KR20180101568A - 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 PDE4B 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 치환기 R1, R2, R3, 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 화합물을 사용하는 치료 방법 및 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 특히 PDE4B 이소형에 대한 결합 친화도를 갖는, PDE4 동종효소의 억제제인 화학식 I의 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 화합물, 및 중추 신경계 (CNS), 대사, 자가면역 및 염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스테라제 (PDE)는 제2 메신저 신호전달 분자 3',5'-시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 구아노신 3',5'-시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)를 각각 비-신호전달 5' - 아데노신 모노포스페이트 및 5' - 구아노신 모노포스페이트로 가수분해하는 세포내 효소의 한 부류이다.
cAMP는 신체 내에서 많은 세포내 과정을 조절하는 제2 메신저로서 기능한다. 한 예는 중추 신경계의 뉴런에서이며, 여기서 cAMP-의존성 키나제의 활성화 및 단백질의 후속 인산화는 시냅스 전달 뿐만 아니라 뉴런 분화 및 생존의 급성 조절에 수반된다. 시클릭 뉴클레오티드 신호전달의 복잡성은 cAMP의 합성 및 분해에 수반되는 효소의 분자적 다양성에 의해 나타난다. 적어도 10종의 패밀리의 아데닐릴 시클라제 패밀리 및 11종의 포스포디에스테라제 패밀리가 존재한다. 게다가, 상이한 유형의 뉴런은 이들 부류 각각의 다중 동종효소를 발현하는 것으로 공지되어 있고, 주어진 뉴런 내에 상이한 동종효소에 대한 기능의 구획화 및 특이성에 대한 우수한 증거가 존재한다.
시클릭 뉴클레오티드 신호전달을 조절하기 위한 주요 메카니즘은 포스포디에스테라제-촉매화 시클릭 뉴클레오티드 이화작용을 통한 것이다. 11종의 공지된 PDE 패밀리는 21종의 상이한 유전자에 의해 코딩되며; 각각의 유전자는 전형적으로 동종효소 다양성에 추가로 기여하는 다중 스플라이스 변이체를 산출한다. PDE 패밀리는 시클릭 뉴클레오티드 기질 특이성, 조절 메카니즘(들) 및 억제제에 대한 감수성을 기준으로 하여 기능적으로 구별된다. 게다가, PDE는 중추 신경계를 포함한 유기체 전반에 걸쳐 차별적으로 발현된다. 이들 별개의 효소적 활성 및 국재화의 결과로서, 상이한 PDE의 동종효소는 별개의 생리학적 기능을 수행할 수 있다. 게다가, 별개의 PDE 동종효소를 선택적으로 억제할 수 있는 화합물은 특정한 치료 효과, 보다 적은 부작용 또는 이들 둘 다를 제공할 수 있다 (Deninno, M., Future Directions in Phosphodiesterase Drug Discovery. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2012, 22, 6794-6800).
본 발명은 PDE의 제4 패밀리 (즉, PDE4A, PDE4B, PDE4C, 및 PDE4D)에 대한 결합 친화도 및 특히, PDE4A, PDE4B 및 PDE4C 이소형에 대한 결합 친화도를 갖는 화합물에 관한 것이다.
PDE4 동종효소는 제2 메신저 아데노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트 (cAMP)의 선택적, 고친화도 가수분해성 분해를 수행하고, 롤리프람(Rolipram)™ (쉐링 아게(Schering AG))에 의한 억제에 대한 감수성을 특징으로 하며; 상기 억제로부터 생성된 유익한 약리학적 효과는 다양한 질환 모델에서 제시된 바 있다. 다수의 다른 PDE4 억제제가 최근 몇년 동안 발견된 바 있다. 예를 들어, 아스트라제네카(AstraZeneca)에 의해 시판되는 로플루밀라스트 (달리레스프(Daliresp)®)는 플레어-업의 수 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 증상의 악화를 감소시키기 위해 중증 COPD에 대해 승인되어 있다. 아프레밀라스트 (오테즐라(Otezla)®)는 활성 건선성 관절염을 갖는 성인의 치료를 위해 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 바 있다.
PDE4 억제제의 유익한 약리학적 활성이 제시된 바 있지만, 이들 치료의 흔한 부작용은 위장 증상 예컨대 오심, 구토 및 설사 유발이며, 이는 PDE4D 이소형의 억제와 연관된 것으로 가정된다. PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대한 친화도를 갖는 화합물을 개발하고자 하는 시도가 이루어진 바 있다 (참조: Donnell, A. F. et al., Identification of pyridazino[4,5-b]indolizines as selective PDE4B inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20, 2163-7; 및 Naganuma, K. et al., Discovery of selective PDE4B inhibitors. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2009, 19, 3174-6). 그러나, 선택적 PDE4 억제제, 특히 PDE4B 이소형에 대한 친화도를 갖는 억제제를 개발할 필요가 남아있다. 특히, PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대한 증진된 결합 친화도를 갖는 화합물은 중추 신경계 (CNS)의 다양한 질환 및 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 본 발명의 선택된 화합물의 발견은 이러한 연속된 필요를 다루고, 중추 신경계 (CNS)의 다양한 질환 및 장애, 뿐만 아니라 대사, 자가면역 및 염증성 질환 또는 장애의 치료를 위한 추가의 요법을 제공한다.
본 발명의 PDE4B 억제제를 사용한 치료는 또한 PDE4D 이소형의 억제와 연관된 것으로 여겨지는 위장 부작용 (예를 들어, 오심, 구토 및 설사)의 감소로 이어질 수 있다 (Robichaud, A. et al., Deletion of Phosphodiesterase 4D in Mice Shortens α2-Adrenoreceptor-Mediated Anesthesia, A Behavioral Correlate of Emesis. Journal of Clinical Investigation 2002, 110, 1045-1052).
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
여기서
R1은 (C3-C8)시클로알킬, (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이며, 여기서 (C3-C8)시클로알킬, (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 1 내지 5개의 R5로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 각각 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬, (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 내지 10-원)헤테로아릴을 형성하고, 여기서 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환되고;
존재하는 경우에, 각 경우의 R4는 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬티오, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -N(R7)(R8), -N(R7)(C=(O)R8), -C(=O)N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, 및 -C(=O)-OR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
존재하는 경우에, 각 경우의 R5 및 R6은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬티오, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -N(R7)(R8), -N(R7)(C=(O)R8), -C(=O)N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, 및 -C(=O)-OR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우의 R7 및 R8은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
a는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어진다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 실시예 1-64 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 PDE4B 이소형의 억제제이다.
화학식 I의 화합물은 중추 신경계 (CNS)의 질환 및/또는 장애, 통증, 외상, 심장계, 혈전성, 대사, 자가면역 및 염증성 질환 또는 장애, 및 증진된 내피 활성과 연관된 장애/내피 장벽 기능 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명은 또한 PDE4B 유전자 패밀리 (즉, PDE4B 효소)의 조정이 가능한 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물(들) 및 적어도 1종의 부형제의 혼합물을 함유하며 제약 투여 형태로 제제화된 제약상 허용되는 제제에 관한 것이다. 이러한 투여 형태의 예는 정제, 캡슐, 좌제, 겔, 크림, 연고, 로션, 주사용 용액/현탁액 (예를 들어, 데포), 흡입용 에어로졸 및 경구 섭취용 용액/현탁액을 포함한다.
본 문서 내의 표제는 독자에 의한 그의 재검토를 촉진하기 위해 단지 이용된다. 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명 또는 청구범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
정의 및 예시
청구범위를 포함한 본 출원 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 하기 정의된 의미를 갖는다. 복수 및 단수는 수의 표시 이외에는 상호교환가능한 것으로 취급되어야 한다:
본원에 사용된 용어 "n-원" (여기서 n은 정수임)은 전형적으로 모이어티 내 고리-형성 원자의 개수를 기재하며, 여기서 고리-형성 원자의 개수는 n이다. 예를 들어, 피리딘은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 티아졸은 5-원 헤테로아릴 기의 예이다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 군으로 또는 범위로 개시된다. 이는 구체적으로 본 발명이 이러한 군 및 범위의 구성원 각각 및 그의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "(C1-C6)알킬"은 구체적으로 C1 알킬 (메틸), C2 알킬 (에틸), C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 또 다른 예로는, 용어 "(5- 내지 10-원)헤테로시클로알킬 기"는 구체적으로 임의의 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 및 10-원 헤테로시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는, 포화, 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기, 예컨대, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 (C1-C6)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬에서, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다. 예를 들어, (C1-C6)알킬 모이어티는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 "할로(C1-C6)알킬"을 형성할 수 있다. 할로(C1-C6)알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "(C2-C6)알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함한, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물이 (C2-C6)알케닐 기를 함유하는 경우에, 화합물은 순수한 E (엔트게겐) 형태, 순수한 Z (주잠멘) 형태 또는 그의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있다.
용어 "임의로 치환된 (C2-C6)알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 (C2-C6)알케닐에서, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다.
용어 "(C2-C6)알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함한, 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "임의로 치환된 (C2-C6)알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 (C2-C6)알키닐에서, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 기를 지칭한다. (C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 (C1-C6)알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시 기에서, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다. 예를 들어, (C1-C6)알콕시는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 "할로(C1-C6)알콕시"를 형성할 수 있다. 할로(C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알킬티오"는 황 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 기를 지칭한다. (C1-C6)알킬티오의 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된 (C1-C6)알키티오"는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬티오 기에서, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C8)시클로알킬"은 포화 카르보시클릭 분자로부터 수소를 제거함으로써 수득된 카르보시클릭 치환기이며, 여기서 시클릭 프레임워크는 3 내지 8개의 탄소를 갖는 것을 지칭한다. "(C3-C6)시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 분자로부터 수소를 제거함으로써 수득된 카르보시클릭 치환기를 지칭한다. "시클로알킬"은 모노시클릭 고리일 수 있으며, 그의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 불포화 비-방향족 시클로알킬 예컨대, 비제한적으로, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로펜테닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐이 또한 시클로알킬의 정의에 포함된다. 대안적으로, 시클로알킬은 "(C4-C8)비시클로알킬"과 같이, 1개 초과의 고리를 함유할 수 있다. 용어 "(C4-C8)비시클로알킬"은 4 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 고리계를 지칭한다. 비시클로알킬은 비시클로[1.1.0]부타닐, 비시클로[2.1.0]펜타닐, 비시클로[2.2.0]헥사닐, 비시클로[3.1.0]헥사닐, 비시클로[3.2.0]헵타닐 및 비시클로[3.3.0]-옥타닐과 같이, 융합될 수 있다. 용어 "비시클로알킬"은 또한 가교 비시클로알킬 시스템 예컨대, 비제한적으로, 비시클로[2.2.1]헵타닐 및 비시클로[1.1.1]펜타닐을 포함한다.
용어 "임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C3-C8)시클로알킬에서, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬티오, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬에서, 고리 탄소 원자 중 적어도 1개가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 것을 지칭한다. 용어 "(4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬 치환기가 총 4 내지 6개의 고리 원자를 함유하며, 그 중 적어도 1개는 헤테로원자인 것을 의미한다. 용어 "(4- 내지 8-원)헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬 치환기가 총 4 내지 8개의 고리 원자를 함유하며, 그 중 적어도 1개는 헤테로원자인 것을 의미한다. "(4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬 치환기가 총 4 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 것을 의미한다. "(6-원)헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬 치환기가 총 6개의 고리 원자를 함유하며, 그 중 적어도 1개는 헤테로원자인 것을 의미한다. "(5-원)헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬 치환기가 총 5개의 고리 원자를 함유하며, 그 중 적어도 1개는 헤테로원자인 것을 의미한다. 헤테로시클로알킬은 10개 이하의 총 구성원을 갖는 단일 고리일 수 있다. 대안적으로, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬은 함께 융합된 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 적어도 1개의 이러한 고리는 고리 원자로서 헤테로원자 (즉, 질소, 산소 또는 황)를 함유한다. 헤테로시클로알킬 치환기는 적절한 원자가를 갖는 질소 원자를 통해, 또는 임의의 고리 탄소 원자를 통해 본 발명의 화합물의 피라졸로옥사진 코어에 부착될 수 있다. 헤테로시클로알킬 치환기는 또한 피라졸로옥사진 코어 상의 아미드 모이어티의 질소에 부착될 수 있다. 헤테로시클로알킬 모이어티는 적절한 원자가를 갖는 질소 원자에서, 또는 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
페닐 또는 나프틸 고리에 또는 헤테로아릴 고리 예컨대, 비제한적으로, 피리디닐 고리 또는 피리미디닐 고리에 용합된 헤테로시클로알킬이 또한 "헤테로시클로알킬"의 정의에 포함된다.
헤테로시클로알킬 고리의 예는 아제티디닐, 디히드로푸라닐, 디히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로트리아지닐, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로옥사지닐, 테트라히드로피리미디닐, 옥타히드로벤조푸라닐, 옥타히드로벤즈이미다졸릴, 옥타히드로벤조티아졸릴, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티아지닐, 테트라히드로티아디아지닐, 테트라히드로-옥사졸릴, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로디아지닐, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 디히드로벤조디옥시닐, 벤조디옥솔릴, 벤족사지닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 이소크로밀, 디히드로-1H-이소인돌릴, 2-아자비시클로[2.2.1]헵타노닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클로알킬 고리의 추가의 예는 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 1,4-옥사제판-1-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-티아지난-3-일, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 1,4-옥사진-4-일, 옥사졸리디노닐, 2-옥소-피페리디닐 (예를 들어, 2-옥소-피페리딘-1-일) 등을 포함한다.
용어 "임의로 치환된 헤테로시클로알킬" [예를 들어, 임의로 치환된 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬]은 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬에서, 1개 이상의 수소 원자가, 화학적으로 허용되는 경우에, 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬티오, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다.
"(C6-C10)아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 공액 파이-전자 시스템을 갖는 모든-탄소 모노시클릭 또는 융합된-고리 폴리시클릭 방향족 기, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
용어 "임의로 치환된 (C6-C10)아릴"은 상기 정의된 바와 같은 (C6-C10)아릴에서, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬티오, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리 내에 산소 (O), 황 (S) 및 질소 (N)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자 고리원 (고리-형성 원자)을 갖는 모노시클릭 또는 융합된-고리 폴리시클릭 방향족 헤테로시클릭 기를 지칭한다. "(5- 내지 14-원)헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 여기서 고리 원자 중 적어도 1개는 헤테로원자 (즉, 산소, 질소 또는 황)이며, 나머지 고리 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 헤테로아릴 고리를 지칭한다. "(5- 내지 10-원)헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자를 가지며, 고리 원자 중 적어도 1개는 헤테로원자 (즉, 산소, 질소 또는 황)이며, 나머지 고리 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 헤테로아릴 고리를 지칭한다. "(5- 내지 10-원)질소-함유 헤테로아릴" 고리는 5 내지 10개의 고리 원자를 가지며, 고리 원자 중 적어도 1개는 질소이며, 나머지 고리 원자는 탄소 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 헤테로아릴 고리를 지칭한다. "(5- 내지 6-원)헤테로아릴"은 5 내지 6개의 고리 원자를 가지며, 고리 원자 중 적어도 1개는 헤테로원자 (즉, 산소, 질소 또는 황)이며, 나머지 고리 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 헤테로아릴 고리를 지칭한다. "(5- 내지 6-원)질소-함유 헤테로아릴"은 5 내지 6개의 고리 원자를 가지며, 고리 내 헤테로원자 중 하나는 질소인 헤테로아릴 고리를 지칭한다. "(6-원)질소-함유 헤테로아릴"은 6개의 고리 원자를 가지며, 고리 내 헤테로원자 중 하나는 질소인 헤테로아릴 고리를 지칭한다. "(5-원)질소-함유 헤테로아릴"은 5개의 고리 원자를 가지며, 고리 내 헤테로원자 중 하나는 질소인 헤테로아릴 고리를 지칭한다. 헤테로아릴은 단일 고리 또는 2 또는 3개의 융합된 고리로 이루어질 수 있다. 헤테로아릴의 예는 6-원 고리 치환기 예컨대 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐; 5-원 헤테로아릴 예컨대 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피라졸릴; 6/5-원 융합된 고리 치환기 예컨대 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티오푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 퓨라노피리딘일, 퓨리닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 티에노피리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리디닐 (예를 들어, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일), 및 안트라닐릴; 및 6/6-원 융합된 고리 치환기 예컨대 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥소크로마닐 및 1,4-벤족사지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 기에, 또는 헤테로시클로알킬 기에 임의로 융합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
헤테로아릴 치환기는 적절한 원자가를 갖는 질소 원자를 통해 또는 임의의 고리 탄소 원자를 통해 본 발명의 화합물의 피라졸로옥사진 코어, 또는 피라졸로옥사진 코어의 아미드 모이어티의 질소에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 적절한 원자가를 갖는 질소 원자에서, 또는 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "임의로 치환된 (5- 내지 14-원)헤테로아릴", "임의로 치환된 (5- 내지 6-원)헤테로아릴" 및 "임의로 치환된 (5- 내지 6-원)질소-함유 헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 (5- 내지 14-원)헤테로아릴, (5- 내지 6-원)헤테로아릴, 및 (5- 내지 6-원)질소-함유 헤테로아릴에서, 1개 이상의 수소 원자가, 화학적으로 허용되는 경우에, 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬티오, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 대체되고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 것을 지칭한다. 치환기는 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 헤테로아릴 모이어티에, 또는 헤테로원자가 적절한 원자가를 갖는 질소인 경우에 헤테로원자에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 염소, 플루오린, 브로민 또는 아이오딘 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 의미한다.
본원에 사용된 "시아노"는 -CN 기를 의미하며, 이는 또한 
로 도시될 수 있다.
본원에 사용된 "니트로"는 -NO2 기를 의미한다.
본원에 사용된 "옥소"는 =O 모이어티를 의미한다. 옥소가 탄소 원자 상에서 치환되는 경우에, 이들은 함께 카르보닐 모이어티 [-C(=O)-]를 형성한다. 옥소가 황 원자 상에서 치환되는 경우에, 이들은 함께 술피닐 모이어티 [-S(=O)-]를 형성하고; 2개의 옥소 기가 황 원자 상에서 치환되는 경우에, 이들은 함께 술포닐 모이어티 [-S(=O)2-]를 형성한다.
본원에 사용된 "임의로 치환된"은 치환이 임의적인 것을 의미하고, 따라서 비치환 및 치환된 원자 및 모이어티를 둘 다 포함한다. "치환된" 원자 또는 모이어티는 지정된 원자 또는 모이어티 상의 임의의 수소가 제시된 치환기로부터 선택된 것으로 대체될 수 있으며 (지정된 탄소 또는 모이어티 상의 모든 수소 원자가 제시된 치환기로부터 선택된 것으로 대체되는 정도까지), 단 지정된 원자 또는 모이어티의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환이 안정한 화합물을 생성함을 나타낸다. 예를 들어, 메틸 기 (즉, -CH3)가 임의로 치환되는 경우에, 탄소 원자 상의 3개 이하의 수소 원자가 치환기로 대체될 수 있다.
