JP7128816B2 - 疾患の治療のための二重ロイシンジッパー(dlk)キナーゼのビシクロ[1.1.1]ペンタン阻害剤 - Google Patents
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Description
X1は、CおよびNから選択され、
X2は、CおよびNから選択され、
厳密にX1およびX2の1つは、Nであり、
X3は、Nであり、
X4およびX5は、Cであり、
X1、X2、X3、X4、およびX5は、5員ヘテロアリールを形成し、
R1は、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、1~3個のR5基で任意に置換され、
R2は、Hであるか、またはアルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびスルホニルアルキルから選択され、そのいずれかは、1~3個のR6基で任意に置換され、
R3は、H、アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールアルコキシ)アルキル、(ヘテロアリールアルコキシ)アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから選択され、
R4は、N(R4a)2(ただし、各R4aは、水素、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから独立して選択される)であり、
またはR3およびR4は、それらが結合されている原子と一緒になって、1~3個のR7基で任意に置換された5員もしくは6員のヘテロアリール環もしくはヘテロアルキル環を形成し、
各R5およびR6は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~4ハロアルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~4アルキル、(ヘテロアリール)C1~4アルキル、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルキル、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルキル、(エテニル)C1~4アルキル、(エチニル)C1~4アルキル、(アリール)C1~4アルコキシ、(ヘテロアリール)C1~4アルコキシ、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルコキシ、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルコキシ、(アリール)C1~4アルキルチオ、(ヘテロアリール)C1~4アルキルチオ、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルキルチオ、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルキルチオ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択され、かつ
各R7は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~4アルキル、(ヘテロアリール)C1~4アルキル、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルキル、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される。
R1は、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、1~3個のR5基で任意に置換され、
R3は、H、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから選択され、
R8aおよびR8bは、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、(C1~4アルコキシ)C1~4アルキル、(C1~4ハロアルコキシ)C1~4アルキル、(C1~4アルコキシ)C1~4ハロアルキル、および(C1~4ハロアルコキシ)C1~4ハロアルキル(halolkyl)から独立して選択され、
またはR8aおよびR8bは、介在原子との組合せで、1~3個のR6基で任意に置換された4~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ
各R5およびR6は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~4ハロアルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~4アルキル、(ヘテロアリール)C1~4アルキル、(エテニル)C1~4アルキル、(エチニル)C1~4アルキル、(アリール)C1~4アルコキシ、(ヘテロアリール)C1~4アルコキシ、(アリール)C1~4アルキルチオ、(ヘテロアリール)C1~4アルキルチオ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される。
R1は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびイソプロピルから選択され、
R3は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択され、
R8aおよびR8bは、介在原子との組合せで、モルホリン環またはピペラジン環を形成し、そのどちらかは、1~3個のR6基で任意に置換され、かつ
R6は、C1~4アルコキシ、C1~4アルキル、アミノ、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルから選択される。
R1は、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、1~3個のR5基で任意に置換され、
R3は、H、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから選択され、
R8aおよびR8bは、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、(C1~4アルコキシ)C1~4アルキル、(C1~4ハロアルコキシ)C1~4アルキル、(C1~4アルコキシ)C1~4ハロアルキル、および(C1~4ハロアルコキシ)C1~4ハロアルキル(halolkyl)から独立して選択され、
またはR8aおよびR8bは、介在原子との組合せで、1~3個のR6基で任意に置換された4~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ
各R5およびR6は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~4ハロアルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~4アルキル、(ヘテロアリール)C1~4アルキル、(エテニル)C1~4アルキル、(エチニル)C1~4アルキル、(アリール)C1~4アルコキシ、(ヘテロアリール)C1~4アルコキシ、(アリール)C1~4アルキルチオ、(ヘテロアリール)C1~4アルキルチオ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される。
R1は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびイソプロピルから選択され、
R3は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択され、
R8aおよびR8bは、介在原子との組合せで、モルホリン環またはピペラジン環を形成し、そのどちらかは、1~3個のR6基で任意に置換され、かつ、
R6は、C1~4アルコキシ、C1~4アルキル、アミノ、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルから選択される。
R1は、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、1~3個のR5基で任意に置換され、
R3は、H、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから選択され、
R8aおよびR8bは、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、(C1~4アルコキシ)C1~4アルキル、(C1~4ハロアルコキシ)C1~4アルキル、(C1~4アルコキシ)C1~4ハロアルキル、および(C1~4ハロアルコキシ)C1~4ハロアルキル(halolkyl)から独立して選択され、
またはR8aおよびR8bは、介在原子との組合せで、1~3個のR6基で任意に置換された4~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ
各R5およびR6は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~4ハロアルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~4アルキル、(ヘテロアリール)C1~4アルキル、(エテニル)C1~4アルキル、(エチニル)C1~4アルキル、(アリール)C1~4アルコキシ、(ヘテロアリール)C1~4アルコキシ、(アリール)C1~4アルキルチオ、(ヘテロアリール)C1~4アルキルチオ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される。
R1は、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、1~3個のR5基で任意に置換され、
R2は、Hであるか、またはアルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびスルホニルアルキルから選択され、そのいずれかは、1~3個のR6基で任意に置換され、
各R5およびR6は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~4アルキル、(ヘテロアリール)C1~4アルキル、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルキル、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルキル、(エテニル)C1~4アルキル、(エチニル)C1~4アルキル、(アリール)C1~4アルコキシ、(ヘテロアリール)C1~4アルコキシ、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルコキシ、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルコキシ、(アリール)C1~4アルキルチオ、(ヘテロアリール)C1~4アルキルチオ、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルキルチオ、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルキルチオ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択され、かつ
R7は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~4アルキル、(ヘテロアリール)C1~4アルキル、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルキル、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから選択される。
R1は、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、1~3個のR5基で任意に置換され、
R2は、Hであるか、またはアルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびスルホニルアルキルから選択され、そのいずれかは、1~3個のR6基で任意に置換され、
各R5およびR6は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~4アルキル、(ヘテロアリール)C1~4アルキル、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルキル、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルキル、(エテニル)C1~4アルキル、(エチニル)C1~4アルキル、(アリール)C1~4アルコキシ、(ヘテロアリール)C1~4アルコキシ、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルコキシ、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルコキシ、(アリール)C1~4アルキルチオ、(ヘテロアリール)C1~4アルキルチオ、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルキルチオ、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルキルチオ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択され、かつ
R7は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~4アルキル、(ヘテロアリール)C1~4アルキル、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルキル、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから選択される。
R2は、Hであるか、またはアルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびスルホニルアルキルから選択され、そのいずれかは、1~2個のR6基で任意に置換され、
R3は、ハロアルコキシおよびハロアルキルから選択され、かつ
R5は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC3~7シクロアルキルから選択され、
各R6は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、(エテニル)C1~4アルキル、(エチニル)C1~4アルキル、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される。
本明細書で用いられる場合、以下の用語は、指定された意味を有する。
ある特定の実施形態、前記シクロアルキルは5~7個の炭素原子を含むであろう。ある特定の実施形態では、前記シクロアルキルは、スピロ環式環系を含むであろう。かかるシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル(tetrahydronapthyl)、インダニル、オクタヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。「二環式」および「三環式」とは、本明細書で用いられる場合、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの縮合環系も、さらには多環式(多中心)の飽和型または部分不飽和型も含むことが意図される。後者の型の異性体は、一般に、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、カンファー、アダマンタン、およびビシクロ[3.2.1]オクタンにより例証される。
本明細書に開示される化合物は、治療上許容可能な塩として存在可能である。本発明は、酸付加塩を含めて塩形で以上に列挙された化合物を含む。好適な塩としては、有機酸および無機酸の両方で形成されたものが挙げられる。かかる酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、薬学的に許容可能でない塩の中には、当該化合物の調製および精製に有用な塩がありうる。塩基付加塩も形成しうるとともに、薬学的に許容可能でありうる。塩の調製および選択に関するより完全な考察については、Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Stahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA,Zurich,Switzerland,2002)を参照されたい。
