JP2019505558A - ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式ＩのＰＤＥ４Ｂ阻害剤：（Ｉ）または薬学的に許容できるその塩［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書において定義されている通りである］を対象とする。本発明は、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を使用する治療方法、および該化合物を調製する方法も対象とする。【化１】

Description

本発明は、とりわけＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対する結合親和性を持つ、ＰＤＥ４アイソザイムの阻害剤である式Ｉの６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン化合物、ならびに、中枢神経系（ＣＮＳ）、代謝性、自己免疫性および炎症性疾患または障害を治療するための方法におけるそのような化合物の使用に関する。

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、第二のメッセンジャーシグナル伝達分子３’，５’−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）およびグアノシン３’，５’−環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を、それぞれ非シグナル伝達５’−アデノシン一リン酸および５’−グアノシン一リン酸に加水分解する、細胞内酵素のクラスである。

ｃＡＭＰは、体内における多くの細胞内プロセスを調節する第二のメッセンジャーとして機能する。一例は、中枢神経系のニューロンにおけるものであり、ここで、ｃＡＭＰ依存性キナーゼの活性化およびその後のタンパク質のリン酸化は、シナプス伝達の急性調節ならびに神経分化および生存に関与している。環状ヌクレオチドシグナル伝達の複雑性は、ｃＡＭＰの合成および分解に関与する酵素の分子多様性によって示される。少なくとも１０のアデニリルシクラーゼのファミリー、および１１のホスホジエステラーゼのファミリーがある。さらに、異なる種類のニューロンは、これらのクラスのそれぞれの複数のアイソザイムを発現させることが公知であり、所与のニューロン内の異なるアイソザイムについて、区画化および機能の特異性の十分な証拠がある。

環状ヌクレオチドシグナル伝達を調節するための主な機構は、ホスホジエステラーゼにより触媒される環状ヌクレオチド異化を介するものである。ＰＤＥには、２１の異なる遺伝子によってコードされる、１１の公知のファミリーがあり、各遺伝子は、典型的には、アイソザイム多様性にさらに寄与する複数のスプライス変異体を産出する。ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチド基質特異性、調節機構および阻害剤に対する感受性に基づき、機能的に区別される。さらに、ＰＤＥは、中枢神経系内を包含する生物の全体にわたって、差次的に発現される。これらの区別可能な酵素活性および局在性の結果として、異なるＰＤＥのアイソザイムは、区別可能な生理的機能を果たすことができる。さらに、区別可能なＰＤＥアイソザイムを選択的に阻害することができる化合物は、特定の治療効果、より少ない副作用または両方を供与し得る（Ｄｅｎｉｎｎｏ，Ｍ．、Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１２、２２、６７９４〜６８００）。

本発明は、ＰＤＥの第四のファミリー（すなわち、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄ）に対する結合親和性、特に、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｃアイソフォームに対する結合親和性を有する化合物に関する。

ＰＤＥ４アイソザイムは、第二のメッセンジャー、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）の選択的高親和性加水分解を行い、Ｒｏｌｉｐｒａｍ（商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）による阻害に対する感受性を特徴とし、その阻害に起因する有益な薬理学的効果は、多様な疾患モデルにおいて示されている。若干数の他のＰＤＥ４阻害剤が近年発見されている。例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａが販売しているロフルミラスト（Ｄａｌｉｒｅｓｐ（登録商標））は、重度の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）用に、ＣＯＰＤ症状の再燃の回数を減少させるまたは増悪を予防するために承認されている。アプレミラスト（Ｏｔｅｚｌａ（登録商標））は、活性乾癬性関節炎を持つ成人の治療用に、米国食品医薬品局によって承認されている。

ＰＤＥ４阻害剤の有益な薬理活性が示されているが、これらの治療の一般的な副作用は、悪心、嘔吐および下痢等の消化管症状の誘発とされてきており、これらは、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害に関連すると仮定されている。ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して親和性を持つ化合物を開発するための試みがなされてきた（Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ａ．Ｆ．ら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏ［４，５−ｂ］ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ４Ｂ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０、２０、２１６３〜７；およびＮａｇａｎｕｍａ，Ｋ．ら、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ４Ｂ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００９、１９、３１７４〜６を参照）。しかしながら、選択的ＰＤＥ４阻害剤、とりわけＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して親和性を有するものを開発することが依然として必要である。特に、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して強化された結合親和性を持つ化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）の種々の疾患および障害の治療において有用であることが期待されている。本発明の選択された化合物の発見は、この継続的な必要性に対処し、中枢神経系（ＣＮＳ）の種々の疾患および障害、ならびに、代謝性、自己免疫性および炎症性疾患または障害の治療のためのさらなる療法を提供するものである。

本発明のＰＤＥ４Ｂ阻害剤による治療は、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害に関連すると考えられている消化管副作用（例えば、悪心、嘔吐および下痢）の減少にもつながり得る（Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，Ａ．ら、Ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４Ｄ ｉｎ Ｍｉｃｅ Ｓｈｏｒｔｅｎｓ α２−Ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ，Ａ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｏｆ Ｅｍｅｓｉｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２００２、第１１０巻、１０４５〜１０５２）。

本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり、ここで、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（５〜１０員）ヘテロアリールは、１から５個のＲ^５で置換されていてもよく、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（５〜１０員）ヘテロアリールは、１から５個のＲ^６で置換されていてもよく、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合した窒素と一緒になって、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは（５〜１０員）ヘテロアリールを形成し、ここで、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルおよび（５〜１０員）ヘテロアリールは、１から５個のＲ^６で置換されていてもよく、
存在する場合、Ｒ^４は、各出現において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ_５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７からなる群から独立して選択され、
存在する場合、Ｒ^５およびＲ^６は、各出現において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ_５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７からなる群から独立して選択され、
Ｒ^７およびＲ^８は、各出現において、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択され、
ａは、０、１、２または３から選択される整数によって表される］
の化合物または薬学的に許容できるその塩を対象とする。

本発明の化合物は、本明細書において記述されている通りの実施例１〜６４または薬学的に許容できるその塩を包含する。

式Ｉの化合物は、ＰＤＥ４Ｂアイソフォームの阻害剤である。

式Ｉの化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および／または障害、疼痛、外傷、心臓病性、血栓性、代謝性、自己免疫性および炎症性疾患または障害、ならびに内皮活性の強化／内皮障壁機能の低下に関連する障害を治療するまたは予防するために有用である。

本発明は、ＰＤＥ４Ｂ遺伝子ファミリー（すなわち、ＰＤＥ４Ｂ酵素）のモジュレーションに適している状態の治療または予防用の医薬の調製における、本明細書に記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用も対象とする。

本発明は、医薬剤形に製剤化された本発明の化合物および少なくとも１つの添加剤の混和物を含有する、薬学的に許容できる製剤も対象とする。そのような剤形の例は、錠剤、カプセル剤、坐剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、注射用溶液／懸濁液（例えば、デポー剤）、吸入用エアゾール剤および経口摂取用溶液／懸濁液を包含する。

この文書内の見出しは、読者によるその見直しを円滑にするためだけに利用されている。それらの見出しは、本発明または特許請求の範囲をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。

定義および例示
特許請求の範囲を包含する本願全体を通して使用される場合、下記の用語は、具体的に別段の指示がない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外、交換可能なものとして扱われるべきである：

本明細書において使用される場合、用語「ｎ員」は、ｎが整数である場合、典型的には、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を記述するものである。例えば、ピリジンは６員ヘテロアリール環の一例であり、チアゾールは５員ヘテロアリール基の一例である。

本明細書内の種々の場所において、本発明の化合物の置換基が群または範囲で開示されている。具体的には、本発明は、そのような群および範囲のメンバーのありとあらゆる個々のサブ組合せを包含することが意図されている。例えば、用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、具体的には、Ｃ_１アルキル（メチル）、Ｃ_２アルキル（エチル）、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキルおよびＣ_６アルキルを包含することが意図されている。別の例として、用語「（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル基」は、具体的には、任意の５、６、７、８、９、および１０員ヘテロシクロアルキル基を包含することが意図されている。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシル等であるがこれらに限定されない、１から６個の炭素原子を含有する飽和分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。

用語「置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ_５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、および（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、上記で定義した通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを指す。例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル部分は、１個または複数のハロゲン原子で置換されて、「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」を形成することができる。ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの代表例は、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびペンタフルオロエチルを包含するがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を包含する、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、脂肪族炭化水素を指す。代表例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含するがこれらに限定されない。本発明の化合物が（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル基を含有する場合、化合物は、純粋なＥ（エントゲーゲン）形態、純粋なＺ（ツザンメン）形態、またはそれらの任意の混合物として存在し得る。

用語「置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル」は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ_５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、および（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、上記で定義した通りの（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルを指す。

用語「（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分枝鎖を包含する、２から６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、脂肪族炭化水素を指す。代表例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを包含するがこれらに限定されない。

用語「置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル」は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ_５、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、および（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、上記で定義した通りの（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルを指す。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を経由して親分子部分と結合している、上記で定義した通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を指す。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを包含するがこれらに限定されない。

用語「置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ_５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、および（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、上記で定義した通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基を指す。例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシは、１個または複数のハロゲン原子で置換されて、「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」を形成することができる。ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシの代表例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシを包含するがこれらに限定されない。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を経由して親分子部分と結合している、上記で定義した通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を指す。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオの代表例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等を包含するがこれらに限定されない。

用語「置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ_５、ニトロ、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、および（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、上記で定義した通りの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ基を指す。

本明細書において使用される場合、用語「（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル」は、飽和炭素環式分子から水素を除去することによって得られた環式フレームワークが３から８個の炭素を有する、炭素環式置換基を指す。「（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル」は、３から６個の炭素原子を有する飽和炭素環式分子から水素を除去することによって得られた炭素環式置換基を指す。「シクロアルキル」は、単環式環であってよく、その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。シクロアルキルの定義内には、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル等であるがこれらに限定されない不飽和非芳香族シクロアルキルも包含される。代替として、シクロアルキルは、「（Ｃ_４〜Ｃ_８）ビシクロアルキル」等、１個を超える環を含有し得る。用語「（Ｃ_４〜Ｃ_８）ビシクロアルキル」は、４から８個の炭素原子を含有する二環式環系を指す。ビシクロアルキルは、ビシクロ［１．１．０］ブタニル、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル、ビシクロ［２．２．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニルおよびビシクロ［３．３．０］−オクタニル等、縮合していてよい。用語「ビシクロアルキル」は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよびビシクロ［１．１．１］ペンタニル等であるがこれらに限定されない架橋ビシクロアルキル系も包含する。

用語「置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル」は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ_５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７、および（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、上記で定義した通りの（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルを指す。

「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、環炭素原子の少なくとも１個が、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置きかえられている、上記で定義した通りのシクロアルキルを指す。用語「（４〜６員）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計４から６個の環原子を含有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。用語「（４〜８員）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計４から８個の環原子を含有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。「（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計４から１０個の環原子を含有することを意味する。「（６員）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計６個の環原子を含有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。「（５員）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計５個の環原子を含有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。ヘテロシクロアルキルは、最大合計１０員を持つ単環であってよい。代替として、上記で定義した通りのヘテロシクロアルキルは、一緒に縮合している２または３個の環を含んでよく、ここで、少なくとも１個のそのような環は、ヘテロ原子を環原子として含有する（すなわち、窒素、酸素または硫黄）。ヘテロシクロアルキル置換基は、適切な原子価を有する窒素原子を介して、または任意の環炭素原子を介して、本発明の化合物のピラゾロオキサジンコアと結合していてよい。ヘテロシクロアルキル置換基は、ピラゾロオキサジンコア上のアミド部分の窒素と結合していてもよい。ヘテロシクロアルキル部分は、適切な原子価を有する窒素原子において、または任意の利用可能な炭素原子において、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。

「ヘテロシクロアルキル」の定義内には、ピリジニル環またはピリミジニル環等であるがこれらに限定されない、フェニルもしくはナフチル環と、またはヘテロアリール環と縮合しているヘテロシクロアルキルも包含される。

ヘテロシクロアルキル環の例は、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、オクタヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロミル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル等を包含するがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル環のさらなる例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、１，４−オキサゼパン−１−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−チアジナン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、オキサゾリジノニル、２−オキソ−ピペリジニル（例えば、２−オキソ−ピペリジン−１−イル）等を包含する。

用語「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」［例えば、置換されていてもよい（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル］は、１個または複数の水素原子が、化学的に容認できる場合、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ_５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７および（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、上記で定義した通りのヘテロシクロアルキルを指す。

「（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール」は、フェニルまたはナフチル等の６から１０個の炭素原子を含有するコンジュゲートしたπ電子系を有する全炭素単環式または縮合環多環式芳香族基を指す。

用語「置換されていてもよい（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール」は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ_５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８），−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７および（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、上記で定義した通りの（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールを指す。

本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環中に、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）および窒素（Ｎ）からそれぞれ独立して選択される１個または複数のヘテロ原子環員（環形成原子）を持つ、単環式または縮合環多環式芳香族複素環式基を指す。「（５〜１４員）ヘテロアリール」環は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される、５から１４個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５〜１０員）ヘテロアリール」環は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される、５から１０個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５〜１０員）窒素含有ヘテロアリール」環は、環原子の少なくとも１個が窒素であり、残りの環原子が、炭素および窒素からなる群から独立して選択される、５から１０個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５〜６員）ヘテロアリール」は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される、５から６個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５〜６員）窒素含有ヘテロアリール」は、環中のヘテロ原子の１個が窒素である、５から６個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（６員）窒素含有ヘテロアリール」は、環中のヘテロ原子の１個が窒素である、６個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５員）窒素含有ヘテロアリール」は、環中のヘテロ原子の１個が窒素である、５個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３個の縮合環からなってよい。ヘテロアリールの例は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル等の６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリル等の５員ヘテロアリール；インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）およびアントラニリル等の６／５員縮合環置換基；ならびにキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロマニルおよび１，４−ベンゾオキサジニル等の６／６員縮合環置換基を包含するがこれらに限定されない。

ヘテロアリールは、本明細書において定義されている通りの、シクロアルキル基と、またはヘテロシクロアルキル基と縮合していてもよいことを理解されたい。

ヘテロアリール置換基は、適切な原子価を有する窒素原子を介して、もしくは任意の環炭素原子を介して、本発明の化合物のピラゾロオキサジンコアと、またはピアゾロオキサジンコア上のアミド部分の窒素と結合していてよい。ヘテロアリール部分は、適切な原子価を有する窒素原子において、または任意の利用可能な炭素原子において、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。

用語「置換されていてもよい（５〜１４員）ヘテロアリール」、「置換されていてもよい（５〜６員）ヘテロアリール」および「置換されていてもよい（５〜６員）窒素含有ヘテロアリール」は、１個または複数の水素原子が、化学的に容認できる場合、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ_５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７および（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基によって置きかえられており、ここで、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素または置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、上記で定義した通りの（５〜１４員）ヘテロアリール、（５〜６員）ヘテロアリールおよび（５〜６員）窒素含有ヘテロアリールを指す。置換基は、任意の利用可能な炭素原子においてヘテロアリール部分と、またはヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合にはヘテロ原子と、結合していてよい。

「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子を指す。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、本明細書において使用される場合、−ＯＨ基を意味する。

「シアノ」は、本明細書において使用される場合、−ＣＮ基を意味し、これは、

とも示され得る。

「ニトロ」は、本明細書において使用される場合、−ＮＯ_２基を意味する。

「オキソ」は、本明細書において使用される場合、＝Ｏ部分を意味する。オキソが炭素原子上で置換されている場合、これらは一緒になってカルボニル部分［−Ｃ（＝Ｏ）−］を形成する。オキソが硫黄原子上で置換されている場合、これらは一緒になってスルホニル部分［−Ｓ（＝Ｏ）−］を形成し、２個のオキソ基が硫黄原子上で置換されている場合、これらは一緒になってスルホキシド部分［−Ｓ（＝Ｏ）２−］を形成する。

「置換されていてもよい」は、本明細書において使用される場合、置換が任意選択であり、したがって、非置換および置換されている原子および部分の両方を包含することを意味する。「置換されている」原子または部分は、指定された原子または部分上の任意の水素を、示されている置換基（指定された原子または部分上のすべての水素原子が、示されている置換基からの選択で置きかえられているものまでを包含する）からの選択で置きかえることができ、但し、指定された原子または部分の正常な原子価を超えず、置換は安定化合物をもたらすことを示す。例えば、メチル基（すなわち、−ＣＨ_３）が置換されていてもよいならば、炭素原子上の最大３個の水素原子を置換基で置きかえることができる。

本明細書において使用される場合、定めのない限り、置換基の結合点は置換基の任意の好適な位置からであり得る。例えば、ピリジニル（またはピリジル）は、２−ピリジニル（またはピリジン−２−イル）、３−ピリジニル（またはピリジン−３−イル）または４−ピリジニル（またはピリジン−４−イル）であり得る。

置換基との結合が、環中の２個の原子を接続する結合と交差しているように示されている場合、そのような置換基は、置換可能であるその環中の環形成原子のいずれかと結合（すなわち、１個または複数の水素原子と結合）していてよい。例えば、上記の式Ｉに示されている通り、Ｒ^４は、置換可能であるテトラヒドロピラン環の任意の環形成原子と結合していてよい。

「治療有効量」は、治療されている障害の症状の１つまたは複数をある程度まで軽減するであろう、投与される化合物の量を指す。

「患者」は、例えば、ブタ、ウシ、ニワトリ、ウマ、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒト等の温血動物を指す。

