BR112020017541A2 - Composto de fórmula estrutural i ou sal do mesmo, composição farmacêutica, método para inibição de prmt, método para modular expressão de gene, e método para tratamento de uma doença mediada por prmt - Google Patents

Composto de fórmula estrutural i ou sal do mesmo, composição farmacêutica, método para inibição de prmt, método para modular expressão de gene, e método para tratamento de uma doença mediada por prmt Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos de etanodiamina-heterociclo que têm capacidade para atuar como inibidores de prmts (proteína arginina metiltransferases) para tratamento de câncer e outras doenças mediadas por prmts.

Description

COMPOSTO DE FÓRMULA ESTRUTURAL I OU SAL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA INIBIÇÃO DE PRMT, MÉTODO PARA MODULAR EXPRESSÃO DE GENE, E MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMA DOENÇA MEDIADA POR PRMT
[001] Este pedido reivindica o benefício de propriedade do Pedido Provisório no U.S. 62/637,147, depositado em 1o de março de 2018, cuja revelação é aqui incorporada a título de referência com se escrita no presente documento em sua totalidade.
[002] São revelados no presente documento novos compostos e composições heterocíclicas e sua aplicação como produtos farmacêuticos para o tratamento de doença. Os métodos de inibição de atividade de proteína arginina metiltransferases (PRMTs), em particular, PRMTs tipo I, em um indivíduo humano ou animal também são fornecidos para o tratamento de doenças como câncer.
[003] As células eucarióticas contêm enzimas que são capazes de modificação pós-traducional de resíduos de aminoácido em proteínas. Esta modificação mostrou afetar a função, localização e estabilidade de proteínas. A introdução de grupos metila (-CH3) em porções químicas de aminoácido, um processo conhecido como metilação, é um meio comum empregado por organismos para alterar o comportamento de proteínas, particularmente aquelas contendo resíduos de arginina. A metilação de resíduos de arginina consiste, talvez, nas trajetórias de metilação mais difundidas em células de mamíferos. A arginina ("Arg" ou "R") contém uma porção química de guanidina de cadeia lateral, que tem a fórmula química - N=C(NH2)2, ou um tautômero da mesma. Pode-se esperar que a metilação de resíduos de arginina module significativamente a função de uma proteína, devido à perturbação tanto de pares de íons quanto de ligações de hidrogênio, e à introdução de interações estéricas desfavoráveis (Yanzhong Yang et al., Nature Reviews, 13, 37 a 50, 2013; Copeland et al., Nature Reviews, 8, 724 a 732, 2009).
[004] Uma classe em expansão de enzimas denominada "proteína arginina N-metiltransferases" ("PRMTs") realiza tanto monometilação quanto dimetilação da funcionalidade de guanidina de resíduos de arginina em proteínas. Estas enzimas incorporam funcionalidade de metiltransferase que utiliza S- adenosil metionina como um doador de grupo metila. As PRMTs compreendem dois tipos principais, denominados I e II. Tanto as enzimas do tipo I quanto do tipo II catalisam a monometilação da guanidina de arginina, formando porção química de -N=C(NH2)(NHCH3) (e tautômeros). As enzimas tipo I também promovem dimetilação assimétrica de resíduos de arginina, formando as porções químicas de -N=C(NH2)(N(CH3)2) (e tautômeros). Em contrapartida, as enzimas tipo II promovem dimetilação simétrica de resíduos de arginina, formando a porção química de -N=C(NHCH3)2 (e tautômeros). Também são incluídas na classe de PRMT de enzimas as enzimas tipo III, que produzem apenas o produto monometilado, e as enzimas tipo IV, que metilam o nitrogênio de não terminal de resíduos de arginina, formando a porção química de -N(CH3)-C(=NH)(NH2) (e tautômeros).
[005] Nove PRMTs foram identificadas em seres humanos; cada uma tem um domínio de metiltransferase. Destas, a PRMT1, uma PRMT tipo I, é a enzima primária responsável para a dimetilação assimétrica de resíduos de arginina em levedura, tripanossomos e seres humanos. A proteína é encontrada tanto no citoplasma quanto no núcleo de células humanas e de levedura, e realiza a dimetilação assimétrica em ambas as histonas, assim como um grande número de substratos de proteína não histona. A metilação de arginina foi envolvida em vários processos celulares-chave, incluindo transdução de sinal, regulação de transcrição de gene, splicing de mRNA e reparo de DNA (Mark T. Bedford et al., Molecular Cell, 18, 263 a 272, 2005) e superexpressão de PRMTs foi frequentemente associada a vários cânceres. Por exemplo, a superexpressão de PRMT1 foi observada em inúmeros cânceres, incluindo cânceres de mama, próstata, pulmão, cólon, bexiga e leucemia. Portanto, inibição de PRMTs, incluindo inibição de PRMTs tipo I, pode ser eficaz no tratamento de câncer. De modo similar, PRMTs foram associadas com doenças adicionais incluindo doenças diabetes, doenças cardiovasculares, renais e musculares (Mark T. Bedford et al., Molecular Cell, 18, 263 a 272, 2005). A inibição de PRMTs, incluindo a inibição de PRMTs tipo I, pode ser eficaz no tratamento de tais doenças.
[006] Compostos e composições farmacêuticas inovadores, alguns dos quais inibem PRMTs tipo I, em particular PRMT1, foram descobertos, juntamente com métodos de sintetizar e usar os compostos, incluindo métodos para o tratamento de doenças mediadas por PRMT tipo I em um paciente administrando- se os compostos.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[007] É fornecida no presente documento a Modalidade 1: um composto que tem Fórmula estrutural I:
(I) ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, - N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R4 é escolhido dentre cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6; cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-
6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3- 6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1- 6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila;
cada R6 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3- 6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, (C3- 6cicloalquil)C1-6alquila, (heterocicloalquil)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1- 6alquila, ((C1-6alquil)heteroaril)C1-6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, (cicloalquil)C1-6alquila e (heterocicloalquil)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1-
6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3- 6cicloalquila.
[008] Certos compostos revelados no presente documento podem ter atividade útil de inibição de PRMTs tipo I, e podem ser usados no tratamento ou profilaxia de uma doença ou afecção em que as PRMTs tipo I desempenham um papel ativo. Portanto, em amplo aspecto, certas modalidades também fornecem composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos revelados no presente documento juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável, assim como métodos para produzir e usar os compostos e composições. Certas modalidades fornecem métodos para inibir as PRMTs tipo I. Outras modalidades fornecem métodos para tratar um distúrbio mediado por PRMT em um paciente que precisa de tal tratamento, compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção. Também é fornecido o uso de certos compostos revelados no presente documento para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou afecção melhorada pela inibição de PRMTs tipo I.
[009] A revelação fornece as seguintes modalidades adicionais:
[010] Modalidade 2: o composto da Modalidade 1, em que A compreende 5 membros de anel.
[011] Modalidade 3: o composto da Modalidade 1, em que A compreende 6 membros de anel.
[012] Modalidade 4: o composto da Modalidade 1, em que A compreende 7 membros de anel.
[013] Modalidade 5: o composto de qualquer uma das Modalidades 1 - 4, em que Y é escolhido dentre -CH2- e -CHR2-.
[014] Modalidade 6: o composto da Modalidade 5, em que cada Y é -CH2-.
[015] Fornecida no presente documento é a Modalidade 7: o composto da Modalidade 1 tendo Fórmula estrutural Ia: (Ia) ou um sal do mesmo, em que: R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; Y1 e Y2 são independentemente escolhidos dentre -CH2-, - CHR2- e -C(R2)2-; Z é escolhido a partir de -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, -N(R5a)-, N(COR5a)-, -N(CONR5aR5b)-, -N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R4 é escolhido dentre cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6;
cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3- 6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila;
cada R6 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1- 6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3- 6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila, (C3-6cicloalquil)C1-6alquila, (heterocicloalquil)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)heteroaril)C1-6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1- 6alquila, (cicloalquil)C1-6alquila e
(heterocicloalquil)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3-6cicloalquila; e ou m é 1 e n é escolhido dentre 1 e 2, ou m é 2 e n é escolhido dentre 0 e 1.
[016] A revelação fornece as seguintes modalidades adicionais:
[017] Modalidade 8: o composto da Modalidade 7, em que m é 1.
[018] Modalidade 9: o composto da Modalidade 8, em que n é 2.
[019] Modalidade 10: o composto da Modalidade 7, em que m é 2.
[020] Modalidade 11: o composto da Modalidade 10, em que n é 0.
[021] Modalidade 12: o composto de qualquer uma das Modalidades 8 e 10, em que n é 1.
[022] Modalidade 13: o composto de qualquer uma das Modalidades 7 a 12, em que Y1 e Y2 são independentemente escolhidos dentre -CH2- e -CHR2-.
[023] Modalidade 14: o composto da Modalidade 13, em que Y1 e Y2 são -CH2-.
[024] Modalidade 15: o composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 14, em que R4 é escolhido dentre arila e heteroarila, uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6.
[025] Modalidade 16: o composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 14, em que R4 é escolhido dentre arila monocíclica, arila bicíclica, heteroarila monocíclica e heteroarila bicíclica, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6.
[026] Modalidade 17: o composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 14, em que R4 é escolhido dentre cicloalquila e heterocicloalquila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6.
[027] Modalidade 18: o composto da Modalidade 17, em que R4 é escolhido dentre cicloalquila monocílica de 3 a 7 membros e heterocicloalquila monocíclica com 3 a 7 membros, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6.
[028] Modalidade 19: o composto da Modalidade 18, em que R4 é escolhida dentre ciclo-hexila, ciclo-hexen-1-ila, piperidin-4-ila, 3,6-di-hidropiridin-1(2H)-4-ila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6.
[029] Modalidade 20: o composto da Modalidade 19, em que R4 é ciclo-hexila e é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6.
[030] Modalidade 21: o composto da Modalidade 17, em que R4 é escolhido dentre bicicloalquila e heterobicicloalquila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6.
[031] Modalidade 22: o composto da Modalidade 21, em que R4 é escolhido dentre bicicloalquila com 6 a 11 membros e heterobicicloalquila com 6 a 11 membros, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6.
[032] Modalidade 23: o composto da Modalidade 22, em que R4 é biciclo[3.1.0]hexan-2-ila e é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6.
[033] Modalidade 24: o composto da Modalidade 21, em que R4 é escolhido dentre espirocicloalquila e espiro- heterocicloalquila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6.
[034] Modalidade 25: o composto da Modalidade 21, em que R4 é escolhido dentre espirocicloalquila com 8 a 11 membros e espiro-heterocicloalquila com 8 a 11 membros, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6.
[035] Modalidade 26: o composto da Modalidade 25, em que R4 é escolhido dentre espiro[3.5]nonanila, espiro[4.5]decanila, espiro[5.5]undecanila, oxaespiro[3.5]nonanila, oxaespiro[4.5]decanila, azaspiro[4.5]decanila e oxaespiro[5.5]undecanila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6.
[036] Modalidade 27: o composto da Modalidade 26, em que R4 é escolhido dentre espiro[3.5]nonan-7-ila, espiro[4.5]decan-8-ila, espiro[5.5]undecan-3-ila, 2- oxaespiro[3.5]nonan-7-ila, 1-oxaespiro[4.5]decan-8-ila, 2- oxaespiro[4.5]decan-8-ila, 1-azaspiro[4.5]decan-8-ila, 2- azaspiro[4.5]decan-8-ila, 1-oxaespiro[5.5]undecan-9-ila, 2- oxaespiro[5.5]undecan-9-ila, e 3-oxaespiro[5.5]undecan-9-ila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6.
[037] Modalidade 28: o composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 27, em que R4 é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R6.
[038] Modalidade 29: o composto da Modalidade 28, em que R4 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R6.
[039] Modalidade 30: o composto da Modalidade 29, em que R4 é opcionalmente substituído por 1 grupos R6.
[040] Modalidade 31: o composto da Modalidade 29, em que R4 é substituído por 1 ou 2 grupos R6.
[041] Modalidade 32: o composto da Modalidade 29, em que R4 é substituído por 1 grupo R6.
[042] Modalidade 33: o composto da Modalidade 30, em que R4 não é substituído por um grupo R6.
[043] É fornecida no presente documento a Modalidade 34: o composto da Modalidade 1 que tem Fórmula estrutural II: (II) ou um sal do mesmo, em que: A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, -N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano,
halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R4a e R4b, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R6; cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3- 6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila;
cada R6 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1- 6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3- 6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila, (C3-6cicloalquil)C1-6alquila, (heterocicloalquil)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila,
(heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)heteroaril)C1-6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1- 6alquila, (cicloalquil)C1-6alquila e (heterocicloalquil)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3-6cicloalquila.
[044] A revelação fornece as seguintes modalidades adicionais:
[045] Modalidade 35: O composto da Modalidade 34, em que R4a e R4b, juntamente com o átomo ao qual são ligados, formam um anel de lactona, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R6.
[046] Modalidade 36: O composto da Modalidade 34, em que R4a e R4b, juntamente com o átomo ao qual são ligados, formam um anel de lactama, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R6.
[047] Modalidade 37: o composto de qualquer uma das Modalidades 34 a 36, em que Y é escolhido dentre -CH2- e -CHR2- .
[048] Modalidade 38: o composto da Modalidade 37, em que cada Y é -CH2-.
[049] Modalidade 39: O composto de qualquer uma das
Modalidades 34 a 38, em que o anel formado por R4a e R4b e o átomo ao qual são ligados é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R6.
[050] Modalidade 40: O composto da Modalidade 39, em que o anel formado por R4a e R4b e o átomo ao qual são ligados é substituído por 1 ou 2 grupos R6.
[051] Modalidade 41: O composto da Modalidade 39, em que o anel formado por R4a e R4b e o átomo ao qual são ligados é opcionalmente substituído por 1 grupo R6.
[052] Modalidade 42: O composto da Modalidade 41, em que o anel formado por R4a e R4b e o átomo ao qual são ligados é substituído por 1 grupo R6.
[053] Modalidade 43: O composto da Modalidade 39, em que o anel formado por R4a e R4b e o átomo ao qual são ligados não é substituído por um grupo R6.
[054] É fornecida no presente documento a Modalidade 44: o composto da Modalidade 1 que tem Fórmula estrutural IIa: (IIa) ou um sal do mesmo, em que: A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, -N(R5a)-,
N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; ou: q é 0 e r é escolhido dentre 3 e 4, ou: q é 1 e r é escolhido dentre 2 e 3, ou: q é 2 e r é escolhido dentre 1 e 2; U é escolhido dentre -CH2- e -O-; cada R4c é, independentemente, escolhido dentre -CH2-, - CH(R6d)- e -C(R6d)2-; cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3- 6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-
6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila; cada R6d é independentemente escolhido dentre C1-6alquila, C1-6alcóxi e (C1-6alcoxi)C1-6alquila; cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1- 6alquila, (cicloalquil)C1-6alquila e (heterocicloalquil)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3-6cicloalquila.
[055] Modalidade 45: o composto da Modalidade 44, em que U é -O-.
[056] Modalidade 46: o composto da Modalidade 44, em que U é -CH2-.
[057] Modalidade 47: o composto de qualquer uma das Modalidades 44 a 46, em que q é 0.
[058] Modalidade 48: o composto de qualquer uma das Modalidades 44 a 46, em que q é 1.
[059] Modalidade 49: o composto de qualquer uma das Modalidades 44 a 46, em que q é 2.
[060] Modalidade 50: o composto da Modalidade 47, em que r é 4.
[061] Modalidade 51: o composto de qualquer uma das Modalidades 47 e 48, em que r é 3.
[062] Modalidade 52: o composto de qualquer uma das Modalidades 48 e 49, em que r é 2.
[063] Modalidade 53: o composto da Modalidade 49, em que r é 1.
[064] Modalidade 54: o composto de qualquer uma das Modalidades 44 a 53, em que cada R6d é independentemente escolhido dentre C1-6alquila e C1-6alcóxi.
[065] Modalidade 55: o composto da Modalidade 54, em que R6d é C1-6alquila.
[066] Modalidade 56: o composto da Modalidade 55, em que cada R6d é independentemente escolhido dentre metila e etila.
[067] Modalidade 57: o composto da Modalidade 56, em que cada R6d é metila.
[068] Modalidade 58: o composto de qualquer uma das Modalidades 44 a 57, em que cada R4c é independentemente escolhido dentre -CH2- e -C(R6d)2-.
[069] Modalidade 59: o composto da Modalidade 58, em que exatamente um R4c é -C(R6d)2-.
[070] É fornecida no presente documento a Modalidade 60: o composto da Modalidade 1 que tem Fórmula estrutural IIb: (IIb) ou um sal do mesmo, em que: A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, -N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R4 é escolhido dentre:
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
R6d
O R6d , , , , R6d
O R6d , , e ; cada R4c é, independentemente, escolhido dentre -CH2-, - CH(R6d)- e -C(R6d)2-; cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3- 6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila; R6d é escolhido dentre C1-6alquila, C1-6alcoxi e (C1-6alcoxi)C1- 6alquila; cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1- 6alquila, (cicloalquil)C1-6alquila e (heterocicloalquil)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3-6cicloalquila.
[071] Modalidade 61: o composto de qualquer uma das Modalidades 60, em que B é escolhido dentre: , , , , , e .
[072] Modalidade 62: o composto da Modalidade 60, em que R4 é escolhido dentre: , , , , e .
[073] Modalidade 63: o composto de qualquer uma das Modalidades 60, em que B é escolhido dentre: R6d
O R6d , , , , R6d
O R6d , , e .
[074] Modalidade 64: o composto de qualquer uma das Modalidades 44 a 63, em que cada R6d é independentemente escolhido dentre C1-6alquila e C1-6alcóxi.
[075] Modalidade 65: o composto da Modalidade 54, em que R6d é C1-6alquila.
[076] Modalidade 66: o composto da Modalidade 55, em que cada R6d é independentemente escolhido dentre metila e etila.
[077] Modalidade 67: o composto da Modalidade 56, em que cada R6d é metila.
[078] Modalidade 68: o composto de qualquer uma das Modalidades 44 a 57, em que cada R4c é independentemente escolhido dentre -CH2- e -C(R6d)2-.
[079] Modalidade 69: o composto da Modalidade 58, em que exatamente um R4c é -C(R6d)2-.
[080] Modalidade 70: o composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 32 e 34 a 42, em que cada R6 é independentemente escolhido dentre C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1- 6alquila, C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila, (C3-6cicloalquil)C1-6alquila, (C3- 6heterocicloalquil)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1-6alquila, ((C1- 6alquil)heteroaril)C1-6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo.
[081] Modalidade 71: o composto de qualquer uma das
Modalidades 1 a 32 e 34 a 42, em que cada R6 é independentemente escolhido dentre C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1- 6alquila, C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila, (C3-6cicloalquil)C1-6alquila, (heterocicloalquil)C1-6alquila com 3 a 6 membros, (aril)C1- 6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1- 6alquila, ((C1-6alquil)heteroaril)C1-6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo.
[082] Modalidade 72: o composto da Modalidade 71, em que cada R6 é independentemente escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1- 6alquila, (C3-6cicloalquil)C1-6alquila, (heterocicloalquil)C1- 6alquila com 3 a 6 membros, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1- 6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1-6alquila, ((C1- 6alquil)heteroaril)C1-6alquila, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, halo, hidróxi e oxo.
[083] Modalidade 73: o composto da Modalidade 72, em que cada R6 é independentemente escolhido dentre C1-6alquila, fluoroC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-2alquila, (fluoroC1-6alcoxi)C1- 2alquila, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, SO2R7, NHSO2R7, halo, hidróxi e oxo.
[084] Modalidade 74: o composto da Modalidade 73, em que cada R6 é independentemente escolhido dentre C1-6alquila,
fluoroC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-2alquila, (fluoroC1-6alcoxi)C1- 2alquila, (C3-6cicloalquil)C1-2alquila, (heterocicloalquil)C1- 2alquila com 3 a 6 membros, (fenil)C1-2alquila, (heteroaril)C1- 2alquila com 3 a 7 membros, ((C1-6alquil)fenil)C1-2alquila, ((C1- 6alquil)heteroaril)C1-2alquila com 3 a 7 membros, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, SO2R7, NHSO2R7, halo, hidróxi e oxo.
[085] Modalidade 75: o composto de qualquer uma das Modalidades 71 a 74, em que cada R7 é independentemente escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, C3-6heterocicloalquila, (aril)C1- 6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, (cicloalquila)C1-6alquila e (heterocicloalquil)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8.
[086] Modalidade 76: o composto de qualquer uma das Modalidades 71 a 74, em que cada R7 é independentemente escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, (cicloalquila)C1-6alquila e (heterocicloalquil)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8.
[087] Modalidade 77: o composto da Modalidade 76, em que cada R7 é independentemente escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, (cicloalquil)C1-6alquila e (heterocicloalquil)C1- 6alquila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos R8.
[088] Modalidade 78: o composto da Modalidade 77, em que cada R7 é independentemente escolhido dentre C1-6alquila,
fluoroC1-6alquila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, (cicloalquil)C1-2alquila e (heteroaril)C1-2alquila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8.
[089] Modalidade 79: o composto da Modalidade 77, em que cada R7 é independentemente escolhido dentre C1-6alquila e haloC1-6alquila.
[090] Modalidade 80: o composto da Modalidade 77, em que cada R7 é independentemente escolhido dentre C1-6alquila, C3-6cicloalquila e heterocicloalquila com 3 a 6 membros, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos R8.
[091] Modalidade 81: o composto da Modalidade 80, em que cada R7 é C1-6alquila, e é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8.
[092] Modalidade 82: o composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 32, 34 a 81, em que cada R7 é opcionalmente substituído por 1 grupo R8.
[093] Modalidade 83: o composto da Modalidade 82, em que cada R7 é substituído por um grupo R8.
[094] Modalidade 84: o composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 32, 34 a 83, em que cada R8 é independentemente escolhido dentre C1-6alquila e fluoroC1-6alquila.
[095] Modalidade 85: o composto da Modalidade 84, em que cada R8 é C1-4alquila.
[096] Modalidade 86: o composto da Modalidade 82, em que cada R7 não é substituído por um grupo R8.
[097] Modalidade 87: o composto da Modalidade 72, em que cada R6 é independentemente escolhido dentre C1-6alquila, fluoroC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-2alquila, (fluoroC1-6alcoxi)C1-
2alquila, (C3-6cicloalquil)C1-2alquila, (heterocicloalquil)C1- 2alquila com 3 a 6 membros, (fenil)C1-2alquila, (heteroaril)C1- 2alquila com 3 a 7 membros, ((C1-6alquil)fenil)C1-2alquila, e ((C1-6alquil)heteroaril)C1-2alquila com 3 a 7 membros.
[098] Modalidade 88: o composto da Modalidade 72, em que cada R6 é independentemente escolhido dentre H, C1-6alquila, C1-6alcóxi, (C1-6alcoxi)C1-6alquila e (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila.
[099] Modalidade 89: o composto da Modalidade 88, em que cada R6 é independentemente escolhido dentre H, C1-6alquila, C1-6alcóxi, (C1-6alcoxi)C1-6alquila e (fluoroC1-6alcoxi)C1- 6alquila.
[0100] Modalidade 90: o composto da Modalidade 88, em que cada R6 é independentemente escolhido dentre H, C1- 4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alcoximetila e C1-4alcoxietila.
[0101] Modalidade 91: o composto da Modalidade 17, em que: R4 é escolhido dentre: , , , , , , , e .
[0102] Modalidade 92: o composto da Modalidade 17, em que: R4 é escolhido dentre: , , , ,
, , , ,
, , , ,
e ; e R6a e R6b são, independentemente, escolhidos dentre H, C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1- 6alquila, C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila, (C3-6cicloalquil)C1-6alquila, (heterocicloalquila com 3 a 6 membros)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1- 6alquil)aril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)heteroaril)C1- 6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; e cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, (cicloalquila)C1-6alquila e
(heterocicloalquila)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8;
[0103] É fornecida no presente documento a Modalidade 93: o composto da Modalidade 1 que tem Fórmula estrutural III: (III) ou um sal do mesmo, em que: A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, -N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; W é escolhido dentre C(R6b) e N; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3- 6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila;
R6a e R6b são, independentemente, escolhidos dentre H, C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1- 6alquila, C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila, (C3-6cicloalquil)C1-6alquila, (heterocicloalquila com 3 a 6 membros)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1- 6alquil)aril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)heteroaril)C1- 6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; e cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, (cicloalquila)C1-6alquila e (heterocicloalquila)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3-6cicloalquila; e p é escolhido dentre 1 e 2.
[0104] A revelação fornece as seguintes modalidades adicionais:
[0105] Modalidade 94: o composto da Modalidade 93, em que p é 1.
[0106] Modalidade 95: o composto da Modalidade 93, em que p é 2.
[0107] Modalidade 96: o composto de qualquer uma das Modalidades 93 a 95, em que W é C(R6b).
[0108] Modalidade 97: o composto de qualquer uma das Modalidades 93 a 95, em que W é N.
[0109] Modalidade 98: o composto de qualquer uma das Modalidades 93 a 97, em que Y é escolhido dentre -CH2- e - CHR2-.
[0110] Modalidade 99: o composto da Modalidade 98, em que cada Y é -CH2-.
[0111] É fornecida no presente documento a Modalidade 100: o composto da Modalidade 1 que tem Fórmula estrutural IV:
(IV) ou um sal do mesmo, em que: A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, -N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-
6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila;
R6a e R6b são, independentemente, escolhidos dentre H, C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1- 6alquila, C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila, (C3-6cicloalquil)C1-6alquila, (heterocicloalquila com 3 a 6 membros)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1- 6alquil)aril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)heteroaril)C1- 6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, (cicloalquila)C1-6alquila e (heterocicloalquila)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila,
haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3-6cicloalquila.
[0112] É fornecida no presente documento a Modalidade 101: o composto da Modalidade 100 que tem Fórmula estrutural IVa: (IVa) ou um sal do mesmo, em que: A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, -N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros;
cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3- 6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila; R6a é escolhido dentre H, C1-6alquila e haloC1-6alquila; R6b é escolhido dentre (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (fluoroC1- 6alcoxi)C1-6alquila; e cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, (cicloalquila)C1-6alquila e (heterocicloalquila)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3-6cicloalquila.
[0113] É fornecida no presente documento a Modalidade 102: o composto da Modalidade 100 que tem Fórmula estrutural IVb:
(IVb) ou um sal do mesmo, em que: A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, -N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-
6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila; R6a é escolhido dentre H, C1-6alquila e haloC1-6alquila; R6b é escolhido dentre (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (fluoroC1- 6alcoxi)C1-6alquila; e cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, (cicloalquila)C1-6alquila e (heterocicloalquila)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3-6cicloalquila.
[0114] A revelação fornece as seguintes modalidades adicionais:
[0115] Modalidade 103: o composto de qualquer uma das Modalidades 101 e 102, em que R6a é escolhido dentre metila, etila, 2,2,2-trifluoroetila e 3,3,3-trifluoropropila.
[0116] Modalidade 104: o composto de qualquer uma das Modalidades 101 a 103, em que R6b é escolhido dentre (C1- 2alcoxi)C1-2alquila, (fluoroC1-2alcoxi)C1-2alquila.
[0117] Modalidade 105: o composto de qualquer Modalidade 104, em que R6b é escolhido dentre metoximetila,
etoximetila e 2,2,2-trifluoroetoximetila.
[0118] Modalidade 106: o composto de qualquer uma das Modalidades 100 a 105, em que Y é escolhido dentre -CH2- e -CHR2-.
[0119] Modalidade 107: o composto da Modalidade 106, em que cada Y é -CH2-.
[0120] É fornecida no presente documento a Modalidade 108: o composto da Modalidade 1 que tem Fórmula estrutural V: (V) ou um sal do mesmo, em que: A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, -N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; W é escolhido dentre C(R6b) e N; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-
6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3- 6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila;
R6a é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3- 6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, (C3- 6cicloalquil)C1-6alquila, (heterocicloalquila com 3 a 6 membros)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1- 6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1-6alquila, ((C1- 6alquil)heteroaril)C1-6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2,
NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; R6a e R6b são, independentemente, escolhidos dentre H, C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1- 6alquila, C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila, (C3-6cicloalquil)C1-6alquila, (heterocicloalquila com 3 a 6 membros)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1- 6alquil)aril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)heteroaril)C1- 6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; e cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, (cicloalquila)C1-6alquila e (heterocicloalquila)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3-6cicloalquila.
[0121] A revelação fornece as seguintes modalidades adicionais:
[0122] Modalidade 109: O composto da Modalidade 108, em que R6c é escolhido dentre H, C1-6alquila e halo.
[0123] Modalidade 110: O composto da Modalidade 109, em que R6c é H.
[0124] Modalidade 111: o composto de qualquer uma das Modalidades 108 a 110, em que Y é escolhido dentre -CH2- e -CHR2-.
[0125] Modalidade 112: o composto da Modalidade 111, em que cada Y é -CH2-.
[0126] Modalidade 113: O composto de qualquer uma das Modalidades 92 a 112, em que: R6a e R6b são independentemente escolhido dentre H, C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1- 6alquila, C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila, (C3-6cicloalquil)C1-6alquila, (heterocicloalquil)C1-6alquila com 3 a 6 membros, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1- 6alquil)aril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)heteroaril)C1- 6alquila, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; e cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, (cicloalquila)C1-6alquila e (heterocicloalquila)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 grupo R8; e cada R8 é independentemente escolhido dentre C1-6alquila e haloC1-6alquila.
[0127] Modalidade 114: O composto da Modalidade 113, em que: R6a e R6b são independentemente escolhidos dentre H, C1-
4alquila, haloC1-4alquila, (C1-4alcoxi)C1-2alquila, (haloC1-4alcoxi)C1-2alquila, (C3-6cicloalquil)C1-2alquila, (heterocicloalquil)C1-2alquila com 3 a 6 membros, (arila monocíclica)C1-2alquila, (heteroarila monocíclica)C1- 2alquila, ((C1-2alquil)arila monocíclica)C1-2alquila, ((C1-2alquil)heteroarila monocíclica)C1-2alquila, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7 e NR7SO2R7; e cada R7 é independentemente escolhido dentre C1-4alquila, haloC1-4alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, (aril)C1-2alquila, (heteroaril)C1-2alquila, (cicloalquil)C1-2alquila e (heterocicloalquil)C1-2alquila, qualquer uma das mesmas é opcionalmente substituída por 1 grupo R8; e cada R8 é independentemente escolhido dentre C1-4alquila e haloC1-4alquila.
[0128] Modalidade 115: O composto da Modalidade 113, em que: R6a e R6b são independentemente escolhidos dentre H, C1- 4alquila, haloC1-4alquila, (C1-4alcoxi)C1-2alquila, (fluoroC1-4alcoxi)C1-2alquila, (C3-6cicloalquil)C1- 2alquila, (heterocicloalquil)C1-2alquila com 3 a 6 membros, (fenil)metila, (heteroarila monocíclica)metila, ((metil)arila monocílica)metila, ((metil)heteroarila monocíclica)metila, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7 e NR7SO2R7; e cada R7 é independentemente escolhido dentre C1-4alquila, haloC1-4alquila, arila monocíclica e heteroarila monocíclica.
[0129] Modalidade 116: O composto da Modalidade 113, em que R6a e R6b são escolhidos dentre H, C1-6alquila, C1- 6alcóxi, (C1-6alcoxi)C1-6alquila e (fluoroC1-6alcoxi)C1-6alquila.
[0130] Modalidade 117: O composto da Modalidade 113, em que R6a e R6b são escolhidos dentre H, C1-6alquila, C1- 6alcóxi, (C1-6alcoxi)C1-6alquila e (fluoroC1-6alcoxi)C1-6alquila.
[0131] Modalidade 118: O composto da Modalidade 113, em que R6a e R6b são escolhidos dentre H, C1-4alquila, C1- 4alcóxi, C1-4alcoximetila e C1-4alcoxietila.
[0132] Modalidade 119: O composto da Modalidade 113, em que R6a e R6b são escolhidos dentre H, C1-4alquila, C1- 4alcóxi, (fluoroC1-4alcoxi)metila e (fluoroC1-4alcoxi)etila.
[0133] Modalidade 120: O composto da Modalidade 113, em que R6a e R6b são escolhidos dentre C1-4alquila e C1- 4alcoximetila e (fluoroC1-4alcoxi)metila.
[0134] Modalidade 121: O composto da Modalidade 113, em que exatamente um dentre R6a e R6b é C1-4alquila.
[0135] Modalidade 122: O composto da Modalidade 121, em que exatamente um dentre R6a e R6b é etila.
[0136] Modalidade 123: O composto da Modalidade 121, em que exatamente um dentre R6a e R6b é metila.
[0137] Modalidade 124: O composto de qualquer uma das Modalidades 120 a 123, em que R6a é (metoxi)metila.
[0138] Modalidade 125: O composto de qualquer uma das Modalidades 120 a 123, em que R6b é (metoxi)metila.
[0139] Modalidade 126: O composto de qualquer uma das Modalidades 120 a 123, em que R6a é (etoxi)metila.
[0140] Modalidade 127: O composto de qualquer uma das Modalidades 120 a 123, em que R6b é (etoxi)metila.
[0141] Modalidade 128: O composto de qualquer uma das Modalidades 120 a 123, em que R6a é (2,2,2- trifluoroetoxi)metila.
[0142] Modalidade 129: O composto de qualquer uma das Modalidades 120 a 123, em que R6b é (2,2,2- trifluoroetoxi)metila.
[0143] Modalidade 130: o composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 129, em que Z é escolhido dentre -CH2-, - CHR3-, -C(R3)2-, -N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)- e -O-.
[0144] Modalidade 131: o composto da Modalidade 130, em que Z é escolhido dentre -CH2-, -CHR3- e -C(R3)2-.
[0145] Modalidade 132: o composto da Modalidade 131, em que Z é escolhido dentre -CH2-, -CHR3- e -C(R3)2-.
[0146] Modalidade 133: o composto da Modalidade 132, em que Z é -CHR3-.
[0147] Modalidade 134: o composto da Modalidade 132, em que Z é -C(R3)2-.
[0148] Modalidade 135: o composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 132, em que R3 é escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6hidroxialquila, OR5a, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b.
[0149] Modalidade 136: o composto de 135, em que R3 é escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6hidroxialquila e OR5a.
[0150] Modalidade 137: o composto de 136, em que R3 é ciano.
[0151] Modalidade 138: o composto de 136, em que R3 é escolhido dentre fluoro, cloro e bromo.
[0152] Modalidade 139: o composto de 138, em que
R3 é escolhido dentre fluoro e cloro.
[0153] Modalidade 140: o composto de 139, em que R3 é fluoro.
[0154] Modalidade 141: o composto de 139, em que R3 é cloro.
[0155] Modalidade 142: o composto de 136, em que R3 é hidróxi.
[0156] Modalidade 143: o composto de 136, em que R3 é C1-6alquila.
[0157] Modalidade 144: o composto de 143, em que R3 é metila.
[0158] Modalidade 145: o composto de 136, em que R3 é C1-6halolquila.
[0159] Modalidade 146: o composto de 145, em que R3 é C1-6fluoroalquila.
[0160] Modalidade 147: o composto de 146, em que R3 é trifluorometila.
[0161] Modalidade 148: o composto de 136, em que R3 é C1-6hidroxiaquila.
[0162] Modalidade 149: o composto de 148, em que R3 é hidroximetila.
[0163] Modalidade 150: o composto da Modalidade 133, em que R3 é OH.
[0164] Modalidade 151: o composto da Modalidade 133, em que R3 é CH3.
[0165] Modalidade 152: o composto da Modalidade 133, em que R3 é CF3.
[0166] Modalidade 153: o composto da Modalidade 133, em que R3 é CH2OH.
[0167] Modalidade 154: o composto da Modalidade
134, em que Z é -CF2-
[0168] Modalidade 155: o composto da Modalidade 134, em que Z é -C(CH3)2-.
[0169] Modalidade 156: o composto da Modalidade 134, em que: Z é ; e w é escolhido dentre 2, 3, 4, 5 e 6.
[0170] Modalidade 157: o composto da Modalidade 156, em que w é escolhido dentre 2, 3, 4 e 5.
[0171] Modalidade 158: o composto da Modalidade 157, em que w é escolhido dentre 2, 3 e 4.
[0172] Modalidade 159: o composto da Modalidade 158, em que w é escolhido dentre 2 e 3.
[0173] Modalidade 160: o composto da Modalidade 159, em que w é 2.
[0174] Modalidade 161: o composto da Modalidade 156, em que Z é .
[0175] Modalidade 162: o composto da Modalidade 131, em que Z é -CH2-.
[0176] Modalidade 163: o composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 162, em que R1a é H.
[0177] Modalidade 164: o composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 162, em que R1a é CH3.
[0178] Modalidade 165: o composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 164, em que pelo menos um dentre R1b e R1c é H.
[0179] Modalidade 166: o composto da Modalidade 165, em que exatamente um dentre R1b e R1c é H.
[0180] Modalidade 167: o composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 166, em que X1 é C e X2 é N.
[0181] Modalidade 168: o composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 166, em que X1 é N e X2 é C.
[0182] Modalidade 169: o composto da Modalidade 1, escolhido dentre: , , , , , , , ,
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, , , , , , , e , ou um sal do mesmo.
[0183] A revelação fornece as seguintes modalidades adicionais:
[0184] Modalidade C-1: Composto de Fórmula estrutural I
(I) ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, -N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R4 é escolhido dentre cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6;
cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3- 6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila;
cada R6 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1- 6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3- 6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila, (C3-6cicloalquil)C1-6alquila, (C3- 6heterocicloalquil)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)heteroaril)C1-6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, C3- 6heterocicloalquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1- 6alquila, (cicloalquila)C1-6alquila e
(heterocicloalquil)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3-6cicloalquila.
[0185] Modalidade C-2: O composto conforme mencionado na Modalidade C-1, em que A compreende 5 ou 6 membros de anel.
[0186] Modalidade C-3: O composto conforme mencionado na Modalidade C-2, em que cada Y é -CH2-.
[0187] Modalidade C-4: O composto conforme mencionado na Modalidade C-3 em que Z é escolhido dentre -CH2- , -CHOH-, -CH(CH2OH)-, -CF2- e -O-.
[0188] Modalidade C-5: O composto conforme mencionado na Modalidade C-4, em que R4 é escolhido dentre cicloalquila e heterocicloalquila, uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6.
[0189] Modalidade C-6: O composto conforme mencionado na Modalidade C-5, em que pelo menos um dentre R1b e R1c é H.
[0190] Modalidade C-7: O composto conforme mencionado na Modalidade C-6, em que: R4 é escolhido dentre cicloalquila e heterocicloalquila, uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 grupos R6; e cada R6 é independentemente escolhida dentre C1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila.
[0191] Modalidade C-8: O composto conforme mencionado na Modalidade C-7, em que R4 é escolhido dentre ciclopentila e ciclo-hexila,
uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos R6; e cada R6 é independentemente escolhido dentre C1- 4alquila, (C1-4alcoxi)C1-4alquila e (haloC1-4alcoxi)C1-4alquila.
[0192] Modalidade C-9: O composto conforme mencionado na Modalidade C-6, em que X1 é C e X2 é N.
[0193] Modalidade C-10: O composto conforme mencionado na Modalidade C-6, em que X1 é N e X2 é C.
[0194] Modalidade C-11: O composto conforme mencionado na Modalidade C-1, que tem Fórmula estrutural II (II) ou um sal do mesmo, em que: A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, - N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-
6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R4a e R4b, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R6; cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3- 6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1- 6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila;
cada R6 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3- 6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, (C3- 6cicloalquil)C1-6alquila, (C3-6heterocicloalquil)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1- 6alquila, ((C1-6alquil)heteroaril)C1-6alquila, OR7, CH2OR7,
CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, C3-6heterocicloalquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1- 6alquila, (cicloalquila)C1-6alquila e (heterocicloalquil)C1- 6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3- 6cicloalquila.
[0195] Modalidade C-12: O composto conforme mencionado na Modalidade C-11, em que A compreende 5 ou 6 membros de anel.
[0196] Modalidade C-13: O composto conforme mencionado na Modalidade C-12, em que cada R6 é independentemente escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, (C3-6cicloalquil)C1-6alquila, (C3- 6heterocicloalquil)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1-6alquila e ((C1- 6alquil)heteroaril)C1-6alquila.
[0197] Modalidade C-14: O composto conforme mencionado na Modalidade C-13, em que R4a e R4b, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel escolhido dentre oxetano, tetra-hidrofurano, oxano, azetidina, pirrolidina e piperidina, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R6.
[0198] Modalidade C-15: O composto conforme mencionado na Modalidade C-14, em que R4a e R4b, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel de lactama, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R6.
[0199] Modalidade C-16: O composto conforme mencionado na Modalidade C-15, em que A compreende 5 membros; Z é escolhido dentre -CH2- e -CF2-; e cada Y é -CH2-.
[0200] Modalidade C-17: O composto conforme mencionado na Modalidade C-15, em que A compreende 6 membros; Z é -O-; e cada Y é -CH2-.
[0201] Modalidade C-18: O composto conforme mencionado na Modalidade C-1, que tem Fórmula estrutural III (III) A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, - N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; W é escolhido dentre C(R6b) e N; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3- 6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1- 6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila;
R6a e R6b são, independentemente, escolhidos dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila,
hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, (C3- 6cicloalquil)C1-6alquila, (C3-6heterocicloalquil)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1- 6alquila, ((C1-6alquil)heteroaril)C1-6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, C3-6heterocicloalquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1- 6alquila, (cicloalquila)C1-6alquila e (heterocicloalquil)C1- 6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3- 6cicloalquila; e p é escolhido dentre 1 e 2.
[0202] Modalidade C-19: O composto conforme mencionado na Modalidade C-18, em que A compreende 5 ou 6 membros de anel.
[0203] Modalidade C-20: O composto conforme mencionado na Modalidade C-19, em que R6a e R6b são independentemente escolhidos dentre H, C1-6alquila, (C1- 6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3- 6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, HCOR7, NHCONHR7, NHCON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, ciano, halo, hidróxi e oxo.
[0204] Modalidade C-21: O composto conforme mencionado na Modalidade C-20, em que
Z é escolhido dentre -CH2-, -CF2-, -C(R3)2-, -N(R5a)-, N(COR5a)- e -O-; e cada Y é -CH2-.
[0205] Modalidade C-22: O composto conforme mencionado na Modalidade C-21, em que: R6a e R6b são independentemente escolhidos dentre H, C1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (fluoroC1-6alcoxi)C1- 6alquila, C3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, HCOR7, NHCONHR7, NHCON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, ciano, halo, hidróxi e oxo; e cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, fluoroC1-6alquila, C3-6cicloalquila e C3- 6heterocicloalquila.
[0206] Modalidade C-23: O composto conforme mencionado na Modalidade C-22, em que: R6a e R6b são independentemente escolhidos dentre H, C1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (fluoroC1-6alcoxi)C1- 6alquila, C3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, OR7, COR7, COOH e COOR7; e cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila e fluoroC1-6alquila.
[0207] Modalidade C-24: O composto conforme mencionado na Modalidade C-23, em que R6a e R6b são independentemente escolhidos dentre C1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila, (fluoroC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3-6cicloalquila, (C3- 6alcoxi)C3-6cicloalquila e OR7.
[0208] Modalidade C-25: O composto conforme mencionado na Modalidade C-24, em que W é C(R6b);
p é 2; e pelo menos um dentre R6a e R6b é escolhido dentre C1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila e (fluoroC1-6alcoxi)C1-6alquila.
[0209] Modalidade C-26: O composto conforme mencionado na Modalidade C-25, em que pelo menos um dentre R6a e R6b é escolhido dentre C1-6alcoximetila, C1-6alcoxietila e fluoroC1-6alcoxietila.