본원에 사용된 치환기의 부착 지점은, 명시되지 않는 한, 치환기의 임의의 적합한 위치로부터의 것일 수 있다. 예를 들어, 피리디닐 (또는 피리딜)은 2-피리디닐 (또는 피리딘-2-일), 3-피리디닐 (또는 피리딘-3-일), 또는 4-피리디닐 (또는 피리딘-4-일)일 수 있다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하여 제시되는 경우에, 이때 이러한 치환기는 그 고리 내의 치환가능한 임의의 고리-형성 원자에 결합될 수 있다 (즉, 1개 이상의 수소 원자에 결합될 수 있음). 예를 들어, 상기 화학식 I에 제시된 바와 같이, R4는 치환가능한 테트라히드로피란 고리의 임의의 고리-형성 원자에 결합될 수 있다.
"치료 유효량"은 치료되는 장애의 증상 중 1종 이상을 어느 정도까지 경감시킬, 투여되는 화합물의 그러한 양을 지칭한다.
"환자"는 온혈 동물 예컨대, 예를 들어, 돼지, 소, 닭, 말, 기니 피그, 마우스, 래트, 저빌, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지 및 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료하다"는, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 반전시키거나, 완화시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 바로 위에 정의되어 있는 "치료하는"과 같은 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 아주반트 및 네오-아주반트 치료를 포함한다.
"제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분들 및/또는 그를 사용하여 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
"이소형"은 동일한 단백질의 임의의 여러 상이한 형태를 의미한다.
"동종효소" 또는 "동질효소"는 아미노산 서열에 있어서 상이하지만 동일한 화학 반응을 촉매하는, 밀접하게 관련된 효소 변이체를 의미한다.
"이성질체"는 하기 정의된 바와 같은 "입체이성질체" 및 "기하 이성질체"를 의미한다.
"입체이성질체"는 1개 이상의 키랄 중심을 보유하는 화합물을 지칭하며, 각각의 키랄 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 라세미체 및 그의 혼합물을 포함한다.
"기하 이성질체"는 시스, 트랜스, 안티, 엔트게겐 (E) 및 주잠멘 (Z) 형태 뿐만 아니라 그의 혼합물로 존재할 수 있는 화합물을 지칭한다.
본 명세서는 용어 "치환기", "라디칼" 및 "기"를 상호교환가능하게 사용한다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택되는" 것으로서 기재되는 경우, 각 경우의 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 각각의 치환기는 따라서 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I"은 하기에 "본 발명의 화합물(들)"로서 지칭될 수 있다. 이러한 용어는 또한 그의 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체 및 대사물을 포함한, 본 발명의 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도와 관계없이 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 따라 달라질 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다.
본 발명의 화합물은 클라트레이트 또는 다른 복합체로서 존재할 수 있다. 클라트레이트, 약물 및 숙주가 화학량론 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 약물-숙주 포접 복합체와 같은 복합체가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한 화학량론 또는 비-화학량론적 양일 수 있는, 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 본 발명의 화합물의 복합체가 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해, 문헌 [J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 일부는 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선 (
), 쐐기형 실선 (
) 또는 쐐기형 점선 (
)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 상기 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어, 구체적 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 제시된 입체이성질체가 존재함을 나타내는 것으로 의도된다. 실선 및 쐐기형 점선이 라세미 화합물에 존재하는 경우에, 이는 절대 입체화학이 아닌 상대 입체화학을 정의하는데 사용된다. 이러한 나타낸 상대 입체화학을 보유하는 라세미 화합물은 (+/-)로 표시된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체, 회전장애이성질체 및 그의 혼합물 (예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)을 포함하는 입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 이성질현상의 1종 초과의 유형을 나타낼 수 있다. 반대이온이 D-락테이트 또는 L-리신과 같이 광학 활성인, 또는 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌과 같이 라세미인 산 부가염 또는 염기 부가염이 또한 포함된다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2종의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 거울상이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 1종의 균질한 형태의 결정이 생성된 상기 언급된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 2종의 형태의 결정이 등몰량으로 생성된 라세미 혼합물 또는 집성체이다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정한 화합물에 따라, 화합물의 염은 염의 물리적 특성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서의 증진된 제약 안정성, 또는 물 또는 오일 중에서의 바람직한 용해도 중 1종 이상으로 인해 유리할 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 염은 또한 화합물의 단리, 정제 및/또는 분해에서 보조제로서 사용될 수 있다.
염이 (예를 들어, 시험관내 문맥에서 사용되는 것과 대조적으로) 환자에게 투여되는 것으로 의도되는 경우에, 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물을 일반적으로 포유동물이 소비하기에 적합한 것으로 간주되는 음이온인 산 또는 양이온인 염기와 조합함으로써 제조된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 더 큰 그의 수용해도 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다.
가능한 경우에 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산, 예컨대, 비제한적으로, 염산, 브로민화수소산, 플루오린화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 술폰산 및 황산, 및 유기 산 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산, 타르타르산, 및 트리플루오로아세트산으로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 유기 산은 일반적으로 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 술폰산 부류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 유기 산의 구체적 예는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트 (파모에이트), 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 판토테네이트, 톨루엔술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 술파닐레이트, 시클로헥실아미노-에탄술포네이트, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌-술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트 및 운데카노에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
게다가, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 예를 들어, 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 염기 염은 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 메글루민 (N-메틸글루카민), 올라민, 트로메타민 및 아연 염을 포함한 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
유기 염은 2급, 3급 또는 4급 아민 염, 예컨대 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
한 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있고, 따라서 2개 이상의 입체이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 개별 입체이성질체 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 개별 거울상이성질체는 키랄 분리에 의해 또는 합성에서 관련 거울상이성질체를 사용함으로써 수득될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 용매 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태, 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화 형태와 등가인 것으로 간주된다. 화합물은 또한 1종 이상의 결정질 상태, 즉 다형체로 존재할 수 있거나, 또는 이들은 무정형 고체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 형태가 청구범위에 의해 포괄된다.
또한 본 발명의 화합물의 소위 "전구약물"이 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 자체로는 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체가 신체 내로 또는 신체 상에 투여될 때, 이는, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로서 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 ["Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같은 "전구-모이어티"로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명은 또한 보호기를 함유하는 본 발명의 화합물을 포괄한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한, 정제 또는 저장에 유용하며 환자에게의 투여 전에 제거될 수 있는 특정 보호기를 사용하여 본 발명의 화합물이 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J. F. W. McOmie, Plenum Press (1973) 및 "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있는, 본원에 언급된 것과 동일한 모든 제약상 허용되는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H; 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C; 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl; 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F; 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I; 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N; 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O, 및 18O; 인의 동위원소, 예컨대 32P; 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구 (예를 들어, 검정)에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 그의 혼입의 용이성 및 검출의 용이한 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 유래된 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자-방출 동위원소, 예컨대 11C, 15F, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율의 검사를 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용함으로써, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어, D2O, 아세톤-d6 또는 DMSO-d6을 포함한다. 하기 기재된 실시예 1 - 104에 예시된 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 이들 화합물의 동위원소 표지된 버전, 예컨대, 비제한적으로, 중수소화 및 삼중수소화 동위원소 및 상기 논의된 모든 다른 동위원소를 포함한다.
화합물
상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 코어를 함유하고, 여기서 코어는 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 R1 모이어티에 의해 3-위치에서 치환되고; 5-, 6- 및/또는 7-위치에서 R4 모이어티에 의해 임의로 치환되고; 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 코어의 2-위치에 부착된 아미드 모이어티의 질소는 R2 및 R3으로 치환된다.
한 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 I에서, R1은 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이다. R1이 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬인 경우에, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 I에서, R1은 임의로 치환된 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬이다. R1이 임의로 치환된 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬인 경우에, 헤테로시클로알킬은 아제티디닐, 디히드로푸라닐, 디히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로트리아지닐, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로옥사지닐, 테트라히드로피리미디닐, 옥타히드로벤조푸라닐, 옥타히드로벤즈이미다졸릴, 옥타히드로벤조티아졸릴, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티아지닐, 테트라히드로티아디아지닐, 테트라히드로옥사졸릴, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로디아지닐, 디히드로옥사지닐, 옥사티아지닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 디히드로벤조디옥시닐, 벤조디옥솔릴, 벤족사지닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 이소크로마닐, 디히드로-1H-이소인돌릴, 2-아자비시클로[2.2.1]헵타노닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐 및 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 I에서, R1은 페닐 또는 나프틸로부터 선택된 임의로 치환된 (C6-C10)아릴이다.
특정의 다른 실시양태에서, R1이 임의로 치환된 (C6-C10)아릴인 경우에 아릴은 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 I에서, R1은 임의로 치환된 (5- 내지 10-원)헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 (5- 내지 10-원) 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 (5- 내지 6-원) 헤테로아릴이다.
특정의 다른 실시양태에서, R1이 임의로 치환된 (5- 내지 10-원)헤테로아릴인 경우에, 헤테로아릴은 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티오푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 푸라노피리디닐, 퓨리닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 티에노피리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥소크로메닐 및 1,4-벤족사지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 다른 실시양태에서, R1이 임의로 치환된 (5- 내지 10-원) 헤테로아릴인 경우에, 헤테로아릴은 피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐 및 벤조옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1이 임의로 치환된 (5- 내지 6-원)헤테로아릴인 경우에 헤테로아릴은 (5-원)질소-함유 헤테로아릴이다. 예를 들어, (5-원)질소-함유 헤테로아릴은 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1이 임의로 치환된 (5- 내지 6-원)헤테로아릴인 경우에 헤테로아릴은 (6-원)질소-함유 헤테로아릴이다. 예를 들어, (6-원)질소-함유 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, (6-원)질소-함유 헤테로아릴은 피리디닐이다.
임의의 상기 실시양태에서, 화학적으로 허용되는 경우에, R1은 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환되고, 각각의 R5는 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, R5는 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐이다.
특정의 다른 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되며, 메틸, 에틸 및 프로필은 1 내지 3개의 플루오린 원자로 임의로 치환된다. 예를 들어, 임의로 치환된 알킬은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시이고, 알콕시는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로부터 선택되며, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시는 1 내지 3개의 플루오린 원자로 임의로 치환된다. 예를 들어, 임의로 치환된 알콕시는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
R1의 임의의 상기 언급된 아속은 상기 및 하기 기재된 바와 같은 R2, R3 및 R4에 대한 임의의 실시양태와 함께 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에서, R2 및 R3은 각각 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 및 (5- 내지 6-원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 화학적으로 허용가능한 경우에, (C3-C8)시클로알킬, 및 (5- 내지 6-원)헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에서, R2 및 R3 중 1개는 수소이고, 다른 것은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
특정 실시양태에서, R2 및 R3 중 1개가 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 경우에, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2 및 R3 중 1개가 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 경우에, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에서; R2 및 R3 중 1개는 수소이고, 다른 것은 (C3-C8)시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2 및 R3 중 1개가 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬인 경우에, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸 또는 비시클로[1.1.1]펜틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2 및 R3 중 1개가 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬인 경우에, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2 및 R3 중 1개가 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬인 경우에, 시클로알킬은 시클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에서; R2 및 R3 중 1개는 수소이고, 다른 것은 (5- 내지 6-원)헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R2 및 R3 중 1개가 임의로 치환된 (5- 내지 6-원)헤테로아릴인 경우에, 헤테로아릴은 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2 및 R3 중 1개가 임의로 치환된 (5- 내지 6-원)헤테로아릴인 경우에, 헤테로아릴은 (5- 내지 6-원)질소-함유 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R2 및 R3 중 1개가 임의로 치환된 (5- 내지 6-원)질소-함유 헤테로아릴인 경우에, 헤테로아릴은 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2 및 R3 중 1개가 임의로 치환된 (5- 내지 6-원)질소-함유 헤테로아릴인 경우에, 헤테로아릴은 트리아졸릴, 피라졸릴 또는 피리미디닐로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에서, R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성한다.
특정 실시양태에서, R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하는 경우에, 헤테로시클로알킬은 아제티디닐, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로옥사지닐, 테트라히드로피리미디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하는 경우에, 헤테로시클로알킬은 아제티디닐이다.
임의의 상기 실시양태에서, R2 및 R3 중 1개가 (C3-C8)시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R6으로 치환된 (5- 내지 6-원)헤테로아릴인 경우에, R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고, 각 경우의 R6은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, R6이 할로겐인 경우에, 할로겐은 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
특정의 다른 실시양태에서, R6이 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 경우에, 알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되며, 메틸, 에틸 및 프로필은 1 내지 3개의 플루오린 원자로 임의로 치환된다. 예를 들어, 임의로 치환된 알킬은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, R6이 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시인 경우에, 알콕시는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로부터 선택되며, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시는 1 내지 3개의 플루오린 원자로 임의로 치환된다. 예를 들어, 임의로 치환된 알콕시는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
R2 및 R3의 임의의 상기 언급된 아속은 상기 및 하기 기재된 바와 같은 임의의 실시양태와 함께 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에서, 존재하는 경우에, 각각의 R4는 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, R4가 할로겐인 경우에, 할로겐은 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다.
특정의 다른 실시양태에서, R4가 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및/또는 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시인 경우에, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 임의의 상기 실시양태에서 상기 기재된 바와 같다.
R4의 임의의 상기 언급된 아속은 상기 기재된 바와 같은 R1, R2 및 R3에 대한 임의의 실시양태와 함께 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또 다른 실시양태에서, 임의의 상기 실시양태에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에서, a는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이다. 특정 실시양태에서, a는 0이다. 특정의 다른 실시양태에서, a는 1이다. 특정의 다른 실시양태에서, a는 2이다.
특정의 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서:
R2 및 R3은 각각 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬은 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고;
존재하는 경우에, 각각의 R4는 할로겐 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
존재하는 경우에, 각 경우의 R5 및 R6은 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
a는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이다.
특정 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 II에서, R2 및 R3 중 1개는 수소이고 다른 것은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 예를 들어, (C1-C6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정의 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 II에서, R2 및 R3 중 1개는 수소이고 다른 것은 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬이다. 예를 들어, (C3-C8)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, (C3-C8)시클로알킬은 시클로프로필이다.
특정 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 II에서, R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성한다. 예를 들어, (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬은 아제티디닐이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 선택된 화합물은 PDE4B-매개 장애를 치료하는데 유용할 수 있으며, 상기 치료는 그를 필요로 하는 포유동물 (바람직하게는 인간)에게 PDE4B 활성을 억제하는데 유효한 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하고; 보다 바람직하게는, PDE4B에 대한 개선된 결합 친화도를 가지면서 동시에 PDE4D에 대한 보다 적은 억제 활성을 보유하는 소정량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 선택된 화합물은 PDE4B 이소형에 대한 결합 친화도를 나타낼 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 화합물이 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 약 2-배 내지 약 550-배의 결합 친화도를 나타내도록 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대한 증진된 결합 친화도를 갖는다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 약 2-배 내지 약 10-배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 약 11-배 내지 약 30-배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 약 31-배 내지 약 90-배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 약 91-배 내지 약 125-배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 약 126-배 내지 약 225-배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 약 226-배 내지 약 350-배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 약 351-배 내지 약 550-배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 적어도 약 5-배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 적어도 약 10-배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 적어도 약 20-배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 적어도 약 40-배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 적어도 약 50-배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 적어도 약 75-배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 적어도 약 100-배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 적어도 약 200-배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 적어도 약 300-배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 최대 약 550-배의 결합 친화도를 나타낸다. PDE4B 및 PDE4D 이소형에 대한 본 발명의 화합물의 결합 친화도는 하기 실험 섹션의 표 9에 제시된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 또한, 현재 다른 PDE4 이소형, 특히 PDE4D 이소형에 대한 결합 친화도를 갖는 화합물의 투여와 연관된 것으로 여겨지는 위장 불편감 예컨대 구토, 설사 및 오심을 감소시킬 수 있으며, 이는 환자 순응도 뿐만 아니라 전체 치료 결과의 증가를 유도할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계 (CNS), 신경염증성, 대사, 자가면역 및 염증성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계 (CNS), 신경염증성, 자가면역 및 염증성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
약리학
PDE4 패밀리의 포스포디에스테라제 (PDE)는 제2 메신저 시클릭 뉴클레오티드, 아데노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트 (cAMP)의 선택적, 고친화도 가수분해성 분해를 특징으로 한다. PDE4A, PDE4B 및 PDE4D 하위유형은 뇌 전반에 걸쳐 폭넓게 발현되며, PDE4A, PDE4B 및 PDE4D 하위유형에 대한 국지적 및 세포내 분포는 상이하다고 알려져 있고, 반면에 PDE4C 하위유형은 중추 신경계 전반에 걸쳐 보다 낮은 수준으로 발현된다 (참조; Siuciak, J. A. et al., Antipsychotic profile of rolipram: efficacy in rats and reduced sensitivity in mice deficient in the phosphodiesterase-4B (PDE4B) enzyme, Psychopharmacology (2007) 192:415-424). PDE4 하위유형의 위치는 그를 중추 신경계 질환 및 장애에 대한 새로운 치료를 탐색하기 위한 흥미로운 표적이 되게 한다. 예를 들어, PDE4B는 정신분열증에 대한 유전적 감수성 인자로서 확인된 바 있다 (참조: Millar, J. K. et al., Disrupted in schizophrenia 1 and phosphodiesterase 4B: towards an understanding of psychiatric illness, J. Physiol. 584 (2007) pp. 401-405).
PDE4 억제제인 롤리프람은 뉴런 염증 및 아폽토시스-매개 cAMP/CREB 신호전달의 감쇠를 통해 Aβ-유발 기억 결핍을 치료하거나 또는 반전시키는데 유용한 것으로 제시된 바 있고; 따라서 PDE4는 AD와 연관된 인지 결핍의 치료를 위한 잠재적 표적이다. (참조: Wang, C. et al., The phosphodiesterase-4 inhibitor rolipram reverses Aβ-induced cognitive impairment and neuroinflammatory and apoptotic responses in rats, International Journal of Neuropsychopharmacology (2012), 15, 749-766).
PDE4 억제제는 또한 cAMP 캐스케이드를 정상화함으로써 항우울제 효과를 보유할 수 있다 (참조: Fujita, M. et al., Downregulation of Brain Phosphodiesterase Type IV Measured with 11C-(R)-Rolipram Positron Emission Tomography in Major Depressive Disorder, Biological Psychiatry, 72, 2012, 548-554).
게다가, PDE4 억제제는 다발성 경화증의 치료에 관련성이 있는 치료 활성을 보유하는 것으로 제시된 바 있다 (참조: Sun, X. et al., Rolipram promotes remyelination possibly via MEK-ERK signal pathway in cuprizone-induced demyelination mouse, Experimental Neurology 2012; 237:304-311).