「治療すること」または「治療する」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、回復させること、緩和すること、その進行を阻害すること、または予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「治療すること」がすぐ上で定義された通りの治療する行為を指す。用語「治療すること」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。

「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の原料および／またはそれにより治療されている哺乳動物と、化学的にかつ／または毒物学的に適合しなくてはならないことを意味する。

「アイソフォーム」は、同じタンパク質の数種の異なる形態のいずれかを意味する。

「アイソザイム」または「アイソエンザイム」は、アミノ酸配列が異なるが同じ化学反応を触媒する酵素の密接に関係するバリアントを意味する。

「異性体」は、以下で定義する通りの「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。

「立体異性体」は、それぞれＲまたはＳ配置で存在し得る、１つまたは複数のキラル中心を保有する化合物を指す。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態ならびにそれらのラセミ体および混合物を包含する。

「幾何異性体」は、シス、トランス、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）およびツザンメン（Ｚ）形態ならびにそれらの混合物で存在し得る化合物を指す。

本明細書では、用語「置換基」、「ラジカル」および「基」を交換可能に使用する。

置換基が、ある群から「独立して選択される」として記述されているならば、置換基の各事例は、互いに独立して選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であってよく、または異なっていてよい。

本明細書において使用される場合、用語「式Ｉ」は、以後、「本発明の化合物」と称され得る。そのような用語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶性および非結晶性形態、同形、多形ならびに代謝産物を包含する、本発明の化合物のすべての形態を包含するようにも定義されている。例えば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は、湿度とは無関係に、明確な化学量論を有することになる。しかしながら、溶媒または水の結合が弱い場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような事例では、非化学量論を基準とする。

本発明の化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在し得る。クラスレート、薬物−宿主包接錯体等の錯体が、本発明の範囲内に包含され、ここで、薬物および宿主は、化学量論的または非化学量論的量で存在する。化学量論的または非化学量論的量であってよい、２つ以上の有機および／または無機成分を含有する本発明の化合物の錯体も包含される。得られた錯体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたい。

本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線（

）、中実楔（

）、または破線楔（

）を使用して示されることがある。不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体（例えば、具体的なエナンチオマー、ラセミ混合物等）が包含されることを示すことを意味する。不斉炭素原子との結合を示すための中実楔または破線楔の使用は、示されている立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ化合物中に存在する場合、中実楔および破線楔は、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために使用される。そのような示されている相対立体化学を保有するラセミ化合物には、（＋／−）が付けられる。別段の定めがない限り、本発明の化合物は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマー等の光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、ならびにそれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオマー対等）を包含する、立体異性体として存在できることが意図されている。本発明の化合物は、１種類を超える異性を呈し得る。対イオンが光学活性の、例えば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リジン、またはラセミの、例えば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである酸付加または塩基付加塩も包含される。

任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が可能である。第一の種類は、等モル量で両エナンチオマーを含有する１つの均質な形態の結晶が生成される、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二の種類は、それぞれが単一のエナンチオマーを含む２種の形態の結晶が等モル量で生成されるラセミ混合物またはコングロメレートである。

本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で使用されてよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における薬学的安定性の強化、または水もしくは油中での望ましい溶解性等、塩の物理的特性のうちの１つまたは複数により、有利となり得る。いくつかの場合において、化合物の塩は、化合物の単離、精製および／または分割における助剤として使用されることもある。

ある塩が、患者に投与されることが意図されている場合（例えば、インビトロの状況で使用されるのとは対照的に）、該塩は、好ましくは、薬学的に許容できる。用語「薬学的に許容できる塩」は、本発明の化合物を、そのアニオンまたはカチオンが、哺乳類による消費に好適であると概してみなされている酸または塩基と組み合わせることによって調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比較して大きいそれらの水溶解度により、本発明の方法の生成物として特に有用である。

本発明の化合物の好適な薬学的に許容できる酸付加塩は、可能な場合、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、カルボン酸、スルホン酸および硫酸等であるがこれらに限定されない無機酸、ならびに、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸等の有機酸から誘導されたものを包含する。好適な有機酸は、概して、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸を包含するがこれらに限定されない。

好適な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グロクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノ−エタンスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、樟脳、樟脳スルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸およびウンデカン酸を包含するがこれらに限定されない。

さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、好適な薬学的に許容できるその塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；ならびに好適な有機リガンドと形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩を包含し得る。別の実施形態において、塩基塩は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、メグルミン塩（Ｎ−メチルグルカミン）、オラミン塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する、非毒性塩を形成する塩基から形成される。

有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカイン等の、第二級、第三級または第四級アミン塩から作製され得る。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）ならびにその他等の物質で四級化されていてよい。

一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。

本発明のある特定の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を保有していてよく、それ故に、２つ以上の立体異性形態として存在し得る。本発明は、本発明の化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を包含する。個々のエナンチオマーは、キラル分離によって、または合成において関連する鏡像異性体を使用することによって得ることができる。

加えて、本発明の化合物は、非溶媒和、ならびに水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で、存在することができる。概して、溶媒和形態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と同等であるとみなされる。化合物は、１つまたは複数の結晶性状態、すなわち多形として存在してもよいし、非晶質固体として存在してもよい。すべてのそのような形態は、特許請求の範囲によって包括される。

本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ故に、それら自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。本発明に従うプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記述されている通り、「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分で置きかえることによって生成され得る。

本発明は、保護基を含有する本発明の化合物も包括する。当業者ならば、本発明の化合物を、精製または貯蔵に有用であり、患者への投与前に除去できる、ある特定の保護基を用いて調製することもできることが分かるであろう。官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）ならびに「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において記述されている。

本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置きかえられている、本明細書において列挙されているものと同一である薬学的に許容できる同位体標識化合物もすべて包含する。本発明の化合物への包含に好適な同位体の例は、^２Ｈ、^３Ｈ等の水素；^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ等の炭素；^３６Ｃｌ等の塩素；^１８Ｆ等のフッ素；^１２３Ｉおよび^１２５Ｉ等のヨウ素；^１３Ｎおよび^１５Ｎ等の窒素；^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏ等の酸素；^３２Ｐ等のリン；ならびに^３５Ｓ等の硫黄の同位体を包含するがこれらに限定されない。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究（例えば、アッセイ）において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的に特に有用である。重水素、すなわち^２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性によって生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少を生じさせることができ、それ故、一部の状況において好ましい場合がある。^１１Ｃ、^１５Ｆ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎ等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または付随するスキームにおいて、ならびに／もしくは実施例および調製において記述されているものと類似のプロセスによって、これまでに用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することにより、調製され得る。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されていてよいもの、例えば、Ｄ_２Ｏ、アセトン−ｄ_６またはＤＭＳＯ−ｄ_６を包含する。後述する実施例１〜１０４において例示されている化合物を包含する本発明の化合物は、重水素化およびトリチウム化同位体ならびに上記で論じられているすべての他の同位体等であるがこれらに限定されない、これらの化合物の同位体標識型を包含する。

化合物
式Ｉの化合物は、上述した通り、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジンコアを含有し、ここで、コアは、１から３個のＲ^５で置換されていてもよいＲ^１部分によって３位で置換されており、Ｒ^４部分によって５、６および／または７位で置換されていてもよく、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジンコアの２位と結合しているアミド部分の窒素は、Ｒ^２およびＲ^３で置換されている。

一実施形態において、上述した通りの式Ｉ中、Ｒ^１は、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルである。Ｒ^１が、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルである場合、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される。

別の実施形態において、上述した通りの式Ｉ中、Ｒ^１は、置換されていてもよい（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルである。Ｒ^１が、置換されていてもよい（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、オクタヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロオキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、ジヒドロオキサジニル、オキサチアジニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルおよび３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルからなる群から選択される。

別の実施形態において、上述した通りの式Ｉ中、Ｒ^１は、フェニルまたはナフチルから選択される、置換されていてもよい（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールである。

ある特定の他の実施形態において、Ｒ^１が、置換されていてもよい（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールである場合、アリールは、フェニルである。

別の実施形態において、上述した通りの式Ｉ中、Ｒ^１は、置換されていてもよい（５〜１０員）ヘテロアリールである。

ある特定の実施形態において、Ｒ^１は、置換されていてもよい（５〜１０員）ヘテロアリールである。

ある特定の他の実施形態において、Ｒ^１は、置換されていてもよい（５〜６員）ヘテロアリールである。

ある特定の実施形態において、Ｒ^１が、置換されていてもよい（５〜１０員）ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロメニルおよび１，４−ベンゾオキサジニルからなる群から選択される。

ある特定の他の実施形態において、Ｒ^１が、置換されていてもよい（５〜１０員）ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、ピリジニル、トリアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、Ｒ^１が、置換されていてもよい（５〜６員）ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、（５員）窒素含有ヘテロアリールである。例えば、（５員）窒素含有ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、Ｒ^１が、置換されていてもよい（５〜６員）ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、（６員）窒素含有ヘテロアリールである。例えば、（６員）窒素含有ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、（６員）窒素含有ヘテロアリールは、ピリジニルである。

先行する実施形態のいずれかにおいて、化学的に容認できる場合、Ｒ^１は、１から３個のＲ^５で置換されていてもよく、各Ｒ^５は、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群から独立して選択される。

ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、フルオロまたはクロロから選択されるハロゲンである。

ある特定の他の実施形態において、Ｒ^５は、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルから選択され、メチル、エチルおよびプロピルは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル等を包含するがこれらに限定されない。

また別の実施形態において、Ｒ^５は、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであり、アルコキシは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシから選択され、メトキシ、エトキシおよびプロポキシは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルコキシは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ等を包含するがこれらに限定されない。

Ｒ^１の上述の亜属のいずれかを、上記および以後に記述されている通りのＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４についての実施形態のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。

別の実施形態において、上述した通りの式Ｉ中、Ｒ^２およびＲ^３は、水素、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび（５〜６員）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、化学的に容認できる場合、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび（５〜６員）ヘテロアリールは、１から３個のＲ^６で置換されていてもよい。

ある特定の実施形態において、上述した通りの式Ｉ中、Ｒ^２およびＲ^３の一方は、水素であり、他方は、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の一方が、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである場合、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の一方が、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである場合、アルキルは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される。

別の実施形態において、上述した通りの式Ｉ中、Ｒ^２およびＲ^３の一方は、水素であり、他方は、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、１から３個のＲ^６で置換されていてもよい。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の一方が、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルである場合、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルまたはビシクロ［１．１．１］ペンチルから選択される。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の一方が、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルである場合、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の一方が、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルである場合、シクロアルキルは、シクロプロピルである。

別の実施形態において、上述した通りの式Ｉ中、Ｒ^２およびＲ^３の一方は、水素であり、他方は、（５〜６員）ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、１から３個のＲ^６で置換されていてもよい。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の一方が、置換されていてもよい（５〜６員）ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルから選択される。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の一方が、置換されていてもよい（５〜６員）ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、（５〜６員）窒素含有ヘテロアリールである。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の一方が、置換されていてもよい（５〜６員）窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルから選択される。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の一方が、置換されていてもよい（５〜６員）窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、トリアゾリル、ピラゾリルまたはピリミジニルから選択される。

別の実施形態において、上述した通りの式Ｉ中、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合した窒素と一緒になって、１から３個のＲ^６で置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成する。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合した窒素と一緒になって、（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成する場合、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルおよびピロリジニルからなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合した窒素と一緒になって、（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成する場合、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニルである。

先行する実施形態のいずれかにおいて、Ｒ^２およびＲ^３の一方が、１から３個のＲ^６で置換されている、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルもしくは（５〜６員）ヘテロアリールであるか、またはＲ^２およびＲ^３が、それらが結合した窒素と一緒になって、１から３個のＲ^６で置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成する場合、Ｒ^６は、各出現において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群から独立して選択される。

ある特定の実施形態において、Ｒ^６がハロゲンである場合、ハロゲンは、フルオロおよびクロロから選択される。

ある特定の他の実施形態において、Ｒ^６が、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである場合、アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルから選択され、メチル、エチルおよびプロピルは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル等を包含するがこれらに限定されない。

また別の実施形態において、Ｒ^６が、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである場合、アルコキシは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシから選択され、メトキシ、エトキシおよびプロポキシは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいアルコキシは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ等を包含するがこれらに限定されない。

Ｒ^２およびＲ^３の上述の亜属のいずれかを、上記および以後に記述されている通りの実施形態のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。

別の実施形態において、上述した通りの式Ｉ中、各Ｒ^４は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ_５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群から独立して選択される。

ある特定の実施形態において、Ｒ^４が、ハロゲンである場合、ハロゲンは、フルオロまたはクロロから選択される。

ある特定の他の実施形態において、Ｒ^４が、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび／または置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである場合、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシは、前述の実施形態のいずれかにおいて上述した通りである。

Ｒ^４の上述の亜属のいずれかを、上述した通りのＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３についての実施形態のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。

別の実施形態において、先行する実施形態のいずれかにおいて、上述した通りの式Ｉ中、ａは、０、１または２から選択される整数である。ある特定の実施形態において、ａは、０である。ある特定の他の実施形態において、ａは、１である。ある特定の他の実施形態において、ａは、２である。

ある特定の他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：

［式中、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、１から３個のＲ^６で置換されていてもよく、または
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合した窒素と一緒になって、１から３個のＲ^６で置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成し、
存在する場合、各Ｒ^４は、ハロゲンまたは置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから独立して選択され、
存在する場合、Ｒ^５およびＲ^６は、各出現において、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群から独立して選択され、
ａは、０、１または２から選択される整数である］
の化合物または薬学的に許容できるその塩を対象とする。

ある特定の実施形態において、上述した通りの式ＩＩ中、Ｒ^２およびＲ^３の一方は、水素であり、他方は、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され得る。

ある特定の他の実施形態において、上述した通りの式ＩＩ中、Ｒ^２およびＲ^３の一方は、水素であり、他方は、１から３個のＲ^６で置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルである。例えば、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択され得る。ある特定の実施形態において、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、シクロプロピルである。

ある特定の実施形態において、上述した通りの式ＩＩ中、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合した窒素と一緒になって、１から３個のＲ^６で置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成する。例えば、（４〜６員）ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニルである。

別の実施形態において、本発明の選択された化合物は、それを必要とする哺乳動物（好ましくはヒト）に、治療有効量のＰＤＥ４Ｂ活性を阻害するのに有用な本発明の化合物を投与すること、より好ましくは、ＰＤＥ４Ｂに対する改善された結合親和性を有し、同時にＰＤＥ４Ｄに対するより低い阻害活性を保有する、ある量の本発明の化合物を投与することを含む、ＰＤＥ４Ｂ媒介性障害を治療することのために有用となり得る。

ある特定の他の実施形態において、本発明の選択された化合物は、ＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対する結合親和性を呈し得る。

ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して強化された結合親和性を有し、そのため、化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して約２倍から約５５０倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、約２倍から約１０倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、約１１倍から約３０倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、約３１倍から約９０倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、約９１倍から約１２５倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、約１２６倍から約２２５倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、約２２６倍から約３５０倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、約３５１倍から約５５０倍の結合親和性を示す。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約５倍の結合親和性を示す。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約１０倍の結合親和性を示す。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約２０倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約４０倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約５０倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約７５倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約１００倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約２００倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、少なくとも約３００倍の結合親和性を示す。ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４ＤアイソフォームよりもＰＤＥ４Ｂアイソフォームに対して、最大約５５０倍の結合親和性を示す。ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄアイソフォームに対する本発明の化合物の結合親和性を、以下の実験の項の表９に示す。

別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤と混和して含む、医薬組成物を提供する。

また別の実施形態において、それを必要とする患者への本発明の化合物の投与は、他のＰＤＥ４アイソフォーム、とりわけＰＤＥ４Ｄアイソフォームに対する結合親和性を有する化合物の投与に関連すると現在考えられている、嘔吐、下痢および悪心等の胃腸の不快感の減少にもつながり得、患者コンプライアンスの向上および全体的な治療成果をもたらす。

別の実施形態において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）、神経炎症性、代謝性、自己免疫性および炎症性疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）、神経炎症性、自己免疫性および炎症性疾患または障害を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。

薬理学
ＰＤＥ４ファミリーのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、第二のメッセンジャー環状ヌクレオチド、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）の選択的高親和性加水分解を特徴とする。ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄサブタイプは、脳の全体にわたって広く発現され、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄサブタイプの局部的な細胞内分布が明確であることが公知であるのに対し、ＰＤＥ４Ｃサブタイプは、中枢神経系の全体にわたってより低レベルで発現される（Ｓｉｕｃｉａｋ，Ｊ．Ａ．ら、Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｒｏｌｉｐｒａｍ：ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｒａｔｓ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−４Ｂ（ＰＤＥ４Ｂ）ｅｎｚｙｍｅ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００７）１９２：４１５〜４２４を参照）。ＰＤＥ４サブタイプの位置により、ＰＤＥ４サブタイプは、中枢神経系疾患および障害のための新たな治療を探索するための興味深い標的となる。例えば、ＰＤＥ４Ｂは、統合失調症の遺伝的感受性因子として同定されている（Ｍｉｌｌａｒ，Ｊ．Ｋ．ら、Ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ １ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４Ｂ：ｔｏｗａｒｄｓ ａｎ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｉｌｌｎｅｓｓ、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５８４（２００７）４０１〜４０５頁を参照）。

ＰＤＥ４阻害剤ロリプラムは、神経炎症およびアポトーシス媒介性ｃＡＭＰ／ＣＲＥＢシグナル伝達の減衰を介してＡβ誘発性記憶欠損を治療するまたは回復させるのに有用であることが示されている。したがって、ＰＤＥ４はＡＤに関連する認知欠損の治療の潜在的標的である（Ｗａｎｇ，Ｃ．ら、Ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｒｅｖｅｒｓｅｓ Ａβ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｒａｔｓ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１２）、１５、７４９〜７６６を参照）。

