JP2023502514A - 疾患の処置のための受容体相互作用プロテインキナーゼｉの阻害剤 - Google Patents

疾患の処置のための受容体相互作用プロテインキナーゼｉの阻害剤 Download PDF

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Abstract

ＲＩＰＫ１を阻害する化合物、医薬組成物並びに神経変性障害、炎症性障害及び癌などのＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置の方法が本明細書に開示される。

Description

本出願は、２０１９年１１月２６日に出願された米国特許出願第６２／９４０，４２８号明細書の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
新規の化合物及び組成物並びに疾患の処置のための医薬剤としてのそれらの適用が本明細書に開示される。神経変性障害、炎症性障害及び癌など、ＲＩＰＫ１によって媒介される疾患の処置のための、ヒト又は動物対象におけるＲＩＰＫ１の阻害の方法も提供される。
アポトーシス又はネクロトーシス細胞死経路の調節における受容体相互作用プロテインキナーゼ１（ＲＩＰＫ１）の役割が報告されており、いくつかの細胞型及び状況における炎症性シグナル伝達への応答を調整する媒介におけるその新たな役割が明らかになってきている。ＲＩＰＫ１は、Ｎ末端キナーゼドメイン、ＲＨＩＭ（ＲＩＰ同型相互作用モチーフ）ドメイン及び死ドメインからなり、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）、トール様受容体及びＮＯＤ様受容体などの様々な受容体を介したシグナル伝達に応答して、翻訳後修飾が広範囲にわたってまとめて行われる。ＲＩＰＫ１は、ＴＮＦＲ１シグナル伝達に関連して最も広く研究されており、タンパク質ＴＲＡＤＤ（ＴＮＦ受容体関連死ドメインタンパク質）を介して受容体のＣ末端ドメインへのその動員を引き起こす。そこで、ＲＩＰＫ１は、Ｅ３ユビキチンリガーゼＴＮＦ受容体関連因子２（ＴＲＡＦ２）又はＴＲＡＦ５と、アポトーシスタンパク質（ｃＩＡＰ）の細胞阻害剤ｃＩＡＰ１及びｃＩＡＰ２によってユビキチン化される。この分子集合体は、複合体１として知られている。次に、円柱腫症（ＣＹＬＤ）は、ＲＩＰＫ１の脱ユビキチン化を仲介して、ネクロソームとしても知られる複合体ＩＩｂの集合を可能にする。ネクロソームは、ＲＩＰＫ１ホモログＲＩＰＫ３と偽キナーゼＭＬＫＬとからなる。ネクロソームの集合及び機能は、カスパーゼ８によって阻害されるため、カスパーゼ８の活性がブロックされた場合にのみネクロソームが機能する。その状況において、ネクロソームは、膜溶解が細胞外空間への細胞内容物の放出を引き起こすプログラム細胞死の炎症形態であるネクロトーシスを引き起こす。
ＲＩＰＫ１は、異なる状況においてアポトーシス及び炎症を調節することもできる。ＲＩＰＫ１のユビキチン化が起こらないようにｃＩＡＰが阻害される場合、ＲＩＰＫ１は、アポトーシスに関与する。ユビキチン化ＲＩＰＫ１は、ＮＦ－ＫＢ必須モジュレータ（ＮＥＭＯ）及びＴＡＫ１結合タンパク質２又は３（ＴＡＢ２／３）を動員することもでき、κＢの阻害剤（ＩＫＢ）、キナーゼβの阻害剤（ＩＫＫ）及びトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ）活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１）の活性化をもたらし、次に、これがＮＦ－ＫＢの炎症性又は生存促進性の遺伝子発現プログラムを促進する。炎症におけるその役割を考えると、ＲＩＰＫ１は、ウイルス感染、敗血症、網膜変性、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳内出血、筋萎縮性側索硬化症、急性腎障害、心筋再灌流傷害、アルツハイマー病、潰瘍性大腸炎及び変形性関節症などを含む、慢性及び急性の炎症シグナル伝達を特徴とする多くの疾患に関与している。これらの疾患の動物モデルでは、ネクロスタチン－１などのＲＩＰＫ１キナーゼ阻害剤が有効であることが示され、これは、いくつかの症状での臨床試験のためのそのような分子の開発につながっている。
構造式（Ｉ）：
Figure 2023502514000001
（式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル及び（アルコキシ）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、アルキル及びアルコキシから選択されるか；又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルケニル）アルキル、（アルキニル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（シクロアルキル）（アリール）アルキル及び（シクロアルキル）（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されているか、又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、介在する窒素と一緒に、結合して、ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
各Ｒ５は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；及び
各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルケニル）アルキル、（アルキニル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）（アルキル）Ｎ、（シクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（ヘテロシクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（アリール）（アルキル）Ｎ及び（ヘテロアリール）（アルキル）Ｎから独立して選択される）
の化合物又はその塩が提供される。
また、本明細書には、構造式（ＩＩ）：
Figure 2023502514000002
（式中、
ｍは、０、１及び２から選択され；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル及び（アルコキシ）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、アルキル及びアルコキシから選択されるか；又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ４ｃは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
各Ｒ４ｄは、Ｈ及びアルキルから独立して選択され；
各Ｒ５は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；及び
各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルケニル）アルキル、（アルキニル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）（アルキル）Ｎ、（シクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（ヘテロシクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（アリール）（アルキル）Ｎ及び（ヘテロアリール）（アルキル）Ｎから独立して選択される）
の化合物又はその塩も提供される。
また、本明細書には、構造式（ＩＩＩ）：
Figure 2023502514000003
（式中、
ｍは、０、１及び２から選択され；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル及び（アルコキシ）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、アルキル及びアルコキシから選択されるか；又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し；
各Ｒ４ｄは、Ｈ及びアルキルから独立して選択され；
Ｗ２は、ＣＨＲ６ａ、ＣＲ６ａ、ＮＲ６ａ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ３は、ＣＨＲ６ｂ、ＣＲ６ｂ、ＮＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ４は、結合、ＣＨＲ６ｃ、ＣＲ６ｃ、ＮＲ６ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ５は、ＣＨＲ６ｄ、ＣＲ６ｄ、ＮＲ６ｄ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ６は、ＣＨＲ６ｅ、ＣＲ６ｅ、ＮＲ６ｅ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ７は、ＣＨＲ６ｆ、ＣＲ６ｆ、ＮＲ６ｆ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は、介在する炭素と一緒に、結合して、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し；
各Ｒ５は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；及び
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；及び
Ｒ６ａ及びＲ６ｅは、結合して、アルキレンを形成することができ、アルキレンは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆのそれぞれは、他で特に定義されていない限り、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され；及び
各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルケニル）アルキル、（アルキニル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）（アルキル）Ｎ、（シクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（ヘテロシクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（アリール）（アルキル）Ｎ及び（ヘテロアリール）（アルキル）Ｎから独立して選択される）
の化合物又はその塩も提供される。
また、本明細書には、構造式（ＩＶ）：
Figure 2023502514000004
（式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル及び（アルコキシ）アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、アルキル及びアルコキシから選択されるか；又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｖ１は、結合、ＣＲ６ｇ、Ｎ、ＮＲ６ｇ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＲ６ｇ、Ｎ、ＮＲ６ｇ、Ｏ及びＳから独立して選択され；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５員又は６員アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｗ２は、結合及びＣＨＲ６ｈから選択され；
Ｗ３は、結合、ＣＨＲ６ｈ、ＮＲ６ｈ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｗ２が結合の場合、Ｗ３は、ＣＨＲ６ｈであり；
各Ｒ５は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
Ｒ６ｅは、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから選択され；及び
各Ｒ６ｇ及びＲ６ｈは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）（アルキル）Ｎ、（シクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（ヘテロシクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（アリール）（アルキル）Ｎ及び（ヘテロアリール）（アルキル）Ｎから独立して選択されるか；又は
隣接する原子上の２つのＲ６ｈは、それらが結合している原子と一緒に、結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成する）
の化合物又はその塩も提供される。
また、本明細書には、構造式（Ｖ）：
Figure 2023502514000005
（式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、アルキル及びアルコキシから選択されるか；又は
Ｒ２及びＲ３は、介在する原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｗ２は、ＣＲ６ａ及びＮから選択され；
Ｗ３は、ＣＲ６ｂ及びＮから選択され；
Ｗ４は、ＣＲ６ｃ及びＮから選択され；
Ｗ５は、ＣＲ６ｄ及びＮから選択され；
Ｗ６は、ＣＲ６ｅ及びＮから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されており、
Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されており、
Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されており；
Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されており；
各Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、他で特に定義されていない限り、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルケニル）アルキル、（アルキニル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）（アルキル）Ｎ、（シクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（ヘテロシクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（アリール）（アルキル）Ｎ及び（ヘテロアリール）（アルキル）Ｎから独立して選択され；及び
各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルケニル）アルキル、（アルキニル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）（アルキル）Ｎ、（シクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（ヘテロシクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（アリール）（アルキル）Ｎ及び（ヘテロアリール）（アルキル）Ｎから独立して選択される）
の化合物又はその塩も提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ２～６アルケニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ２～６アルキニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（３～７員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１４アリール）Ｃ１～６アルキル及び（５～１４員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、（Ｃ２～６アルケニル）メチル、（Ｃ２～６アルキニル）メチル、（Ｃ３～７シクロアルキル）メチル、（３～７員ヘテロシクロアルキル）メチル、（Ｃ６～１４アリール）メチル及び（５～１４員ヘテロアリール）メチルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、（フェニル）メチル、（ピリジル）メチル、（ピリダジニル）メチル、（ピリミジニル）メチル及び（ピラジニル）メチルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、（フェニル）メチル及び（ピリジル）メチルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル及びピリジルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、且つ１つ又は複数のＲ５で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル及び３～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、且つ１つ又は複数のＲ５で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキルであり、且つ１つ又は複数のＲ５で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ、２つ又は３つのＲ５で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ又は２つのＲ５で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つのＲ５で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つのＲ５で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ５で置換されていない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル及びハロＣ１～４アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル及びフルオロＣ１～４アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３及び－ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は：
Figure 2023502514000006
から選択され；及び各Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アルキル及び（アルコキシ）アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、クロロメチル、ブロモメチル、２－クロロエチル、２－ブロモエチル、（メトキシ）メチル、（エトキシ）メチル、２－（メトキシ）エチル及び２－（エトキシ）エチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、クロロメチル、ブロモメチル及び（メトキシ）メチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ及びアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ及びハロから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、介在する原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール（Ｃ２～６アルケニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ２～６アルキニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル、（５～１４員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）（Ｃ６～１４アリール）Ｃ１～６アルキル及び（Ｃ３～７シクロアルキル）（５～１４員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール（Ｃ２～６アルケニル）メチル、（Ｃ２～６アルキニル）メチル、（Ｃ３～７シクロアルキル）メチル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）メチル、（Ｃ６～１０アリール）メチル、（５～１４員ヘテロアリール）メチル、（Ｃ３～７シクロアルキル）（Ｃ６～１４アリール）メチル及び（Ｃ３～７シクロアルキル）（５～１４員ヘテロアリール）メチルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピニル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾイル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、アクリジニル、ピラゾロ［１，５－α］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピニル）メチル、（２，３，４，５－テトラヒドロ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピニル）メチル、（フェニル）メチル、（ピロリル）メチル、（イミダゾリル）メチル、（ピラゾリル）メチル、（チアゾリル）メチル、（イソチアゾリル）メチル、（オキサゾリル）メチル、（イソキサゾイル）メチル、（１，２，３－オキサジアゾリル）メチル、（１，２，３－チアジアゾリル）メチル、（１，２，４－オキサジアゾリル）メチル、（１，２，４－チアジアゾリル）メチル、（ピリジニル）メチル、（ピラジニル）メチル、（ピリミジニル）メチル、（ピリダジニル）メチル、（キノリニル）メチル、（イソキノリニル）メチル、（インドリニル）メチル、（アクリジニル）メチル、（ピラゾロ［１，５－α］ピリジニル）メチル、（ベンゾ［ｄ］チアゾリル）－メチル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル及び（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）メチルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、４～１１員ヘテロアリールであり、４～１１員ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、９員又は１０員二環式ヘテロアリールであり、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、９員二環式ヘテロアリールであり、９員二環式ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、１０員二環式ヘテロアリールであり、１０員二環式ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、１３員又は１４員三環式ヘテロアリールであり、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、１４員三環式ヘテロアリールであり、１４員三環式ヘテロアリールは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、５員又は６員単環式ヘテロアリールであり、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている５員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、チオフェン－２－イル、ピラゾール－４－イル、チアゾール－２－イル、イソキサゾール－４－イル及びイソチアゾール－５－イルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている６員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、ピリジニル及びピリミジニルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されているピリミジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、１つ、２つ又は３つのＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、１つ又は２つのＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、１つ又は２つのＲ６で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、２つのＲ６で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、
Figure 2023502514000007
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、１つのＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、１つのＲ６で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは：
Figure 2023502514000008
（式中、
各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２～６アルケニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ２～６アルキニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、（５～１０員ヘテロアリール）オキシ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ３～７シクロアルキル）（アルキル）Ｎ及び（４～１１員ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎから独立して選択され；
各Ｒ６ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２～６アルケニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ２～６アルキニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、（５～１０員ヘテロアリール）オキシ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ３～７シクロアルキル）（アルキル）Ｎ及び（４～１１員ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎから独立して選択され；及び
Ｒ６ｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択される）
から選択され。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、
Figure 2023502514000009
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、
Figure 2023502514000010
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、
Figure 2023502514000011
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、
Figure 2023502514000012
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、
Figure 2023502514000013
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、
Figure 2023502514000014
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、
Figure 2023502514000015
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、
Figure 2023502514000016
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｒ６で置換されていない。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、介在する窒素と一緒に、結合して、ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、介在する窒素と一緒に、結合して、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、介在する窒素と一緒に、結合して、ピロリジニルを形成し、ピロリジニルは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの組み合わせによって形成されるヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの組み合わせによって形成されるヘテロシクロアルキルは、１つのＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの組み合わせによって形成されるヘテロシクロアルキルは、１つのＲ６で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの組み合わせによって形成されるヘテロシクロアルキルは、Ｒ６で置換されていない。