製剤は、経口投与、非経口(皮下、真皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む)投与、腹腔内投与、経粘膜投与、経真皮投与、直腸内投与、および局所(真皮、頬腔内、舌下、および眼内を含む)投与に好適なものを含むが、最も好適な経路は、たとえば、レシピエントの病態および障害に依存しうる。製剤は、適宜、ユニット製剤で提供しうるとともに、薬学技術分野で周知の方法のいずれかにより調製しうる。典型的には、これらの方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、もしくは溶媒和物(「活性成分」)と、1つ以上の副成分を構成する担体と、を会合させる工程を含む。一般的には、製剤は、活性成分と液体担体または微細化固体担体またはその両方とを均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要ならば、生成物を所望の製剤に造形することにより調製される。
化合物は、0.1~500mg/kg/日の用量で経口投与または注射を介して投与しうる。成人に対する用量範囲は、一般的には、5mg~2g/日である。個別ユニットで提供される錠剤または他の形態の提示物は、適宜、かかる投与量またはその複数倍の投与量で有効な量の1種以上の化合物を含有しうる。たとえば、5mg~500mg、通常は約10mg~200mgを含有するユニットである。
Ac2O=無水酢酸、AcCl=アセチルクロライド、AcOH=酢酸、AIBN=アゾビスイソブチロニトリル、aq.=水性、BAST=ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド、Bu=ブチル、Bu3SnH=水素化トリブチルスズ、CD3OD=ジュウテリウム化メタノール、CDCl3=ジュウテリウム化クロロホルム、CDI=1,1’-カルボニルジイミダゾール、DAST=(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオライド、dba=ジベンジリデンアセトン、DBU=1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、DCM=ジクロロメタン、DEAD=ジエチルアゾジカルボキシレート、DIBAL-H=ジ-iso-ブチルアルミニウムハイドライド、DIEA=DIPEA= N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMAP=4-ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO-d6=ジュウテリウム化ジメチルスルホキシド、DMSO=ジメチルスルホキシド、DPPA=ジフェニルホスホリルアジド、dppf=1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、EDC・HCl= EDCI・HCl=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド、Et=エチル、Et2O=ジエチルエーテル、EtOAc=エチルアセテート、EtOH=エタノール、h=時間、HATU=2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム、HMDS=ヘキサメチルジシラザン、HOBT=1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、i-Pr=イソプロピル=2-プロピル、i-PrOH=イソプロパノール、LAH=水素化アルミニウムリチウム、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、MeCN=アセトニトリル、MeI=メチルヨーダイド、MeOH=メタノール、MPカーボネート樹脂=マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂、MsCl=メシルクロライド、MTBE=メチル第3級ブチルエーテル、n-BuLi=n-ブチルリチウム、NaHMDS=ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、NaOEt=ナトリウムエトキシド、NaOMe=ナトリウムメトキシド、NaOtBu=ナトリウムt-ブトキシド、NBS=N-ブロモスクシンイミド、NCS=N-クロロスクシンイミド、NIS=N-ヨードスクシンイミド、NMP=N-メチル-2-ピロリドン、Pd(Ph3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、PdCl2(PPh3)2=ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド、PG=保護基、Ph=フェニル、分取HPLC=分取高性能液体クロマトグラフィー、PMBCl=p-メトキシベンジル、PMBCl=p-メトキシベンジルクロライド、PMBOH=p-メトキシベンジルアルコール、PyBop=(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Pyr=ピリジン、RT=室温、RuPhos=2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル、sat.=飽和、ss=飽和溶液、tBu=t-Bu=tert-ブチル=1,1-ジメチルエチル、TBAF=テトラブチルアンモニウムフルオライド、TBDPS=t-ブチルジフェニルシリル、t-BuOH=tert-ブタノール、T3P=プロピルホスホン酸無水物、TEA=Et3N=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、TFAA=無水トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、TIPS=トリイソプロピルシリル、Tol=トルエン、TsCl=トシルクロライド=p-トルエンスルホニルクロライド、TosMIC=p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド、Trt=トリチル=(トリフェニル)メチル、Xantphos=4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン、XPhos=2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル。
以下のスキームを用いて本発明を実施可能である。
5-(2-シクロプロピル-1-(3-モルホリノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
25℃のMeOH(10ml)中のシクロプロパンカルバルデヒド(0.70g、10mmol)の溶液にtert-ブチル(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバメート(1.98g、10mmol)を滴下し、続いて、NH4OAc(0.77g、10mmol)を添加した。次いで、グリオキサール(1.45g、10mmol)を滴下し、混合物を25℃で24時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%~8%MeOH)により残渣を精製して、淡黄色泡状固体(1.75g、収率60%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C16H23N3O2要求値:289、実測値:290[M+H]+。
DMF(20ml)中の前の工程からの生成物(1.75g、6.05mmol)の溶液にNIS(4.08g、18.1mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで、飽和aq.Na2S2O3(10ml)および水(100ml)を添加した。水性相をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~30%EtOAc)により残渣を精製して、白色泡状固体(1.94g、59%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C16H21I2N3O2要求値:541、実測値:542[M+H]+。
THF(30ml)中の前の工程からの生成物(1.94g、3.58mmol)の溶液にTHF中の2.0M iPrMgClの溶液(2.69ml、5.38mmol)を添加し、得られた混合物を-15℃で1時間撹拌した。飽和aq.NH4Cl(50mL)を添加して、層を分離させた。水性層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~40%EtOAc)により残渣を精製して、白色泡状固体(1.27g、85%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C16H22IN3O2要求値:415、実測値:416[M+H]+。
TFA(10ml)およびCH2Cl2(10ml)中の前の工程からの生成物(1.27g、3.06mmol)の溶液を20℃で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を凍結乾燥させて白色固体(推定された定量的収率)として粗標記化合物を与え、さらなる精製を行うことなくこれを次の工程で使用した。MS(ES+)C11H14IN3要求値:315、実測値:316[M+H]+。
MeCN(20ml)中の前の工程からの生成物(1.2g、2.2mmol)の溶液にK2CO3(1.527g、11.05mmol)および1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(1.54g、6.63mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%~4%MeOH)により残渣を精製し、白色固体(630mg、74%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C15H20IN3O要求値:385、実測値:386[M+H]+。
DMF(10ml)中の前の工程からの生成物(630mg、1.64mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(597mg、1.96mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(66.8mg、0.082mmol)、およびK2CO3(2.45ml、4.91mmol)の脱ガス溶液を90℃で1時間撹拌した。水(50ml)および1M aq.HCl(10ml)を添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した(3×30ml)。水性層を10%aq.NaOHでpH5に、次いで、飽和aq.NaHCO3でpH8に塩基性化した。次いで、水性層をEtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%~8%MeOH)により残渣を精製して、白色固体(560mg、79%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C21H24F3N5O2要求値:435、実測値:436[M+H]+。1H NMR(MeOD)δ:8.22(s,1H),7.78(s,1H),7.31(s,1H),3.73(t,4H,J=4.6Hz),2.56(t,4H,J=4.4Hz),2.44(s,6H),2.05-1.99(m,1H),1.03-0.96(m,4H)。
5-(2-イソプロピル-1-(3-モルホリノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
MeOH(500ml)中のイソブチルアルデヒド(14.55g、201.8mmol)の溶液に、tert-ブチル(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバメート(40g、200mmol)、NH4OAc(15.55g、201.7mmol)、および40% aq.グリオキサール(29.3g、202mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣に飽和aq.NaHCO3(500mL)を添加して、混合物をEtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗標記化合物(52.5g、89%)を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。MS(ES+)C16H25N3O2要求値:291、実測値:292[M+H]+。
DMF(200ml)中の前の工程からの生成物(52.5g、180mmol)の溶液にNIS(122g、541mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物に水(1000ml)および飽和aq.Na2S2O3(100ml)を添加し、混合物をEtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~40%EtOAc)により残渣を精製して、白色泡状固体(29.8g、30%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C16H23I2N3O2要求値:543、実測値:544[M+H]+。
THF(300ml)中の前の工程からの生成物(29.8g、54.9mmol)の溶液にTHF溶液(35.7ml、71.3mmol)中の2.0M iPrMgClを添加し、得られた混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、飽和aq.NH4Cl(500mL)で処理した。水性相をEtOAc(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%EtOAc)により残渣を精製して、白色固体(21.4g,93%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C16H24IN3O2要求値:417、実測値:418[M+H]+。
AcCl(72.9ml、1030mmol)をMeOH(300ml)に滴下した。得られた溶液を室温に放冷し、次いで、前の工程からの生成物(21.4g、51.3mmol)を含有するフラスコに添加した。得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して白色固体(22.3g、111%)として粗標記化合物を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。MS(ES+)C11H16IN3要求値:317、実測値:318[M+H]+。
MeCN(300ml)中の前の工程からの生成物(20g、51mmol)の溶液に1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(35.7g、154mmol)およびK2CO3(28.4g、205mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で16時間撹拌した。混合物を室温に放冷し、次いで、CELITE(登録商標)に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0~4%MeOH)により残渣を精製して、白色固体(16.1g,81%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C15H22IN3O要求値:387、実測値:388[M+H]+。
DMF(100ml)中の前の工程からの生成物(16.1g、41.6mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(12.6g、41.6mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.698g、2.079mmol)、および2.0M aq.K2CO3(41.6ml、83mmol)の脱ガス溶液を90℃で2時間撹拌した。混合物を室温に放冷し、次いで、水(1000ml)および1M aq.HCl(100mL)を添加した。水性相をEtOAc(3×300mL)で抽出した。10%aq.NaOHを用いて水性層をpH8~9に調整し、次いで、EtOAc(3×300ml)で抽出した。合わせた有機層の第2のセットを飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)により残渣を精製して、白色固体(14.2g,78%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C21H26F3N5O2要求値:437、実測値:438[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ8.28(d,1H,J=2.0Hz),7.90(s,1H),7.77(s,1H),3.78(t,4H,J=4.7Hz),3.64-3.58(m,1H),2.71(t,4H,J=4.7Hz),2.60(s,6H),1.46(d,6H,J=7.0Hz)。