[0210] Modalidade C-27: O composto conforme mencionado na Modalidade C-1, que tem Fórmula estrutural V (V) ou um sal do mesmo, em que: A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, - N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; W é escolhido dentre C(R6b) e N; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-
6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3- 6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1- 6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3- 6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila;
R6c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1- 6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3-6cicloalquila, cianoC3- 6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, (C3-6cicloalquil)C1-6alquila, (C3- 6heterocicloalquil)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1-6alquila, ((C1- 6alquil)heteroaril)C1-6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo,
hidróxi e oxo; R6a e R6b são escolhidos dentre H, C1-6alquila, cianoC1- 6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1- 6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3-6cicloalquila, cianoC3- 6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, (C3-6cicloalquil)C1-6alquila, (C3- 6heterocicloalquil)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1-6alquila, ((C1- 6alquil)heteroaril)C1-6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; ou R6a e R6b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, C3-6heterocicloalquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1- 6alquila, (cicloalquila)C1-6alquila e (heterocicloalquil)C1- 6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3- 6cicloalquila.
[0211] Modalidade C-28: O composto conforme mencionado na Modalidade C-27, em que R6c é H.
[0212] Modalidade C-29: O composto conforme mencionado na Modalidade C-28, em que A compreende 5 ou 6 membros de anel.
[0213] Modalidade C-30: O composto conforme mencionado na Modalidade C-29, em que R6a e R6b são independentemente escolhidos dentre H, C1-6alquila, (C1- 6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3- 6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, HCOR7, NHCONHR7, NHCON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, ciano, halo, hidróxi e oxo.
[0214] Modalidade C-31: Um composto escolhido dentre , , , , , , , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
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, , , , , , , , e .
[0215] Modalidade C-32: Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
[0216] Modalidade C-33: Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer.
[0217] Modalidade C-34: Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso na fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de uma doença ou afecção amenizada pela inibição de PRMT.
[0218] Modalidade C-35: Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com a reivindicação 1, juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0219] Modalidade M-36: Um método para inibição de um PRMT compreendendo colocar PRMT em contato com um composto conforme mencionado na Modalidade C-1.
[0220] Modalidade M-37: O método, conforme mencionado na Modalidade M-36, em que a PRMT é PRMT1.
[0221] Modalidade M-38: Um método de modular a expressão de gene compreendendo colocar uma célula em contato com uma dose eficaz do composto conforme mencionado na Modalidade C-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0222] Modalidade M-39: Um método para tratamento de uma doença mediada por PRMT que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme mencionado na Modalidade C-1, a um paciente que necessita do mesmo.
[0223] Modalidade M-40: O método da Modalidade M- 39, em que a doença é uma doença proliferativa.
[0224] Modalidade M-41: O método da Modalidade M-
40, em que a doença proliferativa é câncer.
[0225] Modalidade M-42: O método da Modalidade M- 41, em que o câncer é escolhido dentre neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia de célula T aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma de duto biliar, câncer de bexiga, câncer de cérebro, câncer de mama, carcinoma bronquiogênico, câncer cervical, condrossarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia mieloide crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma de célula B grande difusa, alterações disproliferativas, carcinoma embrionário, câncer endometrial, endotélio-sarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, câncer esofágico, câncer de mama positivo de receptor de estrogênio, trombocitemia essencial, tumor de Ewing, fibrossarcoma, linfoma folicular, câncer testicular de célula germinal, glioma, glioblastoma, gliossarcoma, doença de cadeia pesada, câncer de cabeça e pescoço, hemangioblastoma, hepatoma, câncer hepatocelular, câncer de próstata insensível hormonal, leiomiossarcoma, leucemia, lipossarcoma, câncer de pulmão, linfagio-endotélio- sarcoma, linfangio-sarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma, malignidades linfoides de origem em célula T ou célula B, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiplo, leucemia mieloide, mieloma, mixossarcoma, neuroblastoma, carcinoma de linha média NUT (NMC), câncer pulmonar de célula não pequena, oligodendroglioma, câncer oral, sarcoma osteogênico, câncer ovariano, câncer pancreático, adenocarcinomas papilares,
carcinoma papilares, pinealoma, policitemia vera, câncer de próstata, câncer retal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma, carcinoma de glândula sebácea, seminoma, câncer de pele, carcinoma pulmonar de célula pequena, tumores sólidos (carcinomas e sarcomas), câncer pulmonar de célula pequena, câncer de estômago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glândula sudorípara, câncer de tireoide, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, câncer uterino e tumor de Wilms.
[0226] Modalidade M-43: O método, conforme mencionado na Modalidade M-41, que compreende adicionalmente a administração de um método não químico de tratamento de câncer.
[0227] Modalidade M-44: O método, conforme mencionado na Modalidade M-43, em que o dito método não químico de tratamento de câncer é escolhido dentre cirurgia, radioterapia, termoablação, terapia de ultrassom focada e crioterapia.
[0228] Modalidade M-45: Método para tratamento de uma doença mediada por PRMT caracterizado pelo fato de que compreende a administração de: a. uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme mencionado na Modalidade C-1; e b. outro agente terapêutico.
[0229] Modalidade M-46: O método conforme mencionado na Modalidade M-45, em que o dito outro agente é um agente citotóxico.
[0230] Modalidade M-47: O método conforme mencionado na Modalidade M-46, em que o dito agente citotóxico é escolhido dentre agentes antimicrotúbulos, complexos de coordenação de platina, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inibidores de topoisomerase II, antimetabólitos, inibidores de topoisomerase I, hormônios e análogos hormonais, inibidores de trajetória de transdução de sinal, inibidores de angiogênese de tirosina quinase não receptora, agentes imunoterapêuticos, agentes proapoptóticos, inibidores de LDH- A, inibidores de biossíntese de ácido graxo, inibidores de sinalização de ciclo celular, inibidores de HDAC, inibidores de proteassoma e inibidores de metabolismo de câncer.
[0231] Modalidade M-48: O método conforme mencionado na Modalidade M-39, em que a doença é uma doença autoimune.
[0232] Modalidade M-49: O método conforme mencionado na Modalidade M-39, em que a doença é esclerose lateral amiotrófica.
[0233] Modalidade M-50: O método conforme mencionado na Modalidade M-39, em que a doença é uma distrofia muscular.
[0234] Modalidade M-51: O método conforme mencionado na Modalidade M-39, em que a doença é uma doença vascular.
[0235] Modalidade M-52: O método conforme mencionado na Modalidade M-39, em que a doença é um distúrbio metabólico.
[0236] Modalidade M-53: O método conforme mencionado na Modalidade M-52, em que o distúrbio metabólico é diabetes.
[0237] Modalidade M-54: O método conforme mencionado na Modalidade M-52, em que o distúrbio metabólico é um distúrbio metabólico do músculo esquelético.
[0238] A revelação fornece as seguintes modalidades adicionais:
[0239] Modalidade I-2: O composto conforme mencionado na Modalidade 1, em que A compreende 5 ou 6 membros de anel.
[0240] Modalidade I-3: O composto conforme mencionado na Modalidade I-2, em que cada Y é -CH2-.
[0241] Modalidade I-4: O composto conforme mencionado na Modalidade I-3, em que Z é escolhido dentre - CH2-, -CHOH-,-CH(CF3), -C(CH3)2-, , -N(R5a)-,-N(COR5a)-, - CH(CH2OH)-, -CF2- e -O-.
[0242] Modalidade I-5: O composto conforme mencionado na Modalidade I-4, em que Z é escolhido dentre - CH2-, -C(CH3)2-, , -CF2- e -O-.
[0243] Modalidade I-6: O composto conforme mencionado na Modalidade I-5, em que R4 é escolhido dentre cicloalquila e heterocicloalquila, uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos R6.
[0244] Modalidade I-7: O composto conforme mencionado na Modalidade I-6, em que pelo menos um dentre R1b e R1c é H.
[0245] Modalidade I-8: O composto conforme mencionado na Modalidade I-7, em que cada R6 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, COR7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, SO2R7, NHSO2R7, halo, hidróxi e oxo.
[0246] Modalidade I-9: O composto conforme mencionado na Modalidade I-8, em que cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquilo, C3- 6cicloalquila, (aril)C1-6alquila e (heteroaril)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8.
[0247] Modalidade I-10: O composto conforme mencionado na Modalidade I-9, em que X1 é N e X2 é C.
[0248] Modalidade II-12: O composto conforme mencionado na Modalidade 34, em que A compreende 5 ou 6 membros de anel.
[0249] Modalidade II-13: O composto conforme mencionado na Modalidade II-12, em que cada R6 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, (C3-6cicloalquil)C1-6alquila, (heterocicloalquila com 3 a 6 membros)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1-6alquila e ((C1-6alquil)heteroaril)C1- 6alquila.
[0250] Modalidade II-14: O composto conforme mencionado na Modalidade II-13, em que: Z é escolhido dentre -CH2-, -C(CH3)2-, , -CF2- e -O-; e cada Y é -CH2-.
[0251] Modalidade II-15: O composto conforme mencionado na Modalidade II-14, em que Z é escolhido dentre - CH2-, -C(CH3)2-, , -CF2- e -O-.
[0252] Modalidade II-16: O composto conforme mencionado na Modalidade II-15, em que X1 é N e X2 é C.
[0253] Modalidade II-17: O composto conforme mencionado na Modalidade II-16, em que: cada R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, fluoro, hidróxi, C1-6alquila, C1-6fluoroalquila e C1- 6hidroxialquila, ou quaisquer dois R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila com 3 a 7 membros.
[0254] Modalidade II-18: O composto conforme mencionado na Modalidade II-17, em que R4a e R4b, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel escolhido dentre oxetano, tetra-hidrofurano, oxano, azetidina, pirrolidina e piperidina, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R6.
[0255] Modalidade II-19: O composto conforme mencionado na Modalidade II-17, em que R4a e R4b, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel escolhido dentre ciclopentano e ciclo-hexano, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R6.
[0256] Modalidade II-20: O composto conforme mencionado na Modalidade II-17, em que R4a e R4b, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel de lactama, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R6.
[0257] Modalidade IIb-22: O composto conforme mencionado na Modalidade 60, em que B é escolhido dentre: , , , , , e .
[0258] Modalidade III-24: O composto conforme mencionado na Modalidade 93, em que R6a e R6b são, independentemente, escolhidos dentre H, C1-6alquila, haloC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, HCOR7, NHCONHR7, NHCON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, ciano, halo, hidróxi e oxo.
[0259] Modalidade III-25: O composto conforme mencionado na Modalidade III-24, em que: R6a e R6b são, independentemente, escolhidos dentre H, C1- 6alquila, haloC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, OR7, COR7, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, ciano, halo, hidróxi e oxo; e cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e C3- 6heterocicloalquila.
[0260] Modalidade III-26: O composto conforme mencionado na Modalidade III-25, em que: Z é escolhido dentre -CH2-, -C(CH3)2-, , -CF2- e -O-; p é 2; e cada Y é -CH2-.
[0261] Modalidade III-27: O composto conforme mencionado na Modalidade III-26, em que Z é escolhido dentre -CH2-, -C(CH3)2-, , -CF2- e -O-.
[0262] Modalidade III-28: O composto conforme mencionado na Modalidade III-27, em que: cada R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano,
fluoro, hidróxi, C1-6alquila, C1-6fluoroalquila e C1- 6hidroxialquila, ou quaisquer dois R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila com 3 a 7 membros.
[0263] Modalidade III-29: O composto conforme mencionado na Modalidade III-28, em que: R6a e R6b são, independentemente, escolhidos dentre H, C1- 6alquila, fluoroC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (fluoroC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3-6cicloalquila, (C3- 6alcoxi)C3-6cicloalquila, OR7, COR7, COOH e COOR7; e cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila e fluoroC1-6alquila.
[0264] Modalidade III-30: O composto conforme mencionado na Modalidade III-29, em que R6a e R6b são, independentemente, escolhidos dentre C1-6alquila, fluoroC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (fluoroC1-6alcoxi)C1-6alquila e OR7.
[0265] Modalidade III-31: O composto conforme mencionado na Modalidade III-30, em que pelo menos um dentre R6a e R6b é escolhido dentre C1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila e (fluoroC1-6alcoxi)C1-6alquila.
[0266] Modalidade III-32: O composto conforme mencionado na Modalidade III-31, em que pelo menos um dentre R6a e R6b é escolhido dentre C1-6alcoximetila, C1-6alcoxietila e fluoroC1-6alcoxietila.
[0267] Modalidade IV-34: O composto conforme mencionado na Modalidade 100, em que: cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila com 3 a 6 membros; e R6a e R6b são escolhidos dentre H, C1-6alquila, C1-6alcoxi, (C1-6alcoxi)C1-6alquila e (fluoroC1-6alcoxi)C1-6alquila.
[0268] Também são fornecidas modalidades, em que qualquer modalidade acima pode ser combinada com qualquer uma ou mais destas modalidades, desde que a combinação não seja mutuamente exclusiva.
[0269] Conforme usado no presente documento, duas modalidades são "mutuamente exclusivas" quando uma é definida como sendo algo que é diferente da outra. Por exemplo, uma modalidade, em que dois grupos se combinam para formar uma cicloalquila é mutuamente exclusiva com uma modalidade em que um grupo é etila e o outro grupo é hidrogênio. De modo similar, uma modalidade em que um grupo é -CH2- é mutuamente exclusiva com uma modalidade em que o mesmo grupo é -NH-.
[0270] Também é fornecido um composto escolhido dentre os Exemplos revelados no presente documento.
[0271] A presente invenção também se refere a um método para inibir pelo menos uma função de PRMT compreendendo a etapa de colocar a PRMT em contato com um composto, conforme descrito no presente documento. O fenótipo de célula, a proliferação de célula, a atividade de PRMT, alteração em saída bioquímica produzida por PRMT ativa, expressão de PRMT ou ligação de PRMT com um parceiro de ligação natural podem ser monitorados. Tais métodos podem ser modos de tratamento de doença, ensaios biológicos, ensaios celulares, ensaios bioquímicos ou similares.
[0272] Também é fornecido, no presente documento,
um método de tratamento de uma doença mediada por PRMT compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme revelado no presente documento, ou um sal do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo.
[0273] Em certas modalidades, a doença é escolhida dentre uma doença vascular, uma doença metabólica, uma doença autoimune e uma doença proliferativa.
[0274] Também é fornecido, no presente documento, um composto conforme revelado no presente documento para uso como um medicamento.
[0275] Também é fornecido, no presente documento, um composto conforme revelado no presente documento para uso como um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por PRMT.
[0276] Também é fornecido o uso de um composto conforme revelado no presente documento como um medicamento.
[0277] Também é fornecido o uso de um composto conforme revelado no presente documento como um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por PRMT.
[0278] Também é fornecido um composto conforme revelado no presente documento para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por PRMT.
[0279] Também é fornecido o uso de um composto conforme revelado no presente documento para o tratamento de uma doença mediada por PRMT.
[0280] Também é fornecido, no presente documento, um método para a inibição de PRMTs tipo I compreendendo colocar a PRMT em contato com um composto conforme revelado no presente documento, ou um sal do mesmo.
[0281] Também é fornecido, no presente documento, um método para alcançar um efeito em um paciente compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme revelado no presente documento, ou um sal do mesmo, a um paciente, em que o efeito é escolhido dentre aprimoramento de cognição.
[0282] Compostos da presente invenção podem ser seletivos dentre as isoformas de PRMT, por exemplo, PRMT1, PRMT3, CARM1, PRMT6 e PRMT8 de várias formas. Por exemplo, os compostos descritos no presente documento podem ser seletivos para PRMT1 e/ou PRMT6 em relação às outras isoformas, ser um pan-inibidor de todas as isoformas, ou ser seletivo para apenas uma isoforma. Em certas modalidades, os compostos da presente invenção são seletivos para PRMT1 em relação a outras isoformas.
[0283] Em certas modalidades, a doença mediada por PRMT é escolhida dentre doença vascular, uma doença metabólica, uma doença autoimune e uma doença proliferativa.
[0284] Também é fornecido um método para modulação de uma função mediada por PRMT em um indivíduo compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme revelado no presente documento.
[0285] Também é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto conforme revelado no presente documento, juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0286] Em certas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração oral.
[0287] Em certas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração parenteral.
[0288] Em certas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração intravenosa.
[0289] Em certas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração subcutânea ou intramuscular.
[0290] Em certas modalidades, a composição farmacêutica oral é escolhida dentre um comprimido e uma cápsula. Abreviações e Definições
[0291] Conforme usado no presente documento, os termos abaixo têm os significados indicados.
[0292] Quando faixas de valores são reveladas, e a notação "a partir de n1 … a n2" ou "entre n1 … e n2" é usada, em que n1 e n2 são os números, então, exceto se especificado de outro modo, esta notação é destinada a incluir os próprios números e a faixa entre eles. Esta faixa pode ser integral ou contínua entre e incluindo os valores de extremidade. A título de exemplo, a faixa "a partir de 2 a 6 carbonos" é destinada a incluir dois, três, quatro, cinco e seis carbonos, visto que carbonos existem em unidades de números inteiros. Compara-se, a título de exemplo, a faixa "a partir de 1 a 3 µm (micromolar)," que é destinada a incluir 1 µm, 3 µm, e tudo entre com diversos numerais significativos (por exemplo, 1,255 µm, 2,1 µm, 2,9999 µm, etc.).
[0293] O termo "cerca de”, conforme usado no presente documento, é destinado a qualificar os valores numéricos que o mesmo modifica, denotando tal valor como variável dentro de uma margem de erro. Quando nenhuma margem de erro particular, como um desvio padrão a um dado valor médio em um gráfico ou tabela de dados, é mencionada, o termo "cerca de" deve ser entendido de modo a significar aquela faixa que englobaria o valor mencionado e a faixa que estaria incluída arredondando-se para cima ou para baixo tal numeral também, considerando-se numerais significativos.
[0294] O termo "acila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a uma carbonila ligada a uma alquenila, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo ou qualquer outra porção química em que o átomo ligado à carbonila é carbono. Um grupo "acetila" se refere a um grupo –C(O)CH3. Um grupo "alquilcarbonila" ou "alcanoíla" se refere a um grupo alquila ligado à porção química molecular parental através de um grupo carbonila. Os exemplos de tais grupos incluem metilcarbonila e etilcarbonila. Os exemplos de grupos acila incluem formila, alcanoíla e aroíla.
[0295] O termo "alquenila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada que tem uma ou mais ligações duplas e contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Em certas modalidades, a dita alquenila compreenderá de 2 a 6 átomos de carbono. O termo “alquenileno" se refere a um sistema de ligação dupla de carbono-carbono ligado a duas ou mais posições como etenileno [(-CH=CH-),(-C::C-)]. Os exemplos de grupos alquenila adequados incluem etenila, propenila, 2-metilpropenila, 1,4-butadienila e similares. Exceto se especificado de outro modo, o termo "alquenila" pode incluir grupos "alquenileno".
[0296] O termo "alcóxi", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo éter alquílico, em que o termo alquila é conforme definido abaixo. Os exemplos de grupos éter alquílico adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso- butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e similares.
[0297] O termo "alquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Em certas modalidades, a dita alquila compreenderá de 1 a 10 átomos de carbono. Em modalidades adicionais, a dita alquila compreenderá de 1 a 8 átomos de carbono. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos conforme definido no presente documento. Os exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, iso-amila, hexila, octila, nonila e similares. O termo "alquileno", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alifático saturado derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada ligado a duas ou mais posições, como metileno
[0298] (-CH2-). Exceto se especificado de outro modo, o termo "alquilo" pode incluir grupos "alquileno".
[0299] O termo "alquilamino", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquila ligado à porção química molecular parental através de um grupo amino. Os grupos alquilamino adequados podem ser monoalquilados ou dialquilados, formando grupos como, por exemplo, N-metilamino, N-etilamino, N,N- dimetilamino, N,N-etilmetilamino e similares.
[0300] O termo "alquilideno", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquenila, em que um átomo de carbono da ligação dupla de carbono-carbono pertence à porção química à qual o grupo alquenila é ligado.
[0301] O termo "alquiltio", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo tioéter alquílico (R–S–) grupo, em que o termo alquila é conforme definido acima e, em que o enxofre pode ser oxidado única ou duplamente. Os exemplos de grupos tioéter alquílico adequados incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, terc- butiltio, metanossulfonila, etanossulfinila e similares.
[0302] O termo "alquinila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada que tem uma ou mais ligações triplas e contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Em certas modalidades, a alquinila compreende de 2 a 6 átomos de carbono. Em modalidades adicionais, a dita alquinila compreende de 2 a 4 átomos de carbono. O termo "alquinileno" se refere a uma ligação tripla de carbono-carbono ligada em duas posições como etinileno (-C:::C-,
[0303] -C≡C-). Os exemplos de grupos alquinila incluem etinila, propinila, hidroxipropinila, butin-1-ila, butin-2-ila, pentin-1-ila, 3-metilbutin-1-ila, hexin-2-ila e similares. Exceto se especificado de outro modo, o termo "alquinila" pode incluir grupos "alquinileno".
[0304] Os termos "amido" e "carbamoíla", conforme usados no presente documento, sozinhos ou em combinação, se referem a um grupo amino conforme descrito abaixo ligado à porção química molecular parental através de um grupo carbonila, ou vice-versa. O termo "C-amido", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo -C(O)N(RR') com R e R' conforme definido no presente documento ou conforme definido pelos grupos "R" especificamente enumerados designados. O termo "N-amido", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo RC(O)N(R')-, com R e R' conforme definido no presente documento ou conforme definido pelos grupos "R" especificamente enumerados designados. O termo "acilamino", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, abrange um grupo acila ligado à porção química parental através de um grupo amino. Um exemplo de um grupo "acilamino" é acetilamino (CH3C(O)NH-).
[0305] O termo "amino", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a - NRR', em que R e R' são independentemente escolhidos dentre hidrogênio, alquila, acila, heteroalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode, ele mesmo, ser opcionalmente substituído. Adicionalmente, R e R' podem se combinar para formar heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[0306] O termo "arila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, significa um sistema aromático carbocíclico contendo um, dois ou três anéis, em que tais sistemas de anel policíclico são fundidos em conjunto. O termo "arila" abrange grupos aromáticos como fenila, naftila, antracenila e fenantrila.
[0307] O termo "arilalquenila" ou "aralquenila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à porção química molecular parental através de um grupo alquenila.
[0308] O termo "arilalcóxi" ou "aralcóxi", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à porção química molecular parental através de um grupo alcóxi.
[0309] O termo "arilalquila" ou "aralquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à porção química molecular parental através de um grupo alquila.
[0310] O termo "arilalquinila" ou "aralquinila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à porção química molecular parental através de um grupo alquinila.
[0311] O termo "arilalcanoíla" ou “aralcanoíla" ou "aroíla", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo acila derivado de um ácido alcanocarboxílico substituído por arila como benzoíla, naftoíla, fenilacetila, 3-fenilpropionila (hidrocinamoíla), 4- fenilbutirila, (2-naftil)acetila, 4-cloro-hidrocinamoíla e similares.
[0312] O termo arilóxi, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à porção química molecular parental através de um óxi.
[0313] Os termos "benzo" e "benz", conforme usados no presente documento, sozinhos ou em combinação, se referem ao grupo C6H4= divalente derivado de benzeno. Os exemplos incluem benzotiofeno e benzimidazol.
[0314] O termo "carbamato", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um éster de ácido carbâmico (-NHCOO-), que pode ser ligado à porção química molecular parental da extremidade de nitrogênio ou ácido, e que pode ser opcionalmente substituído conforme definido no presente documento.
[0315] O termo "O-carbamila" conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo -OC(O)NRR'-, com R e R' conforme definidos no presente documento.
[0316] O termo "N-carbamila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo ROC(O)NR'-, com R e R' conforme definidos no presente documento.
[0317] O termo "carbonila", conforme usado no presente documento, quando sozinho, inclui formila [-C(O)H] e em combinação é um grupo -C(O)-.
[0318] O termo "carboxila" ou "carbóxi", conforme usado no presente documento, se refere a -C(O)OH ou o ânion de "carboxilato" correspondente, como é em um sal de ácido carboxílico. Um grupo "O-carbóxi" se refere a um grupo RC(O)O- , em que R é conforme definido no presente documento. Um grupo "C-carbóxi" se refere a um grupo -C(O)OR, em que R é conforme definido no presente documento.
[0319] O termo "ciano", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a -CN.
[0320] O termo "cicloalquila" ou, alternativamente, "carbociclo", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquila monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado, em que cada porção química cíclica contém membros de anel de 3 a 12 átomos de carbono e que podem ser opcionalmente um sistema de anel fundido por benzo, que é opcionalmente substituído conforme definido no presente documento. Em certas modalidades, a dita cicloalquila compreenderá de 5 a 7 átomos de carbono. Os exemplos de tais grupos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, tetra- hidronaftila, indanila, octa-hidronaftila, 2,3-di-hidro-1H- indenila, adamantila e similares. “Bicíclico" e "tricíclico", conforme usados no presente documento, são destinados a incluir, ambos, sistemas de anel fundido, como deca- hidronaftaleno, octa-hidronaftaleno, assim como o tipo multicíclico (multicentralizado) saturado ou parcialmente insaturado. O tipo posterior de isômero é exemplificado, em geral, por biciclo[1.1.1]pentano, cânfora, adamantano e biciclo[3.2.1]octano. “Cicloalquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, engloba "bicicloalquila" e "espirocicloalquila", conforme definido abaixo.
[0321] O termo "bicicloalquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um sistema alquila cíclico que é caracterizado pela presença de dois átomos, denominados "átomos de cabeça de ponte" que são conectados um ao outro por meio de três trajetórias de ligação. “Bicicloalquila", portanto, engloba, a título de exemplo, biciclo[2.2.1]heptano, também conhecido como norbornano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.0]hexano e biciclo[3.3.0]octano.
[0322] O termo "éster", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo carbóxi que faz ponte entre duas porções químicas ligadas em átomos de carbono.
[0323] O termo "éter", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo óxi que faz ponte entre duas porções químicas ligadas em átomos de carbono.
[0324] O termo "fluoroalcóxi", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo fluoroalquila ligado à porção química molecular parental através de um átomo de oxigênio. São especificamente abrangidos o difluorometóxi, trifluorometóxi, pentafluoroetóxi, 2,2,2- trifluoroetóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi e (1,1,1,3,3,3- hexafluoroprop-2-il)óxi.
[0325] O termo "fluoroalquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquila que tem o significado conforme definido acima, em que um ou mais hidrogênios são substituídos por um flúor. São especificamente abrangidos os grupos monofluoroalquila, difluoroalquila e polifluoroalquila. Os exemplos de grupos fluoroalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroetila, difluoropropila.
[0326] O termo "halo” ou "halogênio", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0327] O termo "haloalcóxi", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo haloalquila ligado à porção química molecular parental através de um átomo de oxigênio.
[0328] O termo "haloalquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquila que tem o significado conforme definido acima, em que um ou mais hidrogênios são substituídos por um halogênio. São especificamente abrangidos os grupos mono- haloalquila, di-haloalquila e poli-haloalquila. Um grupo mono- haloalquila, por exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou fluoro dentro do grupo. Os grupos di-halo e poli- haloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de grupos halo diferentes. Os exemplos de grupos haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. "Haloalquileno" se refere a um grupo haloalquila ligado a duas ou mais posições. Os exemplos incluem fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2 -), clorometileno (-CHCl-) e similares.
[0329] O termo "heteroalquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a uma cadeia reta ou ramificada estável, ou combinações das mesmas, totalmente saturada ou contendo de 1 a 3 graus de insaturação, consistindo no número declarado de átomos de carbono e de um a três heteroátomos escolhidos dentre N, O e S, e em que os átomos de N e S podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de N pode ser opcionalmente quaternizado. O heteroátomo (ou heteroátomos) pode ser colocado em qualquer posição interna do grupo heteroalquila. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3.
[0330] O termo "heteroarila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um anel heteromonocíclico insaturado com 3 a 15 membros, ou um sistema de anel fundido monocíclico, bicíclico ou tricíclico em que pelo menos um dos anéis fundidos é aromático, o qual contém pelo menos um átomo escolhido dentre N, O e S. Em certas modalidades, a dita heteroarila compreenderá de 1 a 4 heteroátomos como membros de anel. Em modalidades adicionais, a dita heteroarila compreenderá de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel. Em certas modalidades, a dita heteroarila compreenderá de 5 a 7 átomos. O termo também abrange grupos policíclicos fundidos, em que anéis heterocíclicos são fundidos com anéis de arila, em que os anéis de heteroarila são fundidos com outros anéis de heteroarila, em que anéis de heteroarila são fundidos com anéis de heterocicloalquila ou em que anéis de heteroarila são fundidos com anéis de cicloalquila. Os exemplos de grupos heteroarila incluem pirrolila, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, piranila, furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinazolinila, indazolila, benzotriazolila, benzodioxolila, benzopiranila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzofurila, benzotienila, chromonila, coumarinila, benzopiranila, tetra-hidroquinolinila, tetrazolopiridazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila e similares. Os grupos heterocíclicos tricíclicos exemplificativos incluem carbazolila, benzidolila, fenantrolinila, dibenzofuranila, acridinila, fenantridinila, xantenila e similares.
[0331] Os termos "heterocicloalquila" e, de modo intercambiável, "heterociclo", conforme usados no presente documento, sozinhos ou em combinação, cada um, se referem a um grupo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado (porém, não aromático) monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo pelo menos um heteroátomo como um membro de anel, em que cada dito heteroátomo pode ser independentemente escolhido dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Em certas modalidades, a dita heterocicloalquila compreenderá de 1 a 4 heteroátomos como membros de anel.
Em modalidades adicionais, a dita heterocicloalquila compreenderá de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel.
Em certas modalidades, a dita heterocicloalquila compreenderá de 3 a 8 membros de anel em cada anel.
Em modalidades adicionais, a dita heterocicloalquila compreenderá de 3 a 7 membros de anel em cada anel.
Ainda em modalidades adicionais, a dita heterocicloalquila compreenderá de 5 a 6 membros de anel em cada anel. “Heterocicloalquila" e "heterociclo" são destinados a incluir sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de membros de anel de nitrogênio terciário e sistemas de anel fundido carboxílico e fundido por benzo; adicionalmente, ambos os termos também incluem sistemas em que um anel heterociclo é fundido a um grupo arila, conforme definido no presente documento, ou um grupo heterociclo adicional.
Os exemplos de grupos heterociclo incluem aziridinila, azetidinila, 1,3-benzodioxolila, di- hidroisoindolila, di-hidroisoquinolinila, di-hidrocinolinila, di-hidrobenzodioxinila, di-hidro[1,3]oxazolo[4,5- b]piridinila, benzotiazolila, di-hidroindolila, di- hidropiridinila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3- dioxolanila, isoindolinila, morfolinila, piperazinila, pirrolidinila, tetra-hidropiridinila, piperidinila,
tiomorfolinila e similares. Os grupos heterociclo podem ser opcionalmente substituídos, exceto se especificamente proibido. O termo "heterocicloalquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, é entendido de modo a englobar "heterobicicloalquila", conforme definido abaixo. O termo "heterocicloalquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, é entendido de modo a englobar "lactona", conforme definido abaixo. O termo "heterocicloalquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, é entendido de modo a englobar "lactama", conforme definido abaixo. O termo "heterocicloalquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, é entendido de modo a englobar "espiro-heterocicloalquila", conforme definido abaixo.
[0332] O termo "aza-heterocicloalquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a uma heterocicloalquila, em que os membros de anel são escolhidos dentre carbono e nitrogênio. A título de exemplo, o termo "aza-heterocicloalquila" é entendido de modo a englobar pirrolina, piperazina, 2-azaespiro[4.4]nonano e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano.
[0333] O termo "oxa-heterocicloalquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a uma heterocicloalquila, em que os membros de anel são escolhidos dentre carbono e oxigênio. A título de exemplo, o termo "oxa-heterocicloalquila" é entendido de modo a englobar tetra-hidrofurano, 3,4-di-hidro-2H-piran, tetra-hidropirano e 6,10-dioxaespiro[4.5]decano.
[0334] O termo "heterobicicloalquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um sistema alquila heterocíclico que é caracterizado pela presença de dois átomos, denominados "átomos de cabeça de ponte", que são conectados um ao outro por meio de três trajetórias de ligação. "Heterobicicloalquila", portanto, engloba, a título de exemplo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 3,7- diazabiciclo[3.3.0]octano, e 1-aza-4,6- dioxabiciclo(3.3.0)octano.
[0335] O termo "hidrazinila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a dois grupos amino unidos por uma única ligação, isto é, -N-N-.
[0336] O termo "hidróxi", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a -OH.
[0337] O termo "hidroxialquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo hidróxi ligado à porção química molecular parental através de um grupo alquila.
[0338] O termo "imino", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a =N- .
[0339] O termo "imino-hidróxi", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a =N(OH) e =N-O-.
[0340] A frase “na cadeia principal" se refere à cadeia contígua ou adjacente mais longa de átomos de carbono iniciando no ponto de ligação de um grupo aos compostos de qualquer uma das fórmulas reveladas no presente documento.
[0341] O termo "isocianato" se refere a um grupo -NCO.
[0342] O termo "isotiocianato" se refere a um grupo -NCS.
[0343] O termo "lactama" se refere a um anel de heterocicloalquila que compreende uma porção química de - C(=O)NH-.
[0344] O termo "lactona" se refere em um anel de heterocicloalquila que compreende uma porção química -C(=O)O- .
[0345] A frase "cadeia linear de átomos" se refere à cadeia reta mais longa de átomos independentemente escolhidos dentre carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0346] O termo "inferior", conforme usado no presente documento, sozinho ou em uma combinação, onde não definido especificamente de outro modo, significa contendo de 1 a e incluindo 6 átomos de carbono (isto é, C1-C6 alquila).
[0347] O termo "arila inferior", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, significa fenila ou naftila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído conforme fornecido.
[0348] O termo "heteroarila inferior", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, significa 1) heteroarila monocíclica compreendendo cinco ou seis membros de anel, dos quais, entre um e quatro dos ditos membros podem ser heteroátomos escolhidos dentre N, O e S, ou 2) heteroarila bicíclica, em que cada um dos anéis fundidos compreende cinco ou seis membros de anel, compreendendo entre eles, um a quatro heteroátomos escolhidos dentre N, O e S.
[0349] O termo "cicloalquila inferior", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, significa uma cicloalquila monocíclica que tem entre três e seis membros de anel (isto é, C3-C6 cicloalquila). As cicloalquilas inferiores podem ser insaturadas. Os exemplos de cicloalquila inferior incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0350] O termo "heterocicloalquila inferior", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, significa uma heterocicloalquila monocíclica que tem entre três e seis membros de anel, dos quais, entre um e quatro podem ser heteroátomos escolhidos dentre N, O e S (isto é, C3-C6 heterocicloalquila). Os exemplos de heterocicloalquilas inferiores incluem pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila. As heterocicloalquilas inferiores podem ser insaturadas.
[0351] O termo "amino inferior", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a
[0352] -NRR', em que R e R' são independentemente escolhidos dentre hidrogênio e alquila inferior, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[0353] O termo "mercaptila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo RS-, em que R é conforme definido no presente documento.
[0354] O termo "nitro", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a – NO2.
[0355] Os termos "óxi" ou "oxa", conforme usados no presente documento, sozinhos ou em combinação, se referem a –O–.
[0356] O termo "oxo", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a =O.
[0357] O termo "per-haloalcóxi" se refere a um grupo alcóxi em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
[0358] O termo "per-haloalquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquila em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
[0359] O termo "espirocicloalquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquila que tem dois anéis que têm um único átomo comum a ambos os anéis. Os exemplos de sistemas de espirocicloalquila incluem espiro[3,3]heptano e espiro[4,4]nonano.
[0360] O termo "espiro-heterocicloaquila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo heteroalquila que tem dois anéis que têm um único átomo comum ambos os anéis. Os exemplos de sistemas de espiro-heterocicloalquila incluem 2-azaespiro[3.3]heptano e 3-azaespiro[4.4]nonano.
[0361] Os termos "sulfonato", “ácido sulfônico" e "sulfônico", conforme usados no presente documento, sozinhos ou em combinação, se referem ao grupo –SO3H e seu ânion, visto que o ácido sulfônico é usado em formação de sal.
[0362] O termo "sulfanila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a –S– .
[0363] O termo "sulfinila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a
[0364] –SO–.
[0365] O termo "sulfonila", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a – SO2–.
[0366] O termo "N-sulfonamido" se refere a um
RSO2NR'- grupo com R e R' conforme definido no presente documento.
[0367] O termo "S-sulfonamido" se refere a um grupo -SO2NRR', com R e R' conforme definidos no presente documento.
[0368] Os termos "tia" e "tio", conforme usado no presente documento, sozinhos ou em combinação, se referem a um grupo –S– ou um éter, em que o oxigênio é substituído por enxofre. Os derivados oxidados do grupo tio, a saber, sulfinila e sulfonila, são incluídos na definição de tia e tio.
[0369] O termo "tiol", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo –SH.
[0370] O termo "tiocarbonila", conforme usado no presente documento, quando sozinho, inclui tioformila –C(S)H e em combinação é um grupo –C(S)–.
[0371] O termo "N-tiocarbamila" se refere a um grupo ROC(S)NR'–, com R e R' conforme definidos no presente documento.
[0372] O termo "O-tiocarbamila" se refere a um grupo –OC(S)NRR', com R e R’ conforme definidos no presente documento.
[0373] O termo "tiocianato" se refere a um –CNS.
[0374] O termo "tri-halometanossulfonamido" se refere a um grupo X3CSO2NR– com X como um halogênio e R conforme definido no presente documento.
[0375] O termo "tri-halometanossulfonila" se refere a um grupo X3CSO2– em que X é um halogênio.
[0376] O termo "tri-halometóxi" se refere a um grupo X3CO– em que X é um halogênio.
[0377] O termo "silila trissubstituída", conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo silicone substituído em sus três valências livres com grupos conforme listados no presente documento sob a definição de amino substituído. Os exemplos incluem trimetilsilila, terc-butildimetilsilila, trifenilsilila e similares.
[0378] Qualquer definição no presente documento pode ser usada em combinação com qualquer outra definição para descrever um grupo estrutural compósito. Por convenção, o elemento de rastreamento de qualquer uma de tais definições é aquele que se liga à porção química parental. Por exemplo, o grupo alquilamido compósito representaria um grupo alquila ligado à molécula parental através de um amido grupo, e o termo alcoxialquila representaria um grupo alcóxi ligado à molécula parental através de um grupo alquila. Os parênteses podem ser usados para esclarecer adicionalmente a conectividade. Por exemplo, os termos "arilalquila" e "(aril)alquila" são equivalentes, e ambos se referem a um grupo arila ligado à molécula parental através de um grupo alquila. O termo "(alquil)arila" se refere a um grupo alquila ligado à molécula parental através de um grupo arila, e pode ser descrito equivalentemente como um grupo arila substituído por alquila. De modo similar, o termo "((alquil)aril)alquila" se refere a um grupo ((alquil)arila) ligado à molécula parental através de um grupo alquila, ou equivalentemente como um grupo arila substituído por alquila ligado à molécula parental através de um grupo alquila.
[0379] Quando um grupo é definido como sendo "nulo", isso significa que o dito grupo está ausente.
[0380] O termo "opcionalmente substituído"
significa que o grupo antecedente pode ser substituído ou não substituído.
Quando substituído, os substituintes de um grupo "opcionalmente substituído" podem incluir, sem limitação, um ou mais substituintes independentemente escolhidos dentre os seguintes grupos ou um conjunto de grupos designado particular, sozinhos ou em combinação: alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoíla inferior, heteroalquila inferior, heterocicloalquila inferior, haloalquila inferior, haloalquenila inferior, haloalquinila inferior, per-haloalquila inferior, per-haloalcóxi inferior, cicloalquila inferior, fenila, arila, arilóxi, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, oxo, acilóxi inferior, carbonila, carboxila, alquilcarbonila inferior, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, per- haloalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, ácido sulfônico, silila trissubstituída, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, piridinila, tiofeno, furanila, carbamato inferior e ureia inferior.
Onde estruturalmente viável, dois substituintes podem ser unidos para formar um anel fundido carbocíclico ou heterocíclico com cinco, seis ou sete membros consistindo em zero a três heteroátomos, por exemplo, formando metilenodióxi ou etilenodióxi.
Um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, -CH2CH3), totalmente substituído (por exemplo, -CF2CF3), monossubstituído (por exemplo, - CH2CH2F) ou substituído a um nível situado entre totalmente substituído e monossubstituído (por exemplo, -CH2CF3). Onde os substituintes são mencionados sem qualificação quanto à substituição, tanto as formas substituídas quanto não substituídas são englobadas. Onde um substituinte é qualificado como "substituído", a forma substituída é especificamente pretendida. Adicionalmente, diferentes conjuntos de substituintes opcionais a uma porção química particular podem ser definidos conforme for necessário; nesses casos, a substituição opcional será conforme definido, com frequência, imediatamente após a frase, "opcionalmente substituído por".
[0381] O termo R ou o termo R', que aparece sozinho e sem uma designação numérica, exceto se definido de outro modo, se refere a uma porção química escolhida dentre hidrogênio, alquila, cicloalquila, heteroalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Tais grupos R e R' devem ser entendidos de modo a serem opcionalmente substituídos conforme definido no presente documento. Independentemente de um R grupo ter uma designação numérica ou não, todo grupo R, incluindo R, R' e Rn, em que n = (1, 2, 3, …n), todo substituinte e todo termo deve ser entendido de modo a ser independente de todos os outros em termos de seleção dentre um grupo. Caso qualquer variável, substituinte ou termo (por exemplo, arila, heterociclo, R, etc.) ocorra mais de uma vez em uma fórmula ou estrutura genérica, sua definição em cada ocorrência é independente da definição em todas as outras ocorrências. Aqueles versados na técnica reconhecerão adicionalmente que certos grupos podem ser ligados a uma molécula parental ou podem ocupar uma posição em uma cadeia de elementos a partir de qualquer extremidade conforme escrito. Por exemplo, um grupo não simétrico como -C(O)N(R)- pode ser ligado à porção química parental em qualquer um dentre o carbono ou o nitrogênio.
[0382] Os centros assimétricos existem nos compostos revelados no presente documento.
Estes centros são designados pelos símbolos "R" ou "S", dependendo da configuração de substituintes ao redor do átomo de carbono quiral.
Deve ser entendido que a invenção engloba todas as formas isoméricas estereoquímicas, incluindo formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, assim como d- isômeros e 1-isômeros, e misturas dos mesmos.
Os estereoisômeros individuais de compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente, os quais contêm centros quirais ou através de preparação de misturas de produtos enantioméricos seguidos por separação como conversão em uma mistura de diastereômeros seguida por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, separação direta de enantiômeros em colunas cromatográficas quirais, ou qualquer outro método apropriado conhecido na técnica.
Os compostos de partida de estereoquímica particular são comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos e resolvidos por técnicas conhecidas na técnica.
Adicionalmente, os compostos revelados no presente documento podem existir como isômeros geométricos.
A presente invenção inclui todos os isômeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E), e zusammen (Z), assim como as misturas apropriadas dos mesmos.
Adicionalmente, os compostos podem existir como tautômeros; todos os isômeros tautoméricos são fornecidos por esta invenção.
Adicionalmente, os compostos revelados no presente documento podem existir em formas não solvatadas, assim como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol e similares.
Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas.
[0383] O termo "ligação" se refere a uma ligação covalente entre dois átomos, ou duas porções químicas quando os átomos unidos pela ligação são considerados como sendo parte de subestrutura maior. A ligação pode ser simples, dupla ou tripla exceto se especificado de outro modo. Uma linha pontilhada entre dois átomos em um desenho de uma molécula indica que uma ligação adicional pode estar presente ou ausente em tal posição.
