JP7305664B2 - タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼの阻害剤としてのエタンジアミン-複素環誘導体 - Google Patents
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Description
Aは、
X1及びX2、
-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-及び-SO2-から選択されるZ、及び
-CH2-、-CHR2-及び-C(R2)2-から選択される全ての他の環員Y
を含む5~7個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
R1a、R1b及びR1cは、H及びCH3から独立して選択され;
X1は、Cであり、且つX2は、Nであるか、又はX1は、Nであり、且つX2は、Cであるかのいずれかであり;
各R2及びR3は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a;SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b及びNR5aSO2R5bから独立して選択されるか、又は
いずれか2つのR2又はR3は、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであって、それらのいずれかは、1、2、3又は4個のR6基で任意に置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され;
各R5a及びR5bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
R5a及びR5bは、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5cは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから選択され;
各R6は、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル、(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキル、(C3~6シクロアルキル)C1~6アルキル、(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)アリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)ヘテロアリール)C1~6アルキル、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され;
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1又は2個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択され;及び
各R8は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びハロC3~6シクロアルキルから独立して選択される)
を有する化合物又はその塩が提供される。
R1a、R1b及びR1cは、H及びCH3から独立して選択され;
X1は、Cであり、且つX2は、Nであるか、又はX1は、Nであり、且つX2は、Cであるかのいずれかであり;
Y1及びY2は、-CH2-、-CHR2-及び-C(R2)2-から独立して選択され;
Zは、-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、-N(CONR5aR5b)-、-N(SO2R5a)-、-O-及び-SO2-から選択され;
各R2及びR3は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a;SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b及びNR5aSO2R5bから独立して選択されるか、又は
いずれか2つのR2又はR3は、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであって、それらのいずれかは、1、2、3又は4個のR6基で任意に置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され;
各R5a及びR5bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
R5a及びR5bは、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5cは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから選択され;
各R6は、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル、(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキル、(C3~6シクロアルキル)C1~6アルキル、(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)アリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)ヘテロアリール)C1~6アルキル、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され;
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1又は2個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択され;
各R8は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びハロC3~6シクロアルキルから独立して選択され;及び
mは、1であり、且つnは、1及び2から選択されるか、又は
mは、2であり、且つnは、0及び1から選択される)
を有する化合物又はその塩が提供される。
Aは、
X1及びX2、
-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-及び-SO2-から選択されるZ、及び
-CH2-、-CHR2-及び-C(R2)2-から選択される全ての他の環員Y
を含む5~7個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
R1a、R1b及びR1cは、H及びCH3から独立して選択され;
X1は、Cであり、且つX2は、Nであるか、又はX1は、Nであり、且つX2は、Cであるかのいずれかであり;
各R2及びR3は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a;SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b及びNR5aSO2R5bから独立して選択されるか、又は
いずれか2つのR2又はR3は、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4a及びR4bは、それらが結合される原子と一緒に、1、2又は3個のR6基で任意に置換されるシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R5a及びR5bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
R5a及びR5bは、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5cは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから選択され;
各R6は、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル、(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキル、(C3~6シクロアルキル)C1~6アルキル、(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)アリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)ヘテロアリール)C1~6アルキル、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され;
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1又は2個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択され;及び
各R8は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びハロC3~6シクロアルキルから独立して選択される)
を有する、実施形態1の化合物又はその塩が提供される。
Aは、
X1及びX2、
-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-及び-SO2-から選択されるZ、及び
-CH2-、-CHR2-及び-C(R2)2-から選択される全ての他の環員Y
を含む5~7個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
R1a、R1b及びR1cは、H及びCH3から独立して選択され;
X1は、Cであり、且つX2は、Nであるか、又はX1は、Nであり、且つX2は、Cであるかのいずれかであり;
各R2及びR3は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a;SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b及びNR5aSO2R5bから独立して選択されるか、又は
いずれか2つのR2又はR3は、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
qは、0であり、且つrは、3及び4から選択されるか、又は
qは、1であり、且つrは、2及び3から選択されるか、又は
qは、2であり、且つrは、1及び2から選択され;
Uは、-CH2-及び-O-から選択され;
各R4cは、-CH2-、-CH(R6d)-及び-CH(R6d)2-から独立して選択され;
各R5a及びR5bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
R5a及びR5bは、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5cは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから選択され;
各R6dは、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ及び(C1~6アルコキシ)C1~6アルキルから独立して選択され;
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1又は2個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択され;及び
各R8は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びハロC3~6シクロアルキルから独立して選択される)
を有する、実施形態1の化合物又はその塩が提供される。
Aは、
X1及びX2、
-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-及び-SO2-から選択されるZ、及び
-CH2-、-CHR2-及び-C(R2)2-から選択される全ての他の環員Y
を含む5~7個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
R1a、R1b及びR1cは、H及びCH3から独立して選択され;
各R2及びR3は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a;SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b及びNR5aSO2R5bから独立して選択されるか、又は
いずれか2つのR2又はR3は、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、
各R4cは、-CH2-、-CH(R6d)-及び-CH(R6d)2-から独立して選択され;
各R5a及びR5bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
R5a及びR5bは、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5cは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから選択され;
各R6dは、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ及び(C1~6アルコキシ)C1~6アルキルから選択され;
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1又は2個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択され;及び
各R8は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びハロC3~6シクロアルキルから独立して選択される)
を有する、実施形態1の化合物又はその塩が提供される。
R6a及びR6bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル、(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキル、(C3~6シクロアルキル)C1~6アルキル、(3~6員ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)アリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)ヘテロアリール)C1~6アルキル、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され;及び
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1又は2個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択される、実施形態17の化合物。
Aは、
X1及びX2、
-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-及び-SO2-から選択されるZ、及び
-CH2-、-CHR2-及び-C(R2)2-から選択される全ての他の環員Y
を含む5~7個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
R1a、R1b及びR1cは、H及びCH3から独立して選択され;
X1は、Cであり、且つX2は、Nであるか、又はX1は、Nであり、且つX2は、Cであるかのいずれかであり;
Wは、C(R6b)及びNから選択され;
各R2及びR3は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a;SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b及びNR5aSO2R5bから独立して選択されるか、又は
いずれか2つのR2又はR3は、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R5a及びR5bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
R5a及びR5bは、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5cは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから選択され;
R6a及びR6bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル、(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキル、(C3~6シクロアルキル)C1~6アルキル、(3~6員ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)アリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)ヘテロアリール)C1~6アルキル、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され;
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1又は2個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択され;
各R8は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びハロC3~6シクロアルキルから独立して選択され;及び
pは、1及び2から選択される)
を有する、実施形態1の化合物又はその塩が提供される。
Aは、
X1及びX2、
-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-及び-SO2-から選択されるZ、及び
-CH2-、-CHR2-及び-C(R2)2-から選択される全ての他の環員Y
を含む5~7個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
R1a、R1b及びR1cは、H及びCH3から独立して選択され;
X1は、Cであり、且つX2は、Nであるか、又はX1は、Nであり、且つX2は、Cであるかのいずれかであり;
各R2及びR3は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a;SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b及びNR5aSO2R5bから独立して選択されるか、又は
いずれか2つのR2又はR3は、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R5a及びR5bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
R5a及びR5bは、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5cは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから選択され;
R6a及びR6bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル、(C3~6アルコキシ)-C3~6シクロアルキル、(C3~6シクロアルキル)C1~6アルキル、(3~6員ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)アリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)ヘテロアリール)C1~6アルキル、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され;
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1又は2個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択され;
各R8は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びハロC3~6シクロアルキルから独立して選択される)
を有する、実施形態1の化合物又はその塩が提供される。
Aは、
X1及びX2、
-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-及び-SO2-から選択されるZ、及び
-CH2-、-CHR2-及び-C(R2)2-から選択される全ての他の環員Y
を含む5~7個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
R1a、R1b及びR1cは、H及びCH3から独立して選択され;
X1は、Cであり、且つX2は、Nであるか、又はX1は、Nであり、且つX2は、Cであるかのいずれかであり;
各R2及びR3は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a;SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b及びNR5aSO2R5bから独立して選択されるか、又は
いずれか2つのR2又はR3は、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R5a及びR5bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
R5a及びR5bは、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5cは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから選択され;
R6aは、H、C1~6アルキル及びハロC1~6アルキルから選択され;
R6bは、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(フルオロC1~6アルコキシ)C1~6アルキルから選択され;
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1又は2個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択され;及び
各R8は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びハロC3~6シクロアルキルから独立して選択される)
を有する、実施形態100の化合物又はその塩が提供される。
Aは、
X1及びX2、
-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-及び-SO2-から選択されるZ、及び
-CH2-、-CHR2-及び-C(R2)2-から選択される全ての他の環員Y
を含む5~7個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
R1a、R1b及びR1cは、H及びCH3から独立して選択され;
X1は、Cであり、且つX2は、Nであるか、又はX1は、Nであり、且つX2は、Cであるかのいずれかであり;
各R2及びR3は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a;SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b及びNR5aSO2R5bから独立して選択されるか、又は
いずれか2つのR2又はR3は、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R5a及びR5bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
R5a及びR5bは、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5cは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから選択され;
R6aは、H、C1~6アルキル及びハロC1~6アルキルから選択され;
R6bは、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(フルオロC1~6アルコキシ)C1~6アルキルから選択され;
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1又は2個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択され;及び
各R8は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びハロC3~6シクロアルキルから独立して選択される)
を有する、実施形態100の化合物又はその塩が提供される。
Aは、
X1及びX2、
-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-及び-SO2-から選択されるZ、及び
-CH2-、-CHR2-及び-C(R2)2-から選択される全ての他の環員Y
を含む5~7個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
R1a、R1b及びR1cは、H及びCH3から独立して選択され;
X1は、Cであり、且つX2は、Nであるか、又はX1は、Nであり、且つX2は、Cであるかのいずれかであり;
Wは、C(R6b)及びNから選択され;
各R2及びR3は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a;SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b及びNR5aSO2R5bから独立して選択されるか、又は
いずれか2つのR2又はR3は、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R5a及びR5bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
R5a及びR5bは、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5cは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから選択され;
R6cは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル、(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキル、(C3~6シクロアルキル)C1~6アルキル、(3~6員ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)アリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)ヘテロアリール)C1~6アルキル、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから選択され;
R6a及びR6bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル、(C3~6アルコキシ)-C3~6シクロアルキル、(C3~6シクロアルキル)C1~6アルキル、(3~6員ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)アリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)ヘテロアリール)C1~6アルキル、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され;
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1又は2個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択され;及び
各R8は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びハロC3~6シクロアルキルから独立して選択される)
を有する、実施形態1の化合物又はその塩が提供される。
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択され;及び
各R8は、C1~6アルキル及びハロC1~6アルキルから独立して選択される、実施形態92~112のいずれか1つの化合物。
各R7は、C1~4アルキル、ハロC1~4アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~2アルキル、(ヘテロアリール)C1~2アルキル、(シクロアルキル)C1~2アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~2アルキルであって、それらのいずれかは、1個のR8基で任意に置換されている、C1~4アルキル、ハロC1~4アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~2アルキル、(ヘテロアリール)C1~2アルキル、(シクロアルキル)C1~2アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~2アルキルから独立して選択され;及び
各R8は、C1~4アルキル及びハロC1~4アルキルから独立して選択される、実施形態113の化合物。
各R7は、C1~4アルキル、ハロC1~4アルキル、単環式アリール及び単環式ヘテロアリールから独立して選択される、実施形態113の化合物。
Aは、
X1及びX2、
-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-及び-SO2-から選択されるZ、及び
-CH2-、-CHR2-及び-C(R2)2-から選択される全ての他の環員Y
を含む5~7個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
R1a、R1b及びR1cは、H及びCH3から独立して選択され;
X1は、Cであり、且つX2は、Nであるか、又はX1は、Nであり、且つX2は、Cであるかのいずれかであり;
各R2及びR3は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a;SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b及びNR5aSO2R5bから独立して選択されるか、又は
いずれか2つのR2又はR3は、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであって、それらのいずれかは、1、2、3又は4個のR6基で任意に置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され;
各R5a及びR5bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
R5a及びR5bは、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5cは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから選択され;
各R6は、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル、(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキル、(C3~6シクロアルキル)C1~6アルキル、(C3~6ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)アリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)ヘテロアリール)C1~6アルキル、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され;
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1又は2個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択され;及び
各R8は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びハロC3~6シクロアルキルから独立して選択される)
の化合物又はその塩。
各R6は、C1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから独立して選択される、実施形態C-6に記載の化合物。
各R6は、C1~4アルキル、(C1~4アルコキシ)C1~4アルキル及び(ハロC1~4アルコキシ)C1~4アルキルから独立して選択される、実施形態C-7に記載の化合物。
Aは、
X1及びX2、
-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-及び-SO2-から選択されるZ、及び
-CH2-、-CHR2-及び-C(R2)2-から選択される全ての他の環員Y
を含む5~7個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
R1a、R1b及びR1cは、H及びCH3から独立して選択され;
X1は、Cであり、且つX2は、Nであるか、又はX1は、Nであり、且つX2は、Cであるかのいずれかであり;
各R2及びR3は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a;SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b及びNR5aSO2R5bから独立して選択されるか、又は
いずれか2つのR2又はR3は、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4a及びR4bは、それらが結合される原子と一緒に、1、2又は3個のR6基で任意に置換されるシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R5a及びR5bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
R5a及びR5bは、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5cは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから選択され;
各R6は、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル、(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキル、(C3~6シクロアルキル)C1~6アルキル、(C3~6ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)アリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)ヘテロアリール)C1~6アルキル、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONHH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され;