(S)-(4-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)(シクロプロピル)メタノールおよび(R)-(4-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)(シクロプロピル)メタノール
THF(2793μl)中の4-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H -イミダゾール-2-カルバルデヒド(180mg、0.559mmol)およびシクロプロピルマグネシウムクロライド(56.3mg、0.559mmol)の混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和aq.NH4Clで洗浄した。有機層をコットンに通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水、B=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で10%→30%、カラム:C18)により残渣を精製してラセミ標記化合物(90mg、44%)を得た。MS(ES+):C18H19F3N4O要求値:364、実測値:365[M+H]+。キラルHPLC(カラム:Enantiopak AD(100×4.6mm 5μm)、溶出液:MeOH中0.2%アンモニア)によりラセミ標記化合物を分離して2種のエナンチオマーを得た。エナンチオマーは、類推により実施例7aおよび7bに帰属された。
(S)-1-(4-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノールおよび(R)-1-(4-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール
MeOH(3.3mL)中の2-(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(600mg、4.00mmol)の溶液に、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(831mg、10.0mmol)、NH4OAc(771mg、10.0mmol)、および40%aq.グリオキサール(1451mg、10.00mmol)を添加した。得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して粗2-(ベンジルオキシメチル)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール(MS(ES+)C16H18N2O要求値:254、実測値:255[M+H]+)を与え、これをDMF(3.3mL)に溶解させた後、NIS(6750mg、30.0mmol)で処理した。混合物を90℃で30分間撹拌し、室温に放冷し、次いで、飽和aq.Na2S2O3で処理した。混合物を室温で30分間急速撹拌し、次いで、EtOAcと水との間で分配させた。有機層を減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~100%EtOAc)により残渣を精製して褐色固体(1200mg、24%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C16H16I2N2O要求値:506、実測値:507[M+H]+。
-60℃のTHF(10mL)中の前の工程からの生成物(0.5g、1mmol)の溶液にEt2O溶液(1mL、3mmol)中の3.0M EtMgBrを添加し、混合物を30分間撹拌し、次いで、飽和aq.NH4Clで処理した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和aq.NaCl(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色油(0.35g、92%)として標記化合物を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。MS(ES+)C16H17IN2O要求値:380、実測値:381[M+H]+。
DMF(6mL)中の前の工程からの生成物(230mg、0.60mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(208mg、0.722mmol)、2M aq.K2CO3(2mL、4mmol)、およびPd(dppf)Cl2(54mg、0.065mmol)の混合物を脱ガスし、N2でパージし、次いで、90℃で30分間撹拌した。混合物を室温に放冷し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(1:1EtOAc/石油エーテル)により残渣を精製して標記化合物(180mg、72%)を得た。MS(ES+):C22H21F3N4O要求値:414、実測値:415[M+H]+。
0℃のDCM(40mL)中の前の工程からの生成物(180mg、0.43mmol)の混合物にBF3-SMe2錯体(0.8mL)を添加した。混合物を一晩撹拌し、RTに放温し、次いで、水性相がpH=11になるまで1M aq.NaOHで処理した。混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和aq.NaCl(35mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(10:1DCM/MeOH)により残渣を精製して標記化合物(100mg、71%)を得た。MS(ES+):C15H15F3N4O要求値:324、実測値:325[M+H]+。
DCM(40mL)中の前の工程からの生成物(100mg、0.3mmol)の混合物にMnO2(254mg、2.92mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、CELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して標記化合物(100mg、100%)を得た。MS(ES+):C15H13F3N4O要求値:322、実測値:323[M+H]+。
0℃のTHF(5mL)中の前の工程からの生成物(50mg、0.15mmol)の溶液にTMSCF3(0.11mL、0.75mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで、THF(0.75mL、0.75mmol)中のTBAFの1M溶液を滴下した。混合物を一晩撹拌し、室温に放温し、飽和aq.NaHCO3で処理し、次いで、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq.NaCl(35mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=10mM重炭酸アンモニウム/水、B=MeCN、グラジエント:B=18分以内で5%→95%、カラム:C18)により残渣を精製して、白色固体(30mg、50%)としてラセミ標記化合物を得た。MS(ES+):C16H14F6N4O要求値:392、実測値:393[M+H]+。キラルHPLC(カラム:Enantiopak AD(100×4.6mm 5μm)、溶出液:IPA中0.1%DEA)によりラセミ標記化合物を分離して2種のエナンチオマーを得た。エナンチオマーは、類推により実施例7aおよび7bに帰属された。
(S)-1-(4-(6-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-1-(3-モルホリノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オールおよび(R)-1-(4-(6-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-1-(3-モルホリノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
MeOH(60mL)中のベンジルオキシアセトアルデヒド(1.90mL、13.1mmol)の混合物に、tert-ブチル(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カルバメート(2.0g、10mmol)、NH4OAc(3.14g、40.4mmol)、および40%aq.グリオキサール(1.65mL、14.4mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水に注加し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色油(1.74g、47%)として粗標記化合物を与え、これを次の工程で直接使用した。MS(ES+):C21H27N3O3要求値:369、実測値:370[M+H]+。
DMF(50mL)中の前の工程からの生成物(1.74g、4.71mmol)の混合物にNIS(5.30g、23.6mmol)を添加し、混合物を50℃で3時間撹拌し、次いで、水に注加し、そしてEtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq.NaCl(4×20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中の0%~40%のEtOAc)により残渣を精製して黄色固体(2.4g、82%)として標記化合物を得た。MS(ES+):C21H25I2N3O3要求値:621、実測値:622[M+H]+。
-78℃のTHF(45mL)中の前の工程からの生成物(2.4g、3.9mmol)の混合物にEt2O溶液(2.58mL、7.74mmol)中の3.0M EtMgBrを添加し、混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで、飽和aq.NH4Clで処理し、そしてEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq.NaCl(45mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中の10%~60%のEtOAc)により残渣を精製して白色固体(1.2g、63%)として標記化合物を得た。MS(ES+):C21H26IN3O3要求値:495、実測値:496[M+H]+。
DCM(25mL)中の前の工程からの生成物(1.2g、2.4mmol)の混合物にTFA(5mL)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して褐色油(MS(ES+):C16H18IN3O要求値:395、実測値:396[M+H]+)として粗3-(2-(ベンジルオキシメチル)-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミントリフルオロアセテートを得た。油をMeCN(25mL)で処理し、混合物にK2CO3(1.59g、11.5mmol)およびビス(2-ブロモエチル)エーテル(1.08mL、6.91mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で16時間撹拌し、次いで、CELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%~4%MeOH)により残渣を精製して白色固体(841mg、75%)として標記化合物を得た。MS(ES+):C20H24IN3O2、要求値:465、実測値:466[M+H]+。
DMF(5mL)中の前の工程からの生成物(445mg、956μmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(436mg、1.43mmol)、2M aq.K2CO3(2.39mL、4.78mmol)、およびPd(dppf)Cl2(119.54mg、143.45μmol)の混合物を脱ガスし、N2でパージし、次いで、90℃で30分間撹拌した。混合物を室温に放冷し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中10%~80%EtOAc)により残渣を精製して白色固体(400mg、81%)として標記化合物を得た。MS(ES+):C26H28F3N5O3要求値:515、実測値:516[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(d,J=1.8Hz,1H),7.80(d,J=1.5Hz,1H),7.41-7.29(m,5H),7.09(s,1H),4.72(s,2H),4.64(s,2H),4.55(s,2H),3.86-3.67(m,4H),2.53-2.44(m,4H),2.31(s,6H)。
TFA(15mL)中の前の工程からの生成物(436mg、846μmol)の混合物を還流下で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を飽和aq.NaHCO3とDCMとの間で分配し、有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して白色固体(324mg、90%)として標記化合物を得た。MS(ES+):C19H22F3N5O3要求値:425、実測値:426[M+H]+、1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(appar brs,1H),7.77(appar brs,1H),7.05(s,1H),4.81(appar brs,2H),4.73(s,2H),3.77(appar brs,4H),2.53(appar brs,4H),2.36(s,6H)。
CHCl3(75mL)中の前の工程からの生成物(297mg、698μmol)の混合物にMnO2(639mg、6.98mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中25%~60%EtOAc)により残渣を精製して黄色固体(204mg、69%)として標記化合物を得た。MS(ES+):C19H20F3N5O3要求値:423、実測値:424[M+H]+、1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.81(d,J=0.7Hz,1H),8.39(d,J=1.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.29(d,J=1.5Hz,1H),4.83(s,2H),3.80-3.68(m,4H),2.62-2.50(m,4H),2.45(s,6H)。
-78℃のTHF(5mL)中の前の工程からの生成物(186mg、439μmol)の混合物にTHF(5.07mL、6.59mmol)中の1.3M iPrMgCl/LiCl溶液を添加し、混合物を-78℃で2時間撹拌し、室温に一晩放温し、次いで、飽和aq.NH4Clで処理し、そしてEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq.NaCl(45mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~5%MEOH)により残渣を精製して黄色固体(50.5mg、25%)としてラセミ標記化合物を得た。MS(ES+):C22H28F3N5O3要求値:467、実測値:468[M+H]+、1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.33(d,J=1.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.90(s,1H),4.79(d,J=6.9Hz,1H),3.95-3.73(m,4H),2.98-2.89(m,4H),2.70(q,J=9.3Hz,6H),2.19(dq,J=13.4,6.7Hz,1H),1.12(d,J=6.6Hz,3H),0.99(d,J=6.8Hz,3H)。キラルHPLC(カラム:OZ-H(100×4.6mm 5μm)、溶出液:MeOH中0.2%アンモニア)によりラセミ標記化合物を分離して2種のエナンチオマーを得た。エナンチオマーは、DLKタンパク質構築物に結合された実施例7aの結晶構造に基づいて帰属した。
(S)-1-(4-(6-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-1-(3-モルホリノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノールおよび(R)-1-(4-(6-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-1-(3-モルホリノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール
0℃のTHF(25mL)中の4-(6-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3イル)-1-(3-モルホリノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(340mg、0.802mmol)の混合物にTMSCF3(1.6mL、12mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌し、次いで、それにTHF溶液(4mL、4mmol)中の1M TBAFを滴下した。混合物を一晩撹拌し、室温に放温し、飽和aq.NaHCO3で処理し、次いで、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq.NaCl(45mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=10mM重炭酸アンモニウム/水およびB=MeCN、グラジエント:B=18分以内で5%→95%、カラム:C18)により残渣を精製して、白色固体としてラセミ標記化合物を得た。MS(ES+):C20H21F6N5O3要求値:477、実測値:478[M+H]+。キラルHPLC(カラム:Enantiopak AD(100×4.6mm 5μm)、溶出液:IPA中0.1%DEA)によりラセミ標記化合物を分離して2種のエナンチオマーを得た。エナンチオマーは、類推により実施例7aおよび7bに帰属された。
(S)-1-(4-(6-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-1-(3-(4-(プロプ-2-イニル)ピペラジン-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オールおよび(R)-1-(4-(6-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-1-(3-(4-(プロプ-2-イニル)ピペラジン-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
DCM(10mL)中のtert-ブチル3-(2-(1-(ベンジルオキシ)-2-メチルプロピル)-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルカルバメート(1.00g、1.86mmol)の溶液にTFA(5mL)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して粗3-(2-(1-(ベンジルオキシ)-2-メチルプロピル)-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミントリフルオロアセテート(MS(ES+)C19H24IN3O要求値:437、実測値:438[M+H]+)を得た。この残渣をMeCN(15mL)で処理し、得られた混合物にN,N-ビス(2-ブロモエチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(2.15g、5.58mmol)およびK2CO3(1.28g、9.26mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌し、次いで、CELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0%~90%EtOAc)により残渣を精製して白色固体(680mg、55%)として標記化合物を得た。MS(ES+):C30H37IN4O3S要求値:660、実測値:661[M+H]+。
AcOH(5mL)中の前の工程からの生成物(680mg、1.03mmol)の溶液にAcOH溶液(5mL)中の40%HBrおよび4-ヒドロキシ安息香酸(427mg、3.09mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水(10mL)で希釈し、そしてEtOAc(3×20mL)で洗浄した。NaOHを用いて水性層をpH=11に調整し、次いで、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層の第2のセットをNa2SO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して無色油(360mg、84%)として粗標記化合物を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。MS(ES+):C16H25IN4O要求値:416、実測値:417[M+H]+。
0℃のCHCl3(8mL)中の前の工程からの生成物(360mg、0.86mmol)の溶液に、3-ブロモプロプ-1-イン(153mg、1.29mmol)およびDIEA(333mg、2.58mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で6時間撹拌し、次いで、濃縮して白色固体(340mg、64%)として粗標記化合物を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。MS(ES+)C19H27IN4O要求値:454、実測値:455[M+H]+。
DMF(3mL)中の前の工程からの粗生成物(340mg、0.75mmol)の溶液に、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(456mg、1.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(83mg、0.11mmol)、および2M aq.K2CO3(1.875mL、3.75mmol)を添加した。得られた混合物を脱ガスし、N2でパージし、次いで、90℃で30分間撹拌した。混合物を室温に放冷し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A =10M NH4HCO3/水およびB=MeCN、グラジエント:B=9.5分以内で30%→60%、カラム:C18)により残渣を精製して、白色固体(58mg、15%)としてラセミ標記化合物を得た。MS(ES+)C25H31F3N6O2要求値:504、実測値:505[M+H]+。キラルHPLC(カラム:OZ-H(100×4.6mm 5μm)、溶出液:MeOH中0.1%NH3)によりラセミ標記化合物を分離して2種のエナンチオマーを得た。エナンチオマーは、類推により実施例7aおよび7bに帰属された。
(S)-1-(4-(6-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-1-(3-(4-(プロピル)ピペラジン-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
MeOH(3mL)中の化合物9a(12mg、0.024mmol)の溶液に10%Pd/C(10mg)を添加した。得られた混合物をH2雰囲気下、室温で3時間撹拌し、次いで、濾過し、そして減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=10mM重炭酸アンモニウム/水およびB=MeCN、グラジエント:B=9.7分以内で40%→70%、カラム:C18)により残渣を精製して、白色固体(1.2mg、9%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C25H35F3N6O2要求値:508、実測値:509[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=1.7Hz,1H),7.69(s,1H),6.92(s,1H),4.68(s,2H),4.41(d,J=6.1Hz,1H),2.52(brs,5H),2.27(q,J=9.1Hz,8H),2.06(dd,J=13.3,6.6Hz,1H),1.50-1.42(m,6H),0.95(d,J=6.7Hz,3H),0.89-0.82(m,6H)。
5-(1-イソプロピル-5-(3-モルホリノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
DCM(24.9ml)中の5-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(1500mg、6.22mmol)、フタロイルジクロライド(1516mg、7.467mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(152mg、1.24mmol)、およびTEA(2588μl、18.67mmol)の混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、1M aq.HCl(30mL)で処理して3時間撹拌した。混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、飽和aq.NH4Cl(30mL)で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~100%EtOAc)により残渣を精製して2-(5-ブロモ3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(600mg、26%)を得た。MS(ES+)C14H6BrF3N2O2要求値:370、実測値:371[M+H]+。
DCM(2072μl)およびTFA(2072μl)中のメチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシレート(200mg、0.829mmol)の混合物を2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をMeCN(4150μl)で処理し、得られた溶液をK2CO3(574mg、4.15mmol)および1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(577mg、2.49mmol)に添加した。得られた混合物を90℃で2時間撹拌し、次いで、CELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~4%MeOH)により残渣を精製して白色固体(110mg、63%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C11H17NO3要求値:211、実測値:212[M+H]+。
室温の1:1:1THF/MeOH/水(12mL)中の前の工程からの生成物(1.00g、4.73mmol)の溶液にLiOH・H2O(570mg、13.6mmol)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水(15mL)で希釈し、次いで、EtOAc(2×15ml)で抽出した。1M aq.HClで水性層をpH=5~6に酸性化し、次いで、減圧下で濃縮して1.2gの残渣(粗3-モルホリノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸であると推定される)を得た。残渣をSOCl2(10mL)で処理し、得られた混合物を還流下で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して残渣とし、これを20mLのDCMに溶解させ、そして0℃のDCM(10mL)およびEt3N(2.48mL、17.8mmol)中の1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(720mg、6.05mmol)の溶液に滴下した。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、0℃の飽和aq.NH4Cl(10mL)で処理し、次いで、DCM(20mL)で抽出した。有機層を飽和aq.NaHCO3(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、そして減圧下で濃縮して灰色固体(700mg、50%)として粗標記化合物を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。MS(ESI+)C16H18N4O2要求値:298、実測値:299[M+H]+。
DCM(419μl)中のMgBr2・OEt2(87mg、0.34mmol)、TEA(93μl、0.670mmol)、および前の工程からの生成物(50.0mg、0.168mmol)のサスペンジョンに、DCM(419μl)中の2-(5-アセチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(56.0mg、0.168mmol)の溶液を滴下した。混合物を1時間撹拌し、次いで、EtOAc(30mL)で希釈し、濾過して固体を除去し、そして減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水およびB=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で30%→70%、カラム:C18)により残渣を精製して、白色固体(67.0mg、64%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C26H22F3N3O5要求値:513、実測値:514[M+H]+。
EtOH(536μl)中のイソプロピルヒドラジンハイドロクロライド(35.5mg、0.321mmol)および前の工程からの生成物(67.0mg、0.107mmol)の溶液を70℃で2時間撹拌し、次いで、室温に放冷した。溶液にNH2NH2・H2O(107mg、2.14mmol)を添加し、混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水およびB=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で20%→50%、カラム:C18)により残渣を精製して、TFA塩の混合物として2種の生成物を与え、これを塩基性逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%NH3/水およびB=0.1%NH3/MeCN、グラジエント:B=20分以内で0%→90%、カラム:C18)により分離して、白色固体(4mg、9%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C21H26F3N5O要求値:421、実測値:422[M+H]+。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.51(d,J=1.95Hz,1H),8.11(d,J=1.95Hz,1H),6.35(s,1H),4.66(q,J=6.6Hz,1H),3.72(t,J=4.6Hz,4H),2.55(t,J=4.5Hz,4H),2.21(s,6H),1.48(d,J=6.9Hz,6H)。他の異性体(5-(1-イソプロピル-3-(3-モルホリノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン)もまた、白色固体(10mg、22%)として単離した。MS(ES+)C21H26F3N5O要求値:421、実測値:422[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=1.95Hz,1H),7.66(d,J=1.95Hz,1H),6.07(s,1H),5.11(s,2H),4.36(q,J=6.6Hz,1H),3.77(s,4H),2.53(s,4H),2.11(s,6H),1.45(d,J=6.9Hz,6H)。
5-(2-シクロプロピル-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
MeCN(20mL)中の3-(2-シクロプロピル-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン2,2,2-トリフルオロアセテート(600mg、1.4mmol)の溶液にN,N-ビス(2-ブロモエチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(1.29g、3.36mmol)およびK2CO3(774mg、5.60mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌し、次いで、CELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0%~90%EtOAc)により残渣を精製して標記化合物(200mg、26%)を得た。MS(ES+):C22H27IN4O2S要求値:538、実測値:539[M+H]+。
AcOH(0.5mL)中の前の工程からの生成物(200mg、0.37mmol)の溶液にAcOH溶液(0.5mL)中の40%HBrを添加した。得られた混合物を90℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を0.5mLのMeOHでスラリー化し、固体を捕集して標記化合物(100mg、71%)を得た。MS(ES+):C15H21IN4要求値:384、実測値:385[M+H]+。