いくつかの実施形態では、ｍは、０及び１から選択される。
いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
いくつかの実施形態では、ｍは、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ２～６アルケニル及びＣ２～６アルキニルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピニル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾイル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、アクリジニル、ピラゾロ［１，５－α］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル及び１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｃは、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］－アゼピニル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピニル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾイル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、アクリジニル、ピラゾロ［１，５－α］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル及び１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｃは：
Figure 2023502514000017
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｃは：
Figure 2023502514000018
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｃは：
Figure 2023502514000019
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｃは：
Figure 2023502514000020
から選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４ｄは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４ｄは、Ｈ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４ｄは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、最大で１つのＲ４ｄは、Ｈではない。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４ｄは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル及び（Ｃ１～６アルキル）オキシから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、Ｆ及びＣｌから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＦである。
いくつかの実施形態では、Ｗ４は、ＣＨＲ６ｃ、ＮＲ６ｃ及びＣＲ６ｃから選択され；及びＷ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は、介在する炭素と一緒に、結合して、７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｗ４は、結合であり；及びＷ２、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は、介在する炭素と一緒に、結合して、６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、ＣＲ６ａ及びＮから選択され；Ｗ３は、ＣＲ６ｂ及びＮから選択され；Ｗ５は、ＣＲ６ｄ及びＮから選択され；Ｗ６は、ＣＲ６ｅ及びＮから選択され；Ｗ７は、ＣＲ６ｆ及びＮから選択され；及びＷ２、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は、介在する炭素と一緒に、結合して、フェニル又は６員ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７の最大で２つは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７の正確に１つは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７の正確に２つは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、ＣＲ６ａであり；Ｗ３は、ＣＲ６ｂであり；Ｗ５は、ＣＲ６ｄであり；Ｗ６はＣＲ６ｅであり；Ｗ７は、ＣＲ６ｆであり；及びＷ２、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は、介在する炭素と一緒に、フェニルに結合する。
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、ＣＨＲ６ａ、ＮＲ６ａ及びＣＲ６ａから選択され；Ｗ３は、ＣＨＲ６ｂ、ＮＲ６ｂ及びＣＲ６ｂから選択され；Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；及びＲ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、ＣＲ６ａ及びＮＲ６ａから選択され；Ｗ３は、ＣＲ６ｂ及びＮＲ６ｂから選択され；Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、ＣＨＲ６ａ、ＮＲ６ａ及びＣＲ６ａから選択され；Ｗ３は、ＣＨＲ６ｂ、ＮＲ６ｂ及びＣＲ６ｂから選択され；Ｗ６は、ＣＲ６ｅ及びＮＲ６ｅから選択され；Ｗ７は、ＣＲ６ｆ及びＮＲ６ｆから選択され；Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；及びＲ６ｅ及びＲ６ｆは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；及びＲ６ｃ及びＲ６ｄは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｗ４及びＷ５は、ＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、ＣＨＲ６ａであり；Ｗ６は、ＣＨＲ６ｅであり；Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｆは、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され；及びＲ６ａ及びＲ６ｅは、結合して、アルキレンを形成し、アルキレンは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、ＣＨＲ６ａ、ＮＲ６ａ、Ｏ及びＳから選択され；Ｗ３は、ＣＨＲ６ｂ、ＮＲ６ｂ、Ｏ及びＳから選択され；Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は、介在する炭素と一緒に、結合して、７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；及びＲ６ａ及びＲ６ｂのそれぞれは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、ＣＨＲ６ａ及びＯから選択され；及びＷ３は、ＣＨＲ６ｂ及びＯから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｗ２及びＷ３は、ＣＨ２及びＯから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｗ２及びＷ３の正確に１つは、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｗ３は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｗ５は、ＣＨＲ６ｄ、ＮＲ６ｄ及びＣＲ６ｄから選択され；Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；及びＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｗ４は、ＣＲ６ｃ及びＮＲ６ｃから選択され；Ｗ５は、ＣＲ６ｄ及びＮＲ６ｄから選択され；Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｗ４は、ＣＲ６ｃ及びＮＲ６ｃから選択され；Ｗ５は、ＣＲ６ｄ及びＮＲ６ｄから選択され；Ｗ６は、ＣＲ６ｅ及びＮＲ６ｅから選択され；Ｗ７は、ＣＲ６ｆ及びＮＲ６ｆから選択され；Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；及びＲ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｗ７は、Ｃ＝Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｗ２及びＷ３は、ＣＨＲ６ｈである。いくつかの実施形態では、Ｗ２及びＷ３は、ＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｗ６は、ＮＲ６ｅであり；及びＲ６ｅは、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５及びＷ６の少なくとも１つは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５及びＷ６の正確に１つは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｗ３は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｗ４は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｗ５は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５及びＷ６の正確に２つは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５及びＷ６のいずれも、Ｎではない。
いくつかの実施形態では、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５及びＷ６の正確に１つは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５及びＷ６の正確に２つは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、ＣＲ６ａであり；Ｗ３は、ＣＲ６ｂであり；及びＲ６ａ及びＲ６ｂは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれかは、１つのＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、フェニル又は５員ヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、１つのＲ６で任意に置換されている５員ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルを形成し、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｗ３は、ＣＲ６ｂであり；Ｗ４は、ＣＲ６ｃであり；及びＲ６ｂ及びＲ６ｃは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれかは、１つのＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、フェニル又は５員ヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、１つのＲ６で任意に置換されている５員ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルを形成し、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｗ４は、ＣＲ６ｃであり；Ｗ５は、ＣＲ６ｄであり；及びＲ６ｃ及びＲ６ｄは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、フェニル又は５員ヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、１つのＲ６で任意に置換されている５員ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルを形成し、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｗ５は、ＣＲ６ｄであり；Ｗ６は、ＣＲ６ｅであり；及びＲ６ｄ及びＲ６ｅは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、フェニル又は５員ヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、１つのＲ６で任意に置換されている５員ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルを形成し、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｖ１は、結合であり；Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＲ６ｇ、Ｎ、ＮＲ６ｇ、Ｏ及びＳから独立して選択され；及びＶ２、Ｖ３及びＶ４は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５員ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の少なくとも１つは、Ｎ及びＮＲ６ｇから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の少なくとも２つは、Ｎ及びＮＲ６ｇから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の少なくとも１つは、Ｏ及びＳから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の最大で３つは、ＣＲ６ｇである。
いくつかの実施形態では、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の最大で２つは、ＣＲ６ｇである。
いくつかの実施形態では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＲ６ｇ及びＮから独立して選択され；及びＶ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、フェニル又は６員ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４のいずれか１つ又は２つは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の正確に１つは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の最大で１つは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＲ６ｇであり；及びＶ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、フェニルを形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３及びＣＦ３から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２～６アルケニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ２～６アルキニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、（５～１０員ヘテロアリール）オキシ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ、（５～１０員ヘテロアリール）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ３～７シクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ６～１０アリール）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ及び（５～１０員ヘテロアリールヘテロアリール）（Ｃ１～６アルキル）Ｎから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、最大で１つのＲ６は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２～６アルケニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ２～６アルキニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、（５～１０員ヘテロアリール）オキシ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ、（５～１０員ヘテロアリール）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ３～７シクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ６～１０アリール）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ及び（５～１０員ヘテロアリールヘテロアリール）（Ｃ１～６アルキル）Ｎから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２～６アルケニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ２～６アルキニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ及び（５～１０員ヘテロアリール）オキシから選択される。
いくつかの実施形態では、最大で１つのＲ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２～６アルケニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ２～６アルキニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ及び（５～１０員ヘテロアリール）オキシから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～２アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～２アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～２アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～２アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ及び（５～１０員ヘテロアリール）オキシ）から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、最大で１つのＲ６は、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～２アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～２アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～２アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～２アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ及び（５～１０員ヘテロアリール）オキシから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ、（５～１０員ヘテロアリール）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ３～７シクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ６～１０アリール）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ及び（５～１０員ヘテロアリールヘテロアリール）（Ｃ１～６アルキル）Ｎから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、最大で１つのＲ６は、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ、（５～１０員ヘテロアリール）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ３～７シクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ６～１０アリール）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ及び（５～１０員ヘテロアリールヘテロアリール）（Ｃ１～６アルキル）Ｎから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ、（５～１０員ヘテロアリール）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）（ＣＨ３）Ｎ、（Ｃ３～７シクロアルキル）（ＣＨ３）Ｎ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）（ＣＨ３）Ｎ、（Ｃ６～１０アリール）（ＣＨ３）Ｎ及び（５～１０員ヘテロアリールヘテロアリール）（ＣＨ３）Ｎから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、最大で１つのＲ６は、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ、（５～１０員ヘテロアリール）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）（ＣＨ３）Ｎ、（Ｃ３～７シクロアルキル）（ＣＨ３）Ｎ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）（ＣＨ３）Ｎ、（Ｃ６～１０アリール）（ＣＨ３）Ｎ及び（５～１０員ヘテロアリールヘテロアリール）（ＣＨ３）Ｎから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル及び４～１１員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、エチル、ハロメチル、ハロエチル及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、オキソ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、オキソ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びＣ３～５シクロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、オキソ、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、Ｃ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、ハロである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２～６アルケニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ２～６アルキニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、（５～１０員ヘテロアリール）オキシ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ、（５～１０員ヘテロアリール）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ３～７シクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（アリール）（アルキル）Ｎ及び（ヘテロアリール）（アルキル）Ｎから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの最大で１つは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２～６アルケニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ２～６アルキニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、（５～１０員ヘテロアリール）オキシ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ、（５～１０員ヘテロアリール）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ３～７シクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（アリール）（アルキル）Ｎ及び（ヘテロアリール）（アルキル）Ｎから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０のアリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２～６アルケニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ２～６アルキニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、（５～１０員ヘテロアリール）オキシ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ及び（５～１０員ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの最大で１つは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２～６アルケニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ２～６アルキニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、（５～１０員ヘテロアリール）オキシ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ及び（５～１０員ヘテロアリール）ＮＨから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２～６アルケニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ２～６アルキニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ及び（５～１０員ヘテロアリール）オキシから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの最大で１つは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２～６アルケニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ２～６アルキニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ及び（５～１０員ヘテロアリール）オキシから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ及び（５～１０員ヘテロアリール）オキシから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの最大で１つは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ及び（５～１０員ヘテロアリール）オキシから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ、（５～１０員ヘテロアリール）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ３～７シクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（アリール）（アルキル）Ｎ及び（ヘテロアリール）（アルキル）Ｎから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの最大で１つは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ、（５～１０員ヘテロアリール）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ３～７シクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（アリール）（アルキル）Ｎ及び（ヘテロアリール）（アルキル）Ｎから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０のアリール及び５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル及びシクロブチルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ及びメチルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの少なくとも１つは、Ｈではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの少なくとも１つは、アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの少なくとも１つは、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの少なくとも１つは、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの少なくとも２つは、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの少なくとも１つは、Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの少なくとも１つは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの少なくとも１つは、Ｂｒである。