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1又は2個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択され;及び
各R8は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びハロC3~6シクロアルキルから独立して選択される)
を有する、実施形態C-1に記載の化合物又はその塩。
Zは、-CH2-及び-CF2-から選択され;及び
各Yは、-CH2-である、実施形態C-15に記載の化合物。
Zは、-O-であり;及び
各Yは、-CH2-である、実施形態C-15に記載の化合物。
Aは、
X1及びX2、
-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-及び-SO2-から選択されるZ、及び
-CH2-、-CHR2-及び-C(R2)2-から選択される全ての他の環員Y
を含む5~7個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
R1a、R1b及びR1cは、H及びCH3から独立して選択され;
X1は、Cであり、且つX2は、Nであるか、又はX1は、Nであり、且つX2は、Cであるかのいずれかであり;
Wは、C(R6b)及びNから選択され;
各R2及びR3は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a;SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b及びNR5aSO2R5bから独立して選択されるか、又は
いずれか2つのR2又はR3は、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R5a及びR5bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
R5a及びR5bは、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5cは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから選択され;
R6a及びR6bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル、(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキル、(C3~6シクロアルキル)C1~6アルキル、(C3~6ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)アリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)ヘテロアリール)C1~6アルキル、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され;
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1又は2個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択され;
各R8は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びハロC3~6シクロアルキルから独立して選択され;及び
pは、1及び2から選択される)
を有する、実施形態C-1に記載の化合物。
各R7は、C1~6アルキル、フルオロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びC3~6ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、実施形態C-21に記載の化合物。
各R7は、C1~6アルキル及びフルオロC1~6アルキルから独立して選択される、実施形態C-22に記載の化合物。
pは、2であり;及び
R6a及びR6bの少なくとも1つは、C1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル及び(フルオロC1~6アルコキシ)C1~6アルキルから選択される、実施形態C-24に記載の化合物。
Aは、
X1及びX2、
-CH2-、-CHR3-、-C(R3)2-、-N(R5a)-、N(COR5a)-、N(CONR5aR5b)-、N(SO2R5a)-、-O-及び-SO2-から選択されるZ、及び
-CH2-、-CHR2-及び-C(R2)2-から選択される全ての他の環員Y
を含む5~7個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
R1a、R1b及びR1cは、H及びCH3から独立して選択され;
X1は、Cであり、且つX2は、Nであるか、又はX1は、Nであり、且つX2は、Cであるかのいずれかであり;
Wは、C(R6b)及びNから選択され;
各R2及びR3は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;OR5a、C(O)R5a、C(O)OR5a、C(O)NR5aR5b、SO2R5a;SO2NR5aR5b、NR5aR5b、NR5aC(O)R5b、NR5cC(O)OR5b、NR5cC(O)NR5aR5b及びNR5aSO2R5bから独立して選択されるか、又は
いずれか2つのR2又はR3は、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R5a及びR5bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
R5a及びR5bは、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5cは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル;C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル及び(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキルから選択され;
R6cは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル、(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキル、(C3~6シクロアルキル)C1~6アルキル、(C3~6ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)アリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)ヘテロアリール)C1~6アルキル、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから選択され;
R6a及びR6bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル、(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキル、(C3~6シクロアルキル)C1~6アルキル、(C3~6ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)アリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)ヘテロアリール)C1~6アルキル、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから選択されるか、又は
R6a及びR6bは、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1又は2個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択され;及び
各R8は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びハロC3~6シクロアルキルから独立して選択される)
を有する、実施形態C-1に記載の化合物又はその塩。
a.治療有効量の、実施形態C-1に記載の化合物;及び
b.別の治療薬
の投与を含む方法。
いずれか2つのR3は、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル環を形成する、実施形態II-16に記載の化合物。
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びC3~6ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、実施形態III-24に記載の化合物。
いずれか2つのR3は、同じ原子に直接結合されると、3~7員シクロアルキル環を形成する、実施形態III-27に記載の化合物。
各R7は、C1~6アルキル、フルオロC1~6アルキルから独立して選択される、実施形態III-28に記載の化合物。
いずれか2つのR2又はR3は、同じ原子に直接結合されると、3~6員シクロアルキル環を形成し;及び
R6a及びR6bは、H、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル及び(フルオロC1~6アルコキシ)C1~6アルキルから選択される、実施形態100に記載の化合物。
本明細書で使用される場合、以下の用語は、指示される意味を有する。
主題の発明の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の1つ又は複数又はその1つ又は複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド若しくは溶媒和物を、その1つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び任意に1つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、且つ当技術分野において理解されるような周知の技術、担体及び賦形剤は、いずれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当技術分野において知られている任意の方法、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造され得る。
本開示の化合物は、飲み込みを含め、経口投与することができ、従って、化合物は、消化管に入るか、又は舌下若しくは頬側口腔内投与を含めて口から直接血流に吸収される。
本開示の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は持続注入により、血流、筋肉又は内臓中に直接投与され得る。非経口投与に好適な手段としては、静脈内、筋肉内、皮下動脈内、腹腔内、髄膜内、頭蓋内などが挙げられる。非経口投与に好適なデバイスとしては、注射器(針及び無針注射器など)及び注入方法がある。製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルにおいて提供され得る。
本開示の化合物は局所投与(例えば、皮膚、粘膜、耳、鼻若しくは眼に対する)又は経皮投与することができる。局所投与のための製剤として、限定はされないが、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ハイドロゲル、軟膏、フォーム、インプラント、パッチなどを挙げることができる。局所投与製剤用に薬学的に許容される担体として、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコールなどを挙げることができる。局所投与は、例えば、エレクトロポレーション、イオン導入、光泳動などにより実施することもできる。
本開示の化合物の直腸投与のための坐薬は、通常温度で固体であるが、直腸温度で液体であるため、直腸内で融解して、薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤、例えばココアバター、合成モノ-、ジ-若しくはトリグリセリド、脂肪酸又はポリエチレングリコールなどと活性剤とを混合することによって調製することができる。
吸入による投与の場合、化合物は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック又はエアロゾルスプレーを送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。代わりに、吸入又は注入による投与の場合、本開示に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器又は注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
特定の例では、本明細書に記載される化合物(又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはそのプロドラッグ)の少なくとも1つを別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。ごく一例として、本明細書の化合物の1つを受けるときに患者が経験する副作用の1つが高血圧である場合、降圧薬を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。代わりに、ごく一例として、本明細書に記載される化合物の1つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る(すなわち、補助剤は、それ自体では、最小の治療利益のみを有し得るが、別の治療薬と組み合わせて、患者に対する全体の治療利益が増強される)。代わりに、ごく一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物の1つを、同様に治療利益を有する別の治療薬(治療レジメンも含む)と共に投与することにより増大され得る。ごく一例として、本明細書に記載される化合物の1つを投与することを含む糖尿病の処置において、患者に糖尿病のための別の治療薬も提供することにより、治療利益の増大が生じ得る。いずれの場合も、処置される疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体の利益は、単に2つの治療薬の相加利益であることがあるか、又は患者は相乗利益を経験することもある。
(1)限定はされないが、カルムスチン、クロラムブシル(LEUKERAN)、シスプラチン(PLATIN)、カルボプラチン(PARAPLATIN)、オキサリプラチン(ELOXATIN)、ストレプトゾシン(ZANOSAR)、ブスルファン(MYLERAN)、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン(CCNU)、メルファラン(ALKERAN)、プロカルバジン(MATULAN)、テモゾロミド(TEMODAR)、チオテパ及びシクロホスファミド(ENDOXAN)を含むアルキル化剤;
(2)限定はされないが、クラドリビン(LEUSTATIN)、メルカプトプリン(PURINETHOL)、チオグアニン、ペントスタチン(NIPENT)、シトシンアラビノシド(シタラビン、ARA-C)、ゲムシタビン(GEMZAR)、フルオロウラシル(5-FU、CARAC)、カペシタビン(XELODA)、ロイコボリン(FUSILEV)、メトトレキサート(RHEUMATREX)、ラルチトレキセドを含む抗代謝剤;
(3)限定はされないが、ドセタキセル(TAXITERE)及びパクリタキセル(ABRAXANE、TAXOL)などのタキサン;ビンクリスチン(ONCOVIN)、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン(NAVELBINE)などのビンカアルカロイドを含む抗分裂剤(多くの場合、植物アルカロイド及びテルペノイドである)又はそれらの誘導体;
(4)抗PD-1若しくはPD-L1抗生物質ペムブロリズマブ(KEYTRUDA)、ニボルマブ(OPDIVO)、MEDI4736及びMPDL3280A;抗CTLA-4抗体イプリムマブ(YERVOY);並びにLAG3(リンパ球活性化遺伝子3タンパク質)をターゲティングするもの、KIR(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)、4-1BB(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9)、TIM3(T細胞免疫グロブリン及びムチン-ドメイン含有-3)及びOX40(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4)などのチェックポイント阻害剤;
(5)限定はされないが、カンプトテシン(CTP)、イリノテカン(CAMPTOSAR)、トポテカン(HYCAMTIN)、テニポシド(VUMON)及びエトポシド(EPOSIN)を含むトポイソメラーゼ阻害剤;
(6)限定はされないが、アクチノマイシンD(ダクチノマイシン、COSMEGEN)、ブレオマイシン(BLENOXANE)、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN)、ダウノルビシン(CERUBIDINE)、エピルビシン(ELLENCE)、フルダラビン(FLUDARA)、イダルビシン、ミトマイシン(MITOSOL)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)、プリカマイシンを含む細胞障害性抗生物質;
(7)限定はされないが、アミノグルテチミド、アナストロゾール(ARIMIDEX)、レトロゾール(FEMARA)、ボロゾール(RIVIZOR)エキセメスタン(AROMASIN)を含むアロマターゼ阻害剤;
(8)限定はされないが、ゲニステイン、スニチニブ(SUTENT)及びベバシズマブ(AVASTIN)を含む血管新生阻害剤;
(9)アミノグルテチミド(CYTADREN)、ビカルタミド(CASODEX)、シプロテロン、フルタミド(EULEXIN)、ニルタミド(NILANDRON)などの抗ステロイド及び抗アンドロゲン;
(10)限定はされないが、イマチニブ(GLEEVEC)、エルロチニブ(TARCEVA)、ラパチニブ(TYKERB)、ソラフェニブ(NEXAVAR)及びアキシチニブ(INLYTA)を含むチロシンキナーゼ阻害剤;
(11)エベロリムス、テミシロリムス(TORISEL)及びシロリムスなどのmTOR阻害剤;
(12)トラスツズマブ(HERCEPTIN)及びリツキシマブ(RITUXAN)などのモノクローナル抗体;
(13)アムサクリン、バチルス・カルメット・ゲラン桿菌(Bacillus Calmette-Guerin)(B-C-G)ワクチン;ブセレリン(ETILAMIDE);クロロキン(ARALEN);クロドロン酸塩、パミドロン酸塩及びその他のビスホスホネート;コルヒチン;デメトキシビリジン;ジクロロ酢酸塩;エストラムスチン;フィルグラスチム(NEUPOGEN);フルドロコルチゾン(FLORINEF);ゴセレリン(ZOLADEX);インターフェロン;ロイコボリン;ロイプロリド(LUPRON);レバミソール;ロニダミン;メスナ;メトホルミン;ミトタン(o,p’-DDD、LYSODREN);ノコダゾール;オクトレオチド(SANDOSTATIN);ペリホシン;ポルフィマー(特に光線及び放射線療法と組み合わせて);スラミン;タモキシフェン;二塩化チタノセン;トレチノイン;フルオキシメステロン(HALOTESTIN)などのアナボリックステロイド;エストラジオール、ジエチルスチルベストロール(DES)及びジエネストロールなどのエストロゲン;メドロキシプロゲステロン酢酸エステル(MPA)及びメゲストロールなどのプロゲスチン;並びにテストステロンなどの他の薬剤。
本開示の化合物は、以下に詳述される一般的合成スキーム及び実験手順に示される方法を用いて調製することができる。一般的合成スキーム及び実験手順は、例示の目的で提供されるものであり、限定を意図するものではない。本開示の化合物を調製するために用いられる出発材料は、市販のものが入手可能であるか、又は当技術分野で公知の常用的方法を用いて調製することができる。
Ac2O=無水酢酸;AcCl=塩化アセチル;AcOH=酢酸;AIBN=アゾビスイソブチロニトリル;aq.=水性;BPD=4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン;Bu3SnH=水素化トリブチル錫;CD3OD=重水素化メタノール;CDCl3=重水素化クロロホルム;CDI=1,1’-カルボニルジイミダゾール;DAST=三フッ化ジエチルアミノ硫黄;DBU=1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン;DCE=1,2-ジクロロエタン;DCM=ジクロロメタン;DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル;DIBAL-H=水素化ジ-イソ-ブチルアルミニウム;DIEA=DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン;DMAP=4-ジメチルアミノピリジン;DMF=N,N-ジメチルホルムアミド;DMP=Dess-Martinペルヨージナン;DMSO-d6=重水素化ジメチルスルホキシド;DMSO=ジメチルスルホキシド;DPPA=アジ化ジフェニルホルホリル;EDC.HCl=EDCI.HCl=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩;Et2O=ジエチルエーテル;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;h=時間;HATU=2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム;HMDS=ヘキサメチルジシラザン;HOBT=1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;IBX=2-ヨードキシ安息香酸;i-PrOH=イソプロパノール;LAH=水素化リチウムアルミニウム;LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;MeCN=アセトニトリル;MeOH=メタノール;MP-カーボネートレジン=マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネートレジン;MsCl=塩化メシル;MTBE=メチルターシャリーブチルエーテル;MW=マイクロ波照射;n-BuLi=n-ブチルリチウム;NaHMDS=ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;NaOMe=ナトリウムメトキシド;NaOtBu=ナトリウムt-ブトキシド;NBS=N-ブロモスクシンイミド;NCS=N-クロロスクシンイミド;NMP=N-メチル-2-ピロリドン;Pd(Ph3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0);Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0);PdCl2(PPh3)2=ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド;PG=保護基;prep-HPLC=分取高速液体クロマトグラフィ;PyBop=(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;Pyr=ピリジン;RT=室温;RuPhos=2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’、6’-ジイソプロポキシビフェニル;sat.=飽和;ss=飽和溶液;t-BuOH=tert-ブタノール;T3P=プロピルホスフィン酸無水物;TBS=TBDMS=tert-ブチルジメチルシリル;TBSCl=TBDMSCl=tert-ブチルジメチルクロロシラン;TEA=Et3N=トリエチルアミン;TFA=トリフルオロ酢酸;TFAA=トリフルオロ酢酸無水物;THF=テトラヒドロフラン;Tol=トルエン;TsCl=トシルクロリド;XPhos=2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル。
0℃のピロリジン-2-カルボン酸(30.0g、260.6mmol、1.0eq)のH2O(250mL)中の溶液にNaNO2(26.97g、390.9mmol、21.2mL、1.5eq)、続いて水性HCl(12M、26.06mL、1.20eq)を添加し、混合物を15℃までゆっくりと昇温させてから、さらに12時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、水層を分離した。有機層を塩水(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物(25g)を得た。生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
0℃において、前ステップからの生成物(25.0g、173.4mmol、1.0eq)のトルエン(300mL)中の溶液にTFAA(54.65g、260.2mmol、36.2mL、1.5eq)を滴下した。得られた混合物を15℃で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=5:1~1:1)で精製することにより、粘性油として標題化合物(20.5g、162.6mmol、93.7%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):4.39-4.43(m,2H),2.81-2.91(m,2H),2.75-2.79(m,2H).
前ステップからの生成物(20.5g、162.6mmol、1.0eq)とエチルプロプ-2-イノエート(19.14g、195.1mmol、19.14mL、1.2eq)とのキシレン(200mL)中の混合物を120℃に加熱し、36時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1~3:1)で精製することにより、黄色の固体として標題化合物(17.0g、94.3mmol、58%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):6.52(s,1H),4.34-4.40(m,2H),4.18-4.20(m,2H),2.89-2.93(m,2H),2.59-2.63(m,2H),1.36-1.40(t,J=7.2Hz,3H).
0℃において、前ステップからの生成物(15g、83.2mmol、1.0eq)のCH2Cl2(200mL)中の溶液にBr2(8.58mL、26.61g、166.48mmol、2.0eq)のCH2Cl2(15mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を0℃で2時間攪拌してから、NaHCO3/Na2S2O3(200mL、1:1 v:v)をゆっくりと添加することによりクエンチングした。各層を分離し、水層をCH2Cl2(100mL×4)で抽出し、合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE/EtOAc(220mL、10:1 v:v)に懸濁させてから、2時間攪拌した。固体を濾過により除去した後、濾過ケークを収集し、乾燥させて、薄茶色の固体として標題化合物(14.0g、54.0mmol、64.9%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):4.39-4.44(q,J=7.2Hz,2H),4.23-4.27(m,2H),2.90-2.94(m,2H),2.62-2.69(m,2H),1.40-1.43(t,J=7.2Hz,3H).
15℃において、前ステップからの生成物(4.0g、15.4mmol、1.0eq)のTHF(40mL)中の溶液にLiBH4(673mg、30.9mmol、2.0eq)を少量ずつ添加した。得られた混合物を60℃に加熱し、6時間攪拌した。次に、反応物をRTまで冷却させてから、飽和aq.NH4Cl溶液(60mL)でクエンチングした。各層を分離し、水層をEtOAc(20mL×4)で抽出し、合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物(3.20g、14.7mmol、95.5%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):4.63-4.64(m,2H),4.14-4.17(m,2H),2.84-2.88(m,2H),2.59-2.65(m,2H),2.09(s,1H).
20℃において、前ステップからの生成物(1.60g、7.37mmol、1.0eq)のDMSO(20mL)中の溶液にIBX(4.13g、14.74mmol、2.0eq)を少量ずつ添加した。混合物を20℃で1時間攪拌した後、H2O(100mL)に注ぎ込み、濾過した。濾過物をEtOAc(30mL×4)で抽出した。合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物(1.60g)を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。MS(ES+)C7H7BrN2O 理論値:215,実測値:215,217[M+H]+.
前ステップからの生成物(1.60g、7.44mmol、1.0eq)とtert-ブチルN-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバメート(1.54g、8.18mmol、1.1eq)とのMeOH(20.00mL)中の混合物を15℃で1時間攪拌した。次に、NaBH3CN(935mg、14.9mmol、2.09eq)及びAcOH(446.8mg、7.4mmol、425μL、1.0eq)を溶液に添加して、得られた混合物を15℃で15時間攪拌した。飽和aq.NaHCO3溶液(80mL)を反応混合物にゆっくりと添加し、得られた懸濁液を減圧下で濃縮して、MeOHを除去した。残った水性溶液をEtOAc(20mL×5)で抽出し、合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1~3:1)で精製することにより、淡黄色の油として標題化合物(1.6g、3.76mmol、50.5%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.12-4.16(m,2H),3.53(s,2H),3.34(s,2H),2.87(s,3H),2.82-2.85(m,2H),2.55-2.62(m,4H),2.32(s,3H),1.44(s,9H).MS(ES+)C16H27BrN4O2 理論値:387,実測値:387,389[M+H]+.
0℃において、1-(tert-ブチル)2-メチル(S)-4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(10g、41.1mmol、1.0eq)のCH2Cl2(80mL)中の溶液にDAST(12.2g、75.7mmol、10.0mL,1.84eq)のCH2Cl2(20mL)中の溶液を滴下した。得られた混合物をRTまでゆっくりと昇温させ、さらに16時間攪拌し、飽和aq.NaHCO3(50mL)及びH2O(50mL)の滴下によりクエンチングした。各層を分離し、水相をCH2Cl2(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、粘性油として標題化合物(11g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.55-4.43(m,1H),3.89-3.81(m,2H),3.77(s,3H),2.71-2.65(m,1H),2.52-2.44(m,1H),1.47(s,9H).
前ステップからの生成物(11g、41.47mmol、1.0eq)のTHF(80mL)及びMeOH(80mL)の混合物中の溶液に水性NaOH(2M、41.47mmol、2.0eq)を滴下した。得られた混合物を25℃で2時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、H2O(40mL)とEtOAc(30mL)との間で分配した。各層を分離し;2Maq.HClの添加により水相をpH6に調節してから、EtOAc(50mL×5)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性油として標題化合物(9g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.15(br,1H),4.55-4.53(m,1H),3.86-3.73(m,2H),2.72-2.65(m,2H),1.48(s,9H).
0℃で前ステップからの生成物(9g、35.8mmol、1.0eq)のEtOAc(50mL)中の溶液にHClのEtOAc溶液(4M、50mL、5.58eq)を滴下した。得られた懸濁液を25℃で1時間攪拌した後、濾過し、濾過ケークをEtOAc(30mL)で洗浄してから、乾燥させることにより、標題化合物(4.8g、25.6mmol、71.4%収率)を固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO):δ 11.11(m,1H),4.69-4.64(m,1H),3.77-3.66(m,2H),2.71-2.65(m,2H).
0℃で前ステップからの生成物(4.8g、25.59mmol、1.0eq)のH2O(50mL)中の溶液にNaNO2(2.65g、38.39mmol、1.5eq)、続いてaq.HCl(12M、2.56mL、1.2eq)を添加した。得られた溶液をゆっくりとRTに到達させてから、さらに1時間攪拌した。混合物をEtOAc(30mL×5)で抽出し、合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、固体として標題化合物(4.5g)を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
0℃において、前ステップからの生成物(4.8g、26.6mmol、1.0eq)のトルエン(50mL)中の溶液にTFAA(8.4g、40.0mmol、5.56mL、1.5eq)を添加し、得られた混合物を25℃で1時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去してから、残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=20:1~5:1)で精製することにより、淡黄色の固体として標題化合物(3.7g、22.8mmol、86%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.80(t,J=12Hz,2H),3.49(t,J=12Hz,2H).