ＰＤＥ４阻害剤は、ｃＡＭＰカスケードを正規化することによる抗うつ効果も保有し得る（Ｆｕｊｉｔａ，Ｍ．ら、Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｒａｉｎ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ Ｍｅａｓｕｒｅｄ ｗｉｔｈ ^１１Ｃ−（Ｒ）−Ｒｏｌｉｐｒａｍ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ Ｍａｊｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、７２、２０１２、５４８〜５５４を参照）。

さらに、ＰＤＥ４阻害剤は、多発性硬化症の治療を暗示する治療活性を保有することが示されている（Ｓｕｎ，Ｘ．ら、Ｒｏｌｉｐｒａｍ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｐｏｓｓｉｂｌｙ ｖｉａ ＭＥＫ−ＥＲＫ ｓｉｇｎａｌ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｃｕｐｒｉｚｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｍｏｕｓｅ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１２；２３７：３０４〜３１１を参照）。

上記を考慮すると、ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、神経学的、神経変性および／または精神医学的障害を包含する、中枢神経系の状態または疾患の治療への幅広い治療用途を有する。神経学的、神経変性および／または精神医学的障害は、（１）気分［情動］障害；（２）不安障害を包含する、神経症的、ストレス性および身体表現性障害；（３）ヒトを包含する哺乳動物における認知障害の症状を含む障害；（４）注意欠陥、実行機能欠陥（ワーキングメモリー欠陥）、衝動制御の機能不全、錐体外路症状、大脳基底核の機能不良に基づく障害を含む障害；（５）通常は小児期および青年期に発症が起こる行動および情緒障害；（６）心理的発達の障害；（７）主として中枢神経系を侵す全身萎縮；（８）錐体外路および運動障害；（９）生理的乱れおよび物理的要因に関連する行動症候群；（１０）成人の人格および行動の障害；（１１）統合失調症および他の精神病性障害；（１２）精神活性物質使用による精神および行動障害；（１３）過度な性的衝動を含む性的機能不全；（１４）精神遅滞；（１５）虚偽性障害、例えば、急性幻覚躁病；（１６）エピソード性および発作性障害、てんかん；（１７）ナルコレプシー；（１８）認知症ならびに（１９）筋萎縮性側索硬化症を包含するがこれらに限定されない。

本発明によって治療することができる気分［情動］障害の例は、双極性障害Ｉ型、軽躁病（躁病および混合型）、双極性障害ＩＩ型；単一うつ病エピソードまたは再発性大うつ病性障害、慢性うつ病、精神病性うつ病、小うつ病性障害、産後の発症を伴ううつ病性障害、精神病性症状を伴ううつ病性障害等のうつ病性障害；気分循環症、気分変調、安寧等の持続性気分［情動］障害；月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害を包含するがこれらに限定されない。

本発明によって治療することができる神経症的、ストレス性および身体表現性障害の例は、不安障害、社会不安障害、全般性不安障害、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、慢性不安障害；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害等の、重度のストレスに対する反応および適応障害；離人症−現実感喪失症候群等の他の神経症的障害を包含するがこれらに限定されない。

「認知障害の症状を含む障害」においてここで使用されるような語句「認知障害」は、記憶、知性、学習および論理能力等の１つもしくは複数の認知的側面における正常以下の機能もしくは次善の機能、または、同じ全年齢人口内の他の個体と比較した特定の個体における注意および実行機能（ワーキングメモリー）を指す。

本発明によって治療することができる「認知障害の症状を含む障害」の例は、健忘症、精神病（統合失調症）、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、老年性認知症、レビー小体認知症、脳卒中、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、ハンチントン病、ＨＩＶ疾患（ＨＩＶ関連認知症）、脳外傷および薬物乱用に主として関係するがこれらだけではない、認知欠損；軽度認知障害ＡＤＨＤ、アスペルガー症候群、ならびに加齢に伴う記憶機能障害；術後または集中ケア療法に関連する認知低下またはせん妄を包含するがこれらに限定されない。

本発明によって治療することができる、通常は乳児期、小児期および青年期において最初に診断される障害の例は、活動および注意の乱れ、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、多動性行為障害を包含する多動性障害；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；うつ病性行為障害を包含するがこれに限定されない行為障害；一過性チック障害、慢性運動または音声チック障害、音声および多発運動性の合併したチック障害（ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群）、物質誘発性チック障害を包含するチック障害；自閉症障害；バッテン病、過度の自慰、爪を噛むこと、鼻をほじることおよび親指しゃぶりを包含するがこれらに限定されない。

本発明によって治療することができる心理的発達の障害の例は、アスペルガー症候群およびレット症候群、自閉症障害、精神遅滞および常同運動に関連する小児自閉症および過活動性障害、運動機能の特異的発達障害、学力の特異的発達障害を包含するがこれらに限定されない広汎性発達障害を包含するがこれらに限定されない。

本発明によって治療することができる、主として中枢神経系を侵す全身萎縮の例は、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症を包含する、主として大脳基底核を侵す多発性硬化症全身萎縮を包含するがこれらに限定されない。

本発明によって治療することができる、大脳基底核の機能不良および／または変性を伴う錐体外路および運動障害の例は、パーキンソン病；脳炎後パーキンソニズム等の二次性パーキンソニズム；他の障害に含まれるパーキンソニズム；ニーマン・ピック病、レビー小体病；大脳基底核の神経変性疾患；振戦、本態性振戦および薬物誘発性振戦、ミオクローヌス、舞踏病および薬物誘発性舞踏病、薬物誘発性チックおよび器質因性のチック、薬物誘発性急性ジストニア、薬物誘発性遅発性ジスキネジー、筋肉けいれん、ならびに振戦を包含する筋痙直または衰弱に関連する障害を含む、他の錐体外路および運動障害；精神障害（痙直、ダウン症候群および脆弱性Ｘ症候群を包含する）、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジー；むずむず脚症候群ならびにスティッフマン症候群を包含するがこれらに限定されない。

本発明によって治療することができる、大脳基底核の機能不良および／または変性を伴う運動障害のさらなる例は、限局性ジストニア、多巣性ジストニアまたは分節性ジストニア、捻転性ジストニア、大脳半球、全身性および遅発性ジストニア（精神薬理学的薬物によって誘発されたもの）を包含するがこれらに限定されないジストニアを包含するがこれらに限定されない。限局性ジストニアは、頸部ジストニア（斜頸）、眼瞼けいれん（まぶたのけいれん）、虫垂ジストニア（書痙のような四肢におけるけいれん）、または下顎ジストニアおよびけいれん性発声障害（声帯のけいれん）；神経弛緩薬性悪性症候群（ＮＭＳ）、神経弛緩薬誘発性パーキンソニズム、神経弛緩薬誘発性早期発症または急性ジスキネジー、神経弛緩薬誘発性急性ジストニア、神経弛緩薬誘発性急性アカシジア、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジー、ならびに神経弛緩薬誘発性振戦を包含するがこれらに限定されない神経弛緩薬誘発性運動障害を包含する。

本発明による生理的乱れおよび物理的要因に関連する行動症候群の例は、非器質性過眠症、睡眠覚醒スケジュールの非器質性障害（概日リズム睡眠障害）、不眠症、睡眠時随伴症および睡眠不足を包含するがこれらに限定されない非器質性睡眠障害；出生後および分娩後うつ病を包含する産じょく期に関連する精神および行動障害；神経性無食欲症、神経性過食症、むちゃ食い障害、過食症、肥満、強迫性摂食障害および氷食症を包含するがこれらに限定されない摂食障害を包含するがこれらに限定されない。

本発明によって治療することができる、成人の人格および行動の障害の例は、情緒不安定の、境界型、強迫神経症性、強迫性、依存性および受動攻撃型パーソナリティ障害を包含するがこれらに限定されないパーソナリティ障害；間欠性爆発性障害、病的賭博、病的放火（放火狂）、病的盗難（窃盗癖）、抜毛癖を包含する習慣および衝動障害（衝動制御障害）；ミュンヒハウゼン症候群を包含するがこれらに限定されない。

本発明によって治療することができる、統合失調症および他の精神病性障害の例は、異なる種類の継続性またはエピソード性統合失調症（例えば、偏執性、破瓜型、緊張型、未分化型、残留および統合失調症様障害）；統合失調症性障害（境界型、潜伏性、精神病前、前駆症状的、偽神経症性偽精神病性統合失調症および統合失調型パーソナリティ障害等）；持続性妄想性障害；急性、一過性および持続性精神病性障害；誘発性妄想性障害；異なる種類の統合失調性感情障害（例えば、躁うつまたは混合型）；産じょく期精神障害他、ならびに特定不能の非器質性精神障害を包含するがこれらに限定されない。

本発明によって治療することができる、精神活性物質使用による精神および行動障害の例は、アルコール、オピオイド、カンナビノイド、鎮静剤または睡眠薬、コカインの使用による精神および行動障害；カフェインを包含する他の刺激物質の使用による精神および行動障害、薬物依存および乱用（例えば、麻薬依存、アルコール依存症、アンフェタミンおよびメタンフェタミン依存、オピオイド依存、コカイン中毒、ニコチン依存、ならびに薬物離脱症候群、ならびに再発予防）、幻覚剤、タバコ（ニコチン）、揮発性溶剤の使用による精神および行動障害、ならびに、下記のサブタイプ症状：有害な使用、依存症候群、離脱状態、およびせん妄を伴う離脱状態を包含する、多剤使用および他の精神活性物質の使用による精神および行動障害を包含するがこれらに限定されない。

本発明によって治療することができる認知症の例は、血管性認知症、クロイツフェルト・ヤコブ（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄ−Ｊａｃｏｂ）病、ＨＩＶ、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病による認知症、アルツハイマー型の認知症を包含するがこれらに限定されない。

ある特定の実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物の、それを必要とする患者への投与による、統合失調症の治療のための方法を対象とする。

ある特定の他の実施形態において、本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物の、それを必要とする患者への投与による、統合失調症に関連する認知機能障害の治療のための方法を対象とする。

上記で言及した中枢神経系障害に加えて、好酸球、好中球および単球における、スーパーオキシド産生、脱顆粒、走化性および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）放出の阻害をｃＡＭＰ増大に加えて包含する、種々の自己免疫性および炎症性細胞応答に対するＰＤＥ阻害剤の効果について記述している、広範な文献が当技術分野にはある。したがって、本発明の化合物は、自己免疫性および炎症性疾患を治療するために有用となり得る（Ｓｃｈｅｔｔ，Ｇ．ら、Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ：Ａ ｎｏｖｅｌ ＰＤＥ４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｄｉｓ．２０１０；２（５）：２７１〜２７８を参照）。例えば、本発明の化合物は、ベーチェット病に関連する口腔潰瘍の治療に有用となり得る。本発明の化合物は、関節炎に関連する疼痛の治療（Ｈｅｓｓ，Ａ．ら、Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ＴＮＦ−α ｒａｐｉｄｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐａｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ、ＰＮＡＳ、第１０８巻、第９号、３７３１〜３７３６（２０１１）を参照）または乾癬もしくは乾癬性関節炎の治療（Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｐ．、Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ａｎｄ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１２）、１５；８３（１２）：１５８３〜９０を参照）にも有用となり得る。したがって、本発明の化合物は、強直性脊椎炎の治療にも有用となり得る［Ｐａｔａｎ，Ｅ．ら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ，ａｎ ｏｒａｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．（２１０２年９月１４日）を参照］。本発明の化合物の投与によって治療可能な他の状態は、喘息、慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、気管支拡張症、小気道閉塞、気腫、閉塞性または炎症性気道疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ＣＯＰＤ、塵肺症、季節性アレルギー性鼻炎または通年性アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、および急性肺損傷（ＡＬＩ）等であるがこれらに限定されない急性および慢性気道疾患を包含するがこれらに限定されない。

また別の実施形態において、本発明の化合物は、関節リウマチ、痛風、ならびに炎症に関連する発熱、浮腫および疼痛、好酸球関連障害、皮膚炎または湿疹、じんましん、結膜炎、ブドウ膜炎、乾癬、炎症性腸疾患、敗血症、敗血性ショック、肝臓損傷、肺高血圧症、肺水腫、骨量減少疾患、ならびに感染症を治療するために有用となり得る。

また別の実施形態において、本発明の化合物は、がんを治療するために有用となり得る。例えば、本発明の化合物は、脳腫瘍（例えば、髄芽腫）の治療に有用となり得る（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ａ．Ｌ．、ＢＤＮＦ ａｎｄ ＰＤＥ４，ｂｕｔ ｎｏｔ ＧＲＰＲ，Ｒｅｇｕｌａｔｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｃｅｌｌｓ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１０）４０：３０３〜３１０を参照）。本発明の化合物は、黒色腫を治療するためにも有用となり得る（Ｍａｒｑｕｅｔｔｅ，Ａ．ら、ＥＲＫ ａｎｄ ＰＤＥ４ ｃｏｏｐｅｒａｔｅ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ＲＡＦ ｉｓｏｆｏｒｍ ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ、Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１８巻、第５号、５８４〜９１、２０１１を参照）。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、白血病、例えば、慢性リンパ球性白血病を治療するために有用となり得る（Ｋｉｍ，Ｄ．Ｈ．ら、Ｔｙｐｅ ４ Ｃｙｃｌｉｃ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ａｓ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ、Ｂｌｏｏｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、１９９８年１０月１日、第９２巻、第７号 ２４８４〜２４９４参照）。他の実施形態において、化合物は、脳または眼の（ｏｐｈｔｈａｍｏｌｏｇｉｃａｌ）腫瘍を治療するために有用となり得る。

ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病または糖尿病に関連する疾患を治療するために有用となり得る（Ｖｏｌｌｅｒｔ，Ｓ．ら、Ｔｈｅ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ ａｎｄ ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ−Ｎ−Ｏｘｉｄｅ ｉｎ ｄｂ／ｄｂ ｍｉｃｅ、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ（２０１２）５５：２７７９〜２７８８、Ｗｏｕｔｅｒｓ，Ｅ．Ｆ．Ｍ．ら、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ ｏｎ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−Ｎａｉｖｅ，Ｎｅｗｌｙ Ｄｉａｇｎｏｓｅｄ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２０１２、９７、１７２０〜１７２５を参照）。他の例は、糖尿病性黄斑変性、糖尿病性ニューロパチー、肥満、２型糖尿病（インスリン非依存性真性糖尿病）、メタボリックシンドローム、グルコース不耐性、尿失禁（例えば、膀胱過活動）、糖尿病性黄斑浮腫、腎症および関連する健康リスク、症状または障害を包含するがこれらに限定されない。そのため、化合物を使用して、過体重または肥満の個体の体脂肪または体重を低減させることもできる。

ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、内皮活性の強化、内皮障壁機能の低下および／または敗血性ショック等の血管新生の強化；血管性浮腫、末梢性浮腫、交通性または非交通性水頭症、血管浮腫、脳浮腫；ナトリウム利尿（ｎａｔｒｉｕｒｉａ）病理の低減；喘息、鼻炎、関節炎およびリウマチ性疾患を包含する炎症性疾患、ならびに自己免疫疾患；急性腎または肝不全、肝機能不全；乾癬、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、ならびに良性／悪性新生物に関連する障害の予防および治療において有用となり得る。

ある特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、脊髄損傷、脊髄浮腫、脊髄腫瘍、脊髄の血管奇形または異常、脊髄空洞症、および水脊髄症を包含する、脊髄および／または末梢神経系の疾患を治療するために有用となり得る。

ある特定の他の実施形態において、本明細書に記述されている化合物はさらに、冠動脈疾患における、脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血および脳低酸素虚血を包含する）における、および／または末梢血管疾患における血栓症誘発性組織梗塞；安定および不安定狭心症、一過性虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、再灌流傷害（脳／心臓）、外傷性脳損傷、硬膜下、硬膜外またはくも膜下出血、片頭痛、群発および緊張性頭痛、胎盤不全、バイパス、血管形成術、ステント留置術、および心臓弁置換術等の外科的手技後の血栓症、を包含するがこれらに限定されない、血栓症、塞栓症または虚血性障害に関連する障害の予防および治療において有用である。

ある特定の他の実施形態において、本明細書に記述されている化合物はさらに、疼痛状態および障害を治療するために有用である。そのような疼痛状態および障害の例は、炎症性疼痛、痛覚過敏、炎症性痛覚過敏、片頭痛、がん疼痛、変形性関節炎疼痛、術後疼痛、非炎症性疼痛、神経障害性疼痛、末梢神経障害性疼痛症候群、化学療法誘発性ニューロパチー、複合性局所疼痛症候群、ＨＩＶ感覚性ニューロパチー、腫瘍浸潤に続発するニューロパチー、疼痛を伴う糖尿病性ニューロパチー、幻肢痛、ヘルペス後神経痛、乳房切除後疼痛、三叉神経痛、中枢神経障害性疼痛症候群、中枢性卒中後疼痛、多発性硬化症疼痛、パーキンソン病疼痛および脊髄損傷疼痛を包含する神経障害性疼痛のサブカテゴリーを包含するがこれらに限定されない。

ある特定の他の実施形態において、本明細書に記述されている化合物はさらに、創傷を治療する（または創傷治癒を促進する）、熱傷、瘢痕化および関連状態のために有用である。

ある特定の他の実施形態において、本明細書に記述されている化合物はさらに、神経損傷障害（眼損傷、糖尿病性黄斑浮腫もしくは目の黄斑変性を包含する網膜症、耳鳴り、聴覚機能障害および喪失、ならびに脳浮腫を包含する）を治療するために有用である。