MeOH(5mL)中の前の工程からの生成物(100mg、0.26mmol)の混合物に38%aq.ホルムアルデヒド溶液(2.0ml)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、NaBH3CN(20mg、0.31mmol)で処理し、そして室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相分取HPLC(移動相:A=10mM重炭酸アンモニウム/水およびB=MeCN、グラジエント:B=18分以内で60%→95%、カラム:C18)により残渣を精製して、白色固体(40.0mg、40%)として標記化合物を得た。MS(ES+):C16H23IN4要求値:398、実測値:399[M+H]+。
DMF(1mL)中の前の工程からの生成物(40mg、0.1mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(36mg、0.12mmol)、2M aq.K2CO3(0.19mL、0.38mmol)、およびPd(dppf)Cl2(13.54mg、16.25μmol)の混合物を脱ガスし、N2でパージし、次いで、90℃で30分間撹拌した。混合物を室温に放冷し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=10mM NH4HCO3/H2OおよびB=MeCN、グラジエント:B=18分以内で0%→45%、カラム:C18)により残渣を精製して、黄色固体(5.5mg、12%)として標記化合物を得た。MS(ES+):C22H27F3N6O要求値:448、実測値:449[M+H]+、1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.75(s,1H),6.97(s,1H),4.67(s,2H),2.48-2.40(m,17H),1.89(tt,J=8.3,5.0Hz,1H),1.13-0.83(m,4H)。
工程1:4-(3-(2-シクロプロピル-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド
EtOH(1ml)中の3-(2-シクロプロピル-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミンビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(150mg、0.276mmol)の溶液にDIEA(0.241ml、1.38mmol)および(ビニルスルホニル)エテン(65.3mg、0.552mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により捕集して、白色固体(95mg、79%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C15H20IN3O2S要求値:433、実測値:434[M+H]+。
DMF(1ml)中の前の工程からの生成物(94mg、0.22mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(79mg、0.26mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(17.7mg、0.022mmol)、および2M aq.K2CO3(0.325ml、0.650mmol)の脱ガス溶液を90℃で1時間撹拌した。混合物に1M aq.HCl(1mL)および水(10ml)を添加して、混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。水性相を10%aq.NaOHでpH=5に、次いで、飽和aq.NaHCO3でpH=8~9に調整した。次いで、水性相をEtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~5%MeOH)により残渣を精製して白色固体(62mg、59%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C21H24F3N5O3S要求値:483、実測値:484[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ8.21(d,1H,J=2.0Hz),7.77(s,1H),7.30(s,1H),3.17-3.07(m,8H),2.48(s,6H),2.05-1.98(m,1H),1.03-0.96(m,4H)。
5-(1-(3-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
0℃のピリジン(2ml)中の3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロパン-1-オール(240mg、2.00mmol)の溶液に4-トルエンスルホニルクロリド(800mg、4.19mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を氷水に注加し、沈殿物を濾過により単離して、白色固体(658mg、77%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C19H24O7S2要求値:428、実測値:429[M+H]+。
MeCN(1mL)中の3-(2-シクロプロピル-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミンビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(50mg、0.092mmol)の溶液にK2CO3(63.6mg、0.460mmol)および前の工程からの生成物(79mg、0.18mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で8時間撹拌した。混合物をCELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~8%MeOH)により残渣を精製して白色固体(15mg、41%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C16H22IN3O要求値:399、実測値:400[M+H]+。
DMF(0.5ml)中の前の工程からの生成物(15mg、0.038mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(13.7mg、0.045mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(3.07mg、3.76μmol)、および2M aq.K2CO3(0.056ml、0.112mmol)の脱ガス溶液を90℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水およびB=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で0%→30%、カラム:C18)により残渣を精製して、白色粉末(5mg、20%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C22H26F3N5O2要求値:449、実測値:450[M+H]+。1H NMR(MeOD)δ8.25(d,1H,J=2.0Hz),7.94(s,1H),7.82(s,1H),3.95(t,2H,J=4.8Hz),3.87(t,2H,6.1Hz),3.52(t,2H,J=5.4Hz),3.46(t,2H,J=4.8Hz),2.92(s,6H),2.29-2.18(m,3H),1.35-1.22(m,4H)。
5-(2-シクロプロピル-1-(3-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
AcOH(1ml)中の1-(3-(2-シクロプロピル-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-トシルピペラジン(100mg、0.186mmol)の溶液にAcOH溶液(0.336ml)中の30%HBrを添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水およびB=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で0%→30%、カラム:C18)により残渣を精製して、白色固体(66mg、58%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C15H21IN4要求値:384、実測値:385[M+H]+。
MeCN(0.5ml)中の前の工程からの生成物(15mg、0.024mmol)の溶液に、DIEA(0.021ml、0.122mmol)および2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(11.4mg、0.049mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水およびB=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で10%→40%、カラム:C18)により残渣を精製して、白色固体(7mg、41%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C17H22F3IN4要求値:466、実測値:467[M+H]+。
DMF(0.5ml)中の前の工程からの生成物(7mg、10μmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(3.68mg、0.012mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.823mg、1.01μmol)、および3.0M aq.K2CO3(10μl、0.030mmol)の脱ガス溶液を90℃で1時間撹拌した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水およびB=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で10%→40%、カラム:C18)により残渣を精製して、白色固体(4mg、46%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C23H26F6N6O要求値:516、実測値:517[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ8.25(d,1H,J=1.9Hz),7.94(s,1H),7.83(s,1H),3.31-3.26(m,2H),3.23-3.14(m,4H),3.07-2.98(m,4H),2.81(s,6H),2.30-2.25(m,1H),1.35-1.22(m,4H)。
5-(2-シクロプロピル-1-(3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
MeCN(0.5ml)中の1-(3-(2-シクロプロピル-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ピペラジンビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(15mg、0.024mmol)の溶液に、DIEA(0.021ml、0.122mmol)およびメタンスルホニルクロリド(3.82μl、0.049mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水およびB=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で10%→40%、カラム:C18)により残渣を精製して、無色液体(9mg、53%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C16H23IN4O2S要求値:462、実測値:463[M+H]+。
DMF(0.5ml)中の前の工程からの生成物(9.0mg、0.013mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(4.76mg、0.016mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.065mg、1.304μmol)、および3M aq.K2CO3(0.013ml、0.039mmol)の脱ガス溶液を90℃で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水およびB=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で0%→30%、カラム:C18)により残渣を精製して、白色粉末(5mg、52%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C22H27F3N6O3S要求値:512、実測値:513[M+H]+。1H NMR(MeOD)δ8.26(d,1H,J=1.8Hz),7.92(s,1H),7.82(s,1H),3.34-3.30(m,4H),2.88(s,3H),2.78-2.73(m,4H),2.60(s,6H),2.34-2.29(m,1H),1.36-1.23(m,4H)。
5-(2-シクロプロピル-1-(3-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
MeCN(1ml)中の1-(3-(2-シクロプロピル-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ピペラジンビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(30mg、0.049mmol)の溶液にK2CO3(33.9mg、0.245mmol)および1-フルオロ-2-ヨードエタン(17.0mg、0.098mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水およびB=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で10%→40%、カラム:C18)により残渣を精製して、無色液体(9.0mg、42%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C17H24FIN4要求値:430、実測値:431[M+H]+。
DMF(1ml)中の前の工程からの生成物、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(6.22mg、0.020mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.518mg、1.859μmol)、およびK2CO3(7.71mg、0.056mmol)の脱ガス溶液を90℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水、B=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で10%→40%、カラム:C18)により残渣を精製して白色固体(10mg、収率65%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C23H28F4N6O要求値:480、実測値:481[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ8.27(d,1H,J=1.6Hz),7.99(s,1H),7.84(s,1H),4.91(t,1H,J=4.3Hz),4.83(t,1H,J=4.3Hz),3.61(t,1H,J=4.3Hz),3.57(t,1H,J=4.3Hz),3.21-2.90(m,8H),2.59(s,6H),2.34-2.29(m,1H),1.36-1.23(m,4H)。
4-(3-(2-シクロプロピル-4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)モルホリン
DMF(1ml)中の4-(3-(2-シクロプロピル-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)モルホリン(実施例1、工程5、30mg、0.078mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(41.3mg、0.093mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(6.36mg、7.79μmol)、および2M aq.K2CO3(0.117ml、0.234mmol)の脱ガス溶液を90℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水、B=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で20%→60%、カラム:C18)により残渣を精製して白色粉末(23mg、37%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C29H38F3N5O2Si要求値:573、実測値:574[M+H]+。