前ステップからの生成物(3.7g、22.8mmol、1.0eq)とエチルプロプ-2-イノエート(4.48g、45.6mmol、4.48mL、2.0eq)とのキシレン(50mL)中の混合物を120℃で16時間攪拌した。反応混合物をRTまで冷却させ、揮発性物質を減圧下で除去してから、残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=100:1~30:1)で精製することにより、薄黄色の固体として標題化合物(2g、9.2mmol、40%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.67(s,1H),4.58(t,J=12Hz,2H),4.43-4.38(m,2H),3.50(t,J=12Hz,2H),1.42-1.39(m,3H).
0℃において、前ステップからの生成物(2.0g、9.25mmol、1.0eq)のCH2Cl2(20mL)中の溶液にBr2(2.96g、18.50mmol、954μL、2.0eq)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で2時間攪拌してから、aq.NaHCO3/Na2S2O3(80mL、1:1 v:v)をゆっくりと添加することによりクエンチングし、セライトのパッドで濾過した。各層を分離し、水相をCH2Cl2(20mL×4)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として標題化合物(2.6g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.62(t,J=12Hz,2H),4.42(q,J=7.6Hz,2H),3.49(t,J=12Hz,2H),1.42(t,J=7.6Hz,3H).
前ステップからの生成物(1.3g、4.41mmol、1.0eq)のTHF(30mL)中の溶液にLiBH4(240mg、11.0mmol、2.5eq)を添加した。得られた混合物を45℃に加熱し、4時間攪拌した。次に、反応混合物をRTまで冷却させてから、飽和aq.NH4Cl溶液(30mL)をゆっくりと添加することによってクエンチングした。得られた懸濁液をEtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、薄黄色の固体として標題化合物(1.1g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.7(s,2H),4.56-4.50(m,2H),3.47-3.40(m,2H),2.05(s,1H).
前ステップからの生成物(1.1g、4.35mmol、1.0eq)のDMSO(20mL)中の溶液にIBX(2.43g、8.69mmol、2.0eq)を少量ずつ添加した。得られた混合物を25℃で12時間攪拌した。H2O(40mL)及びEtOAc(40mL)を添加し、混合物をCELITE(登録商標)のパッドで濾過し、EtOAc(30mL)で洗浄した。各層を分離し、水相をEtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層を塩水(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として標題化合物(1g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.94(s,1H),4.65(t,J=12Hz,2H),3.51(t,J=12Hz,2H).
RTで前ステップからの生成物(600mg、2.39mmol、1.0eq)とtert-ブチルN-メチル-N-[2-(メチルアミノ)-エチル]カルバメート(495mg、2.63mmol、1.1eq)のDCE(20mL)中の溶液にAcOH(71.8mg、1.20mmol、68μL、0.5eq)及びNaBH(OAc)3(1.01g、4.78mmol、2.0eq)を添加した。得られた混合物をRTで1時間攪拌した後、飽和aq.NaHCO3溶液(40mL)を慎重に添加することによりクエンチングした。懸濁液をCH2Cl2(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=20:1~3:1)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(500mg、1.18mmol、49%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.52(t,J=12.8Hz,2H),3.56(s,2H),3.45-3.35(m,4H),2.87(s,3H),2.60(s,2H),2.32(s,3H),1.45(s,9H).MS(ES+)C16H25BrF2N4O2,理論値:423,実測値:423及び425[M+H].
モルホリン-3-カルボン酸(5.0g、29.8mmol、1.0eq)のH2O(30mL)中の溶液にNaNO2(3.09g、44.7mmol、2.4mL、1.50eq)を添加した。混合物を0~5℃まで冷却してから、aq.HCl(12M、4.97mL、2.00eq)をゆっくりと添加した。添加後、混合物を25℃に到達させ、さらに12時間攪拌してから、EtOAc(40mL×5)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して、淡黄色の油として標題化合物(4.8g)を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
0℃において、前ステップからの生成物(4.8g、29.98mmol、1.0eq)のトルエン(45mL)中の溶液にTFAA(9.44g、44.96mmol、6.25mL、1.5eq)を添加した。次に、混合物を15℃で12時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10/1~0:1)で精製することにより、薄黄色の固体として標題化合物(3.6g、25.33mmol、84%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.62(s,2H),4.36(t,J=5.2Hz,2H),4.09(t,J=5.2Hz,2H).
6,7-ジヒドロ-4H-オキサジアゾロ[4,3-c][1,4]オキサジン-8-イウム-3-オレート(3.6g、25.3mmol、1.0eq)のキシレン(45mL)中の溶液にプロピオール酸エチル(3.23g、32.9mmol、3.23mL、1.3eq)を添加した。混合物を120℃で5時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10/1~0:1)で精製することにより、淡黄色の固体として標題化合物(3.4g、17.3mmol、68%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.56(s,1H),4.84(s,2H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),4.27(t,J=5.2Hz,2H),4.12(t,J=5.2Hz,2H),1.39(t,J=7.2Hz,2H).
0℃において、前ステップからの生成物(3.4g、17.3mmol、1.0eq)のCH2Cl2(30mL)中の溶液にBr2(5.54g、34.7mmol、1.79mL、2.0eq)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を添加した。反応混合物を15℃で1時間攪拌してから、aq.NaHCO3(15mL)及び飽和aq.Na2S2O3(15mL)の添加によりクエンチングした。混合物をCH2Cl2(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE:EtOAc(15:1、30mL)と一緒に粉砕することにより、白色固体として標題化合物(4.1g、14.9mmol、86%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.75(s,2H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),4.23(t,J=5.2Hz,2H),4.11(t,J=5.2Hz,2H),1.41(t,J=7.2Hz,2H).
中間体Cについて既に記載した同じ手順を用い、出発材料として5-アザスピロ[2,4]ヘプタン-6-カルボン酸を使用して、標題化合物を白色固体として取得した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.42(q,J=7.2Hz,2H),4.15(s,2H),2.89(s,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H),0.86(s,4H).MS(ES+)C11H13BrN2O2 理論値284,286,実測値285,287[M+H]+.
中間体Cについて既に記載した同じ手順を用い、出発材料として4,4-ジメチルピロリジン-2-カルボン酸を使用して、標題化合物を薄黄色の油として取得した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.42(q,J=7.2Hz,2H),3.98(s,2H),2.71(s,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.32(s,6H).MS(ES+)C11H15BrN2O2 理論値286,288,実測値287,289[M+H]+.
エチル5,5-ジフルオロ-4,6-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-カルボキシレート(中間体B、ステップ7)について既に記載した同じ手順を用い、出発材料として、1-(tert-ブチル)2-メチル(S)-4-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの代わりに、1-(tert-ブチル)2-メチル4-オキソピペリジン-1,2-ジカルボキシレートを使用して、標題化合物を薄黄色の固体として取得した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.44-4.31(m,4H),3.20(t,J=13.7Hz,2H),2.58-2.49(m,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H).MS(ES+)C10H11BrF2N2O2 理論値308,310,実測値309,311[M+H]+.
中間体Cについて既に記載した同じ手順を用い、出発材料として4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-2-カルボン酸を使用して、標題化合物を白色固体として取得した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.52-4.48(m,1H),4.46-4.41(m,2H),4.19-4.11(m,1H),3.16-3.10(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.68-2.64(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.15-2.08(m,1H),1.44-1.40(m,3H).MS(ES+)C11H15BrN2O2 C11H12BrF3N2O2 理論値340,342,実測値341,343[M+H]+.
10℃において、ピロリジン(5.87ml、70.3mmol)のTHF(280mL)中の溶液にプロピオール酸エチル(7.12ml、70.3mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で1時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去することにより、黄色の固体として標題化合物(11.85g、70.0mmol、100%収率)を取得した。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.65(d,J=12.8Hz,1H),4.48(d,J=12.8Hz,1H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.51-2.94(m,4H),1.96-1.90(m,4H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).
前ステップからの生成物(5.94g、35.1mmol)のアセトニトリル(700mL)中の溶液に4-ニトロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート(8.32g、35.1mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で1時間攪拌した。次に、TEA(9.79ml、70.2mmol)を添加し、反応混合物を2時間加熱して、還流させた。反応混合物をRTまで冷却させてから、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0~10%MeOH)で精製することにより、粘性油として標題化合物(3.6g、19.98mmol、56.9%収率)を得た。MS(ES+)C9H12N2O2 理論値:180,実測値:203[M+Na]+.
0℃において、前ステップからの生成物(1.0g、5.55mmol)のCH2Cl2(11mL)中の溶液にBr2(0.286ml、5.55mmol)のCH2Cl2(11.1mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を0℃で1時間攪拌してから、飽和aq.Na2S2O3(100mL)の添加によりクエンチングし、1時間攪拌しながら、RTに到達させた。各層を分離し、水相をCH2Cl2(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をsat NaHCO3、次に塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、次に減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0~10%MeOH)で精製することにより、薄茶色の固体として標題化合物(436mg、1.68mmol、30%収率)を得た。MS(ES+)C9H11BrN2O2 理論値:259,実測値:259,260[M+H]+.
N2雰囲気下において、-78℃でエチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(21g、98.0mmol、1.0eq)のTHF(250mL)中の溶液にLDA(THF中2M、58.8mL、1.2eq)を滴下した。混合物を-78℃で1時間攪拌し、-78℃でEtBr(19.22g、176.4mmol、1.8eq)をゆっくりと添加し、攪拌を-78℃で16時間継続した。飽和水性NH4Cl(30mL)の滴下により反応物をクエンチングし、室温まで昇温させた後、EtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=100:0~30:1)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(11.5g、47.46mmol、48%収率)を得た。1H NMR(400MHz,d-CDCl3,ppm):δ 4.16(q,J=7.2Hz,2H),3.94(m,4H),2.16(m,2H),1.60(m,6H),1.47(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),0.82(t,J=7.6Hz,3H).
0℃において、LiAlH4(2.07g、54.48mmol、1.2eq)のTHF(100mL)中の懸濁液に前ステップからの生成物(11g、45.40mmol、1.0eq)のTHF(50mL)中の溶液を滴下した。混合物を0~15℃で16時間攪拌し、0℃まで冷却した後、H2O(2mL)、次に15%水性NaOH(2mL)の添加によりクエンチングした。室温で0.5時間攪拌した後、混合物をH2O(6mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=10:1~0:1)で精製することにより、無色の油として標題化合物(8.2g、40.94mmol、90.19%収率)を得た。1H NMR(400MHz,d-CDCl3,ppm):δ 3.94(m,4H),3.45(d,J=4.4Hz,2H),1.62(m,4H),1.45(m,5H),1.27(m,1H),0.84(t,J=7.6Hz,3H).
0℃において、前ステップからの生成物(8.2g、40.94mmol、1eq)のDMF(100mL)中の溶液にNaH(4.09g、102.4mmol、60%重量、2.5eq)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、EtBr(8.92g、81.89mmol、2eq)を添加し、混合物を0~15℃でさらに16時間攪拌した。反応混合物を飽和水性NH4Cl(50mL)でクエンチングしてから、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=100:0~50:1)で精製することにより、無色の油として標題化合物(6.1g、26.72mmol、65.25%収率)を得た。1H NMR(400MHz,d-CDCl3,ppm):δ 3.94(s,4H),3.45(q,J=9.2Hz,2H),3.20(s,2H),1.53(m,10H),1.17(t,J=6.8Hz,3H),0.81(t,J=7.6Hz,3H).
前ステップからの生成物(6.1g、26.72mmol、1eq)のTHF(50mL)中の溶液にaq.HCl(4M、26.72mL、4eq)を添加し、得られた混合物を40℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、H2O(10mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3で中和した後、EtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(40mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(4.7g、25.51mmol、95.5%)を薄黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,d-CDCl3,ppm):δ 3.48(q,J=7.2Hz,2H),3.29(s,2H),2.34(t,J=6.8Hz,4H),1.74(m,4H),1.53(m,2H),1.19(t,J=6.8Hz,3H),0.88(t,J=7.6Hz,3H).
-78℃において、前ステップからの生成物(4.7g、25.51mmol、1eq)のTHF(100mL)中の溶液にLiHMDS(THF中1M、30.61mL、1.2eq)を滴下し、混合物を1時間攪拌した。1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)-メタンスルホンアミド(9.57g、26.78mmol、1.05eq)のTHF(30mL)中の溶液を-78℃で添加し、得られた混合物を0℃までゆっくりと昇温させた。KHSO4(1M、30mL)の水溶液を0℃で滴下し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(80mL×3)で抽出し、合わせた有機層をaq.NaOH(0.5M、50mL×2)で洗浄した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=1/0~100:1)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(6.5g、20.55mmol、80.56%収率)を得た。1H NMR(400MHz,d-CDCl3,ppm):δ 5.67(m,1H),3.46(q,J=6.8Hz,2H),3.19(m,2H),2.31(m,2H),2.02(m,2H),1.76(m,1H),1.60(m,1H),1.41(m,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H),0.84(m,3H).
前ステップからの生成物(6.5g、20.55mmol、1.0eq)、BPD(5.74g、22.60mmol、1.1eq)、Pd(dppf)Cl2(752mg、1.03mmol、0.05eq)及びKOAc(6.05g、61.64mmol、3eq)のジオキサン(150mL)中の混合物をN2で3回パージし、N2雰囲気下において90℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をH2O(30mL)及びEtOAc(100mL×2)間で分配した。合わせた有機層を塩水(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=1/0~40:1)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(4.0g、13.59mmol、66%収率)を得た。1H NMR(400MHz,d-CDCl3,ppm):δ 6.5(m,1H),3.44(q,J=6.8Hz,2H),3.15(m,2H),2.10(m,2H),1.92(m,2H),1.51(m,1H),1.37(m,3H),1.27(m,12H),1.17(t,J=7.2Hz,3H),0.81(t,J=7.6Hz,3H).
N2雰囲気下で-78℃においてエチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(25g、116.7mmol、1.0eq)のTHF(250mL)中の溶液にLDA(THF中2M、70.0mL、1.2eq)を滴下した。混合物を-78℃で1時間攪拌し、MeI(38.92g、274.2mmol、17.07mL、2.3eq)をゆっくりと添加し、攪拌を-78℃で16時間継続した。飽和水性NH4Cl(30mL)の滴下により反応物をクエンチングし、室温まで昇温させた後、EtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=50:1~10:1)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(20g、87.6mmol、75%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ 4.15(q,J=7.2Hz,2H),3.94(m,4H),2.14(m,2H),1.63(m,4H),1.51(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.19(s,3H).
0℃において、LiAlH4(6.65g、175.2mmol、2.0eq)のTHF(100mL)中の懸濁液に前ステップからの生成物(20g、87.61mmol、1.0eq)のTHF(250mL)中の溶液を滴下した。混合物を0~15℃で16時間攪拌し、0℃まで冷却した後、H2O(20mL)、次に15%水性NaOH(20mL)の添加によりクエンチングした。室温で0.5時間攪拌した後、混合物をH2O(60mL)で希釈し、Celiteのパッドで濾過してから、EtOAc(150mL)で抽出した。有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=10:1~0:1)で精製することにより、無色の油として標題化合物(15g、80.54mmol、92%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ 3.95(m,4H),3.40(s,2H),1.65(m,4H),1.55(m,2H),1.40(m,3H),0.97(s,3H).
0℃において、NaH(8.05g、201.3mmol、60%重量、2.5eq)のDMF(150mL)中の懸濁液に前ステップからの生成物(15g、80.54mmol、1.0eq)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、CH3I(22.86g、161.08mmol、10.03mL、2.0eq)を添加した。混合物を0~15℃で16時間攪拌した後、50mLの飽和水性NH4Clでクエンチングした。得られた溶液をEtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層を塩水(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=50:1~20:1)で精製することにより、無色の油として標題化合物(14g、69.90mmol、87%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ 3.94(m,4H),3.34(s,3H),3.13(s,2H),1.61(m,6H),1.41(m,2H),0.97(s,3H).
前ステップからの生成物(14g、69.90mmol、1.0eq)のTHF(150mL)中の溶液にaq.HCl(4M、87.38mL、5.0eq)を添加した。混合物を40℃で16時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をH2O(10mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3で中和した後、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(10g、64.01mmol、91%収率)を薄黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ 3.37(s,3H),3.23(s,2H),2.36(m,4H),1.82(m,2H),1.66(m,2H),1.12(s,3H).
-78℃において、前ステップからの生成物(10g、64.01mmol、1.0eq)のTHF(200mL)中の溶液にLiHMDS(1M、76.81mL、1.2eq)を滴下した。混合物を-78℃で1時間攪拌した後、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)-メタンスルホンアミド(24.01g、67.21mmol、1.05eq)のTHF(50mL)中の溶液を添加し、得られた混合物を-78℃でさらに16時間攪拌した。混合物を0℃まで昇温させ、水性KHSO4(1M、50mL)を滴下した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層を水性NaOH(0.5M、100mL×2)で洗浄した。有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=1:0~100:1)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(14g、48.56mmol、76%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ 5.69(m,1H),3.35(s,3H),3.13(m,2H),2.34(m,2H),2.18(m,1H),1.90(m,1H),1.74(m,1H),1.51(m,1H),0.98(s,3H).
前ステップからの生成物(14g、48.56mmol、1.0eq)、BPD(13.57g、53.42mmol、1.1eq)、Pd(dppf)Cl2(1.78g、2.43mmol、0.05eq)及びKOAc(14.30g、145.69mmol、3eq)のジオキサン(300mL)中の混合物をN2で3回脱ガス及びパージし、N2下、90℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、H2O(30mL)で希釈した後、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=1:0~50:1)で精製することにより、薄黄色の油として2-[4-(メトキシメチル)-4-メチル-シクロヘキセン-1-イル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(9g、33.81mmol、70%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ 6.51(m,1H),3.33(s,3H),3.09(m,2H),2.13(m,2H),2.04(m,1H),1.81(m,1H),1.48(m,1H),1.35(m,1H),1.27(m,12H),0.92(s,3H).