いくつかの実施形態では、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５及びＷ６のいずれも、Ｎではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの少なくとも１つは、Ｈではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの少なくとも２つは、Ｈではない。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３及びＣＦ３から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、最大で１つのＲ６ａは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、ハロではない。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｆではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、アルキルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、ＣＨ（ＣＨ３）２ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｂは、Ｈ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｂは、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｂは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｂは、Ｂｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｂは、ハロではない。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｂは、Ｆではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｂは、アルキルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｂは、メチルではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｂは、シクロアルキルではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂのいずれも、Ｈではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｅのいずれも、Ｈではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｃは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｃは、アルキルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｃは、ＣＨ３ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｄは、ハロではない。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｄは、Ｆではない。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｄは、Ｃｌではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｄは、アルキルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｄは、メチルではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｄは、シクロアルキルではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｅは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｅは、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｅは、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｅは、ＣＨ（ＣＨ３）２ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｆは、アルキル及びシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６ｇは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、（５～１０員ヘテロアリール）オキシ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ、（５～１０員ヘテロアリール）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ３～７シクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ６～１０アリール）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ及び（５～１０員ヘテロアリール）（Ｃ１～６アルキル）Ｎから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６ｇは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～２アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～２アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～２アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～２アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、（５～１０員ヘテロアリール）オキシ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ、（５～１０員ヘテロアリール）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）（ＣＨ３）Ｎ、（Ｃ３～７シクロアルキル）（ＣＨ３）Ｎ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）（ＣＨ３）Ｎ、（Ｃ６～１０アリール）（ＣＨ３）Ｎ及び（５～１０員ヘテロアリール）（ＣＨ３）Ｎから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６ｇは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～２アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～２アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～２アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～２アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、（５～１０員ヘテロアリール）オキシ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ６～１０アリール）ＮＨ及び（５～１０員ヘテロアリール）ＮＨから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６ｇは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～２アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～２アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ及び（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６ｇは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、最大で１つのＲ６ｇは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６ｇは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６ｇは、Ｈ、ＣＮ、ハロ及びヒドロキシから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６ｇは、Ｈ、ＣＮ及びハロから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６ｇは、Ｈ、Ｆ及びＣｌから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６ｇは、Ｈではない。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ６ｇは、Ｈではない。いくつかの実施形態では、少なくとも３つのＲ６ｇは、Ｈではない。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６ｇは、Ｈである。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ６ｇは、Ｈである。いくつかの実施形態では、少なくとも３つのＲ６ｇは、Ｈである。いくつかの実施形態では、少なくとも４つのＲ６ｇは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ｇは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｈは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ及びアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、隣接する原子上の２つのＲ６ｈは、それらが結合している炭素と一緒に、結合して、Ｃ３～７シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、隣接する原子上の２つのＲ６ｈは、それらが結合している炭素と一緒に、結合して、シクロプロピルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂのいずれも、Ｈではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの最大で２つは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの最大で１つは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの少なくとも１つは、Ｈではない。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅの少なくとも２つは、Ｈではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆの少なくとも１つは、Ｈではない。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆの少なくとも２つは、Ｈではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅのいずれも、アリールでも又はヘテロアリールでもない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅのいずれも、シクロアルキルでも又はヘテロシクロアルキルでもない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅのいずれも、アルキルではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｅは、結合して、Ｃ２～３アルキレンを形成し、Ｃ２～３アルキレンは、１つ又は２つのＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｅは、結合して、Ｃ２アルキレンを形成し、Ｃ２アルキレンは、１つのＲ６で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｅは、結合して、－ＣＨ２ＣＨ２－を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆの最大で１つは、アリール又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆのいずれも、アリールでもヘテロアリールでもない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆの最大で１つは、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆのいずれも、アルキルでも、シクロアルキルでも、又はヘテロシクロアルキルでもない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆの最大で１つは、シアノ又はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆのいずれも、シアノでも又はヒドロキシでもない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆの最大で２つは、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆの最大で１つは、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆのいずれも、ハロではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆの最大で１つは、オキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆのいずれも、オキソではない。
また、
Figure 2023502514000021
Figure 2023502514000022
Figure 2023502514000023
Figure 2023502514000024
Figure 2023502514000025
Figure 2023502514000026
Figure 2023502514000027
Figure 2023502514000028
Figure 2023502514000029
から選択される化合物又はその塩も提供される。
本明細書では、実施形態がさらに提供され、これらの実施形態のいずれか１つ又は複数と、上述した任意の実施形態とを組み合わせ得るが、但し、その組み合わせは、相互排他的ではないものとする。
本明細書で使用される場合、２つの実施形態は、一方が他方と異なるものであると定義されるとき、「相互排他的」である。例えば、２つの基が結合して、シクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態と相互排他的である。同様に、一方の基が－ＣＨ２－である実施形態は、同じ基が－ＮＨ－である実施形態と相互排他的である。
本明細書に開示される実施例から選択される化合物も提供される。
少なくとも１つのＲＩＰＫ１機能を阻害する方法も提供され、これは、ＲＩＰＫ１を、本明細書に記載の化合物と接触させるステップを含む。細胞表現型、細胞増殖、ＲＩＰＫ１の活性、活性ＲＩＰＫ１によりもたらされる生化学的結果の変化、ＲＩＰＫ１の発現又は天然の結合パートナーとＲＩＰＫ１との結合をモニターすることができる。こうした方法は、疾患の処置方法、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであり得る。
ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置の方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の、本明細書に開示される化合物又はその塩の投与を含む方法も本明細書に提供される。
特定の実施形態では、疾患は、神経変性障害、炎症性障害及び癌から選択される。
特定の実施形態では、疾患は、癌である。特定の実施形態では、癌は、腫瘍に対する適切な免疫応答を促進することによって処置される。特定の実施形態では、腫瘍に対する適切な免疫応答は、以下の１つ又は複数を含むか又はそれをもたらす：
－ 細胞傷害性Ｔリンパ球及び／又はナチュラルキラー細胞の数若しくは活性又は腫瘍浸潤の程度の増大；
－ 腫瘍微小環境におけるＭ１マクロファージの数若しくは活性の増大及び／又は腫瘍微小環境におけるＭ２マクロファージの数若しくは活性の減少；
－ 制御性Ｔ細胞の数又は活性の減少；及び
－ 骨髄由来抑制細胞の数又は活性の減少。
医薬剤として使用するための、本明細書に開示の化合物も本明細書に提供される。
ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置のための医薬剤として使用するための、本明細書に開示の化合物も本明細書に提供される。
本明細書に開示の化合物の医薬剤としての使用も本明細書に提供される。
本明細書に開示の化合物の、ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置のための医薬剤としての使用も本明細書に提供される。
ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置のための医薬剤の製造に使用するための本明細書に開示の化合物も提供される。
ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置のための本明細書に開示の化合物の使用も提供される。
ＲＩＰＫ１の阻害の方法であって、ＲＩＰＫ１を、本明細書に開示の化合物又はその塩と接触させるステップを含む方法も本明細書に提供される。
また、本明細書には、患者への治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその塩の投与を含む、患者において効果を達成するための方法が提供され、この効果は、認知増強から選択される。
対象におけるＲＩＰＫ１媒介性機能のモジュレーションの方法も提供され、これは、治療有効量の、本明細書に開示される化合物を投与するステップを含む。
さらに、本明細書に開示の化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物も提供される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
特定の実施形態では、経口医薬組成物は、錠剤及びカプセルから選択される。
定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は、指示される意味を有する。
値の範囲が開示され、「ｎ１．．．～ｎ２」又は「ｎ１．．．とｎ２との間」（ここで、ｎ１及びｎ２は、数である）という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、これらの数自体及びこれらの数の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、両端の値間において整数であるか又は連続し得、両端の値を含む。例として、「２～６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位になるため、２つ、３つ、４つ、５つ及び６つの炭素を含むことが意図される。例として、１μＭ、３μＭ及びその間の任意の有効桁数の全て（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される「１～３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。
本明細書で使用される「約」という用語は、この用語が修飾する数値がこのような値を誤差の範囲内の変数として示すものとすることが意図される。データのチャート又は表で与えられる平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の範囲が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含し得る範囲を意味し、且つ有効数字を考慮に入れて、その数字への切り上げ又は切り捨てによって含まれ得る範囲も意味すると理解されるべきである。
本明細書で使用される「アシル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又は任意の他の部分に結合したカルボニルを指し、カルボニルに結合される原子は炭素である。「アセチル」基は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。このような基の例としては、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル及びアロイルが挙げられる。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の二重結合を有し、且つ２～２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態では、前記アルケニルは、２～６個の炭素原子を含み得る。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（－ＣＨ＝ＣＨ－），（－Ｃ：：Ｃ－）］など、２つ以上の位置で結合される炭素－炭素二重結合系を指す。適切なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、２－メチルプロペニル、１，４－ブタジエニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキルエーテル基を指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、１～２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を指す。特定の実施形態では、前記アルキルは、１～１０個の炭素原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記アルキルは、１～８個の炭素原子を含み得る。アルキル基は、任意に、以下に定義されるように置換される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ｉｓｏ－アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、単独又は組み合わせで、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）及びプロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などの２つの位置で結合した直鎖飽和又は不飽和炭化水素を指す。したがって、「アルキレン」は、－ＣＨ２－及び－ＣＨ＝から選択される単位からなる。代表的なアルキレンには、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－が含まれる。アルキレンは、鎖内の原子の数によって特徴付けることができ；したがって、代表的なアルキレンはそれぞれ、１つ、２つ、２つ、３つ、３つ及び４つの原子を有する。
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ－又はジアルキル化形成基、例えばＮ－メチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－エチルメチルアミノなどであり得る。
本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素－炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を指す。
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ－Ｓ－）基を指し、ここで、アルキルという用語は上記の通りであり、硫黄は単一又は二重に酸化され得る。適切なアルキルチオエーテル基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｉｓｏ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の三重結合を有し、且つ２～２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態では、前記アルキニルは、２～６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニルは、２～４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（－Ｃ：：：Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－）など、２つの位置で結合される炭素－炭素三重結合を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン－１－イル、ブチン－２－イル、ペンチン－１－イル、３－メチルブチン－１－イル、ヘキシン－２－イルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
本明細書で使用される「アミド」及び「カルバモイル」という用語は、単独の場合、カルボニル基を介して親分子部分に結合された、以下に記載されるようなアミノ基（又はその逆も同様）を指す。本明細書で使用される「アミド」及び「カルバモイル」という用語は、組み合わせの場合、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－及び－ＮＨＣ（Ｏ）－のいずれかを指す。本明細書で使用される「Ｃ－アミド」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義される通りであるか、又は特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「Ｎ－アミド」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義される通りであるか、又は特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）である。
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらは、いずれも任意にそれ自体が置換され得る。さらに、Ｒ及びＲ’は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成し得、そのいずれかは、任意に置換される。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ、２つ又は３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような多環式環系は縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
本明細書で使用される「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルキニル」又は「アラルキニル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルカノイル」又は「アラルカノイル」又は「アロイル」という用語は、単独又は組み合わせで、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３－フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４－フェニルブチリル、（２－ナフチル）アセチル、４－クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を指す。