ある特定の他の実施形態において、本明細書に記述されている化合物はさらに、移植片拒絶反応、同種移植の拒絶反応、腎および肝不全、ならびにむずむず脚症候群を治療するために有用である。

製剤
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が関与し得、または化合物が口から血流に直接入る口腔もしくは舌下投与を用いてもよい。

別の実施形態において、本発明の化合物は、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてもよい。非経口投与に好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に好適なデバイスは、針（顕微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技術を包含する。

別の実施形態において、本発明の化合物を、皮膚または粘膜に局所的に（すなわち真皮にまたは経皮的に）投与することで化合物の全身吸収につながるように製剤化してもよい。別の実施形態において、本発明の化合物を、鼻腔内にまたは吸入によって投与することで化合物の全身吸収につながるように製剤化することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物を、経直腸的にまたは経膣的に投与することで化合物の全身吸収につながるように製剤化してよい。

化合物および／または化合物を含有する組成物の投薬レジメンは、患者の種類、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与経路；ならびに用いられる特定の化合物の活性を包含する多様な要因に基づく。それ故に、投薬レジメンは広く変動し得る。１日当たり体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの投薬量レベルが、上記で示した状態の治療において有用である。一実施形態において、本発明の化合物の総日用量（単回または分割用量で投与される）は、典型的には、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、本発明の化合物の総日用量は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ、別の実施形態において、約０．５から約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの本発明の化合物のｍｇ）である。一実施形態において、投薬は、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、投薬は、０．１から１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬量単位組成物は、日用量を構成するために、そのような量またはその約数の量を含有し得る。多くの場合において、化合物の投与は、１日に複数回（典型的には４回以下）繰り返されることになる。所望の場合、典型的には、１日に複数回用量を使用して総日用量を増大させてよい。

経口投与では、組成物は、患者に対する投薬量の対症調整のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。医薬は、典型的には、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態において、約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内への用量は、定速注入中、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。

本発明による好適な対象は、哺乳類対象を包含する。本発明による哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ウシ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類等を包含するがこれらに限定されず、胎内哺乳動物を包括する。一実施形態において、ヒトは好適な対象である。ヒト対象は、いずれのジェンダーおよび任意の発達段階であってもよい。

別の実施形態において、本発明は、本明細書において列挙されている状態の治療用医薬の調製のための、本発明の１つまたは複数の化合物の使用を含む。

上記で言及した状態の治療のために、本発明の化合物を、化合物自体として投与することができる。代替として、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比較して大きいそれらの水溶解度により、医学的用途に好適である。

別の実施形態において、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体とともに提示される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体または両方であってよく、化合物とともに、単位用量組成物、例えば錠剤として製剤化されてよく、これは、０．０５から９５重量％の活性化合物を含有することができる。本発明の化合物を、標的化可能な薬物担体としての好適なポリマーとカップリングしてよい。他の薬理的活性物質が存在していてもよい。

本発明の化合物は、任意の好適な経路によって、好ましくはそのような経路に適合された医薬組成物の形態で、意図されている治療に有効な用量で投与され得る。活性化合物および組成物は、例えば、経口的に、経直腸的に、非経口的に、または局所的に（例えば、鼻腔内または眼内）投与され得る。

固体投薬形態の経口投与は、例えば、所定量の少なくとも１つの本発明の化合物をそれぞれ含有する、硬もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤等の不連続単位で提示され得る。別の実施形態において、経口投与は、散剤または顆粒剤形態であってよい。別の実施形態において、経口投薬形態は、例えば、ロゼンジ剤等の舌下剤である。そのような固体剤形において、本発明の化合物は、通常、１つまたは複数のアジュバントと組み合わせられる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の事例において、剤形は、緩衝剤を含んでもよいし、腸溶コーティングを用いて調製されてもよい。

別の実施形態において、経口投与は、液体投薬形態であってよい。経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術分野において一般に使用される不活性賦形剤（例えば、水）を含有する、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または着香剤等のアジュバントも含み得る。

別の実施形態において、本発明は、非経口投薬形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用調製物（すなわち、滅菌注射用水溶液または油脂性懸濁液）は、公知の技術により、好適な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して製剤化され得、デポー製剤を含み得る。

別の実施形態において、本発明は、局所投薬形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチもしくはイオントフォレーシスデバイスを介するもの等の経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与のための組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤およびクリーム剤も包含する。局所製剤は、皮膚または他の患部への活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を包含し得る。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与される場合、投与は、レザバーおよび多孔質膜式または固体マトリックス型のいずれかのパッチ剤を使用して達成されるであろう。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を包含する。リポソームを使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。浸透強化剤を組み込んでよく、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。

目への局所投与に好適な製剤は、例えば、本発明の化合物が好適な担体に溶解または懸濁された点眼剤を包含する。眼内または耳内投与に好適である典型的な製剤は、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴の形態であってよい。眼内および耳内投与に好適な他の製剤は、軟膏剤、生物分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（例えば、シリコーン）移植片、ウエハー剤、レンズ、ならびにニオソームまたはリポソーム等の微粒子または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達されてもよい。

鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者が圧搾するもしくは噴出させるポンプスプレー容器からの液剤もしくは懸濁剤の形態で、または加圧容器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示として、好適な噴射剤を使用して、うまく送達される。鼻腔内投与に好適な製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合構成成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与される。鼻腔内使用では、散剤は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。

別の実施形態において、本発明は、経直腸投薬形態を含む。そのような経直腸投薬形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。ココアバターは慣習的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用してよい。

薬学分野において公知である他の担体材料および投与モードを使用してもよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順等、周知の調剤技術のいずれかによって調製され得る。有効な製剤および投与手順に関する上記の考察は、当技術分野において周知であり、標準的な教科書において記述されている。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９において論じられている。

本発明の化合物を、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて、種々の状態または病状の治療において使用することができる。本発明の化合物および他の治療剤を、同時に（同じ剤形でまたは別個の剤形でのいずれか）または順次に投与してよい。例示的な治療剤は、例えば、代謝型グルタミン酸受容体アゴニストであってよい。

「組み合わせた」２つ以上の化合物の投与は、２つの化合物が、一方の存在が他方の生物学的作用を変化させるように時間的に十分近接して投与されることを意味する。２つ以上の化合物は、同時に、同時発生的にまたは順次に投与され得る。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、または同じ時点であるが異なる解剖学的部位にもしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することによって行われ得る。

語句「同時発生的投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与される」は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。

本発明は、本発明のＰＤＥ４阻害剤化合物および１つまたは複数の追加の薬学的活性剤の組合せの使用を包含する。活性剤の組合せが投与されるならば、活性剤は、別個の剤形で、または単一の剤形中で組み合わせて、順次にまたは同時に投与され得る。したがって、本発明は、ある量の、（ａ）本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を含む第一の薬剤；（ｂ）第二の薬学的活性剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む、医薬組成物も包含する。