상기 관점에서, 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신경학, 신경변성 및/또는 정신 장애를 포함하는 중추 신경계의 상태 또는 질환의 치료를 위한 광범위한 치료 용도를 갖는다. 신경학, 신경변성 및/또는 정신 장애는 (1) 기분 [정동] 장애; (2) 불안 장애를 포함한 신경성, 스트레스-관련 및 신체형 장애; (3) 인간을 포함한 포유동물에서 인지 결핍의 증상을 포함하는 장애; (4) 주의력 결핍, 실행 기능 결핍 (작업 기억 결핍), 충동 조절의 기능장애, 추체외로 증상을 포함하는 장애, 기저 신경절의 기능부전을 기저로 하는 장애; (5) 소아기 및 청소년기에서 통상적으로 발생하여 발병하는 행동적 및 감정적 장애; (6) 심리 발달의 장애; (7) 중추 신경계에 주로 영향을 미치는 전신 위축; (8) 추체외로 및 운동 장애; (9) 생리학적 장애 및 물리적 요소와 연관된 행동 증후군; (10) 성인 인격 및 행동의 장애; (11) 정신분열증 및 다른 정신병적 장애; (12) 정신활성 물질 사용으로 인한 정신 및 행동 장애; (13) 과도한 성적 충동을 포함하는 성 기능장애; (14) 정신 지체; (15) 인위성 장애, 예를 들어, 급성 환각성 조증; (16) 간헐성 및 발작성 장애, 간질; (17) 기면증; (18) 치매 및 (19) 근위축성 측삭 경화증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분 [정동] 장애의 예는 양극성 장애 I, 경조증 (조증 및 혼합 형태), 양극성 장애 II; 우울 장애 예컨대 단일 우울 삽화 또는 재발성 주요 우울 장애, 만성 우울증, 정신병적 우울증, 경도 우울 장애, 산후 발병을 갖는 우울 장애, 정신병 증상을 갖는 우울 장애; 지속성 기분 [정동] 장애 예컨대 순환기질, 기분저하증, 정상기분; 월경전 증후군 (PMS) 및 월경전 불쾌 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 신경성, 스트레스-관련 및 신체형 장애의 예는 불안 장애, 사회 불안 장애, 범불안 장애, 광장공포증을 갖거나 갖지 않는 공황 장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 만성 불안 장애; 강박 장애; 극심한 스트레스에 대한 반응 및 적응 장애, 예컨대 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 급성 스트레스 장애; 다른 신경증 장애 예컨대 이인증-비현실감 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"인지 결핍의 증상을 포함하는 장애"에서 본원에 사용된 어구 "인지 결핍"은 동일한 일반적 연령 집단 내의 다른 개체와 비교하여 특정한 개체에서 1종 이상의 인지적 측면 예컨대 기억, 지능, 학습 및 논리 능력, 또는 주의력 및 실행 기능 (작업 기억)에서 표준이하 기능 또는 준최적 기능하는 것을 지칭한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 "인지 결핍의 증상을 포함하는 장애"의 예는, 주로 그러나 비독점적으로 기억상실, 정신병 (정신분열증), 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발 경색 치매, 노인성 치매, 루이 소체 치매, 졸중, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 헌팅톤병, HIV 질환 (HIV-연관 치매), 뇌 외상 및 약물 남용과 관련된 인지 결핍; 경도 인지 장애 ADHD, 아스퍼거 증후군 및 연령-연관 기억 장애; 인지 저하 또는 수술후 섬망 또는 집중 관리 요법과 연관된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 영아기, 소아기 및 청소년기에서 통상적으로 먼저 진단되는 장애의 예는 활동 및 주의력 장애, 주의력 결핍/과다활성 장애 (ADHD), 과다운동 행동 장애를 포함한 과다운동 장애; 주의력 결핍 장애 (ADD); 우울 행동 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 행동 장애; 일시적 틱 장애, 만성 운동 또는 음성 틱 장애, 결합된 음성 및 다발성 운동 틱 장애 (질 드 라 투렛 증후군), 물질 유발된 틱 장애를 포함한 틱 장애; 자폐 장애; 배튼병, 과도한 자위, 손톱-물어뜯기, 코-후비기 및 엄지손가락-빨기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 심리 발달의 장애의 예는 아스퍼거 증후군 및 레트 증후군을 포함하나 이에 제한되지는 않는 전반적 발달 장애, 자폐 장애, 소아기 자폐증 및 정신 지체 및 상동증적 운동과 연관된 과활동성 장애, 특정 운동 기능 발달 장애, 특정 학업 기술 발달 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 중추 신경계에 주로 영향을 미치는 전신 위축의 예는 헌팅톤병을 포함한 기저 신경절에 주로 영향을 미치는 다발성 경화증 전신 위축 및 근위축성 측삭 경화증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기저 신경절의 기능부전 및/또는 변성을 갖는 추체외로 및 운동 장애의 예는 파킨슨병; 제2 파킨슨증 예컨대 뇌염후 파킨슨증; 다른 장애에 포함된 파킨슨증; 니만-픽병, 루이 소체 질환; 기저 신경절의 변성 질환; 다른 추체외로 및 운동 장애 예컨대 진전, 본태성 진전 및 약물-유발 진전, 근간대성경련, 무도병 및 약물-유발 무도병, 약물-유발 틱 및 기질성 기원의 틱, 약물-유발 급성 이상긴장증, 약물-유발 지연성 이상운동증, 근육 연축 및 근육 경직 또는 약화와 연관된 장애 예컨대 진전; 정신 박약 (경직, 다운 증후군 및 유약 X 증후군 포함), L-도파-유발 이상운동증; 하지 불안 증후군 및 강직-인간 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기저 신경절의 기능부전 및/또는 변성을 갖는 운동 장애의 추가의 예는 초점성 이상긴장증, 다초점성 또는 분절성 이상긴장증, 염전 이상긴장증, 반구형, 전신 및 지연성 이상긴장증 (정신약리학적 약물에 의해 유발됨)을 포함한 이상긴장증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 초점성 이상긴장증은 자궁경부 이상긴장증 (사경), 안검연축 (안검의 경련), 부속지 이상긴장증 (사지에서의 경련, 예컨대 서경), 또는 하악 이상긴장증 및 연축성 발성장애 (성대의 경련); 신경이완제 악성 증후군 (NMS), 신경이완제-유발 파킨슨증, 신경이완제-유발 조기 발병 또는 급성 이상운동증, 신경이완제-유발 급성 이상긴장증, 신경이완제-유발 급성 정좌불능, 신경이완제-유발 지연성 이상운동증 및 신경이완제-유발 진전을 포함하나 이에 제한되지는 않는 신경이완제-유발 운동 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 생리학적 장애 및 물리적 요소와 연관된 행동 증후군의 예는 비기질성 과다수면, 수면-각성 스케쥴의 비기질성 장애 (일주기 리듬 수면 장애), 불면증, 사건수면 및 수면 박탈을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비기질성 수면 장애; 출생후 및 산후 우울증을 포함한 산후기와 연관된 정신 및 행동 장애; 신경성 식욕부진, 신경성 폭식증, 폭식 장애, 과식증, 비만, 강박 섭식 장애 및 냉식증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 섭식 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 성인 인격 및 행동의 장애의 예는 정서적 불안정, 경계성, 강박, 강박성, 의존성 및 수동성-공격성 인격 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 인격 장애; 간헐성 폭발 장애, 병적 도박, 병적 방화 (방화벽), 병적 도벽 (절도벽), 발모벽을 포함한 습관 및 충동 장애 (충동-조절 장애); 뮌하우젠 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 정신분열증 및 다른 정신병적 장애의 예는 상이한 유형의 연속적 및 삽화성 정신분열증 (예를 들어 편집성, 파과성, 긴장성, 획일적, 차별적, 잔류, 및 정신분열형 장애); 분열형 장애 (예컨대 경계성, 잠재성, 정신병전, 전구, 거짓신경증 거짓정신병성 정신분열증 및 분열형 인격 장애); 지속성 망상 장애; 급성, 일시적 및 지속성 정신병적 장애; 유발된 망상 장애; 상이한 유형의 분열정동 장애 (예를 들어 조울 또는 혼합 유형); 산후 정신병 및 다른 및 비특이적 비기질성 정신병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 정신활성 물질로 인한 정신 및 행동 장애의 예는 알콜, 오피오이드, 칸나비노이드, 진정제 또는 수면제, 코카인의 사용으로 인한 정신 및 행동 장애; 카페인을 포함한 다른 자극제의 사용으로 인한 정신 및 행동 장애, 약물 의존 및 오용 (예를 들어, 마약 의존, 알콜중독, 암페타민 및 메탐페타민 의존, 오피오이드 의존, 코카인 중독, 니코틴 의존, 및 약물 금단 증후군, 및 재발 예방)으로 인한, 환각제, 담배 (니코틴), 휘발성 용매의 사용으로 인한 정신 및 행동 장애 및 다중 약물 사용 및 하기 하위유형 증상: 해로운 사용, 의존성 증후군, 금단 상태 및 섬망을 갖는 금단 상태를 포함한 다른 정신활성 물질의 사용으로 인한 정신 및 행동 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 치매의 예는 혈관성 치매, 크로이츠펠트-야콥병, HIV, 두부 외상, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병으로 인한 치매, 알츠하이머 유형의 치매를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것에 의한 정신분열증의 치료 방법에 관한 것이다.
특정의 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가로 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것에 의한 정신분열증과 연관된 인지 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
상기 언급된 중추 신경계 장애에 더하여, cAMP 증가에 더하여 호산구, 호중구 및 단핵구에서 슈퍼옥시드 생산, 탈과립화, 화학주성 및 종양 괴사 인자 (TNF) 방출의 억제를 포함하는 다양한 자가면역 및 염증 세포 반응에 대한 PDE 억제제의 효과를 기재하는 관련 기술분야의 광범위한 문헌이 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. (참조: Schett, G. et al., Apremilast: A novel PDE4 Inhibitor in the Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases, Ther. Adv. Musculoskeletal Dis. 2010; 2(5):271-278). 예를 들어, 본 발명의 화합물은 베체트병과 연관된 경구 궤양의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 관절염과 연관된 통증의 치료에 유용할 수 있거나 (참조: Hess, A. et al., Blockade of TNF-α rapidly inhibits pain responses in the central nervous system, PNAS, vol. 108, no. 9, 3731-3736 (2011)) 또는 건선 또는 건선성 관절염의 치료에 유용할 수 있다 (참조: Schafer, P., Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis, Biochem. Pharmacol. (2012), 15;83(12):1583-90). 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 강직성 척추염의 치료에 유용할 수 있다 [참조: Patan, E. et al., Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in ankylosing spondylitis, Ann. Rheum. Dis. (Sep. 14, 2102)]. 본 발명의 화합물의 투여에 의해 치료가능한 다른 상태는 급성 및 만성 기도 질환 예컨대, 그러나 비제한적으로, 천식, 만성 또는 급성 기관지수축, 만성 기관지염, 기관지확장증, 소기도 폐쇄, 기종, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), COPD, 진폐증, 계절성 알레르기성 비염 또는 통년성 알레르기성 비염 또는 부비동염 및 급성 폐 손상 (ALI)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 통풍, 및 열, 부종 및 염증과 연관된 통증, 호산구-관련 장애, 피부염 또는 습진, 두드러기, 결막염, 포도막염, 건선, 염증성 장 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 간 손상, 폐고혈압, 폐 부종, 골 손실 질환 및 감염을 치료하는데 유용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암을 치료하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 뇌암 (예를 들어, 수모세포종)의 치료에 유용할 수 있다 (참조: Schmidt, A. L., BDNF and PDE4, but not GRPR, Regulate Viability of Human Medulloblastoma Cells, J. Mol. Neuroscience (2010) 40:303-310). 본 발명의 화합물은 또한 흑색종을 치료하는데 유용할 수 있다 (참조: Marquette, A. et al., ERK and PDE4 cooperate to induce RAF isoform switching in melanoma, Nature Structural & Molecular Biology, vol. 18, no. 5, 584-91, 2011). 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 백혈병, 예를 들어, 만성 림프구성 백혈병을 치료하는데 유용할 수 있다 (참조: Kim, D. H. et al., Type 4 Cyclic Adenosine Monophosphate Phosphodiesterase as a Therapeutic Target in Chronic Lymphocytic Leukemia, Blood Journal of The American Society of Hematology, October 1, 1998, vol. 92, no. 7 2484-2494). 다른 실시양태에서, 화합물은 뇌 또는 안과 종양을 치료하는데 유용할 수 있다.
특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 또는 당뇨병과 연관된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다 (참조: Vollert, S. et al., The glucose-lowering effects of the PDE4 inhibitors roflumilast and roflumilast-N-oxide in db/db mice, Diabetologia (2012) 55:2779-2788. Wouters, E. F. M. et al., Effect of the Phosphodiesterase 4 Inhibitor Roflumilast on Glucose Metabolism in Patients with Treatment-Naive, Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012, 97, 1720-1725). 다른 예는 당뇨병성 황반 변성, 당뇨병성 신경병증, 비만, 제2형 당뇨병 (비-인슐린 의존성 당뇨병), 대사 증후군, 글루코스 불내성, 요실금 (예를 들어, 방광 과다활성), 당뇨병성 황반 부종, 신병증 및 관련 건강 위험, 증상 또는 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이에 따라 화합물은 또한 과체중 또는 비만 개체의 체지방 또는 체중을 감소시키는데 사용될 수 있다.
특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 증진된 내피 활성, 내피 장벽 기능 장애 및/또는 증진된 신혈관신생, 예컨대 패혈성 쇼크; 혈관부종, 말초 부종, 교통성 또는 비-교통성 수두증, 혈관 부종, 뇌 부종; 감소된 나르튬뇨 병리상태; 천식, 비염, 관절염 및 류마티스 질환을 포함한 염증성 질환 및 자가면역 질환; 급성 신부전 또는 간부전, 간 기능장애; 건선, 과민성 장 질환 (IBD), 크론병 및 양성/악성 신생물과 연관된 장애의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 척수 손상, 척수 부종, 척수 종양, 혈관 기형 또는 척수 이상, 척수공동증 및 수척수증을 포함한 척수 및/또는 말초 신경계의 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
특정의 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 추가로 혈전증, 색전증 또는 허혈성 장애 예컨대, 비제한적으로, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환 (뇌 동맥경화증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈 및 뇌 저산소증-허혈 포함) 및/또는 말초 혈관 질환에서의 혈전증-유발 조직 경색; 안정형 및 불안정형 협심증, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 뇌 경색, 재관류 손상 (뇌/심장), 외상성 뇌 손상, 경막하, 경막외 또는 지주막하 출혈, 편두통, 클러스터 및 긴장성 두통, 태반 부족, 외과적 절차 후의 혈전증, 예컨대 우회로, 혈관성형술, 스텐트 설치술, 및 심장 판막 반환과 연관된 장애의 예방 및 치료에 유용하다.
특정의 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 추가로 통증 상태 및 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 통증 상태 및 장애의 예는 염증성 통증, 통각과민, 염증성 통각과민, 편두통, 암 통증, 골관절염 통증, 수술후 통증, 비-염증성 통증, 신경병증성 통증, 신경병증성 통증의 하위-카테고리 예컨대 말초 신경병증성 통증 증후군, 화학요법-유발 신경병증, 복합 부위 통증 증후군, HIV 감각 신경병증, 종양 침윤에 대해 속발성인 신경병증, 통증성 당뇨병성 신경병증, 환상지통, 포진후 신경통, 유방절제술후 통증, 삼차 신경통, 중추성 신경병증성 통증 증후군, 중추성 졸중후 통증, 다발성 경화증 통증, 파킨슨병 통증 및 척수 손상 통증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정의 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 추가로 상처 (또는 상처 치유의 촉진), 화상, 반흔형성 및 관련 상태를 치료하는데 유용하다.
특정의 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 추가로 뉴런 손상 장애 (안구 손상, 당뇨병성 황반 부종 또는 안구의 황반 변성을 포함한 망막병증, 이명, 청각 장애 및 상실 및 뇌 부종 포함)를 치료하는데 유용하다.
특정의 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 추가로 이식 거부, 동종이식편 거부, 신부전 및 간부전 및 하지 불안 증후군을 치료하는데 유용하다.
제제
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있거나, 또는 협측 또는 설하 투여는 화합물이 구강으로부터 혈류에 직접 들어가게 함으로써 이용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 바늘-무함유 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에의 국소 투여 (즉, 피부로 또는 경피로)가 화합물의 전신 흡수로 이어지도록 제제화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내 또는 흡입에 의한 투여가 화합물의 전신 흡수로 이어지도록 제제화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장 또는 질 투여가 화합물의 전신 흡수로 이어지도록 제제화될 수 있다.
화합물 및/또는 화합물을 함유하는 조성물에 대한 투여 요법은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 이용되는 특정한 화합물의 활성을 포함한 다양한 인자를 기준으로 한다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있다. 1일에 체중 kg당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 정도의 투여량 수준이 상기 나타낸 상태의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, (단일 또는 분할 용량으로 투여되는) 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서는 약 0.5 내지 약 30 mg/kg (즉, kg 체중당 본 발명의 화합물 mg)이다. 한 실시양태에서, 용량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 용량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하도록 하는 양 또는 그의 약수를 함유할 수 있다. 다수의 경우에, 화합물의 투여는 1일에 수회 (전형적으로 4회 이하) 반복될 것이다. 1일당 다중 용량은 원하는 경우에 총 1일 용량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
경구 투여의 경우에, 조성물은 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 의약은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 또 다른 실시양태에서는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내로, 용량은 일정한 속도의 주입 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상체는 포유동물 대상체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼류, 영장류 등을 포함하고, 자궁내 포유동물을 포괄하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 인간이 적합한 대상체이다. 인간 대상체는 어느 한 성별을 가질 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 언급된 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물의 용도를 포함한다.
상기 언급된 상태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로 투여될 수 있다. 대안적으로, 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 그의 수용해도가 더 크기 때문에 의학적 용도에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체가 제공된 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체 또는 이들 둘 다일 수 있고, 단위-용량 조성물로서, 예를 들어 0.05 중량% 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 다른 약리학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은, 예를 들어, 경구로, 직장으로, 비경구로 또는 국소적으로 (예를 들어, 비강내 또는 안구) 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어, 각각이 미리 결정된 양의 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 함유하는 이산 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예컨대, 예를 들어 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물은 통상적으로 1종 이상의 아주반트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어-방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나 또는 장용 코팅과 함께 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 예를 들어, 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예를 들어, 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁화제, 향미제 (예를 들어, 감미제) 및/또는 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제 (즉, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있고, 데포 제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는, 예를 들어 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여용 조성물은 또한, 예를 들어, 국소 겔, 스프레이, 연고, 및 크림을 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우에, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있다 - 예를 들어 문헌 [Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999)]을 참조한다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중의 마이크로화 현탁액 또는 용액의 액적 형태일 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐 알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 편리하게는 환자에 의해 스퀴즈 또는 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제의 사용에 의해 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물로서 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로; 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드의 혼합물로서; 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 함유하거나 함유하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저) 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어, 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는, 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대체물이 사용될 수 있다.
제약 기술분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 효과적인 제제화 및 투여 절차와 같은 임의의 널리 공지된 제약 기술에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제화 및 투여 절차와 관련한 상기 고려사항은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 표준 참고서에 기재되어 있다. 약물의 제제화는, 예를 들어, 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 상태 또는 질환 상태의 치료에서 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료제(들)는 동시에 (동일한 투여 형태로 또는 개별 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예시적인 치료제는, 예를 들어 대사성 글루타메이트 수용체 효능제일 수 있다.