本明細書で使用されるアリールオキシという用語は、単独又は組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「ベンゾ」及び「ベンズ」という用語は、単独又は組み合わせで、ベンゼンから誘導される二価の基Ｃ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェン及びベンゾイミダゾールが挙げられる。
本明細書で使用される「カルバマート」という用語は、単独又は組み合わせで、窒素又は酸末端のいずれかから親分子部分に結合され得るカルバミン酸のエステル（－ＮＨＣＯＯ－）を指し、本明細書中で定義されるように任意に置換される。
本明細書で使用される「Ｏ－カルバミル」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
本明細書で使用される「Ｎ－カルバミル」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’－基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合にはホルミル［－Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせられる場合には－Ｃ（Ｏ）－基である。
本明細書で使用される「カルボキシル」又は「カルボキシ」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は対応する「カルボキシラート」アニオン（カルボン酸塩における場合など）を指す。「Ｏ－カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ－基を指し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義される通りである。「Ｃ－カルボキシ」基は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義される通りである。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＣＮを指す。
本明細書で使用される「シクロアルキル」又は代わりに「炭素環」という用語は、単独又は組み合わせで、飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は三環式アルキル基を指し、ここで、各環状部分は３～１２個の炭素原子環員を含有し、任意に、本明細書中で定義されるように任意に置換されたベンゾ縮合環系であり得る。この用語は、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、９，１０－ジヒドロアントラセン、９，１０－ジヒドロフェナントレン及び７，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ａ］ピレン（７，８，９，１０－テトラヒドロベンゾ［ｐｑｒ］テトラフェン）などの少なくとも１つの非芳香族環を含む多環式環系を包含する。この用語は、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン及びベンゾ［ａ］ピレン（ベンゾ［ｐｑｒ］テトラフェン）などの多環芳香族環系を包含しない。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは、５～７個の炭素原子を含み得る。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは、スピロ環系を含む。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書で使用される「二環式環系」及び「三環式環系」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなど、両方が融合された環系並びに多環式（多中心）飽和若しくは部分飽和タイプを含むことが意図される。後者のタイプの異性体の例として、一般に、ビシクロ－［１．１．１］ペンタン、カンファー、アダマンタン及びビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合されたハロアルキル基を指す。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の水素がハロゲンによって置換された上記で定義されるような意味を有するアルキル基を指す。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基が包含される。一例として、モノハロアルキル基は、基内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロ原子又は異なるハロ基の組み合わせを有し得る。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（－ＣＦＨ－）、ジフルオロメチレン（－ＣＦ２－）、クロロメチレン（－ＣＨＣｌ－）などが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、完全飽和であるか又は１～３度の不飽和を含有し、規定の数の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子とからなる、安定した直鎖、分枝鎖又はこれらの組み合わせを指し、ここで、Ｎ及びＳ原子は、任意に酸化され得るか、又はＮヘテロ原子は、任意に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３など、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。
本明細書で使用される「ヘテロアルキレン」という用語は、単独又は組み合わせで、以下のいずれか一方又は両方が維持されているアルキレンを指す：（ａ）１つ又は複数の－ＣＨ２－基が－ＮＨ－基で置換されており、及び／又は（ｂ）１つ又は複数の－ＣＨ＝基が－Ｎ＝基で置換されている。代表的なヘテロアルキレンには、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ＝ＮＨ－、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＮＨＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ＝ＣＨ及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－が含まれる。アルキレンと同様に、ヘテロアルキレンは、鎖内の原子の数によって特徴付けることができ；したがって、代表的なアルキレンはそれぞれ、２つ、２つ、３つ、３つ、４つ及び４つの原子を有する。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単独又は組み合わせで、３～１５員不飽和ヘテロ単環式環又は縮合単環式、二環式若しくは三環式環系を指し、ここで、縮合環の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つの原子を含有する芳香族である。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１～４個のヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１～２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５～７個の原子を含み得る。この用語は、複素環式環がアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、又はヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合された縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」及び互換的に「複素環」という用語は、単独又は組み合わせで、それぞれ環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和又は完全不飽和（但し、非芳香族）の単環式、二環式又は三環式複素環基を指し、ここで、前記ヘテロ原子の各々は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択され得る。この用語は、インドリン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、１，２－ジヒドロキノリン、１，４－ジヒドロキノリン及び９，１０－ジヒドロアクリジンなどの少なくとも１つの非芳香族環を含む多環式環系を包含する。この用語は、インドール、ベンゾフラン、キノリン及びアクリジンなどの多環芳香族環系を包含しない。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、スピロ環系を含む。このようなスピロヘテロシクロアルキルの例には、２，６－ジオキサスピロ［３．３］ヘプタン、５，８－ジオキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン及び７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナンが含まれる。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１～４個のヘテロ原子を含み得る。別の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１～２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に３～８個の環員を含み得る。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に３～７個の環員を含み得る。また別の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に５～６個の環員を含み得る。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ－オキシド並びに炭素環式縮合及びベンゾ縮合環系を含むことが意図され；さらに、両方の用語とも、本明細書中で定義されるようなアリール基又は付加的な複素環基に複素環が縮合された系も含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。特に禁止されない限り、複素環基は、任意に置換される。
本明細書で使用される「ヒドラジニル」という用語は、単独又は組み合わせで、単一結合により結合された２つのアミノ基、すなわち－Ｎ－Ｎ－を指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヒドロキシ基を指す。
本明細書で使用される「イミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｎ－を指す。
本明細書で使用される「イミノヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ－Ｏ－を指す。
「主鎖中で」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物に対する基の結合点から始まる最も長い近接又は隣接する炭素原子の鎖を指す。
「イソシアナト」という用語は、－ＮＣＯ基を指す。
「イソチオシアナト」という用語は、－ＮＣＳ基を指す。
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
本明細書で使用される「低級」という用語は、単独又は組み合わせで、他で特に定義されない場合には１～６個の炭素原子（すなわちＣ１～Ｃ６アルキル）を含有することを意味する。
本明細書で使用される「低級アリール」という用語は、単独又は組み合わせで、フェニル又はナフチルを意味し、これらは、いずれも規定されるように任意に置換される。
本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は、単独又は組み合わせで、１）５個又は６個の環員を含み、そのうちの１～４個の環員がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロアリール、又は２）縮合環のいずれかが５個又は６個の環員を含み、これらの間に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、３～６個の環員を有する単環式シクロアルキル（すなわちＣ３～Ｃ６シクロアルキル）を意味する。低級シクロアルキルは不飽和であり得る。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、３～６個の環員を有し、そのうちの１～４個がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロシクロアルキル（すなわちＣ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル）を意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であり得る。
本明細書で使用される「低級アミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素及び低級アルキルであって、それらのいずれかは、任意に置換される、水素及び低級アルキルから独立して選択される。
本明細書で使用される「メルカプチル」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＳ－基を指し、ここで、Ｒは本明細書において定義される通りである。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＮＯ２を指す。
本明細書で使用される「オキシ」又は「オキサ」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｏ－を指す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｏを指す。
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を指す。
本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
「スピロ環系」という用語は、単一の原子が両方の環に共通であるような２つの環を含む多環式環系を指す。
本明細書で使用される「スルホナート」、「スルホン酸」及び「スルホニック」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＳＯ３Ｈ基及びそのアニオン（スルホン酸が塩の形態で使用される場合）を指す。
本明細書で使用される「スルファニル」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｓ－を指す。
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｓ（Ｏ）－を指す。
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｓ（Ｏ）２－を指す。
「Ｎ－スルホンアミド」という用語は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’－基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義する通りである。
「Ｓ－スルホンアミド」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義する通りである。
本明細書で使用される「チア」及び「チオ」という用語は、単独又は組み合わせで、－Ｓ－基又は酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。
本明細書で使用される「チオール」という用語は、単独又は組み合わせで、－ＳＨ基を指す。
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独の場合にはチオホルミル－Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせられる場合には－Ｃ（Ｓ）－基である。
「Ｎ－チオカルバミル」という用語はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’－基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
「Ｏ－チオカルバミル」という用語は－ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
「チオシアナト」という用語は－ＣＮＳ基を指す。
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ－基を指し、Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書中で定義される通りである。
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２－基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ－基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
「三置換シリル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、置換アミノの定義において、その３つの自由原子価が、本明細書に列記される基で置換されたシリコーン基を指す。例として、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
本明細書中の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用されて、複合構造基を記述することができる。慣例により、任意のこのような定義の後方要素は、親部分に結合される要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されたアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表し得る。
明確にするために、置換基の連結を識別するために括弧を使用することができる。例えば、（アルキル）アリールは、アルキル基で置換されているアリール基を指す。同様に、（（アリール）アルキル）アリールは、アルキル基で置換されているアリール基を指し、前記アルキル基は、アリール基で置換されている。対照的に、（アリール）（シクロアルキル）アルキルは、（ａ）アリール基及び（ｂ）シクロアルキル基の両方で置換されているアルキル基を指す。
基が「無である」と定義される場合、前記基が存在しないことが意味される。
「任意に置換された」という用語は、先行する基が置換されていても、非置換であり得ることを意味する。置換される場合、「任意に置換された」基の置換基は、以下の基又は特定の指定された基のセットから独立して選択される１つ又は複数の置換基を単独又は組み合わせで含み得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート及び低級尿素。構造的に実現可能である場合、２つの置換基が一緒に連結されて、０～３個のヘテロ原子からなる縮合された５員、６員又は７員炭素環式環又は複素環式環を形成し得、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシが形成される。任意に置換された基は、非置換であるか（例えば、－ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されるか（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されるか（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）又は完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換され得る（例えば、－ＣＨ２ＣＦ３）。置換についての限定なしに置換基が記載される場合、置換形態及び非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形態が特に意図される。さらに、必要に応じて、特定の部分に対して異なる任意の置換基セットが定義され得、これらの場合、任意の置換は、多くの場合、「で任意に置換された」という語句の直後に定義される通りであろう。
単独で且つ番号の指定なしに現れるＲという用語又はＲ’という用語は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらは、いずれも任意に置換される。このようなＲ及びＲ’基は、本明細書中で定義されるように任意に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が番号の指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’及びＲｎ（ここで、ｎ＝（１、２、３、．．．ｎ）である）を含む全てのＲ基、全ての置換基並びに全ての用語は、群からの選択に関して他の全てから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基又は用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式又は一般構造中に２回以上出現すれば、各出現におけるその定義は、全ての他の出現における定義から独立している。当業者は、特定の基が親分子に結合され得ること又は記載されるようないずれかの端部からの元素鎖中の位置を占有し得ることをさらに認識するであろう。例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－などの非対称基は、炭素又は窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。
本明細書に開示される化合物中には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」で表される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形態並びにｄ－異性体及びｌ－異性体並びにこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成により調製することができるか、又はエナンチオマー生成物の混合物の調製に続いて、ジアステレオマー混合物への変換などの分離を行い、その後、分離又は再結晶、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムでのエナンチオマーの直接分離又は当技術分野で知られている任意の他の適切な方法を行うことによって調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、又は当技術分野で知られている技術によって作製及び分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対側）（Ｅ）及びｚｕｓａｍｍｅｎ（同じ側）（Ｚ）異性体並びにこれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は互変異性体として存在することができ；あらゆる互変異性体が本発明によって提供される。加えて、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
「結合」という用語は、２つの原子間又は結合によって結合された原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合には２つの部分間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合又は三重結合であり得る。分子の図における２つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
本明細書で使用される「疾患」という用語は「障害」、「症候群」及び「状態」（病状などの場合）という用語と通常同義であることが意図され、且つ互換的に使用され、ここで、これらは全て、正常な機能を損なうヒト又は動物の身体又はその器官の１つの異常な状態を示し、通常、際立った徴候及び症状によって顕在化され、ヒト又は動物に寿命又は生活の質の低下を引き起こす。
本明細書で使用される「認知障害」は、認知機能の喪失が主な症状であり、且つ主に学習、記憶、知覚及び／又は問題解決に影響を与える精神的健康障害を指す。認知障害には、健忘症、認知症、せん妄が含まれる。原因には、外傷によるか又は化学療法によるかにかかわらず、脳の記憶部分への損傷が含まれ得る。
「組み合わせ療法」という用語は、本開示において記載される治療状態又は障害を処置するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時的な（例えば、固定された比率の活性成分を有する単一のカプセル又は各活性成分のための複数の別々のカプセルにおける）、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合も、処置計画は、本明細書に記載される状態又は障害の処置において、薬物の組み合わせの有益な効果を提供するであろう。
「ＲＩＰＫ１結合剤」は、本明細書において、本明細書に概略的に記載するＲＩＰＫ１結合アッセイで測定される通り、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＲＩＰＫ１に対してＫｄを呈示する化合物を指す。ＲＩＰＫ１結合アッセイは、化合物とＲＩＰＫ１の活性部位との結合についてＫｄ（解離定数）を測定する。本明細書に開示される特定の化合物は、ＲＩＰＫ１に結合することが見出されている。特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載のＲＩＰＫ１アッセイで測定される通り、約１０μＭ以下のＲＩＰＫ１に対してＫｄを呈示し；別の実施形態では、化合物は、約１μＭ以下のＲＩＰＫ１に対してＫｄを呈示し；また別の実施形態では約０．１ｎＭ以下のＲＩＰＫ１に対してＫｄを呈示し；さらにまた別の実施形態では約１０ｎＭ以下のＲＩＰＫ１に対してＫｄを呈示し得る。
「治療的に有効な」という語句は、疾患又は障害の処置において又は臨床的エンドポイントの達成において使用される活性成分の量を制限することが意図される。
「治療的に許容可能」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比とつり合い、且つその意図される使用に対して効果的である化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態など）を指す。
本明細書で使用される場合、患者の「処置」への言及は、予防を含むことが意図される。処置は、本質的に先行的であり得、すなわち疾患の防止を含み得る。疾患の防止は、例えば、病原体による感染の防止の場合など、疾患からの完全な保護を含むことがあるか、又は疾患の進行の防止を含むことがある。例えば、疾患の防止は、任意のレベルの疾患に関連するあらゆる作用の完全な排除を意味するわけではなく、代わりに臨床的に有意なレベル又は検出可能なレベルまで疾患の症状を防止することを意味し得る。疾患の防止は、疾患が疾患の後期まで進行するのを防止することも意味し得る。
「患者」という用語は、一般に、「対象」という用語と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳類が含まれる。患者の例としては、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギなどの家畜並びにイヌ、ネコ、ウサギ及びウマなどのコンパニオンアニマルが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物は、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグはその化合物の構造的に修飾された形態であり、生理的条件下で容易に化学変化を受けてその化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的又は生化学的な方法によって化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置されたときに、化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況では、化合物又は親薬物よりも投与するのが容易であり得るため、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、親薬物はそうではないが、経口投与により生体利用可能であり得る。プロドラッグは、親薬物と比較して、医薬組成物中で改善された溶解性も有し得る。プロドラッグの加水分解切断又は酸化的活性化に依存するものなどの様々な種類のプロドラッグ誘導体が当技術分野において知られている。プロドラッグの一例（限定はされない）は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性の実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であり得る。付加的な例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
塩及び多形体
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態での上記の化合物を含む。適切な塩としては、有機酸及び無機酸の両方によって形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、問題の化合物の調製及び精製において薬学的に許容可能でない塩の塩が有用であることもある。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容可能であり得る。塩の調製及び選択のためのさらに完全な検討については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