[0384] O termo "doença" conforme usado no presente documento é destinado a ser geralmente sinônimo, e é usado de modo intercambiável com os termos "distúrbio", "síndrome" e "afecção" (como em afecção médica), no sentido de que todos refletem uma afecção anômala do corpo humano ou animal ou de uma de suas partes que impede o funcionamento normal, são tipicamente manifestados distinguindo-se sinais e sintomas, e fazem com que o ser humano ou animal tenha uma duração ou qualidade de vida reduzidas.
[0385] O termo "terapia de combinação" significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma afecção ou distúrbio terapêutico descrito na presente revelação. Tal administração engloba a coadministração destes agentes terapêuticos de uma maneira substancialmente simultânea, como em uma única cápsula que tem uma razão fixa de ingredientes ativos ou em múltiplas cápsulas separadas para cada ingrediente ativo. Além disso, tal administração também engloba o uso de cada tipo de agente terapêutico de uma maneira sequencial. Em todo caso, o regime de tratamento fornecerá efeitos benéficos da combinação de fármaco no tratamento das condições ou distúrbios descritos no presente documento.
[0386] “Inibidor de PRMT1" é usado no presente documento para se referir a um composto que exibe um IC50 em relação à atividade de PRMT1 de não mais que cerca de 100 μm e, mais tipicamente, não mais de cerca de 50 μm, como medido no ensaio enzimático de PRMT1 descrito geralmente no presente documento. “IC50" é tal concentração de inibidor que reduz a atividade de uma enzima (por exemplo, PRMT1) ao nível meio máximo. Constatou-se que certos compostos revelados no presente documento exibem atividade inibitória contra PRMT1. Em certas modalidades, os compostos exibirão uma IC50 em relação à PRMT1 de não mais de cerca de 10 μm; em modalidades adicionais, compostos exibirão uma IC50 em relação à PRMT1 de não mais de cerca de 2 μm; ainda em modalidades adicionais, compostos exibirão uma IC50 em relação à PRMT1 de não mais que cerca de 500 nM; ainda em modalidades adicionais, os compostos exibirão uma IC50 em relação à PRMT1 de não mais que cerca de 200 nM; ainda em modalidades adicionais, os compostos exibirão uma IC50 em relação à PRMT1 de não mais que cerca de 50 nM, conforme medido no ensaio de PRMT1 descrito no presente documento.
[0387] A frase "terapeuticamente eficaz” é destinada a qualificar a quantidade de ingredientes ativos usados no tratamento de uma doença ou distúrbio ou no efeito de um ponto de extremidade clínico.
[0388] O termo "terapeuticamente aceitável" se refere àqueles compostos que são adequados para uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade, irritação e resposta alérgica indevidas, são compatíveis com uma razão razoável de benefício/risco e são eficazes para seu uso pretendido.
[0389] Conforme usado no presente documento, referência ao "tratamento" de um paciente é destinado a incluir profilaxia. O tratamento também pode ser preventivo por natureza, isto é, pode incluir a prevenção de doença. A prevenção de uma doença pode envolver a proteção completa da doença, por exemplo, como no caso de prevenção de infecção com um patógeno, ou pode envolver a prevenção da progressão de doença. Por exemplo, a prevenção de uma doença pode não significar encerramento completo de qualquer efeito relacionado às doenças em qualquer nível, mas, em vez disso, pode significar a prevenção dos sintomas de uma doença a um nível clinicamente significativo ou detectável. A prevenção de doenças também pode significar a prevenção de progressão de uma doença a um estágio posterior da doença.
[0390] O termo "paciente" é geralmente sinônimo do termo "indivíduo" e inclui todos os mamíferos incluindo seres humanos. Os exemplos de pacientes incluem seres humanos, gado como vacas, cabras, ovelhas, porcos e coelhos, e animais de estimação como cachorros, gatos, coelhos e cavalos. Preferencialmente, o paciente é um ser humano.
[0391] O termo "pró-fármaco" se refere a um composto que é tornado mais ativo in vivo. Certos compostos revelados no presente documento também podem existir como pró- fármacos, conforme descrito em hidrolisis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard e Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Suíça, 2003). Os pró-fármacos dos compostos descritos no presente documento são estruturalmente modificados formas do composto que são prontamente submetidas a alterações químicas sob condições fisiológicas para fornecer o composto. Adicionalmente, pró-
fármacos podem ser convertidos no composto por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pró- fármacos podem ser lentamente convertidos em um composto quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado. Os pró-fármacos são frequentemente úteis, visto que, em algumas situações, os mesmos podem ser mais fáceis de administrar do que o composto ou fármaco parental. Os mesmos podem, por exemplo, ser biodisponíveis por administração oral, enquanto o fármaco parental não é. O pró-fármaco também pode ter solubilidade aprimorada em composições farmacêuticas em relação ao fármaco parental. Uma ampla variedade de derivados de pró-fármaco é conhecida na técnica, como aqueles que dependem de clivagem hidrolítica ou ativação oxidativa do pró-fármaco. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto que é administrado como um éster (o "pró-fármaco"), mas então, é metabolicamente hidrolisado ao carboxílico ácido, a entidade ativa. Os exemplos adicionais incluem derivados de peptidila de um composto.
[0392] Os compostos revelados no presente documento podem existir como sais terapeuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui compostos listados acima na forma de sais, incluindo sais de adição ácidos. Os sais adequados incluem aqueles formados tanto com ácidos orgânicos quanto inorgânicos. Tais sais de adição ácidos normalmente serão farmaceuticamente aceitáveis. Entretanto, os sais não farmaceuticamente aceitáveis sais podem ser de utilidade na preparação e purificação do composto em questão. Os sais de adição básicos também podem ser formados e ser farmaceuticamente aceitáveis. Para uma discussão mais completa da preparação e seleção de sais, consultar Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Suíça, 2002).
[0393] O termo "sal terapeuticamente aceitável”, conforme usado no presente documento, representa sais ou formas zwiteriônicas dos compostos revelados no presente documento, que são solúveis em água ou óleo ou dispersíveis e terapeuticamente aceitáveis conforme definido no presente documento. Os sais podem ser preparados durante o isolamento e purificação finais dos compostos ou separadamente reagindo- se o composto apropriado na forma da base livre com um ácido adequado. Os sais de adição ácidos representativos incluem acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, 2- naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenossulfonato (p-tosilato) e undecanoato. Além disso, os grupos básicos nos compostos revelados no presente documento podem ser quaternizados com cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e esterila; e brometos de benzila e fenotila. Os exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição terapeuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos como clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico, e ácidos orgânicos como oxálico, maleico, succínico e cítrico. Os sais também podem ser formados por coordenação dos compostos com um metal alcalino ou íon alcalino terroso. Portanto, a presente invenção contempla sais de sódio, potássio, magnésio e cálcio dos compostos revelados no presente documento, e similares.
[0394] Os sais de adição básicos podem ser preparados durante o isolamento e purificação finais dos compostos reagindo-se um grupo carbóxi com uma base adequada, como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os cátions de sais terapeuticamente aceitáveis incluem lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, assim como cátions de amina quaternária não tóxicos como amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilaniline, N- metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclo-hexilamina, procaína, dibenzilamina, N,N-dibenzilfenotilamina, 1- efenamina e N,N'-dibenziletilenodiamina. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina e piperazina. Composições Farmacêuticas
[0395] Embora possa ser possível que os compostos da presente invenção sejam administrados como o produto químico bruto, é possível, ainda, apresentar os mesmos como uma formulação farmacêutica. Consequentemente, são fornecidas no presente documento as formulações farmacêuticas que compreendem um ou mais de certos compostos revelados no presente documento, ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, amidas ou solvatos dos mesmos, juntamente com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e opcionalmente um ou mais outros ingredientes terapêuticos. O carreador (ou carreadores) deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao recipiente do mesmo. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. Qualquer uma das técnicas, carreadores e excipientes bem-conhecidos podem ser usados como adequado e como entendido na técnica. As composições farmacêuticas reveladas no presente documento podem ser fabricadas de qualquer maneira conhecida na técnica, por exemplo, por meio de processos de mistura convencional, dissolução, granulação, formação de graduação, levigação, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento ou compressão.
[0396] As formulações incluem aquelas adequadas para administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-articular e intramedular), intraperitoneal, transmucosal, transdérmica, retal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), embora a via mais adequada possa depender, por exemplo, da afecção e distúrbio do recipiente. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem-conhecidos na técnica de farmácia. Tipicamente, estes métodos incluem a etapa de trazer à associação um composto da presente invenção ou um sal, éster, amida, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo ("ingrediente ativo") com o carreador que constitui um ou mais ingredientes auxiliares. Em geral, as formulações são preparadas trazendo à associação, de modo uniforme e íntimo, do ingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos e, então, se necessário, conformando o produto na formulação desejada. Administração Oral
[0397] Os compostos da presente revelação podem ser administrados oralmente, incluindo deglutição, de modo que o composto entre no trato gastrointestinal, ou seja absorvido na corrente sanguínea diretamente a partir da boca, incluindo administração sublingual ou bucal.
[0398] As composições adequadas para administração oral incluem formulações sólidas como comprimidos, pílulas, selos, pastilhas e cápsulas duras ou macias, que podem conter líquidos, géis, pós ou grânulos, soluções ou suspensões em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. O ingrediente ativo também pode ser apresentado como um bolo, eletuário ou pasta.
[0399] Em uma forma de dosagem de comprimido ou cápsula, a quantidade de fármaco presente pode ser de cerca de 0,05% a cerca de 95% em peso, mais tipicamente, de cerca de 2% a cerca de 50% em peso da forma de dosagem.
[0400] Adicionalmente, os comprimidos ou cápsulas podem conter um desintegrante, compreendendo de cerca de 0,5% a cerca de 35% em peso, mais tipicamente, de cerca de 2% a cerca de 25% da forma de dosagem. Os exemplos de desintegrantes incluem metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou cálcio, croscamelose sódica, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, amido e similares.
[0401] Os aglutinantes adequados, para uso em um comprimido, incluem gelatina, polietileno glicol, açúcares, gomas, amido, hidroxipropilcelulose e similares. Os diluentes adequado, para uso em um comprimido, incluem manitol, xilitol, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol e amido.
[0402] Os deslizantes e agentes ativos de superfície adequados, para uso em um comprimido ou cápsula, podem estar presentes em quantidades de cerca de 0,1% a cerca de 3% em peso, e incluem polissorbato 80, sulfato de dodecila de sódio, talco e dióxido de silício.
[0403] Os lubrificantes adequados, para uso em um comprimido ou cápsula, podem estar presentes em quantidades de cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso, e incluem estearato de cálcio, zinco ou magnésio, fumarato de estearila de sódio e similares.
[0404] Um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados comprimindo-se, em uma máquina adequada, o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com aglutinantes, diluentes inertes ou agentes de lubrificação, ativos em superfície ou de dispersão. Comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem em uma máquina apropriada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido. Os corantes ou pigmentos podem ser adicionados a comprimidos para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.
[0405] As formulações líquidas podem incluir emulsões, soluções, xaropes, elixires e suspensões, que podem ser usados em cápsulas macias ou duras. Tais formulações podem incluir um carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, etanol, polietilenoglicol, celulose ou um óleo. A formulação também pode incluir um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão.
[0406] As composições para administração oral podem ser formuladas como liberação imediata ou modificada, incluindo liberação atrasada ou prolongada, opcionalmente com revestimento entérico.
[0407] Em outra modalidade, uma composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0408] As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem comprimidos, cápsulas de encaixe por pressão produzidas por gelatina, assim como cápsulas macias vedadas produzidas a partir de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. Um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados comprimindo-se, em uma máquina adequada, o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com aglutinantes, diluentes inertes ou agentes de lubrificação, ativos em superfície ou de dispersão. Comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem em uma máquina apropriada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou marcados e podem ser formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nos mesmos. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para tal administração. As cápsulas de encaixe por pressão podem conter os ingredientes ativos em mistura por adição com carga como lactose, aglutinantes como amidos e/ou lubrificantes como estearato de magnésio ou talco e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, como óleos graxos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Além disso, estabilizantes podem ser adicionados. Os núcleos de drágeas são dotados de revestimentos adequados. Para este propósito, soluções de açúcar concentrado podem ser usadas, as quais podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente. Os produtos de corante ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágea para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo. Administração Parenteral
[0409] Os compostos da presente revelação podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, músculo ou órgãos internos através de injeção, por exemplo, por injeção de bolo ou infusão contínua. Os meios adequados para administração parenteral incluem intravenosa, intramuscular, subcutânea, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intracraniana e similares. Os dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores (incluindo agulha e injetores livres de agulha) e método de infusão. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos vedados.
[0410] A maioria das formulações parenterais são soluções aquosas contendo excipientes, incluindo sais, agentes de tamponamento, suspensão, estabilização e/ou dispersão, antioxidantes, bacteriostatos, conservantes e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido e carboidratos.
[0411] As formulações parenterais também podem ser preparadas de uma maneira desidratada (por exemplo, por liofilização) ou como soluções não aquosas estéreis. Estas formulações podem ser usadas com um veículo adequado, como água estéril. Os agentes de aprimoramento de solubilidade também podem ser usados na preparação de soluções parenterais. As composições para administração parenteral podem ser formuladas como liberação imediata ou modificada, incluindo liberação atrasada ou prolongada. Os compostos também podem ser formulados como preparações de depósito. Tais formulações de longa atuação podem ser administradas através de implantação (por exemplo, de modo subcutâneo ou intramuscular) ou através de injeção intramuscular. Portanto, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
[0412] Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção de bolo ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composições podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenados em forma de pó ou em uma condição seca por congelamento (liofilizada) que exige apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, solução salina ou água livre de pirogênio estéril, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo descrito anteriormente.
[0413] As formulações para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosas e não aquosas (oleosas) dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Os solventes ou veículos liofílicos adequados incluem óleos graxos como óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintético, como oleato de etila ou triglicerídeos ou lipossomas. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
[0414] Além das formulações descritas anteriormente, os compostos também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de longa atuação podem ser administradas através de implantação (por exemplo, de modo subcutâneo ou intramuscular) ou através de injeção intramuscular. Portanto, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel. Administração Tópica
[0415] Os compostos da presente revelação podem ser administrados topicamente (por exemplo, à pele, membranas mucosas, ouvido, nariz ou olho) ou transdermicamente. As formulações para administração tópica podem incluir, mas sem limitações, loções, soluções, cremes, géis, hidrogéis, pomadas, espumas, implantes, emplastros e similares. Os carreadores que são farmaceuticamente aceitáveis para formulações de administração tópica podem incluir água, álcool, óleo mineral, glicerina, polietilenoglicol e similares. A administração tópica também pode ser realizada, por exemplo, por eletroporação, iontoforese, fonoforese e similares.
[0416] Tipicamente, o ingrediente ativo para administração tópica pode compreender de 0,001% a 10% em p/p (em peso) da formulação. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode compreender até 10% em p/p; menos que 5% em p/p; de 2% em p/p a 5% em p/p; ou de 0,1% a 1% em p/p da formulação.
[0417] As composições para administração tópica podem ser formuladas como liberação imediata ou modificada, incluindo liberação atrasada ou prolongada.
[0418] Certos compostos revelados no presente documento podem ser administrados topicamente, ou seja, por administração não sistêmica. Isso inclui a aplicação de um composto revelado no presente documento externamente à epiderme ou à cavidade bucal e a instilação de tal composto no ouvido, olho e nariz, de modo que o composto não entre significativamente na corrente sanguínea. Em contrapartida, a administração sistêmica se refere à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
[0419] As formulações adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas e semilíquidas adequadas para penetração através da pele para o sítio de inflamação como géis, linimentos, loções, cremes, pomadas ou pastas e gotas adequados para administração ao olho, ouvido ou nariz. O ingrediente ativo para administração tópica pode compreender, por exemplo, de 0,001% a 10% em p/p (em peso) da formulação. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode compreender até 10% em p/p. Em outras modalidades, pode compreender menos que 5% em p/p. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode compreender de 2% em p/p a 5% em p/p. Em outras modalidades, pode compreender de 0,1% a 1% em p/p da formulação. Administração Retal, Bucal e Sublingual
[0420] Os supositórios para administração retal dos compostos da presente revelação podem ser preparados misturando-se o agente ativo com um excipiente não irritante adequado como manteiga de cacau, monoglicerídeos,
diglicerídeos ou triglicerídeos sintéticos, ácidos graxos ou polietilenoglicóis que são sólidos a temperaturas comuns, porém, líquidos à temperatura retal, e que, portanto, derreterão no reto e liberarão o fármaco.
[0421] Para a administração bucal ou sublingual, as composições podem assumir a forma de comprimidos, drágeas, pastilhas ou géis formulados de maneira convencional. Tais composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base aromatizada como sacarose e acácia ou tragacanto.
[0422] Os compostos também podem ser formulados em composições retais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou outros glicerídeos. Administração por Inalação
[0423] Para a administração por inalação, os compostos podem ser convencionalmente entregues a partir de um insuflador, pacotes pressurizados de nebulizador ou outro meio conveniente para entregar uma aspersão em aerossol. Os pacotes pressurizados podem compreender um propelente adequado como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a dosagem unitária pode ser determinada fornecendo-se uma válvula para entregar uma quantidade medida. Alternativamente, para administração por inalação ou insuflação, os compostos de acordo com a revelação podem assumir a forma de uma composição de pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto e uma base em pó adequado como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dosagem unitária, por exemplo, em cápsulas, cartuchos, gelatina ou embalagens de bolhas
(blisters) a partir das quais o pó pode ser administrado com o auxílio de um inalador ou insuflador.
[0424] Outros materiais carreadores e modos de administração conhecidos na técnica farmacêutica também podem ser usados. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por qualquer uma das técnicas bem-conhecidas de farmácia, como procedimentos de formulação e administração eficazes. As formulações de dosagem unitária preferencial são aqueças contendo uma dose eficaz, como no presente documento abaixo mencionado, ou uma fração apropriada do mesmo do ingrediente ativo.
[0425] Deve ser entendido que, em adição aos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações descritas acima podem incluir outros agentes convencionais na técnica em relação ao tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
[0426] Os compostos podem ser administrados oralmente ou por meio de injeção a uma dose de 0,1 a 500 mg/kg por dia. A faixa de dosagem para humanos adultos é geralmente de 5 mg a 2 g/dia. Os comprimidos ou outras formas de apresentação fornecidos em unidades distintas podem conter convenientemente uma quantidade de um ou mais compostos que é eficaz em tal dosagem ou como um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg, geralmente cerca de 10 mg a 200 mg.
[0427] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma única forma de dosagem irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração.
[0428] Os compostos podem ser administrados em vários modos, por exemplo, de modo oral, tópico ou por injeção. A quantidade precisa do composto administrada a um paciente será a responsabilidade do médico responsável. O nível de dosagem específica para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dietas, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, o distúrbio preciso sendo tratado, e a gravidade da indicação ou afecção sendo tratada. Além disso, a via de administração pode variar dependendo da afecção e sua gravidade. As considerações acima a respeito de procedimentos de formulações e administração eficazes são bem conhecidos na técnica e são descritos em manuais-padrão.
[0429] As formulações de dosagem unitária preferencial são aqueças contendo uma dose eficaz, como no presente documento abaixo mencionado, ou uma fração apropriada do mesmo do ingrediente ativo.
[0430] Deve ser entendido que, em adição aos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações descritas acima podem incluir outros agentes convencionais na técnica em relação ao tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
[0431] Os compostos podem ser administrados oralmente ou por meio de injeção a uma dose de 0,1 a 500 mg/kg por dia. A faixa de dosagem para humanos adultos é geralmente de 5 mg a 2 g/dia. Os comprimidos ou outras formas de apresentação fornecidos em unidades distintas podem conter convenientemente uma quantidade de um ou mais compostos que é eficaz em tal dosagem ou como um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg, geralmente cerca de 10 mg a 200 mg.
[0432] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma única forma de dosagem irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração.
[0433] Os compostos podem ser administrados em vários modos, por exemplo, de modo oral, tópico ou por injeção. A quantidade precisa do composto administrada a um paciente será a responsabilidade do médico responsável. O nível de dosagem específica para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dietas, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, o distúrbio preciso sendo tratado, e a gravidade da indicação ou afecção sendo tratada. Além disso, a via de administração pode variar dependendo da afecção e sua gravidade. Combinações e Terapia de Combinação
[0434] Em certas ocorrências, pode ser apropriado administrado pelo menos um dos compostos descritos no presente documento (ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mesmo) em combinação com outro agente terapêutico. Apenas a título de exemplo, se um dos efeitos colaterais experimentados por um paciente mediante o recebimento de um dos compostos no presente documento é a hipertensão, então, pode ser apropriado administrar um agente anti-hipertensivo em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, apenas a título de exemplo, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos no presente documento pode ser aprimorada por administração de um adjuvante (isto é, em si, o adjuvante pode ter apenas benefício terapêutico mínimo, porém, em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral ao paciente é aprimorado). Ou, apenas a título de exemplo, o benefício experimentado por um paciente pode ser aumentado administrando-se um dos compostos descritos no presente documento com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também benefício terapêutico. Apenas a título de exemplo, em um tratamento para diabetes envolvendo administração de um dos compostos descritos no presente documento, o benefício terapêutico aumentado pode resultar dotando, ainda, o paciente de outro agente terapêutico para diabetes. De todo modo, independentemente da doença, o distúrbio ou afecção sendo tratado, o benefício geral experimentado pelo paciente pode simplesmente ser aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinérgico.
[0435] Os exemplos não limitantes específicos de terapias de combinação possíveis incluem uso de certos compostos da invenção com fármacos anticâncer (quimioterapêutico). As classes de fármacos anticâncer incluem, mas não são limitados a: agentes alquilantes, antimetabólitos, antimitóticos, inibidores de ponto de verificação, alcaloides vegetais e terpenoides, inibidores de topoisomerase, antibióticos citotóxicos, inibidores de aromatase, inibidores de angiogênese, antiesteroides e antiandrogênios, inibidores de mTOR, inibidores de tirosina quinase e outros.
[0436] Para uso em câncer e doenças neoplásicas um inibidor de PRMT pode ser idealmente usado juntamente com um ou mais dos seguintes exemplos não limitantes de agentes anticâncer: (1) agentes alquilantes, incluindo, mas não limitados a carmustina, clorambucila (LEUKERAN), cisplatina (PLATIN), carboplatina (PARAPLATIN), oxaliplatina (ELOXATIN), estreptozocina (ZANOSAR), bussulfano (MYLERAN), dacarbazina, ifosfamida, lomustina (CCNU), melfalano (ALKERAN), procarbazina (MATULAN), temozolomida (TEMODAR), tiotepa e ciclofosfamida (ENDOXAN); (2) antimetabólitos, incluindo, mas sem limitações, cladribina (LEUSTATIN), mercaptopurina (PURINETHOL), tioguanina, pentostatina (NIPENT), citosina arabinosídeo (citarabina, ARA-C), gemcitabina (GEMZAR), fluorouracila (5-FU, CARAC), capecitabina (XELODA), leucovorina (FUSILEV), metotrexato (RHEUMATREX), raltitrexed; (3) antimitóticos, que são frequentemente alcaloides vegetais e terpenoides ou derivados dos mesmos, incluindo, mas sem limitações, taxanos como docetaxel (TAXITERE) e paclitaxel (ABRAXANE, TAXOL); vinca alcaloides como vincristina (ONCOVIN), vinblastina, vindesina e vinorelbina (NAVELBINE); (4) inibidores de ponto de verificação, como anticorpos anti- PD-1 ou PD-L1 pembrolizumabe (KEYTRUDA), nivolumabe (OPDIVO), MEDI4736 e MPDL3280A; anticorpo anti-CTLA-4 ipilimumabe (YERVOY); e aqueles que alvejam LAG3 (proteína de gene de ativação de linfócito 3), KIR (receptor tipo imunoglobulina de célula assassina), 4-
1BB (membro 9 da superfamília de receptor de fator de necrose tumoral), TIM3 (domínio de imunoglobulina de célula T e mucina contendo 3) e OX40 (membro 4 da superfamília de receptor de fator de necrose tumoral); (5) inibidores de topoisomerase, incluindo, mas sem limitações, camptotecina (CTP), irinotecano (CAMPTOSAR), topotecano (HYCAMTIN), teniposídeo (VUMON) e etoposídeo (EPOSIN); (6) antibióticos citotóxicos, incluindo, mas sem limitações, actinomicina D (dactinomicina, COSMEGEN), bleomicina (BLENOXANE) doxorrubicina (ADRIAMYCIN), daunorrubicina (CERUBIDINE), epirrubicina (ELLENCE), fludarabina (FLUDARA), idarrubicina, mitomicina (MITOSOL), mitoxantrona (NOVANTRONE), plicamicina; (7) inibidores de aromatase, incluindo, mas sem limitações, aminoglutetimida, anastrozol (ARIMIDEX), letrozol (FEMARA), vorozol (RIVIZOR), exemestano (AROMASIN); (8) inibidores de angiogênese, incluindo, mas sem limitações, genisteína, sunitinibe (SUTENT) e bevacizumabe (AVASTIN); (9) antiesteroides e antiandrogênios como aminoglutetimida (CYTADREN), bicalutamida (CASODEX), ciproterona, flutamida (EULEXIN), nilutamida (NILANDRON); (10) inibidores de tirosina quinase, incluindo, mas sem limitações, imatinibe (GLEEVEC), erlotinibe (TARCEVA), lapatininbe (TYKERB), sorafenibe (NEXAVAR) e axitinibe (INLYTA); (11) inibidores de mTOR como everolimus, temsirolimus (TORISEL) e sirolimus; (12) anticorpos monoclonais como trastuzumabe (HERCEPTIN) e rituximabe (RITUXAN); (13) outros agentes, como amsacrina; vacina de Bacillus Calmette–Guérin (B-C-G); buserelina (ETILAMIDE); cloroquina (ARALEN); clodronato, pamidronato e outros bisfosfonatos; colquicina; demetoxiviridina; dicloroacetato; estramustina; filgrastime (NEUPOGEN); fludrocortisona (FLORINEF); goserelina (ZOLADEX); interferon; leucovorina; leuprolídeo (LUPRON); levamisol; lonidamina; mesna; metformina; mitotano (o,p'- DDD, LYSODREN); nocodazol; octreotídeo (SANDOSTATIN); perifosina; porfímero (particularmente em combinação com fototerapia e radioterapia); suramina; tamoxifeno; dicloreto de titanoceno; tretinoína; esteroides anabólicos como fluoximesterona (HALOTESTIN); estrogênios como estradiol, dietilstilbestrol (DES) e dienestrol; progestinas como acetato de medroxiprogesterona (MPA) e megestrol; e testosterona.
[0437] Em todo caso, os múltiplos agentes terapêuticos (pelo menos um dos quais é um composto revelado no presente documento) pode ser administrado em qualquer ordem ou até mesmo simultaneamente. Caso seja simultaneamente, os múltiplos agentes terapêuticos podem ser fornecidos em uma única forma unificada, ou em múltiplas formas (apenas a título de exemplo, como uma pílula única ou como duas pílulas separadas). Um dos agentes terapêuticos pode ser fornecido em múltiplas doses, ou ambos podem ser fornecidos como múltiplas doses. Caso não sejam simultâneas, a temporização entre as múltiplas doses pode ser qualquer duração de tempo que varia de poucos minutos a quatro semanas.
[0438] Portanto, em outro aspecto, certas modalidades fornecem métodos para tratar distúrbios mediados por PRMT em um indivíduo humano ou animal que precisa de tal tratamento compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade de um composto revelado no presente documento eficaz para reduzir ou prevenir o dito distúrbio no indivíduo, em combinação com pelo menos um agente adicional para o tratamento do dito distúrbio que é conhecido na técnica. Em um aspecto relacionado, certas modalidades fornecem composições terapêuticas compreendendo pelo menos um composto revelado no presente documento em combinação com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de distúrbios mediados por PRMT.
[0439] As doenças específicas a serem tratadas pelos compostos, composições e métodos revelados no presente documento incluem doenças proliferativas, doenças neurológicas, esclerose lateral amiotrófica, distrofias musculares, distúrbios autoimunológicos, distúrbios vasculares e distúrbios metabólicos.
[0440] Além de ser útil para o tratamento humano, certos compostos e formulações revelados no presente documento também podem ser úteis para tratamento veterinário de animais de estimação, animais exóticos e animais agrícolas, incluindo mamíferos, roedores e similares. Os animais mais preferenciais incluem cavalos, cachorros e gatos. Síntese de Composto
[0441] Os compostos da presente revelação podem ser preparados usando métodos ilustrados em geral esquemas sintéticos e procedimentos experimentais detalhados abaixo. Os esquemas sintéticos gerais e procedimentos experimentais são apresentados para propósitos de ilustração e não são destinados a ser limitantes. Os materiais de partida usados para preparar compostos da presente revelação são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando métodos de rotina conhecidos na técnica. Lista de Abreviações
[0442] Ac2O = anidrido acético; AcCl = cloreto de acetila; AcOH = ácido acético; AIBN = azobisisobutironitrila; aq. = aquoso; BPD = 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano; Bu3SnH = hidrato de tributiltina; CD3OD = metanol deuterado; CDCl3 = clorofórmio deuterado; CDI = 1,1′-Carbonildi-imidazol; DAST = trifluoreto de dietilaminoenxofre; DBU = 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7- eno; DCE = 1,2-dicloroetano; DCM = diclorometano; DEAD = azodicarboxilato de dietila; DIBAL-H = hidrato alumínio de di- iso-butila; DIEA = DIPEA = N,N-di-isopropiletilamina; DMAP = 4-dimetilaminopiridina; DMF = N,N-dimetilformamida; DMP = periodinano Dess-Martin; DMSO-d6 = sulfóxido de dimetila deuterada; DMSO = sulfóxido de dimetila; DPPA = azida de difenilfosforila; EDC.HCl = EDCI.HCl = cloridrato 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida; Et2O = éter de dietila; EtOAc = acetato de etila; EtOH = etanol; h = hora; HATU = metanamínio de hexafluorofosfato 2-(1H-7-azabenzotriazol-1- il)-1,1,3,3-tetrametil urônio; HMDS = hexametildissilazano; HOBT = 1-hidroxibenzotriazol; IBX = ácido 2-iodoxibenzoico; i- PrOH = isopropanol; LAH = hidrato de alumínio de lítio; LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de lítio; MeCN = acetonitrila; MeOH = metanol; resina de MP-carbonato = resina de carbonato de metilpoliestireno de trietilamônio macroporoso; MsCl = cloreto de mesila; MTBE = éter butil terciário de metila; MW = irradiação por micro-ondas ; n-BuLi = n-butil-lítio; NaHMDS = bis(trimetilsilil)amida de sódio; NaOMe = metóxido de sódio;
NaOtBu = t-butóxido de sódio; NBS = N-bromossuccinimida; NCS = N-clorossuccinimida; NMP = N-Metil-2-pirrolidona; Pd(Ph3)4 = tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0); Pd2(dba)3 = tris(dibenzilidenoacetono)dipaládio (0); PdCl2(PPh3)2 = dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II); PG = grupo protetor; prep-HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho preparativa; PyBop = hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio; Pyr = piridina; RT = temperatura ambiente; RuPhos = 2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-di- isopropoxibifenila; sat. = saturado; ss = solução saturada; t- BuOH = terc-butanol; T3P = Anidrido Propilfosfônico; TBS = TBDMS = terc-butildimetilsilila; TBSCl = TBDMSCl = terc- butildimetilclorossilano; TEA = Et3N = trietilamina; TFA = ácido trifluoroacético; TFAA = anidro trifluoroacético; THF = tetra-hidrofurano; Tol = tolueno; TsCl = cloreto de tosila; XPhos = 2-diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′-tri- isopropilbifenila. Métodos Sintéticos Gerais para Preparar Compostos
[0443] Os seguintes esquemas podem ser usados para a prática da presente invenção. Esquema I
[0444] Compostos de pirazol bicíclico com uma cadeia lateral amino funcionalizada de fórmula geral 108 podem ser preparados como mostrado no Esquema I.
A nitração de um aminoácido cíclico (por exemplo, uma prolina funcionalizada ou 2-carboxipiperazina, ou 3-carboximorfolina) pode ser realizada na presença de nitreto de sódio em ácido aquoso para fornecer um intermediário nitroso correspondente.
O tratamento deste com um agente de desidratação, como TFAA, em um solvente apropriado fornece um intermediário zwitteriônico de fórmula geral 101. A cicloadição bipolar do intermediário 101 com um propiolato adequado (por exemplo, propiolato de etila) a temperaturas elevadas pode produzir o éster de pirazol bicíclico funcionalizado correspondente 102. A brominação deste intermediário de pirazol bicíclico com um reagente de brominação (por exemplo, bromo elementar) em um solvente orgânico apropriado fornece o bromo-éster da fórmula geral
103. O carboxaldeído de pirazol bicíclico correspondente 104 pode ser obtido a partir de 103 pela redução ao derivado de hidroximetila (por exemplo, com hidrato de alumínio de lítio) e reação subsequente com um agente oxidante (por exemplo, periodinano Des-Martin) no solvente orgânico apropriado. A instalação da cadeia lateral de amino ao aldeído de pirazol bicíclico pode ser alcançada através de aminação redutiva com um derivado de etilenodiamina adequadamente protegido (por exemplo, PG pode ser Boc ou Cbz). A cadeia lateral de amino de interesse pode ser reagida com o aldeído do pirazol bicíclico na presença de um agente de redução como boroidrato de triacetóxi de sódio para fornecer o intermediário de fórmula geral 105. Um acoplamento mediado por paládio pode ser utilizado para instalar um alceno cíclico altamente funcionalizado reagindo-se 105 com o éster ou ácido borônico 106 na presença de um catalisador adequado (por exemplo, PdCl2(dppf)) e uma base adequada (por exemplo, K2CO3) com um solvente orgânico apropriado (por exemplo, dioxano) à temperatura elevada, produzindo pirazóis bicíclicos dissubstituídos de estrutura geral 107. Os pirazóis bicíclicos funcionais 108 podem, então, ser derivados de 107 pela redução da olefina com um catalisador de metal adequado (por exemplo, paládio em carbono) sob uma atmosfera de hidrogênio, seguida por remoção do grupo protetor de cadeia lateral de amino. Esquema II
[0445] Uma forma alternativa para se obter pirazóis bicíclicos de estrutura 207 é descrita no Esquema II.
Um acoplamento mediado por paládio pode ser empregado para converter 201 no 203 altamente funcionalizado pela reação com um éster de alqueno cíclico ou ácido borônico 202 na presença de um catalisador adequado (por exemplo, PdCl2(dppf)) e uma base adequada (por exemplo, K2CO3) com um solvente orgânico apropriado (por exemplo, dioxano) à temperatura elevada.
A redução da ligação dupla sob uma atmosfera de H2, na presença de um catalisador de metal pode fornecer ésteres de estrutura geral 204. A manipulação de grupo funcional para se obter aldeído 205, seguido por aminação redutiva para instalar a cadeia lateral de etilenodiamina funcionalizada em 206 e remoção final dos grupos protetores pode ser empregada para concluir a síntese de compostos 207.
Esquema III
[0446] Uma forma adicional de preparar os compostos descritos nesta invenção é apresentada no Esquema III. Os derivados de imidazol bicíclico de estrutura geral 304 podem ser sintetizados por meio de adição conjugada de uma amina cíclica substituída (por exemplo, pirrolidina ou piperidina funcionalizada) a um propiolato adequado (por exemplo, propiolato de etila) em um solvente apropriado, para obter as enaminas intermediárias de estrutura geral 301. A reação de tais enaminas com sal de diazônio (por exemplo, tetrafluoroborato de 4-nitrobenzenodiazônio) na presença de uma base de amina (por exemplo, TEA) em um solvente orgânico apropriado à temperatura elevada pode fornecer os intermediários biciclos desejados 302. A brominação destes com um reagente de brominação (por exemplo, bromo elementar) em um solvente orgânico produz os intermediários 303. A manipulação adicional para gerar compostos totalmente funcionalizados de estrutura 304 pode, então, ser executada de acordo com vias sintéticas representadas no Esquema I ou Esquema II. Esquema IV
[0447] Ácidos ou ésteres borônicos de estrutura geral 403 podem ser comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de uma maneira simples a partir dos brometos de alquenila correspondentes usando uma base forte como BuLi, e reagindo as espécies de lítio altamente reativas resultantes com borato de trimetila. Alternativamente, os ácidos ou ésteres borônicos I-e podem ser preparados pela cetona correspondente 401, conforme descrito no Esquema IV. A cetona 401 pode ser convertida em triflatos de enol 402 e adicionalmente funcionalizada em boronatos 403 por meio de reações de acoplamento mediado por paládio com derivados de boro adequados. Esquema V
[0448] Certos compostos revelados no presente documento existem como diastereômeros. A origem de um estereocentro para certos compostos pode ser vista na reatividade representada no Esquema V, que corresponde à etapa de hidrogenação do Esquema I (R503 = CH2N(R104)CH2CH2N(Boc)(R105) ou Esquema II (R503 = CO2Et). A hidrogenação de ciclo-hexeno dissubstituído 501 avança em uma das faces, fornecendo ciclo- hexanos 502a e 502b. Devido à natureza diastereomérica do par 502a/b, a razão de diastereômeros formados durante a reação de hidrogenação pode ser diferente de 1:1. Os dois diastereômeros podem ser separados imediatamente após a etapa de hidrogenação, ou os dois diastereômeros podem ser separados à purificação final de compostos. Alternativamente, a mistura de diastereômeros formados durante a síntese pode ser avançada.
[0449] Esta revelação contempla o uso de métodos de hidrogenação seletiva para enriquecer uma mistura de produto de redução em um certo diastereômero. Muitos métodos são disponíveis para redução diastereosseletiva, incluindo o uso de catalisadores de metal de transição modificados, e ligantes enantiopuros para catalisadores de metal.
[0450] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (II) ou (III) têm porções químicas de ciclo-hexeno substituídas que são relacionadas às estruturas representadas para 502a/b no Esquema V. Esta revelação contempla misturas diastereoméricas assim como compostos que foram separados em diastereômeros individuais. Os Exemplos 1, 3, 6, 7, 8 e 9 foram separados em diastereômeros individuais. Os Exemplos 62 a 77, revelados na Tabela 2 abaixo, foram separados em diastereômeros individuais.
[0451] Em certas modalidades, os compostos são fornecidos em uma razão de aproximadamente 1:1 de diastereômeros. Em certas modalidades, os compostos são fornecidos em um excesso diastereomérico de 20% ou maior de um diastereômero. Em certas modalidades, os compostos são fornecidos em um excesso diastereomérico de 50% ou maior de um diastereômero. Em certas modalidades, os compostos são fornecidos em um excesso diastereomérico de 80% ou maior de um diastereômero. Em certas modalidades, os compostos são fornecidos em um excesso diastereomérico de 90% ou maior de um diastereômero. Em certas modalidades, os compostos são fornecidos em um excesso diastereomérico de 95% ou maior de um diastereômero. Em certas modalidades, os compostos são fornecidos em um excesso diastereomérico de 99% ou maior de um diastereômero. Em certas modalidades, os compostos são fornecidos em forma de modo essencialmente diastereomérico puro.
[0452] Os seguintes Intermediários são usados para sintetizar os Compostos exemplificativos revelados no presente documento.
INTERMEDIÁRIO A [2-([(3-bromo-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil][metil]amino)etil][metil]carbamato de terc-butila
[0453] Ácido 1-Nitrosopirrolidina-2-carboxílico A uma solução de ácido pirrolidina-2-carboxílico (30,0 g, 260,6 mmol, 1,0 eq) em H2O (250 ml) a 0 °C foi adicionado NaNO2 (26,97 g, 390,9 mmol, 21,2 ml, 1,5 eq) seguido por HCl aquoso (12 M, 26,06 ml, 1,20 eq), e a mistura foi deixada para secar para aquecer lentamente a 15 °C e agitada por 12 h adicionais. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (500 ml), a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml x 2), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto de título (25 g) como um sólido branco. O produto foi usado sem purificação adicional na próxima etapa.
[0454] 5,6-Di-hidro-4H-pirrolo[1,2-c]oxadiazol- 7-io-3-olato A uma solução do produto da etapa anterior (25,0 g, 173,4 mmol, 1,0 eq) em tolueno (300 ml) a 0 °C foi adicionado em gotas TFAA (54,65 g, 260,2 mmol, 36,2 ml, 1,5 eq). A mistura resultante foi agitada a 15 °C por 1 h e, então, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 5:1 a 1:1) para produzir o composto de título (20,5 g, 162,6 mmol, 93,7% de rendimento) como um óleo viscoso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 4,39-4,43 (m, 2H), 2,81-2,91 (m, 2H), 2,75-2,79 (m, 2H).
[0455] 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- carboxilato de etila Uma mistura do produto da etapa anterior (20,5 g, 162,6 mmol, 1,0 eq) e prop-2-ionato de etila (19,14 g, 195,1 mmol, 19,14 ml, 1,2 eq) em xileno (200 ml) foi aquecido a 120 °C e agitado por 36 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 10:1 a 3:1) para produzir o composto de título (17,0 g, 94,3 mmol, 58% de rendimento) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 6,52 (s, 1H), 4,34-4,40 (m, 2H), 4,18-4,20 (m, 2H), 2,89-2,93 (m, 2H), 2,59-2,63 (m, 2H), 1,36-1,40 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[0456] 3-bromo-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-2-carboxilato de etila A uma solução do produto da etapa anterior (15 g, 83,2 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (200 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de Br2 (8,58 ml, 26,61 g, 166,48 mmol, 2,0 eq) em CH2Cl2 (15 ml). A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 2 h e foi, então, arrefecido bruscamente por adição lenta de NaHCO3/Na2S2O3 (200 ml, 1:1 v:v). As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (100 ml x 4), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em PE/EtOAc (220 ml, 10:1 v:v) e agitado por 2 h. O sólido foi removido por filtração, e o bolo filtrado foi coletado e seco para produzir o composto de título (14,0 g, 54,0 mmol, 64,9% de rendimento) como um sólido marrom claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 4,39-4,44 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,23-4,27 (m, 2H), 2,90-2,94 (m, 2H), 2,62- 2,69 (m, 2H), 1,40-1,43 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[0457] (3-Bromo-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-2-il)metanol A uma solução do produto da etapa anterior (4,0 g, 15,4 mmol, 1,0 eq) em THF (40 ml) a 15 °C foi adicionado em porções LiBH4 (673 mg, 30,9 mmol, 2,0 eq). A mistura resultante foi aquecida a 60 °C e agitada por 6 h. A reação foi, então, deixada para resfriar à RT e arrefecida bruscamente por solução aquosa saturada de NH4Cl (60 ml). As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml x 4), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto de título (3,20 g, 14,7 mmol, 95,5 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 4,63-4,64 (m, 2H), 4,14-4,17 (m, 2H), 2,84-2,88 (m, 2H), 2,59-2,65 (m, 2H), 2,09 (s, 1H).
[0458] 3-Bromo-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-2-carbaldeído A uma solução do produto da etapa anterior (1,60 g, 7,37 mmol, 1,0 eq) em DMSO (20 ml) a 20 °C foi adicionado em porções IBX (4,13 g, 14,74 mmol, 2,0 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h, então, vertida em H2O (100 ml) e filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (30 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto de título (1,60 g) como um sólido branco que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ES+) C7H7BrN2O exige: 215, encontrado: 215, 217 [M+H]+.