2종 이상의 화합물을 "조합"하여 투여하는 것은, 1종의 화합물의 존재가 다른 화합물의 생물학적 효과를 변경시키는 시간 내에 2종의 화합물을 충분히 밀접하게 투여하는 것을 의미한다. 2종 이상의 화합물은 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가적으로, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합함으로써, 또는 동일한 시점이지만 상이한 해부 부위에 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
어구 "공동 투여", "공-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여된"은 화합물이 조합되어 투여됨을 의미한다.
본 발명은 본 발명의 PDE4 억제제 화합물 및 1종 이상의 추가의 제약 활성제(들)의 조합의 사용을 포함한다. 활성제의 조합이 투여되는 경우에, 이들은 순차적으로 또는 동시에, 개별 투여 형태로, 또는 단일 투여 형태로 조합되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 소정량의 (a) 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 작용제; (b) 제2 제약 활성제; 및 (c) 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
다양한 제약 활성제는 치료될 질환, 장애 또는 상태에 따라 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위해 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물과 조합되어 사용될 수 있는 제약 활성제는 하기를 제한 없이 포함한다:
(i) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 히드로클로라이드 (아리셉트(ARICEPT), 메막(MEMAC)), 피소스티그민 살리실레이트 (안틸리리움(ANTILIRIUM)), 피소스티그민 술페이트 (에세린(ESERINE)), 메트리포네이트, 네오스티그민, 간스티그민, 피리도스티그민 (메스티논(MESTINON)), 암베노늄 (미텔라세(MYTELASE)), 데마르카리움, 데비오 9902 (또한 ZT-1로서 공지됨; 데비오팜(Debiopharm)), 리바스티그민 (엑셀론(EXELON)), 라도스티길, NP-0361, 갈란타민 히드로브로마이드 (라자다인(RAZADYNE), 리미닐(RIMINYL), 니발린(NIVALIN)), 타크린 (코그넥스(COGNEX)), 톨세린, 벨나크린 말레에이트, 메모퀸, 후페르진 A (HUP-A; 뉴로하이테크(NeuroHitech)), 펜세린, 에드로포늄 (엔론(ENLON), 텐실론(TENSILON)) 및 INM-176;
(ii) 아밀로이드-β (또는 그의 단편), 예컨대 범 HLA DR-결합 에피토프 (PADRE)에 접합된 Aβ1-15, ACC-001 (엘란(Elan)/와이어쓰(Wyeth)), ACI-01, ACI-24, AN-1792, 아피토프 AD-01, CAD106, 및 V-950;
(iii) 아밀로이드-β (또는 그의 단편)에 대한 항체, 예컨대 포네주맙, 솔라네주맙, 바피뉴주맙 (또한 AAB-001로서 공지됨), AAB-002 (와이어쓰/엘란), ACI-01-Ab7, BAN-2401, 정맥내 Ig (감마가드(GAMMAGARD)), LY2062430 (인간화 m266; 릴리(Lilly)), R1450 (로슈(Roche)), ACU-5A5, huC091 및 국제 특허 공개 번호 WO04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, 미국 특허 공개 번호 US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, 유럽 특허 공개 번호 EP0994728 및 1257584, 및 미국 특허 번호 5,750,349에 개시된 것들;
(iv) 아밀로이드-저하제 또는 -억제제 (아밀로이드 생산, 축적 및 원섬유화를 감소시키는 것들 포함) 예컨대 디메본, 다부네티드, 에프로디세이트, 류프롤리드, SK-PC-B70M, 셀레콕시브, 로바스타틴, 아나프소스, 옥시라세탐, 프라미라세탐, 바레니클린, 니세르골린, 콜로스트리닌, 비스노르심세린 (또한 BNC로서 공지됨), NIC5-15 (휴마네틱스(Humanetics)), E-2012 (에이사이(Eisai)), 피오글리타존, 클리오퀴놀 (또한 PBT1로서 공지됨), PBT2 (프라나 바이오테크놀로지(Prana Biotechnology)), 플루르비프로펜 (안사이드(ANSAID), 프로벤(FROBEN)) 및 그의 R-거울상이성질체 타렌플루르빌 (플루리잔(FLURIZAN)), 니트로플루르비프로펜, 페노프로펜 (페노프론(FENOPRON), 날폰(NALFON)), 이부프로펜 (애드빌(ADVIL), 모트린(MOTRIN), 뉴로펜(NUROFEN)), 이부프로펜 리시네이트, 메클로페남산, 메클로페나메이트 소듐 (메클로멘(MECLOMEN)), 인도메타신 (인도신(INDOCIN)), 디클로페낙 소듐 (볼타렌(VOLTAREN)), 디클로페낙 포타슘, 술린닥 (클리노릴(CLINORIL)), 술린닥 술피드, 디플루니살 (돌로비드(DOLOBID)), 나프록센 (나프로신(NAPROSYN)), 나프록센 소듐 (아나프록스(ANAPROX), 알레브(ALEVE)), ARC031 (아처 파마슈티칼스(Archer Pharmaceuticals)), CAD-106 (시토스(Cytos)), LY450139 (릴리), 인슐린-분해 효소 (또한 인슐리신으로서 공지됨), 징코 빌로바 추출물 EGb-761 (로칸(ROKAN), 테보닌(TEBONIN)), 트라미노프로세이트 (세레브릴(CEREBRIL), 알츠히메드(ALZHEMED)), 에프로디세이트 (피브릴렉스(FIBRILLEX), 키악타(KIACTA)), 화합물 W [3,5-비스(4-니트로페녹시)벤조산], NGX-96992, 네프릴리신 (또한 중성 엔도펩티다제 (NEP)로서 공지됨), 실로-이노시톨 (또한 실리톨로서 공지됨), 아토르바스타틴 (리피토르(LIPITOR)), 심바스타틴 (조코르(ZOCOR)), KLVFF-(EEX)3, SKF-74652, 이부타모렌 메실레이트, BACE 억제제 예컨대 ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, E2609 및 TTP-854; 감마 세크레타제 조정제 예컨대 ELND-007; 및 RAGE (진행성 당화 최종-생성물에 대한 수용체) 억제제, 예컨대 TTP488 (트랜스테크(Transtech)) 및 TTP4000 (트랜스테크), 및 PTI-777을 포함한 미국 특허 번호 7,285,293에 개시된 것들;
(v) 알파-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 구안파신 (인튜니브(INTUNIV), 테넥스(TENEX)), 클로니딘 (카타프레스(CATAPRES)), 메타라미놀 (아라민(ARAMINE)), 메틸도파 (알도메트(ALDOMET), 도파메트(DOPAMET), 노보메도파(NOVOMEDOPA)), 티자니딘 (자나플렉스(ZANAFLEX)), 페닐에프린 (또한 네오시네프린으로서 공지됨), 메톡사민, 시라졸린, 구안파신 (인튜니브), 로펙시딘, 크실라진, 모다피닐 (프로비길(PROVIGIL)), 아드라피닐 및 아르모다피닐 (뉴비길(NUVIGIL));
(vi) 베타-아드레날린성 수용체 차단제 (베타 차단제), 예컨대 카르테올롤, 에스몰롤 (브레비블록(BREVIBLOC)), 라베탈롤 (노르모딘(NORMODYNE), 트란데이트(TRANDATE)), 옥스프레놀롤 (라라코르(LARACOR), 트라사코르(TRASACOR)), 핀돌롤 (비스켄(VISKEN)), 프로파놀롤 (인데랄(INDERAL) 소탈롤 (베타페이스(BETAPACE), 소탈렉스(SOTALEX), 소타코르(SOTACOR)), 티몰롤 (블로카드렌(BLOCADREN), 티몹틱(TIMOPTIC)), 아세부톨롤 (섹트랄(SECTRAL), 프렌트(PRENT)), 나돌롤 (코가드(CORGARD)), 메토프롤롤 타르트레이트 (로프레소르(LOPRESSOR)), 메토프롤롤 숙시네이트 (토프롤-엑스엘(TOPROL-XL)), 아테놀롤 (테노르민(TENORMIN)), 부톡사민, 및 SR 59230A (사노피(Sanofi));
(vii) 항콜린제, 예컨대 아미트립틸린 (엘라빌(ELAVIL), 엔뎁(ENDEP)), 부트립틸린, 벤즈트로핀 메실레이트 (코젠틴(COGENTIN)), 트리헥시페니딜 (아르탄(ARTANE)), 디펜히드라민 (베나드릴(BENADRYL)), 오르페나드린 (노르플렉스(NORFLEX)), 히오시아민, 아트로핀 (아트로펜(ATROPEN)), 스코폴라민 (트랜스덤-스코프(TRANSDERM-SCOP)), 스코폴라민 메틸브로마이드 (파르민(PARMINE)), 디시클로베린 (벤틸(BENTYL), 바이클로민(BYCLOMINE), 디벤트(DIBENT), 딜로민(DILOMINE)), 톨테로딘 (데트롤(DETROL)), 옥시부티닌 (디트로판(DITROPAN), 라이리넬 엑스엘(LYRINEL XL), 옥시트롤(OXYTROL)), 펜티에네이트 브로마이드, 프로판텔린 (프로-반틴(PRO-BANTHINE)), 시클리진, 이미프라민 히드로클로라이드 (토프라닐(TOFRANIL)), 이미프라민 말레에이트 (수르몬틸(SURMONTIL)), 로페프라민, 데시프라민 (노르프라민(NORPRAMIN)), 독세핀 (시네콴(SINEQUAN), 조나론(ZONALON)), 트리미프라민 (수르몬틸(SURMONTIL)), 및 글리코피롤레이트 (로비눌(ROBINUL));
(viii) 항경련제, 예컨대 카르바마제핀 (테그레톨(TEGRETOL), 카르바트롤(CARBATROL)), 옥스카르바제핀 (트리렙탈(TRILEPTAL)), 페니토인 소듐 (페니텍(PHENYTEK)), 포스페니토인 (세레빅스(CEREBYX), 프로딜란틴(PRODILANTIN)), 디발프로엑스 소듐 (데파코트(DEPAKOTE)), 가바펜틴 (뉴론틴(NEURONTIN)), 프레가발린 (리리카(LYRICA)), 토피라메이트 (토파맥스(TOPAMAX)), 발프로산 (데파켄(DEPAKENE)), 발프로에이트 소듐 (데파콘(DEPACON)), 1-벤질-5-브로모우라실, 프로가비드, 베클라미드, 조니사미드 (트레리프(TRERIEF), 엑세그란(EXCEGRAN)), CP-465022, 레티가빈, 탈람파넬, 및 프리미돈 (미솔린(MYSOLINE));
(ix) 항정신병제, 예컨대 루라시돈 (라투다(LATUDA), 또한 SM-13496으로서 공지됨; 다이니폰 스미토모(Dainippon Sumitomo)), 아리피프라졸 (아빌리파이(ABILIFY)), 클로르프로마진 (토라진(THORAZINE)), 할로페리돌 (할돌(HALDOL)), 일로페리돈 (파나프타(FANAPTA)), 플루펜틱솔 데카노에이트 (데픽솔(DEPIXOL), 플루안솔(FLUANXOL)), 레세르핀 (세르플란(SERPLAN)), 피모지드 (오랍(ORAP)), 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진 (콤프로(COMPRO)), 아세나핀 (사프리스(SAPHRIS)), 록사핀 (록시탄(LOXITANE)), 몰린돈 (모반(MOBAN)), 페르페나진, 티오리다진, 티오틱신, 트리플루오페라진 (스텔라진(STELAZINE)), 라멜테온, 클로자핀 (클로자릴(CLOZARIL)), 노르클로자핀 (ACP-104), 리스페리돈 (리스페르달(RISPERDAL)), 팔리페리돈 (인베가(INVEGA)), 멜페론, 올란자핀 (지프렉사(ZYPREXA)), 퀘티아핀 (세로쿠엘(SEROQUEL)), 탈네탄트, 아미술프리드, 지프라시돈 (게오돈(GEODON)), 블로난세린 (로나센(LONASEN)) 및 ACP-103 (아카디아 파마슈티칼스(Acadia Pharmaceuticals));
(x) 칼슘 채널 차단제 예컨대 로메리진, 지코노티드, 닐바디핀 (에스코르(ESCOR), 니바딜(NIVADIL)), 디페르디핀, 암로디핀 (노바스크(NORVASC), 이스틴(ISTIN), 암로딘(AMLODIN)), 펠로디핀 (플렌딜(PLENDIL)), 니카르디핀 (카르덴(CARDENE)), 니페디핀 (아달라트(ADALAT), 프로카르디아(PROCARDIA)), MEM 1003 및 그의 모 화합물 니모디핀 (니모톱(NIMOTOP)), 니솔디핀 (술라르(SULAR)), 니트렌디핀, 라시디핀 (라시필(LACIPIL), 모텐스(MOTENS)), 레르카니디핀 (자니딥(ZANIDIP)), 리파리진, 딜티아젬 (카르디젬(CARDIZEM)), 베라파밀 (칼란(CALAN), 베렐란(VERELAN)), AR-R 18565 (아스트라제네카(AstraZeneca)), 및 에네카딘;
(xi) 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 예컨대 니테카폰, 톨카폰 (타스마르(TASMAR)), 엔타카폰 (콤탄(COMTAN))및 트로폴론;
(xii) 중추 신경계 자극제, 예컨대 아토목세틴, 레복세틴, 요힘빈, 카페인, 펜메트라진, 펜디메트라진, 페몰린, 펜캄파민 (글루코에네르간(GLUCOENERGAN), 레악티반(REACTIVAN)), 페네틸린 (캅타곤(CAPTAGON)), 피프라돌 (메레트란(MERETRAN)), 데아놀 (또한 디메틸아미노에탄올로서 공지됨), 메틸페니데이트 (데이트라나(DAYTRANA)), 메틸페니데이트 히드로클로라이드 (리탈린(RITALIN)), 덱스메틸페니데이트 (포칼린(FOCALIN)), 암페타민 (단독 또는 다른 CNS 자극제, 예를 들어, 아데랄(ADDERALL) (암페타민 아스파르테이트, 암페타민 술페이트, 덱스트로암페타민 사카레이트 및 덱스트로암페타민 술페이트)과의 조합), 덱스트로암페타민 술페이트 (덱세드린(DEXEDRINE), 덱스트로스타트(DEXTROSTAT)), 메탐페타민 (데속신(DESOXYN)), 리스덱삼페타민 (비반세(VYVANSE)) 및 벤즈페타민 (디드렉스(DIDREX));
(xiii) 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 (스테라프레드(STERAPRED), 델타손(DELTASONE)), 프레드니솔론 (프렐론(PRELONE)), 프레드니솔론 아세테이트 (옴니프레드(OMNIPRED), 프레드 마일드(PRED MILD), 프레드 포르테(PRED FORTE)), 프레드니솔론 인산나트륨 (오라프레드 오디티(ORAPRED ODT)), 메틸프레드니솔론 (메드롤(MEDROL)); 메틸프레드니솔론 아세테이트 (데포-메드롤(DEPO-MEDROL)) 및 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트 (A-메타프레드(A-METHAPRED), 솔루-메드롤(SOLU-MEDROL));
(xiv) 도파민 수용체 효능제, 예컨대 아포모르핀 (아포킨(APOKYN)), 브로모크립틴 (팔로델(PARLODEL)), 카베르골린 (도스티넥스(DOSTINEX)), 디히드렉시딘, 디히드로에르고크립틴, 페놀도팜 (콜로팜(CORLOPAM)), 리수리드 (도페르진(DOPERGIN)), 테르구리드 스페르골리드 (페르맥스(PERMAX)), 피리베딜 (트리바스탈(TRIVASTAL), 트라스탈(TRASTAL)), 프라미펙솔 (미라펙스(MIRAPEX)), 퀸피롤, 로피니롤 (레큅(REQUIP)), 로티고틴 (뉴프로(NEUPRO)), SKF-82958 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 카리프라진, 파르도프루녹스 및 사리조탄;
(xv) 도파민 수용체 길항제, 예컨대 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 리스페리돈, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 테트라베나진 (니토만(NITOMAN), 제나진(XENAZINE)), 7-히드록시아목사핀, 드로페리돌 (이납신(INAPSINE), 드리돌(DRIDOL), 드로플레탄(DROPLETAN)), 돔페리돈 (모틸리움(MOTILIUM)), L-741742, L-745870, 라클로프리드, SB-277011A, SCH-23390, 에코피팜, SKF-83566, 및 메토클로프라미드 (레글란(REGLAN));
(xvi) 도파민 재흡수 억제제 예컨대 부프로피온, 사피나미드, 노미펜신 말레에이트 (메리탈(MERITAL)), 바녹세린 (또한 GBR-12909로서 공지됨) 및 그의 데카노에이트 에스테르 DBL-583 및 아미넵틴;
(xvii) 감마-아미노-부티르산 (GABA) 수용체 효능제, 예컨대 바클로펜 (리오레살(LIORESAL), 켐스트로(KEMSTRO)), 시클로펜, 펜토바르비탈 (넴부탈(NEMBUTAL)), 프로가비드 (가브렌(GABRENE)) 및 클로메티아졸;
(xviii) 히스타민 3 (H3) 길항제 예컨대 시프록시판, 티프롤리산트, S-38093, 이르다비산트, 피톨리산트, GSK-239512, GSK-207040, JNJ-5207852, JNJ-17216498, HPP-404, SAR-110894, 트랜스-N-에틸-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-시클로부탄카르복스아미드 (PF-3654746 및 미국 특허 공개 번호 US2005-0043354, US2005-0267095, US2005-0256135, US2008-0096955, US2007-1079175, 및 US2008-0176925; 국제 특허 공개 번호 WO2006/136924, WO2007/063385, WO2007/069053, WO2007/088450, WO2007/099423, WO2007/105053, WO2007/138431, 및 WO2007/088462; 및 미국 특허 번호 7,115,600에 개시된 것들);
(xix) 면역조정제 예컨대 글라티라머 아세테이트 (또한 공중합체-1로서 공지됨; 코팍손(COPAXONE)), MBP-8298 (합성 미엘린 염기성 단백질 펩티드), 디메틸 푸마레이트, 핑골리모드 (또한 FTY720으로서 공지됨), 로퀴니멕스 (리노미드(LINOMIDE)), 라퀴니모드 (또한 ABR-215062 및 SAIK-MS로서 공지됨), ABT-874 (인간 항-IL-12 항체; 애보트(Abbott)), 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)), 알렘투주맙 (캄파트(CAMPATH)), 다클리주맙 (제나팍스(ZENAPAX)) 및 나탈리주맙 (티사브리(TYSABRI));
(xx) 면역억제제 예컨대 메토트렉세이트 (트렉살(TREXALL), 류마트렉스(RHEUMATREX)), 미톡산트론 (노반트론(NOVANTRONE)), 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CELLCEPT)), 미코페놀레이트 소듐 (마이포르틱(MYFORTIC)), 아자티오프린 (아자산(AZASAN), 이뮤란(IMURAN)), 메르캅토퓨린 (퓨리-네톨(PURI-NETHOL)), 시클로포스파미드 (네오사르(NEOSAR), 시톡산(CYTOXAN)), 클로람부실 (류케란(LEUKERAN)), 클라드리빈 (류스타틴(LEUSTATIN), 밀리낙스(MYLINAX)), 알파-태아단백질, 에타네르셉트 (엔브렐(ENBREL)) 및 4-(벤질옥시)-5-[(5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸]-1H,1'H-2,2'-비피롤 (또한 PNU-156804로서 공지됨);
(xxi) 인터페론 베타-1a (아보넥스(AVONEX), 레비프(REBIF)) 및 인터페론 베타-1b (베타세론(BETASERON), 베타페론(BETAFERON))를 포함한 인터페론;
(xxii) 레보도파 (또는 그의 메틸 또는 에틸 에스테르), 단독 또는 도파 데카르복실라제 억제제 (예를 들어, 카르비도파 (시네메트(SINEMET), 카르빌레브(CARBILEV), 파르코파(PARCOPA)), 벤세라지드 (마도파르(MADOPAR)), α-메틸도파, 모노플루오로메틸도파, 디플루오로메틸도파, 브로크레신, 또는 m-히드록시벤질히드라진)와의 조합;