本明細書で使用される「治療的に許容可能な塩」という用語は、水溶性又は油溶性又は分散性であり、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩又は両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離及び精製中に又は別途、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ－マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩（ｐ－トシル酸塩）及びウンデカン酸塩が含まれる。本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステリル；並びに臭化ベンジル及びフェネチルによって四級化することもできる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸とが挙げられる。塩は、化合物と、アルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成することもできる。したがって、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩などを企図する。
塩基付加塩は、カルボキシ基を金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩などの適切な塩基又はアンモニア又は有機第１級、第２級若しくは第３級アミンと反応させることにより、化合物の最終の単離及び精製中に調製され得る。治療的に許容可能な塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェンアミン及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第４級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが含まれる。
本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。したがって、本明細書に開示される特定の化合物の１つ又は複数又はその１つ又は複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド若しくは溶媒和物を、その１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び任意に１つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、且つ当技術分野において理解されるような周知の技術、担体及び賦形剤は、いずれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当技術分野において知られている任意の方法、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造され得る。
製剤
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（真皮、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤は、都合よく、単位剤形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ又は溶媒和物（「活性成分」）と、１つ又は複数の補助的な成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方とを均一且つ密接に関連させ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
経口投与に好適な本明細書に開示される化合物の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含むカプセル、カシェー若しくは錠剤などの別個の単位として；粉末若しくは顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油型液体エマルション若しくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとしても提供され得る。
経口的に使用することができる医薬調製物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル並びにゼラチン及び可塑剤（グリセロール又はソルビトールなど）で製造された密封ソフトカプセルが含まれる。錠剤は、任意に１つ又は複数の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤又は潤滑剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意に混合された、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、任意に、コーティングするか又は割線を付けることができ、且つその中の活性成分の持続又は制御放出を提供するように処方することもできる。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投薬量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤並びに任意に安定剤と混合して、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアには適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。識別のため又は活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。
化合物は、注射、例えばボーラス注入又は持続注入により、非経口投与のために処方され得る。注射用製剤は、保存料が添加された単位剤形、例えばアンプル又は複数回投与容器において提供され得る。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。製剤は、単回投与又は複数回投与容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提供することができ、使用の直前に無菌液体担体、例えば生理食塩水又は無菌のパイロジェンフリー水の添加のみを必要とする、粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥した）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
非経口投与のための製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬及び対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性及び非水性（油性）無菌注射溶液並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒又は媒体には、ゴマ油などの脂肪油又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランなど、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。任意に、懸濁液は、適切な安定剤又は化合物の溶解度を増大させて非常に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含有し得る。
前述の製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として処方され得る。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射により投与され得る。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に又は難溶性誘導体として、例えば難溶性の塩として処方され得る。
口頬側又は舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、トローチ又はゲルの形態をとることができる。このような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含み得る。
化合物は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む、坐剤又は停留浣腸などの直腸組成物においても処方され得る。
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身性投与により投与することができる。これには、化合物が血流中にあまり入らないように、本明細書に開示される化合物の上皮又は頬側口腔への外側からの適用並びにこのような化合物の耳、眼及び鼻への滴下が含まれる。対照的に、全身性の投与は、経口、静脈内、腹腔内及び筋肉内投与を指す。
局所投与に適した製剤には、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏又はペーストなど、皮膚を通した炎症部位への浸透に適した液体又は半液体調製物並びに眼、耳又は鼻への投与に適した点滴剤が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％～１０％ｗ／ｗ（重量基準）を占め得る。特定の実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗと同程度を占め得る。他の実施形態では、それは、５％ｗ／ｗ未満を占め得る。特定の実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗを占め得る。他の実施形態では、これは、製剤の０．１％～１％ｗ／ｗを占め得る。
吸入による投与の場合、化合物は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック又はエアロゾルスプレーを送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。代わりに、吸入又は注入による投与の場合、本発明に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器又は注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
好ましい単位剤形は、本明細書中で以下に記載されるような有効用量又はその適切な画分の活性成分を含有するものである。
特に上に挙げた成分に加えて、上記の製剤は、その製剤のタイプを考慮して当技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得ることが理解されるべきであり、例えば、経口投与に適したものは、風味剤を含み得る。
投与及び処置
化合物は、１日当たり０．１～５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に又は注射により投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ～２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤又は他の提示の形態は、このような投薬量又はその複数回で有効である量の１つ又は複数の化合物を都合よく含有することができ、例えば、単位は、５ｍｇ～５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ～２００ｍｇを含有する。
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与モードに応じて変動し得る。
化合物は、種々のモードで、例えば経口的に、局所的に又は注射により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であり得る。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、複合薬、処置中の正確な障害及び処置中の徴候又は状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。投与経路は、状態及びその重症度にも応じて異なり得る。
特定の例では、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはそのプロドラッグ）の少なくとも１つを別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。ごく一例として、本明細書の化合物の１つを受けるときに患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合、降圧薬を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。代わりに、ごく一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る（すなわち、補助剤は、それ自体では、最小の治療利益のみを有し得るが、別の治療薬と組み合わせて、患者に対する全体の治療利益が増強される）。代わりに、ごく一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療利益を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に投与することにより増大され得る。ごく一例として、本明細書に記載される化合物の１つを投与することを含む糖尿病の処置において、患者に糖尿病のための別の治療薬も提供することにより、治療利益の増大が生じ得る。いずれの場合も、処置される疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体の利益は、単に２つの治療薬の相加利益であることがあるか、又は患者は相乗利益を経験することもある。
可能な組み合わせ療法の特定の非限定的な例には、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン及びメマンチンとの本発明の特定の化合物の使用が含まれる。さらなる例には、抗アミロイド抗体及びワクチン、抗Ａｂ抗体及びワクチン、抗タウ抗体及びワクチン、β－セクレターゼ阻害剤、５－ＨＴ４アゴニスト、５－ＨＴ６アンタゴニスト、５－ＨＴ１ａアンタゴニスト、α７ニコチン受容体アゴニスト、５－ＨＴ３受容体拮抗薬、ＰＤＥ４阻害剤、Ｏ－ＧｌｙｃＮｃａｓｅ阻害剤及びアルツハイマー病の処置用に承認されたその他の医薬が含まれる。さらなる例には、メトホルミン、ミノサイクリン、組織プラスミノーゲン活性化因子及びニューロンの生存を改善する他の治療薬が含まれる。
いずれの場合にも、複数の治療薬（その少なくとも１つは本明細書に開示される化合物である）は、任意の順序で又は同時に投与することができる。同時の場合、複数の治療薬は、単一の統一された形態又は複数の形態で（単なる例として、単一の錠剤又は２つの別個の錠剤のいずれかとして）提供することができる。治療薬の１つを複数回投与で与え得るか、又は両方を複数回投与として与え得る。同時でない場合、複数回の投与間のタイミングは、数分から４週間の範囲の任意の期間であり得る。
したがって、別の態様では、特定の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト又は動物対象におけるＲＩＰＫ１媒介性障害を処置するための方法を提供し、この方法は、対象の前記障害を低減又は予防するのに有効な量の本明細書に開示される化合物を、当技術分野で公知の前記障害の処置のための少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて前記対象に投与することを含む。関連する態様では、特定の実施形態は、ＲＩＰＫ１媒介性障害の処置のための１つ又は複数の追加の薬剤と組み合わせて、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む治療用組成物を提供する。
関連する態様では、特定の実施形態は、別の治療薬の同時投与を含む、癌の処置のための方法を提供する。いくつかの実施形態では、他の治療薬は、チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、他の治療薬は、抗ＰＤ１阻害剤、抗ＰＤＬ１阻害剤、抗ＣＴＬＡ４阻害剤、抗ＯＸ５０阻害剤、抗ＴＩＭ３阻害剤及び抗ＬＡＧ３阻害剤から選択される。
癌及び腫瘍性疾患に使用するために、ＲＩＰＫ１阻害剤は、以下の抗癌薬の非限定的な例の１つ又は複数と一緒に最適に使用され得る：
１）１つ又は複数のＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路に関与するタンパク質の阻害剤又はモジュレータ、例えば、
ａ．限定されないが、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブを含むＰＡＲＰ１／２；
ｂ．限定されないが、ＵＣＮ－０１、ＡＺＤ７７６２、ＰＦ４７７７３６、ＳＣＨ９００７７６、ＭＫ－８７７６、ＬＹ２６０３６１８、Ｖ１５８４１１及びＥＸＥＬ－９８４４を含むチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）；
ｃ．限定されないが、ＰＶ１０１９、ＮＳＣ１０９５５５及びＶＲＸ０４６６６１７を含むチェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ２）、
ｄ．限定されないが、ＸＬ－８４４、ＡＺＤ７７６２及びＰＦ－４７３３３６を含む二重ＣＨＫ１／ＣＨＫ２；
ｅ．限定されないが、ＭＫ－１７７５及びＰＤ０１６６２８５を含むＷＥＥ１；
ｆ．限定されないが、ＫＵ－５５９３３を含むＡＴＭ、
ｇ．限定されないが、ＮＵ７４４１及びＭ３８１４を含むＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ；並びに
ｈ．ＤＤＲに関与する別のタンパク質；
２）限定されないが、以下を含む１つ又は複数の免疫チェックポイントの阻害剤又はモジュレータ：
ａ．ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ピジリツマブ（ＣＴ－０１１）及びＡＭＰ－２２４（ＡＭＰＬＩＭＭＵＮＥ）などのＰＤ－１阻害剤；
ｂ．アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、アベルマブ（バベンチオ）、デュルバルマブ（イミフィンジ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（テセントリク）、ＢＭＳ－９３６５５９及びＭＥＤＩ４７３６などのＰＤ－Ｌ１阻害剤；
ｃ．イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）及びＣＰ－６７５，２０５（ＴＲＥＭＥＬＩＭＵＭＡＢ）などの抗ＣＴＬＡ－４抗体；
ｄ．Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン３（Ｔｉｍ－３）の阻害剤；
ｅ．Ｔ細胞活性化のＶ－ドメインＩｇサプレッサー（Ｖｉｓｔａ）の阻害剤；
ｆ．Ｂ及びＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）の阻害剤；
ｇ．リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）の阻害剤；並びに
ｈ．Ｔ細胞免疫グロブリン及び免疫受容体チロシンベースの阻害性モチーフドメイン（ＴＩＧＩＴ）の阻害剤；
３）テロメラーゼ阻害剤又はテロメアＤＮＡ結合化合物；
４）限定されないが、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮ）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）及びチオテパを含むアルキル化剤；
５）限定されないが、カルムスチン、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）、メルファラン（ＡＬＫＥＲＡＮ）、マイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）及びシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）を含むＤＮＡ架橋剤；
６）限定されないが、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ）、シタビン、（ＡＲＡ－Ｃ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（５－ＦＵ、ＣＡＲＡＣ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）及びラルチトレキセドを含む抗代謝剤；
７）限定されないが、ドセタキセル（ＴＡＸＩＴＥＲＥ）、パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、ＴＡＸＯＬ）などのタキサン、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）などのビンカアルカロイドを含む抗分裂剤（多くの場合、植物アルカロイド及びテルペノイドである）又はそれらの誘導体；
８）限定はされないが、アマクリン、カンプトテシン（ＣＴＰ）、ゲニステイン、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ）、ＩＣＲＦ－１９３、テニポシド（ＶＵＭＯＮ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）及びエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）を含むトポイソメラーゼ阻害剤；
９）限定されないが、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、アフィジコリン、ガンシクロビル及びシドフォビルを含むＤＮＡ複製阻害剤；
１０）限定されないが、ヒドロキシ尿素を含むリボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ阻害剤；
１１）限定されないが、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）及びプリカマイシン（ミトラマイシン）を含む転写阻害剤；
１２）限定されないが、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）、イダルビシンを含むＤＮＡ切断剤；
１３）限定されないが、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）を含む細胞障害性抗生物質；
１４）限定されないが、アミノグルテチミド、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ）、ボロゾール（ＲＩＶＩＺＯＲ）及びエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）を含むアロマターゼ阻害剤；
１５）限定されないが、ゲニステイン、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）及びベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）を含む血管新生阻害剤；
１６）限定されないが、アミノグルテチミド（ＣＹＴＡＤＲＥＮ）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、シプロテロン、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）を含む抗ステロイド及び抗アンドロゲン；
１７）限定はされないが、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）及びアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）を含むチロシンキナーゼ阻害剤；
１８）限定されないが、エベロリムス、テミシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ）及びシロリムスを含むｍＴＯＲ阻害剤；
１９）限定されないが、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）及びリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）を含むモノクローナル抗体；
２０）コルジセピンなどのアポトーシス誘導体；
２１）限定されないが、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、アニソマイシン及びシクロヘキシミドを含むタンパク質合成阻害剤；
２２）限定されないが、メトホルミン及びフェンホルミンを含む抗糖尿病薬；
２３）限定されないが、
ａ．限定されないが、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン；
ｂ．限定されないが、アジトロマイシンなどのエリスロマイシン；
ｃ．限定されないが、チゲサイクリンなどのグリシルグリシン；
ｄ．限定されないが、パモ酸ピルビニウムなどの抗寄生虫薬；
ｅ．限定されないが、ペニシリン及びセファロスポリンなどのβ－ラクタム；
ｆ．限定されないが、ダウノルビシン及びドキソルビシンなどのアントラサイクリン系抗生物質；
ｇ．限定されないが、クロラムフェニコール、マイトマイシンＣ及びアクチノマイシンなどの他の抗生物質
を含む抗生物質；
２４）限定されないが、ムロモナブ－ＣＤ３、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、イブリツモマブ（ＺＥＶＡＬＩＮ）、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、ＡＤＣＥＴＲＩＳ、アレムツマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ－１Ｈ）、Ｌｙｍ－１（ＯＮＣＯＬＹＭ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、ビタキシン、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）及びアブキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）を含む抗体治療薬；並びに
２５）バチルス・カルメット・ゲラン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）（Ｂ－Ｃ－Ｇ）ワクチン；ブセレリン（ＥＴＩＬＡＭＩＤＥ）；クロロキン（ＡＲＡＬＥＮ）；クロドロン酸塩、パミドロン酸塩及び他のビスホスホネート；コルヒチン；デメトキシビリジン；ジクロロ酢酸塩；エストラムスチン；フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ）；フルドロコルチゾン（ＦＬＯＲＩＮＥＦ）；ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）；インターフェロン；ロイコボリン；ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）；レバミゾール；ロニダミン；メスナ；メトホルミン；ミトタン（ｏ，ｐ’－ＤＤＤ、ＬＹＳＯＤＲＥＮ）；ノコダゾール；オクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）；ペリホシン；ポルフィマー（特に光線及び放射線療法と組み合わせて）；スラミン；タモキシフェン；二塩化チタノセン；トレチノイン；フルオキシメステロン（ＨＡＬＯＴＥＳＴＩＮ）などのアナボリックステロイド；エストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）及びジエネストロールなどのエストロゲン；メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（ＭＰＡ）及びメゲストロールなどのプロゲスチン；並びにテストステロンといった他の薬剤。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、細胞ストレスの炎症性成分に関連する障害の処置に有用であり得る。特定の実施形態では、障害は、多発性硬化症、ニーマンピック病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体認知症、前頭側頭認知症、ハンチントン病、ケネディ病及び脊髄小脳失調などのグルタミン異常伸長疾患（ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、ニューロパシーの処置に有用であり得る。特定の実施形態では、ニューロパシーは、糖尿病性ニューロパシー及び化学療法誘発性ニューロパシーから選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、網膜疾患の処置に有用であり得る。特定の実施形態では、網膜疾患は、黄斑変性症及び網膜炎から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、ＣＮＳの損傷の処置に有用であり得る。特定の実施形態では、損傷は、外傷性脳損傷及び脳卒中から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、自己免疫障害の処置に有用であり得る。特定の実施形態では、自己免疫障害は、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、狼瘡、炎症性腸疾患から選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、ウイルス感染症の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、敗血症の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、網膜変性の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、虚血性脳卒中の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、脳内出血の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、筋萎縮性側索硬化症の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、急性腎障害の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、心筋再灌流傷害の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、潰瘍性大腸炎の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、変形性関節症の処置に有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物及び方法は、別の治療薬と同時投与され得る。