治療される疾患、障害または状態に応じて、種々の薬学的活性剤が、本発明の化合物と併せて使用するために選択され得る。本発明の組成物と組み合わせて使用され得る薬学的活性剤は、限定されないが、以下を包含する：
（ｉ）ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ）、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、メトリホネート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン（ＭＥＳＴＩＮＯＮ）、アンベノニウム（ＭＹＴＥＬＡＳＥ）、デメカリウム、デビオ９９０２（ＺＴ−１としても公知である；Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ、ＲＩＭＩＮＹＬ、ＮＩＶＡＬＩＮ）、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ）、トルセリン、マレイン酸ベルナクリン、メモキン、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；ＮｅｕｒｏＨｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、エドロホニウム（ＥＮＬＯＮ、ＴＥＮＳＩＬＯＮ）およびＩＮＭ−１７６等の、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
（ｉｉ）汎ＨＬＡ ＤＲ結合エピトープとコンジュゲートしているＡβ_１〜１５（ＰＡＤＲＥ）、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、ＡＣＩ−０１、ＡＣＩ−２４、ＡＮ−１７９２、Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＡＤ−０１、ＣＡＤ１０６、およびＶ−９５０等の、アミロイド−β（または、そのフラグメント）；
（ｉｉｉ）ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても公知である）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ＡＣＩ−０１−Ａｂ７、ＢＡＮ−２４０１、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ）、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、Ｒ１４５０（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＣＵ−５Ａ５、ｈｕＣ０９１、および国際特許公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、同第ＷＯ０５／０２５６１６号、同第ＷＯ０６／０３６２９１号、同第ＷＯ０６／０６９０８１号、同第ＷＯ０６／１１８９５９号に、米国特許公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、同第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、同第ＵＳ２００５／００４８０４９号、同第ＵＳ２００５／００１９３２８号に、欧州特許公開第ＥＰ０９９４７２８号および同第１２５７５８４号に、ならびに米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているもの等の、アミロイド−βに対する抗体（または、それらのフラグメント）；
（ｉｖ）ディメボン、ダブネチド、エプロジセート、ロイプロリド、ＳＫ−ＰＣ−Ｂ７０Ｍ、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしても公知である）、ＮＩＣ５−１５（Ｈｕｍａｎｅｔｉｃｓ）、Ｅ−２０１２（エーザイ株式会社）、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても公知である）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ、ＦＲＯＢＥＮ）およびそのＲ−エナンチオマータレンフルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ）、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ）、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ、ＭＯＴＲＩＮ、ＮＵＲＯＦＥＮ）、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ）、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ）、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ）、ＡＲＣ０３１（Ａｒｃｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ）、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、インスリン分解酵素（インスリシンとしても公知である）、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ ｂｉｌｏｂａ）抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ、ＴＥＢＯＮＩＮ）、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ、ＡＬＺＨＥＭＥＤ）、エプロジセート（ＦＩＢＲＩＬＬＥＸ、ＫＩＡＣＴＡ）、化合物Ｗ［３，５−ビス（４−ニトロフェノキシ）安息香酸］、ＮＧＸ−９６９９２、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても公知である）、シロイノシトール（シリトールとしても公知である）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ）、ＫＬＶＦＦ−（ＥＥＸ）３、ＳＫＦ−７４６５２、メシル酸イブタモレン、ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、Ｅ２６０９およびＴＴＰ−８５４等のＢＡＣＥ阻害剤；ＥＬＮＤ−００７等のガンマセクレターゼモジュレーター；ならびに、ＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、およびＰＴＩ−７７７を包含する米国特許第７，２８５，２９３号において記述されているもの等のＲＡＧＥ（糖化最終産物の受容体）阻害剤等の、アミロイド低下または阻害剤（アミロイド産生、蓄積および線維化を低減させるものを包含する）；
（ｖ）グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ、ＴＥＮＥＸ）、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）、メタラミノール（ＡＲＡＭＩＮＥ）、メチルドパ（ＡＬＤＯＭＥＴ、ＤＯＰＡＭＥＴ、ＮＯＶＯＭＥＤＯＰＡ）、チザニジン（ＺＡＮＡＦＬＥＸ）、フェニレフリン（ネオシネフリンとしても公知である）、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ）、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）、アドラフィニルおよびアルモダフィニル（ＮＵＶＩＧＩＬ）等の、アルファ−アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｖｉ）カルテオロール、エスモロール（ＢＲＥＶＩＢＬＯＣ）、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ、ＴＲＡＮＤＡＴＥ）、オクスプレノロール（ＬＡＲＡＣＯＲ、ＴＲＡＳＡＣＯＲ）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ）、プロプラノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ）、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ、ＳＯＴＡＬＥＸ、ＳＯＴＡＣＯＲ）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ、ＴＩＭＯＰＴＩＣ）、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ、ＰＲＥＮＴ）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ）、酒石酸メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ）、コハク酸メトプロロール（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ）、ブトキサミンおよびＳＲ５９２３０Ａ（Ｓａｎｏｆｉ）等の、ベータ−アドレナリン受容体遮断剤（ベータ遮断薬）；
（ｖｉｉ）アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエネート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、イミプラミン塩酸塩（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、イミプラミンマレイン酸塩（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）等の、抗コリン薬；
（ｖｉｉｉ）カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）、オクスカルバゼピン（ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ）、フェニトインナトリウム（ＰＨＥＮＹＴＥＫ）、フォスフェニトイン（ＣＥＲＥＢＹＸ、ＰＲＯＤＩＬＡＮＴＩＮ）、バルプロ酸ナトリウム（ＤＥＰＡＫＯＴＥ）、ガバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ）、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ）、トピラメート（ＴＯＰＡＭＡＸ）、バルプロ酸（ＤＥＰＡＫＥＮＥ）、バルプロ酸ナトリウム（ＤＥＰＡＣＯＮ）、１−ベンジル−５−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド（ＴＲＥＲＩＥＦ、ＥＸＣＥＧＲＡＮ）、ＣＰ−４６５０２２、レチガビン、タランパネルおよびプリミドン（ＭＹＳＯＬＩＮＥ）等の、抗けいれん薬；
（ｉｘ）ルラシドン（ＬＡＴＵＤＡ、ＳＭ−１３４９６としても公知である；大日本住友製薬株式会社）、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ）、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ）、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ）、イロペリドン（ＦＡＮＡＰＴＡ）、デカン酸フルペンチキソール（ＤＥＰＩＸＯＬ、ＦＬＵＡＮＸＯＬ）、レセルピン（ＳＥＲＰＬＡＮ）、ピモジド（ＯＲＡＰ）、デカン酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＲＯ）、アセナピン（ＳＡＰＨＲＩＳ）、ロキサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ）、モリンドン（ＭＯＢＡＮ）、パーフェナジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオロペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ）、ラメルテオン、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ）、ノルクロザピン（ＡＣＰ−１０４）、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）、パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ）、メルペロン、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ）、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ）、タルネタント、アミスルピリド、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ）、ブロナンセリン（ＬＯＮＡＳＥＮ）およびＡＣＰ−１０３（Ａｃａｄｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）等の、抗精神病薬；
（ｘ）ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）、ジペルジピン、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ、ＩＳＴＩＮ、ＡＭＬＯＤＩＮ）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ）、ニカルジピン（ＣＡＲＤＥＮＥ）、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ、ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ）、ＭＥＭ１００３およびその親化合物ニモジピン（ＮＩＭＯＴＯＰ）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ）、ニトレンジピン、ラシジピン（ＬＡＣＩＰＩＬ、ＭＯＴＥＮＳ）、レルカニジピン（ＺＡＮＩＤＩＰ）、リファリジン、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ、ＶＥＲＥＬＡＮ）、ＡＲ−Ｒ１８５６５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）ならびにエネカジン等の、カルシウムチャネル遮断薬；
（ｘｉ）ニテカポン、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）およびトロポロン等の、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤；
（ｘｉｉ）アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカムファミン（ＧＬＵＣＯＥＮＥＲＧＡＮ、ＲＥＡＣＴＩＶＡＮ）、フェネチリン（ＣＡＰＴＡＧＯＮ）、ピプラドロール（ＭＥＲＥＴＲＡＮ）、デアノール（ジメチルアミノエタノールとしても公知である）、メチルフェニデート（ＤＡＹＴＲＡＮＡ）、塩酸メチルフェニデート（ＲＩＴＡＬＩＮ）、デクスメチルフェニデート（ＦＯＣＡＬＩＮ）、アンフェタミン（単独で、または他のＣＮＳ刺激物質、例えば、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカレートおよび硫酸デキストロアンフェタミン）と組み合わせて）、硫酸デキストロアンフェタミン（ＤＥＸＥＤＲＩＮＥ、ＤＥＸＴＲＯＳＴＡＴ）、メタンフェタミン（ＤＥＳＯＸＹＮ）、リスデキサンフェタミン（ＶＹＶＡＮＳＥ）およびベンズフェタミン（ＤＩＤＲＥＸ）等の、中枢神経系刺激物質；
（ｘｉｉｉ）プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ）、酢酸プレドニゾロン（ＯＭＮＩＰＲＥＤ、ＰＲＥＤ ＭＩＬＤ、ＰＲＥＤ ＦＯＲＴＥ）、プレドニゾロンリン酸ナトリウム（ＯＲＡＰＲＥＤ ＯＤＴ）、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ）；酢酸メチルプレドニゾロン（ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ）およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（Ａ−ＭＥＴＨＡＰＲＥＤ、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ）等の、コルチコステロイド；
（ｘｉｖ）アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、テルグリド、ペルゴリド（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カリプラジン、パルドプルノックスおよびサリゾタン等の、ドーパミン受容体アゴニスト；
（ｘｖ）クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、フルオロペラジン、テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ）、７−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ、ＤＲＩＤＯＬ、ＤＲＯＰＬＥＴＡＮ）、ドンペリドン（ＭＯＴＩＬＩＵＭ）、Ｌ−７４１７４２、Ｌ−７４５８７０、ラクロプリド、ＳＢ−２７７０１１Ａ、ＳＣＨ−２３３９０、エコピパム、ＳＫＦ−８３５６６およびメトクロプラミド（ＲＥＧＬＡＮ）等の、ドーパミン受容体アンタゴニスト；
（ｘｖｉ）ブプロピオン、サフィナミド、マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）、バノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９としても公知である）およびそのデカン酸エステルＤＢＬ−５８３ならびにアミネプチン等の、ドーパミン再取り込み阻害剤；
（ｘｖｉｉ）バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）、サクロフェン、ペントバルビタール（ＮＥＭＢＵＴＡＬ）、プロガビド（ＧＡＢＲＥＮＥ）およびクロメチアゾール等の、ガンマ−アミノ−酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；
（ｘｖｉｉｉ）シプロキシファン、チプロリサント（ｔｉｐｒｏｌｉｓａｎｔ）、Ｓ−３８０９３、イルダビサント、ピトリサント、ＧＳＫ−２３９５１２、ＧＳＫ−２０７０４０、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＪＮＪ−１７２１６４９８、ＨＰＰ−４０４、ＳＡＲ−１１０８９４、ｔｒａｎｓ−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−シクロブタンカルボキサミド（ＰＦ−３６５４７４６、ならびに、米国特許公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、同第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、同第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、同第ＵＳ２００８−００９６９５５号、同第ＵＳ２００７−１０７９１７５号および同第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際特許公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、同第ＷＯ２００７／０６３３８５号、同第ＷＯ２００７／０６９０５３号、同第ＷＯ２００７／０８８４５０号、同第ＷＯ２００７／０９９４２３号、同第ＷＯ２００７／１０５０５３号、同第ＷＯ２００７／１３８４３１号および同第ＷＯ２００７／０８８４６２号；ならびに米国特許第７，１１５，６００号において開示されているもの）等の、ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト；
（ｘｉｘ）酢酸グラチラマー（コポリマー−１としても公知である；ＣＯＰＡＸＯＮＥ）、ＭＢＰ−８２９８（合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド）、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０としても公知である）、ロキニメクス（ＬＩＮＯＭＩＤＥ）、ラキニモド（ＡＢＲ−２１５０６２およびＳＡＩＫ−ＭＳとしても公知である）、ＡＢＴ−８７４（ヒト抗−ＩＬ−１２抗体；Ａｂｂｏｔｔ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）およびナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ）等の、免疫モジュレーター；
（ｘｘ）メトトレキサート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ）、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＹＦＯＲＴＩＣ）、アザチオプリン（ＡＺＡＳＡＮ、ＩＭＵＲＡＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ）、シクロホスファミド（ＮＥＯＳＡＲ、ＣＹＴＯＸＡＮ）、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ、ＭＹＬＩＮＡＸ）、アルファ−フェトプロテイン、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、および４−（ベンジルオキシ）−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−１Ｈ，１’Ｈ−２，２’−ビピロール（ＰＮＵ−１５６８０４としても公知である）等の、免疫抑制薬；
（ｘｘｉ）インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンベータ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を包含する、インターフェロン；
（ｘｘｉｉ）単独であるか、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシンまたはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）と組み合わせた、レボドパ（または、そのメチルもしくはエチルエステル）；
（ｘｘｉｉｉ）メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロセート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン、インダンタドール、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、ＬＹ−２３３５３６およびＬＹ−２３５９５９（いずれもＬｉｌｌｙ）、メタドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても公知である）、ＥＡＢ−３１８（Ｗｙｅｔｈ）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳ０ＴＡＴ）、ガベスチネルならびにレマセミド等の、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｉｖ）セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、塩酸セレギリン（ｌ−デプレニール、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇａｎｉｎｅ）、ハルミン（テレパシンまたはバナステリン（ｂａｎａｓｔｅｒｉｎｅ）としても公知である）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）およびパージリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）等の、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤；
（ｘｘｖ）セビメリン、レベチラセタム、塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）、イタメリン、ピロカルピン（ＳＡＬＡＧＥＮ）、ＮＧＸ２６７、アレコリン、Ｌ−６８７３０６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−６８９６６０（Ｍｅｒｃｋ）、ヨウ化フルトレトニウム（ＦＵＲＡＭＯＮ、ＦＵＲＡＮＯＬ）、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、ｐ−トルエンスルホン酸フルトレトニウム、ＭｃＮ−Ａ−３４３、オキソトレモリン、サブコメリン、ＡＣ−９０２２２（Ａｃａｄｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびカルバコール（ＣＡＲＢＡＳＴＡＴ、ＭＩＯＳＴＡＴ、ＣＡＲＢＯＰＴＩＣ）等の、ムスカリン様受容体（特に、Ｍ１サブタイプ）アゴニスト；
（ｘｘｖｉ）ボスチニブ、コンドリアーゼ、アリモクロモル（ａｉｒｍｏｃｌｏｍｏｌ）、ラモトリジン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリム（ｍｉｎａｐｒｉｍｅ）、リルゾール、Ｎ−ヒドロキシ−１，２，４，９−テトラヒドロ−３Ｈ−カルバゾール−３−イミン、デスモテプラーゼ、アナチバント、アスタキサンチン、ニューロペプチドＮＡＰ（例えば、ＡＬ−１０８およびＡＬ−２０８；いずれもＡｌｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ニューロストロール（ｎｅｕｒｏｓｔｒｏｌ）、ペランパネル（ｐｅｒａｍｐｅｎｅｌ）、イスプロニクリン、ビス（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンジル）−２−β−Ｄ−グルコピラノシル−２−イソブチルタルトレート（ダクチロリン（ｄａｃｔｙｌｏｒｈｉｎ）ＢまたはＤＨＢとしても公知である）、ホルモバクチン、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ）、ラクタシスチン、ジメボリン塩酸塩（ＤＩＭＥＢＯＮ）、ジスフェントン（ＣＥＲＯＶＩＶＥ）、アルンジン酸（ＯＮＯ−２５０６、ＰＲＯＧＬＩＡ、ＣＥＲＥＡＣＴ）、シチコリン（シチジン５’−ジホスホコリンとしても公知である）、エダラボン（ＲＡＤＩＣＵＴ）、ＡＥＯＬ−１０１１３およびＡＥＯＬ−１０１５０（いずれもＡｅｏｌｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＧＹ−９４８０６（ＳＡ−４５０およびＭｓｃ−１としても公知である）、顆粒球コロニー刺激因子（ＡＸ−２００としても公知である）、ＢＡＹ−３８−７２７１（ＫＮ−３８７２７１としても公知である；Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、アンクロド（ＶＩＰＲＩＮＥＸ、ＡＲＷＩＮ）、ＤＰ−ｂ９９（Ｄ−Ｐｈａｒｍ Ｌｔｄ）、ＨＦ−０２２０（１７−β−ヒドロキシエピアンドロステロン；Ｎｅｗｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＦ−０４２０（オリゴトロピン（ｏｌｉｇｏｔｒｏｐｉｎ）としても公知である）、ピリドキサール５’−リン酸（ＭＣ−１としても公知である）、マイクロプラスミン、Ｓ−１８９８６、ピクロゾタン、ＮＰ０３１１１２、タクロリムス、Ｌ−セリル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−バリン、ＡＣ−１８４８９７（Ａｃａｄｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＮＦ−１４（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）、スチルバズレニルトロン、ＳＵＮ−Ｎ８０７５（第一サントリー生物医学研究所）ならびにゾナンパネル等の、神経保護薬；
（ｘｘｖｉｉ）エピバチジン、ブプロピオン、ＣＰ−６０１９２７、バレニクリン、ＡＢＴ−０８９（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−５９４、ＡＺＤ−０３２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＥＶＰ−６１２４、Ｒ３４８７（ＭＥＭ３４５４としても公知である；Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｒ４９９６（ＭＥＭ６３９０８としても公知である；Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＣ−４９５９およびＴＣ−５６１９（いずれもＴａｒｇａｃｅｐｔ）ならびにＲＪＲ−２４０３等の、ニコチン性受容体アゴニスト；
（ｘｘｖｉｉｉ）アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）、ドキセピン（ＡＰＯＮＡＬ、ＡＤＡＰＩＮ、ＳＩＮＥＱＵＡＮ）、ノルトリプチリン（ＡＶＥＮＴＹＬ、ＰＡＭＥＬＯＲ、ＮＯＲＴＲＩＬＥＮ）、アモキサピン（ＡＳＥＮＤＩＮ、ＤＥＭＯＬＯＸ、ＭＯＸＩＤＩＬ）、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ、ＶＥＳＴＲＡ）、ビロキサジン（ＶＩＶＡＬＡＮ）、マプロチリン（ＤＥＰＲＩＬＥＰＴ、ＬＵＤＩＯＭＩＬ、ＰＳＹＭＩＯＮ）、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）およびラダキサフィン（ｒａｄａｘａｆｉｎｅ）等の、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害剤；
（ｘｘｉｘ）（ａ）ＰＤＥ１阻害剤（例えば、ビンポセチン（ＣＡＶＩＮＴＯＮ、ＣＥＲＡＣＴＩＮ、ＩＮＴＥＬＥＣＴＯＬ）および米国特許第６，２３５，７４２号において開示されているもの）、（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）、ＢＡＹ６０−７５５０および米国特許第６，１７４，８８４号において開示されているもの）、（ｃ）ＰＤＥ３阻害剤（例えば、アナグレリド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリルおよびピモベンダン）、（ｄ）ＰＤＥ４阻害剤（例えば、アプレミラスト、イブジラスト、ロフルミラスト、ロリプラム、Ｒｏ２０−１７２４、イブジラスト（ＫＥＴＡＳ）、ピクラミラスト（ＲＰ７３４０１としても公知である）、ＣＤＰ８４０、シロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ）、ロフルミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト（ＧＲＣ３８８６としても公知である）、テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５としても公知である）、リリミラスト（ｌｉｒｉｍｉｆａｓｔ）、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ、ＴＨＥＯＬＡＩＲ）、アロフィリン（ＬＡＳ−３１０２５としても公知である）、ドキソフィリン、ＲＰＲ−１２２８１８またはメセンブリン）ならびに（ｅ）ＰＤＥ５阻害剤（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ）、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ、ＶＩＶＡＮＺＡ）、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール（ＰＥＲＳＡＮＴＩＮＥ）、Ｅ−４０１０、Ｅ−４０２１、Ｅ−８０１０、ザプリナスト、イオデナフィル（ｉｏｄｅｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル、ＤＡ−８１５９、ならびに国際特許出願第ＷＯ２００２／０２０５２１号、同第ＷＯ２００５／０４９６１６号、同第ＷＯ２００６／１２０５５２号、同第ＷＯ２００６／１２６０８１号、同第ＷＯ２００６／１２６０８２号、同第ＷＯ２００６／１２６０８３号および同第ＷＯ２００７／１２２４６６号において開示されているもの）、（ｆ）ＰＤＥ７阻害剤；（ｇ）ＰＤＥ８阻害剤；（ｈ）ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、ならびに米国特許公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、同第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、同第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、同第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２（２００８年５月９日出願）において開示されているもの）、（ｉ）２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン−３（４Ｈ）−オンおよびＳＣＨ−１５１８２９１等のＰＤＥ１０阻害剤；ならびに（ｊ）ＰＤＥ１１阻害剤を包含するがこれらに限定されない、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤；
（ｘｘｘ）キニーネ（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩を包含する）、クロロキン、サントキン、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）、メフロキン（ＬＡＲＩＡＭ）およびアモジアキン（ＣＡＭＯＱＵＩＮ、ＦＬＡＶＯＱＵＩＮＥ）等の、キノリン；
（ｘｘｘｉ）ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、ＬＹ−２８８６７２１、Ｅ−２６０９、ＨＰＰ−８５４、（＋）−酒石酸フェンセリン（ＰＯＳＩＰＨＥＮ）、ＬＳＮ−２４３４０７４（ＬＹ−２４３４０７４としても公知である）、ＫＭＩ−５７４、ＳＣＨ−７４５９６６、Ａｃ−ｒＥＲ（Ｎ^２−アセチル−Ｄ−アルギニル−Ｌ−アルギニン）、ロキシスタチン（Ｅ６４ｄとしても公知である）およびＣＡ０７４Ｍｅ等の、β−セクレターゼ阻害剤；
（ｘｘｘｉｉ）ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔ）、ＷＯ２００６０４３００６４（Ｍｅｒｃｋ）、ＤＳＰ８６５８（大日本住友製薬株式会社）、ＩＴＩ−００９、Ｌ−６８５４５８（Ｍｅｒｃｋ）、ＥＬＡＮ−Ｇ、ＥＬＡＮ−Ｚ、４−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−エチル−１−ヒドロキシペンタン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド等の、γ−セクレターゼ阻害剤およびモジュレーター；
（ｘｘｘｉｉｉ）スピペロン、レボ−ピンドロール、ＢＭＹ７３７８、ＮＡＤ−２９９、Ｓ−（−）−ＵＨ−３０１、ＮＡＮ１９０、レコゾタン等の、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ_１Ａ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｘｉｖ）バビカセリンおよびジクロナピン等の、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ_２ｃ）受容体アゴニスト；
（ｘｘｘｖ）ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）等の、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ_４）受容体アゴニスト；
（ｘｘｘｖｉ）Ａ−９６４３２４、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＮ−２１１、ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても公知である）、リタンセリン、ＡＬＸ−１１６１、ＡＬＸ−１１７５、ＭＳ−２４５、ＬＹ−４８３５１８（ＳＧＳ５１８としても公知である；Ｌｉｌｌｙ）、ＭＳ−２４５、Ｒｏ０４−６７９０、Ｒｏ４３−６８５４４、Ｒｏ６３−０５６３、Ｒｏ６５−７１９９、Ｒｏ６５−７６７４、ＳＢ−３９９８８５、ＳＢ−２１４１１１、ＳＢ−２５８５１０、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−３５７１３４、ＳＢ−６９９９２９、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ Ａ／Ｓ）およびＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）等の、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ_６）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｘｖｉｉ）アラプロクレート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、ニューラルステムおよびテソフェンシン等の、セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルディオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューブラスチン、メテオリンおよびグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）等の栄養因子、ならびに、プロペントフィリン、イデベノン、ＰＹＭ５００２８（ＣＯＧＡＮＥ；Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）およびＡＩＴ−０８２（ＮＥＯＴＲＯＦＩＮ）等の栄養因子の産生を刺激する薬剤；
（ｘｘｘｉｘ）パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、ＪＮＪ−１７３０５６００およびＯＲＧ−２６０４１等の、グリシン輸送体−１阻害剤；
（ｘｌ）ペランパネル、ミバンパトル（ｍｉｂａｍｐａｔｏｒ）、セルランパネル（ｓｅｌｕｒａｍｐａｎｅｌ）、ＧＳＫ−７２９３２７、Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド等の、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター；
（ｘｌｉ）トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、レスタウルチニブ、パクリチニブおよびＴＧ１０１３４８等であるがこれらに限定されない、ヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫ）；
（ｘｌｉｉ）ＰＦ−０６６５０８３３等であるがこれに限定されない、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４阻害剤（ＩＲＡＫ４）。

本発明はさらに、上述した通りの治療方法を実施する際に使用するのに好適なキットを含む。一実施形態において、キットは、本発明の化合物のうちの１つまたは複数を含む第一の剤形および投薬量のための容器を、本発明の方法を行うのに十分な分量で含有する。

別の実施形態において、本発明のキットは、本発明の１つまたは複数の化合物を含む。

本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩は、当技術分野において同じく公知である多様な方法によって調製され得る。後述する反応スキームは、有機化学の技術分野において公知の合成方法、または当業者によく知られている改変および誘導体化と一緒に、化合物を調製するための方法を例証するものである。その改変を包含するその他は、当業者に容易に明らかとなるであろう。

本明細書において使用されている出発材料は、市販されているか、当技術分野において公知の常法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＭＥＴＨＯＤＳ、第Ｉ〜ＸＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版された）等の標準参考図書に開示されている方法等）により調製することができる。好ましい方法は、後述するものを包含するがこれらに限定されない。

下記の合成シーケンスのうちのいずれかの間に、関係する分子のいずれかにおける感受性または反応性基を保護することが必要でありかつ／または望ましい場合がある。このことは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００６において記述されているもの等、従来の保護基を利用して実現することができる。

本発明の化合物または前記化合物もしくは互変異性体および放射性同位体の薬学的に許容できるその塩は、本明細書において以下で論じる反応スキームに従って調製することができる。別段の指示がない限り、スキーム中の置換基は、上記の通りに定義される。生成物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者に公知である標準的な手順によって達成される。

当業者であれば、いくつかの事例において、スキーム１における化合物が、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物として生成され、これらを、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラフィー等であるがこれらに限定されない従来の技術またはそのような技術の組合せを使用し、合成スキームの種々の段階において分離して、本発明の単一のエナンチオマーを得ることができることを認識するであろう。

スキーム、方法および実施例において使用される種々の記号、上付き文字および下付き文字は、提示の利便性のためにかつ／またはそれらがスキームに導入される順序を反映するために使用され、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字または下付き文字に必ずしも対応するように意図されていないことが、当業者には理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法を代表するものである。それらは、本発明の範囲を何ら制約するものではない。

以下のスキーム１は、上記で示されている通りの式Ｉの化合物の調製のための１つの合成経路を例証するものであり、ここで、その合成については先に記述された出発ヒドロキシピラゾールＡＡ（ＷＯ２００３／０３５６４４およびＣｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ １９８３、３１（４）、１２２８〜１２３４）を、塩素、臭素およびヨウ素等のＳ_Ｎ２反応を容易にする脱離基（ＬＧ）、ならびにメタンスルホネート、ベンゼンスルホネートおよびｐ−クロロベンゼンスルホネートを持つ、適切に置換された３−炭素鎖ＢＢによってアルキル化する。このビスアルキル化は、ＡＡを、ＢＢと、適切な溶媒中、塩基の存在下で組み合わせて、ピラゾロ−オキサジン化合物ＣＣを得ることによって達成され、その合成［式中、Ｒ^４＝Ｈである］は、先に記述された（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００６、４９（１５）、４６２３；ＷＯ２００３／０９３２７９、ＵＳ２００４／０１３２７０８およびＷＯ２００６／１３０５８８）。ビスアルキル化ステップ中に、ＢＢの（Ｒ^４）_ａ置換基は、最終生成物、式Ｉまたはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。