(xxiii) N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다(NAMENDA), 악수라(AXURA), 에빅사(EBIXA)), 아만타딘 (시메트렐(SYMMETREL)), 아캄프로세이트 (캄프랄(CAMPRAL)), 베손프로딜, 케타민 (케탈라(KETALAR)), 델루세민, 덱사나비놀, 덱세파록산, 덱스트로메토르판, 덱스트로판, 트락소프로딜, CP-283097, 히만탄, 이단타돌, 이페녹사존, L-701252 (머크(Merck)), 란시세민, 레보르파놀 (드로모란(DROMORAN)), LY-233536 및 LY-235959 (둘 다 릴리), 메타돈 (돌로핀(DOLOPHINE)), 네라멕산, 페르진포텔, 펜시클리딘, 티아넵틴 (스타블론(STABLON)), 디조실핀 (또한 MK-801로서 공지됨), EAB-318 (와이어쓰), 이보가인, 보아칸진, 틸레타민, 릴루졸 (릴루텍(RILUTEK)), 압티가넬 (세레스타트(CERES0TAT)), 가베스티넬, 및 레마시미드;
(xxiv) 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제, 예컨대 셀레길린 (엠삼(EMSAM)), 셀레길린 히드로클로라이드 (l-데프레닐, 엘데프릴(ELDEPRYL), 젤라파르(ZELAPAR)), 디메틸셀레길린, 브로파로민, 페넬진 (나르딜(NARDIL)), 트라닐시프로민 (파르네이트(PARNATE)), 모클로베미드 (오로릭스(AURORIX), 마네릭스(MANERIX)), 베플록사톤, 사피나미드, 이소카르복스아지드 (마르플란(MARPLAN)), 니알아미드 (니아미드(NIAMID)), 라사길린 (아질렉트(AZILECT)), 이프로니아지드 (마르실리드(MARSILID), 이프로지드(IPROZID), 이프로니드(IPRONID)), CHF-3381 (키에시 파마슈티시(Chiesi Farmaceutici)), 이프로클로지드, 톨록사톤 (휴모릴(HUMORYL), 페레눔(PERENUM)), 비페멜란, 데스옥시페가닌, 하르민 (또한 텔레파틴 또는 바나스테린으로서 공지됨), 하르말린, 리네졸리드 (지복스(ZYVOX), 지복시드(ZYVOXID)) 및 파르길린 (유다틴(EUDATIN), 수피르딜(SUPIRDYL));
(xxv) 무스카린성 수용체 (특히 M1 하위유형) 효능제, 예컨대 세비멜린, 레베티라세탐, 베타네콜 클로라이드 (두보이드(DUVOID), 우레콜린(URECHOLINE)), 이타멜린, 필로카르핀 (살라겐(SALAGEN)), NGX267, 아레콜린, L-687306 (머크), L-689660 (머크), 푸르트레토늄 아이오다이드 (푸라몬(FURAMON), 푸라놀(FURANOL)), 푸르트레토늄 벤젠술포네이트, 푸르트레토늄 p-톨루엔술폰산나트륨, McN-A-343, 옥소트레모린, 사브코멜린, AC-90222 (아카디아 파마슈티칼스), 및 카르바콜 (카르바스타트(CARBASTAT), 미오스타트(MIOSTAT), 카르봅틱(CARBOPTIC));
(xxvi) 신경보호 약물 예컨대 보수티닙, 콘돌리아세, 에어모클로몰, 라모트리진, 페람파넬, 아니라세탐, 미나프림, 릴루졸, N-히드록시-1,2,4,9-테트라히드로-3H-카르바졸-3-이민, 데스모테플라제, 아나티반트, 아스타크산틴, 뉴로펩티드 NAP (예를 들어, AL-108 및 AL-208; 둘 다 알론 테라퓨틱스(Allon Therapeutics)), 뉴로스트롤, 페람파넬, 이스프로니클린, 비스(4-β-D-글루코피라노실옥시벤질)-2-β-D-글루코피라노실-2-이소부틸타르트레이트 (또한 닥틸로린 B 또는 DHB로서 공지됨), 포르모박틴, 크살리프로덴 (크사프릴라(XAPRILA)), 락타시스틴, 디메볼린 히드로클로라이드 (디메본(DIMEBON)), 디수펜톤 (세로비브(CEROVIVE)), 아룬드산 (ONO-2506, 프로글리아(PROGLIA), 세레악트(CEREACT)), 시티콜린 (또한 시티딘 5'-다이포스포콜린으로서 공지됨), 에다라본 (라디컷(RADICUT)), AEOL-10113 및 AEOL-10150 (둘 다 아에올루스 파마슈티칼스(Aeolus Pharmaceuticals)), AGY-94806 (또한 SA-450 및 Msc-1로서 공지됨), 과립구-콜로니 자극 인자 (또한 AX-200으로서 공지됨), BAY-38-7271 ( 또한 KN-387271로서 공지됨; 바이엘 아게(Bayer AG)), 안크로드 (비프리넥스(VIPRINEX), 아르윈(ARWIN)), DP-b99 (디-팜 리미티드(D-Pharm Ltd)), HF-0220 (17-β-히드록시에피안드로스테론; 뉴론 파마슈티칼스(Newron Pharmaceuticals)), HF-0420 (또한 올리고트로핀으로서 공지됨), 피리독살 5'-포스페이트 (또한 MC-1로서 공지됨), 마이크로플라스민, S-18986, 피클로조탄, NP031112, 타크롤리무스, L-세릴-L-메티오닐-L-알라닐-L-리실-L-글루타밀-글리실-L-발린, AC-184897 (아카디아 파마슈티칼스), ADNF-14 (국립 보건원), 스틸바줄레닐 니트론, SUN-N8075 (다이이치 산토리 바이오메디칼 리서치(Daiichi Suntory Biomedical Research)) 및 조남파넬;
(xxvii) 니코틴성 수용체 효능제, 예컨대 에피바티딘, 부프로피온, CP-601927, 바레니클린, ABT-089 (애보트), ABT-594, AZD-0328 (아스트라제네카), EVP-6124, R3487 (또한 MEM3454로서 공지됨; 로슈/메모리 파마슈티칼스), R4996 (또한 MEM63908로서 공지됨; 로슈/메모리 파마슈티칼스), TC-4959 및 TC-5619 (둘 다 타르가셉트(Targacept)), 및 RJR-2403;
(xxviii) 노르에피네프린 (노르아드레날린) 재흡수 억제제, 예컨대 아토목세틴 (스트라테라(STRATTERA)), 독세핀 (아포날(APONAL), 아다핀(ADAPIN), 시네콴(SINEQUAN)), 노르트립틸린 (아벤틸(AVENTYL), 파멜로르(PAMELOR), 노르트릴렌(NORTRILEN)), 아목사핀 (아센딘(ASENDIN), 데몰록스(DEMOLOX), 목시딜(MOXIDIL)), 레복세틴 (에드로낙스(EDRONAX), 베스트라(VESTRA)), 빌록사진 (비발란(VIVALAN)), 마프로틸린 (데프릴렙트(DEPRILEPT), 루디오밀(LUDIOMIL), 사이미온(PSYMION)), 부프로피온 (웰부트린(WELLBUTRIN)), 및 라닥사핀;
(xxix) 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 비제한적으로, (a) PDE1 억제제 (예를 들어, 빈포세틴 (카빈톤(CAVINTON), 세락틴(CERACTIN), 인텔렉톨(INTELECTOL)) 및 미국 특허 번호 6,235,742에 개시된 것들, (b) PDE2 억제제 (예를 들어, 에리트로-9-(2-히드록시-3-노닐)아데닌 (EHNA), BAY 60-7550 및 미국 특허 번호 6,174,884에 기재된 것들), (c) PDE3 억제제 (예를 들어, 아나그렐리드, 실로스타졸, 밀리논, 올프리논, 파로그렐릴 및 피모벤단), (d) PDE4 억제제 (예를 들어, 아프레밀라스트, 이부딜라스트로플루밀라스트, 롤리프람, Ro 20-1724, 이부딜라스트 (케타스(KETAS)), 피클라밀라스트 (또한 RP73401로서 공지됨), CDP840, 실로밀라스트 (아리플로(ARIFLO)), 로플루밀라스트, 토피밀라스트, 오글레밀라스트 (또한 GRC 3886으로서 공지됨), 테토밀라스트 (또한 OPC-6535로서 공지됨), 리리미파스트, 테오필린 (유니필(UNIPHYL), 테오레어(THEOLAIR)), 아로필린 (또한 LAS-31025로서 공지됨), 독소필린, RPR-122818, 또는 메셈브린), 및 (e) PDE5 억제제 (예를 들어, 실데나필 (비아그라(VIAGRA), 레바티오(REVATIO)), 타달라필 (시알리스(CIALIS)), 바르데나필 (레비트라(LEVITRA), 비반자(VIVANZA)), 우데나필, 아바나필, 디피리다몰 (페르산틴(PERSANTINE)), E-4010, E-4021, E-8010, 자프리나스트, 아이오데나필, 미로데나필, DA-8159 및 국제 특허 출원 WO2002/020521, WO2005/049616, WO2006/120552, WO2006/126081, WO2006/126082, WO2006/126083, 및 WO2007/122466에 개시된 것들), (f) PDE7 억제제; (g) PDE8 억제제; (h) PDE9 억제제 (예를 들어, BAY 73-6691 (바이엘 아게) 및 미국 특허 공개 번호 US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372, US2006/0106035, 및 USSN 12/118,062 (2008년 5월 9일에 출원됨)에 개시된 것들), (i) PDE10 억제제 예컨대 2-({4-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페녹시}메틸)퀴놀린-3(4H)-온 및 SCH-1518291; 및 (j) PDE11 억제제;
(xxx) 퀴놀린, 예컨대 퀴닌 (그의 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트 및 글루코네이트 염 포함), 클로로퀸, 손토퀸, 히드록시클로로퀸 (플라퀘닐(PLAQUENIL)), 메플로퀸 (라리암(LARIAM)), 및 아모디아퀸 (카모퀸(CAMOQUIN), 플라보퀸(FLAVOQUINE));
(xxxi) β-세크레타제 억제제, 예컨대 ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, LY-2886721, E-2609, HPP-854, (+)-펜세린 타르트레이트 (포시펜(POSIPHEN)), LSN-2434074 (또한 LY-2434074로서 공지됨), KMI-574, SCH-745966, Ac-rER (N2-아세틸-D-아르기닐-L-아르기닌), 록시스타틴 (또한 E64d로서 공지됨), 및 CA074Me;
(xxxii) γ-세크레타제 억제제 및 조정제, 예컨대 BMS-708163 (아바가세스타트(Avagacest)), WO20060430064 (머크), DSP8658 (다이니폰), ITI-009, L-685458 (머크), 엘란-G, 엘란-Z, 4-클로로-N-[(2S)-3-에틸-1-히드록시펜탄-2-일]벤젠술폰아미드;
(xxxiii) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 1A (5-HT1A) 수용체 길항제, 예컨대 스피페론, 레보-핀돌롤, BMY 7378, NAD-299, S-(-)-UH-301, NAN 190, 레코조탄;
(xxxiv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 2C (5-HT2c) 수용체 효능제, 예컨대 바비카세린 및 지크로나핀;
(xxxv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 4 (5-HT4) 수용체 효능제, 예컨대 PRX-03140 (에픽스(Epix));
(xxxvi) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 6 (5-HT6) 수용체 길항제, 예컨대 A-964324, AVI-101, AVN-211, 미안세린 (토르볼(TORVOL), 볼비돈(BOLVIDON), 노르발(NORVAL)), 메티오테핀 (또한 메티테핀으로서 공지됨), 리탄세린, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518 (또한 SGS518로서 공지됨; 릴리), MS-245, Ro 04-6790, Ro 43-68544, Ro 63-0563, Ro 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB-742457 (글락소스미스클라인), Lu AE58054 (룬드벡(Lundbeck) A/S), 및 PRX-07034 (에픽스);
(xxxvii) 세로토닌 (5-HT) 재흡수 억제제 예컨대 알라프로클레이트, 시탈로프람 (셀렉사(CELEXA), 시프라밀(CIPRAMIL)), 에스시탈로프람 (렉사프로(LEXAPRO), 시프랄렉스(CIPRALEX)), 클로미프라민 (아나프라닐(ANAFRANIL)), 둘록세틴 (심발타(CYMBALTA)), 페목세틴 (말렉실(MALEXIL)), 펜플루라민 (폰디민(PONDIMIN)), 노르펜플루라민, 플루옥세틴 (프로작(PROZAC)), 플루복사민 (루복스(LUVOX)), 인달핀, 밀나시프란 (익셀(IXEL)), 파록세틴 (팍실(PAXIL), 세록사트(SEROXAT)), 세르트랄린 (졸로프트(ZOLOFT), 루스트랄(LUSTRAL)), 트라조돈 (데시렐(DESYREL), 몰리팍신(MOLIPAXIN)), 벤라팍신 (에펙소르(EFFEXOR)), 지멜리딘 (노르무드(NORMUD), 젤미드(ZELMID)), 비시파딘, 데스벤라팍신 (프리스티크(PRISTIQ)), 브라소펜신, 빌라조돈, 카리프라진, 뉴랄스템 및 테소펜신;
(xxxviii) 영양 인자, 예컨대 신경 성장 인자 (NGF), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF; 에르소페르민(ERSOFERMIN)), 뉴로트로핀-3 (NT-3), 카디오트로핀-1, 뇌 유래 신경영양 인자 (BDNF), 뉴블라스틴, 메테오린 및 신경교-유래 영양 인자 (GDNF) 및 영양 인자의 생성을 자극하는 작용제, 예컨대 프로펜토필린, 이데베논, PYM50028 (코간(COGANE); 피토팜(Phytopharm)) 및 AIT-082 (네오트로핀(NEOTROFIN));
(xxxix) 글리신 수송체-1 억제제 예컨대 팔리플루틴, ORG-25935, JNJ-17305600, 및 ORG-26041;
(xl) AMPA-유형 글루타메이트 수용체 조정제 예컨대 페람파넬, 미밤파토르, 셀루람파넬, GSK-729327, N-{(3S,4S)-4-[4-(5-시아노티오펜-2-일)페녹시]테트라히드로-푸란-3-일}프로판-2-술폰아미드 등.
(xli) 야누스 키나제 억제제 (JAK) 예컨대, 비제한적으로, 토파시티닙, 룩솔리티닙, 바리시티닙, CYT387, GLPG0634, 레스타우르티닙, 파크리티닙 및 TG101348.
(xlii) 인터류킨-1 수용체-연관 키나제 4 억제제 (IRAK4) 예컨대, 비제한적으로, PF-06650833.
본 발명은 추가로 상기 기재된 치료 방법을 수행하는데 사용하기에 적합한 키트를 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 화합물 중 1종 이상을 포함하는 제1 투여 형태 및 투여를 위한 용기를 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 유사하게 공지되어 있는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식은, 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 변형 및 유도체화와 함께, 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 그의 변형을 포함한 기타사항은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
본원에 사용된 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 상용 방법 (예컨대 문헌 [COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)]과 같은 표준 참고 서적에 개시된 방법)에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
임의의 하기 합성 순서 동안, 임의의 관련 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예컨대 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; 및 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999; 및 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2006]에 기재된 것들의 수단에 의해 달성될 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체 및 방사성동위원소는 하기 본원에 논의된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식에서의 치환기는 상기 정의된 바와 같다. 생성물의 단리 및 정제는 통상의 기술을 갖는 화학자에게 공지되어 있는 표준 절차에 의해 달성된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 일부 경우에 반응식 1 내의 화합물이 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체의 혼합물로서 생성될 것이며; 이들은 비제한적으로 결정화, 정상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및 키랄 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술 또는 이러한 기술의 조합을 사용하여 합성 반응식의 다양한 스테이지에서 분리되어 본 발명의 단일 거울상이성질체를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
반응식, 방법 및 실시예에 사용된 다양한 기호, 위첨자 및 아래첨자는 표현의 편의를 위해 및/또는 이들이 반응식에 도입된 순서를 반영하기 위해 사용되며, 첨부된 청구범위에서의 기호, 위첨자 또는 아래첨자에 반드시 상응하는 것으로 의도되지 않음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 대표적인 방법이다. 이들은 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
반응식 1은 상기 묘사된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 하나의 합성 경로를 설명하며, 여기서 그의 합성이 이전에 기재된 (WO 2003/035644 및 Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1983, 31(4), 1228-1234) 출발 히드록시피라졸 AA는, SN2 반응을 용이하게 하는 이탈기 (LG) 예컨대 염소, 브로민 및 아이오딘 및 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 p-클로로벤젠술포네이트로 적절하게 치환된 3-탄소 쇄 BB로 알킬화된다. 이 비스-알킬화는 염기의 존재 하에 적절한 용매 중에서 AA를 BB와 조합함으로써 달성되어 피라졸로-옥사진 화합물 CC를 제공하며, R4 = H인 그의 합성은 이전에 기재된 바 있다 (Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49(15), 4623; WO 2003/093279, US 2004/0132708, 및 WO 2006/130588). 비스-알킬화 단계 동안, BB의 (R4)a 치환기는 최종 생성물, 화학식 I 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 바와 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
다음 단계에서, 피라졸로-옥사진 화합물 CC는 적절한 불활성 용매 중에서 친전자성 할로겐화 시약 예컨대 N-브로모숙신이미드 (NBS), N-아이오도숙신이미드 (NIS), 브로민 또는 아이오딘으로의 처리에 의해 할로겐화되어 할로-피라졸로-옥사진 화합물 DD를 제공한다 (예 WO 2011092187; Chemische Berichte 1976, 109(1), 261-7; Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55(17), 7636-7649 참조).
추가의 단계에서, 할로-피라졸로-옥사진 DD의 화학식 I의 화합물로의 변환은 2개의 상이한 반응 순서 중 하나를 통해 발생한다.