-65℃でエチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(50g、233.36mmol、1.00eq)のTHF(500mL)中の溶液にLDA(THF中2M、128.3mL、1.10eq)を滴下し、混合物を-65℃で1時間攪拌した。次に、2-ブロモアセトニトリル(33.59g、280.04mmol、18.66mL、1.20eq)及びDMPU(14.96g、116.68mmol、14.11mL、0.50eq)のTHF(100mL)中の溶液を反応混合物に-65℃で滴下した。得られた溶液を15℃までゆっくりと昇温させ、15時間攪拌した後、飽和水性NH4Cl(300mL)によりクエンチングした。各層を分離し、水層をEtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=50:1~5:1)で精製することにより、淡黄色の油として標題化合物(27g、106.6mmol、46%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.21-4.26(q,J=7.2Hz,2H),3.94-3.96(m,4H),2.58(s,2H),2.23-2.25(m,2H),1.66-1.72(m,6H),1.28-1.32(t,J=7.2Hz,3H).
15℃において、前ステップからの生成物(15g、59.22mmol、1.00eq)及びCoCl2(3.84g、29.61mmol、0.50eq)のTHF(300mL)及びH2O(150mL)中の混合物にNaBH4(11.20g、296.10mmol、5.00eq)を少量ずつ添加した。得られた混合物を15℃で6時間攪拌した。第2部のCoCl2(1.92g、14.81mmol、0.25eq)及びNaBH4(5.60g、148.05mmol、2.50eq)を添加し、得られた混合物を15℃でさらに14時間攪拌した。25%水性NH3溶液(15mL)を添加し、反応混合物をCELITE(登録商標)のパッドで濾過し、EtOAc/H2O(2:1、500mL)で洗浄した。濾過物を分離し、水層をEtOAc(100mL×5)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をPE/EtOAc(50mL、10:1)で洗浄し、濃縮することにより、白色固体として標題化合物(7g、33.14mmol、55%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 5.96(s,1H),3.95(s,4H),3.30-3.34(m,2H),2.00-2.06(m,4H),1.96-1.99(m,2H),1.56-1.60(m,4H).
0℃において、NaH(1.09g、29.60mmol、65%w/w、2.5eq)のDMF(40.00mL)中の溶液に前ステップからの生成物(2.5g、11.83mmol、1.0eq)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌した。臭化ベンジル(4.05g、23.67mmol、2.81mL、2.0eq)を添加し、混合物を0℃で16時間攪拌した後、H2O(20mL)でクエンチングしてから、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(15mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=10/1~1:1)で精製することにより、薄黄色の油として3-ベンジル-9,12-ジオキサ-3-アザジスピロ[4.2.48.25]テトラデカン-4-オン(3.5g、10.45mmol、88%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ 7.33(m,3H),7.23(d,J=6.8Hz,2H),4.48(s,2H),3.98(m,4H),3.17(t,J=6.8Hz,2H),2.07(m,2H),1.93(m,4H),1.63(m,2H),1.53(m,2H).
15℃において、前ステップからの生成物(3.5g、11.61mmol、1.0eq)のTHF(40mL)中の溶液にaq.HCl(3M、23.23mL、6.0eq)を添加した。反応混合物を15℃で16時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。飽和aq.NaHCO3(30mL)の添加によりpHを8に調節した後、CH2Cl2/MeOH=10:1(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、薄黄色の油として粗2-ベンジル-2-アザスピロ[4.5]デカン-1,8-ジオン(2.9g、10.14mmol、87%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ 7.35(m,3H),7.25(m,2H),4.50(s,2H),3.26(m,2H),2.76(m,2H),2.36(m,2H),2.22(m,2H),2.06(t,J=6.8Hz,2H),1.84(m,2H).
-78℃において、前ステップからの生成物(2.90g、11.27mmol、1.0eq)のTHF(30mL)中の溶液にLiHMDS(THF中1M、13.52mL、1.20eq)を10分かけて滴下した。添加後、混合物を-78℃で1時間攪拌し、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(4.23g、11.83mmol、1.05eq)のTHF(10mL)中の溶液を滴下した。得られた混合物を-78℃で16時間攪拌した。混合物を0℃まで昇温させ、水性KHSO4(1M、14mL)を滴下し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(50mL×2)で抽出し、NaOH水性(0.5M、50mL×2)で洗浄した。有機層を塩水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、薄黄色の油として標題化合物(4.2g、10.79mmol、96%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ 7.16(m,3H),7.05(m,2H),5.6(s,1H),4.31(s,2H),3.05(m,2H),2.27(s,2H),1.90(m,4H),1.73(m,2H).
前ステップからの生成物(4.2g、10.79mmol、1.0eq)、BPD(2.88g、11.33mmol、1.05eq)、Pd(dppf)Cl2(394.62mg、539.31μmol、0.05eq)及びKOAc(3.18g、32.36mmol、3.00eq)のジオキサン(35.00mL)中の混合物をN2で3回脱ガス及びパージした後、混合物を90℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、H2O(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=10/1~5:1)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(1.8g、4.90mmol、45%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ:7.32(m,3H),7.23(m,2H),6.55(dd,J=4.4,2.4Hz,1H),4.46(m,2H),3.16(m,2H),2.52(m,1H),2.34(m,1H),2.12(m,1H),1.84(m,4H),1.52(m,1H),1.28(s,12H).
-70℃において、エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(10g、46.67mmol)のTHF(150mL)中の溶液にLDA(THF中2M、25.67mL、1.10eq)を滴下し、混合物を-70℃で1時間攪拌した。次に、クロロギ酸エチル(5.32g、49.0mmol、4.67mL、1.05eq)を滴下し、混合物を15℃までゆっくりと昇温させてから、11時間攪拌した。続いて、反応混合物を飽和aq.NH4Cl(200mL)中に注ぎ込み、各層を分離し、水層をEtOAc(50mL×4)で抽出した。合わせた有機層を塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=20:1)で精製することにより、淡黄色の油として標題化合物(9.50g、33mmol、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.19(q,J=7.2Hz,4H),3.96-3.92(m,4H),2.23-2.13(m,4H),1.73-1.65(m,4H),1.25(t,J=7.2Hz,6H).
0℃において、LiAlH4(3.00g、79mmol、2.38eq)のTHF(100mL)中の懸濁液にジエチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジカルボキシレート(9.50g、33.2mmol、1.0eq)のTHF(50mL)中の溶液を滴下した。得られた混合物を15℃で1時間攪拌してから、THF(200mL)で希釈し、続いて水(3mL)、15%NaOH水溶液(3mL)及び水(9mL)を滴下した。無水MgSO4を添加してから、混合物をRTで0.5時間攪拌した。混合物をCeliteのパッドで濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物(6.20g、30.66mmol、92%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.30(t,J=4.4Hz,2H),3.82(s,4H),3.27-3.21(m,4H),1.49-1.46(m,4H),1.42-1.36(m,4H).
0℃において、[8-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル]メタノール(6.20g、30.66mmol)のDMF(70mL)中の溶液にNaH(3.07g、76.65mmol、60%重量、2.50eq)を少量ずつ添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、MeI(11.4g、80.3mmol、5.0mL、2.62eq)を滴下し、混合物を15時間にわたって攪拌しながら、15℃までゆっくりと昇温させた。飽和aq.NH4Cl(100mL)、続いて水(200mL)を添加した。混合物をEtOAc(150mL×3)で抽出し、合わせた有機層を塩水(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=100:1~30:1)で精製することにより、無色の油として標題化合物(5.0g、21.71mmol、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.93(s,4H),3.30(s,6H),3.25(s,4H),1.63-1.60(m,4H),1.55-1.52(m,4H).
8,8-ビス(メトキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(5.0g、21.7mmol)のTHF(20mL)中の溶液にHCl(ジオキサン中4M、20mL、3.68eq)を添加した。得られた溶液を40℃の圧力安全密閉反応容器内で12時間攪拌した後、RTまで冷却し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq NaHCO3(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮して、4,4-ビス(メトキシメチル)シクロヘキサノン(3.50g、18.79mmol、86%収率)を薄黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.35(s,6H),3.33(s,4H),2.36-2.32(m,4H),1.79-1.75(m,4H).
-70℃において、4,4-ビス(メトキシメチル)シクロヘキサノン(1.50g、8.05mmol)のTHF(20mL)中の溶液にLiHMDS(ヘキサン中1M、9.66mL、1.20eq)を滴下し、混合物を-70℃で1時間攪拌した。1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(3.02g、8.45mmol、1.05eq)のTHF(10mL)中の溶液を滴下し、反応混合物を15時間にわたって攪拌しながら、15℃までゆっくりと昇温させた。飽和aq.KH4Cl(80mL)を添加した後、各層を分離し、水層をEtOAc(50mL×4)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=100:1)で精製することにより、淡黄色の油として標題化合物(1.60g、5.03mmol、62%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.69-5.67(m,1H),3.35(s,6H),3.25-3.19(m,4H),2.31-2.29(m,2H),2.09-2.06(m,2H),1.74-1.69(m,2H).
[4,4-ビス(メトキシメチル)シクロヘキセン-1-イル]トリフルオロメタンスルホネート(1.60g、5.03mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.53g、6.04mmol、1.20eq)、AcOK(987.29mg、10.06mmol、2.00eq)及びPd(dppf)Cl2(184.03mg、251.50μmol、0.05eq)のジオキサン(30mL)中の混合物を脱ガスした後、N2で3回パージし、90℃で16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、Celiteのパッドで濾過した後、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=100:1)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(1.10g、3.71mmol、74%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.49-6.48(m,1H),3.34(s,6H),3.25-3.17(m,4H),2.11-2.09(m,2H),1.97-1.95(m,2H),1.50-1.47(m,2H),1.26(s,12H).
中間体Hについて既に記載した同じ手順を用い、ステップ3のヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用して、標題化合物を取得した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.51-6.50(m,1H),3.45(q,J=7.1Hz,4H),3.31-3.20(m,4H),2.14-2.08(m,2H),2.01-1.95(m,2H),1.51(t,J=6.4Hz,2H),1.27(s,12H),1.16(t,J=7.0Hz,6H).
RTにおいて、[8-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル]メタノール(中間体H、ステップ2;7.5g、37.08mmol)のトルエン(150mL)中の溶液にPPh3(29.18g、111.25mmol、3eq)及びイミダゾール(7.57g、111.25mmol、3eq)を添加した。次に、ヨウ素(28.24g、111.2mmol、3eq)を少量ずつ添加し、得られた混合物を100℃で3時間攪拌し、RTまで冷却してから、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=50:1)で精製することにより、白色固体として標題化合物(9g、21.32mmol、57.5%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.84(s,4H),3.39(s,4H),1.65-1.62(m,4H),1.54-1.51(m,4H).
0℃において、2,2,2-トリフルオロエタノール(10.67g、106.6mmol、7.67mL、5eq)のDMF(100mL)中の溶液にNaH(5.12g、127.9mmol、60%重量、6eq)を少量ずつ添加した。混合物を0℃で1時間攪拌した後、8,8-ビス(ヨードメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(9g、21.32mmol、1eq)を添加した。得られた混合物を90℃で15時間攪拌し、RTまで冷却してから、飽和aq.NH4Cl(300mL)中に注ぎ込んだ。懸濁液をEtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層を塩水(300mL×3)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=30:1)で精製することにより、淡黄色の油として標題化合物(5.1g、13.9mmol、65%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.94(s,4H),3.83-3.77(m,4H),3.51(s,4H),1.61-1.56(m,8H).
薄黄色の油;(2.2g、5.09mmol、55.06%収率)黄色の油として。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.48-6.46(m,1H),3.82-3.76(m,4H),3.50-3.42(m,4H),2.13-2.09(m,2H),1.99-1.97(m,2H),1.54-1.51(m,2H),1.27(s,12H).
0℃で(8-エチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)メタノール(中間体E、ステップ2:9.8g、48.93mmol)のTHF(30mL)中の溶液にPPh3(19.25g、73.40mmol、1.5eq)及びイミダゾール(6.66g、97.87mmol、2eq)、続いてヨウ素(19.87g、78.29mmol、1.6eq)を添加した。混合物を0~25℃で2時間攪拌し、H2O(20mL)の添加により0℃でクエンチングした後、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=75:1~50:1)で精製することにより、無色の油として8-エチル-8-(ヨードメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(4.1g、12.56mmol、26%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.94(s,4H),3.25(s,2H),1.68-1.58(m,8H),1.44(t,J=7.6Hz,2H),0.79(t,J=7.6Hz,3H).
0℃において、2,2,2-トリフルオロエタノール(3.31g、33.05mmol、2.38mL、2.5eq)のDMF(50mL)中の溶液にNaH(1.59g、39.66mmol、60%重量、3eq)を添加し、懸濁液を0℃で0.5時間攪拌した。8-エチル-8-(ヨードメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(4.1g、13.22mmol、1eq)のDMF(10mL)中の溶液を滴下し、反応物を90℃で24時間攪拌した後、0℃まで冷却してから、飽和aq.NH4Cl(25mL)の添加によりクエンチングし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=35:1~5:1)で精製することにより、無色の油として標題化合物(2.85g、10.1mmol、76%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.98-3.90(m,4H),3.79(q,J=8.8Hz,2H),3.40(s,2H),1.67-1.62(m,2H),1.60-1.58(m,2H),1.56-1.37(m,6H),0.85-0.76(m,3H).
-40℃において、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(9.45g、93.35mmol、13.2mL、2eq)のTHF(100mL)中の溶液にn-BuLi(ヘキサン中2.5M、28mL、1.5eq)を滴下し、混合物を-10℃で1時間攪拌した後、-70℃に冷却した。エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン8-カルボキシレート(10g、46.67mmol、1eq)のTHF(50mL)中の溶液を滴下し、反応混合物を-70℃で1時間攪拌した。次に、1,1,1-トリフルオロ-3-ヨード-プロパン(15.68g、70.0mmol、8.21mL、1.5eq)のTHF(50mL)中の溶液を-70℃で滴下し、混合物をRTで14時間攪拌した。反応物を飽和aq.NH4Cl(200mL)の添加によりクエンチングし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(200mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=50:1)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(10g、32.2mmol、69%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.20-4.15(m,2H),3.93(s,4H),2.18-2.13(m,2H),2.03-1.96(m,2H),1.78-1.73(m,2H),1.67-1.66(m,2H),1.60-1.57(m,2H),1.54-1.48(m,2H),1.28-1.25(m,3H).
エチル8-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン8-カルボキシレート(10g、32.2mmol)のTHF(50mL)中の溶液をLiAlH4(2.50g、65.9mmol、2.04eq)のTHF(100mL)中の懸濁液に0℃で滴下した。得られた混合物を25℃で2時間攪拌し、0℃まで冷却した後、水(2.5mL)、15%aq.NaOH(2.5mL)、水(7.5mL)及びNa2SO4の連続添加により慎重にクエンチングした。混合物をCeliteのパッドで濾過してから、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=100:1~10:1)で精製することにより、無色の油として標題化合物(6.6g、24.6mmol、76%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 4.60-4.57(m,1H),3.82(s,4H),3.22-3.19(m,2H),2.19-2.12(m,2H),1.53-1.31(m,10H).
0℃において、[8-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル]メタノール(6.6g、24.0mmol)のDMF(50mL)中の溶液にNaH(1.48g、36.9mmol、60%重量、1.5eq)を少量ずつ添加した。懸濁液を0℃で1時間攪拌し、ブロモエタン(5.36g、49.2mmol、3.67mL、2eq)を添加し、得られた混合物をRTで15時間攪拌した後、飽和aq.NH4Cl(150mL)中に注ぎ込み、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(200mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=100:1~10:1)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(5g、16.87mmol、68%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 3.83(s,4H),3.43-3.38(m,2H),3.18(s,2H),2.19-2.12(m,2H),1.15-1.32(m,10H),1.11-1.07(m,3H).
0℃において、[8-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル]メタノール(中間体H、ステップ2;10g、49.44mmol)のDMF(100mL)中の溶液にNaH(2.18g、54.39mmol、60%重量、1.1eq)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、臭化エチル(4.85g、44.5mmol、3.32mL、0.9eq)のDMF(50mL)中の溶液を0℃で添加した。20℃で3時間攪拌した後、反応混合物を飽和aq.NH4Cl(80mL)の添加によりクエンチングし、EtOAc(50mL)で希釈した後、EtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(150mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2、(PE:EtOAc=10/1~3/1)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(3.7g、16.07mmol、32%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.94(s,4H),3.58(d,J=5.6Hz,2H),3.48(q,J=7.2Hz,2H),3.40(s,2H),1.67-1.46(m,8H),1.19(t,J=6.8Hz,3H).
[8-(エトキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル]メタノール(1.1g、4.78mmol)のTHF(10mL)中の溶液にaq.HCl(6M、1.59mL、2eq)を添加した。混合物を20℃で16時間攪拌し、減圧下で部分的に濃縮した後、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq.NaHCO3(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、4-(エトキシメチル)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノン(950mg、4.08mmol、85%収率)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.71(d,J=5.6Hz,2H),3.56-3.50(m,2H),3.48(s,2H),2.94(t,J=5.6Hz,1H),2.43-2.28(m,4H),1.90-1.80(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.27-1.19(m,3H).