次のステップにおいて、ピラゾロ−オキサジン化合物ＣＣを、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、臭素またはヨウ素等の求電子ハロゲン化試薬による、適切に不活性な溶媒中での処理によってハロゲン化して、ハロ−ピラゾロ−オキサジン化合物ＤＤを得る（例えば、ＷＯ２０１１０９２１８７；Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ １９７６、１０９（１）、２６１〜７；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１２、５５（１７）、７６３６〜７６４９を参照）。

さらなるステップにおいて、ハロ−ピラゾロ−オキサジンＤＤから式Ｉの化合物への転換は、２つの異なる反応シーケンスの１つを経由して起こる。

１つの反応シーケンスは、鈴木−宮浦型カップリング反応（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１４、４３、４１２〜４４３；Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１３、４６、２６２６〜２６３４）から出発し、ここで、ＤＤを、適切なボロネート（例えば、アルキル、アリールまたはヘテロアリール等）により、塩基、遷移金属触媒［潜在的にビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）］および金属キレート配位子（概してホスフィンベース）の存在下、適切な溶媒中で処理して、適切なＲ^１部分を設置して、Ｒ^１置換エステルＥＥを提供する。このステップ中に、アルキル、アリールまたはヘテロアリールボロネートのＲ^１置換基は、最終生成物、式Ｉまたはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。

次いで、エステルＥＥを、熱およびマグネシウムメトキシドまたは塩化カルシウム等のルイス酸の存在下、適切なアミンによるエステルＥＥの処理により、所望の式Ｉに変換する。代替として、ＥＥから式Ｉへの転換は、エステルを、塩基性または酸性水による、好適な共溶媒中での処理によって酸に加水分解する、２ステッププロセスで行う。次いで、得られた酸を、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（Ｔ３Ｐ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のアミドカップリング／脱水試薬の存在下、−２０℃から１００℃の範囲の温度での、適切なアミンによる処理によって、式Ｉに変換する。これらのステップのいずれか中に、アミンのＲ^２およびＲ^３置換基は、最終生成物、式Ｉまたはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって独立して表されるはずである。

既述の通り、ハロ−ピラゾロ−オキサジンＤＤから式Ｉの化合物への転換は、２つの異なる反応シーケンスの１つを経由して起こる。ハロ−ピラゾロ−オキサジン（ＤＤ）から式Ｉの化合物への変換のための第二のシーケンスは、中間体ＦＦを提供するための、先に記述した通りの適切なアミンによる処理による、エステルから所望のアミドへの変換である。代替として、ＤＤから中間体ＦＦへの転換は、エステルを酸に加水分解し、次いで、得られた酸を、先に記述した通りに、アミドカップリング／脱水試薬の存在下、適切なアミンによる処理によって式Ｉに変換する、２ステッププロセスで行ってよい。これらのステップのいずれか中に、アミンのＲ^２およびＲ^３置換基は、最終生成物、式Ｉまたはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって独立して表されるはずである。

次いで、最後に、アミドＦＦを、適切なボロネート（例えば、アルキル、アリールまたはヘテロアリール等）［（ＲＯ）_２Ｂ−Ｒ^１］との鈴木−宮浦型カップリングを経由して、所望の式Ｉに変換する。このステップ中に、アルキル、アリールまたはヘテロアリールボロネートのＲ^１置換基は、最終生成物、式Ｉまたはその保護変形形態において望ましいものと同じ部分によって表されるはずである。

実験手順
下記は、本発明の種々の化合物の合成を例証するものである。本発明の範囲内にある追加の化合物は、単独で、または当技術分野において概して公知である技術と組み合わせてのいずれかで、これらの実施例において例証されている方法を使用して調製され得る。

実験は、概して、特に酸素または水分に感受性の試薬または中間体が用いられる場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。市販の溶媒および試薬は、概して、さらに精製することなく使用した。適切な場合には、無水溶媒、概して、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ製ＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品またはＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製ＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品を用いた。他の事例において、市販の溶媒を、４Å分子ふるいを詰めたカラムに、水について下記のＱＣ標準に到達するまで、通過させた：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランについては１００ｐｐｍ未満；ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンおよびジイソプロピルアミンについては１８０ｐｐｍ未満。感受性の高い反応では、溶媒を、金属ナトリウム、水素化カルシウムまたは分子ふるいでさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物は、概して、真空下で乾燥させた後、さらなる反応に持ち越されるか、または生物学的試験に供された。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）計測器のいずれかから報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いられる重水素化溶媒からの残存ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。いくつかの例において、本発明のある特定の化合物のエナンチオマーを分離するために、キラル分離を行った（いくつかの例において、分離されたエナンチオマーは、それらの溶離順序により、ＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２として指定され得る）。いくつかの例において、エナンチオマーの旋光度は、旋光計を使用して測定した。その観察された回転データ（またはその特異的な回転データ）により、時計回りのエナンチオマーは（＋）−エナンチオマーとして指定され、反時計回りのエナンチオマーは（−）−エナンチオマーとして指定された。ラセミ化合物は、構造に隣接する（＋／−）の存在によって示されてよく、これらの事例において、示されている立体化学は、化合物の置換基の（絶対ではなく）相対配置を表す。

検出可能な中間体を経由して進行する反応には、概して、ＬＣＭＳが続き、その後の試薬の添加前に完全変換まで進行した。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応条件（反応時間および温度）は変動し得る。概して、反応には、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析が続き、適切な場合には、ワークアップに供した。乾燥剤が特定されていない事例において、硫酸ナトリウムを用いてよい。精製は、実験間で変動してよく、概して、溶離液／勾配に使用した溶媒および溶媒比は、適切なＲ_ｆまたは保持時間を提供するように選択した。これらの調製および実施例におけるすべての出発材料は、市販されているか、または当技術分野において公知の方法によってもしくは本明細書において記述されている通りに調製することができるかのいずれかである。

下記は、本明細書に記述されている実験手順において現れ得る略語である。

略語：９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン；ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ＝三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ｂｒ＝広域；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ｔ−ＢｕＯＮａ＝ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ｔ−ＢｕｔｙｌＸＰｈｏｓ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン；Ｂｚ＝ベンゾイル；ＣＤＣｌ_３＝重クロロホルム；ＣＤ_３ＯＤ＝重メタノール；ｄ＝二重線；ｄｄ＝二重線の二重線；ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＰＴ＝分極移動の無歪み増強；ＤＭＢ＝（２，４−ジメトキシフェニル）メチル；ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｇ＝グラム；ｈ＝時間；Ｈ_２Ｏ＝水；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；Ｈｚ＝ヘルツ；Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム；ＫＦ＝フッ化カリウム；Ｌ＝リットル；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析；ｍ＝多重線；Ｍ＝モル濃度；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｇ＝ミリグラム；ＭＨｚ＝メガヘルツ；ｍｉｎ＝分；ｍＬ＝ミリリットル；μＬ＝マイクロリットル；ｍｍｏｌ＝ミリモル；μｍｏｌ＝マイクロモル；Ｍｏ（ＣＯ）_６＝モリブデンヘキサカルボニル；ｍｏｌ＝モル；Ｎ＝規定；Ｎ_２＝窒素；ＮａＨ＝水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ_３＝重炭酸ナトリウム；ＮａＯＣｌ＝次亜塩素酸ナトリウム；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム；ＮＥｔ_３＝トリエチルアミン；ＮＨ_４Ｃｌ＝塩化アンモニウム；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＮＯＥ＝核オーバーハウザー効果；Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）_２Ｃｌ_２＝ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２＝［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２＝ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）；ｐｓｉ＝ポンド毎平方インチ；ｑ＝四重線；ｒｔ＝室温；ｓ＝一重線；Ｔ３Ｐ＝２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物；ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＥＡ・３ＨＦ＝トリエチルアミンヒドロフルオリド；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ｔｒ＝三重線。

調製Ｐ１
エチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｐ１）

ステップ１。エチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｃ１）の合成。
酢酸（１５０ｍＬ）を、トルエン（１５０ｍＬ）中のナトリウム１，４−ジエトキシ−１，４−ジオキソブタ−２−エン−２−オレート（３０．０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、混合物を室温で３０分間にわたって攪拌したら直ぐに、ヒドラジン一塩酸塩（８５％、１７ｇ、０．２９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに３０分間にわたって攪拌し、その後、１００℃で終夜加熱した。次いで、これを真空で濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として提供した。収量：１７ｇ、０．１１ｍｏｌ、７７％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 (br s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 4.24
(q, J=7 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7 Hz, 3H).

ステップ２。エチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｃ２）の合成。
炭酸カリウム（４８．３ｇ、３４９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５０ｍＬ）中のＣ１（１３．６５ｇ、８７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１５分間にわたって攪拌したら直ぐに、１，３−ジブロモプロパン（１０ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を１６時間にわたって加熱還流した。次いで、これを室温に冷却させ、濾過し、濾過した固体をアセトニトリル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５０％から９５％酢酸エチル）を介して精製して、生成物を橙色油状物として得た。収量：１０．４８ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 197.0[M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 6.03 (s, 1H), 4.39 (q, J=7.1
Hz, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.26 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.33-2.26 (m, 2H), 1.39 (t,
J=7.1 Hz, 3H).

ステップ３。エチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｐ１）の合成。
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６．００ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＣ２（６．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に小分けにして添加した。反応混合物を５０℃で１時間にわたって攪拌した後、これを室温に冷却させ、真空で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分配した。有機層を、水（１５０ｍＬ）でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％から８０％酢酸エチル）により、残留コハク酸イミドを含有する材料を提供し、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色固体をペンタンで粉砕して、生成物を白色粉末として得た。収量：６．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 276.9 (臭素同位体パターンが観察された) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.44-4.40 (m, 2H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.26 (t, J=6.2 Hz, 2H),
2.36-2.29 (m, 2H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H).

調製Ｐ２
アゼチジン−１−イル（３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル）メタノン（Ｐ２）

メタノール（１５ｍＬ）中のアゼチジン塩酸塩（２．４６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で２０分間にわたって攪拌したら直ぐに、Ｐ１（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（４４４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間にわたって攪拌した後、これを真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１００％酢酸エチル）を使用して精製した。生成物は、白色固体として単離された。収量：９００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、７８％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.44 (br dd, J=8.0, 7.5 Hz, 2H), 4.39 (dd,
J=5.3, 5.3 Hz, 2H), 4.22-4.13 (m, 4H), 2.37-2.26 (m, 4H).

調製Ｐ３
３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド（Ｐ３）

メタノール（３６ｍＬ）中の、Ｐ１（１．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（９８％、２．６０ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（４０４ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で終夜加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１７５ｍＬ）とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として提供した。収量：１．００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、９６％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.81 (br s, 1H), 4.39 (dd, J=5.3, 5.2 Hz,
2H), 4.16 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 2H), 0.86-0.79
(m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H).

調製Ｐ４およびＰ５
エチル（６Ｓ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｐ４）およびエチル（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｐ５）

ステップ１。２−フルオロプロパン−１，３−ジオール（Ｃ３）の合成。
水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液；５３．３ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）中のジメチルフルオロプロパンジオエート（５．００ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に１０分間かけて添加した。０℃で２分の攪拌後、氷浴を除去し、反応混合物を２時間かけて室温に加温させたら直ぐに、これを再度０℃に冷却した。Ｌ（＋）−酒石酸、カリウムナトリウム塩の水溶液（ロッシェル塩；２Ｎ、１００ｍＬ）を慎重に添加し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。酢酸エチルを添加し、水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物を得た。収量：２．３１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、７４％。¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 4.48 (五重線のd,
J=48.9, 4.7 Hz, 1H), 3.72-3.59 (m, 4H), 2.95 (br s, 2H).

ステップ２。２−フルオロプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（Ｃ４）の合成。
４−メチルベンゼンスルホン酸無水物（１６．８ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のＣ３（２．３１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。次いで、トリエチルアミン（７．８７ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）を１分間かけて添加し、反応混合物を０℃で１時間にわたって攪拌したら直ぐに、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１Ｍ塩酸で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をエタノール（５０ｍＬ）で処理し、加熱還流し、次いで、氷浴中で冷却した。混合物を０℃で２０分間にわたって攪拌した後、これを濾過し、収集した材料を冷エタノールで洗浄して、生成物を固体として得た。収量：８．４２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、８５％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (br d, J=8.2 Hz, 4H), 7.38 (br d,
J=8.3 Hz, 4H), 4.82 (五重線のd, J=46.5, 4.4 Hz, 1H), 4.18
(br dd, J=20, 4.4 Hz, 4H), 2.48 (s, 6H).

ステップ３。エチル６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｃ５）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の、Ｃ４（２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｃ１（８．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８．５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間にわたって加熱した。水（１Ｌ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、有機層を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１％から５０％酢酸エチル）により、生成物を白色固体として提供した。収量：８．０ｇ、３７ｍｍｏｌ、７４％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.10 (s, 1H), [5.32-5.27 (m)および5.21-5.16 (m), J_HF=46 Hz, 1H], 4.67-4.54 (m, 2H),
4.48-4.32 (m, 1H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.22 (br dd, J=36.6, 12.4 Hz, 1H),
1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H).

ステップ４。エチル（６Ｓ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｐ４）およびエチル（６Ｒ）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｐ５）の単離。
Ｐ４およびＰ５のラセミ混合物（８３３ｍｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、５μｍ；移動相：４：１ 二酸化炭素／メタノール）を使用して分離した。第一溶離エナンチオマーは、Ｐ４であり、この材料は、負（−）回転を呈した。分離のための収量：２５０ｍｇ、３０％。第二溶離エナンチオマーは、Ｐ５であり、この材料は、正（＋）回転を呈した。分離のための収量：２４１ｍｇ、２９％。Ｐ４およびＰ５について示されている絶対配置は、Ｐ４のＸ線構造分析（以下を参照）に基づいて割り当てられ、結晶は、酢酸エチルおよびヘキサンからのＰ４の再結晶を介して得られた。

Ｐ４についての単結晶Ｘ線構造決定
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ回折計で室温において実施した。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなるものであった。

空間群Ｐ２_１においてＳＨＥＬＸソフトウェア一式を使用する直接的方法によって、構造を解明した。その後、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。すべての非水素原子を見つけ、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。

すべての水素原子を算出された位置に入れ、それらの担体原子に乗せた。最終精密化は、すべての水素原子についての異方性変位パラメーターを包含していた。

尤度法（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を使用する絶対構造の分析は、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ、２０１０）を使用して実施した。結果は、絶対構造が正確に割り当てられたことを示す。方法は、構造が正確である可能性が１００．０であることを算出するものである。ホーフトパラメーターは、０．０５のｅｓｄで、０．０５として報告されている。

最終Ｒ指数は３．２％であった。最終差フーリエは、欠落も間違った位置の電子密度もないことを明らかにした。

適正な結晶、データ収集および精密化情報を、表１にまとめる。原子座標、結合距離、結合角、および変位パラメーターを、表２〜５に収載する。

ソフトウェアおよび参考文献
ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、１９９７。
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
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MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
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J. Gildea, J. A. K. HowardおよびH.
Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
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H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
867-881.

調製Ｐ６およびＰ７
エチル（６Ｓ）−３−ブロモ−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｐ６）およびエチル（６Ｒ）−３−ブロモ−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｐ７）

ステップ１。エチル３−ブロモ−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｃ６）の合成。
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（７．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のＣ５（８．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間にわたって攪拌した。真空での溶媒の除去後、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中９％から５０％酢酸エチル）を介して精製して、生成物を白色固体として得た。収量：８．５ｇ、２９ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 294.8 (臭素同位体パターンが観察された) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ [5.37-5.31 (m)および5.25-5.20 (m), J_HF=45
Hz, 1H], 4.79-4.70 (m, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 1H), 4.43 (q,
J=7.2 Hz, 2H), 4.29 (br dd, J=36.8, 12.9 Hz, 1H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).

ステップ２。エチル（６Ｓ）−３−ブロモ−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｐ６）およびエチル（６Ｒ）−３−ブロモ−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｐ７）の合成。
Ｐ６およびＰ７のラセミ混合物（１．０ｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、５μｍ；移動相：４：１ 二酸化炭素／メタノール）を使用して分離した。第一溶離エナンチオマーは、Ｐ６であり、この材料は、負（−）回転を呈した。分離のための収量：約５００ｍｇ、約５０％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ [5.36-5.32 (m)および5.25-5.21
(m), J_HF=45 Hz, 1H], 4.79-4.70 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.48-4.33
(m, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.29 (br dd, J=36.9, 12.9 Hz, 1H), 1.42 (t,
J=7.1 Hz, 3H).第二溶離エナンチオマーは、Ｐ７であり、この材料は、正（＋）回転を呈した。分離のための収量：約５００ｍｇ、約５０％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ [5.36-5.32 (m)および5.25-5.20
(m), J_HF=45 Hz, 1H], 4.79-4.70 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.49-4.32
(m, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.29 (br dd, J=36.8, 12.8 Hz, 1H), 1.42 (t,
J=7.1 Hz, 3H).Ｐ６およびＰ７の絶対配置は、Ｐ５との相関関係を介して割り当てられた（以下のＰ７の代替合成を参照）。

エチル（６Ｒ）−３−ブロモ−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｐ７）の代替合成。
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２２９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＰ５（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。数滴の酢酸を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、これを、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）により、生成物を固体として得た。この材料は、正（＋）回転を呈し、それがＰ７であることを確認した。収量：２５９ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ、７６％。LCMS m/z 315.1 (臭素同位体パターンが観察された) [M+Na⁺].¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) δ [5.36-5.32 (m)および5.25-5.20 (m), J_HF=45
Hz, 1H], 4.78-4.68 (m, 1H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 1H), 4.41 (q,
J=7.1 Hz, 2H), 4.29 (br dd, J=37.1, 12.8 Hz, 1H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H).