하나의 반응 순서는 스즈키-미야우라-유형 커플링 반응 (Chemical Society Reviews 2014, 43, 412-443; Accounts of Chemical Research 2013, 46, 2626-2634)으로 시작하며 여기서 DD를 염기, 전이 금속 촉매 [잠재적으로 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II) 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)], 및 금속-킬레이팅 리간드 (일반적으로 포스핀-기재)의 존재 하에 적절한 용매 중에서 적절한 보로네이트 (예를 들어, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 등)로 처리하여 적절한 R1 모이어티를 설치하여 R1 치환된 에스테르 EE를 제공한다. 이 단계 동안, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 보로네이트의 R1 치환기는 최종 생성물, 화학식 I 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 바와 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
이어서, 에스테르 EE는 열 및 루이스 산, 예컨대 마그네슘 메톡시드 또는 염화칼슘의 존재 하에 에스테르 EE의 적절한 아민으로의 처리에 의해 바람직한 화학식 I로 전환된다. 대안적으로, EE의 화학식 I로의 변환은 2-단계 공정으로 수행될 수 있으며, 여기서 에스테르는 적합한 공-용매 중 염기성수 또는 산성수로의 처리에 의해 산으로 가수분해된다. 이어서, 생성된 산은 -20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 아미드 커플링/탈수 시약 예컨대 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 등의 존재 하에 적절한 아민으로의 처리에 의해 화학식 I로 전환된다. 이들 단계 동안, 아민 상의 R2 및 R3 치환기는 최종 생성물, 화학식 I 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 바와 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
이전에 언급된 바와 같이, 할로-피라졸로-옥사진 DD의 화학식 I의 화합물로의 변환은 2개의 상이한 반응 순서 중 하나를 통해 발생한다. 할로-피라졸로-옥사진 (DD)의 화학식 I의 화합물로의 전환을 위한 제2 순서는 이전에 기재된 바와 같이, 적절한 아민으로의 처리에 의해 에스테르를 바람직한 아미드로 전환하여 중간체 FF를 제공하는 것이다. 대안적으로, DD의 중간체 FF로의 변환은 이전에 기재된 바와 같이 에스테르가 산으로 가수분해되고, 이어서 생성된 산이 아미드 커플링/탈수 시약의 존재 하에 적절한 아민으로의 처리에 의해 화학식 I로 전환되는 2-단계 공정으로 수행될 수 있다. 이들 단계 동안에, 아민 상의 R2 및 R3 치환기는 최종 생성물, 화학식 I 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 바와 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
최종적으로, 아미드 FF는 이어서, 적절한 보로네이트 (예를 들어, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 등) [(RO)2B-R1]와의 스즈키-미야우라-유형 커플링을 통해 바람직한 화학식 I로 전환된다. 이 단계 동안, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 보로네이트의 R1 치환기는 최종 생성물, 화학식 I 또는 그의 보호된 변형물에서 목적하는 바와 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
반응식 1
실험 절차
하기는 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범주 내의 추가의 화합물은 이들 실시예에 예시된 방법을 단독으로 또는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 기술과 함께 사용하여 제조될 수 있다.
실험은 특히 산소- 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체를 이용하는 경우에, 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 상업용 용매 및 시약은 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 적절한 경우에, 일반적으로 아크로스 오가닉스(Acros Organics)로부터의 아크로실(AcroSeal)® 제품 또는 이엠디 케미칼스(EMD Chemicals)로부터의 드리솔브(DriSolv)® 제품을 이용하였다. 다른 경우에, 물에 대한 하기 QC 표준에 달성할 때까지, 상업용 용매를 4Å 분자체로 패킹된 칼럼을 통해 통과시켰다: a) 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란에 대해 <100 ppm; b) 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산 및 디이소프로필아민에 대해 <180 ppm. 매우 감수성 반응에 대해, 용매를 추가로 금속성 수소화나트륨, 수소화칼슘 또는 분자체로 처리하고, 사용 직전에 증류하였다. 제품은 일반적으로 추가의 반응을 수행하거나 또는 생물학적 시험에 적용하기 전에 진공 하에 건조시켰다. 질량 분광측정법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 기기로부터 보고된다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 이용된 중수소화 용매로부터 잔류 피크를 참조하여 백만분율 (ppm, δ)로 표현된다. 일부 실시예에서, 키랄 분리는 본 발명의 특정 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위해 수행하였다 (일부 실시예에서, 분리된 거울상이성질체는 그의 용리 순서에 따라 ENT-1 및 ENT-2로서 지정될 수 있음). 일부 실시예에서, 거울상이성질체의 광회전은 편광계를 사용하여 측정하였다. 관찰된 회전 데이터 (또는 그의 비광회전 데이터)에 따라, 시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체는 (+)-거울상이성질체로서 지정되고, 반시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체는 (-)-거울상이성질체로서 지정되었다. 라세미 화합물은 구조에 인접한 (+/-)의 존재에 의해 나타내어질 수 있고; 이들의 경우에, 나타내어진 입체화학은 화합물의 치환기의 (절대적이기보다) 상대적인 구성을 나타낸다.
검출가능한 중간체를 통해 진행되는 반응은 일반적으로 LCMS가 후속되고, 후속 시약의 첨가 전에 완전한 전환이 진행되도록 하였다. 다른 실시예 또는 방법에서의 합성 관련 절차에 대해, 반응 조건 (반응 시간 및 속도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응은 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정법이 후속되고, 적절한 경우에 후처리에 적용하였다. 건조제가 명시되지 않은 경우에, 황산나트륨을 사용할 수 있다. 정제는 실험마다 달라질 수 있다: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 용매 및 용매비는 적절한 Rf 또는 체류 시간이 제공되도록 선택되었다. 이들 제조예 및 실시예의 모든 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야에 공지된 방법 또는 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기는 본원에 기재된 실험 절차에 나타날 수 있는 약어이다.
약어: 9-BBN = 9-보라비시클로[3.3.1]노난; BF3·Et2O = 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트; Boc = tert-부톡시카르보닐; br = 넓음; n-BuLi = n-부틸리튬; t-BuONa = 소듐 tert-부톡시드; t-ButylXPhos = 디-tert-부틸[2',4',6'-트리(프로판-2-일)비페닐-2-일]포스판; Bz = 벤조일; CDCl3 = 듀테로클로로포름; CD3OD = 듀테로메탄올; d = 이중선; dd = 이중선의 이중선; ddd = 이중선의 이중선의 이중선; DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔; DCM = 디클로로메탄; DEPT = 분극 이동의 무왜곡 증강; DMB = (2,4-디메톡시페닐)메틸; EDC 또는 EDCI = 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; g = 그램; h = 시간; H2O = 물; HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; Hz = 헤르츠; K2CO3 = 탄산칼륨; KF = 플루오린화칼륨; L = 리터; LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법; m = 다중선; M = 몰; MeOH = 메탄올; mg = 밀리그램; MHz = 메가헤르츠; min = 분; mL = 밀리리터; μL = 마이크로리터; mmol = 밀리몰; μmol = 마이크로몰; Mo(CO)6 = 몰리브데넘 헥사카르보닐; mol = 몰; N = 노르말; N2 = 질소; NaH = 수소화나트륨; NaHCO3 = 중탄산나트륨; NaOCl = 차아염소산나트륨; NaOH = 수산화나트륨; Na2SO4 = 황산나트륨; NEt3 = 트리에틸아민; NH4Cl = 염화암모늄; NMR = 핵 자기 공명; NOE = 핵 오버하우저 효과; Pd(Amphos)2Cl2 = 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II); Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II); Pd(dtbpf)Cl2 = [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II); Pd(PCy3)2Cl2 = 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II); psi = 제곱 인치당 파운드; q = 사중선; rt = 실온; s = 단일선; T3P = 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드; TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드; TEA = 트리에틸아민; TEA·3HF = 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라히드로푸란; TLC = 박층 크로마토그래피; tr = 삼중선.
제조예 P1
에틸 3-브로모-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (P1)
단계 1. 에틸 5-히드록시-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (C1)의 합성.
아세트산 (150 mL)을 톨루엔 (150 mL) 중 소듐 1,4-디에톡시-1,4-디옥소부트-2-엔-2-올레이트 (30.0 g, 0.143 mol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 히드라진 모노히드로클로라이드 (85%, 17 g, 0.29 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 이것을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하고; 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (200 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (200 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 17 g, 0.11 mol, 77%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 4.24 (q, J=7 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7 Hz, 3H).
단계 2. 에틸 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (C2)의 합성.
탄산칼륨 (48.3 g, 349 mmol)을 아세토니트릴 (250 mL) 중 C1 (13.65 g, 87.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1,3-디브로모프로판 (10 mL, 98 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각되도록 하고 여과하고; 여과된 고체를 아세토니트릴 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 50%에서 95% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 수율: 10.48 g, 53.4 mmol, 61%. LCMS m/z 197.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.03 (s, 1H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.26 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.33-2.26 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 3. 에틸 3-브로모-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (P1)의 합성.
N-브로모숙신이미드 (6.00 g, 33.7 mmol)를 아세토니트릴 (100 mL) 중 C2 (6.00 g, 30.6 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (150 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 20%에서 80% 에틸 아세테이트)로 잔류 숙신이미드를 함유하는 물질을 수득하고; 이것을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 100 mL) 및, 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 펜탄으로 연화처리하여 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 6.00 g, 21.8 mmol, 71%. LCMS m/z 276.9 (브로민 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44-4.40 (m, 2H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.26 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.36-2.29 (m, 2H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H).
제조예 P2
아제티딘-1-일(3-브로모-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일)메타논 (P2)
메탄올 (15 mL) 중 아제티딘 히드로클로라이드 (2.46 g, 26.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.72 g, 28.8 mmol)의 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반한 후, P1 (1.1 g, 4.0 mmol) 및 염화칼슘 (444 mg, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 후, 이것을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 백색 고체로서 단리시켰다. 수율: 900 mg, 3.14 mmol, 78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44 (br dd, J=8.0, 7.5 Hz, 2H), 4.39 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 2H), 4.22-4.13 (m, 4H), 2.37-2.26 (m, 4H).
제조예 P3
3-브로모-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 (P3)
메탄올 (36 mL) 중 P1 (1.00 g, 3.64 mmol), 시클로프로판아민 (98%, 2.60 mL, 36.8 mmol), 및 염화칼슘 (404 mg, 3.64 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (175 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.00 g, 3.49 mmol, 96%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (br s, 1H), 4.39 (dd, J=5.3, 5.2 Hz, 2H), 4.16 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H).
제조예 P4 및 P5
에틸 (6S)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (P4) 및 에틸 (6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (P5)
단계 1. 2-플루오로프로판-1,3-디올 (C3)의 합성.
수소화알루미늄리튬 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액; 53.3 mL, 53.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (210 mL) 중 디메틸 플루오로프로판디오에이트 (5.00 g, 33.3 mmol)의 0℃ 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 2분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온되도록 한 후, 이것을 다시 0℃로 냉각시켰다. L(+)-타르타르산, 칼륨 나트륨 염 (로쉘 염; 2 N, 100 mL)의 수용액을 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다. 수율: 2.31 g, 24.6 mmol, 74%. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 4.48 (오중선의 이중선, J=48.9, 4.7 Hz, 1H), 3.72-3.59 (m, 4H), 2.95 (br s, 2H).
단계 2. 2-플루오로프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (C4)의 합성.
4-메틸벤젠술폰산 무수물 (16.8 g, 51.5 mmol)을 디클로로메탄 (120 mL) 중 C3 (2.31 g, 24.6 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (7.87 mL, 56.5 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 순차적으로 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 1 M 염산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (50 mL)로 처리하고, 환류 가열한 다음 빙조에서 냉각시켰다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 이것을 여과하고; 수집된 물질을 차가운 에탄올로 세척하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 8.42 g, 20.9 mmol, 85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br d, J=8.2 Hz, 4H), 7.38 (br d, J=8.3 Hz, 4H), 4.82 (오중선의 이중선, J=46.5, 4.4 Hz, 1H), 4.18 (br dd, J=20, 4.4 Hz, 4H), 2.48 (s, 6H).
단계 3. 에틸 6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (C5)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 C4 (20 g, 50 mmol), C1 (8.2 g, 52 mmol), 탄산세슘 (48.5 g, 149 mmol), 및 아이오딘화나트륨 (7.5 g, 50 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물 (1 L) 및 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가하고, 유기 층을 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 1%에서 50% 에틸 아세테이트)로 백색 고체로서의 생성물을 수득하였다. 수율: 8.0 g, 37 mmol, 74%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.10 (s, 1H), [5.32-5.27 (m) 및 5.21-5.16 (m), JHF=46 Hz, 1H], 4.67-4.54 (m, 2H), 4.48-4.32 (m, 1H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.22 (br dd, J=36.6, 12.4 Hz, 1H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 4. 에틸 (6S)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (P4) 및 에틸 (6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (P5)의 단리.
P4 및 P5의 라세미 혼합물 (833 mg)을 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-4, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / 메탄올)를 사용하여 분리하였다. 제1-용리 거울상이성질체는 P4였고; 이 물질은 음성 (-) 회전을 나타내었다. 분리에 대한 수율: 250 mg, 30%. 제2-용리 거울상이성질체는 P5였고; 이 물질은 양성 (+) 회전을 나타내었다. 분리에 대한 수율: 241 mg, 29%. P4 및 P5에 대해 나타낸 절대 배위는 P4의 X선 구조 분석을 기반으로 지정하였다 (하기 참조); 결정을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 P4의 재결정화를 통해 수득하였다.
P4의 단결정 X선 구조 결정
데이터 수집은 브루커(Bruker) APEX 회절계 상에서 실온에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다.
구조는 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하여 직접 방법에 의해 공간군 P21로 해석하였다. 구조는 전체-행렬 최소 제곱 방법에 의해 후속적으로 정밀화되었다. 모든 비-수소 원자가 이방성 변위 파라미터를 사용하여 밝혀지고 정밀화되었다.
모든 수소 원자를 계산된 위치에 배치하고, 그의 담체 원자에 달려 있도록 하였다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다.
최우법 (likelihood method, 호프트(Hooft) 2008)을 사용하여 절대 구조의 분석을 문헌 [PLATON (Spek 2010)]을 사용하여 수행하였다. 결과는 절대 구조가 정확하게 지정되었음을 나타낸다. 방법은 구조가 정확할 확률이 100.0인 것으로 계산한다. 호프트 파라미터는 0.05로서 기록되고, esd는 0.05이다.
최종 R-지수는 3.2%였다. 최종 차이 푸리에는 어떠한 누락 또는 잘못 위치된 전자 밀도를 보이지 않았다.
적절한 결정, 데이터 수집, 및 정밀화 정보는 표 1에 요약된다. 원자 좌표, 결합 길이, 결합각, 및 변위 파라미터는 표 2 내지 5에 열거된다.
소프트웨어 및 참조
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
표 1. P4에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화.
표 2. P4에 대한 원자 좌표 (x 104) 및 등가 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). U(eq)는 직교 Uij 텐서의 트레이스의 1/3으로 규정된다.
표 3. P4에 대한 결합 길이 [Å] 및 각도 [°]
등가의 원자를 생성하기 위해 대칭 변환을 사용함.
표 4. P4에 대한 이방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). 이방성 변위 인자 지수는 형태: -2π2[h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12]를 취한다.
표 5. P4에 대한 수소 좌표 (x 104) 및 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103)
제조예 P6 및 P7
에틸 (6S)-3-브로모-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (P6) 및 에틸 (6R)-3-브로모-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (P7)
단계 1. 에틸 3-브로모-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (C6)의 합성.
N-브로모숙신이미드 (7.3 g, 41 mmol)를 디클로로메탄 (120 mL) 중 C5 (8.0 g, 37 mmol) 및 아세트산 (0.5 mL)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 9%에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 8.5 g, 29 mmol, 78%. LCMS m/z 294.8 (브로민 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [5.37-5.31 (m) 및 5.25-5.20 (m), JHF=45 Hz, 1H], 4.79-4.70 (m, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 1H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.29 (br dd, J=36.8, 12.9 Hz, 1H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2. 에틸 (6S)-3-브로모-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (P6) 및 에틸 (6R)-3-브로모-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (P7)의 합성.
P6 및 P7의 라세미 혼합물 (1.0 g)을 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-3, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / 메탄올)를 사용하여 분리하였다. 제1 용리 거울상이성질체는 P6이었고; 이 물질은 음성 (-) 회전을 나타내었다. 분리에 대한 수율: ~500 mg, ~50%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [5.36-5.32 (m) 및 5.25-5.21 (m), JHF=45 Hz, 1H], 4.79-4.70 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.29 (br dd, J=36.9, 12.9 Hz, 1H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H). 제2-용리 거울상이성질체는 P7이었고; 이 물질은 양성 (+) 회전을 나타내었다. 분리에 대한 수율: ~500 mg, ~50%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [5.36-5.32 (m) 및 5.25-5.20 (m), JHF=45 Hz, 1H], 4.79-4.70 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.29 (br dd, J=36.8, 12.8 Hz, 1H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H). P6 및 P7의 절대 배위를 P5와의 상관관계를 통해 지정하였다 (하기 P7의 대안적 합성 참조).
에틸 (6R)-3-브로모-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (P7)의 대안적 합성.
N-브로모숙신이미드 (229 mg, 1.29 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 P5 (250 mg, 1.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 몇 방울의 아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 고체로서 수득하였다. 이 물질은 양성 (+) 회전을 나타내었으며, 이로써 이것이 P7임을 확인하였다. 수율: 259 mg, 0.884 mmol, 76%. LCMS m/z 315.1 (브로민 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [5.36-5.32 (m) 및 5.25-5.20 (m), JHF=45 Hz, 1H], 4.78-4.68 (m, 1H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.29 (br dd, J=37.1, 12.8 Hz, 1H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H).
제조예 P8 및 P9
에틸 5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (P8) 및 에틸 7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (P9)
1,3-디브로모부탄 (5.8 g, 27 mmol)을 아세토니트릴 (100 mL) 중 C1 (4.0 g, 26 mmol) 및 탄산칼륨 (14.1 g, 102 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고, 수집된 고체를 아세토니트릴 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 P8 및 P9의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR에 의해, 이는 대략 2-3 대 1 혼합물이었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 부차적 성분, P8로 추정: δ 6.00 (s, 1H), 4.42-4.14 (m, 5H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H); 주요 성분, P9로 추정: δ 6.00 (s, 1H), 4.49-4.22 (m, 5H), 2.37 (dddd, J=14.4, 7.4, 5.6, 3.1 Hz, 1H), 2.01 (dddd, J=14.4, 7.8, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 1.64 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3H). 이 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 17%에서 67% 에틸 아세테이트)로 처리하여 생성물을 수득하였다. 나타난 위치화학은 브로모 유도체 C7 및 C9에서 수행된 NMR 연구를 기초로 하여 지정하였다 (하기 참조). P8의 수율: 0.9 g, 4 mmol, 15%. P9의 수율: 1.7 g, 8.1 mmol, 31%.
제조예 P10
3-(4-클로로페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산 (P10)
단계 1. 에틸 3-브로모-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (C7)의 합성.