ヒトの処置に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物及び製剤は、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜（哺乳類、げっ歯類などを含む）の獣医学的処置のためにも有用であり得る。より好ましい動物として、ウマ、イヌ及びネコが挙げられる。
略語のリスト
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ＡｃＣｌ＝塩化アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル；ａｑ．＝水性；ＢＡＳＴ＝ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド；Ｂｕ＝ブチル；Ｂｕ３ＳｎＨ＝水素化トリブチル錫；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤＩ＝１，１’－カルボニルジイミダゾール；ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトンＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤｔＢＡＤ＝アゾジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル；ＤＩＢＡＬ－Ｈ＝水素化ジ－イソ－ブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ－ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルリン酸アジド；ｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣ・ＨＣｌ＝ＥＤＣＩ・ＨＣｌ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ＝エチル；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＩＢＸ＝２－ヨードキシ安息香酸；ｉＰｒ＝ｉ－Ｐｒ＝イソプロピル＝２－プロピル；ｉＰｒＯＨ＝ｉ－ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＩ＝ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＰ－カーボネートレジン＝マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネートレジン；ＭｓＣｌ＝塩化メシル；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；ｎ－Ｂｕｌｉ＝ｎ－ブチルリチウム；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮａＯＥｔ＝ナトリウムエトキシド；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔ－ブトキシド；ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド；ＮＩＳ＝Ｎ－ヨードスクシンイミド；ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン；Ｐｄ（Ｐｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＧ＝保護基；Ｐｈ＝フェニル；ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィ；ＰＭＢＣｌ＝パラメトキシベンジル；ＰＭＢＣｌ＝パラ－メトキシベンジルクロリド；ＰＭＢＯＨ＝パラ－メトキシベンジルアルコール；ＰｙＢｏｐ＝（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｐｙｒ＝ピリジン；ＲＴ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル；ｓａｔ．＝飽和；ｓｓ＝飽和溶液；ｔＢｕ＝ｔ－Ｂｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル＝１，１－ジメチルエチル；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＤＰＳ＝ｔ－ブチルジフェニルシリル；ｔ－ＢｕＯＨ＝ｔＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ－ブタノール；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物；ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＩＰＳ＝トリイソプロピルシリル；Ｔｏｌ＝トルエン；ＴｓＣｌ＝塩化トシル；Ｔｒｔ＝トリチル＝（トリフェニル）メチル；Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン；ＸＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル。
化合物を調製するための一般的な合成方法
本発明を実施するために、以下のスキームを使用することができる。
Figure 2023502514000030
本明細書に開示される特定の例は、スキームＩに記載の一般的な合成手順を使用することによって合成することができる。ピラノンＩ－０１を適切なアリールジアゾニウム塩と反応させて、ヒドラゾンＩ－０２を得ることができる。酸触媒による環の開裂／転位により、ピリダゾンＩ－０３が生成される。ＨＡＴＵなどの適切なカップリング剤の存在下でのアミン（Ｒ１０４）（Ｒ１０５）ＮＨとＩ－０３の遊離カルボン酸とのカップリングにより、アミドＩ－０４が得られる。
Figure 2023502514000031
本明細書に開示される特定の例は、スキームＩＩに記載の一般的な合成手順を使用することによって合成することができる。アセト酢酸エステルＩＩ－０１を、ＮａＨ及びＢｕＬｉでの連続処置によってジアニオンに変換する。次に、得られたジアニオンをアルデヒドＲ２０１ＣＨＯに曝露して、ヒドロキシ化合物ＩＩ－０２を得る。活性メチレンを、アリールスルホニルアジドＩＩ－０３又は同様の試薬との反応により、ＩＩ－０４のジアゾ官能基に変換する。第２級アルコールのケトンへの酸化（図示せず）に続いて、環形成縮合によってピリダゾンＩＩ－０５を得る。アルキル化により、高度に置換された化合物ＩＩ－０６が得られる。次に、エステルを加水分解してカルボン酸を提供することができ、これは、スキームＩに開示されたステップによって行われる。
Figure 2023502514000032
本明細書に開示される特定の例は、スキームＩＩＩに記載の一般的な合成手順を使用することによって合成することができる。スキームＩ又はスキームＩＩから又は当業者に明らかな別の配列から提供されるエノンＩＩＩ－０１を、酸化的に塩素化してクロロ化合物ＩＩＩ－０２を提供することができる。
Figure 2023502514000033
本明細書に開示される特定の例は、スキームＩＶに記載の一般的な合成手順を使用することによって合成することができる。スキームＩ、ＩＩ又はＩＩＩのいずれか１つから又は当業者に明らかな別の配列から提供される第二級アミドＩＶ－０１を、ＮａＨ又は同等の塩基で脱プロトン化し、続いてＲ４０２－Ｂｒ又は別の適切なアルキル化剤でのアルキル化によって第３級アミドＩＶ－０２を得ることができる。
Figure 2023502514000034
本明細書に開示される特定の例は、スキームＶに記載の一般的な合成手順を使用することによって合成することができる。スキームＩ、ＩＩ及びＩＶのいずれか１つから又は当業者に明らかな別の配列から提供されるアミドＶ－０１を、ハロスクシンイミド（Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ）と反応させて、モノハロゲン化化合物Ｖ－０２及び／又はジハロゲン化化合物Ｖ－０３を得ることができる。いくつかの実施形態では、ペンダントフェニル基のハロゲン化は、活性化基Ｒ５０３によって促進される。いくつかの実施形態では、活性化基Ｒ５０３は、アミン又はアミドである。いくつかの実施形態では、基Ｒ５０３は、Ｒ５０２と結合して、環を形成する。上記のＶ－０１に示されているフェニル基以外の他のアリール基も、この手順を使用してハロゲン化することができることを理解されたい。モノハロゲン化合物Ｖ－０２とジハロゲン化合物Ｖ－０３を分離する手順は、当業者には明らかであろう。
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。
実施例１
Figure 2023502514000035
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－メチル－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 2023502514000036
塩化ベンゼンジアゾニウム
Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のアニリン（３．１８ｇ、３２．４９ｍｍｏｌ、３．１１ｍＬ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＣｌ（１２．７５ｇ、１２９．３９ｍｍｏｌ、１２．５０ｍＬ、３７％純度、３．９８ｅｑ）を加え、その混合物に５℃のＨ２Ｏ（８ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．３８ｇ、３４．４２ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ）の溶液を加え、その混合物を５℃で５分間撹拌した。黄色の溶液として塩化ベンゼンジアゾニウムを得て、次のステップでそのまま使用した。
Figure 2023502514000037
（Ｅ）－６－メチル－３－（２－フェニルヒドラジニリデン）－２Ｈ－ピラン－２，４（３Ｈ）－ジオン
Ｈ２Ｏ（１２５ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－ピラン－２－オン（３．９４ｇ、３１．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＮａ２ＣＯ３（３．３１ｇ、３１．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、その混合物を０℃で５分間撹拌し、その混合物に、前ステップで示したように調製した塩化ベンゼンジアゾニウムの溶液を加え、その混合物を５℃で５分間撹拌した。混合物にＮａＯＨ（１Ｎ、２０ｍＬ）を加え、ｐＨを９に調整し、その混合物を濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、次に、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として（３Ｅ）－６－メチル－３－（フェニルヒドラゾノ）ピラン－２，４－ジオン（７ｇ、３０．４１ｍｍｏｌ、９７％収率、１００％純度）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ３ 理論値：２３０，実測値：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023502514000038
６－メチル－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸（中間体Ｉ）
フラスコに、前ステップからの生成物（７ｇ、３０．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＨＣｌ（２５０ｍＬ）を加え、その混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（６．３ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ３ 理論値：２３０，実測値：２２９ ［Ｍ－Ｈ］－．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６６－７．５９（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023502514000039
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－メチル－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド（実施例１）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（０．３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７４１．４５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（５０４．０４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、６７９．２９μＬ、３ｅｑ）及び３－クロロ－２フルオロ－アニリン（２８３．８５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、その混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物に水（５ｍｌ）を加え、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１１ｍｉｎ）により精製し、溶離液を濃縮して、白色の固体として表題化合物（２９．５ｍｇ、７９．１６μｍｏｌ、６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ＦＣｌ 理論値：３５７，実測値：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４４－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
実施例２
Figure 2023502514000040
１－ベンジル－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 2023502514000041
メチル５－ヒドロキシ－３－オキソヘキサノエート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（２．０７ｇ、５１．６７ｍｍｏｌ、６０％純度、１．２ｅｑ）の懸濁液に０℃のメチル３－オキソブタノエート（５、４３．０６ｍｍｏｌ、４．６３ｍＬ、１ｅｑ）を加え、その混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、混合物にｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２０．６７ｍＬ、１．２ｅｑ）を滴加し、その混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、混合物にアセトアルデヒド（２．００ｇ、４３．０６ｍｍｏｌ、２．５４ｍＬ、１ｅｑ）を加え、その混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１から１０／１）により精製し、淡黄色の油として表題化合物（１．２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１７％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．２２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2023502514000042
メチル２－ジアゾ－５－ヒドロキシ－３－オキソヘキサノエート
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に０℃のＥｔ３Ｎ（９８５．５７ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ、１．３ｅｑ）及びＮ－（４－アジドスルホニルフェニル）アセトアミド（１．８０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、その混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１から５／１）により精製して、黄色の油として表題化合物（０．７３３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、４７％収量）を得た。
Figure 2023502514000043
メチル２－ジアゾ－３，５－ジオキソヘキサノエート
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（０．７３３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に０℃のＩＢＸ（１．２９ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、その混合物を８２℃に温め、２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油として表題化合物（０．６９ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023502514000044
メチル６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキシレート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（６１３．３３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に０℃のＨＭＰＴ（４８９．２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、５４４．７７μＬ、１ｅｑ）を加え、その混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、次に、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～８％、１１．５ｍｉｎ）により精製し、溶離液を濃縮し、凍結乾燥させて、黄色の固体として表題化合物（０．３３３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ３ 理論値：１６８，実測値：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023502514000045
メチル１－ベンジル－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキシレート
ＡＣＮ（１ｍＬ）中の臭化ベンジル（３３８．２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２３４．８６μＬ、２．５ｅｑ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１６３．９８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び前ステップからの生成物（０．１３３ｇ、７９０．９６μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、その混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、黄色の油として表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ３ 理論値：２５８，実測値：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
注：ＨＳＱＣスペクトルデータは、ベンジル炭素の共鳴＜６０ｐｐｍを示し、Ｎ－ベンジル化を示唆している。
Figure 2023502514000046
１－ベンジル－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸
ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（０．２４ｇ、９２９．２５μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＮａＯＨ（４４．６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、その混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物にＨＣｌ（１Ｎ、４３０μＬ）を加え、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体として表題化合物（０．０８５ｇ、２９９．２９μｍｏｌ、３２％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ３ 理論値：２４４，実測値：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023502514000047
１－ベンジル－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－メチル－４－オキソ－ピリダジン－３－カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－クロロ－２－フルオロ－アニリン（４７．９２ｍｇ、３２９．２２μｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に前ステップからの生成物（０．０８５ｇ、２９９．２９μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＢＯＰ－Ｃｌ（１１４．２９ｍｇ、４４８．９３μｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１１６．０４ｍｇ、８９７．８７μｍｏｌ、１５６．３９μＬ、３ｅｑ）を加え、次に、その混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物に水（２ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～７０％、１０ｍｉｎ）により精製し、溶離液を濃縮し、凍結乾燥させて、黄色の固体として表題化合物（８．７ｍｇ、２２．７０μｍｏｌ、７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ＦＣｌ 理論値：３７１，実測値：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１２．８８（ｓ，１Ｈ），８．５６－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１１－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2023502514000048
Figure 2023502514000049
Figure 2023502514000050
Figure 2023502514000051
Figure 2023502514000052
Figure 2023502514000053
Figure 2023502514000054
実施例３８
Figure 2023502514000055
６－メチル－４－オキソ－Ｎ－（２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 2023502514000056
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の中間体Ｉ（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３－アミノ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オン（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１００ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０～５０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、オフホワイト色の固体としての表題化合物（４．１ｍｇ、１０μｍｏｌ、４％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３ 理論値：３８８，実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，），１０．００（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３７（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
実施例３９
Figure 2023502514000057
５－クロロ－６－メチル－４－オキソ－Ｎ－（２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド、及び
実施例４０
Figure 2023502514000058
５－クロロ－Ｎ－（７－クロロ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 2023502514000059
５－クロロ－６－メチル－４－オキソ－Ｎ－（２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１－フェニル－１、４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド（実施例３９）及び５－クロロ－Ｎ－（７－クロロ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド（実施例４０）
０℃のＤＭＡ（０．３ｍｌ）中の実施例３８の化合物（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（８．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及び一滴のＴＦＡを加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０～７０％；２０ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、２つの化合物を得た。
実施例３９：白色の固体（１．３ｍｇ、３．１μｍｏｌ、６％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３ 理論値：４２２，実測値：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ）．
実施例４０：白色の固体（１．２ｍｇ、２．６μｍｏｌ、５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３ 理論値：４５７，実測値：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．５５（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ）．
実施例４１
Figure 2023502514000060
６－メチル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 2023502514000061
０℃のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の実施例３８の化合物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱物油中の６０％分散液１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（８．０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。０℃で、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌを滴下してクエンチし、その混合物をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０～６０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物（３．８ｍｇ、９．４μｍｏｌ、７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３ 理論値：４０２，実測値：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，），７．６２－７．５３（ｍ，５Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，１Ｈ）．