[0459] N-[2-[(3-bromo-5,6-di-hidro-4H- pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil- metil-amino]etil]-N-metil- carbamato de terc-Butila A mistura do produto da etapa anterior (1,60 g, 7,44 mmol, 1,0 eq) e N-metil-N-[2- (metilamino)etil]carbamato de terc-butila (1,54 g, 8,18 mmol,
1,1 eq) em MeOH (20,00 ml) foi agitado a 15 °C por 1 h. NaBH3CN (935 mg, 14,9 mmol, 2,09 eq) e AcOH (446,8 mg, 7,4 mmol, 425 μl, 1,0 eq) foram, então, adicionado à solução e a mistura resultante foi agitada a 15 °C por 15 h. A solução aquosa saturada de NaHCO3 (80 ml) foi lentamente adicionada à mistura de reação, e a suspensão resultante foi concentrada sob pressão reduzida para remover MeOH. A solução aquosa residual foi extraída com EtOAc (20 ml x 5), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 10:1 a 3:1) para produzir o composto de título (1,6 g, 3,76 mmol, 50,5% de rendimento) como um óleo amarelo claro.
[0460] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,12-4,16 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,82-2,85 (m, 2H), 2,55-2,62 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). MS (ES+) C16H27BrN4O2 exige: 387, encontrado: 387, 389 [M+H]+.
INTERMEDIÁRIO B (2-(((3-bromo-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-2-il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-Butila
[0461] (S)-4,4-difluoropirrolidina-1,2- dicarboxilato de 1-(terc-Butil) 2-metila A uma solução de
(S)-4-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 2- metila (10 g, 41,1 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (80 ml) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução de DAST (12,2 g, 75,7 mmol, 10,0 ml, 1,84 eq) em CH2Cl2 (20 ml). A mistura resultante foi deixada para aquecer lentamente a RT, agitada por 16 h adicionais e arrefecida bruscamente por adição em gotas de NaHCO3 aquoso saturado (50 ml) e H2O (50 ml). As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (50 ml x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de título como um óleo viscoso (11 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,55-4,43 (m, 1H), 3,89-3,81 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,71-2,65 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
[0462] Ácido (2S)-1-terc-butoxicarbonil-4,4- difluoro-pirrolidina-2-carboxílico A uma solução do produto da etapa anterior (11 g, 41,47 mmol, 1,0 eq) em uma mistura de THF (80 ml) e MeOH (80 ml) foi adicionado NaOH aquoso em gotas (2 M, 41,47 ml, 2,0 eq). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 2 h, então, concentrado sob pressão reduzida e particionada entre H2O (40 ml) e EtOAc (30 ml). As camadas foram separadas; a fase aquosa foi ajustada a pH 6 por adição de 2M de HCl aq., então, extraídas com EtOAc (50 ml x 5). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (9 g) como um óleo viscoso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,15 (l, 1H), 4,55-4,53 (m, 1H), 3,86-3,73 (m, 2H),
2,72-2,65 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
[0463] Ácido (2S)-4,4-Difluoropirrolidina-2- carboxílico A uma solução do produto da etapa anterior (9 g, 35,8 mmol, 1,0 eq) em EtOAc (50 ml) a 0 °C foi adicionado HCl em gotas em EtOAc (4 M, 50 ml, 5,58 eq). A suspensão resultante foi agitada a 25 °C por 1 h, então, filtrada, o bolo filtrado foi lavado com EtOAc (30 ml) e seco para fornecer o composto de título (4,8 g, 25,6 mmol, 71,4% de rendimento) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 11,11 (m, 1H), 4,69- 4,64 (m, 1H), 3,77-3,66 (m, 2H), 2,71-2,65 (m, 2H).
[0464] Ácido 4,4-Difluoro-1-nitroso-pirrolidina- 2-carboxílico A uma solução do produto da etapa anterior (4,8 g, 25,59 mmol, 1,0 eq) em H2O (50 ml) a 0 °C foi adicionado NaNO2 (2,65 g, 38,39 mmol, 1,5 eq) seguido por HCl aq. (12 M, 2,56 ml, 1,2 eq). A solução resultante foi deixada para alcançar lentamente a RT e agitada por 1 h adicional. A mistura foi extraída com EtOAc (30 ml x 5), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (4,5 g) como um sólido que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0465] 5,5-Difluoro-4,6-di-hidropirrolo[1,2- c]oxadiazol-7-io-3-olato A uma solução do produto da etapa anterior (4,8 g, 26,6 mmol, 1,0 eq) em tolueno (50 ml) a 0 °C foi adicionado TFAA em gotas (8,4 g, 40,0 mmol, 5,56 ml, 1,5 eq) e a mistura resultante foi agitada a 25 °C por 1 h. Os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE: EtOAc = 20:1 a 5:1) para fornecer o composto de título (3,7 g, 22,8 mmol, 86% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,80 (t, J= 12Hz, 2H), 3,49 (t, J= 12Hz, 2H).
[0466] 5,5-difluoro-4,6-di-hidropirrolo[1,2- b]pirazol-2-carboxilato de etila Uma mistura do produto da etapa anterior (3,7 g, 22,8 mmol, 1,0 eq) e prop-2-ionato de etila (4,48 g, 45,6 mmol, 4,48 ml, 2,0 eq) em xileno (50 ml) foi agitada a 120 °C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à RT, os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE: EtOAc = 100:1 a 30:1) para fornecer o composto de título (2 g, 9,2 mmol, 40% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,67 (s, 1H), 4,58 (t, J= 12Hz, 2H), 4,43-4,38 (m, 2H), 3,50 (t, J= 12Hz, 2H), 1,42-1,39 (m, 3H).
[0467] 3-bromo-5,5-difluoro-4,6-di- hidropirrolo[1,2-b]pirazol- 2-carboxilato de etila A uma solução do produto da etapa anterior (2,0 g, 9,25 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (20 ml) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução de Br2 (2,96 g, 18,50 mmol, 954 μl, 2,0 eq) em CH2Cl2 (10 ml). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 2 h, então, arrefecida bruscamente por adição lenta de NaHCO3/Na2S2O3 aq. saturado (80 ml, 1:1 v:v) e filtrada através de um bloco de celite. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (20 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (2,6 g) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,62 (t, J= 12Hz, 2H), 4,42 (q, J= 7,6Hz, 2H), 3,49 (t, J= 12Hz, 2H), 1,42 (t, J= 7,6Hz, 3H).
[0468] (3-Bromo-5,5-difluoro-4,6-di- hidropirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metanol A uma solução do produto da etapa anterior (1,3 g, 4,41 mmol, 1,0 eq) em THF (30 ml) foi adicionado LiBH4 (240 mg, 11,0 mmol, 2,5 eq). A mistura resultante foi aquecida a 45 °C e agitada por 4 h. A mistura de reação foi, então, resfriada à RT, e arrefecida bruscamente por adição lenta de NH4Cl aq. saturado (30 ml). A suspensão resultante foi extraída com EtOAc (20 ml x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (1,1 g) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,7 (s, 2H), 4,56-4,50 (m, 2H), 3,47-3,40 (m, 2H), 2,05 (s, 1H).
[0469] 3-Bromo-5,5-difluoro-4,6-di- hidropirrolo[1,2-b]pirazol-2-carbaldeído A uma solução do produto da etapa anterior (1,1 g, 4,35 mmol, 1,0 eq) em DMSO (20 ml) foi adicionado IBX (2,43 g, 8,69 mmol, 2,0 eq) em porções. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 12 h. H2O (40 ml) e EtOAc (40 ml) foram adicionados e a mistura foi filtrada através de um bloco de CELITE(R), lavando com EtOAc (30 ml). As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (1 g) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,94 (s, 1H), 4,65 (t, J= 12Hz, 2H), 3,51 (t, J= 12Hz, 2H).
[0470] [2-([(3-bromo-5,5-difluoro-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil][metil]amino)etil][metil]carbamato de terc-Butila A uma solução do produto da etapa anterior (600 mg, 2,39 mmol, 1,0 eq) e N-metil-N-[2-(metilamino)etil]carbamato de terc-
butila (495 mg, 2,63 mmol, 1,1 eq) em DCE (20 ml) à RT foram adicionados AcOH (71,8 mg, 1,20 mmol, 68 μl, 0,5 eq) e NaBH(OAc)3 (1,01 g, 4,78 mmol, 2,0 eq). A mistura resultante foi agitada à RT por 1 h e arrefecida bruscamente por adição cuidadosa de NaHCO3 aq. saturado (40 ml). A suspensão foi extraída com CH2Cl2 (20 ml x 3), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE: EtOAc = 20:1 a 3:1) para fornecer o composto de título (500 mg, 1,18 mmol, 49% de rendimento) como um óleo amarelo pálido.
[0471] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,52 (t, J= 12,8 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,45-3,35 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,60 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). MS (ES+) C16H25BrF2N4O2, exige: 423, encontrado: 423 e 425 [M+H].
INTERMEDIÁRIO C [1,4]oxazina-2-carboxilato de etil-3-bromo-6,7-di-hidro-4H- pirazolo[5,1-c]
[0472] Ácido 4-Nitrosomorfolina-3-carboxílico A uma solução de ácido morfolina-3-carboxílico (5,0 g, 29,8 mmol, 1,0 eq) em H2O (30 ml) foi adicionado NaNO2 (3,09 g, 44,7 mmol, 2,4 ml, 1,50 eq). A mistura foi resfriada a 0 a 5 °C e HCl aq. (12 M, 4,97 ml, 2,00 eq) foi lentamente adicionado. Após a adição, a mistura foi deixada para alcançar 25 °C e agitada por 12 h adicionais, então, extraída com EtOAc (40 ml x 5). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto de título (4,8 g) como um óleo amarelo claro que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0473] 6,7-Di-hidro-4H-[1,2,3]oxadiazolo[4,3- c][1,4]oxazin-8-io-3-olato A uma solução do produto da etapa anterior (4,8 g, 29,98 mmol, 1,0 eq) em tolueno (45 ml) a 0 °C foi adicionado TFAA (9,44 g, 44,96 mmol, 6,25 ml, 1,5 eq). A mistura foi, então, agitada a 15 °C por 12 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 10:1 a 0:1) para proporcionar o composto de título (3,6 g, 25,33 mmol, 84% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,62 (s, 2H), 4,36 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 5,2 Hz, 2H).
[0474] 6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazina-2-carboxilato de etila A uma solução de 6,7- di-hidro-4H-oxadiazolo[4,3-c][1,4]oxazin-8-io-3-olato (3,6 g, 25,3 mmol, 1,0 eq) em xileno (45 ml) foi adicionado propiolato de etila (3,23 g, 32,9 mmol, 3,23 ml, 1,3 eq). A mistura foi agitada a 120 °C por 5 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 10:1 a 0:1) para proporcionar o composto de título (3,4 g, 17,3 mmol, 68% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,56 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
[0475] 3-bromo-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazina-2-carboxilato de etila A uma solução do produto da etapa anterior (3,4 g, 17,3 mmol, 1,0 eq) em CH2Cl2 (30 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de Br2 (5,54 g, 34,7 mmol, 1,79 ml, 2,0 eq) em CH2Cl2 (10 ml). A mistura de reação foi agitada a 15 °C por 1 h e foi arrefecida bruscamente pela adição de NaHCO3 aq. saturado (15 ml) e Na2S2O3 aq. saturado (15 ml). A mistura foi, então, extraída com CH2Cl2 (20 ml x 2), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com PE :EtOAc (15:1, 30 ml) para produzir o composto de título (4,1 g, 14,9 mmol, 86% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,75 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H). INTERMEDIÁRIO C-1
[0476] 3-bromoespiro-[4,6-di-hidropirrolo[1,2- b]pirazol-5,1'-ciclopropano]-2-carboxilato de etila. O composto de título foi obtido como um sólido branco usando o mesmo procedimento já descrito para o Intermediário C, usando ácido 5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxílico como o material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,89 (s, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,86 (s, 4H). MS (ES+) C11H13BrN2O2 exige 284, 286, encontrado 285, 287 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO C-2
[0477] 3-bromo-5,5-dimetil-4,6-di- hidropirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila. O composto de título foi obtido como um óleo amarelo pálido usando o mesmo procedimento já descrito para o Intermediário C, usando ácido 4,4-dimetilpirrolidina-2-carboxílico como o material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32 (s, 6H). MS (ES+) C11H15BrN2O2 exige 286, 288, encontrado 287, 289 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO C-3
[0478] 3-bromo-5,5-difluoro-6,7-di-hidro-4H- pirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxilato de etila. O composto de título foi obtido como um sólido amarelo pálido usando o mesmo procedimento já descrito para 5,5-difluoro-4,6-di- hidropirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila (Intermediário B, etapa 7), usando 2-metil 4-oxopiperidina-
1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butila) como o material de partida em vez de 2-metil (S)-4-oxopirrolidina-1,2- dicarboxilato de 1-(terc-butila). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,44-4,31 (m, 4H), 3,20 (t, J = 13,7 Hz, 2H), 2,58-2,49 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+) C10H11BrF2N2O2 exige 308, 310, encontrado 309, 311 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO C-4
[0479] 3-bromo-5-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridina-2-carboxilato de etila. O composto de título foi obtido como um sólido branco usando o mesmo procedimento já descrito para o Intermediário C, usando ácido 4-(trifluorometil)piperidina-2-carboxílico como o material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,52-4,48 (m, 1H), 4,46-4,41 (m, 2H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,15- 2,08 (m, 1H), 1,44-1,40 (m, 3H). MS (ES+) C11H15BrN2O2 C11H12BrF3N2O2 exige 340, 342, encontrado 341, 343 [M+H]+.
INTERMEDIÁRIO D 3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-carboxilato de etila
[0480] (E)-Etil-3-(pirrolidin-1-il)acrilato A uma solução de pirrolidina (5,87 ml, 70,3 mmol) em THF (280 ml) a 10 °C foi adicionado propiolato de etila (7,12 ml, 70,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 25 °C por 1 h. Os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (11,85 g, 70,0 mmol, 100% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,51-2,94 (m, 4H), 1,96-1,90 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0481] 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2- carboxilato de etila A uma solução do produto da etapa anterior (5,94 g, 35,1 mmol) em acetonitrilo (700 ml) foi adicionado tetrafluoroborato de 4-nitrobenzenodiazônio (8,32 g, 35,1 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 25 °C por 1 h. TEA (9,79 ml, 70,2 mmol) foi, então, adicionada e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 2 h. A mistura de reação foi deixada para resfriar à RT e os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (0 a 10% de MeOH em CH2Cl2) para fornecer o composto de título (3,6 g, 19,98 mmol, 56,9 %
de rendimento) como um óleo viscoso. MS (ES+) C9H12N2O2 exige: 180, encontrado: 203 [M+Na]+.
[0482] 3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- a]imidazol-2-carboxilato de etila A uma solução do produto da etapa anterior (1,0 g, 5,55 mmol) em CH2Cl2 (11 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de Br2 (0,286 ml, 5,55 mmol) em CH2Cl2 (11,1 ml). A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 1 h, arrefecida bruscamente por adição de Na2S2O3 aq. saturado (100 ml) e deixada para agitar por 1 h enquanto alcançava a RT. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 20 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat., então, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (0 a 10% de MeOH em CH2Cl2) para fornecer o composto de título (436 mg, 1,68 mmol, 30 % de rendimento) como um sólido marrom claro. MS (ES+) C9H11BrN2O2 exige: 259, encontrado: 259, 260 [M+H] +.
INTERMEDIÁRIO E 2-[4-(etoximetil)-4-etil-ciclo-hexen-1-il]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[0483] 8-etil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8- carboxilato de etila A uma solução de 1,4- dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila (21 g, 98,0 mmol, 1,0 eq) em THF (250 ml) a - 78 °C sob atmosfera de N2 foi adicionado LDA em gotas (2 M em THF, 58,8 ml, 1,2 eq). A mistura foi agitada a - 78 °C por 1 hora, EtBr (19,22 g, 176,4 mmol, 1,8 eq) foi lentamente adicionada a - 78 °C, e a agitação foi continuada por 16 horas a - 78 °C.
A reação foi arrefecida bruscamente por adição em gotas de NH4Cl aquoso saturado (30 ml) e deixada para aquecer à temperatura ambiente, então, extraída com EtOAc (150 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 3), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 100:0 a 30:1) para produzir o composto de título (11,5 g, 47,46 mmol, 48% de rendimento) como óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, d-CDCl3, ppm): δ 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,94 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,60 (m, 6H), 1,47 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0484] (8-Etil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8- il)metanol A uma suspensão de LiAlH4 (2,07 g, 54,48 mmol, 1,2 eq) em THF (100 ml) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução do produto da etapa anterior (11 g, 45,40 mmol, 1,0 eq) em THF (50 ml). A mistura foi agitada a 0 a 15 °C por 16 h, resfriada a 0 °C e arrefecida bruscamente por adição de H2O (2 ml), seguida por 15% de NaOH aquoso (2 ml). Após agitação à temperatura ambiente por 0,5 hora, a mistura foi diluída com H2O (6 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE / EtOAc =10:1 a 0:1) para produzir o composto de título (8,2 g, 40,94 mmol, 90,19% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, d-CDCl3, ppm): δ 3,94 (m, 4H), 3,45 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,45 (m, 5H), 1,27 (m, 1H), 0,84 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0485] 8-(etoximetil)-8-etil-1,4- dioxaespiro[4,5]decano A uma solução do produto da etapa anterior (8,2 g, 40,94 mmol, 1 eq) em DMF (100 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (4,09 g, 102,4 mmol, 60% em peso, 2,5 eq). A mistura foi agitada a 0 °C por 1 hora, EtBr (8,92 g, 81,89 mmol, 2 eq) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0 a 15 °C por 16 h adicionais. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com NH4Cl aquoso saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 3), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE / EtOAc = 100:0 a 50:1) para produzir o composto de título (6,1 g, 26,72 mmol, 65,25% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, d-CDCl3, ppm): δ 3,94 (s, 4H), 3,45 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 3,20 (s, 2H), 1,53 (m, 10H), 1,17 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0486] 4-(etoximetil)-4-etil-ciclo-hexanona A uma solução do produto da etapa anterior (6,1 g, 26,72 mmol, 1 eq) em THF (50 ml) foi adicionado HCl aq. (4 M, 26,72 ml, 4 eq) e a mistura resultante foi agitada a 40 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com H2O (10 ml), neutralizada com NaHCO3 aquosa saturada e extraída com EtOAc (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml x 2), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (4,7 g, 25,51 mmol, 95,5% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, d- CDCl3, ppm): δ 3,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,34 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 1,74 (m, 4H), 1,53 (m, 2H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0487] [4-(etoximetil)-4-etil-ciclo-hexen-1-il] trifluorometanossulfonato A uma solução do produto da etapa anterior (4,7 g, 25,51 mmol, 1 eq) em THF (100 ml) a - 78 °C foi adicionado LiHMDS em gotas (1 M em THF, 30,61 ml, 1,2 eq) e a mistura foi agitada por 1 hora. Uma solução de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida (9,57 g, 26,78 mmol, 1,05 eq) em THF (30 ml) foi adicionada a - 78 °C e a mistura resultante foi deixada para aquecer lentamente a 0 °C. Uma solução aquosa de KHSO4 (1 M, 30 ml) foi adicionada em gotas a 0 °C, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com EtOAc (80 ml x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH aq. (0,5 M, 50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE / EtOAc = 1/0 a 100:1) para produzir o composto de título (6,5 g, 20,55 mmol, 80,56% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, d- CDCl3, ppm): δ 5,67 (m, 1H), 3,46 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,84 (m, 3H).
[0488] 2-[4-(etoximetil)-4-etil-ciclo-hexen-1- il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano Uma mistura do produto da etapa anterior (6,5 g, 20,55 mmol, 1,0 eq), BPD
(5,74 g, 22,60 mmol, 1,1 eq), Pd(dppf)Cl2 (752 mg, 1,03 mmol, 0,05 eq) e KOAc (6,05 g, 61,64 mmol, 3 eq) em dioxano (150 ml) foi purgada com N2 por 3 vezes e, então, agitada a 90 °C por 16 h sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre H2O (30 ml) e EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE / EtOAc =1/0 a 40:1) para produzir o composto de título (4,0 g, 13,59 mmol, 66 % de rendimento), que foi obtido como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, d-CDCl3, ppm): δ 6,5 (m, 1H), 3,44 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,37 (m, 3H), 1,27 (m, 12H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
INTERMEDIÁRIO F 2-[4-(Metoximetil)-4-metil-ciclo-hexen-1-il]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[0489] 8-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-
carboxilato de etila A uma solução de 1,4- dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila (25 g, 116,7 mmol, 1,0 eq) em THF (250 ml) a - 78 °C sob N2 foi adicionado LDA em gotas (2 M em THF, 70,0 ml, 1,2 eq). A mistura foi agitada a - 78 °C por 1 hora, MeI (38,92 g, 274,2 mmol, 17,07 ml, 2,3 eq) foi lentamente adicionado, e a agitação foi continuada por 16 horas a - 78 °C. A reação foi arrefecida bruscamente por adição em gotas de NH4Cl aquoso saturado (30 ml), deixada para aquecer à temperatura ambiente e extraída com EtOAc (150 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 3), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE / EtOAc = 50:1 a 10:1) para produzir o composto de título (20 g, 87,6 mmol, 75% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,94 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19 (s, 3H).
[0490] (8-Metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8- il)metanol A uma suspensão de LiAlH4 (6,65 g, 175,2 mmol, 2,0 eq) em THF (100 ml) 0 °C foi adicionada em gotas uma solução do produto da etapa anterior (20 g, 87,61 mmol, 1,0 eq) em THF (250 ml). A mistura foi agitada a 0 a 15 °C por 16 h, resfriada a 0 °C e arrefecida bruscamente por adição de H2O (20 ml), seguida por 15% de NaOH aquoso (20 ml). Após agitação à temperatura ambiente por 0,5 hora, a mistura foi diluída com H2O (60 ml), filtrada através de um bloco de Celite, e extraída com EtOAc (150 ml). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE / EtOAc =10:1 a 0:1) para produzir o composto de título (15 g, 80,54 mmol, 92% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 3,95 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,40 (m, 3H), 0,97 (s, 3H).
[0491] 8-(Metoximetil)-8-metil-1,4- dioxaespiro[4,5]decano A uma suspensão de NaH (8,05 g, 201,3 mmol, 60% em peso, 2,5 eq) em DMF (150 ml) a 0 °C foi adicionado o produto da etapa anterior (15 g, 80,54 mmol, 1,0 eq). A mistura foi agitada a 0 °C por 1 hora, e CH3I (22,86 g, 161,08 mmol, 10,03 ml, 2,0 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0 a 15 °C por 16 h, então, arrefecida bruscamente com 50 ml de NH4Cl aquoso saturado. A solução resultante foi extraída com EtOAc (100 ml x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 3), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE / EtOAc =50:1 a 20:1) para produzir o composto de título (14 g, 69,90 mmol, 87% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 3,94 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,13 (s, 2H), 1,61 (m, 6H), 1,41 (m, 2H), 0,97 (s, 3H).
[0492] 4-(Metoximetil)-4-metil-ciclo-hexanona A uma solução do produto da etapa anterior (14 g, 69,90 mmol, 1,0 eq) em THF (150 ml) foi adicionado HCl aq. (4 M, 87,38 ml, 5,0 eq). A mistura foi agitada a 40 °C por 16 h, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (10 ml), neutralizado com NaHCO3 aquoso saturado e extraído com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 2), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (10 g, 64,01 mmol, 91% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 3,37 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,12 (s, 3H).
[0493] [4-(Metoximetil)-4-metil-ciclo-hexen-1- il] trifluorometanossulfonato A uma solução do produto da etapa anterior (10 g, 64,01 mmol, 1,0 eq) em THF (200 ml) a - 78 °C foi adicionado LiHMDS em gotas (1 M, 76,81 ml, 1,2 eq). A mistura foi agitada a - 78 °C por 1 hora, então, uma solução de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida (24,01 g, 67,21 mmol, 1,05 eq) em THF (50 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a - 78 °C por 16 horas adicionais. A mistura foi aquecida a 0 °C, KHSO4 aquoso (1 M, 50 ml) foi adicionado em gotas e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com EtOAc (100 ml x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH aquoso (0,5 M, 100 ml x 2). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE / EtOAc = 1:0 a 100:1) para produzir o composto de título (14 g, 48,56 mmol, 76% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 5,69 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 0,98 (s, 3H).
[0494] 2-[4-(Metoximetil)-4-metil-ciclo-hexen-1- il]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano Uma mistura do produto da etapa anterior (14 g, 48,56 mmol, 1,0 eq), BPD (13,57 g, 53,42 mmol, 1,1 eq), Pd(dppf)Cl2 (1,78 g, 2,43 mmol, 0,05 eq) e KOAc (14,30 g, 145,69 mmol, 3 eq) em dioxano (300 ml) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, e agitada a 90 °C sob N2 por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com H2O (30 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE/EtOAc = 1:0 a 50:1) para produzir 2-[4-(metoximetil)-4-metil-ciclo-hexen-1-il]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (9 g, 33,81 mmol, 70% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 6,51 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,27 (m, 12H), 0,92 (s, 3H).
INTERMEDIÁRIO G 2-Benzil-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- azaespiro[4,5]dec-7-en-1-ona
[0495] 8-(cianometil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila A uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila (50 g, 233,36 mmol, 1,00 eq) em THF (500 ml) a - 65 °C foi adicionado LDA em gotas (2 M em THF, 128,3 ml, 1,10 eq) e a mistura foi agitada a - 65 °C por 1 h. Uma solução de 2- bromoacetonitrila (33,59 g, 280,04 mmol, 18,66 ml, 1,20 eq) e DMPU (14,96 g, 116,68 mmol, 14,11 ml, 0,50 eq) em THF (100 ml)
foram, então, adicionados em gotas à mistura de reação a - 65 °C. A solução resultante foi lentamente aquecida a 15 °C e agitada por 15 h e arrefecida bruscamente por NH4Cl saturado (300 ml). As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE: EtOAc = 50:1 a 5:1) para produzir o composto de título (27 g, 106,6 mmol, 46% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,21-4,26 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,94-3,96 (m, 4H), 2,58 (s, 2H), 2,23-2,25 (m, 2H), 1,66-1,72 (m, 6H), 1,28-1,32 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[0496] 9,12-Dioxa-3- azadiespiro[4,2,48,25]tetradecan-4-ona A uma mistura do produto da etapa anterior (15 g, 59,22 mmol, 1,00 eq) e CoCl2 (3,84 g, 29,61 mmol, 0,50 eq) em THF (300 ml) e H2O (150 ml) a 15 °C foi adicionado NaBH4 (11,20 g, 296,10 mmol, 5,00 eq) em porções. A mistura resultante foi agitada a 15 °C por 6 h. Uma segunda porção de CoCl2 (1,92 g, 14,81 mmol, 0,25 eq) e NaBH4 (5,60 g, 148,05 mmol, 2,50 eq) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 15 °C por 14 h adicionais. Uma solução aquosa de NH3 a 25% (15 ml) foi adicionada, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de CELITE(R), e lavada com
EtOAc/H2O (2:1, 500 ml). O filtrado foi separado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 5). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com PE / EtOAc (50 ml, 10:1) e concentrado para produzir o composto de título (7 g, 33,14 mmol, 55% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 5,96 (s, 1H), 3,95 (s, 4H), 3,30-3,34 (m, 2H), 2,00-2,06 (m, 4H), 1,96-1,99 (m, 2H), 1,56- 1,60 (m, 4H).
[0497] 3-Benzil-9,12-dioxa-3- azadiespiro[4,2,48,25]tetradecan-4-ona A uma solução de NaH (1,09 g, 29,60 mmol, 65% em p/p, 2,5 eq) em DMF (40,00 ml) a 0 °C foi adicionado o produto da etapa anterior (2,5 g, 11,83 mmol, 1,0 eq). A mistura foi agitada a 0 °C por 1 hora. Brometo de benzila (4,05 g, 23,67 mmol, 2,81 ml, 2,0 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C por 16 h, então, arrefecida bruscamente a 0 °C com H2O (20 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml x 3), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE/EtOAc =10/1 a 1:1) para produzir 3-benzil-9,12-dioxa-3- azadiespiro[4,2,48,25]tetradecan-4-ona (3,5 g, 10,45 mmol, 88% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7,33 (m, 3H), 7,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,48
(s, 2H), 3,98 (m, 4H), 3,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,93 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,53 (m, 2H).
[0498] 2-Benzil-2-azaespiro[4,5]decano-1,8-diona A uma solução do produto da etapa anterior (3,5 g, 11,61 mmol, 1,0 eq) em THF (40 ml) a 15 °C foi adicionado HCl aq. (3 M, 23,23 ml, 6,0 eq). A mistura de reação foi agitada a 15 °C por 16 h, então, concentrada sob pressão reduzida. O pH foi ajustado a 8 por adição de NaHCO3 aq. saturado (30 ml) e, então, extraída com CH2Cl2 / MeOH=10:1(50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer a 2-benzil-2-azaespiro[4,5]decano-1,8-diona bruta (2,9 g, 10,14 mmol, 87% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7,35 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,84 (m, 2H).
[0499] trifluorometanossulfonato de (2-Benzil-1- oxo-2-azaespiro[4,5]dec-7-en-8-ila) A uma solução do produto da etapa anterior (2,90 g, 11,27 mmol, 1,0 eq) em THF
(30 ml) a - 78 °C foi adicionado LiHMDS em gotas (1 M em THF, 13,52 ml, 1,20 eq) ao longo de 10 min. Após a adição, a mistura foi agitada a - 78 °C por 1 h, e uma solução de 1,1,1-trifluoro- N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida (4,23 g, 11,83 mmol, 1,05 eq) em THF (10 ml) foi adicionado em gotas. A mistura resultante foi agitada a -78 °C por 16 h. A mistura foi aquecida a 0 °C, KHSO4 aquosa (1 M, 14 ml) foi adicionada em gotas, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com EtOAc (50 ml x 2) e lavado com NaOH aquoso (0,5 M, 50 ml x 2). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (40 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (4,2 g, 10,79 mmol, 96% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7,16 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 5,6 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,27 (s, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,73 (m, 2H).
[0500] 2-Benzil-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2-azaespiro[4,5]dec-7-en-1-ona Uma mistura do produto da etapa anterior (4,2 g, 10,79 mmol, 1,0 eq), BPD (2,88 g, 11,33 mmol, 1,05 eq), Pd(dppf)Cl2 (394,62 mg, 539,31 μmol, 0,05 eq) e KOAc (3,18 g, 32,36 mmol, 3,00 eq) em dioxano (35,00 ml) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, e a mistura foi agitada a 90 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com H2O (30 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE / EtOAc = 10/1 a 5:1) para produzir o composto de título (1,8 g, 4,90 mmol, 45% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, ppm): δ: 7,32 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,52 (m, 1H), 1,28 (s, 12H).
INTERMEDIÁRIO H 2-[4,4-Bis(metoximetil)ciclo-hexen-1-il]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano
[0501] 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8,8- dicarboxilato de dietila. A uma solução de 1,4- dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila (10 g, 46,67 mmol) em THF (150 ml) a - 70 °C foi adicionado LDA em gotas (2 M em THF, 25,67 ml, 1,10 eq), e a mistura foi agitada a - 70 °C por 1 h. Cloroformato de etila (5,32 g, 49,0 mmol, 4,67 ml, 1,05 eq) foi, então, adicionado em gotas, a mistura foi lentamente aquecida a 15 °C e agitada por 11 h. A mistura de reação foi, então, vertida em NH4Cl aq. saturado (200 ml), as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE: EtOAc = 20:1) para produzir o composto de título como um óleo amarelo claro (9,50 g, 33 mmol, 71% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 3,96-3,92 (m, 4H), 2,23-2,13 (m, 4H), 1,73-1,65 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
[0502] (1,4-Dioxaespiro[4,5]decano-8,8-di- il)dimetanol. A uma suspensão de LiAlH4 (3,00 g, 79 mmol, 2,38 eq) em THF (100 ml) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8,8-dicarboxilato de dietila (9,50 g, 33,2 mmol, 1,0 eq) em THF (50 ml). A mistura resultante foi agitada por 1 h a 15 °C, então, diluída com THF (200 ml), seguida por adição em gotas de água (3 ml), 15% de solução aquosa de NaOH (3 ml) e água (9 ml). MgSO4 anidro foi adicionado e a mistura foi agitada à RT por 0,5 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com EtOAc (100 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto de título como um sólido branco (6,20 g, 30,66 mmol, 92% de rendimento) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,30 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,82 (s, 4H), 3,27-3,21 (m, 4H), 1,49-1,46 (m, 4H), 1,42-1,36 (m, 4H).
[0503] 8,8-Bis(metoximetil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decano. A uma solução de [8-(hidroximetil)- 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]metanol (6,20 g, 30,66 mmol) em DMF (70 ml) a 0 °C foi adicionado NaH em porções (3,07 g, 76,65 mmol, 60% em peso, 2,50 eq). A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h, MeI (11,4 g, 80,3 mmol, 5,0 ml, 2,62 eq) foi adicionado em gotas e a mistura foi deixada para aquecer lentamente a 15 °C durante a agitação por 15 h. NH4Cl aq. saturado (100 ml) foi adicionado seguido por água (200 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (150 ml x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 100:1 a 30:1) para produzir o composto de título (5,0 g, 21,71 mmol, 71% de rendimento) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,93 (s, 4H), 3,30 (s, 6H), 3,25 (s, 4H), 1,63-1,60 (m, 4H), 1,55-1,52 (m, 4H).
[0504] 4,4-Bis(metoximetil)ciclo-hexanona. A uma solução de 8,8-bis(metoximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (5,0 g, 21,7 mmol) em THF (20 ml) a 15 °C foi adicionado HCl (4 M em dioxano, 20 ml, 3,68 eq). A solução resultante foi agitada em um recipiente de reação fechado protegido contra pressão a 40 °C por 12 h, então, resfriada à RT e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aq. saturado (100 ml), salmoura (100 ml), secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 4,4-bis(metoximetil)ciclo-hexanona (3,50 g, 18,79 mmol, 86% de rendimento) como óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,35 (s, 6H), 3,33 (s, 4H), 2,36-2,32 (m, 4H), 1,79-1,75 (m, 4H).
[0505] [4,4-Bis(metoximetil)ciclo-hexen-1-il] trifluorometanossulfonato. A uma solução de 4,4- bis(metoximetil)ciclo-hexanona (1,50 g, 8,05 mmol) em THF (20 ml) a - 70 °C foi adicionado LiHMDS em gotas (1 M em hexanos, 9,66 ml, 1,20 eq) e a mistura foi agitada a - 70 °C por 1 h. Uma solução de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida (3,02 g, 8,45 mmol, 1,05 eq) em THF (10 ml) foi adicionada em gotas e a mistura de reação foi lentamente aquecida a 15 °C durante a agitação por 15 h. NH4Cl aq. saturado (80 ml) foi adicionado, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE: EtOAc= 100:1) para fornecer o composto de título (1,60 g, 5,03 mmol, 62% de rendimento) como óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,69-5,67 (m, 1H), 3,35 (s, 6H), 3,25-3,19 (m, 4H), 2,31-2,29 (m, 2H), 2,09-2,06 (m, 2H), 1,74-1,69 (m, 2H).
[0506] 2-[4,4-Bis(metoximetil)ciclo-hexen-1-il]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano Uma mistura de [4,4- bis(metoximetil)ciclo-hexen-1-il] trifluorometanossulfonato (1,60 g, 5,03 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,53 g, 6,04 mmol, 1,20 eq), AcOK (987,29 mg, 10,06 mmol, 2,00 eq) e Pd(dppf)Cl2 (184,03 mg, 251,50 μmol, 0,05 eq) em dioxano (30 ml) foi desgaseificada e purgada com N2 por três vezes e aquecida a 90 °C por 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), filtrada através de um bloco de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE: EtOAc= 100:1) para fornecer o composto de título (1,10 g, 3,71 mmol, 74% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,49-6,48 (m, 1H), 3,34 (s, 6H), 3,25-3,17 (m, 4H), 2,11- 2,09 (m, 2H), 1,97-1,95 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 2H), 1,26 (s, 12H).
INTERMEDIÁRIO I
[0507] 2-[4,4-Bis(etoximetil)ciclo-hexen-1-il]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. O composto de título foi obtido usando o mesmo procedimento já descrito para Intermediário H, usando iodeto de etila em vez de iodeto de metila na etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,51-6,50 (m, 1H), 3,45 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,31-3,20 (m, 4H), 2,14-2,08 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,51 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,27 (s, 12H), 1,16 (t, J=7,0 Hz, 6H).
INTERMEDIÁRIO J 2-(4,4-Bis((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)ciclo-hexen-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[0508] 8,8-Bis(iodometil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decano. A uma solução de [8-(hidroximetil)- 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]metanol (Intermediário H, etapa 2; 7,5 g, 37,08 mmol) em tolueno (150 ml) à RT foram adicionados PPh3 (29,18 g, 111,25 mmol, 3 eq) e imidazol (7,57 g, 111,25 mmol, 3 eq). Iodo (28,24 g, 111,2 mmol, 3 eq) foi, então, adicionado em porções, e a mistura resultante foi agitada por 3 h a 100 °C, resfriada à RT e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE:EtOAc = 50:1) para produzir o composto de título (9 g, 21,32 mmol, 57,5% de rendimento) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 4H), 3,39 (s, 4H), 1,65-1,62 (m, 4H), 1,54-1,51 (m, 4H).
[0509] 8,8-Bis(2,2,2-trifluoroetoximetil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decano. A uma solução de 2,2,2-trifluoroetanol (10,67 g, 106,6 mmol, 7,67 ml, 5 eq) em DMF (100 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (5,12 g, 127,9 mmol, 60% em peso, 6 eq) em porções. A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h antes da adição de 8,8-bis(iodometil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (9 g, 21,32 mmol, 1 eq). A mistura resultante foi agitada a 90 °C por 15 h, resfriada à RT e vertida em NH4Cl aq. saturado (300 ml). A suspensão foi extraída com EtOAc (100 ml x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml x 3), secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE:EtOAc = 30:1) para fornecer o composto de título (5,1 g, 13,9 mmol, 65% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,94 (s, 4H), 3,83-3,77 (m, 4H), 3,51 (s, 4H), 1,61-1,56 (m, 8H).
[0510] 8,8-Bis(2,2,2-trifluoroetoximetil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decano foi avançado para o Intermediário J de acordo com os procedimentos já descritos para o Intermediário H.
[0511] 2-[4,4-Bis(2,2,2-
trifluoroetoximetil)ciclo-hexen-1-il]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (Intermediário J). Óleo amarelo pálido; (2,2 g, 5,09 mmol, 55,06% de rendimento) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,48-6,46 (m, 1H), 3,82-3,76 (m, 4H), 3,50-3,42 (m, 4H), 2,13-2,09 (m, 2H), 1,99-1,97 (m, 2H), 1,54- 1,51 (m, 2H), 1,27 (s, 12H).
INTERMEDIÁRIO K 2-[4-Etil-4-(2,2,2-trifluoroetoximetil)ciclo-hexen-1-il]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[0512] 8-Etil-8-(iodometil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decano. A uma solução de (8-etil-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-il)metanol (Intermediário E, etapa 2; 9,8 g, 48,93 mmol) em THF (30 ml) a 0 °C foram adicionados PPh3 (19,25 g, 73,40 mmol, 1,5 eq) e imidazol (6,66 g, 97,87 mmol, 2 eq), seguido por iodo (19,87 g, 78,29 mmol, 1,6 eq), A mistura foi agitada por 2 h a 0 a 25 °C, arrefecida bruscamente a 0 °C por adição de H2O (20 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 75: 1 a 50: 1) para produzir 8-etil-8-(iodometil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (4,1 g, 12,56 mmol, 26% de rendimento) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,94 (s, 4H), 3,25 (s, 2H), 1,68-1,58 (m, 8H), 1,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 0,79 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0513] 8-Etil-8-(2,2,2-trifluoroetoximetil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decano. A uma solução de 2,2,2-trifluoroetanol (3,31 g, 33,05 mmol, 2,38 ml, 2,5 eq) em DMF (50 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (1,59 g, 39,66 mmol, 60% em peso, 3 eq) e a suspensão foi agitada a 0 °C por 0,5 h. Uma solução de 8- etil-8-(iodometil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (4,1 g, 13,22 mmol, 1 eq) em DMF (10 ml) foi adicionada em gotas, e a reação foi agitada por 24 h a 90 °C, então, resfriada a 0 °C, arrefecida bruscamente por adição de NH4Cl aq. saturado (25 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 35: 1 a 5: 1) para produzir o composto de título (2,85 g, 10,1 mmol, 76% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,98-3,90 (m, 4H), 3,79 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 1,67-1,62 (m, 2H), 1,60-1,58 (m, 2H), 1,56-1,37 (m,
6H), 0,85-0,76 (m, 3H).
[0514] 8-Etil-8-(2,2,2-trifluoroetoximetil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decano foi avançado para o Intermediário K de acordo com os procedimentos já descritos para o Intermediário H.
[0515] 2-[4-Etil-4-(2,2,2- trifluoroetoximetil)ciclo-hexen-1-il]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (Intermediário K). Óleo amarelo pálido; (2,8 g, 8,04 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,49-4,47 (m, 1H), 3,83-3,72 (m, 2H), 3,43-3,26 (m, 2H), 2,20-2,03 (m, 2H), 2,01-1,79 (m, 2H), 1,45-1,33 (m, 4H), 1,30-1,23 (m, 12H), 0,81 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
INTERMEDIÁRIO L 2-(4-(etoximetil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)ciclo-hexen-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[0516] 8-(3,3,3-trifluoropropil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila. A uma solução de N-isopropilpropan-2-amina (9,45 g, 93,35 mmol, 13,2 ml, 2 eq) em THF (100 ml) a - 40 °C foi adicionado n-BuLi em gotas (2,5 M em hexanos, 28 ml, 1,5 eq) e a mistura foi agitada a - 10 °C por 1 h, então, resfriada a - 70 °C. Uma solução de 1,4- dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila (10 g, 46,67 mmol, 1 eq) em THF (50 ml) foi adicionada em gotas e a mistura de reação foi agitada a - 70 °C por 1 h. Uma solução de 1,1,1- trifluoro-3-iodo-propano (15,68 g, 70,0 mmol, 8,21 ml, 1,5 eq) em THF (50 ml) foi, então, adicionado em gotas a - 70 °C e a mistura foi agitada por 14 h à RT. A reação foi arrefecida bruscamente por adição de NH4Cl aq. saturado (200 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE:EtOAc = 50:1) para fornecer o composto de título (10 g, 32,2 mmol, 69% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,20-4,15 (m, 2H), 3,93 (s, 4H), 2,18-2,13 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,78-1,73 (m, 2H), 1,67-1,66 (m, 2H), 1,60- 1,57 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, 2H), 1,28-1,25 (m, 3H).
[0517] [8-(3,3,3-Trifluoropropil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-il]metanol. A solução de 8-(3,3,3- trifluoropropil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila (10 g, 32,2 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada em gotas a uma suspensão de LiAlH4 (2,50 g, 65,9 mmol, 2,04 eq) em THF (100 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por
2 h, resfriada a 0 °C e cuidadosamente arrefecida bruscamente pela adição sequencial de água (2,5 ml), 15% de NaOH aq. (2,5 ml), água (7,5 ml) e Na2SO4. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE:EtOAc = 100:1 a 10:1) para fornecer o composto de título (6,6 g, 24,6 mmol, 76% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,60-4,57 (m, 1H), 3,82 (s, 4H), 3,22-3,19 (m, 2H), 2,19-2,12 (m, 2H), 1,53-1,31 (m, 10H).