테트라클로로메탄 (30 mL) 중 P8 (0.84 g, 4.0 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (0.86 g, 4.8 mmol)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이것을 물 (30 mL)과 디클로로메탄 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 9%에서 50% 에틸 아세테이트)하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.80 g, 2.8 mmol, 70%. 메틸 기의 위치를 C9의 13C NMR 및 DEPT 스펙트럼과 비교하여 C7의 13C NMR 스펙트럼의 검사를 통해 확립하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.52-4.43 (m, 1H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.32 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=12.9, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 4.19 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=12.8, 11.0, 5.4 Hz, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 2. 에틸 3-(4-클로로페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (C8)의 합성.
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 C7 (332 mg, 1.15 mmol)의 용액에 (4-클로로페닐)보론산 (187 mg, 1.20 mmol), 탄산세슘 (560 mg, 1.72 mmol), 및 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) (39 mg, 53 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 폭기함으로써 탈기한 다음 110℃에서 밤새 교반한 후, 이것을 물 (10 mL)과 에틸 아세테이트 (60 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 9%에서 50% 에틸 아세테이트)하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 이 물질은 1H NMR 분석에 의해 평가 시 불순하였다. 수율: 0.38 g, ~60% 순도, 0.7 mmol, 60%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 7.38 (br AB 사중선, JAB=8.6 Hz, △νAB=33.7 Hz, 4H), 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.49 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 3. 3-(4-클로로페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산 (P10)의 합성.
메탄올 (6 mL) 중 C8 (이전 단계로부터임, 대략 60% 순도; 250 mg, 0.47 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (79 mg, 1.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 진한 염산의 첨가를 통해 대략 pH 6으로 산성화하였다. 진공 하에 휘발성 물질을 제거하여 조 생성물 (350 mg)을 수득하였으며, 이를 실시예 9에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 292.7 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
제조예 P11
3-(4-클로로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산 (P11)
단계 1. 에틸 3-브로모-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (C9)의 합성.
P9의 C9로의 전환을 제조예 P10에서 C7의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였으며; 생성물을 황색 고체로서 단리시켰다. 메틸 기의 위치를 C7의 13C NMR 스펙트럼과 비교하여 C9의 13C NMR 및 DEPT 스펙트럼의 검사를 통해 확립하였다. 수율: 1.1 g, 3.8 mmol, 76%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.51-4.40 (m, 2H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.36 (ddd, J=11.3, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 2.40 (dddd, J=14.6, 7.4, 5.4, 3.1 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.64 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 2. 에틸 3-(4-클로로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (C10)의 합성.
C9의 생성물로의 전환을 제조예 P10에서 C8의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물을 1H NMR 분석을 통해 대략 60% 순도로 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.2 g, ~60% 순도, 2 mmol, 50%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 오직 특징적인 생성물 피크: δ 7.36 (br AB 사중선, JAB=8.7 Hz, △νAB=24.2 Hz, 4H), 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.68 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 3. 3-(4-클로로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산 (P11)의 합성.
메탄올 (6 mL) 중 C10 (이전 단계로부터임, 대략 60% 순도; 320 mg, 0.6 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (126 mg, 3.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 진한 염산의 첨가를 통해 대략 pH 6으로 산성화하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 생성물 (500 mg)을 수득하였으며, 이를 실시예 10에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 292.8 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
제조예 P12
3-브로모-N-시클로프로필-6,6-디플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 (P12)
단계 1. 2-히드록시프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (C11)의 합성.
p-톨루엔술포닐 클로라이드 (747 g, 3.92 mol)를 피리딘 (400 mL) 및 디클로로메탄 (1.5 L) 중 프로판-1,2,3-트리올 (180 g, 1.95 mol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (24 g, 0.20 mol)의 0℃ 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이것을 빙수로 처리하고, 진한 염산의 첨가로 pH 3으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 1 L)으로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 9%에서 33% 에틸 아세테이트)로 1H NMR 분석에 의해 불순한 무색 오일로서의 생성물을 수득하였다. 수율: 280 g, <699 mmol, <36%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 오직 생성물 피크: δ 7.77 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 4H), 4.10-4.01 (m, 5H), 2.47 (s, 6H).
단계 2. 2-옥소프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (C12)의 합성.
데스-마르틴 퍼아이오디난 [1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온] (9.50 g, 22.4 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 중 C11 (3.0 g, 7.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 9%에서 50% 에틸 아세테이트)로 백색 고체로서의 생성물을 수득하였다. 수율: 2.0 g, 5.0 mmol, 67%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 4H), 4.71 (s, 4H), 2.48 (s 6H).
단계 3. 2,2-디플루오로프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (C13)의 합성.
디클로로메탄 (30 mL) 중 C12 (1.2 g, 3.0 mmol)의 용액을 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (2.4 g, 15 mmol)에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반한 후, 이것을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 천천히 처리하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 9%에서 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 550 mg, 1.3 mmol, 43%. LCMS m/z 442.9 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br d, J=8.3 Hz, 4H), 7.39 (br d, J=8.0 Hz, 4H), 4.18 (t, JHF=11.4 Hz, 4H), 2.48 (s, 6H).
단계 4. 에틸 6,6-디플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (C14)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (13 mL) 중 C13 (460 mg, 1.1 mmol), C1 (600 mg, 3.8 mmol), 탄산세슘 (1.1 g, 3.4 mmol), 및 아이오딘화나트륨 (140 mg, 0.93 mmol)의 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하고; 생성물을 백색 고체로서 단리시켰다. 수율: 220 mg, 0.95 mmol, 86%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.15 (s, 1H), 4.59 (br t, JHF=12.4 Hz, 2H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.36 (br t, JHF=10.4 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5. 에틸 3-브로모-6,6-디플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (C15)의 합성.
디클로로메탄 (30 mL) 중 C14 (200 mg, 0.86 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (178 mg, 1.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 230 mg, 0.74 mmol, 86%.
단계 6. 3-브로모-N-시클로프로필-6,6-디플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 (P12)의 합성.
메탄올 (20 mL) 중 C15 (290 mg, 0.93 mmol), 시클로프로판아민 (2 mL), 및 염화칼슘 (100 mg, 0.90 mmol)의 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고; 잔류물을 디클로로메탄 (80 mL)으로 희석하고, 물 (15 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 250 mg, 0.78 mmol, 84%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.50 (t, JHF=11.9 Hz, 2H), 4.43 (t, JHF=10.4 Hz, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 0.89-0.80 (m, 2H), 0.66-0.58 (m, 2H).
실시예 1
아제티딘-1-일[3-(4-클로로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논 (1)
1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 P2 (100 mg, 0.35 mmol)의 용액에 (4-클로로-2-메틸페닐)보론산 (71 mg, 0.42 mmol), 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II) [Pd(Amphos)2Cl2;13 mg, 18 μmol] 및 플루오린화세슘 (161 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니 C18, 8 μm; 이동상 A: 수성 암모니아, pH 10; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 38%에서 58% B)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 13.3 mg, 40 μmol, 11%. LCMS m/z 354.1 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (br s, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.34-4.28 (m, 2H), 4.28-4.17 (m, 4H), 4.11-4.04 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
실시예 2
3-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 (2)
톨루엔 (25 mL)이 들은 플라스크를 배기시키고 질소로 충전하였다. P3 (250 mg, 0.874 mmol) 및 (4-클로로-2-메틸페닐)보론산 (298 mg, 1.75 mmol)의 첨가를 각 첨가 후 동일한 탈기 절차를 사용하여 수행하였다. 물 (4.4 mL) 중 플루오린화세슘 (664 mg, 4.37 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 1,2-디클로로에탄 (2.2 mL) 중 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II) (77.2 mg, 0.109 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트)에 이어서 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18(2), 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 메탄올 중 0.1% 포름산; 구배: 30%에서 80% B)에 적용시켰다. 생성물을 고체로서 단리시켰다. 수율: 67.5 mg, 0.203 mmol, 23%. LCMS m/z 332.1 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (br s, 1H), 7.15 (AB 사중선, 업필드 이중선이 넓어짐, JAB=8.2 Hz, △νAB=10.7 Hz, 2H), 6.79 (br s, 1H), 4.27 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 2H), 4.20 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 0.78-0.71 (m, 2H), 0.56-0.49 (m, 2H).
실시예 3
아제티딘-1-일[3-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논 (3)
단계 1. 2-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (C16)의 합성.
1,4-디옥산 (80 mL) 중 1-브로모-4-클로로-2,5-디플루오로벤젠 (9.00 g, 39.6 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (15.1 g, 59.5 mmol), 및 아세트산칼륨 (7.8 g, 80 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 폭기하여 탈기하였다. 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.5 g, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)에 적용하여 황색 고체로서의 생성물을 수득하였다. 수율: 6.1 g, 2.2 mmol, 56%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 1.36 (s, 12H).
단계 2. 아제티딘-1-일[3-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논 (3)의 합성.
1,4-디옥산 (20 mL) 중 P2 (1.8 g, 6.3 mmol), C16 (4.32 g, 15.7 mmol), 및 탄산세슘 (4.10 g, 12.6 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 폭기하여 탈기하였다. 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (460 mg, 0.63 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (60 mL) 및 디클로로메탄 (60 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시키고; 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니, 10 μm; 이동상 A: 0.05% 수성 염산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 30%에서 70% B)로 담황색 고체로서의 생성물을 수득하였다. 수율: 700 mg, 2.0 mmol, 32%. LCMS m/z 354.1 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dd, J=9.4, 6.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.8, 6.3 Hz, 1H), 4.41 (br dd, J=7.8, 7.5 Hz, 2H), 4.36 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 2H), 4.22 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.14 (br dd, J=7.8, 7.8 Hz, 2H), 2.38-2.25 (m, 4H).
실시예 4
아제티딘-1-일[3-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논 (4)
단계 1. 에틸 3-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (C18)의 합성.
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 2-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (C17; 이 물질은 조 물질 및 과량으로 사용된 것을 제외하고 실시예 3에서 C16의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조됨)의 용액에 P1 (150 mg, 0.545 mmol), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) (20 mg, 27 μmol), 및 탄산세슘 (355 mg, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 후, 이것을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 24.1 mg, 70.3 μmol, 13%. LCMS m/z 342.9 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
단계 2. 아제티딘-1-일[3-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논 (4)의 합성.
아제티딘 히드로클로라이드 (37.6 mg, 0.402 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민, 및 염화칼슘 (22.2 mg, 0.200 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 C18 (35 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지 C18, 4 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 메탄올; 구배: 40%에서 60% B)를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 11.2 mg, 31.6 μmol, 32%. LCMS m/z 354.2 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.10 (m, 2H), 4.46-4.37 (m, 2H), 4.36 (dd, J=5.4, 4.9 Hz, 2H), 4.23 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.18-4.10 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 4H).
실시예 5
3-(4-시아노-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 (5)
단계 1. 2-플루오로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (C19)의 합성.
4-브로모-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴 (600 mg, 2.8 mmol)을 실시예 3에서 C16의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 이 경우에, 실리카 겔 크로마토그래피를 구배 석유 에테르 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 수행하였고; 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 500 mg, 1.9 mmol, 68%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
단계 2. 3-(4-시아노-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 (5)의 합성.
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (96 mg, 0.13 mmol)을 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 P3 (750 mg, 2.62 mmol), C19 (1.03 g, 3.94 mmol), 및 탄산세슘 (723 mg, 2.22 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시키고, 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시키고; 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 20%에서 40% 에틸 아세테이트)로 백색 고체로서의 생성물을 수득하였다. 수율: 381.4 mg, 1.120 mmol, 43%. LCMS m/z 340.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H), 4.34 (dd, J=5.3, 5.1 Hz, 2H), 4.22 (dd, J=6.3, 6.2 Hz, 2H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 0.82-0.75 (m, 2H), 0.61-0.54 (m, 2H).
실시예 6
(6S)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 (6)
단계 1. 에틸 (6S)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (C20)의 합성.
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 탈기된 혼합물에 P6 (2.50 g, 8.53 mmol), (4-클로로-2-메틸페닐)보론산 (1.60 g, 9.39 mmol), 탄산세슘 (5.56 g, 17.1 mmol), 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (278 mg, 0.426 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 배기시키고 질소로 충전하였다. 이 배기 사이클을 2회 반복한 다음, 반응을 실온에서 3시간 동안 진행되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 1:1 에틸 아세테이트 / 헵탄)하여 생성물을 수득하였다. 수율: 2.1 g, 6.2 mmol, 73%. LCMS m/z 339.4 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 7.24 (br s, 1H), 7.17 (br dd, ABX 패턴의 절반, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (br d, AB 사중선의 절반, J=8.2 Hz, 1H), [5.34-5.29 (m) 및 5.23-5.18 (m), JHF=45 Hz, 1H], 4.30-4.13 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 2. (6S)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산 (C21)의 합성.
수산화칼륨 (13 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 C20 (2.2 g, 6.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 빙조에서 냉각시키고, 염화수소 용액의 첨가를 통해 pH 4-5로 산성화시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 물질을 하기 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 311.3 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
단계 3. (6S)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 (6)의 합성.
디클로로메탄 (50 mL) 중 C21 (이전 단계로부터임, ≤6.5 mmol) 및 시클로프로판아민 (600 mg, 10.5 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.49 mL, 14.3 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (4.55 g, 14.3 mmol, 에틸 아세테이트 중 50% 용액으로서임)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (10 mL)으로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질의 1 부분을 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 프린스턴 4-에틸피리딘, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / 에탄올)에 적용시켜 백색 고체로서의 생성물 (0.89 g)을 수득하였다. 이 물질은 분말 X선 회절을 통해 결정질이었다. 나머지를 메탄올로부터 재결정화하여 추가의 생성물 (0.97 g)을 수득하였다. 2 단계에 걸친 합한 수율: 1.86 g, 5.32 mmol, 82%. LCMS m/z 350.4 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br s, 1H), 7.21 (d, AB 사중선의 절반, J=8.2 Hz, 1H), 7.17 (br dd, ABX 패턴의 절반, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), [5.34-5.29 (m) 및 5.23-5.18 (m), JHF=45 Hz, 1H], 4.65-4.49 (m, 2H), 4.40 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=36.7, 14.2, 3.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=36.9, 12.7 Hz, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 0.80-0.73 (m, 2H), 0.57-0.50 (m, 2H).
실시예 7
(6S)-3-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 (7)
단계 1. (6S)-3-브로모-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 (C22)의 합성.
트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M 용액; 8 mL, 16 mmol)을 톨루엔 (50 mL) 중 P6 (2.5 g, 8.5 mmol) 및 시클로프로판아민 (8 mL)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 실리카 겔로 처리한 후, 이것을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.30 g, 7.56 mmol, 89%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (br s, 1H), [5.36-5.30 (m) 및 5.25-5.18 (m), JHF=45.2 Hz, 1H], 4.77-4.67 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.42-4.21 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H).
단계 2. (6S)-3-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 (7)의 합성.
1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 C22 (600 mg, 1.97 mmol), C16 (850 mg, 3.10 mmol), 및 탄산세슘 (1.3 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 2분 동안 질소로 폭기하여 탈기시킨 후, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (30 mg, 46 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한 후, 이것을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (칼럼: YMC-트리아트 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 42%에서 62% B)를 사용하여 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 257 mg, 0.691 mmol, 35%. LCMS m/z 371.9 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (dd, J=9.0, 6.5 Hz, 1H, 가정; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 7.15 (dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), [5.37-5.29 (m) 및 5.25-5.18 (m), JHF=44.9 Hz, 1H], 4.69-4.59 (m, 1H), 4.51 (br dd, J=16.5, 15 Hz, 1H), 4.37 (ddd, ABXY 패턴의 절반, J=36.5, 14.6, 3.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=36.9, 12.8 Hz, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 0.84-0.76 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H).
실시예 8
3-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6,6-디플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 (8)
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 P12 (50 mg, 0.16 mmol), (4-클로로-2-메틸페닐)보론산 (40 mg, 0.23 mmol), 및 플루오린화세슘 (73 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 폭기하여 탈기하였다. 비스[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II) (10 mg, 14 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고; 역상 HPLC (칼럼: 디크마 다이아몬실(2) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 40%에서 60% B)로 백색 고체로서의 생성물을 수득하였다. 수율: 8 mg, 20 μmol, 12%. LCMS m/z 368.0 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br s, 1H), 7.18 (br s, 2H), 6.74 (br s, 1H), 4.57 (t, JHF=12.0 Hz, 2H), 4.34 (t, JHF=10.4 Hz, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.58-0.51 (m, 2H).
실시예 9
3-(4-클로로페닐)-N-시클로프로필-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 (9)
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 P10 (제조예 P10, 단계 3으로부터임; 350 mg, ≤0.47 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU; 757 mg, 2.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 이것을 시클로프로판아민 (126 mg, 2.2 mmol)으로 처리하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (60 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (칼럼: 보스턴 시메트릭스 C18 ODS-H, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 40%에서 60% B)를 사용하여 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 52 mg, 0.16 mmol, 34%. LCMS m/z 331.8 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.90 (br s, 1H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.29-4.09 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.85-0.76 (m, 2H), 0.63-0.55 (m, 2H).
실시예 10
3-(4-클로로페닐)-N-시클로프로필-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 (10)
P11의 생성물로의 전환을 실시예 9에서 9의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 이 경우에, 생성물을 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지 C18, 4 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 45%에서 65% B)에 의해 정제하고, 백색 고체로서 단리시켰다. 수율: 68 mg, 0.20 mmol, 33%. LCMS m/z 331.9 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.00 (br s, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.33-4.25 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.64 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.84-0.77 (m, 2H), 0.65-0.58 (m, 2H).
실시예 11
3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 (11)
단계 1. 에틸 3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실레이트 (C23)의 합성.
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 P1 (200 mg, 0.73 mmol), (4-시아노-3-플루오로페닐)보론산 (160 mg, 0.97 mmol), 및 탄산세슘 (400 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 폭기하여 탈기하였다. 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) (10 mg, 14 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물 (50 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 박층 크로마토그래피로 황색 오일로서의 생성물을 수득하였다. 수율: 200 mg, 0.63 mmol, 86%.
단계 2. 3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 (11)의 합성.
메탄올 (2 mL) 중 C23 (150 mg, 0.476 mmol), 염화칼슘 (50 mg, 0.45 mmol), 및 시클로프로판아민 (0.5 mL)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니 C18, 8 μm; 이동상 A: 수성 암모니아, pH 10; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 36%에서 56% B)에 적용하여 백색 고체로서의 생성물을 수득하였다. 수율: 47.4 mg, 0.145 mmol, 30%. LCMS m/z 327.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.60 (m, 2H), 7.55 (dd, J=7.8, 7.0 Hz, 1H), 6.99 (br s, 1H), 4.41 (dd, J=5.3, 5.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H), 0.65-0.59 (m, 2H).