調製Ｐ８およびＰ９
エチル５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｐ８）およびエチル７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｐ９）

１，３−ジブロモブタン（５．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＣ１（４．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を終夜加熱還流した。室温に冷却した後、これを濾過し、収集した固体をアセトニトリル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮して、Ｐ８およびＰ９の混合物を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲにより、これは、ほぼ２〜３対１混合物であった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), P8と推定される副成分: δ 6.00 (s, 1H),
4.42-4.14 (m, 5H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.3 Hz,
3H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H); P9と推定される主成分: δ 6.00 (s, 1H), 4.49-4.22 (m, 5H), 2.37
(dddd, J=14.4, 7.4, 5.6, 3.1 Hz, 1H), 2.01 (dddd, J=14.4, 7.8, 6.6, 3.1 Hz,
1H), 1.64 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3H).この混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１７％から６７％酢酸エチル）に供して、生成物を得た。示されている位置化学は、ブロモ誘導体Ｃ７およびＣ９に対して行われたＮＭＲ研究に基づいて割り当てられた（以下を参照）。Ｐ８の収量：０．９ｇ、４ｍｍｏｌ、１５％。Ｐ９の収量：１．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ、３１％。

調製Ｐ１０
３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボン酸（Ｐ１０）

ステップ１。エチル３−ブロモ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｃ７）の合成。
テトラクロロメタン（３０ｍＬ）中のＰ８（０．８４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（０．８６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で３時間にわたって攪拌したら直ぐに、これを水（３０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中９％から５０％酢酸エチル）により、生成物を黄色固体として得た。収量：０．８０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、７０％。メチル基の位置は、Ｃ９の^１３Ｃ ＮＭＲおよびＤＥＰＴスペクトルと比較したＣ７の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの調査を介して確立した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.52-4.43 (m, 1H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H),
4.32 (ddd, ABXYパターンの半分, J=12.9, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 4.19
(ddd, ABXYパターンの半分, J=12.8, 11.0, 5.4 Hz, 1H), 2.29-2.21
(m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H).

ステップ２。エチル３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｃ８）の合成。
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のＣ７（３３２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−クロロフェニル）ボロン酸（１８７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３９ｍｇ、５３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素でスパージすることによって脱気し、次いで、１１０℃で終夜攪拌したら直ぐに、これを水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中９％から５０％酢酸エチル）により、生成物を黄色固体として得た。この材料は、^１Ｈ ＮＭＲ分析によって評価される通り、不純であった。収量: 0.38 g, 約60%純度,
0.7 mmol, 60%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), 特徴的ピーク: δ 7.38 (br AB四重線, J_AB=8.6 Hz, Δν_AB=33.7 Hz, 4H), 4.35 (q, J=7.1 Hz,
2H), 1.49 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H).

ステップ３。３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボン酸（Ｐ１０）の合成。
メタノール（６ｍＬ）中のＣ８（前ステップから、およそ６０％純度のもの；２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（７９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で終夜攪拌した。次いで、これを、濃塩酸の添加を介しておよそ６のｐＨに酸性化した。真空での揮発物の除去により、粗生成物（３５０ｍｇ）を得、これを、追加の精製なしに実施例９において使用した。LCMS m/z 292.7 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]⁺.

調製Ｐ１１
３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボン酸（Ｐ１１）

ステップ１。エチル３−ブロモ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｃ９）の合成。
Ｐ９からＣ９への変換は、調製Ｐ１０においてＣ７の合成について記述されている方法を使用して行い、生成物は、黄色固体として単離された。メチル基の位置は、Ｃ７の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルと比較したＣ９の^１３Ｃ ＮＭＲおよびＤＥＰＴスペクトルの調査を介して確立した。収量：１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、７６％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.51-4.40 (m, 2H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2H),
4.36 (ddd, J=11.3, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 2.40 (dddd, J=14.6, 7.4, 5.4, 3.1 Hz, 1H),
2.10-2.00 (m, 1H), 1.64 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H).

ステップ２。エチル３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｃ１０）の合成。
Ｃ９から生成物への変換は、調製Ｐ１０においてＣ８の合成について記述されている方法を使用して行った。生成物は、^１Ｈ ＮＭＲ分析を介しておよそ６０％純度の黄色固体として得られた。収量：１．２ｇ、約６０％純度、２ｍｍｏｌ、５０％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), 特徴的な生成物ピークのみ: δ 7.36 (br AB四重線, J_AB=8.7 Hz, Δν_AB=24.2 Hz, 4H), 4.34 (q, J=7.2 Hz,
2H), 1.68 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H).

ステップ３。３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボン酸（Ｐ１１）の合成。
メタノール（６ｍＬ）中のＣ１０（前ステップから、およそ６０％純度のもの；３２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で終夜攪拌した。次いで、これを、濃塩酸の添加を介しておよそ６のｐＨに酸性化した。真空での揮発物の除去により、粗生成物（５００ｍｇ）を得、これを、追加の精製なしに実施例１０において使用した。LCMS m/z 292.8 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]⁺.

調製Ｐ１２
３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−６，６−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド（Ｐ１２）

ステップ１。２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（Ｃ１１）の合成。
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７４７ｇ、３．９２ｍｏｌ）を、ピリジン（４００ｍＬ）およびジクロロメタン（１．５Ｌ）中のプロパン−１，２，３−トリオール（１８０ｇ、１．９５ｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２４ｇ、０．２０ｍｏｌ）の０℃溶液に小分けにして添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、これを氷水で処理し、濃塩酸の添加を介してｐＨを３に調整した。混合物をジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中９％から３３％酢酸エチル）により、生成物を無色油状物として提供し、これは、^１Ｈ ＮＭＲ分析により、不純であった。収量：２８０ｇ、６９９ｍｍｏｌ未満、３６％未満。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), 生成物ピークのみ: δ 7.77 (d, J=8.3
Hz, 4H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 4H), 4.10-4.01 (m, 5H), 2.47 (s, 6H).

ステップ２。２−オキソプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（Ｃ１２）の合成。
デス・マーチン・ペルヨージナン［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン］（９．５０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ１１（３．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中９％から５０％酢酸エチル）により、生成物を白色固体として得た。収量：２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、６７％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.39 (d, J=8.1 Hz,
4H), 4.71 (s, 4H), 2.48 (s 6H).

ステップ３。２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（Ｃ１３）の合成。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＣ１２（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を４０℃で６時間にわたって攪拌したら直ぐに、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりと処理した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中９％から５０％酢酸エチル）を介して精製して、生成物を薄黄色固体として提供した。収量：５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 442.9 [M+Na⁺].¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.78 (br d, J=8.3 Hz, 4H),
7.39 (br d, J=8.0 Hz, 4H), 4.18 (t, J_HF=11.4 Hz, 4H), 2.48 (s, 6H).

ステップ４。エチル６，６−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｃ１４）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中の、Ｃ１３（４６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｃ１（６００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に３時間にわたって加熱した。次いで、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５０％酢酸エチル）を介して精製し、生成物は、白色固体として単離された。収量：２２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、８６％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.15 (s, 1H), 4.59 (br t, J_HF=12.4
Hz, 2H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.36 (br t, J_HF=10.4 Hz, 2H), 1.40
(t, J=7.2 Hz, 3H).

ステップ５。エチル３−ブロモ−６，６−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｃ１５）の合成。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＣ１４（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（１７８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間にわたって攪拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物を黄色固体として得た。収量：２３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、８６％。

ステップ６。３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−６，６−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド（Ｐ１２）の合成。
メタノール（２０ｍＬ）中の、Ｃ１５（２９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（２ｍＬ）および塩化カルシウム（１００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃に３時間にわたって加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物を黄色固体として提供した。収量：２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、８４％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.50 (t, J_HF=11.9 Hz, 2H), 4.43
(t, J_HF=10.4 Hz, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 0.89-0.80 (m, 2H),
0.66-0.58 (m, 2H).

（実施例１）
アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン（１）

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のＰ２（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（７１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）_２Ｃｌ_２；１３ｍｇ、１８μｍｏｌ］およびフッ化セシウム（１６１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１５時間にわたって攪拌した。次いで、これを濾過し、濾液を真空で濃縮し、残留物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：アンモニア水、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３８％から５８％Ｂ）によって精製して、生成物を白色固体として提供した。収量：１３．３ｍｇ、４０μｍｏｌ、１１％。LCMS m/z 354.1 (塩素同位体パターンが観察された) [M+Na⁺].¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.22 (br s, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H),
4.34-4.28 (m, 2H), 4.28-4.17 (m, 4H), 4.11-4.04 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 2H),
2.27-2.17 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).

（実施例２）
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド（２）

トルエン（２５ｍＬ）を含有するフラスコを排気し、窒素を投入した。Ｐ３（２５０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（２９８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の添加は、各添加後に、同じ脱気手順を使用して行った。水（４．４ｍＬ）中のフッ化セシウム（６６４ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、１，２−ジクロロエタン（２．２ｍＬ）中のビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７７．２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１００℃に１６時間にわたって加熱した。次いで、これを真空で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）、続いて、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：メタノール中０．１％ギ酸；勾配：３０％から８０％Ｂ）に供した。生成物は、固体として単離された。収量：６７．５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、２３％。LCMS m/z 332.1 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.20 (br s, 1H), 7.15 (AB四重線, 高磁場二重線が広がっている, J_AB=8.2 Hz, Δν_AB=10.7 Hz, 2H), 6.79 (br s, 1H), 4.27
(dd, J=5.1, 5.1 Hz, 2H), 4.20 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.33-2.24
(m, 2H), 2.17 (s, 3H), 0.78-0.71 (m, 2H), 0.56-0.49 (m, 2H).

（実施例３）
アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン（３）

ステップ１。２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃ１６）の合成。
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の、１−ブロモ−４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゼン（９．００ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．１ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でのスパージを介して２分間にわたって脱気した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１８時間にわたって攪拌した。次いで、これを濾過し、濾液を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）に供して、生成物を黄色固体として得た。収量：６．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、５６％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1H), 7.12 (dd,
J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 1.36 (s, 12H).

ステップ２。アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン（３）の合成。
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、Ｐ２（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｃ１６（４．３２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．１０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でのスパージを介して２分間にわたって脱気した。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１８時間にわたって攪拌した。水（６０ｍＬ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を添加した後、混合物を濾過し、濾液をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ、１０μｍ；移動相Ａ：０．０５％塩酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％から７０％Ｂ）により、生成物を薄黄色固体として提供した。収量：７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３２％。LCMS m/z 354.1 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (dd, J=9.4, 6.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.8, 6.3 Hz, 1H), 4.41
(br dd, J=7.8, 7.5 Hz, 2H), 4.36 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 2H), 4.22 (t, J=6.3 Hz,
2H), 4.14 (br dd, J=7.8, 7.8 Hz, 2H), 2.38-2.25 (m, 4H).

（実施例４）
アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン（４）

ステップ１。エチル３−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｃ１８）の合成。
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃ１７；この材料は、粗製および過剰で使用したことを除き、実施例３においてＣ１６の合成について記述されている方法を使用して調製した）の溶液に、Ｐ１（１５０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、２７μｍｏｌ）および炭酸セシウム（３５５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で終夜攪拌したら直ぐに、これを真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を黄色固体として提供した。収量：２４．１ｍｇ、７０．３μｍｏｌ、１３％。LCMS m/z 342.9 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]⁺.

ステップ２。アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン（４）の合成。
アゼチジン塩酸塩（３７．６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび塩化カルシウム（２２．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中のＣ１８（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５０℃で終夜攪拌した。真空での溶媒の除去後、残留物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、４μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：メタノール；勾配：４０％から６０％Ｂ）を使用して精製して、生成物を白色固体として得た。収量：１１．２ｍｇ、３１．６μｍｏｌ、３２％。LCMS m/z 354.2 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.21-7.10 (m, 2H), 4.46-4.37 (m, 2H), 4.36
(dd, J=5.4, 4.9 Hz, 2H), 4.23 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.18-4.10 (m, 2H), 2.39-2.25
(m, 4H).

（実施例５）
３−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド（５）

ステップ１。２−フルオロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｃ１９）の合成。
４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、実施例３においてＣ１６の合成について記述されている方法を使用して、生成物に変換した。この場合、シリカゲルクロマトグラフィーは、石油エーテル中０％から３０％酢酸エチルの勾配を使用して行い、生成物は、白色固体として得られた。収量：５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、６８％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.9 Hz,
1H), 2.51 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).

ステップ２。３−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド（５）の合成。
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、Ｐ３（７５０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、Ｃ１９（１．０３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７２３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を１００℃で１６時間にわたって攪拌した後、これを真空で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中２０％から４０％酢酸エチル）により、生成物を白色固体として得た。収量：３８１．４ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 340.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.43 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.11
(d, J=9.7 Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H), 4.34 (dd, J=5.3, 5.1 Hz, 2H), 4.22 (dd,
J=6.3, 6.2 Hz, 2H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H),
0.82-0.75 (m, 2H), 0.61-0.54 (m, 2H).

（実施例６）
（６Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド（６）

ステップ１。エチル（６Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｃ２０）の合成。
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の脱気した混合物に、Ｐ６（２．５０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（１．６０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．５６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応ベッセルを排気し、窒素を投入した。この排気サイクルを２回繰り返し、次いで、反応を室温で３時間にわたって進行させた。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ（溶離液：１：１ 酢酸エチル／ヘプタン）して、生成物を提供した。収量：２．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 339.4 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), 特徴的ピーク: δ 7.24 (br s, 1H), 7.17 (br dd, ABXパターンの半分, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (br d, AB四重線の半分,
J=8.2 Hz, 1H), [5.34-5.29 (m)および5.23-5.18 (m), J_HF=45
Hz, 1H], 4.30-4.13 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H).

ステップ２。（６Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボン酸（Ｃ２１）の合成。
水酸化カリウム（１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中のＣ２０（２．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、これを氷浴中で冷却し、塩化水素溶液の添加を介して４〜５のｐＨに酸性化し、真空で濃縮した。この材料を、精製することなく後続のステップにおいて使用した。LCMS m/z 311.3 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]⁺.

ステップ３。（６Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド（６）の合成。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＣ２１（前ステップから、６．５ｍｍｏｌ以下）およびシクロプロパンアミン（６００ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４９ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（４．５５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％溶液として）を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、これを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次に洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた材料の一部を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ４−Ｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ、５μｍ；移動相：４：１ 二酸化炭素／エタノール）に供して、生成物を白色固体（０．８９ｇ）として得た。この材料は、粉末Ｘ線回折を介して結晶性であった。残りをメタノールから再結晶させて、追加の生成物（０．９７ｇ）を得た。２ステップにわたって合わせた収量：１．８６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 350.4 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.24 (br s, 1H), 7.21 (d, AB四重線の半分, J=8.2
Hz, 1H), 7.17 (br dd, ABXパターンの半分, J=8.2, 1.4 Hz, 1H),
6.75 (br s, 1H), [5.34-5.29 (m)および5.23-5.18 (m), J_HF=45
Hz, 1H], 4.65-4.49 (m, 2H), 4.40 (ddd, ABXYパターンの半分,
J=36.7, 14.2, 3.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=36.9, 12.7 Hz, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H),
2.19 (s, 3H), 0.80-0.73 (m, 2H), 0.57-0.50 (m, 2H).

（実施例７）
（６Ｓ）−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド（７）

ステップ１。（６Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド（Ｃ２２）の合成。
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液；８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中のＰ６（２．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（８ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃に２時間にわたって加熱した。水（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲルで処理した後、これを濾過し、濾液を真空で濃縮して、生成物を黄色固体として提供した。収量：２．３０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、８９％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.81 (br s, 1H), [5.36-5.30 (m)および5.25-5.18 (m), J_HF=45.2 Hz, 1H], 4.77-4.67 (m, 1H),
4.53-4.42 (m, 1H), 4.42-4.21 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H),
0.64-0.58 (m, 2H).

ステップ２。（６Ｓ）−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド（７）の合成。
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の、Ｃ２２（６００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｃ１６（８５０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でのスパージを介して２分間にわたって脱気したら直ぐに、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、４６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間にわたって加熱した後、これを濾過し、真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４２％から６２％Ｂ）を使用する精製により、生成物を黄色固体として得た。収量：２５７ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、３５％。LCMS m/z 371.9 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 (dd, J=9.0, 6.5 Hz, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.15 (dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), [5.37-5.29 (m)および5.25-5.18 (m), J_HF=44.9 Hz, 1H], 4.69-4.59 (m, 1H), 4.51
(br dd, J=16.5, 15 Hz, 1H), 4.37 (ddd, ABXYパターンの半分,
J=36.5, 14.6, 3.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=36.9, 12.8 Hz, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H),
0.84-0.76 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H).

（実施例８）
３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，６−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド（８）

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の、Ｐ１２（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でのスパージを介して２分間にわたって脱気した。ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、１４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間にわたって加熱した。次いで、これを濾過し、濾液を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＤＩＫＭＡ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４０％から６０％Ｂ）により、生成物を白色固体として得た。収量：８ｍｇ、２０μｍｏｌ、１２％。LCMS m/z 368.0 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.24 (br s, 1H), 7.18 (br s, 2H), 6.74 (br
s, 1H), 4.57 (t, J_HF=12.0 Hz, 2H), 4.34 (t, J_HF=10.4 Hz,
2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.58-0.51 (m, 2H).