[0518] 8-(etoximetil)-8-(3,3,3-trifluoropropil)- 1,4-dioxaespiro[4,5]decano. A uma solução de [8-(3,3,3- trifluoropropil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]metanol (6,6 g, 24,0 mmol) em DMF (50 ml) a 0 °C foi adicionado NaH em porções (1,48 g, 36,9 mmol, 60% em peso, 1,5 eq). A suspensão foi agitada a 0 °C por 1 h, bromoetano (5,36 g, 49,2 mmol, 3,67 ml, 2 eq) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada por 15 h à RT, então, vertida em NH4Cl aq. saturado (150 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE:EtOAc = 100:1 a 10:1) para fornecer o composto de título (5 g, 16,87 mmol, 68% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 3,83 (s, 4H), 3,43-3,38 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,19-
2,12 (m, 2H), 1,15-1,32 (m, 10H), 1,11-1,07 (m, 3H).
[0519] 8-(etoximetil)-8-(3,3,3-trifluoropropil)- 1,4-dioxaespiro[4,5]decano foi avançado para o Intermediário L de acordo com os procedimentos já descritos para o Intermediário H.
[0520] 2-(4-(etoximetil)-4-(3,3,3- trifluoropropil)ciclo-hexen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (Intermediário L). Óleo amarelo pálido; (3,3 g, 9,1 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,48-6,46 (m, 1H), 3,45- 3,39 (m, 2H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,15-2,08 (m, 4H), 2,01-1,84 (m, 2H), 1,59-1,53 (m, 3H), 1,41-1,36 (m, 1H), 1,27 (s, 12H), 1,17-1,14 (m, 3H).
INTERMEDIÁRIO M ((1-(etoximetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)ciclo-hex-3-en-1-il)metoxi)dimetilsilano de terc-Butila
[0521] [8-(etoximetil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-il]metanol. A uma solução DE [8- (hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]metanol
(Intermediário H, etapa 2; 10 g, 49,44 mmol) em DMF (100 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (2,18 g, 54,39 mmol, 60% em peso, 1,1 eq). A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h, e uma solução de brometo de etila (4,85 g, 44,5 mmol, 3,32 ml, 0,9 eq) em DMF (50 ml) foi adicionada a 0 °C. Após a agitação a 20 °C por 3 h, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente por adição de NH4Cl aq. saturado (80 ml), diluída com EtOAc (50 ml) e extraída com EtOAc (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por SiO2, (PE: EtOAc = 10/1 a 3/1) para produzir o composto de título (3,7 g, 16,07 mmol, 32 % de rendimento) como óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,94 (s, 4H), 3,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 1,67-1,46 (m, 8H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
[0522] 4-(etoximetil)-4-(hidroximetil)ciclo- hexanona. A uma solução de [8-(etoximetil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-il]metanol (1,1 g, 4,78 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado HCl aq. (6 M, 1,59 ml, 2 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 16 h, parcialmente concentrada sob pressão reduzida e extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aq. saturada (100 ml), salmoura (100 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 4- (etoximetil)-4-(hidroximetil)ciclo-hexanona (950 mg, 4,08 mmol, 85% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,71 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,94 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,43-2,28 (m, 4H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,27-1,19 (m, 3H).
[0523] 4-[[terc-Butil(dimetil)silil]oximetil]-4- (etoximetil)ciclo-hexanona. A uma solução de 4-(etoximetil)- 4-(hidroximetil)ciclo-hexanona (450 mg, 2,42 mmol) em DCM (5 ml) a 0 °C foram adicionados imidazol (493 mg, 7,2 mmol, 3 eq) e TBSCl (400 mg, 2,66 mmol, 1,1 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 3 h, arrefecida bruscamente por adição H2O (20 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE/EtOAc = 40/1) para produzir o composto de título (550 mg, 1,83 mmol, 76% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,54 (s, 2H), 3,52-3,44 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,40-2,29 (m, 4H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,22-1,15 (m, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
[0524] 4-[[terc-Butil(dimetil)silil]oximetil]-4- (etoximetil)ciclo-hexanona foi avançada para o Intermediário M de acordo com os procedimentos já descritos para o Intermediário H.
[0525] terc-Butil((1-(etoximetil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclo-hex-3-en-1- il)metoxi)dimetilsilano (Intermediário M). Óleo incolor; (350 mg, 0,853 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,51-6,50 (m, 1H), 3,48-3,37 (m, 4H), 3,29-3,11 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,95- 1,95 (m, 2H), 1,53-1,41 (m, 2H), 1,31-1,21 (m, 12H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
INTERMEDIÁRIO N 2-(3,3-dimetil-1-oxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[0526] 8-(3-Benziloxi-2,2-dimetil-propil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ol. Lítio de terc-butila (1,3 M em pentano, 379,35 ml, 2,5 eq) foi adicionado em gotas a um frasco contendo THF (300 ml) a - 70 °C, sob uma atmosfera de N2. Uma solução de (3-iodo-2,2-dimetil-propoxi)metilbenzeno (60 g, 197 mmol, 1 eq) em THF (300 ml) foi adicionada à solução acima em gotas a - 70 °C. A mistura de reação foi agitada a - 70 °C por 1 h, e uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (46,21 g, 296 mmol, 1,5 eq) em THF (300 ml) foi adicionada em gotas a - 70 °C. A mistura foi agitada a - 70 °C por 2 h, então, lentamente aquecida a 0 °C e cuidadosamente arrefecida bruscamente por adição de solução aquosa saturada de NH4Cl (500 ml). As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (150 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml), secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc= 100:1 a 5:1) para produzir o composto de título (50 g) como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,36-7,27 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,81 (s, 4H), 3,21 (s, 2H), 2,37-2,33 (m, 2H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,72-1,70 (m, 2H), 1,63-1,60 (m, 2H), 1,52-1,48 (m, 2H), 1,43 (s, 2H), 0,99 (s, 6H).
[0527] 8-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ol. Um recipiente de reação de Parr foi carregado com o produto da etapa anterior (47 g, 140 mmol), Pd/C (2 g, 10% em peso), Pd(OH)2/C (2 g, 20% em peso) e MeOH (500 ml). A suspensão foi desgaseificada a vácuo e com N2 três vezes, purgada com H2 e agitada sob uma atmosfera de H2 (15 Psi) a 25 °C por 16 h em um agitador de Parr. A mistura de reação foi, então, purgada com N2, filtrada através de um bloco de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc= 30:1 a 1:2) para produzir o composto de título (15 g, 61,4 mmol, 44% de rendimento) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 4,87-4,84 (m, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,81 (s, 4H), 3,17-3,16 (d, J = 4Hz, 2H), 1,77-1,69 (m, 2H), 1,66-1,62 (m, 2H), 1,53-
1,49 (m, 2H), 1,42-1,38 (m, 4H), 0,90 (s, 6H).
[0528] 2,2-Dimetil-4,9,12- trioxadiespiro[4,2,48,25]tetradecano. A uma mistura de 8-(3- hidroxi-2,2-dimetil-propil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (16 g, 65,49 mmol) e tributilfosfina (26,50 g, 130,97 mmol, 32 ml, 2 eq) em THF (400 ml) a - 40 °C foi adicionada em gotas uma solução de TMAD (22,5 g, 131 mmol, 2 eq) em THF (300 ml) em gotas. A mistura foi agitada a - 40 °C por 1 h, então, lentamente aquecida a 25 °C, agitada por 2 h, filtrada e lavada com EtOAc (100 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE : EtOAc = 20:1) para produzir 2,2-dimetil- 4,9,12-trioxadiespiro[4,2,48,25]tetradecano (11 g, 48,6 mmol, 74 % de rendimento) como óleo incolor.
[0529] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,83 (s, 4H), 3,38 (s, 2H), 1,72-1,64 (m, 4H), 1,60-1,55 (m, 2H), 1,52 (s, 2H), 1,49-1,44 (m, 2H), 1,03 (s, 6H).
[0530] 2,2-Dimetil-4,9,12- trioxadiespiro[4,2,48,25]tetradecano foi avançado ao Intermediário N de acordo com os procedimentos já descritos para o Intermediário H.
[0531] 2-(3,3-Dimetil-1-oxaespiro[4,5]dec-7-en- 8-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Intermediário N). Óleo amarelo pálido; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,46-6,44 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,39-2,13 (m, 4H), 1,75-1,69 (m, 2H),
1,63-1,58 (m, 2H), 1,24 (s, 12H), 1,10-1,09 (d, J = 4,0 Hz, 6H).
INTERMEDIÁRIO O 4,4,5,5-Tetrametil-2-(2-oxaespiro[5,5]undec-8-en-9-il)-1,3,2- dioxaborolano
[0532] 8-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propil)-1,4-dioxaespiro[4,5] decano-8- carboxilato de etila. A uma solução de 1,4- dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila (8 g, 37,34 mmol) e HMPA (3,35 g, 18,67 mmol, 3,28 ml, 0,5 eq) em THF (60 ml) a - 78 °C foi adicionado LDA (2 M em THF, 24,27 ml, 1,3 eq) e a mistura foi agitada a - 78 °C por 1 h. Uma solução de 3-bromopropoxi-terc-butil-dimetil-silano (10,4 g, 41,07 mmol, 1,1 eq) em THF (10 ml) foi adicionada em gotas, a mistura foi aquecida a 15 °C e agitada por 12 h adicionais. NH4Cl aq. saturado (100 ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 50/1 a 10/1) para produzir o composto de título (4,4 g, 11,38 mmol, 30,48% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,13 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,94-3,93 (m, 4H), 3,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,17-2,15 (m, 2H), 1,63-1,43 (m, 10H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,03 (s, 6H).
[0533] (8-(3-((terc- Butildimetilsilil)oxi)propil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8- il)metanol. A uma solução do produto da etapa anterior (4,4 g, 11,38 mmol) em THF (30 ml) a 0 °C foi adicionada LiAlH4 (431,92 mg, 11,38 mmol, 1 eq) e a suspensão foi agitada a 15 °C por 2 h. À reação foi cuidadosamente arrefecida bruscamente por adição sequencial de H2O (500 mg), NaOH aq. (15%, 500 mg) e H2O (1,5 g) a 0 °C. A mistura foi, então, agitada a 15 °C por 30 min, MgSO4 foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (3,6 g, 10,45 mmol, 92% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,94 (s, 4H), 3,61-3,58 (m, 2H), 3,45-3,43 (m, 2H), 2,05-2,04 (m, 1H) 1,62-1,41 (m, 12H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
[0534] 3-(8-(hidroximetil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-il)propan-1-ol. A uma solução do produto da etapa anterior (3,6 g, 10,4 mmol) em THF (30 ml) a 0 °C foi adicionado TBAF (1 M em THF, 12,54 ml, 1,2 eq). Após a adição, a mistura foi agitada a 15 °C por 16 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc =5/1 a 0/1) para produzir 3-[8-(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8- il]propan-1-ol (1,9 g, 8,25 mmol, 79% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,93 (s, 4H), 3,66-3,64 (m, 2H), 3,46 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,87 (s, 1H), 1,70 (s, 1H), 1,62-1,53 (m, 4H), 1,52-1,46(m, 8H).
[0535] 1,4,10- Trioxadiespiro[4,2,58,25]pentadecano. A uma solução de 3-[8- (hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]propan-1-ol (1,9 g, 8,25 mmol) e tributilfosfina (1,84 g, 9,08 mmol, 1,1 eq) em THF (25 ml) a 0 °C foi adicionado TMAD (1,56 g, 9,08 mmol, 1,1 eq). A mistura foi aquecida a 15 °C e agitada a 15 °C por 12 h, então, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE: EtOAc = 10/1) para produzir 1,4,10- trioxadiespiro[4,2,58,25]pentadecano (820 mg, 3,86 mmol, 47% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,93 (s, 4H), 3,61 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,39 (s, 2H), 1,60- 1,49 (m, 12H).
[0536] 2-oxaespiro[5,5]undecan-9-ona. A uma solução de 1,4,10-trioxadiespiro[4,2,58,25]pentadecano (820 mg, 3,86 mmol) em DCE (10 ml) foi adicionada FeCl3,6H2O (2,09 g, 7,73 mmol, 2 eq) e a mistura foi agitada a 15 °C por 3 h. À mistura de reação foi particionado entre H2O (15 ml) e DCM (15 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-oxaespiro[5,5]undecan-9-ona (620 mg) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,73-3,67 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,35-2,33(m, 4H), 1,78-1,73 (m, 4H), 1,65-1,63 (m, 4H).
[0537] 2-oxaespiro[5,5]undecan-9-ona foi avançado para o Intermediário O de acordo com os procedimentos já descritos para o Intermediário H.
[0538] 4,4,5,5-tetrametil-2-(2- oxaespiro[5,5]undec-8-en-9-il)-1,3,2-dioxaborolano (Intermediário O). Óleo incolor; (520 mg, 1,50 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,49-6,47 (m, 1H), 3,68-3,54 (m, 2H), 3,38- 3,28 (m, 2H), 2,13-1,90 (m 4H), 1,60-1,57 (m, 2H), 1,47-1,41 (m, 4H), 1,25 (s, 12H).
INTERMEDIÁRIO P 4,4,5,5-Tetrametil-2-(1-oxaespiro[5,5]undec-8-en-9-il)-1,3,2- dioxaborolano
[0539] 8-(4-((terc-Butildimetilsilil)oxi)but-1- in-1-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol. Um frasco de fundo arredondado com 3 gargalos foi carregado com terc-butil-but- 3-inoxi-dimetil-silano (57 g, 309 mmol, 1,2 eq) e THF (500 ml) e purgado com N2. A solução foi resfriada a - 70 °C e n-BuLi (2,5 M em hexanos, 133 ml, 1,3 eq) foi adicionada em gotas. A mistura resultante foi agitada a - 70 °C por 1 h, e uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (40 g, 256,12 mmol, 1 eq) em THF (200 ml) foi adicionada em gotas a - 70 °C. Após agitação para 16 h a 25 °C a mistura de reação foi arrefecida bruscamente a 0 °C pela adição de NH4Cl aq. saturado (800 ml) e extraída com EtOAc (800 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (800 ml), filtradas, secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 20/1 a 5/1) para fornecer o composto de título (36 g, 105 mmol, 41% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,99 (s, 4H), 3,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,98-1,83 (m, 4H), 1,82-1,69 (m, 4H), 0,96-0,83 (m, 9H), 0,13-0,02 (m, 6H)
[0540] 8-(3-Benziloxi-2,2-dimetil-propil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ol. Um recipiente de reação de Parr foi carregado com o produto da etapa anterior (36 g, 105,72 mmol), Pd/C (2 g, 10% de pureza), Pd(OH)2/C (2 g, 10% de pureza) e MeOH (200 ml). A suspensão foi desgaseificada a vácuo e com N2 três vezes, purgada com H2 e agitada sob uma atmosfera de H2 (15 Psi) a 25 °C por 3 h em um agitador de Parr. A mistura de reação foi, então, purgada com N2, filtrada através de um bloco de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc= 30:1 a 1:2) para produzir o composto de título como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,00-3,88 (m, 4H), 3,63 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,96-1,82 (m, 2H), 1,72-1,25 (m, 12H), 0,96-0,84 (m, 9H), 0,12-0,01 (m, 6H).
[0541] 8-(4-hidroxibutil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ol. A uma solução de 8-[4-[terc-
butil(dimetil)silil]oxibutil]-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (62 g, 179,9 mmol) em THF (600 ml) a 0 °C foi adicionado TBAF (1 M em THF, 215 ml, 1,19 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 16 h e concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 3/1 a 1/2) para fornecer 8-(4-hidroxibutil)-1,4-dioxaespiro[4,5] decan-8-ol (30 g, 130,26 mmol, 72% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,03-3,79 (m, 4H), 3,69-3,48 (m, 2H), 1,93-1,78 (m, 2H), 1,71-1,36 (m, 12H).
[0542] 1,4,9- Trioxadiespiro[4,2,58,25]pentadecano. A uma solução de 8-(4- hidroxibutil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (20 g, 86,84 mmol) em tolueno (200 ml) foi adicionado cianometileno)tributilfosforano (23,06 g, 95,53 mmol, 1,1 eq). A mistura foi agitada a 90 °C por 16 h, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE : EtOAc = 50/1) para produzir 1,4,9- trioxadiespiro[4,2,58,25]pentadecano (17 g, 80 mmol, 92% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,02-3,86 (m, 4H), 3,68-3,55 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,90- 1,79 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,56-1,42 (m, 8H).
[0543] 1,4,9- Trioxadiespiro[4,2,58,25]pentadecano foi avançado para o Intermediário P de acordo com os procedimentos já descritos para o Intermediário H.
[0544] 4,4,5,5-Tetrametil-2-(1-
oxaespiro[5,5]undec-8-en-9-il)-1,3,2-dioxaborolano (Intermediário P). Óleo amarelo pálido; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,45-6,44 (m, 1H), 3,69-3,66 (m, 2H), 2,23-2,21 (m, 3H), 2,13-2,11 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,54-1,52 (m, 1H), 1,51-1,49 (m, 4H), 1,48-1,43 (m, 2H), 1,26 (s, 12H).
INTERMEDIÁRIO Q 2-(3,3-Dimetil-2-oxaespiro[5,5]undec-9-en-9-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[0545] 8-(3-metilbut-2-enil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila. A uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila (20 g, 93,35 mmol) em THF (300 ml) a - 70 °C foi adicionado LDA em gotas (2 M em THF, 56 ml, 1,2 eq), e a mistura foi agitada a esta temperatura por 1 h. Uma solução de 1-bromo-3-metil-but- 2-eno (20,87 g, 140 mmol, 1,5 eq) em THF (50 ml) foi, então, adicionado em gotas a - 70 °C e a mistura resultante foi agitada a 25 °C por 11 h, arrefecido bruscamente a 0 °C por adição de NH4Cl aq. saturado (150 ml) e então extraído com
EtOAc (500 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 100:1 a 25: 1) para produzir o composto de título (19,39 g, 68,7 mmol, 73% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,86 (s, 4H), 2,17-2,03 (m, 4H), 1,64-1,49 (m, 10H), 1,48-1,38 (m, 2H), 1,21- 1,14 (m, 3H).
[0546] [8-(3-Metilbut-2-enil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-il]metanol. A uma solução de 8-(3- metilbut-2-enil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila (19 g, 67 mmol) em THF (250 ml) a 0 °C foi adicionado LiAlH4 (3,06 g, 80,74 mmol, 1,2 eq) e a suspensão foi agitada a 25 °C por 2 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente a 0 °C por adição sequencial de H2O (3 ml), 15% NaOH aq. (3 ml), H2O (9 ml) e MgSO4. A suspensão foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE: EtOAc = 10: 1 a 1: 1) para produzir o composto de título (13,78 g, 57,3 mmol, 85% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 4H), 3,51-3,37 (m, 2H), 2,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,54-1,43 (m, 7H), 1,26-1,23 (m, 4H).
[0547] 11,11-Dimetil-1,4,10- trioxadiespiro[4,2,58,25]pentadecano. A uma solução de [8-(3- metilbut-2-enil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]metanol (14,5 g, 60,3 mmol) em CH3CN (200 ml) foi adicionado alumínio- trifluorometanossulfonato (2,86 g, 6,03 mmol, 0,1 eq), e a mistura foi agitada a 80 °C por 2 h, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 15: 1 a 5: 1) para produzir o composto de título (8,3 g, 34,53 mmol, 57% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,94 (s, 4H), 3,43 (s, 2H), 1,59-1,64 (m, 4H), 1,43-1,57 (m, 8H), 1,20 (s, 6H).
[0548] 11,11-Dimetil-1,4,10- trioxadiespiro[4,2,58,25]pentadecano foi avançado para o Intermediário Q de acordo com os procedimentos já descrito para o Intermediário H.
[0549] 2-(3,3-Dimetil-2-oxaespiro[5,5]undec-9- en-9-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Intermediário Q). Óleo incolor (7 g, 22,86 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,51-6,49 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,18-2,02 (m, 3H), 1,86-1,85 (m, 1H), 1,53-1,38 (m, 6H), 1,28-1,24 (m, 12H), 1,20 (s, 6H).
INTERMEDIÁRIO R
2-(4,4-Dimetil-2-oxaespiro[5,5]undec-8-en-9-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[0550] 8-(3-metoxi-3-oxopropil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila. A uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila (20 g, 93,35 mmol) em THF (200 ml) a - 60 °C foi adicionada uma solução de LDA (2 M em THF, 46,67 ml, 1 eq). A reação foi agitada a - 60 °C por 1 h, uma solução de 3-bromopropanoato de metila (15,59 g, 93,35 mmol, 1 eq) em THF (50 ml) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada a 25 °C por 16 h, então, arrefecida bruscamente a 0 °C por adição de NH4Cl aq. saturado (200 ml), e extraído com EtOAc (250 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (400 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE: EtOAc = 10/1) para fornecer o composto de título (5,3 g) como óleo amarelo, que foi usado sem purificação adicional.
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,18-4,17 (m, 2H), 3,96-3,88 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,16-2,13 (m, 2H), 1,88–1,84 (m, 2H), 1,71-1,44 (m, 6H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0551] 8-(3-metoxi-2-metil-3-oxopropil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decano-8- carboxilato de etila. A uma solução de 8-(3-metoxi-3-oxo-propil)-1,4-dioxaespiro[4,5] decano-8- carboxilato de etila (1,4 g, 4,66 mmol) em THF (20 ml) a - 70 °C foi adicionado LDA em gotas (2 M em THF, 7,0 ml, 3,0 eq) e a mistura foi agitada a - 70 °C por 1,5 h. MeI (2,65 g, 18,65 mmol, 1,16 ml, 4 eq) foi adicionado em gotas a - 70 °C e a mistura foi agitada a 25 °C por 6 h. A reação foi arrefecida bruscamente a 0 °C por adição de NH4Cl aq. saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE: EtOAc = 20/1) para fornecer o composto de título (1 g, 3,18 mmol, 68% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,17-4,07 (m, 2H), 3,95-3,89 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 2,56- 2,44 (m, 1H), 2,20-2,06 (m, 3H), 1,65-1,41 (m, 7H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
[0552] 8-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decano -8-carboxilato de etila. O produto da etapa anterior (4 g, 12,72 mmol) foi submetido a um segundo procedimento de metilação realizado às mesmas condições descritas acima, para fornecer o composto de título (4,15 g, 12,6 mmol, 99% de rendimento) como um óleo amarelo pálido após a cromatografia em gel de SiO2. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,94-3,88 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 2,12- 2,04 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,65-1,60 (m, 4H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,30-1,25 (m, 3H), 1,16 (s, 6H).
[0553] 3-(8-(hidroximetil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-2,2-dimetilpropan-1-ol. A uma suspensão de LiAlH4 (1,44 g, 37,91 mmol, 3 eq) em THF (40 ml) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução de 8-(3-metoxi-2,2- dimetil-3-oxo-propil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8- carboxilato de etila (4,15 g, 12,64 mmol, 1 eq) em THF (10 ml). Após a adição, a mistura foi agitada a 0 °C por 1 h e, então, arrefecida bruscamente a 0 °C por adição sequencial de H2O (1,4 ml), 15% de NaOH aq. (1,4 ml), H2O (4,2 ml) e MgSO4
(~10 g). A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE: EtOAc = 2/1) para fornecer o composto de título (2,1 g, 8,13 mmol, 64% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,01-3,93 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,06 (s l, 2H), 1,74-1,61 (m, 8H), 1,45 (s, 2H), 0,99 (s, 6H).
[0554] 12,12-Dimetil-1,4,10- trioxadiespiro[4,2,58,25]pentadecano. A uma solução de 3-[8- (hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]-2,2-dimetil- propan-1-ol (2,96 g, 11,46 mmol) em tolueno (30 ml) foram adicionadas tributilfosfina (3,48 g, 17,19 mmol, 4,24 ml, 1,5 eq) e N,N,N′,N′-Tetrametilazodicarboxamida (2,96 g, 17,19 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 3 h, então, a 60 °C por 15 h. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de SiO2 (PE para PE: EtOAc = 20/1) para fornecer o composto de título (0,9 g, 3,74 mmol, 33% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,97-3,92 (m, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 1,68-1,60 (m, 4H), 1,59-1,53 (m, 4H), 1,34 (s, 2H), 0,96 (s, 6H). 12,12-Dimetil-1,4,10- trioxadiespiro[4,2,58,25]pentadecano foi avançado para o Intermediário R de acordo com os procedimentos já descritos para o Intermediário H.
[0555] 2-(4,4-Dimetil-2-oxaespiro[5,5]undec-8- en-9-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Intermediário R). Óleo incolor (1,05 g, 3,43 mmol). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 6,48-6,47 (m, 1H), 3,47-3,45 (m, 1H), 3,35- 3,32 (m, 1H), 3,22-3,20 (m, 2H), 2,28-2,22 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 2H), 1,92-1,87 (m, 1H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,43-1,33 (m, 2H), 1,27 (s, 12H), 0,99 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
INTERMEDIÁRIO S 2-(2,2-Dimetil-1-oxaespiro[5,5]undec-8-en-9-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[0556] 8-etinil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol. A uma solução de etinil(trimetil)silano (7,55 g, 76,84 mmol, 10,64 ml, 1,2 eq) em THF (120 ml) a - 70 °C foi adicionado n- BuLi (2,5 M em hexanos, 30,7 ml, 1,2 eq) em gotas ao longo de 20 min, e a mistura foi agitada a - 70 °C por 0,5 h. A solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (10 g, 64,03 mmol, 1 eq) em THF (40 ml) foi, então, adicionada em gotas e a mistura foi agitada a - 70 °C por 1,5 h. A reação foi arrefecida bruscamente a 0 °C por adição de NH4Cl aq. saturado (200 ml) e extraída com EtOAc (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (120 ml), K2CO3 (26 g) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada por 0,5 h. Os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi particionado entre H2O (200 ml) e EtOAc (300 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo purificado por cromatografia em coluna de gel de SiO2 (PE para PE: EtOAc =5/1) para fornecer 8-etinil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (11,5 g, 63,11 mmol, 98% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,95 (s, 4H), 2,49 (s, 1H), 2,02-1,97 (m, 5H), 1,94-1,93 (m, 1H), 1,82-1,79 (m, 2H).
[0557] 4-(8-hidroxi-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8- il)but-3-ionato de etila. A uma solução de 8-etinil-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (11,5 g, 63,11 mmol) em MeCN anidro (100 ml) foram adicionados CuI (1,20 g, 6,31 mmol, 0,1 eq) e 2-diazoacetato de etila (7,92 g, 69,42 mmol, 1,1 eq), e a mistura foi agitada à RT por 16 h. A suspensão foi filtrada, o filtrado concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para E: EtOAC = 5/1) para fornecer o composto de título (13,3 g, 49,57 mmol, 78% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3)
δ 5,81-5,75 (m, 1H), 4,23-4,13 (m, 2H), 3,98-3,91 (m, 4H), 3,30 (s, 2H), 1,96-1,78 (m, 8H), 1,31-1,27 (m, 3H).
[0558] 4-(8-hidroxi-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8- il)butanoato de etila. Um recipiente de reação de Parr foi carregado com 4-(8-hidroxi-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8- il)but-3-ionato de etila (6 g, 22,36 mmol), Pd/C (400 mg, 10% em peso), Pd(OH)2/C (400 mg, 20% em peso) e MeOH (10 ml). A suspensão foi desgaseificada a vácuo e com N2 três vezes, purgada com H2 e agitada sob uma atmosfera de H2 (15 Psi) a 25 °C por 16 h em um agitador de Parr. A mistura de reação foi, então, purgada com N2, filtrada através de um bloco de Celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE: EtOAc= 2/1) para fornecer 4-(8-hidroxi-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-il)butanoato de etila (4,8 g, 17,63 mmol, 78% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97-3,93 (m, 4H), 2,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,77-1,58 (m, 8H), 1,52- 1,50 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 3H).
[0559] 4-(8-((trimetilsilil)oxi)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-il)butanoato de etila.
A uma solução de 4-(8-hidroxi-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)butanoato de etila (1,3 g, 4,77 mmol) em DCM (10 ml) a 0 °C foram adicionados TEA (1,45 g, 14,3 mmol, 1,99 ml, 3 eq), DMAP (58,3 mg, 477 μmol, 0,1 eq) e TMSCl (778 mg, 7,16 mmol, 909 μl, 1,5 eq). A mistura de reação foi agitada a 30 °C por 5 h, então, particionada entre H2O (80 ml) e EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (80 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE: EtOAc= 50/1) para fornecer 4-(8-trimetilsililoxi-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-il)butanoato de etila (1,6 g, 4,64 mmol, 97% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,96-3,92 (m, 4H), 2,29 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,72-1,51 (m, 10H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,13 (s, 9H).
[0560] 2-Metil-5-(8-((trimetilsilil)oxi)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-il)pentan-2-ol. A uma solução do produto da etapa anterior (4,2 g, 12,19 mmol, 18,38 ml) em THF (40 ml) a 0 °C foi adicionado MeMgBr em gotas (3 M em THF, 21 ml, 5,17 eq) e a mistura foi agitada a 15 °C por 2 h. A reação foi arrefecida bruscamente a 0 °C por adição de NH4Cl aq. saturado (100 ml), e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE: EtOAc = 8/1) para fornecer o composto de título (3,8 g, 11,50 mmol, 94% de rendimento) como sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,98-3,92 (m, 4H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,70-1,42 (m, 13H), 1,23 (s, 6H), 0,13 (m, 9H).
[0561] 8-(4-hidroxi-4-metilpentil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ol. A uma solução de 2-metil-5-(8- trimetilsililoxi-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)pentan-2-ol
(5,6 g, 16,94 mmol) em THF (50 ml) a 0 °C foi adicionado TBAF (1 M em THF, 20,33 ml, 1,2 eq). A mistura foi agitada a 35 °C por 3 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc= 2/1 a 1/1) para fornecer o composto de título (4,3 g, 16,64 mmol, 98% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 3,99-3,92 (m, 4H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,69-1,58 (m, 7H), 1,50-1,47 (m, 6H), 1,23 (s, 6H).
[0562] 2,2-Dimetil-1-oxaespiro[5,5]undecan-9- ona. A uma solução de 8-(4-hidroxi-4-metil-pentil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (3,8 g, 14,71 mmol) em dicloroetano (30 ml) foi adicionado ZnCl2 (5,01 g, 36,77 mmol, 1,72 ml, 2,5 eq) e a mistura foi agitada a 80 °C por 3 h. A reação foi resfriada à RT, arrefecida bruscamente por adição de H2O (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE: EtOAc = 50/1) para fornecer o composto de título (2,1 g, 10,7 mmol, 72% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400MHz,CDCl3) δ 2,78-2,69 (m, 2H), 2,21-2,12 (m, 4H), 1,73-1,59 (m, 4H), 1,52-1,47 (m, 4H), 1,26 (s, 6H).
[0563] 2,2-Dimetil-1-oxaespiro[5,5]undecan-9-ona foi avançada para o Intermediário S de acordo com os procedimentos já descritos para o Intermediário H.
[0564] 2-(2,2-Dimetil-1-oxaespiro[5,5]undec-8- en-9-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Intermediário S). Óleo incolor (2,1 g, 6,86 mmol). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 6,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,33-2,27 (m, 1H), 2,22-2,09 (m, 2H), 1,76-1,59 (m, 4H), 1,54- 1,39 (m, 4H), 1,26 (s, 12H), 1,22 (s, 6H).
INTERMEDIÁRIO T 2-(3,3-Dimetil-1-oxaespiro[5,5]undec-9-en-9-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[0565] 8-(4-Benziloxi-3,3-dimetil-but-1-inil)- 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol. A uma solução de 2,2- dimetilbut-3-in-oximetilbenzeno (15 g, 79,67 mmol) em THF (300 ml) a - 70 °C foi adicionado n-BuLi em gotas (2,5 M em hexanos, 38,24 ml, 1,2 eq) e a mistura foi agitada a - 70 °C por 1 h. A solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (11,82 g, 75,69 mmol, 0,95 eq) em THF (100 ml) foi adicionada em gotas a - 70 °C e a mistura resultante foi lentamente aquecida a 20 °C e agitada por 3 h. A reação foi arrefecida bruscamente a 0 °C pela adição de NH4Cl aq. saturado (100 ml), e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml), secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc= =50:1 a 10:1) para produzir o composto de título (23 g) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35-7,26 (m, 5H), 5,18 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,83 (s, 4H), 3,27 (s, 2H), 1,74-1,62 (m, 8H), 1,16 (s, 6H).
[0566] 8-(4-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ol. Um recipiente de reação de Parr foi carregado com o produto da etapa anterior (20 g, 58,06 mmol), Pd/C (1 g, 10% em peso), Pd(OH)2/C (1 g, 10% em peso) e MeOH (200 ml). A suspensão foi desgaseificada a vácuo e com N2 três vezes, purgada com H2 e agitada sob uma atmosfera de H2 (15 Psi) a 25 °C por 16 h em um agitador de Parr. A mistura de reação foi, então, purgada com N2, filtrada através de um bloco de Celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 10:1 para 0:1) para produzir o composto de título (10 g, 38,71 mmol, 66% de rendimento) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,40-4,37 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,81 (s, 4H), 3,06-3,05 (d, J = 4Hz, 2H), 1,76-
1,70 (m, 2H), 1,47-1,39 (m, 6H), 1,29-1,23 (m, 2H), 1,21-1,17 (m, 2H), 0,75 (s, 6H).
[0567] 11,11-Dimetil-1,4,9- trioxadiespiro[4,2,58,25]pentadecano. A uma solução de 8-(4- hidroxi-3,3-dimetil-butil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (9,6 g, 37,16 mmol) em MeCN (150 ml) foi adicionado alumínio- trifluorometanossulfonato (3,52 g, 7,43 mmol, 0,2 eq). A mistura resultante foi agitada a 80 °C por 2 h, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE: EtOAc= 50:1) para produzir o composto de título (3 g) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,83 (s, 4H), 3,13 (s, 2H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,47-1,31 (m, 8H), 0,85 (s, 6H). 11,11-Dimetil-1,4,9- trioxadiespiro[4,2,58,25]pentadecano foi avançado para o Intermediário T de acordo com os procedimentos já descritos para o Intermediário H.
[0568] 2-(3,3-Dimetil-1-oxaespiro[5,5]undec-9- en-9-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Intermediário T). Óleo amarelo pálido; (1,6 g, 5,22 mmol). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 6,46-6,44 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 2,30- 2,20 (m, 2H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,96-1,92 (m, 1H), 1,60-1,55 (m, 1H), 1,50-1,37 (m, 4H), 1,25 (s, 12H), 0,93-.89 (m, 6H).
[0569] A invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos. EXEMPLO 1 a/b N1-((3-((1r,4r)-4-(etoximetil)-4-etilciclo-hexil)-5,6-di- hidro-4H-pirrolo[1,2-b]-pirazol-2-il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina e N1-((3-((1s,4s)-4-(etoximetil)-4-etilciclo-hexil)-5,6-di- hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina
[0570] (2-(((3-(4-(etoximetil)-4-etilciclo-hex- 1-en-1-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-Butila A uma solução de Intermediário A (200 mg, 516,4 μmol, 1,0 eq) em dioxano (5 ml) e H2O (1 ml) foram adicionados o Intermediário E (243 mg, 826 μmol, 1,6 eq), Pd(dppf)Cl2 (37,78 mg, 51,64 μmol, 0,1 eq) e Cs2CO3 (336,49 mg, 1,03 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 90 °C por 15 h, resfriada à RT, diluída com H2O (30 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 um; fase móvel: [A: H2O (0,05% de NH4OH em v/v); B: ACN]; B%: 75% a 100%, 12 min) para fornecer o composto de título (95 mg, 120 μmol, 23% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. MS (ES+) C27H46N4O3, exige: 474, encontrado: 475 [M+H]+.
[0571] (2-(((3-(4-(etoximetil)-4-etilciclo- hexil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-Butila Um recipiente de reação de Parr foi carregado com o produto da etapa anterior (95 mg, 200 μmol, 1,0 eq), Pd(OH)2 (190 mg, 676 μmol, 50% em p/p, 3,38 eq) e MeOH (1,0 ml). A suspensão foi desgaseificada com N2, purgada com H2 e agitada sob uma atmosfera de H2 (0,1 MPa (15 psi)) à RT por 12 h no agitador de Parr. A mistura de reação foi, então, purgada com N2, filtrada através de um bloco de CELITE(R) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (94 mg) como um óleo amarelo pálido, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ES+) C27H48N4O3, exige: 476, encontrado: 477 [M+H]+.
[0572] N1-((3-((1r,4r)-4-(etoximetil)-4- etilciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina e N1-((3-((1s,4s)-4- (etoximetil)-4-etilciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-2-il)metil)-N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina A uma solução do produto da etapa anterior (50 mg, 105 μmol, 1,0 eq) em MeOH (1,0 ml) foi adicionada uma solução de HCl em MeOH (4 M, 1,0 ml, 38,1 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h e, então, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Venusil XBP C8 150 x 25 x10 um; fase móvel: [A: H2O (0,225%FA); B: ACN]; B%: 8% a 38%, 10 min) para fornecer o composto de título como dois produtos diastereoisoméricos distintos de estereoquímica indefinida.
[0573] Exemplo 1a: 4,9 mg, 10,3 μmol, 9,8 % de rendimento, óleo incolor; 1H RMN (400MHz, Metanol-d4) δ: 3,91 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 3,57-3,41 (m, 5 H), 3,04-3,03 (m, 2 H), 2,86 (m, 2 H), 2,67 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,52 - 2,43 (m, 2 H), 2,37 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 1,60-1,37 (m, 7 H), 1,23- 1,04 (m, 7 H), 0,74-0,70 (t, 3 H). MS (ES+) C22H40N4O exige: 376, encontrado: 377[M+H]+.
[0574] Exemplo 1b: 8,6 mg, 19,6 μmol, 19 % de rendimento, óleo incolor; 1H RMN (400MHz, Metanol-d4) δ: 8,34 (s l, 2 H), 3,98 - 3,85 (m, 2 H), 3,55 - 3,39 (m, 5 H), 3,13 (s, 1 H), 3,04 (m, 2 H), 2,91-2,80 (m, 2 H), 2,74-2,63 (m, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 2,51-2,41 (m, 2 H), 2,40-2,27 (m, 1 H),
2,19 (s, 3 H), 1,44-1,16 (m, 8 H), 1,11-1,07(m, 7 H), 0,72- 0,68 (t, 3 H). MS (ES+) C22H40N4O exige: 376, encontrado: 377[M+H]+. EXEMPLO 2 N1-((3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H- pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)- N1, N2-dimetiletano-1,2- diamina
[0575] 3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hex-1-en-1- il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila A mistura de 3-bromo-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-2-carboxilato de etila (131 mg, 0,506 mmol), 2-(4,4- bis(etoximetil)ciclo-hex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (197 mg, 0,607 mmol) e K2CO3 (217 mg, 1,567 mmol) em dioxano (3 ml) / H2O (0,3 ml) foi desgaseificada com N2 por 2 min. Aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (83 mg, 0,101 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada com N2 por 1 min adicional. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C e agitada por 5 h, deixada para resfriar a temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de CELITE(R) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de SiO2 (10 a 50% de EtOAc em hexanos)
para fornecer o composto de título (185 mg, 0,49 mmol, 97% de rendimento) como um óleo amarelo pálido.
[0576] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 5,68 – 5,58 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,17 (dd, J = 7,9, 6,7 Hz, 2H), 3,49 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 3,42 – 3,27 (m, 4H), 2,91 – 2,82 (m, 2H), 2,65 – 2,53 (m, 2H), 2,33 – 2,23 (m, 2H), 2,04 (dd, J = 4,0, 2,3 Hz, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 6H). MS (ES+) C21H32N2O4 exige: 376, encontrado: 377 [M+H] +.
OEt OEt OEt OEt Pd / C MeOH
O O
N N N N OEt OEt
[0577] 3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-5,6- di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila Um recipiente de reação foi carregado com o produto da etapa anterior (185 mg, 0,491 mmol), Pd/C (52,3 mg, 0,049 mmol) e MeOH (3,2 ml) sob uma atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada com N2 por 2 min e purgada com H2 por 1 min. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 a 1 atm por 4 h, então, purgada com N2, filtrada através de um bloco de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi usado sem purificação adicional na próxima etapa. MS (ES+) C21H34N2O4 exige: 378, encontrado: 379 [M+H] +.
[0578] (3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-5,6- di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metanol A uma solução do produto da etapa anterior (185 mg, 0,489 mmol) em THF (4,8 ml) a 0 °C foi adicionado LiAlH4 (1 M em THF, 0,53 ml, 0,538 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 2 h, Na2SO4*10H2O sólido foi adicionado e a mistura resultante foi deixada para agitação por 2 h adicionais. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de CELITE(R), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de SiO2 (0 a 5% de MeOH em CH2Cl2) para fornecer o composto de título (100 mg, 0,297 mmol, 60,8% de rendimento) como um sólido branco.
[0579] 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 4,61 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,52 – 3,44 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,92 – 2,84 (m, 2H), 2,59 – 2,53 (m, 2H), 2,52 – 2,43 (m, 1H), 1,95 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 1,75 – 1,64 (m, 4H), 1,57 – 1,47 (m, 2H), 1,37 – 1,27 (m, 2H), 1,22 – 1,15 (m, 6H). MS (ES+) C19H32N2O3 exige: 336, encontrado: 337 [M+H] +
[0580] 3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-5,6- di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carbaldeído A uma solução do produto da etapa anterior (50 mg, 0,149 mmol) em CH2Cl2 (1,5 ml) foi adicionado periodinano Dess-Martin (69,3 mg, 0,163 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 25 °C por 2 h. A reação foi arrefecida bruscamente com Na2S2O3 aq.
saturado (1 ml), NaHCO3 aq. saturado (1 ml) e deixada para agitação por 30 min. A mistura, então, foi diluída com CH2Cl2 (5 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de SiO2 (0 a 5% de MeOH em CH2Cl2) para fornecer o composto de título (29 mg, 0,087 mmol, 58,3% de rendimento) como um óleo incolor.
[0581] 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 9,92 (s, 1H), 4,16 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,55 – 3,42 (m, 6H), 3,19 (s, 2H), 3,09 – 3,00 (m, 1H), 2,96 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71 – 2,58 (m, 2H), 1,76 – 1,64 (m, 4H), 1,59 – 1,48 (m, 2H), 1,40 – 1,31 (m, 2H), 1,18 (q, J = 7,4 Hz, 6H). MS (ES+) C19H30N2O3 exige: 334, encontrado: 335 [M+H] +.
[0582] (2-(((3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)(metil) amino)etil)(metil)carbamato de terc-Butila Uma mistura do produto da etapa anterior (29 mg, 0,087 mmol) e metil(2- (metilamino)etil)carbamato de terc-butila (19,6 mg, 0,104 mmol) em DCE (0,9 ml) foi agitada por 30 min à RT. NaBH(CN)3 (23,89 mg, 0,113 mmol) foi adicionado, a mistura resultante foi agitada a 25 °C por 2 h, então, arrefecida bruscamente com NaHCO3 aq. saturado (1 ml). As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 5 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de SiO2 (0 a 10 % de MeOH em CH2Cl2) para fornecer o composto de título (39 mg, 0,077 mmol, 89 % de rendimento) como um óleo incolor.
[0583] 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 4,03 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,52 – 3,41 (m, 8H), 3,41 – 3,24 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,90 – 2,81 (m, 5H), 2,60 – 2,44 (m, 5H), 2,24 (s, 3H), 1,74 – 1,61 (m, 5H), 1,52 – 1,39 (m, 11H), 1,32 – 1,23 (m, 2H), 1,18 (q, J = 7,0 Hz, 6H). MS (ES+) C28H50N4O4 exige: 506, encontrado: 507 [M+H] +.