방법 A
P1로부터의 3-치환된-N-치환된-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드의 2-단계 합성
메탄올 (2 mL) 중 P1 (55 mg, 200 μmol), 염화칼슘 (22 mg, 200 μmol), 및 필수적인 아민 R2R3NH (800 μmol)의 혼합물을 마개를 막은 바이알에서 65℃에서 16시간 동안 진탕시킨 후, 용매를 스피드백® 농축기를 사용하여 제거하였다. 잔류물을 물 (1 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 2 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 스피드백® 농축기를 사용하여 농축시켜 조 중간체 3-브로모-N-치환된-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 C24를 수득하였다. 1,4-디옥산 (0.1 M 용액, 1.0 mL, 100 μmol) 중 이 C24의 용액을 필수적인 보론산 또는 보론산 에스테르 시약 (150 μmol)과 혼합한 후, 수성 탄산세슘 용액 (1 M, 200 μL, 200 μmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.3 mg, 2 μmol)을 첨가하고, 반응 바이알을 마개를 막고, 100℃에서 16시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 스피드백® 농축기를 사용하여 농축 건조시킨 후, 이것을 하기 시스템 중 하나를 사용하여 역상 HPLC에 적용하여 생성물을 수득하였다: 1) 칼럼: 디크마 다이아몬실(2) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25%에서 60% B. 2) 칼럼: 페노메넥스 제미니 C18, 8 μm; 이동상 A: 수성 암모니아, pH 10; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 30%에서 70% B.
표 6. 실시예 12 - 19에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터.
1. 필수적인 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산은 제조예 P10에 기재된 화학을 사용하여 P1로부터 합성하였다.
2. 보로네이트 시약을 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여, 적절한 아릴 브로마이드로부터 합성하였다.
표 7. 실시예 20 - 58에 대한 제조 방법, 구조 및 질량 분광측정법 데이터.
1. 필수적인 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산을 제조예 P10에 기재된 화학을 사용하여 P1로부터 합성하였다.
2. 이 경우에, 보론산이 아닌 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하였다.
3. 보로네이트 시약을 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여, 적절한 아릴 브로마이드로부터 합성하였다.
4. 중간체 C6을 실시예 6에서 C20으로부터 6의 합성에 대해 기재된 화학을 사용하여 필수적인 3-브로모-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드로 전환시켰다.
5. 실시예 51을 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-2, 5 μm; 이동상 7:3 이산화탄소 / 메탄올)를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 실시예 53A로서 지정하고, 그 다음-용리 거울상이성질체를 실시예 52로서 지정하였다.
6. 나타난 절대 입체화학을 공지된 키랄성의 중간체 (각각 C22 및 P7)로부터 합성된 실시예 54 및 55와 유사하게, 실시예 52 및 53A의 상대 생물활성을 기초로 하여 초기에 지정하였다 (표 8 참조).
7. 실시예 53A의 나타난 절대 입체화학을 또한 단일 거울상이성질체 C22로부터의 합성을 통해 지지하였다 (실시예 53B 참조). 실시예 53A 및 53B의 생물활성은 본질적으로 등가이고, 실시예 52의 그것들과 극적으로 상이하다 (표 8 참조).
8. 중간체 P7을 실시예 6에서 C20으로부터 6의 합성에 대해 기재된 화학을 사용하여 필수적인 (6R)-3-브로모-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드로 전환시켰다.
9. 라세미 3-(4-클로로-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 10 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (에탄올 중 0.1% 수산화암모늄)]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 거울상이성질체는 실시예 56이었고, 그 다음-용리 거울상이성질체는 실시예 57이었다. 실시예 57을 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.225% 포름산; 구배: 32%에서 52% B)를 통해 추가로 정제하였다.
10. 실시예 56 및 57에 대해 나타난 절대 입체화학을 그의 상대 활성을 기초로 하여 지정하였다 (표 8 참조); 플루오린의 절대 입체화학을 각각 호모키랄 중간체 C22 및 P7로부터 제조된 실시예 54 및 55와 유사하게 설정하였다.
실시예 1-58에 대해 상기 기재된 방법론을 사용하여, 표 8의 화합물을 또한 제조하였다.
표 8. 실시예 59 - 64.
본 발명의 화합물에 대한 PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D 결합 친화도는 하기 생물학적 검정(들)을 이용하여 결정하였다.
생물학적 검정
인간 PDE4A3 코딩 서열 (수탁 번호 NP_001104779를 갖는 서열로부터의 아미노산 2 내지 825)은 정제를 보조하는 N-말단 His6 친화성 태그 및 C-말단 FLAG 친화성 태그를 포함하도록 조작된 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac (인비트로젠(Invitrogen)) 내로 클로닝하였다. 재조합 바크미드를 단리시키고, 이를 사용하여 곤충 세포를 형질감염시킴으로써 바이러스 스톡을 생성하였다. 정제를 위한 세포 페이스트를 생성하기 위해, 곤충 세포를 바이러스 스톡으로 감염시키고, 세포를 감염 후 72시간째에 수거하였다. 곤충 세포 페이스트를 용해시키고, 원심분리 후, 상청액을 Ni-NTA 아가로스 (지이 헬스케어(GE Healthcare))에 배치 결합시키고, 250 mM 이미다졸로 용리시켰다. 이 용리액을 FLAG 완충제 (50 mM 트리스(Tris) HCl pH 7.5, 100 mM NaCl, 5% 글리세롤, 1 mM TCEP와 프로테아제 억제제)로 희석하고, 4℃에서 밤새 항-FLAG M2 아가로스 (시그마(Sigma))에 배치 결합시켰다. 아가로스를 칼럼 내로 패킹하고, 완충제로 세척하고, 250 μg/ml Flag-펩티드를 사용하여 용리액을 함유하는 완충제로 용리시켰다. SDS-PAGE 쿠마시 블루 염색을 사용하여 분획을 분석하고, 순도 기준으로 합하였다. 합한 분획을 S200 120 mL 칼럼 (지이 헬스케어) 상에서 50 mM 트리스 HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 2 mM TCEP와 프로테아제 억제제 중에 크로마토그래피하였다. PDE4A3 분획을 SDS-PAGE 쿠마시 블루 염색에 의해 분석하고, 순도 기준으로 합하고, 50 mM 트리스 HCl pH 7.5, 100 mM NaCl, 20% 글리세롤, 2 mM TCEP에 대해 투석하고, 동결시키고, -80℃에서 보관하였다.
아미노산 치환 S134E, S654A, S659A, 및 S661A를 생성하는 돌연변이를 갖는 인간 PDE4B1 코딩 서열 (수탁 번호 Q07343을 갖는 서열로부터의 아미노산 122 내지 736)은 정제를 보조하는 N-말단 His6 친화성 태그에 이어서 트롬빈 절단 부위를 포함하도록 조작된 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac (인비트로젠) 내로 클로닝하였다. 재조합 바크미드를 단리시키고, 이를 사용하여 곤충 세포를 형질감염시킴으로써 바이러스 스톡을 생성하였다. 정제를 위한 세포 페이스트를 생성하기 위해, 곤충 세포를 바이러스 스톡으로 감염시키고, 세포를 문헌 [Seeger, T. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126]에 기재된 바와 같이 감염 후 72시간째에 수거하였다. 곤충 세포 페이스트를 용해시키고, 원심분리 후, 상청액을 문헌 [Seeger, T. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126]에 기재된 바와 같이 Ni-NTA 아가로스 (퀴아젠(Qiagen)) 상에서 크로마토그래피하였다. PDE4를 함유하는 Ni-NTA 아가로스 용리 분획을 합하고, Q 완충제 A (20 mM 트리스 HCl pH 8, 5% 글리세롤, 1 mM TCEP)로 희석하여 NaCl을 ~100 mM로 감소시키고, 소스(Source) 15Q (지이 헬스케어) 칼럼 상에 로딩하였다. 기준선에 대해 Q 완충제 A/10% 완충제 B로 세척한 후, PDE4D를 10%에서 60%의 완충제 B (20 mM 트리스 HCl pH 8, 1 M NaCl, 5% 글리세롤, 1 mM TCEP)의 구배로 용리시켰다. PDE4D 분획을 SDS-PAGE 쿠마시 블루 염색에 의해 분석하고, 순도 기준으로 합하고, 동결시키고, -80℃에서 보관하였다.
인간 PDE4C1 코딩 서열 (수탁 번호 NP_000914.2를 갖는 서열로부터의 아미노산 2 내지 712)은 정제를 보조하는 N-말단 His6 친화성 태그 및 C-말단 FLAG 친화성 태그를 포함하도록 조작된 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac (인비트로젠) 내로 클로닝하였다. 재조합 바크미드를 단리시키고, 이를 사용하여 곤충 세포를 형질감염시킴으로써 바이러스 스톡을 생성하였다. 정제를 위한 세포 페이스트를 생성하기 위해, 곤충 세포를 바이러스 스톡으로 감염시키고, 세포를 감염 후 72시간째에 수거하였다. 곤충 세포 페이스트를 용해시키고, 원심분리 후, 상청액을 Ni-NTA 아가로스 (지이 헬스케어)에 배치 결합시키고, 250 mM 이미다졸로 용리시켰다. 이 용리액을 FLAG 완충제 (50 mM 트리스 HCl pH 7.5, 100 mM NaCl, 5% 글리세롤, 1 mM TCEP와 프로테아제 억제제)로 희석하고, 4℃에서 밤새 항-FLAG M2 아가로스 (시그마)에 배치 결합시켰다. 아가로스를 칼럼 내로 패킹하고, 완충제로 세척하고, 250 μg/ml Flag-펩티드를 사용하여 용리액을 함유하는 완충제로 용리시켰다. SDS-PAGE 쿠마시 블루 염색을 사용하여 분획을 분석하고, 순도 기준으로 합하였다. 합한 분획을 S200 120 mL 칼럼 (지이 헬스케어) 상에서 50 mM 트리스 HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 2 mM TCEP와 프로테아제 억제제 중에 크로마토그래피하였다. PDE4C1 분획을 SDS-PAGE 쿠마시 블루 염색에 의해 분석하고, 순도 기준으로 합하고, 50 mM 트리스 HCl pH 7.5, 100 mM NaCl, 20% 글리세롤, 2 mM TCEP에 대해 투석하고, 동결시키고, -80℃에서 보관하였다.
인간 PDE4D3 코딩 서열 (수탁 번호 Q08499-2를 갖는 서열로부터의 아미노산 50 내지 672)은 문헌 [Seeger, T. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126]에 기재된 바와 같이 정제를 보조하는 C-말단 His6 친화성 태그를 포함하도록 조작된 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac (인비트로젠) 내로 클로닝하였다. 재조합 바크미드를 단리시키고, 이를 사용하여 곤충 세포를 형질감염시킴으로써 바이러스 스톡을 생성하였다. 정제를 위한 세포 페이스트를 생성하기 위해, 곤충 세포를 감염시키고, 세포를 감염 후 72시간째에 수거하였다. 곤충 세포 페이스트를 용해시키고, 원심분리 후, 상청액을 문헌 [Seeger, T. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126]에 기재된 바와 같이 Ni-NTA 아가로스 (퀴아젠) 상에서 크로마토그래피하였다. PDE4를 함유하는 Ni-NTA 아가로스 용리 분획을 합하고, Q 완충제 A (50 mM 트리스 HCl pH 8, 4% 글리세롤, 100 mM NaCl, 1 mM TCEP, 프로테아제 억제제 EDTA-무함유 (로슈))로 희석하여 NaCl을 ~200 mM로 감소시키고, Q 세파로스(Q Sepharose) (지이 헬스케어) 칼럼 상에 로딩하였다. 기준선에 대해 Q 완충제 A로 세척한 후, PDE4D를 10%에서 60%의 완충제 B (50 mM 트리스 HCl pH 8, 1 M NaCl, 4% 글리세롤, 1 mM TCEP)의 구배로 용리시켰다. PDE4D 분획을 SDS-PAGE 쿠마시 블루 염색에 의해 분석하고, 순도 기준으로 합하고, 동결시키고, -80℃에서 보관하였다.
PDE4A3, PDE4B1, PDE4C1 및 PDE4D3 검정은 섬광 근접 검정 (Scintillation Proximity Assay: SPA) 기술을 사용하여 시험관내 화합물에 의한 인간 재조합 PDE4A3, PDE4B1, PDE4C1, 및 PDE4D3 효소 활성의 억제를 측정한다. PDE4A3, PDE4B1, PDE4C1, 및 PDE4D3 검정은 효소의 농도 (80 pM PDE4A3, 40 pM PDE4B1, 40 pM PDE4C1 및 10 pM PDE4D3)를 제외하고는 동일한 파라미터를 사용하여 병렬로 실행한다. 검정은 384-웰 포맷 중에 ~20%의 기질 (20 nM 3H-cAMP + 980 μM 콜드 cAMP로 이루어진 1μM cAMP)로 전환시키기에 충분한 PDE4A3, PDE4B1, PDE4C1, 및 PDE4D3 및 소정 범위의 억제제를 함유하는 50 μL 검정 완충제 (50 mM 트리스 pH 7.5; 1.3 mM MgCl2; .01% 브리즈(Brij))로 수행한다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 인큐베이션한다. 20 uL의 8 mg/mL 이트륨 실리케이트 SPA 비드 (퍼킨엘머(PerkinElmer))의 첨가는 반응을 중지한다. 플레이트를 밀봉 (탑실(TopSeal), 퍼킨엘머)하고, 비드가 8시간 동안 침강되도록 하고, 그 후 이들을 트리룩스 마이크로베타(TriLux MicroBeta) 상에서 밤새 판독한다.
표 9. 실시예 1 - 58의 생물학적 활성.
a. 값은 달리 나타내지 않는 한 2 - 6회 결정치의 기하 평균을 나타냄.
b. 값은 ≥7회 결정치의 기하 평균을 나타냄.
c. 결정되지 않음
d. 값은 단일 결정치를 나타냄.
Claims (36)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서,
R1은 (C3-C8)시클로알킬, (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이며, 여기서 (C3-C8)시클로알킬, (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 1 내지 5개의 R5로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 각각 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬, (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴, 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬 또는 (5- 내지 10-원)헤테로아릴을 형성하고, 여기서 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 1 내지 5개의 R6으로 임의로 치환되고;
존재하는 경우에, 각 경우의 R4는 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬티오, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -N(R7)(R8), -N(R7)(C=(O)R8), -C(=O)N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, 및 -C(=O)-OR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
존재하는 경우에, 각 경우의 R5 및 R6은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬티오, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, -N(R7)(R8), -N(R7)(C=(O)R8), -C(=O)N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, 및 -C(=O)-OR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우의 R7 및 R8은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
a는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어진다. - 제1항에 있어서, R1은 페닐 또는 나프틸로부터 선택된 임의로 치환된 (C6-C10)아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제2항에 있어서, R1은 임의로 치환된 (C6-C10)아릴이고, 아릴은 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R1은 임의로 치환된 (5- 내지 10-원)헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제4항에 있어서, R1은, 각각이 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티오푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 푸라노피리디닐, 퓨리닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 티에노피리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥소크로메닐 및 1,4-벤족사지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 (5- 내지 10-원)헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, R1은 임의로 치환된 (5- 내지 10-원)헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐 및 벤조옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, R1은 임의로 치환된 (5- 내지 6-원)헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 내지 3개의 R5로 치환되고, 각각의 R5는 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제8항에 있어서, R5는 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제8항에 있어서, R5는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되고, 메틸, 에틸 및 프로필은 1 내지 3개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제8항에 있어서, R5는 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시이고, 알콕시는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시로부터 선택되고, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시는 1 내지 3개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 각각 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 및 (5- 내지 6-원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 화학적으로 허용되는 경우에, (C3-C8)시클로알킬, 및 (5- 내지 6-원)헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제12항에 있어서, R2 및 R3 중 1개는 수소이고 다른 것은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제13항에 있어서, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제12항에 있어서, R2 및 R3 중 1개는 수소이고 다른 것은 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제15항에 있어서, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제16항에 있어서, 임의로 치환된 (C3-C8)시클로알킬은 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제18항에 있어서, (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬은 아제티디닐, 테트라히드로피라졸릴, 테트라히드로옥사지닐, 테트라히드로피리미디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제19항에 있어서, (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬은 아제티디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우에, 각각의 R4는 할로겐, 시아노, 히드록시, -SF5, 니트로, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제22항에 있어서, R4는 할로겐이고, 할로겐은 플루오로 또는 클로로로부터 선택된 것인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제22항에 있어서, R4는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, a는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서,
R2 및 R3은 각각 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 (C3-C8)시클로알킬은 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하고;
존재하는 경우에, 각각의 R4는 할로겐 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
존재하는 경우에, 각 경우의 R5 및 R6은 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
a는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이다. - 제26항에 있어서, R2 및 R3 중 1개는 수소이고 다른 것은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, (C1-C6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제26항에 있어서, R2 및 R3 중 1개는 수소이고 다른 것은 (C3-C8)시클로알킬이고, (C3-C8)시클로알킬은 시클로프로필인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제26항에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제29항에 있어서, (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬은 아제티디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
아제티딘-1-일[3-(4-클로로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논;
3-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
아제티딘-1-일[3-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논;
아제티딘-1-일[3-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논;
3-(4-시아노-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
(6S)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
(6S)-3-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6,6-디플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-클로로페닐)-N-시클로프로필-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-클로로페닐)-N-시클로프로필-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-클로로페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
아제티딘-1-일[3-(3,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논;
아제티딘-1-일[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논;
3-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-클로로-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
4-[2-(아제티딘-1-일카르보닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일]-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴;
3-(4-클로로페닐)-N-시클로프로필-6,6-디플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
아제티딘-1-일[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논, 히드로클로라이드 염;
N-시클로프로필-3-(3,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
아제티딘-1-일[3-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논;
4-[2-(아제티딘-1-일카르보닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일]-2,6-디플루오로벤조니트릴;
아제티딘-1-일[3-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논;
N-시클로프로필-3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염;
3-(4-시아노-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
N-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(5-시아노-2-플루오로페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
N-시클로프로필-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-시아노-2,5-디플루오로페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(6-시아노피리딘-3-일)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
아제티딘-1-일[3-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논;
3-(3-클로로페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-(프로판-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-시아노-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-에틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-클로로-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-클로로-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-에틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-N-에틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
아제티딘-1-일[3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논;
3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-클로로페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
3-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
아제티딘-1-일[3-(4-클로로-5-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논;
아제티딘-1-일[3-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일]메타논;
4-[2-(아제티딘-1-일카르보닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일]-2,5-디플루오로벤조니트릴;
3-(4-시아노-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
(6R)-3-(4-시아노-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
(6S)-3-(4-시아노-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
(6S)-3-(4-시아노-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
(6S)-3-(4-클로로페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
(6R)-3-(4-클로로페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
(6R)-3-(4-클로로-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드;
(6S)-3-(4-클로로-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드; 및
3-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-N-시클로프로필-6,6-디플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드. - (6S)-3-(4-클로로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 4-[2-(아제티딘-1-일카르보닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일]-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 3-(4-시아노-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- PDE4A, PDE4B 및 PDE4C 이소형에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 상기 질환 또는 상태는 정신분열증, 우울증, 불안, 물질 남용, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 염증, 졸중, 천식, 뇌 혈관 질환 및 알레르기성 결막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, PDE4A, PDE4B 및 PDE4C 이소형에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓는 환자를 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
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