0℃において、4-(エトキシメチル)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノン(450mg、2.42mmol)のDCM(5mL)中の溶液にイミダゾール(493mg、7.2mmol、3eq)及びTBSCl(400mg、2.66mmol、1.1eq)を添加した。混合物を20℃で3時間攪拌し、H2O(20mL)の添加によりクエンチングしてから、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE/EtOAc=40/1)で精製することにより、無色の油として標題化合物(550mg、1.83mmol、76%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.54(s,2H),3.52-3.44(m,2H),3.35(s,2H),2.40-2.29(m,4H),1.80-1.70(m,4H),1.22-1.15(m,3H),0.91(s,9H),0.06(s,6H).
tert-ブチルリチウム(ペンタン中1.3M、379.35mL、2.5eq)をN2の雰囲気下において、-70℃のTHF(300mL)を含有するフラスコに滴下した。(3-ヨード-2,2-ジメチル-プロポキシ)メチルベンゼン(60g、197mmol、1eq)のTHF(300mL)中の溶液を上記溶液に-70℃で滴下した。反応混合物を-70℃で1時間攪拌し、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン8-オン(46.21g、296mmol、1.5eq)のTHF(300mL)中の溶液を-70℃で滴下した。混合物を-70℃で2時間攪拌した後、0℃にゆっくりと昇温させてから、飽和aq.NH4Cl溶液(500mL)の添加により慎重にクエンチングした。各層を分離し、水層をEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(300mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=100:1~5:1)で精製することにより、黄色の油として標題化合物(50g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.36-7.27(m,5H),4.45(s,2H),3.94(s,2H),3.91(s,1H),3.81(s,4H),3.21(s,2H),2.37-2.33(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.72-1.70(m,2H),1.63-1.60(m,2H),1.52-1.48(m,2H),1.43(s,2H),0.99(s,6H).
Parr反応容器を前ステップからの生成物(47g、140mmol)、Pd/C(2g、10%重量)、Pd(OH)2/C(2g、20%重量)及びMeOH(500mL)で充填した。懸濁液を真空下においてN2で3回脱ガスし、H2でパージし、Parrシェーカにおいて、H2(15Psi)の雰囲気下において25℃で16時間攪拌した。次に、反応混合物をN2でパージし、セライトパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=30:1~2:1)で精製することにより、白色固体として標題化合物(15g、61.4mmol、44%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.87-4.84(m,1H),4.49(s,1H),3.81(s,4H),3.17-3.16(d,J=4Hz,2H),1.77-1.69(m,2H),1.66-1.62(m,2H),1.53-1.49(m,2H),1.42-1.38(m,4H),0.90(s,6H).
-40℃において、8-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(16g、65.49mmol)及びトリブチルホスフィン(26.50g、130.97mmol、32mL、2eq)のTHF(400mL)中の混合物にTMAD(22.5g、131mmol、2eq)のTHF(300mL)中の溶液を滴下した。混合物を-40℃で1時間攪拌した後、25℃までゆっくりと昇温させ、2時間攪拌し、濾過した後、EtOAc(100mL)で洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEから:EtOAc=20:1)で精製することにより、無色の油として2,2-ジメチル-4,9,12-トリオキサジスピロ[4.2.48.25]テトラデカン(11g、48.6mmol、74%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 3.83(s,4H),3.38(s,2H),1.72-1.64(m,4H),1.60-1.55(m,2H),1.52(s,2H),1.49-1.44(m,2H),1.03(s,6H).
-78℃において、エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン8-カルボキシレート(8g、37.34mmol)及びHMPA(3.35g、18.67mmol、3.28mL、0.5eq)のTHF(60mL)中の溶液にLDA(THF中2M、24.27mL、1.3eq)を添加し、混合物を-78℃で1時間攪拌した。3-ブロモプロポキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン(10.4g、41.07mmol、1.1eq)のTHF(10mL)中の溶液を滴下し、混合物を15℃まで昇温してから、さらに12時間攪拌した。飽和aq.NH4Cl(100mL)を添加し、混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=50/1~10/1)で精製することにより、淡黄色の油として標題化合物(4.4g、11.38mmol、30.48%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.13(q,J=5.2Hz,2H),3.94-3.93(m,4H),3.54(t,J=6.0Hz,2H),2.17-2.15(m,2H),1.63-1.43(m,10H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),0.87(s,9H),0.03(s,6H).
0℃において、前ステップからの生成物(4.4g、11.38mmol)のTHF(30mL)中の溶液にLiAlH4(431.92g、11.38mmol、1eq)を添加し、懸濁液を15℃で2時間攪拌した。0℃において、H2O(500mg)、aq.NaOH(15%、500mg)及びH2O(1.5g)の連続添加により反応物を慎重にクエンチングした。次に、混合物を15℃で30分攪拌し、MgSO4を添加してから、混合物を濾過した。濾過物を減圧下で濃縮することにより、薄黄色の固体として標題化合物(3.6g、10.45mmol、92%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.94(s,4H),3.61-3.58(m,2H),3.45-3.43(m,2H),2.05-2.04(m,1H)1.62-1.41(m,12H),0.89(s,9H),0.05(s,6H).
0℃において、前ステップからの生成物(3.6g、10.4mmol)のTHF(30mL)中の溶液にTBAF(THF中1M、12.54mL、1.2eq)を添加した。添加後、混合物を15℃で16時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=5/1~0/1)で精製することにより、無色の油として3-[8-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル]プロパン-1-オール(1.9g、8.25mmol、79%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.93(s,4H),3.66-3.64(m,2H),3.46(d,J=4.4Hz,2H),1.87(s,1H),1.70(s,1H),1.62-1.53(m,4H),1.52-1.46(m,8H).
0℃において、3-[8-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル]プロパン-1-オール(1.9g、8.25mmol)及びトリブチルホスフィン(1.84g、9.08mmol、1.1eq)のTHF(25mL)中の溶液にTMAD(1.56g、9.08mmol、1.1eq)を添加した。混合物を15℃まで昇温させ、15℃で12時間攪拌した後、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=10/1)で精製することにより、無色の油として1,4,10-トリオキサジスピロ[4.2.58.25]ペンタデカン(820mg、3.86mmol、47%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.93(s,4H),3.61(t,J=5.2Hz,2H),3.39(s,2H),1.60-1.49(m,12H).
1,4,10-トリオキサジスピロ[4.2.58.25]ペンタデカン(820mg、3.86mmol)のDCE(10mL)中の溶液にFeCl3.6H2O(2.09g、7.73mmol、2eq)を添加し、混合物を15℃で3時間攪拌した。反応混合物をH2O(15mL)とDCM(15mL×2)との間で分配した。合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、淡黄色の油として2-オキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-オン(620mg)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.73-3.67(m,2H),3.49(s,2H),2.35-2.33(m,4H),1.78-1.73(m,4H),1.65-1.63(m,4H).
三つ口丸底フラスコにtert-ブチル-ブト-3-イノキシ-ジメチル-シラン(57g、309mmol、1.2eq)及びTHF(500mL)を充填し、N2でパージした。溶液を-70℃で冷却し、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、133mL、1.3eq)を滴下した。得られた混合物を-70℃で1時間攪拌してから、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(40g、256.12mmol、1eq)のTHF(200mL)中の溶液を-70℃で滴下した。25℃で16時間攪拌した後、飽和aq.NH4Cl(800mL)の添加により、反応混合物を0℃でクエンチングしてから、EtOAc(800mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(800mL)で洗浄し、濾過し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=20/1~5/1)で精製することにより、無色の油として標題化合物(36g、105mmol、41%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.99(s,4H),3.71(t,J=7.2Hz,2H),2.43(t,J=7.2Hz,2H),1.98-1.83(m,4H),1.82-1.69(m,4H),0.96-0.83(m,9H),0.13-0.02(m,6H)
Parr反応容器を前ステップからの生成物(36g、105.72mmol)、Pd/C(2g、10%純度)、Pd(OH)2/C(2g、10%純度)及びMeOH(200mL)で充填した。懸濁液を真空下においてN2で3回脱ガスし、H2でパージし、Parrシェーカにおいて、H2(15Psi)の雰囲気下において25℃で3時間攪拌した。次に、反応混合物をN2でパージし、Celiteのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=30:1~2:1)で精製することにより、無色の油として標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.00-3.88(m,4H),3.63(t,J=6.4Hz,2H),1.96-1.82(m,2H),1.72-1.25(m,12H),0.96-0.84(m,9H),0.12-0.01(m,6H).
0℃において、8-[4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシブチル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(62g、179.9mmol)のTHF(600mL)中の溶液にTBAF(THF中1M、215mL、1.19eq)を添加した。混合物を25℃で16時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=3/1~1/2)で精製することにより、淡黄色の固体として8-(4-ヒドロキシブチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(30g、130.26mmol、72%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.03-3.79(m,4H),3.69-3.48(m,2H),1.93-1.78(m,2H),1.71-1.36(m,12H).
8-(4-ヒドロキシブチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(20g、86.84mmol)のトルエン(200mL)中の溶液にシアノメチレン)トリブチルホスホラン(23.06g、95.53mmol、1.1eq)を添加した。混合物を90℃で16時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=50/1)で精製することにより、黄色の油として1,4,9-トリオキサジスピロ[4.2.58.25]ペンタデカン(17g、80mmol、92%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.02-3.86(m,4H),3.68-3.55(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.90-1.79(m,2H),1.68-1.59(m,2H),1.56-1.42(m,8H).
-70℃において、エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(20g、93.35mmol)のTHF(300mL)中の溶液にLDA(THF中2M、56mL、1.2eq)を滴下し、混合物をこの温度で1時間攪拌した。次に、1-ブロモ-3-メチル-ブト-2-エン(20.87g、140mmol、1.5eq)のTHF(50mL)中の溶液を-70℃で滴下し、得られた混合物を25℃で11時間攪拌し、飽和aq.NH4Cl(150mL)の添加により0℃でクエンチングした後、EtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(500mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=100:1~25:1)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(19.39g、68.7mmol、73%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.97(t,J=7.6Hz,1H),4.09-4.02(m,2H),3.86(s,4H),2.17-2.03(m,4H),1.64-1.49(m,10H),1.48-1.38(m,2H),1.21-1.14(m,3H).
0℃において、エチル8-(3-メチルブト-2-エニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(19g、67mmol)のTHF(250mL)中の溶液にLiAlH4(3.06g、80.74mmol、1.2eq)を添加し、懸濁液を25℃で2時間攪拌した。反応混合物をH2O(3mL)、15%aq.NaOH(3mL)、H2O(9mL)及びMgSO4の連続添加により0℃でクエンチングした。懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1~1:1)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(13.78g、57.3mmol、85%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.19(t,J=7.6Hz,1H),3.93(s,4H),3.51-3.37(m,2H),2.06(d,J=7.6Hz,2H),1.71(s,3H),1.54-1.43(m,7H),1.26-1.23(m,4H).
[8-(3-メチルブト-2-エニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル]メタノール(14.5g、60.3mmol)のCH3CN(200mL)中の溶液にアルミニウム-トリフルオロメタンスルホネート(2.86g、6.03mmol、0.1eq)を添加し、混合物を80℃で2時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=15:1~5:1)で精製することにより、白色固体として標題化合物(8.3g、34.53mmol、57%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.94(s,4H),3.43(s,2H),1.59-1.64(m,4H),1.43-1.57(m,8H),1.20(s,6H).
-60℃において、エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン8-カルボキシレート(20g、93.35mmol)のTHF(200mL)中の溶液にLDA(THF中2M、46.67mL、1eq)の溶液を添加した。反応物を-60℃で1時間攪拌し、3-ブロモプロパン酸メチル(15.59g、93.35mmol、1eq)のTHF(50mL)中の溶液を滴下した。混合物を25℃で16時間攪拌してから、飽和aq.NH4Cl(200mL)の添加により0℃でクエンチングし、EtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(400mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=10/1)で精製することにより、黄色の油として標題化合物(5.3g)を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.18-4.17(m,2H),3.96-3.88(m,4H),3.65(s,3H),2.30-2.19(m,2H),2.16-2.13(m,2H),1.88-1.84(m,2H),1.71-1.44(m,6H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).
-70℃において、エチル8-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(1.4g、4.66mmol)のTHF(20mL)中の溶液にLDA(THF中2M、7.0mL、3.0eq)を滴下し、混合物を-70℃で1.5時間攪拌した。MeI(2.65g、18.65mmol、1.16mL、4eq)を-70℃で滴下した後、混合物を25℃で6時間攪拌した。飽和aq.NH4Cl(20mL)の添加により、反応物を0℃でクエンチングし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=20/1)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(1g、3.18mmol、68%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.17-4.07(m,2H),3.95-3.89(m,4H),3.64(s,3H),2.56-2.44(m,1H),2.20-2.06(m,3H),1.65-1.41(m,7H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.12(d,J=7.1Hz,3H).
前ステップからの生成物(4g、12.72mmol)を、上述した同じ条件で実施する2回目のメチル化工程に付し、SiO2ゲルクロマトグラフィ後、薄黄色の油として標題化合物(4.15g、12.6mmol、99%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.94-3.88(m,4H),3.66(s,3H),2.12-2.04(m,2H),1.99(s,2H),1.65-1.60(m,4H),1.55-1.45(m,2H),1.30-1.25(m,3H),1.16(s,6H).
0℃において、LiAlH4(1.44g、37.91mmol、3eq)のTHF(40mL)中の懸濁液にエチル8-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(4.15g、12.64mmol、1eq)のTHF(10mL)中の溶液を滴下した。添加後、混合物を0℃で1時間攪拌してから、H2O(1.4mL)、15%aq.NaOH(1.4mL)、H2O(4.2mL)及びMgSO4(約10g)の連続添加により0℃でクエンチングした。懸濁液を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=2/1)で精製することにより、無色の油として標題化合物(2.1g、8.13mmol、64%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.01-3.93(m,4H),3.65(s,2H),3.48(s,2H),3.06(br s,2H),1.74-1.61(m,8H),1.45(s,2H),0.99(s,6H).
3-[8-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル]-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール(2.96g、11.46mmol)のトルエン(30mL)中の溶液にトリブチルホスフィン(3.48g、17.19mmol、4.24mL、1.5eq)及びN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド(2.96g、17.19mmol、1.5eq)を添加した。混合物を25℃で3時間、次に60℃で15時間攪拌した。反応物を濾過してから、濾過物を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2ゲルカラムクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=20/1)で精製することにより、白色固体として標題化合物(0.9g、3.74mmol、33%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.97-3.92(m,4H),3.41(s,2H),3.28(s,2H),1.68-1.60(m,4H),1.59-1.53(m,4H),1.34(s,2H),0.96(s,6H).
-70℃において、エチニル(トリメチル)シラン(7.55g、76.84mmol、10.64mL、1.2eq)のTHF(120mL)中の溶液にn-BuLi(ヘキサン中2.5M、30.7mL、1.2eq)を20分かけて滴下した後、混合物を-70℃で0.5時間攪拌した。次に、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(10g、64.03mmol、1eq)のTHF(40mL)中の溶液を滴下し、混合物を-70℃で1.5時間攪拌した。飽和aq.NH4Cl(200mL)の添加により、反応物を0℃でクエンチングし、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(300mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(120mL)に溶解させた後、K2CO3(26g)を添加し、得られた懸濁液を0.5時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去してから、残渣をH2O(200mL)とEtOAc(300mL)との間で分配した。有機層を塩水(200mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=5/1)で精製することにより、黄色の油として8-エチニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(11.5g、63.11mmol、98%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.95(s,4H),2.49(s,1H),2.02-1.97(m,5H),1.94-1.93(m,1H),1.82-1.79(m,2H).
8-エチニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(11.5g、63.11mmol)の無水MeCN(100mL)中の溶液にCuI(1.20g、6.3.1mmol、0.1eq)及び2-ジアゾ酢酸エチル(7.92g、69.42mmol、1.1eq)を添加し、混合物をRTで16時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した後、残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからE:EtOAc=5/1)で精製することにより、黄色の油として標題化合物(13.3g、49.57mmol、78%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.81-5.75(m,1H),4.23-4.13(m,2H),3.98-3.91(m,4H),3.30(s,2H),1.96-1.78(m,8H),1.31-1.27(m,3H).
Parr反応容器をエチル4-(8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)ブト-3-イノエート(6g、22.36mmol)、Pd/C(400mg、10%重量)、Pd(OH)2/C(400mg、20%重量)及びMeOH(10mL)で充填した。懸濁液を真空下においてN2で3回脱ガスし、H2でパージし、Parrシェーカにおいて、H2(15Psi)の雰囲気下において25℃で16時間攪拌した。次に、反応混合物をN2でパージし、Celiteのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=2/1)で精製することにより、黄色の油としてエチル4-(8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)ブタノエート(4.8g、17.63mmol、78%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.97-3.93(m,4H),2.32(t,J=7.3Hz,2H),1.93-1.86(m,2H),1.77-1.58(m,8H),1.52-1.50(m,2H),1.28-1.24(m,3H).
エチル4-(8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)ブタノエート(1.3g、4.77mmol)のDCM(10mL)中の溶液にTEA(1.45g、14.3mmol、1.99mL、3eq)、DMAP(58.3mg、477μmol,0.1eq)及びTMSCl(778mg、7.16mmol、909μL、1.5eq)を0℃で添加した。反応混合物を30℃で5時間攪拌した後、H2O(80mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層を塩水(80mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=50/1)で精製することにより、黄色の油としてエチル4-(8-トリメチルシリルオキシ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)ブタノエート(1.6g、4.64mmol、97%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.13(q,J=7.2Hz,2H),3.96-3.92(m,4H),2.29(t,J=7.5Hz,2H),1.89-1.81(m,2H),1.72-1.51(m,10H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),0.13(s,9H).