[0584] N1-((3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)- N1, N2- dimetiletano-1,2-diamina A uma solução do produto da etapa anterior (39 mg, 0,077 mmol) em CH2Cl2 (770 µl) foi adicionado TFA (89 µl, 1,154 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 25 °C por 3 h. Os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (48 mg, 0,076 mmol, 98 % de rendimento) como um óleo amarelo pálido.
[0585] 1H RMN (600 MHz, Metanol-d4) δ 4,36 (s, 2H), 4,08 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,60 – 3,54 (m, 2H), 3,54 – 3,43 (m, 8H), 3,20 (s, 2H), 3,00 – 2,91 (m, 5H), 2,79 (s, 3H), 2,68 – 2,58 (m, 2H), 2,52 – 2,43 (m, 1H), 1,76 – 1,70 (m, 2H),
1,64 – 1,54 (m, 4H), 1,42 – 1,33 (m, 2H), 1,17 (dt, J = 13,0, 7,0 Hz, 6H). MS (ES+) C23H42N4O2 exige: 406, encontrado: 407 [M+H] +.
EXEMPLO 3 a/b N1-((3-((5r,8r)-3,3-dimetil-1-oxaespiro[4,5]decan-8-il)-5,6- di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina e N1-((3-((5s,8s)-3,3-dimetil-1-oxaespiro[4,5]decan-8-il)-5,6- di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina
[0586] (2-(((3-(3,3-dimetil-1-oxaespiro[4,5]dec- 7-en-8-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-Butila Uma mistura de Intermediário A (150 mg, 387 μmol, 1,0 eq), 2-(3,3-dimetil-1-oxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (147,12 mg, 503 μmol, 1,3 eq), Cs2CO3 (378,55 mg, 1,16 mmol, 3,0 eq) e Pd(dppf)Cl2 (28,34 mg, 38,73 μmol, 0,1 eq) em dioxano (5 ml) e H2O (1 ml) foi desgaseificada com N2 por 2 min, e agitada a 90 °C por 16 h. A mistura foi resfriada à RT, diluída com EtOAc (40 ml) e filtrada através de um bloco de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (EtOAc : MeOH = 10:1, Rf = 0,4) para fornecer o composto de título (100 mg) como um óleo amarelo pálido. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ES+) C27H44N4O3, exige: 472, encontrado: 473 [M+H]+.
[0587] (2-(((3-((5r,8r)-3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]decan-8-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-2-il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-Butila e
[0588] (2-(((3-((5s,8s)-3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]decan-8-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-2-il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butila (Compostos 3-2 a/b) Um recipiente de reação de Parr foi carregado com o produto da etapa anterior (100 mg, 211,6 μmol, 1,0 eq), Pd(OH)2/C (50 mg, 10% em p/p) e MeOH (10 ml). A suspensão foi desgaseificada com N2, purgada com H2 e agitada sob uma atmosfera de H2 (0,1 MPa (15 psi)) a 30 °C por 16 h no agitador de Parr. A mistura de reação foi, então, purgada com N2, filtrada através de um bloco de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Boston Green ODS 150 x 30 5 u; fase móvel: [A: H2O (0,225% de FA)-B: ACN]; B%: 30% a 54%, 10 min) para fornecer o composto de título como dois produtos diastereoisoméricos distintos de estereoquímica indefinida.
[0589] Composto 3-2a: 40 mg, 75 μmol, 35,6% de rendimento; óleo amarelo pálido; 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 4,05-3,76 (m, 4H), 3,53-3,43 (m, 4H), 3,10-3,08 (m, 1H), 2,95- 2,92 (m, 2H), 2,82-2,69 (m, 6H), 2,62-2,49 (m, 4H), 1,92-1,73 (m, 4H), 1,63-1,51 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,10 (s, 6H). MS (ES+) C27H46N4O3 exige: 474, encontrado: 475 [M+H]+.
[0590] Composto 3-2b: 8 mg, 13,5 μmol, 6,4% de rendimento; óleo amarelo pálido; 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ4,75- 4,06 (m, 4H), 3,53-3,43 (m, 4H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,93-2,89 (m, 2H), 2,87-2,69 (m, 6H), 2,61-2,50 (m, 4H), 1,86-1,83 (m, 4H), 1,73 (s, 2H), 1,62-1,50 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,13 (s, 6H). MS (ES+) C27H46N4O3 exige: 474, encontrado: 475 [M+H]+.
[0591] N1-((3-(3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]decan-8-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-2-il)metil)- N1, N2-dimetiletano-1,2-diamina (Exemplo 3a) A uma solução de Composto 3-2a (20 mg, 37,64μmol, 1,0 eq) em MeOH (2 ml) a 15 °C foi adicionado HCl em gotas (4 M em MeOH, 0,5 ml, 53 eq) e a mistura resultante foi agitada a 15 °C por 4 h adicionais. Os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em H2O (2 ml) e liofilizado para produzir o composto de título como um único estereoisômero de estereoquímica indefinida.
[0592] Exemplo 3a (15 mg, 32,85 μmol, 87% de rendimento), sólido branco; 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 4,41 (s, 2H), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,61-3,51 (m, 6H), 2,99-2,95 (m, 5H), 2,79 (s, 3H), 2,64-2,57 (m, 3H), 1,92-1,89 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,65 -1,55 (m, 6H), 1,11 (s, 6H). MS (ES+) C22H38N4O exige: 374, encontrado: 375 [M+H]+.
[0593] Reação do Composto 3-2b de uma maneira similar forneceu o Exemplo 3b (6 mg, 12,7 μmol, 94% de rendimento) sólido branco; 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 4,40 (s, 2H), 4,11-4,08 (m, 2H), 3,60-3,51 (m, 6H), 2,97-2,93 (m, 5H), 2,79 (s, 3H), 2,64-2,58 (m, 3H), 1,86-1,84 (m, 4H), 1,74 (s, 2H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,52-1,46 (m, 2H), 1,13 (s, 6H). MS (ES+) C22H38N4O exige: 374, encontrado: 375 [M+H]+. EXEMPLO 4 N1-((3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-5,5-difluoro-5,6-di- hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina
[0594] (2-(((3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hex-1-
en-1-il)-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol- 2-il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-Butila A uma solução de 2-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hex-1-en- 1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,996 g, 3,07 mmol) em dioxano (21,5 ml) e H2O (2,2 ml) sbsob N2 foram adicionados PdCl2(dppf) (0,216 g, 0,295 mmol), K2CO3 (0,882 g, 6,38 mmol) e o Intermediário B (1,0 g, 2,362 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de CELITE(R) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de SiO2 (0 a 5% de MeOH em CH2Cl2) para fornecer o composto de título (1,2 g, 2,2 mmol, 94% de rendimento) como um óleo viscoso.
[0595] 1H RMN (600 MHz, Metanol-d4) δ 5,98 – 5,87 (m, 1H), 4,49 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 3,56 – 3,45 (m, 8H), 3,37 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,83 – 2,73 (m, 3H), 2,56 – 2,48 (m, 2H), 2,31 – 2,21 (m, 5H), 2,05 (s, 2H), 1,65 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,44 – 1,42 (m, 4H), 1,20 (s, 9H), 1,19 – 1,15 (m, 6H). MS (ES+) C28H46F2N4O4 exige: 540, encontrado 541 [M+H]+.
[0596] (2-(((3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)- 5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-Butila Um recipiente de reação de Parr foi carregado com o produto da etapa anterior (0,8 g, 1,48 mmol), Pd(OH)2 / C
(0,208 g, 0,148 mmol) e MeOH (15 ml) sob uma atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada com N2 por 2 min e purgada com H2 por 2 min e agitada sob uma atmosfera de H2 (45 psi) por 22 h em um agitador de Parr. A mistura de reação foi purgada com N2, filtrada através de um bloco de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna C18; Fase Móvel: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 30 a 70%; 16 min;) para fornecer o composto de título (750 mg, 1,14 mmol, 77% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ES+) C28H48F2N4O4 exige: 542, encontrado 543 [M+H]+.
[0597] N1-((3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)- 5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)- N1, N2-dimetiletano-1,2-diamina A uma solução do produto da etapa anterior (112 mg, 0,206 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) foi adicionado TFA (238 µl, 3,10 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 25 °C por 3 h. Os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (128 mg, 0,191 mmol, 92 % de rendimento) como um óleo incolor.
[0598] 1H RMN (600 MHz, Metanol-d4) δ 4,57 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,70 – 3,57 (m, 4H), 3,57 – 3,43 (m, 8H), 3,21 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,60 – 2,52 (m, 1H), 1,77 – 1,71 (m, 2H), 1,71 – 1,64 (m, 2H), 1,60 – 1,50 (m, 2H), 1,45 – 1,36 (m, 2H), 1,18 (dt, J = 14,5, 7,0 Hz, 6H).
MS (ES+) C23H40F2N4O2 exige: 442, encontrado: 443 [M+H] +.
EXEMPLO 5 N1-((3-(4-(etoximetil)-4-etilciclo-hexil)-5,5-difluoro-5,6- di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)- N1, N2- dimetiletano-1,2-diamina
[0599] (2-(((3-(4-(etoximetil)-4-etilciclo-hex- 1-en-1-il)-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-2-il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-Butila Uma mistura do Intermediário B (500 mg, 1,18 mmol, 1,0 eq), Intermediário E (382,31 mg, 1,30 mmol, 1,1 eq), Cs2CO3 (1,15 g, 3,54 mmol, 3,0 eq) e Pd(dppf)Cl2 (86,43 mg, 118 μmol, 0,1 eq) em dioxano (10 ml) e H2O (2 ml) foi desgaseificada com N2 por 2 min, então, agitada a 80 °C por 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 30:1 a 5:1) para fornecer o composto de título (350 mg, 637 μmol, 54% de rendimento) como um óleo amarelo pálido.
[0600] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 5,89-5,88 (s l, 1H), 4,48-4,42 (t, J= 12Hz, 2H), 3,56-3,47 (m, 2H), 3,44-3,40 (m, 2H), 3,35-3,27 (m, 2H), 3,24-3,16 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,60-2,52 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,21-2,19 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,68-1,59 (s, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,25 (s, 2H), 1,20- 1,17 (t, J= 7,2Hz, 3H), 0,86-0,83 (t, J= 7,6Hz, 3H). MS (ES+) C27H44F2N4O3, exige: 510, encontrado: 511 [M+H].
[0601] (2-(((3-(4-(etoximetil)-4-etilciclo- hexil)-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butila Um recipiente de reação de Parr foi carregado com o produto da etapa anterior (350 mg, 637 μmol, 1,0 eq), Pd(OH)2/C (100 mg, 10% em p/p) e MeOH (10 ml). A mistura foi desgaseificada com N2 e purgada com H2 por três vezes. A mistura foi agitada no agitador de Parr sob H2 (0,1 MPa (15 psi)) a 20 °C por 32 h, então, purgada com N2, filtrada através de um bloco de CELITE(R) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 x 10 um; fase móvel: [A: H2O (0,1% de TFA)-B: ACN]; B%: 35% a 65%, 10 min) para fornecer o composto de título (250 mg, 391 μmol, 61% de rendimento) como um óleo incolor.
[0602] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,58-4,52 (t,
J= 12Hz, 2H), 4,42-4,39 (m, 2H), 3,68-3,57 (m, 4H), 3,53-3,44 (m, 4H), 3,41 (s, 1H), 3,13 (s, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,51-2,47 (m, 1H), 1,77-1,74 (m, 1H), 1,63-1,53 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,40-1,25 (m, 3H), 1,21-1,15 (m, 3H), 0,86-0,82 (m, 3H). MS (ES+) C27H46F2N4O3 exige: 512, encontrado: 513 [M+H].
[0603] N1-((3-(4-(etoximetil)-4-etilciclo- hexil)-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)- N1, N2-dimetiletano-1,2-diamina A uma solução do produto da etapa anterior (250 mg, 399 μmol, 1,0 eq) em EtOAc (5 ml) a 0 °C foi adicionado HCl (4 M em EtOAc, 2 ml, 20 eq). A solução resultante foi agitada a 20 °C por 2 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em H2O (2 ml) e liofilizado para produzir o composto de título (120 mg, 244,7 μmol, 61% de rendimento) como um sólido branco.
[0604] 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 4,61-4,54 (t, J= 12Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,70-3,50 (m, 9H), 3,23 (s, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,46-2,43 (m, 1H), 1,66-1,46 (m, 7H), 1,30-1,26 (m, 3H), 1,19-1,17 (m, 3H), 0,81-0,76 (m, 3H). MS (ES+) C22H38F2N4O exige: 412, encontrado: 413 [M+H]. EXEMPLO 5 a/b
N1-((3-((1r,4r)-4-(etoximetil)-4-etilciclo-hexil)-5,5- difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)- N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina e N1-((3-((1s,4s)-4-(etoximetil)-4-etilciclo-hexil)-5,5- difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)- N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina
[0605] Os compostos de título foram obtidos usando os mesmos procedimentos descritos abaixo para o Exemplo 7 a/b, usando 3-bromo-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H- pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila (Intermediário A, Etapa 7) como o material de partida.
[0606] Composto 5a. Óleo incolor (60 mg, 0,0937 mmol); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,57-4,50 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,48-3,37 (m, 6H), 3,13 (s, 2H), 2,79- 2,76 (m, 6H), 2,50-2,45 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 8H), 1,42-1,35 (m, 2H), 1,18-1,15 (m, 3H), 0,85-0,82 (m, 3H); MS (ES+) C22H38F2N4O, exige: 412, encontrado: 413 [M+H]+.
[0607] Composto 5b. Óleo incolor (110 mg, 0,172 mmol); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,57-4,50 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,41-3,37 (m, 4H), 2,75-2,74 (m, 6H), 2,51-2,45 (m, 1H), 1,77-1,73 (m, 2H), 1,64- 1,52 (m, 4H), 1,37-1,24 (m, 4H), 1,20-1,17 (m, 3H), 0,86-0,82 (m, 3H); MS (ES+) C22H38F2N4O, exige: 412, encontrado: 413 [M+H]+.
EXEMPLO 6 a/b N1-((5,5-difluoro-3-((1r,4r)-4-(metoximetil)-4-metilciclo- hexil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)- N1, N2-dimetiletano-1,2-diamina e N1-((5,5-difluoro-3-((1s,4s)-4-(metoximetil)-4-metilciclo- hexil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)- N1, N2-dimetiletano-1,2-diamina
[0608] (2-(((5,5-difluoro-3-(4-(metoximetil)-4- metilciclo-hex-1-en-1-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-2-il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butila Uma mistura de Intermediário B (500 mg, 1,18 mmol, 1,0 eq), Intermediário F (346 mg, 1,30 mmol, 1,1 eq), Cs2CO3 (1,15 g, 3,54 mmol, 3,0 eq) e Pd(dppf)Cl2 (86,43 mg, 118 μmol, 0,1 eq) em dioxano (10 ml) e H2O (2 ml) foi desgaseificada com N2 e agitada a 85 °C por 16 h. A mistura foi diluída com EtOAc (60 ml), filtrada através de um bloco de CELITE(R) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 20:1 a 5:1) para fornecer o composto de título (500 mg, 1,0 mmol,
86 % de rendimento) como um óleo amarelo pálido.
[0609] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 5,93-5,85 (m, 1H), 4,51-4,41 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,32- 3,29 (m, 2H), 3,14-3,11 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,59-2,52 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,24-2,20 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 1H), 1,92- 1,85 (m, 1H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,97 (s, 3H). MS (ES+) C25H40F2N4O3, exige: 482, encontrado: 483 [M+H]+.
[0610] (2-(((5,5-difluoro-3-(4-(metoximetil)-4- metilciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butila Um recipiente de Parr foi carregado com o produto da etapa anterior (500,20 mg, 1,02 mmol, 1,0 eq), Pd(OH)2/C (100 mg, 10% em p/p) e MeOH (10 ml). A mistura foi desgaseificada com N2 e purgada com H2 por três vezes e agitada no agitador de Parr sob H2 (0,1 MPa (15 psi)) a 25 °C por 16 h. A reação foi, então, purgada com N2, filtrada através de um bloco de Celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título como uma mistura de estereoisômeros (480 mg, 990,5 μmol, 97% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. MS (ES+) C25H42F2N4O3, exige: 484, encontrado: 485 [M+H]+.
[0611] N1-((5,5-difluoro-3-((1r,4r)-4- (metoximetil)-4-metilciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H- pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)- N1, N2-dimetiletano-1,2- diamina e
[0612] N1-((5,5-difluoro-3-((1s,4s)-4- (metoximetil)-4-metilciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H- pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)- N1, N2-dimetiletano-1,2- diamina (Exemplo 6a / b) A uma solução do produto da etapa anterior (480 mg, 990,5 μmol, 1,0 eq) em EtOAc (10 ml) a 0 °C foi adicionado HCl em gotas (4 M em EtOAc, 3 ml, 12,12 eq). A solução resultante foi agitada a 25 °C por 2 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 x 10 um; fase móvel: [A: H2O (0,05% de HCl)-B: ACN]; B%: 8% a 28%, 7,8 min) para fornecer o composto de título como dois produtos diastereoisoméricos distintos de estereoquímica indefinida.
[0613] Exemplo 6a: 79,3 mg, 173 μmol, 17% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 4,61-4,54 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,65-3,53 (m, 6H), 3,36 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,57-2,53 (m, 1H), 1,76-1,72 (m, 2H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 2H), 1,35-1,28 (m, 2H), 0,94 (s, 3H). MS (ES+) C20H34F2N4O, exige: 384, encontrado: 385 [M+H]+.
[0614] Exemplo 6b: 52,2 mg, 114,12 μmol, 11,52% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 4,61-4,55 (m, 2H),
4,46 (s, 2H), 3,66-3,55 (m, 6H), 3,32 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,55-2,49 (m, 1H), 1,71-1,45 (m, 8H), 1,01 (s, 3H). MS (ES+) C20H34F2N4O, exige: 384, encontrado: 385 [M+H]+. EXEMPLO 7 a/b N1-((3-((1r,4r)-4-(etoximetil)-4-etilciclo-hexil)-6,7-di- hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il)metil)- N1, N2- dimetiletano-1,2-diamina e N1-((3-((1s,4s)-4-(etoximetil)-4-etilciclo-hexil)-6,7-di- hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il)metil)- N1, N2- dimetiletano-1,2-diamina
[0615] [1,4]oxazina-2-carboxilato de etil-3-(4- (etoximetil)-4-etilciclo-hex-1-en-1-il)-6,7-di-hidro-4H- pirazolo[5,1-c] Uma mistura de Intermediário C (600 mg, 2,18 mmol, 1,0 eq), Intermediário E (770 mg, 2,62 mmol, 1,2 eq), Pd(dppf)Cl2 (159,59 mg, 218,00 μmol, 0,1 eq) e Cs2CO3 (2,13 g, 6,54 mmol, 3 eq) em dioxano (10 ml) e H2O (2 ml) foi desgaseificada com N2 e agitada a 90 °C por 14 h. A mistura foi diluída com H2O (10 ml) e extraída com EtOAc (12 ml x 3).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE / EtOAc = 10/1 a 1:1) para produzir o composto de título (710 mg, 1,80 mmol, 83% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ES+) C20H30N2O4, exige: 362, encontrado: 363 [M+H]+.
[0616] 3-((1r,4r)-4-(etoximetil)-4-etilciclo- hexil)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2- carboxilato de etila e
[0617] 3-((1s,4s)-4-(etoximetil)-4-etilciclo- hexil)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2- carboxilato de etila (Composto 7-2 a/b) Um recipiente de reação de Parr foi carregado com o produto da etapa anterior (710 mg, 1,96 mmol, 1,0 eq), Pd(OH)2/C (200 mg, 10% em p/p, 1,00 eq) e MeOH (15 ml). A suspensão foi desgaseificada com N2 e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada em um agitador de Parr sob H2 (0,34 MPa (50 psi)) a 30 °C por 24 h. A reação foi, então, purgada com N2, filtrada através de um bloco de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Boston pH-lex 150 x 25 10 um; fase móvel: [A: H2O (0,1% de TFA)-B: ACN]; B%: 58% a 88%, 10 min) para fornecer dois produtos de estereoisômero distintos de estereoquímica indefinida, como sólidos amarelos claros.
[0618] Composto 7-2a: 310 mg, 842 μmol, 43% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,90 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,45 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,18 - 3,11 (m, 1H), 3,09 (s, 2H), 1,63 - 1,55 (m, 4H), 1,52 - 1,45 (m, 4H), 1,38 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,35 - 1,12 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,2Hz, 3H), 0,80 (t, J = 7,2Hz, 3H). MS (ES+) C20H32N2O4, exige 364: encontrado: 365 [M+H]+.
[0619] Composto 7-2b: 320 mg, 869 μmol, 44% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,90 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,16 - 3,08 (m, 1H), 1,70 - 1,48 (m, 6H), 1,38 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,34 - 1,24 (m, 4H), 1,20 (t, J = 7,2Hz, 3H), 0,80 (t, J = 7,2Hz, 3H). MS (ES+) C20H32N2O4, exige 364: encontrado: 365 [M+H]+.
[0620] (3-(4-(etoximetil)-4-etilciclo-hexil)- 6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il)metanol (Composto 7-3a) A uma solução do Composto 7-2a (300 mg, 823,1 μmol, 1,0 eq) em THF (5 ml) a 0 °C foi adicionado LiAlH4 (62,48 mg, 1,65 mmol, 2,0 eq). Após a adição, a mistura foi agitada a 20 °C por 12 h, então, resfriada a 0 °C e arrefecida bruscamente por adição de H2O (1 ml), seguida por 15% de NaOH aq. (1 ml) e H2O (3 ml). A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite e extraída com EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (260 mg) como óleo incolor, que foi usado sem purificação adicional na próxima etapa. MS (ES+) C18H30N2O3, exige: 322, encontrado: 323 [M+H]+.
[0621] 3-(4-(etoximetil)-4-etilciclo-hexil)-6,7- di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2-carbaldeído (Composto 7-4a) A uma solução de Composto 7-3a (260 mg, 806,3 μmol, 1,0 eq) em DMSO (4 ml) foi adicionado IBX (406 mg, 1,45 mmol, 1,8 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h, então, diluída com H2O (15 ml) e EtOAc (15 ml). O sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi extraído com EtOAc (15 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto de título (240 mg) como um sólido amarelo claro que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ES+) C18H28N2O3, exige: 320, encontrado: 321 [M+H]+.
[0622] (2-(((3-(4-(etoximetil)-4-etilciclo- hexil)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2- il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-Butila (Composto 7-5a) A uma solução de Composto 7-4a (240 mg, 749 μmol, 1,0 eq) e N-metil-N-[2-(metilamino)etil]carbamato de terc-butila (197,42 mg, 1,05 mmol, 1,4 eq) em DCE (4 ml) foi adicionado CH3COOH (45 mg, 749μmol, 43 μl, 1,0 eq), e a mistura foi agitada a 20 °C por 30 min, então, resfriado a 0 °C.
NaBH(OAc)3 (317 mg, 1,50 mmol, 2,0 eq) foi adicionado, a mistura foi agitada à RT por 12 h, então, cuidadosamente diluída com NaHCO3 aq. saturado (6 ml) e extraído com DCE (15 ml x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE / EtOAc = 10/1 a 0:1) para produzir o composto de título (230 mg, 420 μmol, 56 % de rendimento) como um sólido amarelo claro.
MS (ES+) C27H48N4O4, exige 492: encontrado: 493 [M+H]+.
[0623] N1-((3-(4-(etoximetil)-4-etilciclo- hexil)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2- il)metil)- N1, N2-dimetiletano-1,2-diamina (Exemplo 7a/b) A uma solução de Composto 7-5a (230 mg, 467 μmol, 1,0 eq) em MeOH (2 ml) a 0 °C foi adicionado HCl (4 M em MeOH, 2 ml, 17,14 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 2 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 x 10 um; fase móvel: [A: H2O (0,05% de HCl)- B:ACN]; B%: 15% a 35%, 7,8 min) para produzir o composto de título (95 mg, 204 μmol, 44% de rendimento) como um sólido branco.
[0624] Exemplo 7a: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,90 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,17 (t, J =5,2Hz, 1H), 4,08 (t, J =5,2Hz, 1H), 3,64 (l, 1H), 3,56(t, J =6,0Hz, 1H), 3,44 (q, J =7,2Hz, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,55 ~ 2,49 (m, 1H), 1,61 ~ 1,45 (m, 8H), 1,41 ~ 1,35 (m, 2H), 1,15 (t, J =7,2Hz,, 3H), 0,83 (t, J =7,2Hz, 3H). MS (ES+) C22H40N4O2, exige: encontrado: 393 [M+H]+.
[0625] De uma maneira similar, o Exemplo 7b foi obtido a partir do Composto 7-2b usando os mesmos procedimentos descritos para obter o Exemplo 7a a partir do Composto 7-2a.
[0626] Exemplo 7b: 98 mg, 210 μmol, 43% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,91 (s, 2H), 4,44 (s,
2H), 4,17 (t, J =5,2Hz, 1H), 4,08 (t, J =5,2Hz, 1H), 3,65 (l, 1H), 3,56(t, J =6,0Hz, 1H), 3,50 (q, J =7,2Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,58 ~ 2,49 (m, 1H), 1,72(d, J =13,6Hz, 2H), 1,61 ~ 1,49 (m, 4H), 1,35 ~ 1,22 (m, 4H), 1,18 (t, J =7,2Hz,, 3H), 0,83 (t, J =7,2Hz, 3H). MS (ES+) C22H40N4O2, exige: encontrado: 393 [M+H]+. EXEMPLO 8 a/b N1-((3-((1r,4r)-4-(etoximetil)-4-etilciclo-hexil)-6,7-di- hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il)metil)- N1, N2- dimetiletano-1,2-diamina e N1-((3-((1s,4s)-4-(etoximetil)-4-etilciclo-hexil)-6,7-di- hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il)metil)- N1, N2- dimetiletano-1,2-diamina
[0627] 3-(4-(metoximetil)-4-metilciclo-hex-1-en- 1-il)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2- carboxilato de etila Uma mistura de Intermediário C (400 mg, 1,45 mmol, 1,0 eq), Intermediário F (464 mg, 1,74 mmol, 1,2 eq), Pd(dppf)Cl2 (106 mg, 145,4 μmol, 0,1 eq) e Cs2CO3 (1,42 g, 4,36 mmol, 3,0 eq) em dioxano (6 ml) e H2O (1,2 ml)
foi desgaseificada com N2 e aquecida a 90 °C por 14 h. A mistura foi diluída com H2O (6 ml) e extraída com EtOAc (6 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE / EtOAc = 10/1 a 1:1) para produzir o composto de título (450 mg, 1,29 mmol, 89 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ES+) C18H26N2O4, exige: 334, encontrado: 335 [M+H]+.
[0628] 3-((1r,4r)-4-(metoximetil)-4-metilciclo- hexil)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2- carboxilato de etila e
[0629] 3-((1s,4s)-4-(metoximetil)-4-metilciclo- hexil)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2- carboxilato de etila (Composto 8-2 a/b) Um recipiente de reação de Parr foi carregado com o produto da etapa anterior (450 mg, 1,35 mmol, 1,0 eq), Pd(OH)2/C (200 mg, 10% em p/p) e MeOH (12 ml). A suspensão foi desgaseificada com N2 e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada em um agitador de Parr sob H2 (0,34 MPa (50 psi)) a 30 °C por 24 h. A reação foi, então, purgada com N2, filtrada através de um bloco de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Boston pH-lex 150 x 25 10 um; fase móvel: [A: H2O (0,1% de TFA)-B: ACN]; B%: 47% a 77%, 10 min),
para fornecer o composto de título como dois produtos estereoisoméricos distintos de estereoquímica indefinida.
[0630] Composto 8-2a: 155 mg, 414 μmol, 31% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,91 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,15(d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,10(d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,06 (s, 2H), 3,06~ 3,02(m, 1H), 1,66~ 1,60 (m, 4H), 1,46~ 1,30 (m, 7H), 1,06 (s, 3H). MS (ES+) C18H28N2O4, exige: encontrado: 337 [M+H]+.
[0631] Composto 8-2b: 152 mg, 379 μmol, 28% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,91 (s, 2H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,15(d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,10(d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,36 (s, 5H), 3,06~ 3,02 (m, 1H), 1,73 ~ 1,64 (m, 6H), 1,36(t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,22(t, J =4,0 Hz, 2H), 0,91 (s. 3H). MS (ES+) C20H32N2O4, exige: encontrado: 363 [M+H]+.
[0632] (3-(4-(Metoximetil)-4-metilciclo-hexil)- 6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il)metanol (Composto 8-3a) A uma solução de Composto 8 -2a (150 mg, 446 μmol, 1,0 eq) em THF (3 ml) a 0 °C foi adicionado LiAlH4 (34 mg, 892 μmol, 2,0 eq), então, resfriada a 0 °C e arrefecida bruscamente por adição de H2O (0,5 ml), seguida por 15% de NaOH aq. (0,5 ml) e H2O (1,5 ml). A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite e extraída com EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (140 mg,) como sólido amarelo pálido que foi usado diretamente na próxima etapa. MS (ES+) C16H26N2O3, exige: 294, encontrado: 295 [M+H]+.
[0633] 3-(4-(Metoximetil)-4-metilciclo-hexil)- 6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2-carbaldeído (Composto 8-4a) A uma solução de Composto 8-3a (140 mg, 475 μmol, 1,0 eq) em DMSO (2 ml) foi adicionado IBX (266 mg, 951 μmol, 2,0 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h, então, diluída com H2O (15 ml) e EtOAc (15 ml). O sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi extraído com EtOAc (15 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto de título (125 mg) como um sólido amarelo claro que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ES+) C16H24N2O3, exige: 292, encontrado: 293 [M+H]+.
[0634] (2-(((3-(4-(metoximetil)-4-metilciclo- hexil)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2- il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butila
(Composto 8-5a) A uma mistura do Composto 8-4a (120 mg, 410 μmol, 1,0 eq), N-metil-N-[2-(metilamino)etil]carbamato de terc-butila (116 mg, 615 μmol, 1,5 eq) e CH3COOH (25 mg, 410 μmol, 23 μl, 1,0 eq) em DCE (2 ml) a 0 °C foi adicionado NaBH(OAc)3 (87 mg, 410 μmol, 1,0 eq). A mistura foi agitada à RT por 12 h, então, cuidadosamente diluída com NaHCO3 aq. saturado (6 ml) e extraída com DCE (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 x 10 um; fase móvel: [A: H2O (0,1% de TFA)-B: ACN]; B%: 22% a 52%, 13 min) para fornecer o composto de título (180 mg, 298 μmol, 73% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ES+) C25H44N4O4, exige: 464, encontrado: 465 [M+H]+.
[0635] N1-((3-(4-(metoximetil)-4-metilciclo- hexil)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2- il)metil)- N1, N2-dimetiletano-1,2-diamina (Exemplo 8a) A uma solução de Composto 8-5a (180 mg, 372 μmol, 1,0 eq) em MeOH (1 ml) a 0 °C foi adicionado HCl (4 M em MeOH, 1,00 ml, 10,8 eq) e a mistura foi agitada a 15 °C por 2 h. Os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex
Synergi C18 150 x 25 x 10 um; fase móvel: [A: H2O (0,1% de TFA)-B: ACN]; B%: 2% a 32%,11 min) para fornecer o composto de título como um sólido branco.
[0636] Exemplo 8a: 55 mg, 90,96 μmol, 24% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,39 (s, 2H), 4,31(s, 2H), 4,13(t, J =5,2Hz, 2H), 4,07 (t, J =5,2Hz, 2H), 3,51~ 3,45(m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,49~ 2,43(m, 1H), 1,72 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,58 ~ 1,52 (m, 4H), 1,28 ~ 1,22 (m, 2H), 0,92 (s, 3H). MS (ES+) C20H36N4O2, exige: encontrado: 365 [M+H]+
[0637] De uma maneira similar, o Exemplo 8b foi obtido a partir do Composto 8-2b usando os mesmos procedimentos descritos para obter o Exemplo 8a a partir do Composto 8-2a.
[0638] Exemplo 8b: 95 mg, 153μmol, 43,9% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,91(s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,12(t, J =5,2Hz, 2H), 4,07 (t, J =5,2Hz, 2H), 3,54~ 3,50 (m, 4H), 3,31(s, 3H), 3,06 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,45~ 2,41 (m, 1H), 1,59 ~ 1,56(m, 4H), 1,46~ 1,44 (m, 4H), 0,92(s, 3H). MS (ES+) C20H36N4O2, exige: encontrado: 365 [M+H]+. EXEMPLO 9 a/b (5s,8s)-2-Benzil-8-(2-((metil(2- (metilamino)etil)amino)metil)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-
c][1,4]oxazin-3-il)-2-azaespiro[4,5]decan-1-ona e (5r,8r)-2-Benzil-8-(2-((metil(2- (metilamino)etil)amino)metil)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-3-il)-2-azaespiro[4,5]decan-1-ona
[0639] 3-(2-benzil-1-oxo-2-azaespiro[4,5]dec-7- en-8-il)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2- carboxilato de etila Uma mistura de Intermediário C (600 mg, 2,18 mmol, 1,0 eq), Intermediário G (801 mg, 2,18 mmol, 1,0 eq), Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 218 μmol, 0,1 eq) e Cs2CO3 (2,13 g, 6,54 mmol, 3,0 eq) em dioxano (10 ml) e H2O (2 ml) foi desgaseificada com N2 e aquecida a 90 °C por 12 h. A mistura foi diluída com H2O (10 ml) e extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE / EtOAc = 10/1 a 1:2) para produzir o composto de título (380 mg, 855 μmol, 39% de rendimento) como uma goma amarelo claro.MS (ES+) C25H29N3O4, exige: 435, encontrado: 436 [M+H]+.
[0640] 3-((5s,8s)-2-benzil-1-oxo-2- azaespiro[4,5]decan-8-il)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazina-2-carboxilato de etila e
[0641] 3-((5r,8r)-2-benzil-1-oxo-2- azaespiro[4,5]decan-8-il)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazina-2-carboxilato de etila Um recipiente de reação de Parr foi carregado com o produto da etapa anterior (360 mg, 826 μmol, 1,0 eq), Pd(OH)2/C (200 mg, 10% em p/p) e MeOH (10 ml). A suspensão foi desgaseificada com N2 e purgada com H2 várias vezes, então, agitada em um agitador de Parr sob H2 (0,1 MPa (15 psi)) a 20 °C por 12 h. A reação foi, então, purgada com N2, filtrada através de um bloco de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE : EtOAc = 1:2, Rf=0,20 e 0,28) para produzir o composto de título como dois produtos de estereoisômero distintos como sólidos brancos.
[0642] Composto 9-2a: 240 mg, 532 μmol, 64% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, CD3Cl) δ 7,32 -7,19 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 3,14 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), 1,96 - 1,92 (m, 2H), 1,77 (t, J = 6,8Hz, 2H), 1,69 - 1,62 (m, 4H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ES+) C25H31N3O4, exige: encontrado: 438 [M+H]+.
[0643] Composto 9-2b: 90 mg, 181 μmol, 22% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, CD3Cl) δ 7,32 -7,20 (m, 5H), 4,85 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,18 - 3,07(m, 3H), 1,99 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,91- 1,85 (m, 2H), 1,78 - 1,74 (m, 2H), 1,65- 1,52 (m, 4H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ES+) C25H31N3O4, exige: encontrado: 438 [M+H]+.
[0644] 2-Benzil-8-(2-(hidroximetil)-6,7-di- hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-3-il)-2- azaespiro[4,5]decan-1-ona (Composto 9-3a) A uma solução de Composto 9-2a (56 mg, 128 μmol, 1,0 eq) em THF (5 ml) a 0 °C foi adicionado LiBH4 (5,6 mg, 256 μmol, 2,0 eq). A mistura foi, então, agitada à RT por 1 h, a 40 °C por mais 1 hora, então, resfriada a 0 °C novamente e arrefecida bruscamente por adição de H2O (8 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (20 ml x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (50 mg) como um sólido branco, que foi usado sem purificação adicional na próxima etapa. MS (ES+) C23H29N3O3, exige: 395, encontrado: 396 [M+H]+.
[0645] 3-(2-Benzil-1-oxo-2-azaespiro[4,5]decan- 8-il)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2- carbaldeído (Composto 9-4a) A uma solução de Composto 9-3a (50 mg, 126 μmol, 1,0 eq) em DMSO (2 ml) foi adicionado IBX (71 mg, 253 μmol, 2,0 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 16 h, arrefecida bruscamente por adição H2O (10 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 3), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (48 mg) como um sólido branco, que foi usado sem purificação adicional na próxima etapa. MS (ES+) C23H27N3O3, exige: 393, encontrado: 394 [M+H]+.
[0646] (2-(((3-(2-benzil-1-oxo-2- azaespiro[4,5]decan-8-il)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-Butila (Composto 9-5a) A uma solução de Composto 9-4a (48 mg, 98 μmol, 1,0 eq) e N-metil-N-[2- (metilamino)etil]carbamato de terc-butila (22 mg, 117μmol,
1,2 eq) em DCE (2 ml) foram adicionados NaBH(OAc)3 (62 mg, 293 μmol, 3,0 eq) e AcOH (6 μl, 98 μmol, 1,0 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 16 h, arrefecida bruscamente por H2O (10 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Boston Green ODS 150 x 30 5 u; fase móvel: [A: H2O (0,225% de FA)-B: ACN]; B%: 35% a 62%, 10 min) para fornecer o composto de título (20 mg, 32 μmol, 32% de rendimento) como um óleo incolor. MS (ES+) C32H47N5O4, exige: 565, encontrado: 566 [M+H]+.
N N
O O HCl MeOH
O O
N N N N N Boc N
N NH
[0647] 2-Benzil-8-(2-((metil(2- (metilamino)etil)amino)metil)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-3-il)-2-azaespiro[4,5]decan-1-ona (Exemplo 9a) A uma solução de Composto 9-5a (20 mg, 32,69 μmol, 1 eq) em MeOH (2 ml) foi adicionado HCl/MeOH (4 M, 81,73 μl, 10 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. LC-MS mostrou que o material de partida foi consumido completamente e um pico principal com MS desejado foi detectado. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente para fornecer o resíduo. O resíduo foi dissolvido em H2O (2 ml) e liofilizado para o composto de título como um sólido branco.
[0648] Exemplo 9a: 13 mg, 23,9 μmol, 73% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, d-H2O, ppm): δ: 7,36 (m, 3H), 7,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,42 (d, J = 5,2 Hz, 4H), 4,14 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 1,98 (m, 4H), 1,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,53 (m, 4H). MS (ES+) C27H39N5O2, exige 465: encontrado: 466 [M+H]+.
[0649] De uma maneira similar, o Exemplo 9b foi obtido a partir do Composto 9-2b usando os mesmos procedimentos descritos para obter o Exemplo 9a a partir do Composto 9-2a.
[0650] Exemplo 9b: 26 mg, 46 μmol, 79% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,43 -7,36 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,46 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 4,20 - 4,15 (m, 4H), 3,63 - 3,55 (m, 4H), 3,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 2,07 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,76-1,61 (m, 6H), 1,54 -1,44 (m, 2H). MS (ES+) C27H39N5O2, exige 465: encontrado: 466 [M+H]+. EXEMPLO 10 N1-((3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-a]imidazol-2-il)metil)- N1, N2-dimetiletano-1,2- diamina
[0651] 3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hex-1-en-1- il)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-carboxilato de etila A mistura do Intermediário D (150 mg, 0,58 mmol), 2- (4,4-bis(etoximetil)ciclo-hex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (225 mg, 0,69 mmol) e K2CO3 (248 mg, 1,79 mmol) em dioxano (3 ml) / H2O (0,3 ml) foi desgaseificado com N2 por 2 min. Aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (95 mg, 0,116 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada com N2 por 1 min adicional. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C e agitada por 5 h, então, deixada para resfriar à temperatura ambiente e filtrada através de um bloco de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (10 a 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto de título (185 mg, 0,491 mmol, 85% de rendimento) como um líquido amarelo. MS (ES+) C21H32N2O4 exige: 376, encontrado: 377 [M+H] +.
[0652] (3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hex-1-en-1- il)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-il)metanol A uma solução de 3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hex-1-en-
1-il)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-carboxilato de etila (144 mg, 0,38 mmol) em THF (2 ml) a 0 °C foi adicionado LiAlH4 (16 mg, 0,421 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 2 h, arrefecida bruscamente por adição de sólido Na2SO4,10H2O e agitada por 1 h adicional. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (128 mg) como um óleo viscoso. O produto foi usado sem purificação adicional. MS (ES+) C19H30N2O3 exige: 334, encontrado: 335 [M+H] +.
[0653] (3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-il)metanol Um recipiente de reação foi carregado com (3-(4,4- bis(etoximetil)ciclo-hex-1-en-1-il)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-a]imidazol-2-il)metanol (128 mg, 0,38 mmol), Pd/C (40,7 mg, 0,038 mmol) e MeOH (3 ml) sob uma atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada com N2 por 2 min e purgada com H2 por 1 min, então, agitada sob uma atmosfera de H2 a 1 atm por 6 h. A mistura de reação foi, então, purgada com N2 filtrada através de um bloco de Celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (120 mg) como um óleo amarelo pálido. O produto foi usado sem purificação adicional. MS (ES+) C19H32N2O3 exige: 336, encontrado: 337 [M+H] +.
[0654] 3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-carbaldeído A uma solução de (3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-6,7-di-hidro- 5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-il)metanol (120 mg, 0,36 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi adicionado periodinano Dess-Martin (166 mg, 0,39 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 25 °C por 1 h. Na2S2O3 aq. saturado (10 ml) e NaHCO3 (10 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 30 min. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 15 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (112 mg). O produto foi usado sem purificação adicional. MS (ES+) C19H30N2O3 exige: 334, encontrado: 335 [M+H] +.
[0655] (2-(((3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2- il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-Butila A uma solução de 3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-carbaldeído (50 mg, 0,149 mmol) em DCE (1,5 ml) foram adicionados metil(2- (metilamino)etil)carbamato de terc-butila (34 mg, 0,179 mmol) e, 30 min depois, triacetoxiboro-hidreto de sódio (41,2 mg, 0,194 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 1 h, NaHCO3 aq. saturado (0,5 ml) foi adicionado, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 3 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa disparada por massa (Fase Móvel: A = 0,1% de TFA/H2O, B = 0,1% de TFA/MeCN; Gradiente: B = 20 a 50%; 12 min; Coluna: C18) para fornecer o composto de título (11 mg, 0,022 mmol, 14 % de rendimento) como um óleo incolor. MS (ES+) C28H50N4O4 exige: 506, encontrado: 507 [M+H] +.
[0656] N1-((3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2-il)metil)- N1, N2- dimetiletano-1,2-diamina A uma solução de (2-(((3- (4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- a]imidazol-2-il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butila (11 mg, 0,022 mmol) em CH2Cl2 (0,2 ml) foi adicionado TFA (33 µl, 0,43 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 25 °C por 3 h. Os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (12 mg, 0,019 mmol, 87% de rendimento) como um óleo amarelo pálido.
[0657] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 4,25 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,51 – 3,37 (m, 6H), 3,14 (s, 4H), 3,08 – 3,00 (m, 2H), 2,80 – 2,69 (m, 3H), 2,67 – 2,58 (m, 6H), 2,32 – 2,18 (m, 3H), 1,74 – 1,60 (m, 4H), 1,57 – 1,49 (m, 2H), 1,40 – 1,31 (m, 2H), 1,12 (dt, J = 16,5, 7,0 Hz, 6H). MS (ES+) C23H42N4O2 exige: 406, encontrado: 407 [M+H] +.