実施例４２
Figure 2023502514000062
５－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－Ｎ－（２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド、及び
実施例４３
Figure 2023502514000063
５－ブロモ－Ｎ－（７－ブロモ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 2023502514000064
５－ブロモ－６－メチル－４－オキソ－Ｎ－（２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１－フェニル－１、４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド（実施例４２）及び５－ブロモ－Ｎ－（７－ブロモ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド（実施例４３）
０℃のＤＭＡ（０．３ｍｌ）中の実施例３８の化合物（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）溶液にＮＢＳ（１１．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及び１滴のＴＦＡを加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、室温に到達させ、１時間攪拌した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０～７０％；２０ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、２つの化合物を得た。
実施例４２：オフホワイト色の固体（５．０ｍｇ、１０．７μｍｏｌ、２１％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ３ 理論値：４６７，実測値：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ）．
実施例４３：オフホワイト色の固体（５．７ｍｇ、１０．４μｍｏｌ、２０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ４Ｏ３ 理論値：５４６，実測値：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５４（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ）．
実施例４４
Figure 2023502514000065
５－ブロモ－Ｎ－（７－シアノ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 2023502514000066
ＤＭＦ（０．２ｍｌ）中の実施例４３の化合物（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化銅（Ｉ）（６．６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間脱気し、次に、得られた混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、セライトで濾過した。濾過ケーキをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０～７０％；２０ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物（１．２ｍｇ、２．４μｍｏｌ、７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ３ 理論値：４９２，実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１１（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５６（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ）．
実施例４５
Figure 2023502514000067
５－クロロ－Ｎ－（７－クロロ－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド、及び
実施例４６
Figure 2023502514000068
５－クロロ－Ｎ－（７－クロロ－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－６－（クロロメチル）－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 2023502514000069
表題化合物を、２つの化合物を得るための実施例３９／４０の方法を使用して実施例４１から調製した。
実施例４５：白色の固体（２．４ｍｇ、５．１μｍｏｌ、１０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３ 理論値：４７１，実測値：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，５Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ）．
実施例４６：実施例４５の合成から副産物として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３ 理論値：５０５，実測値：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，１Ｈ）．
実施例４７
Figure 2023502514000070
５－シアノ－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 2023502514000071
５－ブロモ－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－１－フェニル－１、４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド
４２を得るための方法を実施例４１の化合物に適用して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ３ 理論値：４８１，実測値：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023502514000072
５－シアノ－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド
窒素下のＤＭＡ（１ｍｌ）中の前ステップからの生成物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５０℃で一晩撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、セライトで濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー式分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０～７０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）により精製し、オフホワイト色の固体としての表題化合物（４．５ｍｇ、１０μｍｏｌ、１０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ３ 理論値：４２７，実測値：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５４（ｍ，５Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ）．
実施例４８
Figure 2023502514000073
Ｎ－（７，９－ジフルオロ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 2023502514000074
実施例３８の化合物を得るために使用した方法による、中間体Ｉと３－アミノ－７，９－ジフルオロ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンとの反応により、白色の固体として表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ３ 理論値：４２４，実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．３２－２３（ｍ，１Ｈ），７．２１ －７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
実施例４９
Figure 2023502514000075
Ｎ－（７，９－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 2023502514000076
実施例４１の化合物を得るために使用した条件下での実施例４８の化合物の反応により、白色の固体として表題化合物（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３ 理論値：４３８，実測値：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ）．
他に断りがない限り、表２に列挙した化合物は、実施例３８の方法を使用して調製した。
Figure 2023502514000077
Figure 2023502514000078
Figure 2023502514000079
Figure 2023502514000080
Figure 2023502514000081
Figure 2023502514000082
Figure 2023502514000083
Figure 2023502514000084
Figure 2023502514000085
Figure 2023502514000086
Figure 2023502514000087
Figure 2023502514000088
Figure 2023502514000089
Figure 2023502514000090
Figure 2023502514000091
Figure 2023502514000092
Figure 2023502514000093
Figure 2023502514000094
以下の化合物は、一般に、上記の方法を使用して製造することができる。これらの化合物は、製造されると、上記の実施例で製造されたものと同様の活性を有することが期待される。
Figure 2023502514000095
ＲＩＰＫ１阻害剤としての実施例１～１１６の化合物の活性は、以下のアッセイで示される。
生物活性アッセイ
本明細書に記載の化合物は、インビトロでＲＩＰＫ１に結合し、細胞アッセイにおいて下流の分子標的のリン酸化を阻害することが示されている。
ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼアッセイ
ＲＩＰＫ１活性を測定するために、ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｖ７００２）を使用して、ＡＴＰからＡＤＰへの変換を測定した。この酵素アッセイは、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１５６３０－０８０）、５０ｍＭ ＮａＣｌ（Ｔｅｋｎｏｖａ，カタログ＃Ｓ０２５２）、３０ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ａｍｂｉｏｎ，カタログ＃ＡＭ９５３０Ｇ）、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ＃ｓｃ－２９０８９）、０．０５％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，カタログ＃Ａ３０５９－５０Ｇ）及び０．０２％ＣＨＡＰＳ（Ｓｉｇｍａ，カタログ＃Ｃ５０７０－５Ｇ）からなる）を用いて、３８４ウェルホワイト、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，カタログ＃６００７２９９）で行った。試験化合物のストック溶液を、１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ＃Ｄ２６５０）で調製し、１００％ＤＭＳＯを用いて１：３に段階希釈した。化合物を、アッセイ緩衝液でさらに１：４０に希釈し、２μＬ／ウェルをアッセイプレートに移した。４μＬ／ウェル（最終濃度５ｎＭ）のＲＩＰＫ１タンパク質（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ，カタログ＃Ｒ０７－１１Ｇ－０５）をアッセイ緩衝液で希釈し、アッセイプレートに添加し、続いて室温で１０分間前保温した。次に、アッセイ緩衝液で希釈した４μＬ／ウェルのＡＴＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｖ７００２）（最終濃度５０μＭ）をアッセイプレートに添加し、６時間反応させた。ＲＩＰＫ１及びＡＴＰの最終濃度は、１０μＬの容量についてである。発光を、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ（商標）ＮＥＯプレートリーダーを用いて測定した。ＩＣ５０値を、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用した４パラメーターロジスティック曲線適合を使用して計算した。結果を以下の表４に示し、複数の実施全体の平均値を示す。
Figure 2023502514000096
Figure 2023502514000097
ヒトＵ９３７細胞ネクロトーシスアッセイ
ヒト単球細胞株Ｕ９３７（ＣＲＬ－１５９３．２）をＡＴＣＣから購入した。細胞を、加湿インキュベーター（３７ｏＣ、５％ＣＯ２）において１０％熱不活化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１６１４０－０７１）、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１５１４０－１２２）を添加したＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１１８７５－０９３）で規定通りに維持した。アッセイでは、細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ，カタログ＃Ｆ２４４２）、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ－１６４０フェノールレッドフリー培地（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１１８３５－０３０）に再懸濁した。細胞を、２５ｎｇ／ｍＬのヒトＴＮＦ ａｌｐｈａ（Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ＃ＣＳＩ１５６５９Ｂ）及び２５μＭ ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ＃ＦＭＫ００１）で刺激し、続いてウェルあたり５０００個の細胞を４０μＬの量でホワイト、ＣｕｌｔｕｒＰｌａｔｅ－３８４（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，カタログ＃６００７６８０）に播種した。試験化合物のストック溶液を、１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ＃Ｄ２６５０）で調製し、１００％ＤＭＳＯを使用して１：３に段階希釈した。化合物を、アッセイ培地でさらに１：４０に希釈し、１０μＬ／ウェルをプレートに移した。化合物の添加後、プレートを３７℃及び５％ＣＯ２で２２時間インキュベートした。２２時間後、２０μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｇ９２４３）を添加して生存率を評価した。組織培養プレートを、オービタルシェーカーで、３００ＲＰＭ、暗所で１５分間室温において振とうした。発光を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダーを使用して測定した。ＩＣ５０値を、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用した４パラメーターロジスティック曲線適合を使用して計算した。結果を以下の表５に示し、複数の実施全体の平均値を示す。
Figure 2023502514000098
本出願において引用される全ての参考文献、特許又は特許出願（米国又は海外）は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように本明細書に援用される。何らかの矛盾が生じる場合、本明細書に文字通り開示される材料が優先される。
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の使用及び条件に適応させるように本発明の種々の変化形態及び修飾形態をなし得る。

Claims (85)

  1. 構造式Ｉ：
    Figure 2023502514000099
    （式中、
    Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル及び（アルコキシ）アルキルから選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、アルキル及びアルコキシから選択されるか；又は
    Ｒ２及びＲ３は、介在する原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し；
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルケニル）アルキル、（アルキニル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（シクロアルキル）（アリール）アルキル及び（シクロアルキル）（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されているか、又は
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、介在する窒素と一緒に、結合して、ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
    各Ｒ５は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；及び
    各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルケニル）アルキル、（アルキニル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）（アルキル）Ｎ、（シクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（ヘテロシクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（アリール）（アルキル）Ｎ及び（ヘテロアリール）（アルキル）Ｎから独立して選択される）
    の化合物又はその塩。
  2. Ｒ４ａは、Ｈである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. Ｒ４ｂは、
    Figure 2023502514000100
    （式中、
    各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２～６アルケニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ２～６アルキニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ、（５～１０員ヘテロアリール）オキシ、（Ｃ１～６アルキル）ＮＨ、（Ｃ３～７シクロアルキル）ＮＨ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ、（Ｃ３～７シクロアルキル）（アルキル）Ｎ及び（４～１１員ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎから独立して選択され；
    各Ｒ６ａは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ２～６アルケニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ２～６アルキニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ３～７シクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ６～１０アリール）Ｃ１～６アルキル、（５～１０員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキル）オキシ、（Ｃ３～７シクロアルキル）オキシ、（４～１１員ヘテロシクロアルキル）オキシ、（Ｃ６～１０アリール）オキシ及び（５～１０員ヘテロアリール）オキシから独立して選択され；及び
    Ｒ６ｂは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択される）
    から選択される、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. 各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル及び４～１１員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. 各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、オキソ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される、請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. 各Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、オキソ、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから独立して選択される、請求項５に記載の化合物又はその塩。
  7. 各Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３及びＣＦ３から独立して選択される、請求項６に記載の化合物又はその塩。
  8. 最大で１つのＲ６ａは、Ｈである、請求項７に記載の化合物又はその塩。
  9. Ｒ４ｂは、
    Figure 2023502514000101
    から選択される、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  10. Ｒ４ｂは、
    Figure 2023502514000102
    である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  11. Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、（フェニル）メチル、（ピリジル）メチル、（ピリダジニル）メチル、（ピリミジニル）メチル及び（ピラジニル）メチルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ、２つ又は３つのＲ５で任意に置換されている、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  12. Ｒ１は、フェニル、ピリジル、（フェニル）メチル及び（ピリジル）メチルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ５で任意に置換されている、請求項１１に記載の化合物又はその塩。
  13. Ｒ１は、
    Figure 2023502514000103
    から選択され；及び
    各Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から独立して選択される、請求項１２に記載の化合物又はその塩。
  14. Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル及び３～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されている、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  15. 各Ｒ５は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから独立して選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  16. Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル及びフルオロＣ１～４アルキルから選択される、請求項１４に記載の化合物又はその塩。
  17. Ｒ２は、アルキル及び（アルコキシ）アルキルから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  18. Ｒ２は、メチル及び（メトキシ）メチルから選択される、請求項１７に記載の化合物又はその塩。
  19. Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ及びＢｒから選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  20. Ｒ３は、Ｈである、請求項１９に記載の化合物又はその塩。
  21. 構造式ＩＩ：
    Figure 2023502514000104
    （式中、
    ｍは、０、１及び２から選択され；
    Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル及び（アルコキシ）アルキルから選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、アルキル及びアルコキシから選択されるか；又は
    Ｒ２及びＲ３は、介在する原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し；
    Ｒ４ｃは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
    各Ｒ４ｄは、Ｈ及びアルキルから独立して選択され；
    各Ｒ５は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；及び
    各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルケニル）アルキル、（アルキニル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）（アルキル）Ｎ、（シクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（ヘテロシクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（アリール）（アルキル）Ｎ及び（ヘテロアリール）（アルキル）Ｎから独立して選択される）
    を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  22. Ｒ４ｄは、Ｈである、請求項２１に記載の化合物又はその塩。
  23. ｍは、１である、請求項２２に記載の化合物又はその塩。
  24. Ｒ４ｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、４～１１員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択され、そのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている、請求項２３に記載の化合物又はその塩。
  25. Ｒ１は、フェニル、ピリジル、（フェニル）メチル及び（ピリジル）メチルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ５で任意に置換されている、請求項２４に記載の化合物又はその塩。
  26. 構造式ＩＩＩ：
    Figure 2023502514000105
    （式中、
    ｍは、０、１及び２から選択され；
    Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル及び（アルコキシ）アルキルから選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、アルキル及びアルコキシから選択されるか；又は
    Ｒ２及びＲ３は、介在する原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し；
    各Ｒ４ｄは、Ｈ及びアルキルから独立して選択され；
    Ｗ２は、ＣＨＲ６ａ、ＣＲ６ａ、ＮＲ６ａ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｗ３は、ＣＨＲ６ｂ、ＣＲ６ｂ、ＮＲ６ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｗ４は、ＣＨＲ６ｃ、ＣＲ６ｃ、ＮＲ６ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｗ５は、ＣＨＲ６ｄ、ＣＲ６ｄ、ＮＲ６ｄ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｗ６は、ＣＨＲ６ｅ、ＣＲ６ｅ、ＮＲ６ｅ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｗ７は、ＣＨＲ６ｆ、ＣＲ６ｆ、ＮＲ６ｆ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は、介在する炭素と一緒に、結合して、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し；