TFA(0.5ml)およびDCM(0.5ml)中の4-(3-(2-シクロプロピル-4-(3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)モルホリンビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(22mg、0.027mmol)の溶液を室温で6時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、次いで、エチレンジアミン(18.5μl、0.274mmol)を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水、B=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で10%→40%、カラム:C18)により残渣を精製して白色粉末(13mg、71%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C23H24F3N5O要求値:443、実測値:444[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ8.27(d,1H,J=1.6Hz),7.99(s,1H),7.84(s,1H),4.91(t,1H,J=4.3Hz),4.83(t,1H,J=4.3Hz),3.61(t,1H,J=4.3Hz),3.57(t,1H,J=4.3Hz),3.21-2.90(m,8H),2.59(s,6H),2.34-2.29(m,1H),1.36-1.23(m,4H)。
5-(2-シクロプロピル-1-(3-(ピペリジン-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
MeCN(1ml)中の3-(2-シクロプロピル-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミンビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(50mg、0.092mmol)の溶液にK2CO3(63.6mg、0.460mmol)および1,5-ジブロモペンタン(63.5mg、0.276mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で8時間撹拌した。混合物をCELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~4%MeOH)により残渣を精製して白色固体(26mg、74%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C16H22IN3要求値:383、実測値:384[M+H]+。
DMF(1ml)中の前の工程からの生成物(20mg、0.052mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(26mg、0.086mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(5.82mg、7.13μmol)、および2.0M aq.K2CO3(0.107ml、0.214mmol)の脱ガス溶液を90℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水、B=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で10%→40%、カラム:C18)により残渣を精製してビストリフルオロアセテート塩として標記化合物を得た。塩を水(2ml)に溶解させ、そして飽和aq.NaHCO3を用いて混合物をpH=9に調整した。沈殿物を濾過により単離して白色固体(16mg、52%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C22H26F3N5O要求値:433、実測値:434[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ8.22(d,1H,J=2.0Hz),7.80(s,1H),7.49(s,1H),3.10-2.69(m,4H),2.65(s,6H),2.15-2.06(m,1H),1.90-1.48(m,6H),1.16-1.03(m,4H)。
4-(3-(2-シクロプロピル-4-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)モルホリン
0℃のDMF(5ml)中の鉱油(120mg、3.0mmol)中60%NaHのサスペンジョンに6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(394mg、2.00mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。混合物をトリメチルシリルエトキシメチルクロライド(0.532ml、3.00mmol)で処理し、次いで、室温で2時間撹拌した。混合物を飽和aq.NH4Cl(10mL)で処理し、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10%~60%EtOAc)により残渣を精製して黄色液体(455mg、70%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C13H19BrN2OSi要求値:326、実測値:327[M+H]+。
1,4-ジオキサン(5ml)中の前の工程からの生成物(200mg、0.611mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(233mg、0.917mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(49.9mg、0.061mmol)、およびKOAc(180mg、1.83mmol)の脱ガス混合物を90℃で2時間撹拌した。水(10mL)を添加して層を分離した。水性相をEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して褐色油(229mg、100%)として粗標記化合物を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。MS(ES+)C19H31BN2O3Si要求値:374、実測値:293[M-82+H]+。
DMF(1ml)中の前の工程からの生成物(58.3mg、0.156mmol)、4-(3-(2-シクロプロピル-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)モルホリン(実施例1、工程5、60mg、0.16mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(12.7mg、0.016mmol)、および2.0M aq.K2CO3(0.234ml、0.467mmol)の脱ガス溶液を90℃で2時間撹拌した。水(10mL)を添加して層を分離した。水性相をEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~8%MeOH)により残渣を精製して黄褐色泡状固体(45mg、57%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C28H39N5O2Si要求値:505、実測値:506[M+H]+。
TFA(1ml)およびDCM(1ml)中の前の工程からの生成物(43mg、0.085mmol)の溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(1ml)に溶解させ、エチレンジアミン(0.115ml、1.70mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水、B=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で0%→30%、カラム:C18)により残渣を精製して黄色固体(39mg、76%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C22H25N5O要求値:375、実測値:376[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ12.49(s,br,1H),8.93(s,1H),8.68(s,1H),8.14(s,1H),7.99(s,1H),6.80(s,1H),3.73-3.64(m,4H),2.66-2.55(m,4H),2.46(s,6H),2.20-2.12(m,1H),1.09-0.97(m,4H)。
4-(3-(2-シクロプロピル-4-(1-(2-フルオロエチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)モルホリン
MeCN(0.5ml)中の4-(3-(2-シクロプロピル-4-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)モルホリンビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(15mg、0.025mmol)の溶液にK2CO3(10.3mg、0.075mmol)および1-フルオロ-2-ヨードエタン(6.49mg、0.037mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水、B=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で10%→40%、カラム:C18)により残渣を精製して白色固体(8mg、50%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C24H28FN5O要求値:421、実測値:422[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ8.87(d,1H,J=1.2Hz),8.83(s,1H),8.07(d,1H,J=3.3Hz),7.85(s,1H),6.85(d,1H,J=3.3Hz),4.87-4.84(m,1H),4.79-4.74(m,2H),4.73-4.70(m,1H),3.81(t,4H,J=4.6Hz),2.80(t,4H,J=4.6Hz),2.63(s,6H),2.23-2.17(m,1H),1.22-1.13(m,4H)。
4-(3-(4-(6-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-メチルピペラジン-2-オン
MeCN(3ml)中の3-(2-シクロプロピル-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミンビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(200mg、0.368mmol)の溶液にK2CO3(254mg、1.84mmol)およびメチル2-ブロモアセテート(84mg、0.55mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~5%MeOH)により残渣を精製して無色液体(126mg、88%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C14H18IN3O2要求値:387、実測値:388[M+H]+。
THF(1ml)および水(1ml)中の前の工程からの生成物(125mg、0.323mmol)の溶液にLiOH(23.2mg、0.968mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水、B=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で0%→30%、カラム:C18)により残渣を精製して白色固体(152mg、収率78%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C13H16IN3O2要求値:373、実測値:374[M+H]+。
DMF(1ml)中の前の工程からの生成物(150mg、0.249mmol)の溶液に、2-ブロモ-N-メチルエタンアミンハイドロブロマイド(65.5mg、0.299mmol)、HATU(114mg、0.299mmol)、およびDIEA(0.218ml、1.25mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。水(10mL)を添加して層を分離した。水性相をEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~5%MeOH)により残渣を精製して白色固体(52mg、51%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C16H21IN4O要求値:412、実測値:413[M+H]+。
DMF(0.5ml)中の前の工程からの生成物(50mg、0.12mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(44.3mg、0.146mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(9.90mg、0.012mmol)、および2.0M aq.K2CO3(0.182ml、0.364mmol)の脱ガス溶液を90℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水、B=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で10%→40%、カラム:C18)により残渣を精製して残渣を得た。残渣を水に溶解させ、混合物を飽和aq.NaHCO3でpH=8に調整した。沈殿物を濾過により単離して白色固体(25mg、収率45%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C22H25F3N6O2要求値:462、実測値:463[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(d,1H,J=1.8Hz),7.69(s,1H),7.46(s,1H),6.29(s,2H),3.33-3.30(t,2H,J=5.5Hz),3.06(s,2H),2.84(s,3H),2.73-2.70(t,2H,J=5.5Hz),2.35(s,6H),2.04-1.98(m,1H),0.93-0.85(m,4H)。
1-(3-(4-(6-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4-メチルピペラジン-2-オン
0℃のDMF(1ml)中の3-(2-シクロプロピル-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミンビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(272mg、0.500mmol)の溶液に、2-ブロモ酢酸(83mg、0.60mmol)、HATU(228mg、0.600mmol)、およびDIEA(0.437ml、2.50mmol)を添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、次いで、飽和aq.NH4Cl(10ml)で処理した。混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~5%MeOH)により残渣を精製して無色液体(212mg、97%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C13H15BrIN3O要求値:435および437、実測値:436および438の[M+H]+。
MeCN(2ml)中の前の工程からの生成物(210mg、0.482mmol)の溶液に、K2CO3(333mg、2.41mmol)および2-ブロモ-N-メチルエタンアミン(199mg、1.44mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~5%MeOH)により残渣を精製して無色液体(155mg、65%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C16H22BrIN4O要求値:492、実測値:493[M+H]+。
MeCN(3ml)中の前の工程からの生成物(150mg、0.304mmol)の溶液にK2CO3(126mg、0.912mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~5%MeOH)により残渣を精製して白色固体(25mg、20%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C16H21IN4O要求値:412、実測値:413[M+H]+。