[0658] Os seguintes Compostos exemplificativos foram preparados usando os métodos revelados acima. Exceto se observado de outro modo, misturas diastereoméricas não foram separadas em compostos diastereomericamente puros. Tabela 1 Compostos exemplificativos 11 a 61. Ex MWt . Ex / Estrutura Nome na IUPAC Mé . [M+ to H] do N1-((3-ciclo- 290 1 hexil-5,6-di- / hidro-4H- 291 pirrolo[1,2- 11 b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina 4-(2-((metil(2- 423 1 (metilamino)etil) / 12 amino)metil)-5,6- 424 di-hidro-4H- pirrolo[1,2-
b]pirazol-3-il)- 3,6-di- hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de benzila N1,N2-dimetil-N1- 358 1 ((3- / (espiro[5,5]undec 359 an-3-il)-5,6-di- 13 hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)etano- 1,2-diamina 1-(4-(2- 347 1 ((Metil(2- / (metilamino)etil) 348 amino)metil)-5,6- di-hidro-4H- 14 pirrolo[1,2- b]pirazol-3-il)- 3,6-di- hidropiridin- 1(2H)-il)propan- 1-ona N1-((3-(1- 383 1 (etilsulfonil)- / 15 1,2,3,6-tetra- 384 hidropiridin-4-
il)-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina 1-metil-4-(2- 376 1 ((metil(2- / (metilamino)etil) 377 amino)metil)-5,6- di-hidro-4H- 16 pirrolo[1,2- b]pirazol-3- il)ciclo-hexano- 1-carboxilato de etila N1-((3-(1- 346 3 oxaespiro[4,5]dec / an-8-il)-5,6-di- 347 hidro-4H- 17 pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina OMe N1-((3-(4- 334 1 H (metoximetil)cicl / 18 N N CH3 o-hexil)-5,6-di- 335 N CH3 N hidro-4H-
pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina 1-metil-4-(2- 374 1 ((metil(2- / (metilamino)etil) 375 amino)metil)-5,6- di-hidro-4H- 19 pirrolo[1,2- b]pirazol-3- il)ciclo-hex-3- eno-1-carboxilato de etila N1-((3-(4- 348 1 (etoximetil)ciclo / OEt -hexil)-5,6-di- 349 H hidro-4H- 20 N pirrolo[1,2- N CH3 N CH3 b]pirazol-2-
N il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-ciclo- 304 1 hexil-4,5,6,7- / 21 tetra- 305 hidropirazolo[1,5 -a]piridin-2-
il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-ciclo- 306 7 hexil-6,7-di- / hidro-4H- 307 pirazolo[5,1- 22 c][1,4]oxazin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-(4,4- 422 7 bis(etoximetil)ci / clo-hexil)-6,7- 423 di-hidro-4H- 23 pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-(4,4- 420 2 bis(etoximetil)ci / clo-hexil)- 421 4,5,6,7-tetra- 24 hidropirazolo[1,5 -a]piridin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina
8-(2-((Metil(2- 359 9 (metilamino)etil) / amino)metil)-5,6- 360 di-hidro-4H- 25 pirrolo[1,2- b]pirazol-3-il)- 2- azaespiro[4,5]dec an-1-ona 8-(2-((Metil(2- 359 9 (metilamino)etil) / amino)metil)-5,6- 360 di-hidro-4H- 26 pirrolo[1,2- b]pirazol-3-il)- 2- azaespiro[4,5]dec an-3-ona 2-Benzil-8-(2- 449 9 ((metil(2- / (metilamino)etil) 450 amino)metil)-5,6- di-hidro-4H- 27 pirrolo[1,2- b]pirazol-3-il)- 2- azaespiro[4,5]dec an-1-ona
8-(2-((Metil(2- 375 9 (metilamino)etil) / amino)metil)-6,7- 376 di-hidro-4H- 28 pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-3- il)-2- azaespiro[4,5]dec an-1-ona 2-Isobutil-8-(2- 431 9 ((metil(2- / (metilamino)etil) 432 amino)metil)-6,7- di-hidro-4H- 29 pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-3- il)-2- azaespiro[4,5]dec an-1-ona 2-Isobutil-8-(2- 415 9 ((metil(2- / (metilamino)etil) 416 amino)metil)-5,6- di-hidro-4H- 30 pirrolo[1,2- b]pirazol-3-il)- 2- azaespiro[4,5]dec an-1-ona
2-Metil-8-(2- 389 9 ((metil(2- / (metilamino)etil) 390 amino)metil)-6,7- di-hidro-4H- 31 pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-3- il)-2- azaespiro[4,5]dec an-1-ona N1-((3-(4,4- 420 10 bis(etoximetil)ci / clo-hexil)- 421 5,6,7,8-tetra- 32 hidroimidazo[1,2- a]piridin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina 2-Metil-8-(2- 373 9 ((metil(2- / (metilamino)etil) 374 amino)metil)-5,6- di-hidro-4H- 33 pirrolo[1,2- b]pirazol-3-il)- 2- azaespiro[4,5]dec an-1-ona
N1-((3-(4,4- 378 2 bis(metoximetil)c / iclo-hexil)-5,6- 379 di-hidro-4H- 34 pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-(4,4- 392 2 bis(metoximetil)c / iclo-hexil)- 393 4,5,6,7-tetra- 35 hidropirazolo[1,5 -a]piridin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-(4,4- 422 10 bis(etoximetil)ci / clo-hexil)-5,6- 423 di-hidro-8H- 36 imidazo[2,1- c][1,4]oxazin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina
2-Etil-8-(2- 387 9 ((metil(2- / (metilamino)etil) 388 amino)metil)-5,6- di-hidro-4H- 37 pirrolo[1,2- b]pirazol-3-il)- 2- azaespiro[4,5]dec an-1-ona 2-Etil-8-(2- 403 9 ((metil(2- / (metilamino)etil) 404 amino)metil)-6,7- di-hidro-4H- 38 pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-3- il)-2- azaespiro[4,5]dec an-1-ona 2-Isopropil-8-(2- 401 9 ((metil(2- / (metilamino)etil) 402 amino)metil)-5,6- 39 di-hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-3-il)- 2- azaespiro[4,5]dec an-1-ona 2-(2-Metoxietil)- 417 9 8-(2-((metil(2- / (metilamino)etil) 418 amino)metil)-5,6- di-hidro-4H- 40 pirrolo[1,2- b]pirazol-3-il)- 2- azaespiro[4,5]dec an-1-ona 2-(2-Metoxietil)- 433 9 8-(2-((metil(2- / (metilamino)etil) 434 amino)metil)-6,7- di-hidro-4H- 41 pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-3- il)-2- azaespiro[4,5]dec an-1-ona 2-Isopropil-8-(2- 417 9 ((metil(2- / (metilamino)etil) 418 amino)metil)-6,7- 42 di-hidro-4H- pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-3- il)-2-
azaespiro[4,5]dec an-1-ona N1-((3-(3- 360 1 oxaespiro[5.5]und / ecan-9-il)-5,6- 361 di-hidro-4H- 43 pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-(4-metoxi- 334 1 4-metilciclo- / hexil)-5,6-di- 335 hidro-4H- 44 pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-(4-etoxi- 348 1 4-metilciclo- / hexil)-5,6-di- 349 hidro-4H- 45 pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina
N1,N2-dimetil-N1- 362 1 ((3-(4-metil-4- / propoxiciclo- 363 hexil)-5,6-di- 46 hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)etano- 1,2-diamina N1-((3-(2- 332 1 oxaespiro[3,5]non / an-7-il)-5,6-di- 333 hidro-4H- 47 pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina 1-Metil-8-(2- 373 9 ((metil(2- / (metilamino)etil) 374 amino)metil)-5,6- di-hidro-4H- 48 pirrolo[1,2- b]pirazol-3-il)- 1- azaespiro[4,5]dec an-2-ona
N1,N2-dimetil-N1- 344 1 ((3- / (espiro[4,5]decan 345 -8-il)-5,6-di- 49 hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)etano- 1,2-diamina N1-((3- 276 1 ciclopentil-5,6- / di-hidro-4H- 277 pirrolo[1,2- 50 b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-(4,4- 318 1 dimetilciclo- / hexil)-5,6-di- 319 hidro-4H- 51 pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina
(4-(2-((Metil(2- 373 1 (metilamino)etil) / amino)metil)-5,6- 374 di-hidro-4H- pirrolo[1,2- 52 b]pirazol-3-il)- 3,6-di- hidropiridin- 1(2H)-il)(1- metilciclopropil) metanona N-(3-(2- 383 1 ((metil(2- / (metilamino)etil) 384 amino)metil)-5,6- 53 di-hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-3- il)ciclopentil)et anossulfonamida N-(3-(2- 347 1 ((metil(2- / (metilamino)etil) 348 amino)metil)-5,6- 54 di-hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-3- il)ciclopentil)pr opionamida
N-etil-1-metil-4- 375 1 (2-((metil(2- / (metilamino)etil) 376 amino)metil)-5,6- 55 di-hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-3- il)ciclo-hexano- 1-carboxamida N1-((3-(4-etoxi- 378 1 4- / (etoximetil)ciclo 379 -hexil)-5,6-di- hidro-4H- 56 pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina 3-(4,4- 436 2 bis(etoximetil)ci / clo-hexil)-2- 437 ((metil(2- 57 (metilamino)etil) amino)metil)- 4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5 -a]piridin-6-ol
N1-((3-(6,6- 404 1 bis(etoximetil)bi / ciclo[3.1.0]hexan 405 -3-il)-5,6-di- hidro-4H- 58 pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina (3-(4,4- 436 2 bis(etoximetil)ci / clo-hexil)-2- 437 ((metil(2- (metilamino)etil) 59 amino)metil)-5,6- di-hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-6- il)metanol 1-(3-(4,4- 477 2 bis(etoximetil)ci / clo-hexil)-2- 478 ((metil(2- 60 (metilamino)etil) amino)metil)-6,7- di- hidropirazolo[1,5 -a]pirazin-5(4H)-
il)propan-1-ona 3-(4,4- 422 2 bis(Metoximetil)c / iclo-hexil)-2- 423 ((metil(2- 61 (metilamino)etil) amino)metil)-5,6- di-hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-5-ol
[0659] Os seguintes Compostos exemplificativos foram preparados usando os métodos revelados acima. Os compostos foram separados em diastereômeros individuais; a configuração de diastereômeros individuais não foi atribuída. Tabela 2 Compostos exemplificativos 62a/b a 77a/b MWt Ex. / Ex. Estrutura Nome na IUPAC Méto [M+H do ] N1-((3-(4- 382 1 (etilsulfonil /383 )ciclo- hexil)-5,6- 62 di-hidro-4H- a/b pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)- N1,N2-
dimetiletano- 1,2-diamina 2-Metil-8-(2- 373 9 ((metil(2- / (metilamino)e 374 til)amino)met
N O il)-5,6-di- 63 H N hidro-4H- a/b N CH3 N CH3 pirrolo[1,2-
N b]pirazol-3- il)-2- azaespiro[4,5 ]decan-1-ona N1-((3-(4- 362 6 (etoximetil)- / 4-metilciclo- 363 hexil)-5,6- di-hidro-4H- 64 pirrolo[1,2- a/b b]pirazol-2- il)metil)- N1,N2- dimetiletano- 1,2-diamina N1-((3-(4- 348 6 (metoximetil) / 65 -4- 349 a/b metilciclo- hexil)-5,6-
di-hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)- N1,N2- dimetiletano- 1,2-diamina N1-((3-(4- 362 1 etil-4- / (metoximetil) 363 ciclo-hexil)- 5,6-di-hidro- 66 4H- a/b pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)- N1,N2- dimetiletano- 1,2-diamina 2-Benzil-8- 485 9 (5,5- / difluoro-2- 486 ((metil(2- 67 (metilamino)e a/b til)amino)met il)-5,6-di- hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-3-
il)-2- azaespiro[4,5 ]decan-1-ona 8-(2- 359 9 ((Metil(2- / (metilamino)e 360 til)amino)met il)-5,6-di- 68 hidro-4H- a/b pirrolo[1,2- b]pirazol-3- il)-1- azaespiro[4,5 ]decan-2-ona N1-((3-(3,3- 390 3 dimetil-1- / oxaespiro[4.5 391 ]decan-8-il)- 6,7-di-hidro- 69 4H- a/b pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin -2-il)metil)- N1,N2- dimetiletano- 1,2-diamina
N1-((3-(1- 346 3 oxaespiro[4.5 / ]decan-8-il)- 347 5,6-di-hidro- 4H- 70 pirrolo[1,2- a/b b]pirazol-2- il)metil)- N1,N2- dimetiletano- 1,2-diamina 2-(ciclo- 471 9 hexilmetil)- / 8-(2- 472 ((metil(2- (metilamino)e til)amino)met 71 il)-6,7-di- a/b hidro-4H- pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin -3-il)-2- azaespiro[4.5 ]decan-1-ona
8-(2- 469 9 ((Metil(2- / (metilamino)e 470 til)amino)met il)-6,7-di- hidro-4H- 72 pirazolo[5,1- a/b c][1,4]oxazin -3-il)-2-((1- metil-1H- pirazol-3- il)metil)-2- azaespiro[4,5 ]decan-1-ona N1-((3-(3,3- 374 3 dimetil-2- / oxaespiro[4,5 375 ]decan-8-il)- 5,6-di-hidro- 73 4H- a/b pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)- N1,N2- dimetiletano- 1,2-diamina
N1-((3-(2- 360 1 oxaespiro[5,5 / ]undecan-9- 361 il)-5,6-di- hidro-4H- 74 pirrolo[1,2- a/b b]pirazol-2- il)metil)- N1,N2- dimetiletano- 1,2-diamina N1-((3-(2,2- 374 3 dimetil-1- / oxaespiro[4,5 375 ]decan-8-il)- 5,6-di-hidro- 75 4H- a/b pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)- N1,N2- dimetiletano- 1,2-diamina N1-((3-(1- 360 1 oxaespiro[5,5 / 76 ]undecan-9- 361 a/b il)-5,6-di- hidro-4H- pirrolo[1,2-
b]pirazol-2- il)metil)- N1,N2- dimetiletano- 1,2-diamina (1r,4r)- 375 1 N,N,1- / trimetil-4- 376 (2-((metil(2- (metilamino)e til)amino)met 77 il)-5,6-di- a/b hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-3- il)ciclo- hexano-1- carboxamida
EXEMPLO 78 a/b
N1-((3-((5r,8r)-3,3-dimetil-1-oxaespiro[4,5]decan-8-il)-5,5- difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)- N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina e
N1-((3-((5s,8s)-3,3-dimetil-1-oxaespiro[4,5]decan-8-il)-5,5- difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)- N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina
[0660] 3-(3,3-dimetil-1-oxaespiro[4,5]dec-7-en- 8-il)-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- carboxilato de etila. A uma mistura de 3-bromo-5,5-difluoro- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila (Intermediário A, Etapa 7; 1,5 g, 5,08 mmol), Intermediário N (1,49 g, 5,08 mmol, 1 eq) e Cs2CO3 (4,97 g, 15,25 mmol, 3 eq) em dioxano (30 ml) e H2O (6 ml) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (372 mg, 508,34 µmol, 0,1 eq) e diterc-butil(ciclopentil) fosfano-dicloropaládio-ferro (331 mg, 508 μmol, 0,1 eq). A mistura foi purgada e desgaseificada com N2 por três vezes, aquecida a 90 °C e agitada por 16 h. A reação foi, então, diluída com EtOAc (100 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 50:1 a 10:1) para fornecer o composto de título (1,35 g, 3,55 mmol, 70% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ES+) C20H26F2N2O3 exige: 380, encontrado: 381 [M+H]+
[0661] 3-((5r,8r)-3,3-dimetil-1-
oxaespiro[4,5]decan-8-il)-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H- pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila (Composto 78-2a) e 3-((5s,8s)-3,3-dimetil-1-oxaespiro[4,5]decan-8-il)-5,5- difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila (Composto 78-2b). Um recipiente de reação de Parr foi carregado com o produto da etapa anterior (1,35 g, 3,55 mmol), Pd/C (200 mg, 10% em peso), Pd(OH)2/C (200 mg, 10% em peso) e MeOH (20 ml). A suspensão foi desgaseificada a vácuo e com N2 três vezes, purgada com H2 e agitada sob uma atmosfera de H2 (15 Psi) a 20 °C por 16 h em um agitador de Parr. A mistura de reação foi, então, purgada com N2, filtrada através de um bloco de Celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água(0,1% de TFA)-ACN]; B%: 45ACN%-75ACN%, 31 min, 56% min) para produzir dois produtos de estereoisômero distintos de estereoquímica indefinida como sólidos brancos.
[0662] Composto 78-2a: 370 mg, 962 µmol, 35% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,52 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,54-3,48 (m, 4H), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,00-1,98 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,68-1,62 (m, 4H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34-1,23 (m, 2H), 1,13 (s, 6H). MS (ES+) C20H28F2N2O3, exige: 382, encontrado: 383 [M+H]+.
[0663] Composto 78-2b: 550 mg, 1,42 mmol, 40% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,50 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,20-3,14 (m, 1H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,77-1,73 (m, 2H), 1,70-1,63 (m, 2H), 1,55 (s, 2H), 1,54-1,46 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (s, 6H). MS (ES+) C20H28F2N2O3, exige: 382, encontrado: 383 [M+H]+.
[0664] (3-(3,3-dimetil-1-oxaespiro[4,5]decan-8- il)-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metanol (Composto 78-3a). A uma solução de Composto 78-2a (150 mg, 392,21 µmol) em THF (5 ml) a 20 °C foi adicionado LiBH4 (17,09 mg, 784,43 µmol, 2 eq). A mistura resultante foi aquecida a 40 °C e agitada por 16 h, então, arrefecida bruscamente pela adição de solução aquosa saturada de NH4Cl (10 ml) e extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (140 mg, bruto) como um sólido branco. MS (ES+) C18H26F2N2O2 exige: 340, encontrado: 341 [M+H]+
[0665] 3-(3,3-Dimetil-1-oxaespiro[4,5]decan-8- il)-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- carbaldeído (Composto 78-4a). A uma solução de Composto 78-3a (140 mg, 411,27 µmol) em DMSO (5 ml) a 20 °C foi adicionado IBX (230,33 mg, 822,54 µmol, 2 eq). A mistura resultante foi agitada por 1 h, então, particionada entre água (15 ml) e EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (140 mg) como um sólido branco.
MS (ES+) C18H24F2N2O2 exige: 338, encontrado: 339 [M+H]+
[0666] (2-(((3-(3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]decan-8-il)-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H- pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butila (Composto 78-5a). Uma mistura de Composto 78-4a (140 mg, 413,72 µmol) e N-metil-N-[2-(metilamino)etil]carbamato de terc-butila (77,89 mg, 413,72 µmol, 1 eq) em DCE (5 ml) foi agitada a 20 °C por 0,5 h. Então, AcOH (2,48 mg, 41,37 µmol 0,1 eq) e NaBH(OAc)3 (175,37 mg, 827,45 µmol, 2 eq) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 11,5 h. A reação foi diluída com DCM (40 ml), lavada com NaHCO3 aq. saturada (10 ml) e salmoura (10 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (200 mg, bruto) como um óleo amarelo. MS (ES+) C27H44F2N4O3 exige: 510, encontrado: 511 [M+H]+
[0667] Composto 78a. A uma solução de Composto 78-5a (200 mg, 391,65 µmol) em EtOAc (2 ml) foi adicionado HCl (4 M em EtOAc, 2 ml, 20,43 eq) a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água(0,1% de TFA)-ACN]; B%: 18% a 42%, 10 min). Os eluentes foram concentrados para remover a fase orgânica. A solução aquosa residual foi liofilizada para produzir o composto de título (60 mg, 93,96 µmol, 24% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,53 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,61- 3,53 (m, 4H), 3,40-3,37 (m, 2H), 3,28-3,26 (m, 2H), 2,75-2,72 (m, 6H), 2,58-2,52 (m, 1H), 1,87-1,84 (m, 4H), 1,75 (s, 2H), 1,63-1,56 (m, 2H), 1,46-1,40 (m, 2H), 1,13 (s, 6H). MS (ES+) C22H36F2N4O, exige: 410, encontrado: 411 [M+H]+.
[0668] De uma maneira similar, o Composto 78b foi obtido a partir do Composto 78-2b usando os mesmos procedimentos descritos para obter Composto 78a a partir do Composto 78-2a.
[0669] Composto 78b: 90 mg, 140,94 µmol, 36% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,53 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,62-3,48 (m, 8H), 2,89 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,56-2,50 (m, 1H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 8H), 1,13 (s, 6H). MS (ES+) C22H36F2N4O, exige: 410, encontrado: 411 [M+H]+. EXEMPLO 79 a/b N1-((5,5-difluoro-3-((6r,9r)-2-oxaespiro[5,5]undecan-9-il)- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)-N1,N2-
dimetiletano-1,2-diamina e N1-((5,5-difluoro-3-((6s,9s)-2-oxaespiro[5,5]undecan-9-il)- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina
[0670] 5,5-difluoro-3-(2-oxaespiro[5,5]undec-8- en-9-il)-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila. A uma solução de 3-bromo-5,5-difluoro-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila (Intermediário A, Etapa 7; 1,5 g, 5,08 mmol, 1 eq) em dioxano (20 ml) e H2O (4 ml) foram adicionados o Intermediário O (1,94 g, 5,59 mmol, 1,1 eq), Pd(dppf)Cl2 (370 mg, 0,506 mmol, ,0995 eq) e Cs2CO3 (4,95 g, 15,19 mmol, 2,99 eq) sob N2. A mistura foi agitada a 90 °C por 16 h sob N2, então, filtrada. O filtrado foi seco (Na2SO4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE para PE: EtOAc = 10/1) para fornecer o composto de título (1,8 g, 4,27 mmol, 84% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ES+) C19H24F2N2O3, exige: 366, encontrado: 367 [M+H]+.
[0671] 5,5-difluoro-3-((6r,9r)-2- oxaespiro[5,5]undecan-9-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-2-carboxilato de etila (Composto 79-2a) e 5,5- difluoro-3-((6s,9s)-2-oxaespiro[5,5]undecan-9-il)-5,6-di- hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila (Composto 79-2b). Um recipiente de reação de Parr foi carregado com o produto da etapa anterior (1,8 g, 4,27 mmol), Pd/C (300 mg, 10% em peso), Pd(OH)2/C (300 mg, 10% em peso) e MeOH (20 ml). A suspensão foi desgaseificada a vácuo e com N2 três vezes, purgada com H2 e agitada sob uma atmosfera de H2 (15 Psi) a 20 °C por 16 h em um agitador de Parr. A mistura de reação foi, então, purgada com N2, filtrada através de um bloco de Celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água(0,1% de TFA)-ACN]; B%: 42 ACN%-72 ACN%, 33 min, 39% min) para produzir dois produtos de estereoisômero distintos de estereoquímica indefinida como óleos amarelos pálidos.
[0672] Composto 79-2a: 600 mg, 1,53 mmol, 36% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ4,52 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68-3,61 (m, 2H), 3,54 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,18-3,08 (m, 1H), 1,79-1,75 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 4H), 1,52-1,34 (m, 5H), 1,25-1,12 (m, 2H). MS (ES+) C19H26F2N2O3, exige: 368, encontrado: 369 [M+H]+.
[0673] Composto 79-2b: 770 mg, 2,05 mmol, 48% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,52 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,58-3,42 (m, 4H), 3,16-3,12 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,65-1,51 (m, 2H), 1,46-1,32 (m, 7H), 1,31-1,15 (m, 2H). MS (ES+) C19H26F2N2O3, exige: 368, encontrado: 369 [M+H]+.
[0674] (5,5-Difluoro-3-(2-oxaespiro[5,5]undecan- 9-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metanol (Composto 79-3a). A uma solução de LiBH4 (72,38 mg, 3,32 mmol, 2,04 eq) em THF (5 ml) a 20 °C foi adicionado o Composto 79- 2a. A mistura foi agitada a 40 °C por 5 h, então, arrefecida bruscamente a 0 °C por adição de H2O (10 ml), diluída com EtOAc (30 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (520 mg, 1,50 mmol, 92% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ES+) C17H24F2N2O2, exige: 326, encontrado: 327 [M+H]+.
[0675] 5,5-Difluoro-3-(2-oxaespiro[5,5]undecan- 9-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carbaldeído (Composto 79-4a). A uma solução de Composto 79-3a (520 mg, 1,59 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado IBX (900 mg, 3,21 mmol, 2,02 eq) a 25 °C, e a mistura foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi particionada entre salmoura (30 ml) e EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (510 mg, 1,54 mmol, 97% de rendimento), que foi obtido como um sólido amarelo claro. MS (ES+) C17H22F2N2O2, exige: 324, encontrado: 325 [M+H]+.
[0676] (2-(((5,5-difluoro-3-(2- oxaespiro[5,5]undecan-9-il)-5,6-di-hidro -4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-2-il)metil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butila (Composto 79-5a). A uma solução de Composto 79-4a (510 mg, 1,57 mmol) em DCE (5 ml) a 25 °C foi adicionado N- metil-N-[2-(metilamino)etil]carbamato de terc-butila (300 mg, 1,59 mmol, 1,01 eq). A mistura foi agitada por 1 h, AcOH (52,50 mg, 0,874 mmol, 0,0556 eq) e NaBH(OAc)3 (666,47 mg, 3,14 mmol, 2 eq) foram adicionados e a mistura foi agitada à RT por 3 h, então, particionada entre NaHCO3 aq. saturado (50 ml) e EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (0,77 g, 1,38 mmol, 88% de rendimento) como óleo amarelo. MS (ES+) C26H42F2N4O3, exige: 496, encontrado: 497 [M+H]+.
[0677] Composto 79a. A uma solução de Composto 79-5a (0,77 g, 1,38 mmol, 1 eq) em MeOH (4 ml) foi adicionado HCl (4 M em MeOH, 4 ml) e a mistura foi agitada a 25 °C por 2 h, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um; fase móvel: [água(0,05% de HCl)-ACN]; B%: 10% a 30%, 10 min) e seguida por liofilização para fornecer o composto de título (311,8 mg, 0,657 mmol, 48% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,58 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,66-3,52 (m, 5H), 3,56-3,45 (m, 3H), 3,31-3,25 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,65-2,52 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,75-1,48 (m, 8H), 1,29-1,18 (m, 2H). MS (ES+) C21H34F2N4O, exige: 396, encontrado: 397 [M+H]+. De uma maneira similar, o Composto 79b foi obtido a partir do Composto 79-2b usando os mesmos procedimentos descritos para obter Composto 79a a partir do Composto 79-2a.
[0678] Composto 79b: 330,3 mg, 0,682 mmol, 46% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,58 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,89-3,58 (m, 7H), 3,56-3,43 (m, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,68-2,52 (m, 1H), 1,91-1,89 (m, 2H), 1,75-1,57 (m, 4H), 1,55-1,39 (m, 4H), 1,35-1,22 (m, 2H). MS (ES+) C21H34F2N4O, exige: 396, encontrado: 397 [M+H]+. EXEMPLO 80 a/b
N1-((5,5-difluoro-3-((6r,9r)-2-oxaespiro[5,5]undecan-9-il)- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina e N1-((5,5-difluoro-3-((6s,9s)-2-oxaespiro[5,5]undecan-9-il)- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina
[0679] Os compostos de título foram obtidos usando os mesmos procedimentos já descritos para os Exemplo 79a e 79b, usando Intermediário P em vez do Intermediário O.
[0680] Composto 80a: 35 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ. 4,58 (t, J=12,8 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,78-3,52 (m, 8H), 3,00 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,73-2,60 (m, 1H), 2,18-2,02 (m, 2H), 1,83-1,82 (m, 2H), 1,77-1,69 (m, 4H), 1,60-1,39 (m, 6H). MS (ES+) C21H34F2N4O, exige: 396 encontrado: 397 [M+H]+.
[0681] Composto 80b: 100 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,58 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,83-3,48 (m, 8H), 3,00 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,67-2,66 (m, 1H), 2,12- 2,08 (m, 2H), 1,73-1,51 (m, 8H), 1,50-1,31 (m, 4H). MS (ES+) C21H34F2N4O, exige: 396 encontrado: 397[M+H]+. EXEMPLO 81
N1-((3-(4,4-bis(metoximetil)ciclo-hexil)-6,7-di-hidro-4H- pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-il)metil)-N1,N2-dimetiletano- 1,2-diamina
[0682] O composto de título foi obtido usando os mesmos procedimentos já descritos para o Exemplo 5, usando o Intermediário C e o Intermediário H como materiais de partida.
[0683] Composto 81: 120 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,91 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,18-4,16 (m, 2H), 4,10- 4,08 (m, 2H), 3,75-3,51 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,30-3,27 (m, 3H), 3,14 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,62-2,47 (m, 1H), 1,73-1,72 (m, 2H), 1,65-1,48 (m, 4H), 1,45- 1,32 (m, 2H). MS (ES+) C21H38N4O3, exige: 394 encontrado: 395 [M+H]+. EXEMPLO 82 a/b N1-((3-((1r,4r)-4-etil-4-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)ciclo- hexil)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2- il)metil)-N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina e N1-((3-((1s,4s)-4-etil-4-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)ciclo- hexil)-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-
il)metil)-N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina
[0684] Os compostos de título foram obtidos usando os mesmos procedimentos já descritos para os Exemplos 7a e 7b, usando o Intermediário C e o Intermediário K como materiais de partida.
[0685] Composto 82a: 20 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ. 4,92 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,21-4,14 (m, 2H), 4,13- 4,06 (m, 2H), 3,89 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 3,70-3,48 (m, 4H), 3,34 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,59-2,46 (m, 1H), 1,69-1,50 (m, 8H), 1,49-1,36 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ES+) C22H37F3N4O2, exige: 446 encontrado: 447 [M+H]+.
[0686] Composto 82b: 15 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,92 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,21-4,14 (m, 2H), 4,13- 4,06 (m, 2H), 3,96 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 3,69-3,43 (m, 6 H), 2,96 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,66-2,41 (m, 1H), 1,76 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,68-1,43 (m, 4H), 1,41-1,22 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ES+) C22H37F3N4O2, exige: 446 encontrado: 447 [M+H]+. EXEMPLO 83 a/b N1-((3-((1r,4r)-4-(etoximetil)-4-(3,3,3- trifluoropropil)ciclo-hexil)-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H- pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)-N1,N2-dimetiletano-1,2- diamina e N1-((3-((1s,4s)-4-(etoximetil)-4-(3,3,3-
trifluoropropil)ciclo-hexil)-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H- pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)-N1,N2-dimetiletano-1,2- diamina
[0687] Os compostos de título foram obtidos usando os mesmos procedimentos descritos em outro lugar para o Exemplo 7a e 7b, usando 3-bromo-5,5-difluoro-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila (Intermediário A, Etapa 7) e o Intermediário L como materiais de partida.
[0688] Composto 83a: 32,6 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ4,58 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,63-3,47 (m, 8H), 3,15 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,18-2,14 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 6H), 1,50-1,42 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ES+) C23H37F5N4O, exige: 480, encontrado: 481 [M+H]+.
[0689] Composto 83b: 10,3 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ4,57 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,65-3,49 (m, 8H), 3,43 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,18-2,14 (m, 2H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 4H), 1,36-1,28 (m, 2H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ES+) C23H37F5N4O, exige: 480, encontrado: 481 [M+H]+. EXEMPLO 84 N1-((3'-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-4'H,6'H- espiro[ciclopropano-1,5'-pirrolo[1,2-b]pirazol]-2'- il)metil)-N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina
[0690] O composto de título foi obtido usando os mesmos procedimentos já descritos para o Exemplo 5, usando o Intermediário C-1 e o Intermediário I como materiais de partida.
[0691] Composto 84: 57 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,43 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,71-3,52 (m, 4H), 3,52-3,42 (m, 6H), 3,20 (s, 2H), 2,98-2,96 (m, 5H), 2,80 (s, 3H), 2,62-2,48 (m, 1H), 1,76-1,51 (m, 6H), 1,46-1,32 (m, 2H), 1,18-1,14 (m, 6H), 0,86 (d, J = 6,4 Hz, 4H). MS (ES+) C25H44N4O2, exige: 432 encontrado: 433 [M+H]+. EXEMPLO 85 N1-((3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-5,5-difluoro- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina
[0692] O composto de título foi obtido usando os mesmos procedimentos já descritos para o Exemplo 5, usando o Intermediário C-3 e o Intermediário I como materiais de partida.
[0693] Composto 85: 42,4 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,45 (s, 2H), 4,34-4,32 (m, 2H), 3,77-3,36 (m, 12H), 3,20 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,56-2,53 (m, 3H), 1,77-1,60 (m, 6H), 1,40-1,30 (m, 2H), 1,22-1,14 (m, 6H). MS (ES+) C24H42F2N4O2, exige: 456 encontrado: 457 [M+H]+. EXEMPLO 86 a/b
N1-((3-((6r,9r)-3,3-dimetil-2-oxaespiro[5,5]undecan-9-il)- 5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina e N1-((3-((6s,9s)-3,3-dimetil-2-oxaespiro[5,5]undecan-9-il)- 5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina
[0694] Os compostos de título foram obtidos usando os mesmos procedimentos já descritos para o Exemplo 7a e 7b, usando 3-bromo-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H- pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila (Intermediário A, Etapa 7) e o Intermediário Q como materiais de partida.
[0695] Composto 86a: 81,8 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ. 4,84-4,83 (m, 2H), 4,59 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,86-3,47 (m, 6H), 3,00 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,67- 2,52 (m, 1H), 1,81-1,80 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 4H), 1,61-1,48 (m, 4H), 1,25-1,22 (m, 8H). MS (ES+) C23H38F2N4O, exige: 424 encontrado: 425 [M+H]+.
[0696] Composto 86b: 79,5 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,59 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,83-3,51 (m, 8H), 3,00 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,70-2,60 (m, 1H), 1,91- 1,87 (m, 2H), 1,69 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,59-1,38 (m, 6H), 1,23-1,20 (m, 2H), 1,21 (s, 6H). MS (ES+) C23H38F2N4O, exige: 424 encontrado: 425 [M+H]+.
EXEMPLO 87 a/b N1-((3-((6r,9r)-4,4-dimetil-2-oxaespiro[5,5]undecan-9-il)- 5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina e N1-((3-((6s,9s)-4,4-dimetil-2-oxaespiro[5,5]undecan-9-il)- 5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina
[0697] Os compostos de título foram obtidos usando os mesmos procedimentos já descritos para o Exemplo 7a e 7b, usando 3-bromo-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H- pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila (Intermediário A, Etapa 7) e o Intermediário R como materiais de partida.
[0698] Composto 87a: 196 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,59 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,65 (t, J = 13,8 Hz, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,31-3,28 (m, 5H), 2,99 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,67-2,50 (m, 1H), 1,83 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,74-1,56 (m, 4H), 1,56 (s, 2H), 1,29-1,23 (m, 2H), 1,01 (s, 6H). MS (ES+) C23H38F2N4O, exige: 424, encontrado: 425 [M+H]+.
[0699] Composto 87b: 136 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,57 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,65-3,55 (m, 7H), 3,31-3,30 (m, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,61- 2,53 (m, 1H), 1,92 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 1,67 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,52-1,43 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 2H), 1,28 (s, 2H), 0,97
(s, 6H). MS (ES+) C23H38F2N4O, exige: 424, encontrado: 425 [M+H]+. EXEMPLO 88 a/b N1-((3-((6r,9s)-3,3-dimetil-1-oxaespiro[5,5]undecan-9-il)- 5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina e N1-((3-((6s,9r)-3,3-dimetil-1-oxaespiro[5,5]undecan-9-il)- 5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina
[0700] Os compostos de título foram obtidos usando os mesmos procedimentos descritos em outro lugar para o Exemplo 7a e 7b, usando 3-bromo-5,5-difluoro-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila (Intermediário A, Etapa 7) e o Intermediário T como materiais de partida.
[0701] Composto 88a: 9,9 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,57 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,64-3,54 (m, 6H), 3,33 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,66-2,64 (m, 1H), 2,10-2,08 (m, 2H), 1,83-1,79 (m, 2H), 1,75-1,72 (m, 2H), 1,50-1,44 (m, 6H), 0,93 (s, 6H). MS (ES+) C23H38F2N4O, exige: 424, encontrado: 425 [M+H]+.
[0702] Composto 88b: 47,5 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,59 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,63-3,56
(m, 6H), 3,30 (s, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,66-2,63 (m, 1H), 2,14-2,10 (m, 2H), 1,70-1,61 (m, 4H), 1,52-1,46 (m, 4H), 1,41-1,33 (m, 2H), 0,95 (s, 6H). MS (ES+) C23H38F2N4O, exige: 424, encontrado: 425 [M+H]+. EXEMPLO 89 a/b N1-((3-((6r,9s)-2,2-dimetil-1-oxaespiro[5,5]undecan-9-il)- 5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina e N1-((3-((6s,9r)-2,2-dimetil-1-oxaespiro[5,5]undecan-9-il)- 5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina
[0703] Os compostos de título foram obtidos usando os mesmos procedimentos já descritos para o Exemplo 7a e 7b, usando 3-bromo-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H- pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila (Intermediário A, Etapa 7) e o Intermediário S como materiais de partida.
[0704] Composto 89a: 14,4 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,63-4,53 (m, 2H), 4,50-4,44 (m, 2H), 3,77-3,52 (m, 6H), 2,99 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,68-2,52 (m, 1H), 2,13-1,61 (m, 11H), 1,60-1,42 (m, 6H), 1,22 (s, 3H). MS (ES+) C23H38F2N4O, exige: 424, encontrado: 425 [M+H]+.
[0705] Composto 89b: 270,2 mg; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,59 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,62-3,55 (m, 6H), 2,99 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,00-
1,79 (m, 4H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,51-1,34 (m, 6H), 1,26 (s, 6H). MS (ES+) C23H38F2N4O, exige: 424, encontrado: 425 [M+H]+. EXEMPLO 90 N1-((3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-5,5-difluoro-5,6-di- hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)-N2-metiletano- 1,2-diamina
[0706] 3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hex-1-en-1- il)-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- carboxilato de etila. Uma mistura de Intermediário I (17,14 g, 52,87 mmol, 1,2 eq), 3-bromo-5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H- pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato (Intermediário A, Etapa 7; 13 g, 44,06 mmol, 1 eq), Cs2CO3 (43,06 g, 132,17 mmol, 3 eq) e Pd(dppf)Cl2 (3,22 g, 4,41 mmol, 0,1 eq) em dioxano (200 ml) e H2O (40 ml) foi desgaseificada e purgada com N2 for 3 vezes e, então, agitada a 85 °C por 16 h sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo diluído com EtOAc (200 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 10: 1 a 6: 1) para produzir o composto de título (31 g, 63,8 mmol, 72% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ES+) C21H30F2N2O4, exige: 412, encontrado: 413 [M+H]+.
[0707] 3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-5,5- difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxilato de etila. Um recipiente de reação de Parr foi carregado com o produto da etapa anterior (31 g, 63,88 mmol), Pd(OH)2/C (4 g, 10% em peso) e MeOH (500 ml). A suspensão foi desgaseificada a vácuo e com N2 três vezes, purgada com H2 e agitada sob uma atmosfera de H2 (15 Psi) a 25 °C por 16 h em um agitador de Parr. A mistura de reação foi, então, purgada com N2, filtrada através de um bloco de Celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (30 g, 64 mmol, 99,7% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ES+) C21H32F2N2O4, exige: 414, encontrado: 415 [M+H]+.
[0708] (3-(4,4-Bis(etoximetil)ciclo-hexil)-5,5-
difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metanol. A uma solução do produto da etapa anterior (30 g, 63,69 mmol) em THF (400 ml) foi adicionado LiBH4 (2,77 g, 127,39 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 5 h, então, arrefecida bruscamente a 0 °C por adição de NH4Cl aq. saturado (300 ml) e extraída com EtOAc (300 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (400 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (26 g, 62,83 mmol, 99% de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ES+) C19H30F2N2O3, exige: 372, encontrado: 373 [M+H]+.
[0709] 3-(4,4-Bis(etoximetil)ciclo-hexil)-5,5- difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carbaldeído. A uma solução do produto da etapa anterior (800 mg, 2,15 mmol) em DMSO (10 ml) foi adicionado IBX (1,80 g, 6,44 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 40 °C por 2 h, então, resfriada à RT, arrefecida bruscamente por adição de H2O (25 ml), e, então, diluída com EtOAc (150 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SiO2 (PE : EtOAc = 20/1 a 7/1) para proporcionar o composto de título (720 mg, 1,94 mmol, 90% de rendimento) como um óleo incolor. MS (ES+) C19H28F2N2O3, exige: 370, encontrado: 371 [M+H]+.
[0710] (2-(((3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)- 5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2- il)metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butila A uma solução do produto da etapa anterior (160 mg, 0,43 mmol) em DCE (2 ml) foram adicionados N-(2-aminoetil)-N-metil-carbamato de terc-butila (82,78 mg, 0,47 mmol, 0,085 ml, 1,1 eq), NaBH(OAc)3 (274,63 mg, 1,30 mmol, 3 eq) e HOAc (1,30 mg, 0,022 mmol, 0,05 eq). A mistura foi agitada a 30 °C por 16 h, então, arrefecida bruscamente por adição NaHCO3 aq. saturado (20 ml) e extraída com DCM (30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de título (220 mg, bruto) como um óleo amarelo. MS (ES+) C27H46F2N4O4, exige: 528, encontrado: 529 [M+H]+.
[0711] N1-((3-(4,4-Bis(etoximetil)ciclo-hexil)- 5,5-difluoro-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-
il)metil)-N2-metiletano-1,2-diamina A uma solução do produto da etapa anterior (220 mg, 0,42 mmol) em EtOAc (1 ml) foi adicionado HCl (4 M em EtOAc, 1,04 ml, 10 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm*4 um; fase móvel: [água(0,05% de HCl)-ACN]; B%: 19% a 39%, 11 min) e seguida por liofilização para produzir o composto de título (52 mg, 0,10 mmol, 25% de rendimento) como um sólido branco.
[0712] 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 4,52 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,66-3,50 (m, 8H), 3,50-3,38 (m, 4H), 3,26 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,46 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 1,63- 1,60 (m, 4H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,33-1,22 (m, 2H), 1,15 (q, J = 7,2 Hz, 6H).
[0713] MS (ES+) C22H38F2N4O2, exige: 428, encontrado: 429 [M+H]+. EXEMPLO 91 N1-((3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-5,5-difluoro-5,6-di- hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)-N1-metiletano- 1,2-diamina
[0714] O composto de título foi obtido usando os mesmos procedimentos já descritos para o Exemplo 90, usando N- [2-(metilamino)etil]carbamato de terc-butila na etapa de aminação redutiva.
[0715] Composto 91. Sólido branco; 250 mg, 0,50 mmol, 48% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 4,55 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,70-3,41 (m, 12H), 3,26 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,45 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 1,62-1,60 (m, 4H), 1,54-1,37 (m, 2H), 1,34-1,22 (m, 2H), 1,19-1,09 (m, 6H). MS (ES+) C22H38F2N4O2, exige: 428, encontrado: 429 [M+H]+. EXEMPLO 92 N1-((3-(4,4-bis(etoximetil)ciclo-hexil)-5,5-difluoro-5,6-di- hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil)etano-1,2-diamina
[0716] O composto de título foi obtido usando os mesmos procedimentos já descritos para o Exemplo 90, usando N- (2-aminoetil)carbamato de terc-butila na etapa de aminação redutiva.
[0717] Composto 92. Sólido branco; 40,5 mg, 0,083 mmol, 19% de rendimento; 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 4,52 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,67-3,49 (m, 8H), 3,47-3,33 (m, 4H), 3,26 (s, 2H), 2,46 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 1,64-1,61 (m, 4H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,33-1,22 (m, 2H), 1,15 (q, J = 7,2 Hz, 6H). MS (ES+) C21H36F2N4O2, exige: 414, encontrado: 415 [M+H]+.