0℃において、前ステップからの生成物(4.2g、12.19mmol、18.38mL)のTHF(40mL)中の溶液にMeMgBr(THF中3M、21mL、5.17eq)を滴下し、混合物を15℃で2時間攪拌した。飽和aq.NH4Cl(100mL)の添加により反応物を0℃でクエンチングし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(200mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=8/1)で精製することにより、白色固体として標題化合物(3.8g、11.50mmol、94%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.98-3.92(m,4H),1.91-1.83(m,2H),1.70-1.42(m,13H),1.23(s,6H),0.13(m,9H).
0℃において、2-メチル-5-(8-トリメチルシリルオキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)ペンタン-2-オール(5.6g、16.94mmol)のTHF(50mL)中の溶液にTBAF(THF中1M、20.33mL、1.2eq)を添加した。混合物を35℃で3時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=2/1~1/1)で精製することにより、白色固体として標題化合物(4.3g、16.64mmol、98%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.99-3.92(m,4H),1.94-1.87(m,2H),1.69-1.58(m,7H),1.50-1.47(m,6H),1.23(s,6H).
8-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(3.8g、14.71mmol)のジクロロエタン(30mL)中の溶液にZnCl2(5.01g、36.77mmol、1.72mL、2.5eq)を添加し、混合物を80℃で3時間攪拌した。反応物をRTまで冷却し、H2O(50mL)の添加によりクエンチングした後、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(200mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=50/1)で精製することにより、無色の油として標題化合物(2.1g、10.7mmol、72%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.78-2.69(m,2H),2.21-2.12(m,4H),1.73-1.59(m,4H),1.52-1.47(m,4H),1.26(s,6H).
-70℃において、2,2-ジメチルブト-3-イン-オキシメチルベンゼン(15g、79.67mmol)のTHF(300mL)中の溶液にn-BuLi(ヘキサン中2.5M、38.24mL、1.2eq)を滴下し、混合物を-70℃で1時間攪拌した。1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(11.82g、75.69mmol、0.95eq)のTHF(100mL)中の溶液を-70℃で滴下し、得られた混合物を20℃までゆっくりと昇温させてから、3時間攪拌した。飽和aq.NH4Cl(100mL)の添加により、反応物を0℃でクエンチングした後、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(150mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=50:1~10:1)で精製することにより、黄色の油として標題化合物(23g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.35-7.26(m,5H),5.18(s,1H),4.55(s,2H),3.83(s,4H),3.27(s,2H),1.74-1.62(m,8H),1.16(s,6H).
Parr反応容器を前ステップからの生成物(20g、58.06mmol)、Pd/C(1g、10%重量)、Pd(OH)2/C(1g、10%重量)及びMeOH(200mL)で充填した。懸濁液を真空下においてN2で3回脱ガスし、H2でパージし、Parrシェーカにおいて、H2(15Psi)の雰囲気下において25℃で16時間攪拌した。次に、反応混合物をN2でパージし、Celiteのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1~0:1)で精製することにより、無色の油として標題化合物(10g、38.71mmol、66%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.40-4.37(m,1H),3.91(s,1H),3.81(s,4H),3.06-3.05(d,J=4Hz,2H),1.76-1.70(m,2H),1.47-1.39(m,6H),1.29-1.23(m,2H),1.21-1.17(m,2H),0.75(s,6H).
8-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(9.6g、37.16mmol)のMeCN(150mL)中の溶液にアルミニウム-トリフルオロメタンスルホネート(3.52g、7.43mmol、0.2eq)を添加した。得られた混合物を80℃で2時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=50:1)で精製することにより、無色の油として標題化合物(3g)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.83(s,4H),3.13(s,2H),2.46-2.36(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.86-1.81(m,2H),1.47-1.31(m,8H),0.85(s,6H).
N1-((3-(1s,4s)-4-(エトキシメチル)-4-エチルシクロヘキシル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)メチル-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
中間体A(200mg、516.4μmol、1.0eq)のジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の溶液に中間体E(243mg、826μmol、1.6eq)、Pd(dppf)Cl2(37.78mg、51.64μmol、0.1eq)及びCs2CO3(336.49mg、1.03mmol、2eq)を添加した。混合物を90℃で15時間攪拌し、RTまで冷却し、H2O(30mL)で希釈した後、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 150×25mm×10um;移動相[A:H2O(0.05%NH4OHv/v):B:ACN]:B%:75%~100%、12min)により精製して、薄黄色の油として標題化合物(95mg、120μmol、23%収率)を得た。MS(ES+)C27H46N4O3,理論値:474,実測値:475[M+H]+.
Parr反応容器を前ステップからの生成物(95mg、200μmol、1.0eq)、Pd(OH)2(190mg、676μmol、50%w/w、3.38eq)及びMeOH(1.0mL)で充填した。懸濁液をN2で脱ガスし、H2でパージした後、Parrシェーカにおいて、H2(15psi)の雰囲気下においてRTで12時間攪拌した。次に、反応混合物をN2でパージし、CELITE(登録商標)のパッドで濾過した後、減圧下で濃縮して、薄黄色の油として標題化合物(94mg)を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。MS(ES+)C27H48N4O3,理論値:476,実測値:477[M+H]+.
前ステップからの生成物(50mg、105μmol、1.0eq)のMeOH(1.0mL)中の溶液にHClのMeOH(4M、1.0mL、38.1eq)中の溶液を添加した。混合物を20℃で1時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Venusil XBP C8 150×25×10μm;移動相:[A:H2O(0.225%FA):B:ACN]:B%:8%~38%、10min)で精製することにより、立体化学が不明確な2つの異なるジアステレオ異性体生成物として標題化合物を得た。
エチル3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-カルボキシレート(131mg、0.506mmol)、2-(4,4-ビス(エトキシメチル)シクロへキス-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(197mg、0.607mmol)及びK2CO3(217mg、1.567mmol)のジオキサン(3mL)/H2O(0.3mL)中の混合物をN2で2分間脱ガスした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(83mg、0.101mmol)を添加し、混合物をN2でさらに1分間脱ガスした。反応混合物を100℃まで加熱し、5時間攪拌して、室温まで冷却させ、CELITE(登録商標)のパッドで濾過した後、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中10~50%のEtOAc)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(185mg、0.49mmol、97%収率)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.68-5.58(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),4.17(dd,J=7.9,6.7Hz,2H),3.49(q,J=7.0Hz,4H),3.42-3.27(m,4H),2.91-2.82(m,2H),2.65-2.53(m,2H),2.33-2.23(m,2H),2.04(dd,J=4.0,2.3Hz,2H),1.96(s,2H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.18(t,J=7.0Hz,6H).MS(ES+)C21H32N2O4 理論値:376,実測値:377[M+H]+.
反応容器にN2の雰囲気下において前ステップからの生成物(185mg、0.491mmol)、Pd/C(52.3mg、0.049mmol)及びMeOH(3.2mL)を充填した。懸濁液をN2で2分間脱ガスし、H2で1分間パージした。反応混合物を1atmのH2の雰囲気下において4時間攪拌した後、N2でパージし、Celiteのパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。MS(ES+)C21H34N2O4 理論値:378,実測値:379[M+H]+.
0℃において、前ステップからの生成物(185mg、0.489mmol)のTHF(4.8mL)中の溶液にLiAlH4(THF中1M、0.53mL、0.538mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で2時間攪拌し、固体Na2SO4*10H2Oを添加し、得られた混合物をさらに2時間攪拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)のパッドで濾過した後、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0~5%MeOH)で精製することにより、白色固体として標題化合物(100mg、0.297mmol、60.8%収率)を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 4.61(d,J=5.2Hz,2H),4.05(t,J=7.3Hz,2H),3.52-3.44(m,4H),3.42(s,2H),3.19(s,2H),2.92-2.84(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.52-2.43(m,1H),1.95(t,J=5.8Hz,1H),1.75-1.64(m,4H),1.57-1.47(m,2H),1.37-1.27(m,2H),1.22-1.15(m,6H).MS(ES+)C19H32N2O3 理論値:336,実測値:337[M+H]+
前ステップからの生成物(50mg、0.149mmol)のCH2Cl2(1.5mL)中の溶液にDess-Martinペルヨージナン(69.3mg、0.163mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で2時間攪拌した。反応物を飽和aq.Na2S2O3(1mL)、飽和aq.NaHCO3(1mL)でクエンチングしてから、30分攪拌した。次に、混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈し、各層を分離した。有機層を塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0~5%MeOH)で精製することにより、無色の油として標題化合物(29mg、0.087mmol、58.3%収率)を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.92(s,1H),4.16(t,J=7.4Hz,2H),3.55-3.42(m,6H),3.19(s,2H),3.09-3.00(m,1H),2.96(t,J=7.4Hz,2H),2.71-2.58(m,2H),1.76-1.64(m,4H),1.59-1.48(m,2H),1.40-1.31(m,2H),1.18(q,J=7.4Hz,6H).MS(ES+)C19H30N2O3 理論値:334,実測値:335[M+H]+.
前ステップからの生成物(29mg、0.087mmol)及びtert-ブチルメチル(2-(メチルアミノ)エチル)カルバメート(19.6mg、0.104mmol)のDCE(0.9mL)中の混合物をRTで30分攪拌した。NaBH(CN)3(23.89mg、0.113mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で2時間攪拌した後、飽和aq.NaHCO3(1mL)でクエンチングした。各層を分離し、水層をCH2Cl2(3×5mL)で抽出した後、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0~10%MeOH)で精製することにより、無色の油として標題化合物(39mg、0.077mmol、89%収率)を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 4.03(t,J=7.2Hz,2H),3.52-3.41(m,8H),3.41-3.24(m,2H),3.19(s,2H),2.90-2.81(m,5H),2.60-2.44(m,5H),2.24(s,3H),1.74-1.61(m,5H),1.52-1.39(m,11H),1.32-1.23(m,2H),1.18(q,J=7.0Hz,6H).MS(ES+)C28H50N4O4 理論値:506,実測値:507[M+H]+.
前ステップからの生成物(39mg、0.077mmol)のCH2Cl2(770μl)中の溶液にTFA(89μl、1.154mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で3時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去することにより、薄黄色の油として標題化合物(48mg、0.076mmol、98%収率)を得た。
1H NMR(600MHz,メタノール-d4)δ 4.36(s,2H),4.08(t,J=7.3Hz,2H),3.60-3.54(m,2H),3.54-3.43(m,8H),3.20(s,2H),3.00-2.91(m,5H),2.79(s,3H),2.68-2.58(m,2H),2.52-2.43(m,1H),1.76-1.70(m,2H),1.64-1.54(m,4H),1.42-1.33(m,2H),1.17(dt,J=13.0,7.0Hz,6H).MS(ES+)C23H42N4O2 理論値:406,実測値:407[M+H]+.
N1-((3-(5s,8s)-3,3-ジメチル-1-オキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)メチル-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
中間体A(150mg、387μmol、1.0eq)、2-(3,3-ジメチル-1-オキサスピロ[4.5]デク-7-エン-8-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(147.12mg、503μmol、1.3eq)、Cs2CO3(378.55mg、1,16mmol、3.0eq)及びPd(dppf)Cl2(28.34mg、38.73μmol、0.1eq)のジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の混合物をN2で2分間脱ガスし、90℃で16時間攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、EtOAc(40mL)で希釈してから、Celiteのパッドで濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、残渣を分取TLC(EtOAc:MeOH=10:1、Rf=0.4)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(100mg)を得た。この生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。MS(ES+)C27H44N4O3,理論値:472,実測値:473[M+H]+.
tert-ブチル(2-(((3-((5s,8s)-3,3-ジメチル-1-オキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート(化合物3-2a/b)
Parr反応容器を前ステップからの生成物(100mg、211.6μmol、1.0eq)、Pd(OH)2/C(50mg、10%w/w)及びMeOH(10mL)で充填した。懸濁液をN2で脱ガスし、H2でパージした後、Parrシェーカにおいて、H2(15psi)の雰囲気下において30℃で16時間攪拌した。次に、反応混合物をN2でパージし、Celiteのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Boston Green ODS 150×30 5u:移動相:[A:H2O(0.225%FA)-B:ACN]:B%:30%~54%、10min)で精製することにより、立体化学が不明確な2つの異なるジアステレオ異性体生成物として標題化合物を得た。
15℃の化合物3-2a(20mg、37.64μmol、1.0eq)のMeOH(2mL)溶液にHCl(MeOH中4M、0.5mL、53eq)を滴下し、得られた混合物を15℃でさらに4時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をH2O(2mL)に溶解させてから、凍結乾燥することにより、立体化学が不明確な単一のジアステレオマーとして標題化合物を得た。
N2下、2-(4,4-ビス(エトキシメチル)シクロへキス-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.996g、3.07mmol)のジオキサン(21.5mL)及びH2O(2.2mL)中の溶液にPdCl2(dppf)(0.216g、0.295mmol)、K2CO3(0.882g、6.38mmol)及び中間体B(1.0g、2.362mmol)を添加し、得られた混合物を100℃で16時間攪拌した。混合物をCELITE(登録商標)のパッドで濾過した後、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0~5%のMeOH)で精製することにより、粘性油として標題化合物(1.2g、2.2mmol、94%収率)を得た。
1H NMR(600MHz,メタノール-d4)δ 5.98-5.87(m,1H),4.49(t,J=12.7Hz,2H),3.56-3.45(m,8H),3.37(s,1H),3.29(s,1H),2.83-2.73(m,3H),2.56-2.48(m,2H),2.31-2.21(m,5H),2.05(s,2H),1.65(t,J=6.6Hz,2H),1.44-1.42(m,4H),1.20(s,9H),1.19-1.15(m,6H).MS(ES+)C28H46F2N4O4 理論値:540,実測値541[M+H]+.
N2の雰囲気下においてParr反応容器を前ステップからの生成物(0.8g、1.48mmol)、Pd(OH)2/C(0.208g、0.148mmol)及びMeOH(15mL)で充填した。懸濁液をN2で2分間脱ガスし、H2で2分間パージした後、Parrシェーカにおいて、H2(45psi)の雰囲気下において22時間攪拌した。反応混合物をN2でパージし、Celiteのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(カラムC18;移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=30~70%;16min;)で精製することにより、無色の液体として標題化合物(750mg、1.14mmol、77%収率)を得た。MS(ES+)C28H48F2N4O4 理論値:542,実測値543[M+H]+.
前ステップからの生成物(112mg、0.206mmol)のCH2Cl2(2mL)中の溶液にTFA(238μl、3.10mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で3時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去することにより、無色の油として標題化合物(128mg、0.191mmol、92%収率)を得た。
1H NMR(600MHz,メタノール-d4)δ 4.57(t,J=12.7Hz,2H),4.45(s,2H),3.70-3.57(m,4H),3.57-3.43(m,8H),3.21(s,2H),2.98(s,3H),2.79(s,3H),2.60-2.52(m,1H),1.77-1.71(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.45-1.36(m,2H),1.18(dt,J=14.5,7.0Hz,6H).MS(ES+)C23H40F2N4O2 理論値:442,実測値:443[M+H]+.
中間体B(500mg、1.18mmol、1.0eq)、中間体E(382.31mg、1.30mmol、1.1eq)、Cs2CO3(1.15g、3.54mmol、3.0eq)及びPd(dppf)Cl2(86.43mg、118μmol、0.1eq)のジオキサン(10mL)及びH2O(2mL)中の混合物をN2で2分間脱ガスした後、80℃で16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=30:1~5:1)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(350mg、637μmol、54%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 5.89-5.88(bs,1H),4.48-4.42(t,J=12Hz,2H),3.56-3.47(m,2H),3.44-3.40(m,2H),3.35-3.27(m,2H),3.24-3.16(m,2H),2.83(s,3H),2.60-2.52(m,2H),2.27(s,3H),2.21-2.19(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.68-1.59(s,4H),1.43(s,9H),1.25(s,2H),1.20-1.17(t,J=7.2Hz,3H),0.86-0.83(t,J=7.6Hz,3H).MS(ES+)C27H44F2N4O3,理論値:510,実測値:511[M+H].
Parr反応容器を前ステップからの生成物(350mg、637μmol、1.0eq)、Pd(OH)2/C(100mg、10%w/w)及びMeOH(10mL)で充填した。混合物をN2で脱ガスし、H2で3回パージした。混合物をParrシェーカにおいて、H2(15psi)の雰囲気下において20℃で32時間攪拌してから、N2でパージし、CELITE(登録商標)のパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10um;移動相:[A:H2O(0.1%TFA)-B:ACN];B%:35~65%;10min)で精製することにより、無色の油として標題化合物(250mg、391μmol、61%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.58-4.52(t,J=12Hz,2H),4.42-4.39(m,2H),3.68-3.57(m,4H),3.53-3.44(m,4H),3.41(s,1H),3.13(s,1H),2.96(s,3H),2.90(s,3H),2.51-2.47(m,1H),1.77-1.74(m,1H),1.63-1.53(m,6H),1.47(s,9H),1.40-1.25(m,3H),1.21-1.15(m,3H),0.86-0.82(m,3H).MS(ES+)C27H46F2N4O3 理論値:512,実測値:513[M+H].
前ステップからの生成物(250mg、399μmol、1.0eq)のEtOAc(5mL)中の溶液にHCl(EtOAc中4M、2ml、20eq)を0℃で添加した。得られた溶液を20℃で2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をH2O(2mL)に溶解させ、凍結乾燥させることにより、白色固体として標題化合物(120mg、244.7μmol、61%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,D2O):δ 4.61-4.54(t,J=12Hz,2H),4.42(s,2H),3.70-3.50(m,9H),3.23(s,1H),2.90(s,3H),2.78(s,3H),2.46-2.43(m,1H),1.66-1.46(m,7H),1.30-1.26(m,3H),1.19-1.17(m,3H),0.81-0.76(m,3H).MS(ES+)C22H38F2N4O 理論値:412,実測値:413[M+H].