（実施例９）
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド（９）

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＰ１０（調製Ｐ１０、ステップ３から；３５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ以下）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；７５７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって攪拌したら直ぐに、これをシクロプロパンアミン（１２６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、攪拌を室温で終夜続けた。反応混合物を、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）とに分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ−Ｈ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４０％から６０％Ｂ）を使用して精製して、生成物を白色固体として得た。収量：５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３４％。LCMS m/z 331.8 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.90 (br s,
1H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.29-4.09 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.30-2.20 (m,
1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.85-0.76 (m, 2H), 0.63-0.55
(m, 2H).

（実施例１０）
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド（１０）

Ｐ１１から生成物への変換は、実施例９において９の合成について記述されている方法を使用して行った。この場合、生成物は、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、４μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４５％から６５％Ｂ）を介して精製し、白色固体として単離された。収量：６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３３％。LCMS m/z 331.9 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.00 (br s, 1H),
4.46-4.33 (m, 2H), 4.33-4.25 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H),
2.11-2.01 (m, 1H), 1.64 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.84-0.77 (m, 2H), 0.65-0.58 (m,
2H).

（実施例１１）
３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド（１１）

ステップ１。エチル３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキシレート（Ｃ２３）の合成。
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、Ｐ１（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でのスパージを介して２分間にわたって脱気した。ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、１４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間にわたって攪拌した。次いで、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより、生成物を黄色油状物として得た。収量：２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、８６％。

ステップ２。３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド（１１）の合成。
メタノール（２ｍＬ）中の、Ｃ２３（１５０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（０．５ｍＬ）の混合物を、５０℃で２時間にわたって攪拌したら直ぐに、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：アンモニア水、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３６％から５６％Ｂ）に供して、生成物を白色固体として提供した。収量：４７．４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、３０％。LCMS m/z 327.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.68-7.60 (m, 2H), 7.55 (dd,
J=7.8, 7.0 Hz, 1H), 6.99 (br s, 1H), 4.41 (dd, J=5.3, 5.0 Hz, 2H), 4.21 (t,
J=6.3 Hz, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H),
0.65-0.59 (m, 2H).

方法Ａ
Ｐ１からの３−置換−Ｎ−置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミドの２ステップ合成

メタノール（２ｍＬ）中の、Ｐ１（５５ｍｇ、２００μｍｏｌ）、塩化カルシウム（２２ｍｇ、２００μｍｏｌ）および必要なアミンＲ^２Ｒ^３ＮＨ（８００μｍｏｌ）の混合物を、蓋をしたバイアル中、６５℃で１６時間にわたって振とうしたら直ぐに、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して溶媒を除去した。残留物を水（１ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して濃縮して、粗中間体３−ブロモ−Ｎ−置換−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミドＣ２４を提供した。１，４−ジオキサン中のこのＣ２４の溶液（０．１Ｍ溶液、１．０ｍＬ、１００μｍｏｌ）を、必要なボロン酸またはボロン酸エステル試薬（１５０μｍｏｌ）と混合し、続いて、炭酸セシウム水溶液（１Ｍ、２００μＬ、２００μｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３ｍｇ、２μｍｏｌ）を添加し、反応バイアルに蓋をし、１００℃で１６時間にわたって振とうした。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して反応混合物を濃縮乾固した後、これを、下記のシステムの一方を使用する逆相ＨＰＬＣに供して、生成物を得た：１）カラム：ＤＩＫＭＡ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５％から６０％Ｂ。２）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：アンモニア水、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％から７０％Ｂ。

実施例１〜５８について上述した方法論を使用して、表８中の化合物も作製した。

本発明の化合物に対するＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄ結合親和性は、下記の生物学的アッセイを利用して決定した：

生物学的アッセイ
ヒトＰＤＥ４Ａ３コード配列（受託番号ＮＰ＿００１１０４７７９を持つ配列からの配列２から８２５）を、精製を補助するためのＮ末端Ｈｉｓ６親和性タグおよびＣ末端ＦＬＡＧ親和性タグを包含するように操作されたバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化した。組換えバクミドを単離し、昆虫細胞をトランスフェクトしてウイルスストックを生成するために使用した。精製用の細胞ペーストを生成するために、昆虫細胞をウイルスストックに感染させ、感染７２時間後に細胞を採取した。昆虫細胞ペーストを溶解し、遠心分離後、上清をＮｉ−ＮＴＡアガロース（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とバッチ結合（ｂａｔｃｈ ｂｏｕｎｄ）させ、２５０ｍＭのイミダゾールで溶離した。この溶離物をＦＬＡＧ緩衝液（５０ｍＭのトリスＨＣＬ ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰにプロテアーゼ阻害剤を加えたもの）で希釈し、抗ＦＬＡＧ Ｍ２アガロース（Ｓｉｇｍａ）と４℃で終夜バッチ結合させた。アガロースをカラムに詰め、緩衝液で洗浄し、溶離物を含有する緩衝液で、２５０ｕｇ／ｍｌのＦｌａｇペプチドを使用して溶離した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥクマシーブルー染色を使用して画分を分析し、純度に基づいてプールした。プールした画分を、５０ｍＭのトリスＨＣＬ ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、２ｍＭのＴＣＥＰにプロテアーゼ阻害剤を加えたもの中、Ｓ２００ １２０ｍｌカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でクロマトグラフした。ＰＤＥ４Ａ３画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥクマシーブルー染色によって分析し、純度に基づいてプールし、５０ｍＭのトリスＨＣＬ ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、２０％グリセロール、２ｍＭのＴＣＥＰに対して透析し、凍結させ、−８０℃で貯蔵した。

アミノ酸置換Ｓ１３４Ｅ、Ｓ６５４Ａ、Ｓ６５９ＡおよびＳ６６１Ａをもたらす突然変異を持つヒトＰＤＥ４Ｂ１コード配列（受託番号Ｑ０７３４３を持つ配列からのアミノ酸１２２から７３６）を、精製を補助するためのＮ末端Ｈｉｓ６親和性タグを包含するように操作されたバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、続いて、トロンビン開裂部位にクローン化した。組換えバクミドを単離し、昆虫細胞をトランスフェクトしてウイルスストックを生成するために使用した。精製用の細胞ペーストを生成するために、昆虫細胞をウイルスストックに感染させ、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９８５（２００３）１１３〜１２６において記述されている通り、感染７２時間後に細胞を採取した。昆虫細胞ペーストを溶解し、遠心分離後、上清を、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９８５（２００３）１１３〜１２６において記述されている通り、Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）でクロマトグラフした。ＰＤＥ４を含有するＮｉ−ＮＴＡアガロース溶離画分をプールし、Ｑ緩衝液Ａ（２０ｍＭのトリスＨＣｌ ｐＨ８、５％グリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰ）で希釈してＮａＣｌを約１００ｍＭに低減させ、Ｓｏｕｒｃｅ １５Ｑ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）カラムに装填した。Ｑ緩衝液Ａ／１０％緩衝液Ｂでベースラインまで洗浄した後、ＰＤＥ４Ｄを、緩衝液Ｂ（２０ｍＭのトリスＨＣｌ ｐＨ８、１ＭのＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰ）の１０％から６０％の勾配で溶離した。ＰＤＥ４Ｄ画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥクマシーブルー染色によって分析し、純度に基づいてプールし、凍結させ、−８０℃で貯蔵した。

ヒトＰＤＥ４Ｃ１コード配列（受託番号ＮＰ＿０００９１４．２を持つ配列からのアミノ酸２から７１２）を、精製を補助するためのＮ末端Ｈｉｓ６親和性タグおよびＣ末端ＦＬＡＧ親和性タグを包含するように操作されたバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化した。組換えバクミドを単離し、昆虫細胞をトランスフェクトしてウイルスストックを生成するために使用した。精製用の細胞ペーストを生成するために、昆虫細胞をウイルスストックに感染させ、感染７２時間後に細胞を採取した。昆虫細胞ペーストを溶解し、遠心分離後、上清をＮｉ−ＮＴＡアガロース（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とバッチ結合させ、２５０ｍＭのイミダゾールで溶離した。この溶離物をＦＬＡＧ緩衝液（５０ｍＭのトリスＨＣＬ ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰにプロテアーゼ阻害剤を加えたもの）で希釈し、抗ＦＬＡＧ Ｍ２アガロース（Ｓｉｇｍａ）と４℃で終夜バッチ結合させた。アガロースをカラムに詰め、緩衝液で洗浄し、溶離物を含有する緩衝液で、２５０ｕｇ／ｍＬのＦｌａｇペプチドを使用して溶離した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥクマシーブルー染色を使用して画分を分析し、純度に基づいてプールした。プールした画分を、５０ｍＭのトリスＨＣＬ ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、２ｍＭのＴＣＥＰにプロテアーゼ阻害剤を加えたもの中、Ｓ２００ １２０ｍＬカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でクロマトグラフした。ＰＤＥ４Ｃ１画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥクマシーブルー染色によって分析し、純度に基づいてプールし、５０ｍＭのトリスＨＣＬ ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、２０％グリセロール、２ｍＭのＴＣＥＰに対して透析し、凍結させ、−８０℃で貯蔵した。

ヒトＰＤＥ４Ｄ３コード配列（受託番号Ｑ０８４９９−２を持つ配列からのアミノ酸５０から６７２）の一部を、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９８５（２００３）１１３〜１２６において記述されている通り、精製を補助するためのＣ末端Ｈｉｓ６親和性タグを包含するように操作されたバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化した。組換えバクミドを単離し、昆虫細胞をトランスフェクトしてウイルスストックを生成するために使用した。精製用の細胞ペーストを生成するために、昆虫細胞を感染させ、感染７２時間後に細胞を採取した。昆虫細胞ペーストを溶解し、遠心分離後、上清を、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９８５（２００３）１１３〜１２６において記述されている通り、Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）でクロマトグラフした。ＰＤＥ４を含有するＮｉ−ＮＴＡアガロース溶離画分をプールし、Ｑ緩衝液Ａ（５０ｍＭのトリスＨＣｌ ｐＨ８、４％グリセロール、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ、プロテアーゼ阻害剤ＥＤＴＡフリー（Ｒｏｃｈｅ））で希釈してＮａＣｌを約２００ｍＭに低減させ、Ｑ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）カラムに装填した。Ｑ緩衝液Ａでベースラインまで洗浄した後、ＰＤＥ４Ｄを、緩衝液Ｂ（５０ｍＭのトリスＨＣｌ ｐＨ８、１ＭのＮａＣｌ、４％グリセロール、１ｍＭのＴＣＥＰ）の１０％から６０％の勾配で溶離した。ＰＤＥ４Ｄ画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥクマシーブルー染色によって分析し、純度に基づいてプールし、凍結させ、−８０℃で貯蔵した。

ＰＤＥ４Ａ３、ＰＤＥ４Ｂ１、ＰＤＥ４Ｃ１およびＰＤＥ４Ｄ３アッセイは、化合物によるインビトロでのヒト組換えＰＤＥ４Ａ３、ＰＤＥ４Ｂ１、ＰＤＥ４Ｃ１およびＰＤＥ４Ｄ３酵素活性の阻害を測定するために、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術を使用する。ＰＤＥ４Ａ３、ＰＤＥ４Ｂ１、ＰＤＥ４Ｃ１およびＰＤＥ４Ｄ３アッセイは、酵素の濃度（８０ｐＭのＰＤＥ４Ａ３、４０ｐＭのＰＤＥ４Ｂ１、４０ｐＭのＰＤＥ４Ｃ１および１０ｐＭのＰＤＥ４Ｄ３）を除き同一のパラメーターを使用して、並行して実行する。アッセイは、基質の約２０％を変換するために十分なＰＤＥ４Ａ３、ＰＤＥ４Ｂ１、ＰＤＥ４Ｃ１およびＰＤＥ４Ｄ３（１μＭのｃＡＭＰは２０ｎＭの^３Ｈ−ｃＡＭＰ＋９８０μＭの冷ｃＡＭＰからなる）を含有する５０μＬアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴＲＩＳ ｐＨ７．５；１．３ｍＭのＭｇＣｌ_２；０．０１％Ｂｒｉｊ）ならびに広範な阻害剤を用い、３８４ウェルフォーマットにおいて実施する。反応物を２５℃で３０分間にわたってインキュベートする。２０μＬの８ｍｇ／ｍＬケイ酸イットリウム）ＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の添加により、反応を停止させる。プレートを密封し（ＴｏｐＳｅａｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、ビーズを８時間にわたって静置させ、その後、ＴｒｉＬｕｘ ＭｉｃｒｏＢｅｔａで終夜読み取る。

Claims (36)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基であり、ここで、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（５〜１０員）ヘテロアリールは、１から５個のＲ^５で置換されていてもよく、
   Ｒ^２およびＲ^３は、水素、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（５〜１０員）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールおよび（５〜１０員）ヘテロアリールは、１から５個のＲ^６で置換されていてもよく、または
   Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合した窒素と一緒になって、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは（５〜１０員）ヘテロアリールを形成し、ここで、前記（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルおよび（５〜１０員）ヘテロアリールは、１から５個のＲ^６で置換されていてもよく、
   存在する場合、Ｒ^４は、各出現において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ_５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７からなる群から独立して選択され、
   存在する場合、Ｒ^５およびＲ^６は、各出現において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ_５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｎ（Ｒ^７）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^７からなる群から独立して選択され、
   Ｒ^７およびＲ^８は、各出現において、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択され、
   ａは、０、１、２または３から選択される整数によって表される］
   の化合物または薬学的に許容できるその塩。
2. Ｒ^１が、フェニルまたはナフチルから選択される、置換されていてもよい（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
3. Ｒ^１が、置換されていてもよい（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールであり、前記アリールは、フェニルである、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
4. Ｒ^１が、置換されていてもよい（５〜１０員）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
5. Ｒ^１が、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロメニルおよび１，４−ベンゾオキサジニルからなる群から選択される、置換されていてもよい（５〜１０員）ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１から３個のＲ^５で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
6. Ｒ^１が、置換されていてもよい（５〜１０員）ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、トリアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
7. Ｒ^１が、置換されていてもよい（５〜６員）ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニルである、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
8. Ｒ^１が、１から３個のＲ^５で置換されており、ここで、各Ｒ^５は、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
9. Ｒ^５が、フルオロまたはクロロから選択されるハロゲンである、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
10. Ｒ^５が、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、前記アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルから選択され、前記メチル、エチルおよびプロピルは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
11. Ｒ^５が、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであり、前記アルコキシは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシから選択され、前記メトキシ、エトキシおよびプロポキシは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
12. Ｒ^２およびＲ^３が、水素、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび（５〜６員）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、化学的に容認できる場合、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび（５〜６員）ヘテロアリールは、１から３個のＲ^６で置換されていてもよい、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
13. Ｒ^２およびＲ^３の一方が、水素であり、他方が、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
14. 前記置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルが、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
15. Ｒ^２およびＲ^３の一方が、水素であり、他方が、１から３個のＲ^６で置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルである、請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
16. 前記置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
17. 前記置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルが、シクロプロピルである、請求項１６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
18. Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合した窒素と一緒になって、１から３個のＲ^６で置換されていてもよい、（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
19. 前記（４〜６員）ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルおよびピロリジニルからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
20. 前記（４〜６員）ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニルである、請求項１９に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
21. Ｒ^６が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１２から２０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
22. 各Ｒ^４が、存在する場合、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ_５、ニトロ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
23. Ｒ^４が、ハロゲンであり、前記ハロゲンは、フルオロまたはクロロから選択される、請求項２２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
24. Ｒ^４が、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項２２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
25. ａが、０、１または２から選択される整数である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
26. 式ＩＩ：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^２およびＲ^３は、水素、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、１から３個のＲ^６で置換されていてもよく、または
    Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合した窒素と一緒になって、１から３個のＲ^６で置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成し、
    存在する場合、各Ｒ^４は、ハロゲンまたは置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから独立して選択され、
    存在する場合、Ｒ^５およびＲ^６は、各出現において、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群から独立して選択され、
    ａは、０、１または２から選択される整数である］
    の化合物または薬学的に許容できるその塩。
27. Ｒ^２およびＲ^３の一方が、水素であり、他方が、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
28. Ｒ^２およびＲ^３の一方が、水素であり、他方が、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルは、シクロプロピルである、請求項２６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
29. Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合した窒素と一緒になって、１から３個のＲ^６で置換されていてもよい（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項２６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
30. 前記（４〜６員）ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニルである、請求項２９に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
31. アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン；
    ３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン；
    アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン；
    ３−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，６−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    アゼチジン−１−イル［３−（３，４−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン；
    アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン；
    ３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ４−［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル］−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル；
    ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，６−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン、塩酸塩；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン；
    ４−［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル；
    アゼチジン−１−イル［３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド、塩酸塩；
    ３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    アゼチジン−１−イル［３−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン；
    ３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン；
    ３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    ３−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン；
    アゼチジン−１−イル［３−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イル］メタノン；
    ４−［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル］−２，５−ジフルオロベンゾニトリル；
    ３−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    （６Ｒ）−３−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    （６Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    （６Ｒ）−３−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；
    （６Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド；および
    ３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，６−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
32. （６Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩。
33. ４−［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−３−イル］−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル、または薬学的に許容できるその塩。
34. ３−（４−シアノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩。
35. ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｃアイソフォームによって媒介される疾患または状態に罹患している患者を治療する方法であって、前記治療を必要とする前記患者に、治療有効量の、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、ここで、前記疾患または状態が、統合失調症、うつ病、不安神経症、物質乱用、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症、脳卒中、喘息、脳血管疾患およびアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、方法。
36. 請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物。