[0718] Os seguintes Compostos exemplificativos foram preparados usando os métodos revelados acima. As misturas diastereoméricas foram separadas em compostos diastereomericamente puros. A estereoquímica foi atribuída usando métodos espectroscópicos; para todos os compostos, cada um dentre um par de diastereômeros pode ser atribuído com base em uma propriedade física, por exemplo, tempo de retenção.
Tabela 3. Compostos exemplificativos 93a/b a 107a/b MWt Ex. / Ex.
Estrutura Nome na IUPAC Méto [M+H do ] N1-((3-((6r,9r)-2- 376 79a/ oxaespiro[5,5]unde / b can-9-il)-6,7-di- 377 hidro-4H- 93a pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((6s,9s)-2- 376 79a/ oxaespiro[5,5]unde / b can-9-il)-6,7-di- 377 hidro-4H- 93b pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((1r,4r)-4- 376 5a/b (etoximetil)-4- / 94a etilciclo-hexil)- 377 5,6-di-hidro-4H- pirrolo[1,2-
MWt Ex. / Ex.
Estrutura Nome na IUPAC Méto [M+H do ] b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((1r,4r)-4- 376 5a/b (etoximetil)-4- / etilciclo-hexil)- 377 5,6-di-hidro-4H- 94b pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((6r,9r)-2- 360 79a/ oxaespiro[5,5]unde / b can-9-il)-5,6-di- 361 hidro-4H- 95a pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina
MWt Ex. / Ex.
Estrutura Nome na IUPAC Méto [M+H do ] N1-((3-((6s,9s)-2- 360 79a/ oxaespiro[5,5]unde / b can-9-il)-5,6-di- 361 hidro-4H- 95b pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((5r,8r)- 374 78a/ 3,3-dimetil-1- / b oxaespiro[4,5]deca 375 n-8-il)-5,6-di- hidro-4H- 96a pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((5s,8s)- 374 78a/ 3,3-dimetil-1- / b oxaespiro[4,5]deca 375 96b n-8-il)-5,6-di- hidro-4H- pirrolo[1,2-
MWt Ex. / Ex.
Estrutura Nome na IUPAC Méto [M+H do ] b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((5r,8r)- 390 78a/ 3,3-dimetil-1- / b oxaespiro[4,5]deca 391 n-8-il)-6,7-di- hidro-4H- 97a pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((5s,8s)- 390 78a/ 3,3-dimetil-1- / b oxaespiro[4,5]deca 391 n-8-il)-6,7-di- hidro-4H- 97b pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina
MWt Ex. / Ex.
Estrutura Nome na IUPAC Méto [M+H do ] N1-((3-((6r,9s)-1- 376 80a/ oxaespiro[5,5]unde / b can-9-il)-6,7-di- 377 hidro-4H- 98a pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((6s,9r)-1- 376 80a/ oxaespiro[5,5]unde / b can-9-il)-6,7-di- 377 hidro-4H- 98b pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-(4,4- 414 81 bis(metoximetil)ci / clo-hexil)-5,5- 415 99 difluoro-5,6-di- hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-2-
MWt Ex. / Ex.
Estrutura Nome na IUPAC Méto [M+H do ] il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((6r,9r)-2- 360 80a/ oxaespiro[5,5]unde / b can-9-il)-5,6-di- 361 hidro-4H- 100 pirrolo[1,2- a b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((6s,9s)-2- 360 80a/ oxaespiro[5,5]unde / b can-9-il)-5,6-di- 361 hidro-4H- 100 pirrolo[1,2- b b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina
MWt Ex. / Ex.
Estrutura Nome na IUPAC Méto [M+H do ] N1-((3-((1r,4r)-4- 430 82a/ etil-4-((2,2,2- / b trifluoroetoxi)met 431 il)ciclo-hexil)- 101 5,6-di-hidro-4H- a pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((1s,4s)-4- 430 82a/ etil-4-((2,2,2- / b trifluoroetoxi)met 431 il)ciclo-hexil)- 101 5,6-di-hidro-4H- b pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-(4,4- 550 81 bis((2,2,2- / trifluoroetoxi)met 551 102 il)ciclo-hexil)- 5,5-difluoro-5,6-
MWt Ex. / Ex.
Estrutura Nome na IUPAC Méto [M+H do ] di-hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((1r,4r)-4- 466 82a/ etil-4-((2,2,2- / b trifluoroetoxi)met 467 il)ciclo-hexil)- 5,5-difluoro-5,6- 103 di-hidro-4H- a pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((1s,4s)-4- 466 82a/ etil-4-((2,2,2- / b trifluoroetoxi)met 467 103 il)ciclo-hexil)- b 5,5-difluoro-5,6- di-hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-2-
MWt Ex. / Ex.
Estrutura Nome na IUPAC Méto [M+H do ] il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((1r,4r)-4- 460 83a/ (etoximetil)-4- / b (3,3,3- 461 trifluoropropil)ci clo-hexil)-6,7-di- 104 hidro-4H- a pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((1s,4s)-4- 460 83a/ (etoximetil)-4- / b (3,3,3- 461 trifluoropropil)ci clo-hexil)-6,7-di- 104 hidro-4H- b pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina
MWt Ex. / Ex.
Estrutura Nome na IUPAC Méto [M+H do ] N1-((3-(4,4- 434 84 bis(etoximetil)cic / lo-hexil)-5,5- 435 dimetil-4,5,6,7- tetra- 105 hidropirazolo[1,5- a]piridin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-(4,4- 488 84 bis(etoximetil)cic / lo-hexil)-5- 489 (trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra- 106 hidropirazolo[1,5- a]piridin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((6r,9s)- 404 86a/ 3,3-dimetil-1- / b 107 oxaespiro[5,5]unde 405 a can-9-il)-6,7-di- hidro-4H-
MWt Ex. / Ex. Estrutura Nome na IUPAC Méto [M+H do ] pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((6s,9r)- 404 86a/ 3,3-dimetil-1- / b oxaespiro[5,5]unde 405 can-9-il)-6,7-di- 107 hidro-4H- b pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina
[0719] Os seguintes compostos geralmente podem ser feitos usando os métodos descritos acima. É esperado que estes compostos, quando produzidos, terão atividade similar àqueles que foram produzidos nos exemplos acima.
N1-((3'-((5r,8r)- 3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]deca n-8-il)-4'H,6'H- espiro[ciclopropan o-1,5'- pirrolo[1,2- b]pirazol]-2'- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3'-((5s,8s)- 3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]deca n-8-il)-4'H,6'H- espiro[ciclopropan o-1,5'- pirrolo[1,2- b]pirazol]-2'- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3'-((6s,9s)- 4,4-dimetil-2- oxaespiro[5,5]unde can-9-il)-4'H,6'H- espiro[ciclopropan o-1,5'- pirrolo[1,2-
b]pirazol]-2'- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3'-((6r,9r)- 4,4-dimetil-2- oxaespiro[5,5]unde can-9-il)-4'H,6'H- espiro[ciclopropan o-1,5'- pirrolo[1,2- b]pirazol]-2'- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3'-(4,4- bis(metoximetil)ci clo-hexil)- 4'H,6'H- espiro[ciclopropan o-1,5'- pirrolo[1,2- b]pirazol]-2'- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina
N1-((3-(4,4- bis(metoximetil)ci clo-hexil)-5,5- difluoro-4,5,6,7- tetra- hidropirazolo[1,5- a]piridin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((5r,8r)- 3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]deca n-8-il)-5,5- difluoro-4,5,6,7- tetra- hidropirazolo[1,5- a]piridin-2- il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((5s,8s)- 3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]deca n-8-il)-5,5- difluoro-4,5,6,7- tetra- hidropirazolo[1,5- a]piridin-2-
il)metil)-N1,N2- dimetiletano-1,2- diamina N1-((3-((5r,8r)- 3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]deca n-8-il)-5,5- difluoro-5,6-di- hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1- metiletano-1,2- diamina N1-((3-((5s,8s)- 3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]deca n-8-il)-5,5- difluoro-5,6-di- hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1- metiletano-1,2- diamina
N1-((3-((5r,8r)- 3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]deca n-8-il)-5,5- difluoro-5,6-di- hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N2- metiletano-1,2- diamina
N1-((3-((5s,8s)- 3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]deca n-8-il)-5,5- difluoro-5,6-di- hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N2- metiletano-1,2- diamina N1-((3-((5r,8r)- 3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]deca n-8-il)-5,5- difluoro-5,6-di- hidro-4H-
pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)etano- 1,2-diamina N1-((3-((5s,8s)- 3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]deca n-8-il)-5,5- difluoro-5,6-di- hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)etano- 1,2-diamina N1-((3-(4,4- bis(metoximetil)ci clo-hexil)-5,5- difluoro-5,6-di- hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1- metiletano-1,2- diamina
N1-((3-((6s,9s)- 4,4-dimetil-2- oxaespiro[5,5]unde can-9-il)-5,5- difluoro-5,6-di- hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1- metiletano-1,2- diamina N1-((3-((6r,9r)- 4,4-dimetil-2- oxaespiro[5,5]unde can-9-il)-5,5- difluoro-5,6-di- hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-2- il)metil)-N1- metiletano-1,2- diamina N1-((3-(4,4- bis(etoximetil)cic lo-hexil)-6,7-di- hidro-4H- pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2- il)metil)-N1-
metiletano-1,2- diamina
N1-((3-(4,4- bis(metoximetil)ci clo-hexil)-6,7-di- hidro-4H- pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2- il)metil)-N1- metiletano-1,2- diamina N1-((3'-((5r,8r)- 3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]deca n-8-il)-4'H,6'H- espiro[ciclopropan o-1,5'- pirrolo[1,2- b]pirazol]-2'- il)metil)-N1- metiletano-1,2- diamina N1-((3'-((5s,8s)- 3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]deca n-8-il)-4'H,6'H- espiro[ciclopropan o-1,5'-
pirrolo[1,2- b]pirazol]-2'- il)metil)-N1- metiletano-1,2- diamina N1-((3-((5r,8r)- 3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]deca n-8-il)-5,5- difluoro-4,5,6,7- tetra- hidropirazolo[1,5- a]piridin-2- il)metil)-N1- metiletano-1,2- diamina N1-((3-((5s,8s)- 3,3-dimetil-1- oxaespiro[4,5]deca n-8-il)-5,5- difluoro-4,5,6,7- tetra- hidropirazolo[1,5- a]piridin-2- il)metil)-N1- metiletano-1,2- diamina
(4-(5,5-difluoro- 2-((metil(2- (metilamino)etil)a mino)metil)-5,6- di-hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-3-il)-1- (etoximetil)ciclo- hexil)metanol (4-(5,5-difluoro- 2-((metil(2- (metilamino)etil)a mino)metil)-5,6- di-hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-3-il)-1- (metoximetil)ciclo -hexil)metanol (4-(2-(((2- aminoetil)(metil)a mino)metil)-5,5- difluoro-5,6-di- hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-3-il)-1- (etoximetil)ciclo- hexil)metanol
(4-(2-(((2- aminoetil)(metil)a mino)metil)-6,7- di-hidro-4H- pirazolo[5,1- c][1,4]oxazin-3- il)-1- (metoximetil)ciclo -hexil)metanol (4-(5,5-difluoro- 2-((metil(2- (metilamino)etil)a mino)metil)-5,6- di-hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-3- il)ciclo-hexano- 1,1-di- il)dimetanol
(4-(2-(((2- aminoetil)(metil)a mino)metil)-5,5- difluoro-5,6-di- hidro-4H- pirrolo[1,2- b]pirazol-3- il)ciclo-hexano- 1,1-di-
il)dimetanol
[0720] Certos compostos revelados no presente documento existem como diastereômeros. Esta revelação contempla o uso de diastereômeros purificados individuais assim como misturas. As misturas podem conter frações essencialmente iguais de cada diastereômero possível, ou as misturas podem conter frações não iguais de diastereômeros, como fornecidas diretamente a partir da reação que cria o estereocentro, ou a partir de uma etapa posterior de purificação ou separação. Ambas as misturas de diastereômeros e diastereômeros purificados podem ser submetidas a ensaio quanto à atividade biológica. A estereoquímica absoluta de certos diastereômeros individuais pode ser atribuída com base em técnicas espectroscópicas e cristalográficas conhecidas na técnica. Certos diastereômeros individuais podem ser atribuídos com base em propriedades físicas, por exemplo, tempo de retenção em uma coluna cromatográfica. Ensaio de Atividade Biológica Ensaio Enzimático de PRMT1
[0721] A fim de medir a atividade enzimática de PRMT1, o ensaio de LANCE TR-FRET de PerkinElmer foi usado para seguir a metilação de histona H4 em Arg3 usando S-adenosil-L- metionina (SAM) como o doador de grupo metila.
[0722] Este ensaio enzimático foi realizado em uma placa de baixo volume branca de 384 poços (PerkinElmer, Catálogo 6008289) com tampão de ensaio consistindo em 50 mM de Hepes (pH 8) (Teknova, Catálogo no H1090), 1 mM de TCEP (Sigma, Catálogo no C4706) e 0,003% Tween-20 (Thermo, Catálogo no 85114). As soluções de estoque dos compostos de teste foram preparadas em 100% de DMSO (Sigma, Catálogo no D2650) e serialmente diluídas 1:3 usando 100% de DMSO. Os compostos foram adicionalmente diluídos 1:40 em tampão de ensaio e 2 ul / poço foram transferidos para a placa de ensaio. 4 ul / poço (concentração final a 1,5 nM) de proteína PRMT1 (SignalChem, Catálogo no P365-380G) diluído em tampão de ensaio foi adicionado à placa de ensaio seguida por a 15 min pré-incubação à temperatura ambiente. 4 ul / poço de SAM (Sigma, Catálogo no A7007) e histona biotinilada H4 (1-21) (AnaSpec, Catálogo no 62555) (concentrações finais a 1 μm e 25 nM, respectivamente) diluído em tampão de ensaio foram, então, adicionados à placa de ensaio seguida por um tempo de reação de 1 hora. As concentrações finais de PRMT1, SAM e histona H4 (1-21) se referem a um volume de 10 μl.
[0723] A detecção de histona metilada H4 (H4R3me) foi alcançada combinando-se LANCE Ultra anticorpo de Európio- anti-H4R3me (PerkinElmer, Catálogo no TRF04-14), LANCE Ultra anticorpo de ULight-antiestreptavidina (PerkinElmer, Catálogo nº TRF0102) e sinefungina (Sigma, Catálogo no S8559) (concentrações finais a 2 nM, 50 nM e 100 μm, respectivamente) em 1x tampão de detecção LANCE (PerkinElmer, Catálogo no CR97- 100) e adicionar 10 μl/poço da solução de detecção para a placa de ensaio. Os reagentes de detecção foram deixados para reagir por 1 hora à temperatura ambiente. As concentrações finais na solução de detecção se referem a um volume de 20 μl. O sinal de fluorescência de európio e o sinal de ULight TR-FRET foram medidos usando um leitor de placa BioTek Synergy Neo: excitação a 330 nm, emissão a 620 nm e 665 nm, respectivamente, e a razão dos dois sinais (665 nm / 620 nm) foi usada para adaptação de curva. Os valores de IC50 foram calculados usando uma adaptação de curva de logística de quatro parâmetros usando o software Genedata Screener. Ensaio de Engate Celular de PRMT1 RKO
[0724] As células de RKO foram mantidas rotineiramente em meio de EMEM (ATCC, Catálogo no 30-2003) suplementado com 10% de soro bovino fetal (Sigma, Catálogo no F2442) usando uma incubadora umidifacada (37 °C, 5% de CO2 e O2 ambiente).
[0725] Na preparação para o ensaio In-Cell Western, as células foram coletadas e ressuspensas em meio de EMEM suplementado com 10% de soro bovino fetal. As células foram semeadas em uma placa de cultura de tecido revestida com Poli-D-Lisina, de fundo claro, preta de 384 poços (Greiner, Catálogo no 781946) a uma densidade de 1.000 células/poço em um volume de 40 μl. A placa de cultura foi incubada por 24 h a 37 °C com 5% de CO2 e O2 ambiente. As soluções de estoque dos compostos de teste foram preparadas em 100% de DMSO (Sigma, Catálogo no D2650) e serialmente diluídas 1:3 usando 100% de DMSO. Os compostos foram adicionalmente diluídos a 1:40 em meio de cultura, e 10 μl/poço foram transferidos para a placa de cultura de tecido. Após a adição de composto, a microplaca foi incubada a 37 °C por 48 h.
[0726] Os meios foram removidos, a placa foi lavada com 1x PBS (Fisher Bioreagents, Catálogo no BP399-20), e as células foram fixadas por 10 min usando 30 μl /poço de 4% de paraformaldeído (Electron Microscopi Sciences, Catálogo no 15710). O paraformaldeído foi removido, a placa foi novamente lavada com 1x PBS, e as células foram permeabilizadas por 15 min usando 30 μl / poço de 1x PBS contendo 0,5% de Triton-X 100 (Sigma, Catálogo no 1001748095). O tampão de permeabilização foi removido, a placa foi lavada com 1x PBST (Boston BioProducts, Catálogo no IBB-171X), e 50 μl / poço de tampão de bloqueio (LI-COR, Catálogo no 927-40000) foram adicionados seguidos por uma incubação de 1 hora à temperatura ambiente. O tampão de bloqueio foi removido, e 20 μl / poço de anticorpo de arginina de dimetila antiassimétrica (Cell Signaling, Catálogo no 13522S) diluído a 1:1.000 em tampão de bloqueio de LI-COR foram adicionados à placa e incubados de um dia para o outro, no escuro a 4 °C.
[0727] O anticorpo primário foi, então, removido, e a placa foi lavada três vezes com 1x PBST. 20 μl / poço de CellTag (LI-COR, Catálogo no 926-41090) e anticorpo de IgG anticoelho de cabra IRDye 800CW (LI-COR, Catálogo no 926- 32211), cada um, diluído 1:500 em tampão de bloqueio de LI-COR suplementado com 0,1% de Tween-20 (Thermo Scientific, Catálogo no 85114), foram adicionados à placa. A placa foi, então, incubada no escuro, à temperatura ambiente por 1 hora seguida por três lavagens com 1x PBST e uma lavagem com H2O. O sinal de anticorpo secundário de IRDye (canal 800) e o sinal de CellTag (canal 700) foram medidos usando um Licor Odyssey Imager, e o sinal do canal 800 foi, então, normalizado ao sinal do canal 700. Os valores de IC50 foram calculados usando uma adaptação de curva de logística de quatro parâmetros usando o software Genedata Screener. Ensaios de Seletividade de Espectrometria de Massa de RapidFire de PRMT1, 4 e 6
[0728] A proteína arginina metiltransferases (PRMTs) catalisa a transferência do grupo metila do cofator S- 5′-adenosil-L-metionina (SAM) para os resíduos de arginina de uma variedade de proteínas de histona e não histona. A produção de S-(5′-Adenosil)-L-homocisteína (SAH) foi medida usando RapidFire 365-Agilent QQQ 6460 da Agilent para avaliar a seletividade entre PRMT1, 4 e 6. As reações foram realizadas em uma placa de 384 poços (Greiner, catálogo no MPG-784201) com tampão de ensaio consistindo em 50 mM de TRIS, pH 8,0 (Invitrogen, catálogo no 15568-025), 1 mM de TCEP (Sigma no C4706-2G) e 0,0015% de Tween-20 (Thermo Scientific, catálogo no 85114).
[0729] PRMT1 humana de comprimento total (1-361) foi expressa em E. coli e purificada. O ensaio de PRMT1 foi realizado dispensando-se 6 µl/poço (concentração final de 2 nM) de proteína PRMT1 diluída em tampão de ensaio na placa. As soluções de estoque dos compostos de teste foram preparadas em 100% de DMSO (Sigma, Catálogo no D2650) e serialmente diluídas 1:3 usando 100% de DMSO. Os compostos foram adicionalmente diluídos 01:50 em tampão de ensaio e 6 µl/poço foram transferidos para a placa de ensaio. As placas foram deixadas para incubação por 15 min à temperatura ambiente. 12 µl/poço de SAM (Cayman Chemical, Catálogo no 13956) e histona biotinilada H4 (1-21) (AnaSpec, catálogo no 62555) (concentrações finais de 1 µm e 50 nM, respectivamente) diluída em tampão de ensaio foram adicionados à placa seguido por um tempo de reação de 20 min. Um volume de reação final de 20 µl foi arrefecido bruscamente com a adição de 43 µl de 0,6% (p/v) de solução de ácido trifluoroacético (Sigma, catálogo no 302031).
[0730] GST-PRMT4 humana de comprimento total (SignalChem, catálogo no P365-380DG) foi expressa por baculovírus em células de inseto Sf9. O ensaio de PRMT4 foi realizado dispensando-se 6 µl/poço (concentração final de 0,5 nM) de proteína PRMT4 diluída em tampão de ensaio na placa. As soluções de estoque dos compostos de teste foram preparadas em 100% de DMSO (Sigma, Catálogo no D2650) e serialmente diluídas 1:3 usando 100% de DMSO. Os compostos foram adicionalmente diluídos 01:50 em tampão de ensaio e 6 µl/poço foram transferidos para a placa de ensaio. As placas foram deixadas para incubação por 15 min à temperatura ambiente. 12 µl/poço de SAM (Cayman Chemical, Catálogo no 13956) e Histona H3,3 (Reaction Biology, catálogo no HMT-11-134) (concentrações finais de 0,5 µm e 15 nM, respectivamente) diluída em tampão de ensaio foram adicionados à placa seguido por um tempo de reação de 60 min. Um volume de reação final de 20 µl foi arrefecido bruscamente com a adição de 43 µl de 0,6% (p/v) de solução de ácido trifluoroacético (Sigma, catálogo no 302031).
[0731] PRMT6 humana de comprimento total (1-375) foi expressa em E. coli e purificada. O ensaio de PRMT6 foi realizado dispensando-se 6 ul/poço (concentração final de 10 nM) de proteína PRMT6 diluída em tampão de ensaio na placa. As soluções de estoque dos compostos de teste foram preparadas em 100% de DMSO (Sigma, Catálogo no D2650) e serialmente diluídas 1:3 usando 100% de DMSO. Os compostos foram adicionalmente diluídos 01:50 em tampão de ensaio e 6 µl/poço foram transferidos para a placa de ensaio. As placas foram deixadas para incubação por 15 min à temperatura ambiente. 12 µl/poço de SAM (Cayman Chemical, Catálogo no 13956) e Histona H4 (36- 50) K44 Me1 (Rockland, catálogo, no 000-001-K44) (concentrações finais de 3 µm e 250 nM, respectivamente) diluída em tampão de ensaio, foram adicionados à placa seguido por um tempo de reação de 30 min. Um volume de reação final de 20 µl foi arrefecido bruscamente com a adição de 43 µl de 0,6% (p/v) de solução de ácido trifluoroacético (Sigma, catálogo no 302031).
[0732] Placas de ensaio de PRMT1, 4 e 6 foram transferidas para o autoamostrador RapidFire 365 acoplado a um espectrômetro de massa Agilent QQQ 6460. O Tampão RapidFire A continha H2O e o tampão B foi de 80% de acetonitrilo/H2O. As amostras foram carregadas em um cartucho de C18 tipo C (Agilent, catálogo no G9203-80105) com carga/tempo de lavagem = 3.000 ms, tempo de eluição = 4.000 ms e tempo de reequilíbrio = 500 ms. As taxas de fluxo para as bombas 1, 2 e 3 são conforme a seguir: 1,5 ml/min, 1,25 ml/min e 1,25 ml/min, respectivamente. Os picos de SAH foram integrados usando o software de pico de RapidFire e os valores de IC50 foram calculados usando uma adaptação de curva de logística de quatro parâmetros usando o software Genedata Screener. Tabela 4 Valores de IC50 de Ensaio Enzimático de PRMT-1 no PRMT-1 no PRMT-1 no PRMT-1 de IC50, nM de IC50, nM de IC50, nM Ex. Ex. Ex.
1a 93 13 37 33 95 1b 58 14 173 34 84 2 88 15 128 35 172 3a 58 16 42 36 156 3b 125 17 76 37 75 4 163 18 64 38 168 5 N.D. 19 156 39 80 5a 48 20 59 40 166 5b 33 21 53 41 98 6a 63 22 44 42 114 6b 67 23 125 43 47 7a N.D. 24 203 44 99 7b N.D. 25 54 45 70 8a 50 26 64 46 89 8b 52 27 48 47 87 9a 49 28 65 48 176 9b 55 29 87 49 39 10 62 30 71 50 444 11 44 31 117 51 29 12 151 32 43 52 256 no PRMT-1 no PRMT-1 no PRMT-1 de IC50, nM de IC50, nM de IC50, nM Ex. Ex. Ex.
53 317 67b 590 77b 457 54 398 68a 62 78a 75 55 134 68b 434 78b 46 56 95 69a 174 79a 42 57 555 69b 101 79b 36 58 128 70a 47 80a 59 59 362 70b 51 80b 24 60 148 71a 69 81 62 61 126 71b 537 82a 70 62a 70 72a 243 82b 34 62b 70 72b 163 83a 83 63a 45 73a 74 83b 78 63b 217 73b 65 84 71 64a 69 74a 74 85 99 64b 111 74b 51 86a 41 65a 34 75a 147 86b 30 65b 40 75b 53 87a 40 66a 68 76a 79 87b 24 66b 70 76b 50 88a 98 67a 66 77a 127 88b 48 no PRMT-1 no PRMT-1 no PRMT-1 de IC50, nM de IC50, nM de IC50, nM Ex. Ex. Ex.
89a 71 96a 46 102 128 89b 29 96b 34 103a 63 90 68 97a 66 103b 37 91 22 97b 52 104a 76 92 73 98a 71 104b 91 93a 57 98b 47 105 105 93b 52 99 42 106 173 94a 43 100a 52 107a 46 94b 27 100b 22 107b 55 95a 30 101a 52 95b 27 101b 29 Tabela 5 Valores de IC50 Engate de Alvo de PRMT-1 no IC50 no IC50 no IC50 de Celular de Celular de Celular Ex. de RKO Ex. de RKO Ex. de RKO (nM) (nM) (nM) 1a 374 3b 856 5b 444 1b 348 4 367 6a 2854 2 364 5 N.D. 6b 370 3a 370 5a 212 7a N.D.
no IC50 no IC50 no IC50 de Celular de Celular de Celular Ex. de RKO Ex. de RKO Ex. de RKO (nM) (nM) (nM)
7b N.D. 24 357 43 2116
8a 794 25 16608 44 1382 8b 258 26 50000 45 1270
9a 362 27 1309 46 563
9b 288 28 1574 47 6314 10 3344 29 438 48 10000
11 14013 30 1076 49 1716
12 3963 31 1090 50 50000 13 766 32 9231 51 2691
14 26030 33 7404 52 37056
15 6586 34 448 53 50000 16 1238 35 504 54 50000
17 2093 36 1674 55 17538
18 5814 37 1644 56 353 19 954 38 846 57 3286
20 361 39 1613 58 9158
21 13604 40 10929 59 2674 22 3536 41 2754 60 233
23 233 42 2140 61 1495 no IC50 no IC50 no IC50 de Celular de Celular de Celular Ex. de RKO Ex. de RKO Ex. de RKO (nM) (nM) (nM)
62a 32008 71b 7416 81 504
62b 29494 72a 3460 82a 2382 63a 617 72b 2354 82b 1075
63b 43456 73a 232 83a 153
64a 772 73b 556 83b 341 64b 564 74a 223 84 177
65a 678 74b 372 85 296
65b 351 75a 6326 86a 769 66a 459 75b 948 86b 1258
66b 263 76a 1635 87a 83
67a 590 76b 356 87b 5868 67b 5227 77a 3927 88a 2900
68a 9428 77b 10000 88b 348
68b 10000 78a 705 89a 4574 69a 1758 78b 370 89b 423
69b 370 79a 214 93a 251
70a 2656 79b 203 93b 198 70b 1718 80a 3828 94a 254
71a 304 80b 335 94b 585 no IC50 no IC50 no IC50 de Celular de Celular de Celular Ex. de RKO Ex. de RKO Ex. de RKO (nM) (nM) (nM) 95a 395 99 461 104a 180 95b 250 100a 4452 104b 385 96a 1073 100b 1883 105 1176 96b 369 101a 2550 106 428 97a 1436 101b 1663 107a 555 97b 364 102 370 107b 1884 98a 5271 103a 3204 98b 360 103b 1232 Tabela 6 Valores de IC50 de Enzima de PRMT-1/-4/-6 IC50 de IC50 de IC50 de no de PRMT-1 PRMT-4 PRMT-6 exemplo (nM) (nM) (nM) 2 331 79 314 11 93 654 99 21 84 1124 141 49 106 114 74 51 53 337 79
[0733] Todas as referências, patentes ou pedidos, U.S. ou estrangeiros, citados no pedido são aqui incorporados a título de referência como se escritos no presente documento em suas totalidades. Onde surgirem quaisquer inconsistências, o material literalmente revelado no presente documento prevalece.
[0734] A partir da descrição supracitada, um versado na técnica pode averiguar facilmente as características essenciais desta invenção, e sem que se afaste do espírito e escopo da mesma, pode realizar várias alterações e modificações da invenção para adaptar a mesma a vários usos e condições.

Claims (58)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO DE FÓRMULA ESTRUTURAL I (I) OU UM SAL DO MESMO, caracterizado por: A ser um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, - N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros;
R4 é escolhido dentre cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos R6; cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3- 6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3- 6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3- 6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila; cada R6 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3- 6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, (C3- 6cicloalquil)C1-6alquila, (heterocicloalquil)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1- 6alquila, ((C1-6alquil)heteroaril)C1-6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-
6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, (cicloalquil)C1-6alquila e (heterocicloalquil)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3-6cicloalquila.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A compreender 5 ou 6 membros de anel.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por cada Y ser -CH2-.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por Z ser escolhido dentre -CH2-, -CHOH-,-CH(CF3), -C(CH3)2-, , -N(R5a)-,-N(COR5a)-, -CH(CH2OH)-, -CF2- e -O-.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por Z ser escolhido dentre -CH2-, -C(CH3)2-, , -CF2- e -O-.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R4 ser escolhido dentre cicloalquila e heterocicloalquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R6.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por pelo menos um dentre R1b e R1c ser H.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por cada R6 ser, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila,
(aril)C1-6alquila, COR7, COOR7, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, SO2R7, NHSO2R7, halo, hidróxi e oxo.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por cada R7 ser, independentemente, escolhido dentre C1-6alquilo, C3-6cicloalquila, (aril)C1-6alquila e (heteroaril)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por X1 ser N e X2 é C.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a Fórmula estrutural II (II) ou um sal do mesmo, em que: A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, - N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre
H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R4a e R4b, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila, que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R6; cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3- 6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3- 6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3- 6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila; cada R6 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3-
6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, (C3- 6cicloalquil)C1-6alquila, (heterocicloalquil)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1- 6alquila, ((C1-6alquil)heteroaril)C1-6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, (cicloalquil)C1-6alquila e (heterocicloalquil)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3-6cicloalquila.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por A compreender 5 ou 6 membros de anel.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por cada R6 ser, independentemente, escolhido dentre C1-6alquila, haloC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, (C3-6cicloalquil)C1-6alquila, (heterocicloalquila com 3 a 6 membros)C1-6alquila, (aril)C1- 6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1-6alquila e ((C1-6alquil)heteroaril)C1-6alquila.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por:
Z ser escolhido dentre -CH2-, -C(CH3)2-, , -CF2- e -O-; e cada Y é -CH2-.
15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por Z ser escolhido dentre -CH2-, -C(CH3)2-, , -CF2- e -O-.
16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por X1 ser N e X2 é C.
17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por: cada R3 ser, independentemente, escolhido dentre ciano, fluoro, hidróxi, C1-6alquila, C1-6fluoroalquila e C1- 6hidroxialquila, ou quaisquer dois R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila com 3 a 7 membros.
18. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por R4a e R4b, juntamente com o átomo ao qual estarem ligados, formam um anel escolhido dentre oxetano, tetra- hidrofurano, oxano, azetidina, pirrolidina e piperidina, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R6.
19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por R4a e R4b, juntamente com o átomo ao qual estarem ligados, formam um anel escolhido dentre ciclopentano e ciclo- hexano, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R6.
20. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por R4a e R4b, juntamente com o átomo ao qual estarem ligados, formam um anel de lactama, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R6.
21. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a Fórmula estrutural IIb: (IIb) ou um sal do mesmo, em que: A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, - N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; B é escolhido dentre: , , , , , , , , , R6d R6d R6d R6d O
O , , , , , , , , , , e ; cada R4c é, independentemente, escolhido dentre -CH2-,
-CH(R6d)- e -C(R6d)2-; cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3- 6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3- 6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3- 6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila; R6d é escolhido dentre C1-6alquila, C1-6alcoxi e (C1- 6alcoxi)C1-6alquila; cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, (cicloalquil)C1-6alquila e (heterocicloalquil)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3-6cicloalquila.
22. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por B ser escolhido dentre:
, , , R6d R6d R6d R6d O
O , , e .
23. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a Fórmula estrutural III: (III) A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende 5 ou 6 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, - N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; W é C(R6b);
cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3- 6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3- 6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3- 6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila; R6a e R6b são, independentemente, escolhidos dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3- 6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, (C3- 6cicloalquil)C1-6alquila, (C3-6heterocicloalquil)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1- 6alquila, ((C1-6alquil)heteroaril)C1-6alquila, OR7, CH2OR7,
CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, C3-6heterocicloalquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1- 6alquila, (cicloalquila)C1-6alquila e (heterocicloalquil)C1- 6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3-6cicloalquila; e p é escolhido dentre 1 e 2.
24. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por R6a e R6b serem, independentemente, escolhidos dentre H, C1-6alquila, haloC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila, OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, HCOR7, NHCONHR7, NHCON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, ciano, halo, hidróxi e oxo.
25. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por: R6a e R6b serem, independentemente, escolhidos dentre H, C1-6alquila, haloC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1- 6alcoxi)C1-6alquila, OR7, COR7, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, ciano, halo, hidróxi e oxo; e cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1-
6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e C3- 6heterocicloalquila.
26. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por: Z ser escolhido dentre -CH2-, -C(CH3)2-, , -CF2- e -O-; p é 2; e cada Y é -CH2-.
27. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por Z ser escolhido dentre -CH2-, -C(CH3)2-, , -CF2- e -O-.
28. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por: cada R3 ser, independentemente, escolhido dentre ciano, fluoro, hidróxi, C1-6alquila, C1-6fluoroalquila e C1- 6hidroxialquila, ou quaisquer dois R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila com 3 a 7 membros.
29. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por: R6a e R6b serem, independentemente, escolhidos dentre H, C1-6alquila, fluoroC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (fluoroC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3- 6cicloalquila, OR7, COR7, COOH e COOR7; e cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila e fluoroC1-6alquila.
30. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por R6a e R6b serem, independentemente, escolhidos dentre C1-6alquila, fluoroC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (fluoroC1-6alcoxi)C1-6alquila e OR7.
31. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por pelo menos um dentre R6a e R6b ser escolhido dentre C1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila e (fluoroC1-6alcoxi)C1- 6alquila.
32. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por pelo menos um dentre R6a e R6b ser escolhido dentre C1-6alcoximetila, C1-6alcoxietila e fluoroC1-6alcoxietila.
33. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a Fórmula estrutural IV: (IV) ou um sal do mesmo, em que: A é um anel de heterocicloalquila monocíclico que compreende de 5 a 7 membros de anel que incluem: X1 e X2, Z, que é escolhido dentre -CH2-, -CHR3-, -C(R3)2-, - N(R5a)-, N(COR5a)-, N(CONR5aR5b)-, N(SO2R5a)-, -O- e -SO2-, e todos os outros membros de anel Y, que são escolhidos dentre -CH2-, -CHR2- e -C(R2)2-; R1a, R1b e R1c são, independentemente, escolhidos dentre H e CH3; X1 é C e X2 é N, ou X1 é N e X2 é C; cada R2 e R3 é, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)NR5aR5b, SO2R5a; SO2NR5aR5b, NR5aR5b, NR5aC(O)R5b, NR5cC(O)OR5b, NR5cC(O)NR5aR5b e NR5aSO2R5b ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; cada R5a e R5b é, independentemente, escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1- 6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3-6cicloalquila, cianoC3- 6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3- 6alcoxi)C3-6cicloalquila, ou R5a e R5b, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros; R5c é escolhido dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila; C3- 6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila, hidroxiC3-6cicloalquila e (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila; R6a e R6b são, independentemente, escolhidos dentre H, C1-6alquila, cianoC1-6alquila, haloC1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila, (haloC1-6alcoxi)C1-6alquila, C3- 6cicloalquila, cianoC3-6cicloalquila, haloC3-6cicloalquila,
hidroxiC3-6cicloalquila, (C3-6alcoxi)C3-6cicloalquila, (C3- 6cicloalquil)C1-6alquila, (heterocicloalquila com 3 a 6 membros)C1-6alquila, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)aril)C1-6alquila, ((C1-6alquil)heteroaril)C1-6alquila, OR7, CH2OR7, CH2CH2OR7, COR7, COOH, COOR7, CONH2, CONHR7, CON(R7)2, NHCOR7, NR7COR7, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R7)2, NR7CONH2, NR7CONHR7, NR7CON(R7)2, SO2R7, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHSO2R7, NR7SO2R7, carbóxi, ciano, halo, hidróxi e oxo; cada R7 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, haloC1-6alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, (aril)C1-6alquila, (heteroaril)C1-6alquila, (cicloalquila)C1-6alquila e (heterocicloalquila)C1-6alquila, qualquer um desses é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R8; e cada R8 é, independentemente, escolhido dentre C1- 6alquila, haloC1-6alquila, C3-6cicloalquila e haloC3-6cicloalquila.
34. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por: cada R2 e R3 ser, independentemente, escolhido dentre ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6hidroxialquila, (C1-6alcoxi)C1-6alquila ou quaisquer dois R2 ou R3, quando diretamente ligados ao mesmo átomo, formam um anel de cicloalquila com 3 a 6 membros; e R6a e R6b são escolhidos dentre H, C1-6alquila, C1- 6alcoxi, (C1-6alcoxi)C1-6alquila e (fluoroC1-6alcoxi)C1-6alquila.
35. COMPOSTO, caracterizado por ser escolhido dentre:
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
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, ,
, ,
, ,
, , , , , , , ,
O
H
N N CH3 N CH3
N , ,
H
O
N N CH3 N CH3
N , ,
H
O
N N CH3 N CH3
N , , , , , , , ,
O CF3 O CF3
H H
N N N CH3 N CH3 N CH3 N CH3
N N , , , , , , , , , e
, ou um sal do mesmo.
36. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para uso como um medicamento.
37. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para uso no tratamento de câncer.
38. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para uso na fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de uma doença ou afecção amenizada pela inibição de PRMT.
39. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 1, juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável.
40. MÉTODO PARA INIBIÇÃO DE PRMT, caracterizado por compreender colocar PRMT em contato com um composto, conforme definido na reivindicação 1.
41. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pela PRMT ser PRMT1.
42. MÉTODO PARA MODULAR EXPRESSÃO DE GENE, caracterizado por compreender colocar uma célula em contato com uma dose eficaz do composto, conforme definido ma reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
43. MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMA DOENÇA MEDIADA POR PRMT, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 1, a um paciente que necessita do mesmo.
44. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pela doença ser uma doença proliferativa.
45. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pela doença proliferativa ser câncer.
46. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo câncer ser escolhido dentre neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia de célula T aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma de duto biliar, câncer de bexiga, câncer de cérebro, câncer de mama, carcinoma bronquiogênico, câncer cervical, condrossarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia mieloide crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma de célula B grande difusa, alterações disproliferativas, carcinoma embrionário, câncer endometrial, endotélio-sarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, câncer esofágico, câncer de mama positivo de receptor de estrogênio, trombocitemia essencial, tumor de Ewing, fibrossarcoma, linfoma folicular, câncer testicular de célula germinal, glioma, glioblastoma, gliossarcoma, doença de cadeia pesada, câncer de cabeça e pescoço, hemangioblastoma, hepatoma, câncer hepatocelular, câncer de próstata insensível hormonal, leiomiossarcoma, leucemia, lipossarcoma, câncer de pulmão, linfagio-endotélio- sarcoma, linfangio-sarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma,
malignidades linfoides de origem em célula T ou célula B, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiplo, leucemia mieloide, mieloma, mixossarcoma, neuroblastoma, carcinoma de linha média NUT (NMC), câncer pulmonar de célula não pequena, oligodendroglioma, câncer oral, sarcoma osteogênico, câncer ovariano, câncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilares, pinealoma, policitemia vera, câncer de próstata, câncer retal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma, carcinoma de glândula sebácea, seminoma, câncer de pele, carcinoma pulmonar de célula pequena, tumores sólidos (carcinomas e sarcomas), câncer pulmonar de célula pequena, câncer de estômago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glândula sudorípara, câncer de tireoide, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, câncer uterino e tumor de Wilms.
47. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado por compreender adicionalmente a administração de um método não químico de tratamento de câncer.
48. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo dito método não químico de tratamento de câncer ser escolhido dentre cirurgia, radioterapia, termoablação, terapia de ultrassom focada e crioterapia.
49. MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMA DOENÇA MEDIADA POR PRMT, caracterizado por compreender a administração de: a. uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com a reivindicação 1; e b. outro agente terapêutico.
50. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo dito outro agente ser um agente citotóxico.
51. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo dito agente citotóxico ser escolhido dentre agentes antimicrotúbulos, complexos de coordenação de platina, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inibidores de topoisomerase II, antimetabólitos, inibidores de topoisomerase I, hormônios e análogos hormonais, inibidores de trajetória de transdução de sinal, inibidores de angiogênese de tirosina quinase não receptora, agentes imunoterapêuticos, agentes proapoptóticos, inibidores de LDH-A, inibidores de biossíntese de ácido graxo, inibidores de sinalização de ciclo celular, inibidores de HDAC, inibidores de proteassoma e inibidores de metabolismo de câncer.
52. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pela doença ser uma doença autoimune.
53. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pela doença ser esclerose lateral amiotrófica.
54. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pela doença ser uma distrofia muscular.
55. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pela doença ser uma doença vascular.
56. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pela doença ser um distúrbio metabólico.
57. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo distúrbio metabólico ser diabetes.
58. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo distúrbio metabólico ser um distúrbio metabólico do músculo esquelético.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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WO2022192527A1 (en) * 2021-03-12 2022-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethanediamine-heterocycle derivatives as inhibitors of protein arginine methyltransferases

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002941A (en) 1985-12-12 1991-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
JP2004149429A (ja) 2002-10-29 2004-05-27 Takeda Chem Ind Ltd インドール化合物およびその用途
EP2221053A1 (de) * 2009-02-20 2010-08-25 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Hemmstoffe der Proteinmethyltransferase I und deren Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen
US9593109B2 (en) * 2011-08-26 2017-03-14 Cymabay Therapeutics, Inc. Bicyclic agonists of GPR131 and uses thereof
US9765035B2 (en) * 2013-03-14 2017-09-19 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9133189B2 (en) 2013-03-14 2015-09-15 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014153090A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives asprmt1 inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9045455B2 (en) 2013-03-14 2015-06-02 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970135B1 (en) 2013-03-14 2018-07-18 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US9365527B2 (en) 2013-03-14 2016-06-14 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
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US9447079B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9598374B2 (en) 2013-03-14 2017-03-21 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
CA2953572A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US20170291905A1 (en) 2014-09-17 2017-10-12 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP3200588A4 (en) 2014-09-17 2018-04-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2016044576A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Salts, co-crystals, amorphous forms, and crystalline forms of an arginine methyltransferase inhibitor
US20170280720A1 (en) 2014-09-17 2017-10-05 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
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