N1-((3-(1s,4s)-4-(エトキシメチル)-4-エチルシクロヘキシル)-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)メチル-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
エチル3-ブロモ-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-カルボキシレート(中間体A、ステップ7)を出発材料として用い、実施例7a/bについて以下に記載する同じ手順を使用して、標題化合物を得た。
N1-((5,5-ジフルオロ-3-((1s,4s)-4-(メトキシメチル)-4-メチルシクロヘキシル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)メチル)-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
中間体B(500mg、1.18mmol、1.0eq)、中間体F(346mg、1.30mmol、1.1eq)、Cs2CO3(1.15g、3.54mmol、3.0eq)及びPd(dppf)Cl2(86.43mg、118μmol、0.1eq)のジオキサン(10mL)及びH2O(2mL)中の混合物をN2で脱ガスした後、85℃で16時間攪拌した。混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、CELITE(登録商標)のパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=20:1~5:1)で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物(500mg、1.0mmol、86%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 5.93-5.85(m,1H),4.51-4.41(m,2H),3.52-3.43(m,4H),3.35(s,3H),3.32-3.29(m,2H),3.14-3.11(m,2H),2.82(s,3H),2.59-2.52(m,2H),2.30(s,3H),2.24-2.20(m,2H),2.16-2.09(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.69-1.62(m,2H),1.43(s,9H),0.97(s,3H).MS(ES+)C25H40F2N4O3,理論値:482,実測値:483[M+H]+.
Parr容器を前ステップからの生成物(500.20mg、1.02mmol、1.0eq)、Pd(OH)2/C(100mg、10%w/w)及びMeOH(10mL)で充填した。混合物をN2で脱ガスし、H2で3回パージしてから、Parrシェーカにおいて、H2(15psi)下、25℃で16時間攪拌した。次に、反応物をN2でパージし、Celiteのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮することにより、薄黄色の油の形態をした立体異性体の混合物として標題化合物(480mg、990.5μmol、97%収率)を得た。MS (ES+) C25H42F2N4O3,理論値:484,実測値:485[M+H]+.
N1-((5,5-ジフルオロ-3-(1s,4s)-4-(メトキシメチル)-4-メチルシクロヘキシル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)メチル)-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(実施例6a/b)
0℃において、前ステップからの生成物(480mg、990.5μmol、1.0eq)のEtOAc(10mL)中の溶液にHCl(EtOAc中4M、3mL、12.12eq)を滴下した。得られた溶液を25℃で2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10um;移動相:[A=H2O(0.05%HCl)-B:ACN];B%:8%~28%;7.8min)で精製することにより、立体化学が不明確な2つの異なるジアステレオ異性体生成物として標題化合物を得た。
N1-((3-((1s,4s)-4-(エトキシメチル)-4-エチルシクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)メチル)-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
中間体C(600mg、2.18mmol、1.0eq)、中間体E(770mg、2.62mmol、1.2eq)、Pd(dppf)Cl2(159.59mg、218.00μmol、0.1eq)及びCs2CO3(2.13g、6.54mmol、3eq)のジオキサン(10mL)及びH2O(2mL)中の混合物をN2で脱ガスした後、90℃で14時間攪拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(12mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=10/1~1:1)で精製することにより、淡黄色の固体として標題化合物(710mg、1.80mmol、83%収率)を得た。MS(ES+)C20H30N2O4,理論値:362,実測値:363[M+H]+.
エチル3-((1s,4s)-4-(エトキシメチル)-4-エチルシクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(化合物7-2a/b)
Parr反応容器を前ステップからの生成物(710mg、1.96mmol、1.0eq)、Pd(OH)2/C(200mg、10%w/w、1.00eq)及びMeOH(15mL)で充填した。懸濁液をN2で脱ガスし、H2で数回パージした。Parrシェーカにおいて、混合物をH2(50psi)下、30℃で24時間攪拌した。次に、反応物をN2でパージし、Celiteのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Boston pH-lex 150×25 10um;移動相:[A:H2O(0.1%TFA)-B:ACN];B%:58%~88%;1min)で精製することにより、立体化学が不明確な2つの異なる立体異性体生成物を淡黄色の固体として得た。
0℃において、化合物7-2a(300mg、823.1μmol、1.0eq)のTHF(5mL)中の溶液にLiAlH4(62.48mg、1.65mmol、2.0eq)を添加した。添加後、混合物を20℃で12時間攪拌し、0℃まで冷却した後、H2O(1mL)、続いて15%aq.NaOH(1mL)及びH2O(3mL)の添加によりクエンチングした。混合物をCeliteのパッドで濾過した後、EtOAc(10mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、無色の油として標題化合物(260mg)を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。MS(ES+)C18H30N2O3,理論値:322,実測値:323[M+H]+.
化合物7-3a(260mg、806.3μmol、1.0eq)のDMSO(4mL)中の溶液にIBX(406mg、1.45mmol、1.8eq)を添加した。混合物を20℃で12時間攪拌し、H2O(15mL)及びEtOAc(15mL)で希釈した。固体を濾過により除去し、濾過物をEtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(15mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、淡黄色の固体として標題化合物(240mg)を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。MS(ES+)C18H28N2O3,理論値:320,実測値:321[M+H]+.
化合物7-4a(240mg、749μmol、1.0eq)及びtert-ブチルN-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバメート(197.42mg、1.05mmol、1.4eq)のDCE(4mL)中の溶液にCH3COOH(45mg、749μmol、43μL、1.0eq)を添加し、混合物を20℃で30分攪拌した後、0℃まで冷却した。NaBH(OAc)3(317mg、1.50mmol、2.0eq)を添加し、混合物をRTで12時間攪拌してから、飽和aq.NaHCO3(6mL)で慎重に希釈した後、DCE(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=10/1~0:1)で精製することにより、淡黄色の固体として標題化合物(230mg、420μmol、56%収率)を得た。MS(ES+)C27H48N4O4,理論値492:実測値:493[M+H]+.
0℃の化合物7-5a(230mg、467μmol、1.0eq)のMeOH(2mL)中の溶液にHCl(MeOH中4M、2mL、17.14eq)を添加した。混合物を20℃で2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をPrep-HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10um;移動相:[A=H2O(0.05%HCl)-B:ACN];B%:15%~35%;7.8min)で精製することにより、白色固体として標題化合物(95mg、204μmol、44%収率)を得た。
N1-((3-((1s,4s)-4-(メトキシメチル)-4-メチルシクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)メチル)-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
中間体C(400mg、1.45mmol、1.0eq)、中間体F(464mg、1.74mmol、1.2eq)、Pd(dppf)Cl2(106mg、145.4μmol、0.1eq)及びCs2CO3(1.42g、4.36mmol、3.0eq)のジオキサン(6mL)及びH2O(1.2mL)中の混合物をN2で脱ガスした後、90℃まで14時間かけて加熱した。混合物をH2O(6mL)で希釈し、EtOAc(6mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=10/1~1:1)で精製することにより、淡黄色の油として標題化合物(450mg、1.29mmol、89%収率)を得た。MS(ES+)C18H26N2O4,理論値:334,実測値:335[M+H]+.
エチル3-((1s,4s)-4-(メトキシメチル)-4-メチルシクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(化合物8-2a/b)
Parr反応容器を前ステップからの生成物(450mg、1.35mmol、1.0eq)、Pd(OH)2/C(200mg、10%w/w)及びMeOH(12mL)で充填した。懸濁液をN2で脱ガスし、H2で数回パージした。混合物をParrシェーカにおいて、H2(50psi)下、30℃で24時間攪拌した。次に、反応物をN2でパージし、Celiteのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をPrep-HPLC(カラム:Boston pH-lex 150×25 10um;移動相:[A:H2O(0.1%TFA)-B:ACN];B%:47%~77%;10min)で精製することにより、立体化学が不明確な2つの異なる立体異性体生成物として標題化合物を得た。
0℃において、化合物8-2a(150mg、446μmol、1.0eq)のTHF(3mL)中の溶液にLiAlH4(34mg、892μmol、2.0eq)を添加した後、0℃まで冷却してから、H2O(0.5mL)、続いて15%aq.NaOH(0.5mL)及びH2O(1.5mL)の添加によりクエンチングした。混合物をCeliteのパッドで濾過した後、EtOAc(10mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、薄黄色の固体として標題化合物(140mg)を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。MS(ES+)C16H26N2O3,理論値:294,実測値:295[M+H]+.
化合物8-3a(140mg、475μmol、1.0eq)のDMSO(2mL)中の溶液にIBX(266mg、951μmol、2.0eq)を添加した。混合物を20℃で12時間攪拌した後、H2O(15mL)及びEtOAc(15mL)で希釈した。固体を濾過により除去し、濾過物をEtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(15mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、淡黄色の固体として標題化合物(125mg)を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。MS(ES+)C16H24N2O3,理論値:292,実測値:293[M+H]+.
0℃において、化合物8-4a(120mg、410μmol、1.0eq)、tert-ブチルN-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバメート(116mg、615μmol、1.5eq)及びCH3COOH(25mg、410μmol、23μL、1.0eq)のDCE(2mL)中の混合物にNaBH(OAc)3(87mg、410μmol、1.0eq)を添加した。混合物をRTで12時間攪拌してから、飽和aq.NaHCO3(6mL)で慎重に希釈した後、DCE(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10um;移動相:[A=H2O(0.1%TFA)-B:ACN];B%:22%~52%;13min)で精製することにより、淡黄色の固体として標題化合物(180mg、298μmol、73%収率)を得た。MS(ES+)C25H44N4O4,理論値:464,実測値:465[M+H]+.
0℃の化合物8-5a(180mg、372μmol、1.0eq)のMeOH(1mL)中の溶液にHCl(MeOH中4M、1.00mL、10.8eq)を添加し、混合物を15℃で2時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25×10um;移動相:[A:H2O(0.1%TFA)-B:ACN];B%:2%~32%、11min)で精製することにより、白色固体として標題化合物を得た。
(5r,8r)-2-ベンジル-8-(2-((メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)メチル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-イル)-2-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン
中間体C(600mg、2.18mmol、1.0eq)、中間体G(801mg、2.18mmol、1.0eq)、Pd(dppf)Cl2(160mg、218μmol、0.1eq)及びCs2CO3(2.13g、6.54mmol、3.0eq)のジオキサン(10mL)及びH2O(2mL)中の混合物をN2で脱ガスした後、90℃まで12時間かけて加熱した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=10/1~1:2)で精製することにより、淡黄色のゴムとして標題化合物(380mg、855μmol、39%収率)を得た。MS(ES+)C25H29N3O4,理論値:435,実測値:436[M+H]+.
エチル3-((5r,8r)-2-ベンジル-1-オキソ-2-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート
Parr反応容器を前ステップからの生成物(360mg、826μmol、1.0eq)、Pd(OH)2/C(200mg、10%w/w)及びMeOH(10mL)で充填した。懸濁液をN2で脱ガスし、H2で数回パージした後、Parrシェーカにおいて、H2(15psi)下、20℃で12時間攪拌した。次に、反応物をN2でパージし、Celiteのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をprep-TLC(PE:EtOAc=1:2、Rf=0.20及び0.28)で精製することにより、2つの異なる立体異性体生成物として標題化合物を白色固体の形態で得た。
0℃において、化合物9-2a(56mg、128μmol、1.0eq)のTHF(5mL)中の溶液にLiBH4(5.6mg、256μmol、2.0eq)を添加した。混合物をRTで1時間、40℃でさらに1時間攪拌した後、0℃まで再度冷却してから、H2O(8mL)の添加によりクエンチングした。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層を塩水(15mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物(50mg)を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。MS(ES+)C23H29N3O3,理論値:395,実測値:396[M+H]+.
化合物9-3a(50mg、126μmol、1.0eq)のDMSO(2mL)中の溶液にIBX(71mg、253μmol、2.0eq)を添加した。混合物を25℃で16時間攪拌した後、H2O(10mL)の添加によりクエンチングした後、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物(48mg)を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。MS(ES+)C23H27N3O3,理論値:393,実測値:394[M+H]+.
化合物9-4a(48mg、98μmol、1.0eq)及びtert-ブチルN-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバメート(22mg、117μmol、1.2eq)のDCE(2mL)中の溶液にNaBH(OAc)3(62mg、293μmol、3.0eq)及びAcOH(6μL、98μmol、1.0eq)を添加した。混合物を25℃で16時間攪拌し、H2O(10mL)によりクエンチングした後、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(15mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Boston Green ODS 150×30 5u;移動相:[A:H2O(0.225%FA)-B:ACN];B%:35%~62%;10min)で精製することにより、無色の油として標題化合物(20mg、32μmol、32%収率)を得た。MS(ES+)C32H47N5O4,理論値:565,実測値:566[M+H]+.
化合物9-5a(20mg、32.69μmol、1eq)のMeOH(2mL)中の溶液にHCl/MeOH(4M、81.73μL、10eq)を添加した。混合物を25℃で12時間攪拌した。LC-MSは、出発材料が完全に消費され、所望のMSを有する1つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去することにより、残渣を得た。残渣をH2O(2mL)に溶解させてから、凍結乾燥することにより、白色固体として標題化合物を得た。
中間体D(150mg、0.58mmol)、2-(4,4-ビス(エトキシメチル)シクロへキス-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(225mg、0.69mmol)及びK2CO3(248mg、1,79mmol)のジオキサン(3mL)/H2O(0.3mL)中の混合物をN2で2分間脱ガスした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(95mg、0.116mmol)を添加し、混合物をN2でさらに1分間脱ガスした。反応混合物を100℃まで加熱し、5時間攪拌して、室温まで冷却させ、Celiteのパッドで濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中10~50%のEtOAc)で精製することにより、黄色の液体として標題化合物(185mg、0.491mmol、85%収率)を得た。MS(ES+)C21H32N2O4 理論値:376,実測値:377[M+H]+.
0℃において、エチル3-(4,4-ビス(エトキシメチル)シクロへキス-1-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-カルボキシレート(144mg、0.38mmol)のTHF(2mL)中の溶液にLiAlH4(16mg、0.421mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で2時間攪拌し、固体Na2SO4.10H2Oの添加によりクエンチングした後、さらに1時間攪拌した。反応混合物をCeliteのパッドで濾過した後、濾過物を減圧下で濃縮することにより、粘性油として標題化合物(128mg)を得た。この生成物をそれ以上精製せずに使用した。MS(ES+)C19H30N2O3 理論値:334,実測値:335[M+H]+.
反応容器にN2の雰囲気下において(3-(4,4-ビス(エトキシメチル)シクロへキス-1-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル)メタノール(128mg、0.38mmol)、Pd/C(40.7mg、0.038mmol)及びMeOH(3mL)を充填した。懸濁液をN2で2分間脱ガスし、H2で1分間パージした後、1atmのH2の雰囲気下において6時間攪拌した。反応混合物をN2でパージし、Celiteのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮することにより、薄黄色の油として標題化合物(120mg)を得た。この生成物をそれ以上精製せずに使用した。MS(ES+)C19H32N2O3 理論値:336,実測値:337[M+H]+.
(3-(4,4-ビス(エトキシメチル)シクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル)メタノール(120mg、0.36mmol)のCH2Cl2(3mL)中の溶液にDess-Martinペルヨージナン(166mg、0.39mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で1時間攪拌した。飽和aq.Na2S2O3(10mL)及びNaHCO3(10mL)を添加し、反応混合物を30分攪拌した。各層を分離し、水相をCH2Cl2(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層をsat NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物(112mg)を得た。この生成物をそれ以上精製せずに使用した。MS(ES+)C19H30N2O3 理論値:334,実測値:335[M+H]+.
3-(4,4-ビス(エトキシメチル)シクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-カルバルデヒド(50mg、0.149mmol)のDCE(1.5mL)中の溶液にtert-ブチルメチル(2-メチルアミノ)エチル)カルバメート(34mg、0.179mmol)をその30分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(41.2mg、0.194mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で1時間攪拌した後、飽和aq.NaHCO3(0.5mL)を添加してから、各層を分離した。水相をCH2Cl2(3×3mL)で抽出した後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=20~50%;12min;カラム:C18)で精製することにより、無色の油として標題化合物(11mg、0.022mmol、14%収率)を得た。MS(ES+)C28H50N4O4 理論値:506,実測値:507[M+H]+.
tert-ブチル(2-(((3-(4,4-ビス(エトキシメチル)シクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル)メチル(メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート(11mg、0.022mmol)のCH2Cl2(0.2ml)中の溶液にTFA(33μl、0.43mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で3時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去することにより、薄黄色の油として標題化合物(12mg、0.019mmol、87%収率)を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)4.25(t,J=7.3Hz,2H),3.71(s,2H),3.51-3.37(m,6H),3.14(s,4H),3.08-3.00(m,2H),2.80-2.69(m,3H),2.67-2.58(m,6H),2.32-2.18(m,3H),1.74-1.60(m,4H),1.57-1.49(m,2H),1.40-1.31(m,2H),1.12(dt,J=16.5,7.0Hz,6H).MS(ES+)C23H42N4O2理論値:406,実測値:407[M+H]+.