DMF(0.5ml)中の前の工程からの生成物(23mg、0.056mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(13.1mg、0.043mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.93mg、3.59μmol)、および2.0M aq.K2CO3(0.090ml、0.180mmol)の脱ガス溶液を90℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水、B=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で10%→40%、カラム:C18)により残渣を精製して残渣を得た。残渣を水に溶解させ、混合物を飽和aq.NaHCO3でpH=8に調整した。沈殿物を濾過により単離して白色固体(9mg、54%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C22H25F3N6O2要求値:462、実測値:463[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ8.22(d,1H,J=1.6Hz),7.78(s,1H),7.33(s,1H),3.45(t,2H,J=5.6Hz),3.09(s,2H),2.81(s,6H),2.73(t,2H,J=5.6Hz),2.35(s,3H),2.05-2.00(m,1H),1.03-0.97(m,4H)。
5-(2-シクロプロピル-1-(3-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
MeCN(1ml)中の3-(2-シクロプロピル-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミンビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(200mg、0.368mmol)の溶液にK2CO3(50.9mg、0.368mmol)および1-ブロモ-2-メトキシエタン(154mg、1.10mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で16時間撹拌した。混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~5%MeOH)により残渣を精製して無色液体(30mg、22%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C14H20IN3O要求値:373、実測値:374[M+H]+。
DCM(1ml)中の前の工程からの生成物(20mg、0.054mmol)の溶液にホルマリン(0.015ml、0.201mmol)を添加し、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。NaBH(OAc)3(114mg、0.536mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。飽和aq.NaHCO3(5mL)を添加して層を分離した。水性層をDCM(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~5%MeOH)により残渣を精製して白色固体(16mg、77%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C15H22IN3O要求値:387、実測値:388[M+H]+。
DMF(0.5ml)中の前の工程からの生成物(15mg。0.039mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(14mg、0.046mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(3.16mg、3.87μmol)、および2.0M aq.K2CO3(0.058ml、0.116mmol)の脱ガス溶液を90℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水、B=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で10%→40%、カラム:C18)により残渣を精製して残渣を得た。残渣を水に溶解させ、混合物を飽和aq.NaHCO3でpH=8に調整した。沈殿物を濾過により単離して白色固体(8mg、47%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C21H26F3N5O2要求値:437、実測値:438[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(d,1H,J=1.7Hz),7.69(s,1H),7.45(s,1H),6.32(s,2H),3.42(t,2H,6.0Hz),3.25(s,3H),2.57(t,2H,J=6.0Hz),2.31(s,6H),2.23(s,3H),2.04-1.99(m,1H),0.93-0.84(m,4H)。
5-(1-(3-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
この化合物は、以上に記載のように実施例24の化合物の合成の工程1で得られた。
DMF(1ml)中の3-(2-シクロプロピル-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ビス(2-メトキシエチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(40mg、0.093mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(33.8mg、0.111mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(7.57mg、9.27μmol)、および2.0M aq.K2CO3(0.139ml、0.278mmol)の脱ガス溶液を90℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水、B=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B = 12分以内で10%→40%、カラム:C18)により残渣を精製して残渣を得た。残渣を水に溶解させ、混合物を飽和aq.NaHCO3でpH=8に調整した。沈殿物を濾過により単離して白色固体(22mg、49%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C23H30F3N5O3要求値:481、実測値:482[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(d,1H,J=1.6Hz),7.68(s,1H),7.45(s,1H),6.32(s,2H),3.37(t,4H,J=6.3Hz),3.25(s,6H),2.74(t,4H,J=6.3Hz),2.34(s,6H),2.05-2.00(m,1H),0.93-0.84(m,4H)。
1-(3-(4-(6-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ピペリジン-4-オール
MeCN(3ml)中の3-(2-シクロプロピル-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミンビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(200mg、0.368mmol)の溶液にK2CO3(254mg、1.84mmol)および1,5-ジブロモペンタン-3-オン(135mg、0.552mmol)を添加し、得られた混合物を75℃で16時間撹拌した。混合物をブフナー漏斗に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~5%MeOH)により残渣を精製して無色液体(82mg、56%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C16H20IN3O要求値:397、実測値:398[M+H]+。
MeOH(5ml)中の前の工程からの生成物(300mg、0.755mmol)の溶液にNaBH4((86mg、2.3mmol))を添加し、得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。飽和aq.NaHCO3(1mL)を添加して混合物を減圧下で濃縮した。水(10mL)を添加して混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~10%MeOH)により残渣を精製して白色泡状固体(212mg、70%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C16H22IN3O。要求値:399、実測値:400[M+H]+。
DMF(0.5ml)中の前の工程からの生成物(40mg、0.10mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(36.6mg、0.120mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(8.18mg、10.0μmol)、および2.0M aq.K2CO3(0.150ml、0.301mmol)の脱ガス溶液を90℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水、B=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で0%→30%、カラム:C18)により残渣を精製して残渣を得た。残渣を水に溶解させ、混合物を飽和aq.NaHCO3でpH=8に調整した。沈殿物を濾過により単離して白色固体(31mg、69%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C22H26F3N5O2要求値:449、実測値:450[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.69(s,1H),7.46(s,1H),6.32(s,2H),4.60(s,1H),3.50-3.42(m,1H),2.74-2.68(m,2H),2.30(s,6H),2.18-2.10(m,2H),2.05-1.97(m,1H),1.77-1.70(m,2H),1.44-1.35(m,2H),0.94-0.83(m,4H)。
5-(2-シクロプロピル-1-(3-(オキサゾール-5-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン
MeOH(5ml)中のシクロプロパンカルバルデヒド(70.0mg、0.999mmol)の溶液に、メチル3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシレート(141mg、0.999mmol)、NH4OAc(77mg、0.10mmol)、および40%aq.グリオキサール(145mg、0.999mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~5%MeOH)により残渣を精製して白色固体(93mg、40%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C13H16N2O2要求値:232、実測値:233[M+H]+。
DMF(2ml)中の前の工程からの生成物(92mg、0.40mmol)の溶液にNIS(267mg、1.19mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。飽和aq.Na2S2O3(1ml)および水(10ml)を添加し、混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~40%EtOAc)により残渣を精製して淡黄色液体を与え、これをTHF(2mL)に溶解させて-78℃に冷却した。混合物にTHF溶液(200μL、0.400mmol)中の2.0M iPrMgClを添加し、得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。飽和aq.NH4Cl(10mL)を添加して層を分離した。水性層をEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%~50%EtOAc)により残渣を精製して白色固体(58mg、41%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C13H15IN2O2要求値:358、実測値:359[M+H]+。
-78℃のDCM(2ml)中の前の工程からの生成物(58mg、0.16mmol)の溶液にDIBAL-H(46.1mg、0.324mmol)を添加し、得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。飽和aq.NH4Cl(10mL)を添加して混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq.NaClで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗3-(2-シクロプロピル-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルバルデヒド(MS(ES+)C12H13IN2O要求値:328、実測値:329[M+H]+)を与え、これをMeOH(2mL)に溶解させた。混合物にK2CO3(67.0mg、0.485mmol)およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド(37.8mg、0.194mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で16時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(DCM中0%~5%MeOH)により残渣を精製して白色固体(26mg、44%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C14H14IN3O要求値:367、実測値:368[M+H]+。
DMF(0.5ml)中の前の工程からの生成物(25mg、0.068mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-アミン(24.8mg、0.082mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(5.56mg、6.81μmol)、および2.0M aq.K2CO3(0.102ml、0.204mmol)の脱ガス溶液を90℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(登録商標)に通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/水、B=0.1%TFA/MeCN、グラジエント:B=12分以内で10%→40%、カラム:C18)により残渣を精製して残渣を得た。残渣を水に溶解させ、混合物を飽和aq.NaHCO3でpH=8に調整した。沈殿物を濾過により単離して白色固体(15mg、53%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C20H18F3N5O2要求値:417、実測値:418[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.30(d,1H,J=1.9Hz),7.70(s,1H),7.54(s,1H),7.09(s,1H),6.33(s,2H),2.70(s,6H),2.10-2.04(m,1H),0.95-0.87(m,4H)。
4-(3-(2-イソプロピル-4-(1-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)モルホリン
MeOH(20mL)中のtert-ブチル3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルカルバメート(2.0g、10mmol)およびイソブチルアルデヒド(727mg、10.1mmol)の溶液に、NH4OAc(777mg、10.1mmol)および40%aq.グリオキサール(1.46g、10.1mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、そしてDCMで希釈した。得られた混合物を飽和aq.NaHCO3および飽和aq.NaClで逐次的に洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして濃縮して褐色油(2.1g、72%)として標記化合物を与え、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。MS(ES+)C16H25N3O2要求値:291、実測値:292[M+H]+。