    各Ｒ５は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ及び（ヘテロアリール）オキシから独立して選択され；及び
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
    Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
    Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；及び
    Ｒ６ａ及びＲ６ｅは、結合して、アルキレンを形成することができ、アルキレンは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されており；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆのそれぞれは、他で特に定義されていない限り、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され；及び
    各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルケニル）アルキル、（アルキニル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）（アルキル）Ｎ、（シクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（ヘテロシクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（アリール）（アルキル）Ｎ及び（ヘテロアリール）（アルキル）Ｎから独立して選択される）
    を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  27. Ｗ４は、ＣＲ６ｃ及びＮＲ６ｃから選択され：
    Ｗ５は、ＣＲ６ｄ及びＮＲ６ｄから選択され：
    Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、介在する２つの原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員アリール又はヘテロアリールを形成し、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ６で任意に置換されている、請求項２６に記載の化合物又はその塩。
  28. Ｗ６は、ＮＲ６ｅであり；
    Ｒ６ｅは、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから選択され；及び
    Ｗ７は、Ｃ＝Ｏである、請求項２７に記載の化合物又はその塩。
  29. Ｗ２は、ＣＨＲ６ｂ及びＯから選択され；及び
    Ｗ３は、ＣＨＲ６ｃ及びＯから選択される、請求項２８に記載の化合物又はその塩。
  30. Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ及びハロから独立して選択される、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  31. Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈである、請求項３０に記載の化合物又はその塩。
  32. Ｒ１は、フェニル、ピリジル、（フェニル）メチル及び（ピリジル）メチルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は２つのＲ５で任意に置換されている、請求項２６～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  33. 構造式ＩＶ：
    Figure 2023502514000106
    （式中、
    Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル及び（アルコキシ）アルキルから選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、アルキル及びアルコキシから選択されるか；又は
    Ｒ２及びＲ３は、介在する原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し；
    Ｖ１は、結合、ＣＲ６ｇ、Ｎ、ＮＲ６ｇ、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＲ６ｇ、Ｎ、ＮＲ６ｇ、Ｏ及びＳから独立して選択され；
    Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、５員又は６員アリール又はヘテロアリールを形成し；
    Ｗ２は、結合及びＣＨＲ６ｇから選択され；
    Ｗ３は、結合、ＣＨＲ６ｇ、ＮＲ６ｇ、Ｏ及びＳから選択され；
    Ｗ２が結合の場合、Ｗ３は、ＣＨＲ６ｇであり；
    各Ｒ５は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及び（アルキル）オキシから独立して選択され；
    Ｒ６ｅは、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから選択され；及び
    各Ｒ６ｇは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される）
    を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  34. Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＲ６ｇ及びＮから独立して選択され；及び
    Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、フェニル又は６員ヘテロアリールを形成する、請求項３３に記載の化合物又はその塩。
  35. Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４の最大で１つは、Ｎである、請求項３４に記載の化合物又はその塩。
  36. Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、ＣＲ６ｇであり；及び
    Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、フェニルを形成する、請求項３５に記載の化合物又はその塩。
  37. 各Ｒ６ｇは、Ｈ、ＣＮ及びハロから独立して選択される、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  38. 構造式Ｖ：
    Figure 2023502514000107
    （式中、
    Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから選択され、それらのいずれか１つは、１つ又は複数のＲ５で任意に置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ及びアルキルから選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、アルキル及びアルコキシから選択されるか；又は
    Ｒ２及びＲ３は、介在する原子と一緒に、結合して、５員、６員又は７員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを形成し；
    Ｗ２は、ＣＲ６ａ及びＮから選択され；
    Ｗ３は、ＣＲ６ｂ及びＮから選択され；
    Ｗ４は、ＣＲ６ｃ及びＮから選択され；
    Ｗ５は、ＣＲ６ｄ及びＮから選択され；
    Ｗ６は、ＣＲ６ｅ及びＮから選択され；
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されており、
    Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されており、
    Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されており；
    Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されており；
    各Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、他で特に定義されていない限り、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され；及び
    各Ｒ６は、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルケニル）アルキル、（アルキニル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アルキル）オキシ、（シクロアルキル）オキシ、（ヘテロシクロアルキル）オキシ、（アリール）オキシ、（ヘテロアリール）オキシ、（アルキル）ＮＨ、（シクロアルキル）ＮＨ、（ヘテロシクロアルキル）ＮＨ、（アリール）ＮＨ、（ヘテロアリール）ＮＨ、（アルキル）（アルキル）Ｎ、（シクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（ヘテロシクロアルキル）（アルキル）Ｎ、（アリール）（アルキル）Ｎ及び（ヘテロアリール）（アルキル）Ｎから独立して選択される）
    を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  39. Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される、請求項３８に記載の化合物又はその塩。
  40. Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ及びメチルから独立して選択される、請求項３９に記載の化合物又はその塩。
  41. Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、介在する２つの炭素と一緒に、結合して、アリール又はヘテロアリールを形成することができ、それらのいずれか１つは、１つのＲ６で任意に置換されており；及び
    各Ｒ６ａ、Ｒ６ｄ及びＲ６ｅは、Ｈ、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される、請求項３８に記載の化合物又はその塩。
  42. 各Ｒ６は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、オキソ、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから独立して選択される、請求項４１に記載の化合物又はその塩。
  43. Figure 2023502514000108
    Figure 2023502514000109
    Figure 2023502514000110
    Figure 2023502514000111
    Figure 2023502514000112
    Figure 2023502514000113
    Figure 2023502514000114
    Figure 2023502514000115
    Figure 2023502514000116
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  44. 医薬剤として使用するための、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  45. ＲＩＰＫ１の阻害によって改善される疾患の予防又は処置のための医薬剤の製造に使用するための、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  46. ＲＩＰＫ１によって媒介される疾患の処置に使用するための、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  47. 前記疾患は、神経疾患である、請求項４６に記載の化合物又はその塩。
  48. 前記神経疾患は、細胞ストレスの炎症性成分を伴う、請求項４７に記載の化合物又はその塩。
  49. 前記神経疾患は、多発性硬化症、ニーマンピック病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体認知症、前頭側頭認知症並びにハンチントン病、ケネディ病及び脊髄小脳失調などのグルタミン異常伸長疾患から選択される、請求項４８に記載の化合物又はその塩。
  50. 前記疾患は、ニューロパシーである、請求項４６に記載の化合物又はその塩。
  51. 前記ニューロパシーは、糖尿病性ニューロパシー及び化学療法誘発性ニューロパシーから選択される、請求項５０に記載の化合物又はその塩。
  52. 前記疾患は、網膜疾患である、請求項４６に記載の化合物又はその塩。
  53. 前記網膜疾患は、黄斑変性症及び網膜炎から選択される、請求項５２に記載の化合物又はその塩。
  54. 前記疾患は、自己免疫障害である、請求項４６に記載の化合物又はその塩。
  55. 前記自己免疫障害は、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、狼瘡及び炎症性腸疾患から選択される、請求項５４に記載の化合物又はその塩。
  56. 前記疾患は、炎症性疾患である、請求項４６に記載の化合物又はその塩。
  57. 前記炎症性疾患は、肺、心臓、腎臓及び肝臓から選択される１つ又は複数の器官におけるものである、請求項５６に記載の化合物又はその塩。
  58. 前記疾患は、癌である、請求項４６に記載の化合物又はその塩。
  59. 前記癌は、腫瘍に対する適切な免疫応答を促進することによって処置される、請求項５８に記載の化合物又はその塩。
  60. 前記腫瘍に対する前記適切な応答は、
    － 細胞傷害性Ｔリンパ球及び／又はナチュラルキラー細胞の数若しくは活性又は腫瘍浸潤の程度の増大；
    － 腫瘍微小環境におけるＭ１マクロファージの数若しくは活性の増大及び／又は腫瘍微小環境におけるＭ２マクロファージの数若しくは活性の減少；
    － 制御性Ｔ細胞の数又は活性の減少；及び
    － 骨髄由来抑制細胞の数又は活性の減少、
    － 骨髄由来抑制細胞の数又は活性の減少
    の１つ又は複数を含むか又はそれをもたらす、請求項５９に記載の化合物又はその塩。
  61. ＣＮＳの損傷の処置に使用するための、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  62. 前記損傷は、外傷性脳損傷及び脳卒中から選択される、請求項６１に記載の化合物又はその塩。
  63. 請求項１に記載の化合物又はその塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
  64. ＲＩＰＫ１を、請求項１に記載の化合物又はその塩と接触させることを含む、ＲＩＰＫ１の阻害方法。
  65. ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置の方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の、請求項１に記載の化合物又はその塩の投与を含む方法。
  66. 前記疾患は、神経疾患である、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記神経疾患は、細胞ストレスの炎症性成分を伴う、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記神経疾患は、多発性硬化症、ニーマンピック病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体認知症、前頭側頭認知症及びハンチントン病、ケネディ病、脊髄小脳失調などのグルタミン異常伸長疾患から選択される、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記疾患は、ニューロパシーである、請求項６５に記載の方法。
  70. 前記ニューロパシーは、糖尿病性ニューロパシー及び化学療法誘発性ニューロパシーから選択される、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記疾患は、網膜疾患である、請求項６５に記載の方法。
  72. 前記網膜疾患は、黄斑変性症及び網膜炎から選択される、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記疾患は、自己免疫障害である、請求項６５に記載の方法。
  74. 前記自己免疫障害は、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、狼瘡及び炎症性腸疾患から選択される、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記疾患は、炎症性疾患である、請求項６５に記載の方法。
  76. 前記炎症性疾患は、肺、心臓、腎臓及び肝臓から選択される１つ又は複数の器官におけるものである、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記疾患は、癌である、請求項６５に記載の方法。
  78. 前記癌は、腫瘍に対する適切な免疫応答を促進することによって処置される、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記腫瘍に対する前記適切な免疫応答は、
    － 細胞傷害性Ｔリンパ球及び／又はナチュラルキラー細胞の数若しくは活性又は腫瘍浸潤の程度の増大；
    － 腫瘍微小環境におけるＭ１マクロファージの数若しくは活性の増大及び／又は腫瘍微小環境におけるＭ２マクロファージの数若しくは活性の減少；
    － 制御性Ｔ細胞の数又は活性の減少；及び
    － 骨髄由来抑制細胞の数又は活性の減少
    の１つ又は複数を含むか又はそれをもたらす、請求項７８に記載の方法。
  80. ＣＮＳの損傷の処置の方法であって、それを必要とする患者への、治療有効量の、請求項１に記載の化合物又はその塩の投与を含む方法。
  81. 前記損傷は、外傷性脳損傷及び脳卒中から選択される、請求項８０に記載の方法。
  82. ＲＩＰＫ１媒介性疾患の処置の方法であって、
    ａ．治療有効量の、請求項１に記載の化合物又はその塩；及び
    ｂ．別の治療薬
    の投与を含む方法。
  83. 前記疾患は、癌である、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記他の治療薬は、チェックポイント阻害剤である、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ１阻害剤、抗ＰＤＬ１阻害剤、抗ＣＴＬＡ４阻害剤、抗ＯＸ５０阻害剤、抗ＴＩＭ３阻害剤及び抗ＬＡＧ３阻害剤から選択される、請求項８４に記載の方法。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
AU2020353663A1 (en) 2019-09-27 2022-04-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of Receptor Interacting Protein Kinase I for the treatment of disease
CN114981248A (zh) 2019-11-26 2022-08-30 德州大学系统董事会 用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶i的抑制剂
TW202300490A (zh) * 2021-03-11 2023-01-01 美商雷傑製藥公司 雜環rip1激酶抑制劑
WO2023138317A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 中国科学院上海药物研究所 具有ripk1抑制活性的化合物、其制备方法及其用途
WO2023138433A2 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 中国科学院上海药物研究所 具有ripk1抑制活性的酰胺化合物、其制备方法及其用途
CN114989079B (zh) * 2022-06-21 2023-06-23 中国药科大学 Ripk1激酶靶点抑制剂及其医药用途

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291476B1 (en) 1999-05-12 2001-09-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
CN102316735A (zh) 2008-12-23 2012-01-11 哈佛大学校长及研究员协会 坏死性凋亡的小分子抑制剂
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
WO2011115725A2 (en) 2010-03-16 2011-09-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Indazole compounds and their uses
US9643977B2 (en) 2011-03-11 2017-05-09 President And Fellows Of Harvard College Necroptosis inhibitors and methods of use therefor
WO2013022766A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Flynn Gary A Preparation and methods of use for ortho-aryl 5- membered heteroaryl-carboxamide containing multi-targeted kinase inhibitors
CN102643268B (zh) * 2011-12-30 2014-05-21 沈阳药科大学 喹啉类及噌啉类化合物及其应用
EP2810937B1 (en) * 2012-01-31 2016-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyridone derivative
TWI637951B (zh) * 2013-02-15 2018-10-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US9499553B2 (en) * 2013-03-13 2016-11-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dihydropyridazine-3,5-dione derivative and pharmaceuticals containing the same
WO2015038660A1 (en) * 2013-09-12 2015-03-19 Alios Biopharma, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
WO2016027253A1 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors as medicaments
KR20170048588A (ko) 2014-09-17 2017-05-08 카리라 파마슈티컬스, 아이앤씨. 바이사이클릭 화합물
CN107108492B (zh) 2014-12-24 2021-03-19 北京生命科学研究所 细胞坏死抑制剂
UY36680A (es) 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
JP6785252B2 (ja) * 2015-07-02 2020-11-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 二環式ラクタム及びその使用方法
CA3002542C (en) 2015-10-23 2023-11-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted azepin heterocyclic derivatives and compositions thereof useful as rip1 kinase inhibitor
US10709692B2 (en) 2015-12-04 2020-07-14 Denali Therapeutics Inc. Isoxazolidine derived inhibitors of receptor interacting protein kinase 1 (RIPK1)
CN109071504B (zh) 2016-02-05 2022-03-08 戴纳立制药公司 受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂
EP3429986B1 (en) 2016-03-14 2022-01-05 Spirochem AG Method of preparing substituted bicyclo[1.1.1]pentanes
WO2018073193A1 (en) * 2016-10-17 2018-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof
US11071721B2 (en) 2016-12-02 2021-07-27 Genentech, Inc. Bicyclic amide compounds and methods of use thereof
ES2912295T3 (es) 2016-12-09 2022-05-25 Denali Therapeutics Inc Compuestos útiles como inhibidores de RIPK1
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
JP2020509009A (ja) * 2017-02-27 2020-03-26 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド
AU2018329815B2 (en) 2017-09-11 2023-02-16 Recurium Ip Holdings, Llc Continuous flow processes for making bicyclic compounds
EP3494994A1 (en) 2017-12-07 2019-06-12 Universität zu Köln Combinations of ripk1- and ikk-inhibitors for the prevention or treatment of immune diseases
JP7398391B2 (ja) * 2018-04-20 2023-12-14 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｎ－［４－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，５－ベンズオキサゼピン－３－イル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミド誘導体及び例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を処置するためのＲＩＰ１キナーゼ阻害剤としての関連化合物
MD3788045T2 (ro) * 2018-05-03 2023-09-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuși inhibitori ai RIP1 și procedee de obţinere și utilizare a acestora
WO2019213447A1 (en) * 2018-05-03 2019-11-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
AU2020353663A1 (en) 2019-09-27 2022-04-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of Receptor Interacting Protein Kinase I for the treatment of disease
US11560366B2 (en) 2019-10-21 2023-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (DLK) kinase for the treatment of disease
CN114981248A (zh) 2019-11-26 2022-08-30 德州大学系统董事会 用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶i的抑制剂
MX2022010693A (es) * 2020-02-28 2022-09-26 Univ Texas Compuestos, composiciones y metodos para inhibidores de la proteina quinasa que interactua con el receptor i para el tratamiento de enfermedades.

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