N1-((3-((5s,8s)-3,3-ジメチル-1-オキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)メチル-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
エチル3-ブロモ-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-カルボキシレート(中間体A、ステップ7;1.5g、5.08mmol)、中間体N(1.49g、5.08mmol、1eq)及びCs2CO3(4.97g、15.25mmol、3eq)のジオキサン(30mL)及びH2O(6mL)中の混合物にPd(dppf)Cl2(372mg、508.34μmol、0.1eq)及びジtert-ブチル(シクロペンチル)ホスファン-ジクロロパラジウム-鉄(331mg、508μmol、0.1eq)を添加した。混合物をN2で3回パージ及び脱ガスし、90℃まで加熱してから、16時間攪拌した。次に、反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=50:1~10:1)で精製することにより、黄色の固体として標題化合物(1.35g、3.55mmol、70%収率)を得た。MS(ES+)C20H26F2N2O3,理論値:380,実測値:381[M+H]+.
エチル-3-((5s,8s)-3,3-ジメチル-1-オキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-カルボキシレート(化合物78-2b)
Parr反応容器を前ステップからの生成物(1.35g、3.55mmol)、Pd/C(200mg、10%重量)、Pd(OH)2/C(200mg、10%重量)及びMeOH(20mL)で充填した。懸濁液を真空下においてN2で脱ガスし、H2でパージした後、Parrシェーカにおいて、H2(15Psi)の雰囲気下において20℃で16時間攪拌した。次に、反応混合物をN2でパージし、Celiteのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:45ACN%~75ACN%、31min、56%min)で精製することにより、立体化学が不明確な2つの異なる立体異性体生成物を白色固体として得た。
20℃において、化合物78-2a(150mg、392.21μmol)のTHF(5mL)中の溶液にLiBH4(17.09mg、784.43μmmol、2eq)を添加した。得られた混合物を40℃に加熱し、16時間攪拌してから、飽和aq.NH4Cl溶液(10mL)の添加によりクエンチングした後、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物(140mg、未処理)を得た。MS(ES+)C18H26F2N2O2,理論値:340,実測値:341[M+H]+.
20℃において、化合物78-3a(140mg、411.27μmol)のDMSO(5mL)中の溶液にIBX(230.33g、822.54μmol、2eq)を添加した。得られた混合物を1時間攪拌した後、水(15mL)とEtOAc(10mL)との間で分配した。有機層を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物(140mg)を得た。MS(ES+)C18H24F2N2O2,理論値:338,実測値:339[M+H]+.
化合物78-4a(140mg、413.72μmol)とtert-ブチルN-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバメート(77.89mg、413.72μmol、1eq)とのDCE(5mL)中の混合物を20℃で0.5時間攪拌した。次に、AcOH(2.48mg、41.37μmol、0.1eq)及びNaBH(OAc)3(175.37mg、827.45μmol、2eq)を添加し、得られた混合物を20℃で11.5時間攪拌した。反応をDCM(40mL)で希釈し、飽和aq.NaHCO3(10mL)及び塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、黄色の油として標題化合物(200mg、未処理)を得た。MS(ES+)C27H44F2N4O3,理論値:3510,実測値:511[M+H]+
化合物78-5a(200mg、391.65μmol)のEtOAc(2mL)中の溶液にHCl(EtOAc中4M、2mL、20.43eq)を20℃で添加した。混合物を20℃で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*25*10um;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:18%~42%、10min)により精製した。溶出液を濃縮して、有機相を除去した。残った水溶液を凍結乾燥することにより、白色固体として標題化合物(60mg、93.96μmol、24%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.53(t,J=12.8Hz,2H),4.13(s,2H),3.61-3.53(m,4H),3.40-3.37(m,2H),3.28-3.26(m,2H),2.75-2.72(m,6H),2.58-2.52(m,1H),1.87-1.84(m,4H),1.75(s,2H),1.63-1.56(m,2H),1.46-1.40(m,2H),1.13(s,6H).MS(ES+)C22H36F2N4O,理論値:410,実測値:411[M+H]+.
N1-((5,5-ジフルオロ-3-((6s,9s)-2-オキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)メチル)-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
N2下、エチル3-ブロモ-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-カルボキシレート(中間体A、ステップ7;1.5g、5.08mmol、1eq)のジオキサン(20mL)及びH2O(4mL)中の溶液に中間体O(1.94g、5.59mmol、1.1eq)、Pd(dppf)Cl2(370mg、0.506mmol、0.995eq)及びCs2CO3(4.95g、15.19mmol、2.99eq)を添加した。混合物をN2下、90℃で16時間攪拌した後、濾過した。濾過物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PEからPE:EtOAc=10/1)で精製することにより、黄色の固体として標題化合物(1.8g、4.27mmol、84%収率)を得た。MS(ES+)C19H24F2N2O3,理論値:366,実測値:367[M+H]+.
エチル5,5-ジフルオロ-3-((6s,9s)-2-オキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-カルボキシレート(化合物79-2b)
Parr反応容器を前ステップからの生成物(1.8g、4.27mmol)、Pd/C(300mg、10%重量)、Pd(OH)2/C(300mg、10%重量)及びMeOH(20mL)で充填した。懸濁液を真空下においてN2で3回脱ガスし、H2でパージした後、Parrシェーカにおいて、H2(15Psi)の雰囲気下において20℃で16時間攪拌した。次に、反応混合物をN2でパージし、Celiteのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。残渣をPrep-HPLC(カラム:Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:42ACN%~72ACN%、33min、39%min)で精製することにより、立体化学が不明確な2つの異なる立体異性体生成物を薄黄色の油として得た。
20℃において、LiBH4(72.38mg、3.32mmol、2.04eq)のTHF(5mL)中の溶液に化合物79-2aを添加した。混合物を40℃で5時間攪拌してから、H2O(10mL)の添加により0℃でクエンチングし、EtOAc(30mL)で希釈した後、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、淡黄色の固体として標題化合物(520mg、1.50mmol、92%収率)を得た。MS(ES+)C17H24F2N2O2,理論値:326,実測値:327[M+H]+.
化合物79-3a(520mg、1.59mmol)のDMSO(5mL)中の溶液にIBX(900mg、3.21mmol、2.02eq)を25℃で添加し、混合物を2時間攪拌した。反応混合物を塩水(30mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、淡黄色の固体として標題化合物(510mg、1.54mmol、97%収率)を得た。MS(ES+)C17H22F2N2O2,理論値:324,実測値:325[M+H]+.
25℃において、化合物79-4a(510mg、1.57mmol)のDCE(5mL)中の溶液にtert-ブチルN-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバメート(300mg、1.59mmol、1.01eq)を添加した。混合物を1時間攪拌してから、AcOH(52.50mg、0.874mmol、0.0556eq)及びNaBH(OAc)3(666.47mg、3.14mmol、2eq)を添加し、混合物をRTで3時間攪拌した後、飽和aq.NaHCO3(50mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、黄色の油として標題化合物(0.77g、1.38mmol、88%収率)を得た。MS(ES+)C26H42F2N4O3,理論値:496,実測値:497[M+H]+.
化合物79-5a(0.77g、1.38mmol、1eq)のMeOH(4mL)中の溶液にHCl(MeOH中4M、4mL)を添加し、混合物を25℃で2時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*25*10um;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:10%~30%、10min)により精製した後、凍結乾燥により、白色固体として標題化合物(311.8mg、0.657mmol、48%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.58(t,J=12.8Hz,2H),4.47(s,2H),3.66-3.52(m,5H),3.56-3.45(m,3H),3.31-3.25(m,2H),2.99(s,3H),2.79(s,3H),2.65-2.52(m,1H),1.84-1.76(m,2H),1.75-1.48(m,8H),1.29-1.18(m,2H).MS(ES+)C21H34F2N4O,理論値:396,実測値:397[M+H]+.
N1-((5,5-ジフルオロ-3-((6s,9s)-2-オキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)メチル)-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
中間体Oの代わりに中間体Pを用い、実施例79a及び79bについて既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
出発材料として中間体C及び中間体Hを用い、実施例5について既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
N1-((3-(1s,4s)-4-エチル-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)シクロヘキシル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)メチル)-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
出発材料として中間体C及び中間体Kを用い、実施例7a及び7bについて既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
N1-((3-(1s,4s)-4-(エトキシメチル)-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)シクロヘキシル)-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)メチル)-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
出発材料としてエチル3-ブロモ-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-カルボキシレート(中間体A、ステップ7)及び中間体Lを用い、実施例7a及び7bについて他所に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
出発材料として中間体C-1及び中間体Iを用い、実施例5について既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
出発材料として中間体C-3及び中間体Iを用い、実施例5について既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
N1-((3-((6s,9s)-3,3-ジメチル-2-オキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)メチル)-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
出発材料としてエチル3-ブロモ-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-カルボキシレート(中間体A、ステップ7)及び中間体Qを用い、実施例7a及び7bについて既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
N1-((3-((6s,9s)-4,4-ジメチル-2-オキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)メチル)-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
出発材料としてエチル3-ブロモ-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-カルボキシレート(中間体A、ステップ7)及び中間体Rを用い、実施例7a及び7bについて既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
N1-((3-((6s,9r)-3,3-ジメチル-1-オキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)メチル)-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
出発材料としてエチル3-ブロモ-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-カルボキシレート(中間体A、ステップ7)及び中間体Tを用い、実施例7a及び7bについて他所に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
N1-((3-((6s,9r)-2,2-ジメチル-1-オキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)メチル)-N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
出発材料としてエチル3-ブロモ-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-カルボキシレート(中間体A、ステップ7)及び中間体Sを用い、実施例7a及び7bについて既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
中間体I(17.14g、52.87mmol、1.2eq)、3-ブロモ-5,5-ジフルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-カルボキシレート(中間体A、ステップ7;13g、44.06mmol、1eq)、Cs2CO3(43.06g、132.17mmol、3eq)及びPd(dppf)Cl2(3.22g、4.41mmol、0.1eq)のジオキサン(200mL)及びH2O(40mL)中の混合物をN2で3回脱ガス及びパージした後、N2雰囲気下において85℃で16時間攪拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(200mL)で希釈した。有機層を塩水(200mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1~6:1)で精製することにより、黄色の固体として標題化合物(31g、63.8mmol、72%収率)を得た。MS(ES+)C21H30F2N2O4,理論値:412,実測値:413[M+H]+.
Parr反応容器を前ステップからの生成物(31g、63.88mmol)、Pd(OH)2/C(4g、10重量%)及びMeOH(500mL)で充填した。懸濁液を真空下においてN2で3回脱ガスし、H2でパージした後、Parrシェーカにおいて、H2(15Psi)の雰囲気下において25℃で16時間攪拌した。次に、反応混合物をN2でパージし、Celiteのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮することにより、黄色の油として標題化合物(30g、64mmol、99.7%収率)を得た。MS(ES+)C21H32F2N2O4,理論値:414,実測値:415[M+H]+.
前ステップからの生成物(30g、63.69mmol)のTHF(400mL)中の溶液にLiBH4(2.77g、127.39mmol、2eq)を添加した。混合物を20℃で5時間攪拌してから、飽和aq.NH4Cl(300mL)の添加によりクエンチングした後、EtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(400mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、黄色の油として標題化合物(26g、62.83mmol、99%収率)を得た。MS(ES+)C19H30F2N2O3,理論値:372,実測値:373[M+H]+.
前ステップからの生成物(800mg、2.15mmol)のDMSO(10mL)中の溶液にIBX(1.80g、6.44mmol、3eq)を添加した。混合物を40℃で2時間攪拌してから、RTまで冷却し、H2O(25mL)の添加によりクエンチングした後、EtOAc(150mL)で希釈した。有機層を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(PE:EtOAc=20/1~7/1)で精製することにより、無色の油として標題化合物(720mg、1.94mmol、90%収率)を得た。MS(ES+)C19H28F2N2O3,理論値:370,実測値:371[M+H]+.
前ステップからの生成物(160mg、0.43mmol)のDCE(2mL)中の溶液にtert-ブチルN-(2-アミノエチル)-N-メチル-カルバメート(82.78mg、0.47mmol、0.085mL、1.1eq)、NaBH(OAc)3(274.63mg、1.30mmol、3eq)及びHOAc(1.30mg、0.022mmol、0.05eq)を添加した。混合物を30℃で16時間攪拌してから、飽和aq.NaHCO3溶液(20mL)の添加によりクエンチングした後、DCM(30mL)で抽出した。有機層を塩水(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、黄色の油として標題化合物(220mg、未処理)を得た。MS(ES+)C27H46F2N4O4,理論値:528,実測値:529[M+H]+.
前ステップからの生成物(220mg、0.42mmol)のEtOAc(1mL)中の溶液にHCl(EtOAc中4M、1.04mL、10eq)を添加した。混合物を20℃で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:19%~39%、11min)により精製した後、凍結乾燥により、白色固体として標題化合物(52mg、0.10mmol、25%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 4.52(t,J=12.8Hz,2H),4.29(s,2H),3.66-3.50(m,8H),3.50-3.38(m,4H),3.26(s,2H),2.75(s,3H),2.46(t,J=12.2Hz,1H),1.63-1.60(m,4H),1.52-1.39(m,2H),1.33-1.22(m,2H),1.15(q,J=7.2Hz,6H).
MS(ES+)C22H38F2N4O2,理論値:428,実測値:429[M+H]+.
還元的アミノ化ステップにおけるtert-ブチルN-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバメートを用い、実施例90について既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
還元的アミノ化ステップにおけるtert-ブチルN-(2-アミノエチル)カルバメートを用い、実施例90について既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
PRMT1酵素アッセイ
PRMT1酵素活性を測定するために、PerkinElmerからのLANCE TR-FRETアッセイを使用し、メチル基ドナーとしてS-アデノシル-L-メチオニン(SAM)を用いて、Arg3でのヒストンH4のメチル化を追跡した。
加湿インキュベータ(37℃、5%CO2及び周囲O2)を用い、10%ウシ胎仔血清(Sigma、カタログ#F2442)で補充したEMEM培地(ATCC、カタログ#30-2003)中にRKO細胞を常用的に維持した。
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(PRMT)は、補因子S-5’-アデノシル-L-メチオニン(SAM)から、多様なヒストン及び非ヒストンタンパク質のアルギニン残基へのメチル基の転移を触媒する。S-(5’-アデノシル)-L-ホモシステイン(SAH)の生成をAgilentのRapidFire 365-Agilent QQQ 6460を用いて測定することにより、PRMT1、4~6の選択性を評価した。50mM TRIS pH8.0(Invitrogen、カタログ#15568-025)、1mM TCEP(Sigma、#C4706-2G)及び0.0015%Tween-20(Thermo Scientific、カタログ#85114)からなるアッセイバッファーを含む384ウェルプレート(Greiner、カタログ#MPG-784201)中で反応を実施した。
Claims (14)
- 構造式IIIで表される化合物又はその塩。
Aは、
X1及びX2、
-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CH 2 OH)-、-N(COR5a)-、-C(CH 3 ) 2 -、
-CH2-である全ての他の環員Y
を含む5~7個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
R1a、R1b及びR1cは、H及びCH3から独立して選択され;
X1は、Cであり、且つX2は、Nであるか、又はX1は、Nであり、且つX2は、Cであるかのいずれかであり;
Wは、(CR6b)であり;
R 5a は、C 1~6 アルキル及びC 3~6 シクロアルキルから選択され;
R6a及びR6bは、H、C1~6アルキル、シアノC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、シアノC3~6シクロアルキル、ハロC3~6シクロアルキル、ヒドロキシC3~6シクロアルキル、(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキル、(C3~6シクロアルキル)C1~6アルキル、(C3~6ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)アリール)C1~6アルキル、((C1~6アルキル)ヘテロアリール)C1~6アルキル、OR7、CH2OR7、CH2CH2OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、NHCOR7、NR7COR7、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R7)2、NR7CONH2、NR7CONHR7、NR7CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、NR7SO2R7、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され;
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルであって、それらのいずれかは、1又は2個のR8基で任意に置換されている、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~6アルキル、(ヘテロアリール)C1~6アルキル、(シクロアルキル)C1~6アルキル及び(ヘテロシクロアルキル)C1~6アルキルから独立して選択され;
各R8は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びハロC3~6シクロアルキルから独立して選択され;及び
pは、1及び2から選択される) - R6a及びR6bは、H、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキル、OR7、COR7、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、HCOR7、NHCONHR7、NHCON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R6a及びR6bは、H、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)-C1~6アルキル、(ハロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、OR7、COR7、COOR7、CONH2、CONHR7、CON(R7)2、SO2R7、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHSO2R7、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され;及び
各R7は、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル及びC3~6ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、請求項2に記載の化合物又はその塩。 - R6a及びR6bは、H、C1~6アルキル、フルオロC1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、(フルオロC1~6アルコキシ)C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、(C3~6アルコキシ)C3~6シクロアルキル、OR7、COR7、COOH及びCOOR7から独立して選択され;及び
各R7は、C1~6アルキル及びフルオロC1~6アルキルから独立して選択される、請求項4に記載の化合物又はその塩。 - R6a及びR6bの少なくとも1つは、C1~6アルキル、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル及び(フルオロC1~6アルコキシ)C1~6アルキルから選択される、請求項5に記載の化合物又はその塩。
- R6a及びR6bの少なくとも1つは、C1~6アルコキシメチル、C1~6アルコキシエチル及びフルオロC1~6アルコキシエチルから選択される、請求項6に記載の化合物又はその塩。
- R 6a 及びR6bは、H、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル及び(フルオロC1~6アルコキシ)C1~6アルキルから選択される、請求項8に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1に記載の化合物又はその塩を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物又はその塩を含む増殖性疾患、増殖性疾患、自己免疫疾患、筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、血管系疾患、または代謝障害の治療用の医薬組成物。
- 前記増殖性疾患は、癌である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性T細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、異常増殖性の変化、胎生期癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲンレセプター陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞性精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、H鎖病、頭頸部癌、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン不応性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、T細胞又はB細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫及び肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌及びウィルムス腫瘍から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
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