DMF(20mL)中の前の工程からの生成物(2.0g、6.6mmol)の溶液にNIS(4.64g、20.6mmol)を添加し、混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を水に注加してEtOAc(2×45mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq.NaCl(4×25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0%~25%EtOAc)により残渣を精製して黄色固体(1.81g、50%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C16H23I2N3O2要求値:543、実測値:544[M+H]+。
-78℃のTHF(20mL)中の前の工程からの生成物(1.81g、3.33mmol)の溶液に、Et2O溶液(3.33mL、6.66mmol)中の2.0M EtMgClを添加し、混合物を-78℃で1時間撹拌した。飽和aq.NH4Clを添加して混合物をEtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq.NaCl(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体(900mg、65%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C16H24IN3O2要求値:417、実測値:418[M+H]+。
DCM(10mL)中の前の工程からの生成物(400mg、0.959mmol)の溶液にTFA(2mL)を添加して室温で一晩撹拌し、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和aq.NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色固体(200mg、65%)として標記化合物を得た。MS(ES+)C11H16IN3要求値:317、実測値:318[M+H]+。
MeCN(10mL)中の前の工程からの生成物(200mg、0.63mmol)の溶液に、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(291mg、1.26mmol)およびK2CO3(434mg、3.15mmol)を添加し、混合物を90℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を飽和aq.NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0%~100%EtOAc)により残渣を精製して標記化合物(100mg、41%)を得た。MS(ES+)C15H22IN3O要求値:387、実測値:388[M+H]+。
DMF(2mL)中の前の工程からの生成物、1-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(80mg、0.23mmol)、2.0M aq.K2CO3(1.0mL、2.0mmol)、およびPd(dppf)Cl2(19mg、0.02mmol)の混合物を脱ガスし、N2でパージし、90℃で30分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLC(移動相:A=10mM重炭酸アンモニウム/水、B=MeCN、グラジエント:B=18分以内で60%→95%、カラム:C18)により残渣を精製して標記化合物(15mg、19%)を得た。MS(ES+)C29H34N6O要求値:482、実測値:483[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.74(d,J=1.7Hz,1H),8.61(d,J=4.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.53(ddd,J=27.6,19.1,11.6Hz,2H),7.21-7.11(m,1H),7.05(s,1H),6.79-6.77(m,2H),5.84(q,J=7.2Hz,1H),3.94-3.56(m,4H),3.23-2.99(m,1H),2.75-2.41(m,4H),2.36(s,6H),2.00(d,J=7.1Hz,3H),1.37(d,J=6.8Hz,6H)。
本明細書に記載の化合物は、in vitroでDLKに結合することおよび細胞アッセイで下流分子標的のリン酸化を阻害することが示されている。
DLK解離定数(Kd)は、DiscoveRxのKINOMEscan KdELECT Serviceで決定した。
Dox誘導性ヒトDLKが安定にトランスフェクトされたHEK293細胞を、10%ウシ胎仔血清、1.5μg/mlドキシサイクリン、および1μg/mlピューロマイシンを含有する20μlのDMEM培地(フェノールレッドを含まない)の入った384ウェルプレート(40,000細胞/ウェル)にプレーティングした。陰性対照の細胞は、ドキシサイクリンの不在下で成長させた。プレートを37℃、5%CO2で20時間インキュベートした後、DMSO(対照)または培地に希釈された化合物を添加した。細胞を37℃でさらに5時間インキュベートした後、溶解させて製造業者のプロトコルに従ってp-cJun(Ser63)細胞アッセイキット(Cisbio)に基づいて付加検出抗体で調べた。可変スロープモデル:シグナル=シグナル陰性対照+(シグナルDMSO対照-シグナル陰性対照)/(1+(IC50/用量)^ヒルスロープ)を用いてGenedata Screenerソフトウェアにより標準的用量反応曲線の当てはめを行った。式中のシグナルおよび用量のみを既知の値として扱った。結果は、以下の表2aおよび2bにnM単位で報告される。表2bの値は、化合物の複数のバッチで行った追加のアッセイランを反映し、平均化の際は表2aのデータを含める。
Claims (34)
- 構造式(I)で表される化合物またはその塩。
式中、
X1は、CおよびNから選択され、
X2は、CおよびNから選択され、
厳密にX1およびX2の1つは、Nであり、
X3は、Nであり、
X4およびX5は、Cであり、
X1、X2、X3、X4、およびX5は、5員ヘテロアリールを形成し、
R1は、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、1~3個のR5基で任意に置換され、
R2は、Hであるか、またはアルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびスルホニルアルキルから選択され、そのいずれかは、1~3個のR6基で任意に置換され、
R3は、H、アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールアルコキシ)アルキル、(ヘテロアリールアルコキシ)アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから選択され、
R4は、N(R4a)2(ただし、各R4aは、水素、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから独立して選択される)であり、
またはR3およびR4は、それらが結合されている原子と一緒になって、1~3個のR7基で任意に置換された5員もしくは6員のヘテロアリール環もしくはヘテロアルキル環を形成し、
各R5およびR6は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~4ハロアルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~4アルキル、(ヘテロアリール)C1~4アルキル、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルキル、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルキル、(エテニル)C1~4アルキル、(エチニル)C1~4アルキル、(アリール)C1~4アルコキシ、(ヘテロアリール)C1~4アルコキシ、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルコキシ、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルコキシ、(アリール)C1~4アルキルチオ、(ヘテロアリール)C1~4アルキルチオ、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルキルチオ、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルキルチオ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択され、かつ
各R7は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~4アルキル、(ヘテロアリール)C1~4アルキル、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルキル、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される
各R7は、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~4アルキル、(ヘテロアリール)C1~4アルキル、(C3~7シクロアルキル)C1~4アルキル、(C3~7ヘテロシクロアルキル)C1~4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される。
2個の原子間の破線は、その位置に追加の結合が存在してもよいし、存在しなくてもよいことを表す。 - R1がメチルであり、かつ1または2個のR5基で任意に置換される請求項1に記載の化合物。
- R1がヒドロキシメチルであり、かつ、1個のR5基で任意に置換される請求項2に記載の化合物。
- R5が、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、およびC3~7ヘテロシクロアルキルから選択される請求項3に記載の化合物。
- R5が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2-プロピル、およびシクロプロピルから選択される請求項4に記載の化合物。
- R3がCF3およびOCF3から選択され、かつR4がNH2である請求項5に記載の化合物。
- R2がHであるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかが1または2個のR6基で任意に置換される請求項6に記載の化合物。
- R6が、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、(エテニル)C1~4アルキル、(エチニル)C1~4アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから選択される請求項7に記載の化合物。
- R2が、モルホリン-1-イル、ピペリジン-1-イル、およびピペラジン-1-イルから選択され、そのいずれかが1または2個のR6基で任意に置換される請求項8に記載の化合物。
- R2がHである請求項8に記載の化合物。
- 前記化合物が構造式IIで表される化合物又はその塩である請求項1に記載の化合物。
式中、
R1が、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかは、1~3個のR5基で任意に置換され、
R3が、H、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから選択され、
R8aおよびR8bが、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、(C1~4アルコキシ)C1~4アルキル、(C1~4ハロアルコキシ)C1~4アルキル、(C1~4アルコキシ)C1~4ハロアルキル、および(C1~4ハロアルコキシ)C1~4ハロアルキル(halolkyl)から独立して選択され、
またはR8aおよびR8bが、介在原子との組合せで、1~3個のR6基で任意に置換された4~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ
各R5およびR6が、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシ、C1~4アルキルチオ、C1~4ハロアルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、(アリール)C1~4アルキル、(ヘテロアリール)C1~4アルキル、(エテニル)C1~4アルキル、(エチニル)C1~4アルキル、(アリール)C1~4アルコキシ、(ヘテロアリール)C1~4アルコキシ、(アリール)C1~4アルキルチオ、(ヘテロアリール)C1~4アルキルチオ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される。 - R8aおよびR8bが、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、(C1~4アルコキシ)C1~4アルキル、および(C1~4ハロアルコキシ)C1~4アルキルから独立して選択され、
R1が、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびイソプロピルから選択され、かつ
R3が、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される請求項11に記載の化合物。 - R8aおよびR8bが、介在原子との組合せで、1~3個のR6基で任意に置換された4~7員ヘテロシクロアルキル環を形成する請求項11に記載の化合物。
- R8aおよびR8bが、介在原子との組合せで、モルホリン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成し、そのいずれかが1~3個のR6基で任意に置換される請求項13に記載の化合物。
- R1が、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびイソプロピルから選択される請求項14に記載の化合物。
- R3が、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される請求項15に記載の化合物。
- 前記化合物が構造式(VI)で表される化合物又はその塩である請求項1に記載の化合物。
式中、
R2が、Hであるか、またはアルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびスルホニルアルキルから選択され、そのいずれかが1~2個のR6基で任意に置換され、
R3が、ハロアルコキシおよびハロアルキルから選択され、かつ
R5が、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC3~7シクロアルキルから選択され、
各R6が、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、(エテニル)C1~4アルキル、(エチニル)C1~4アルキル、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびオキソから独立して選択される。 - R3が、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される請求項17に記載の化合物。
- R5がC1~4アルキルおよびC1~4ハロアルキルから選択される請求項18に記載の化合物。
- R5がメチルおよびトリフルオロメチルから選択される請求項19に記載の化合物。
- R2がHである請求項20に記載の化合物。
- 請求項1~23のいずれかに記載の化合物と、医薬として許容されるキャリアを含む医薬組成物。
- 以下の疾患の治療のための請求項24に記載の医薬組成物。
化学療法誘発性認知障害(CICD)、
化学療法誘発性認知障害(CICI)、
化学療法誘発性末梢神経障害(CIPN)、
糖尿病性神経障害、
アルツハイマー病、
筋萎縮性側索硬化症、
前頭側頭型認知症、
ハンチントン病、
ケネディ病、
レビー小体病、
パーキンソン病、
進行性核上性麻痺、
脊髄小脳失調症、
外傷性脳損傷(TBI)および
中枢神経系または末梢神経系の神経細胞への外傷。 - 化学療法誘発性末梢神経障害(CIPN)の治療のための請求項24に記載の医薬組成物。
- 化学療法誘発性認知障害(CICI)の治療のための請求項24に記載の医薬組成物。
- 化学療法誘発性認知障害(CICD)の治療のための請求項24に記載の医薬組成物。
- パーキンソン病の治療のための請求項24に記載の医薬組成物。
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