KR20170048588A - 바이사이클릭 화합물 - Google Patents
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Abstract
식 (I) 및 (II)의 화합물, 식 (I) 및 (II)의 화합물을 합성하는 방법, 및 식 (I) 및 (II)의 화합물을 진통제로서 사용하는 방법이 본 명세서에서 개시된다.
Description
임의의 우선권 출원에 대한 참고에 의한 편입
외국 또는 국내 우선권 주장이 예를 들면, 본원과 함께 제출된 출원 데이터 시트 또는 신청서에서 확인된 임의의 그리고 모든 출원은 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에 참조로 편입되어 있다.
본원은 화학, 생화학 및 의약의 분야에 관한 것이다. 더 상세하게는, 바이사이클로펜탄 화합물이 본 명세서에서 개시된다. 바이사이클로펜탄 화합물을 진통제로서 사용하는 방법이 또한 본 명세서에서 개시된다.
비스테로이드 항-염증성 화합물, 또는 NSAID는 아세틸살리실산, 이부프로펜 및 나프록센으로 대표되는, 매우 유용한 기의 소분자 약물이다. 이들은 흔히 처방전 없이 판매되며, 통증, 염증, 및 열병을 치료하기 위해 다양하게 사용된다. 그러나, NSAID는 급성위연동이상항진 및/또는 위 출혈을 포함하는 바람직하지 않은 부작용을 가질 수 있다.
파라세타몰 또는 APAP로도 공지된 아세트아미노펜은 또한, 흔히 (처방전 없이) 일반의약품으로 판매되는 효과적인 통증 완화제이다. 그것이 NSAID와 진통 및 해열 특성을 공유하더라도, 그것은 단지 약한 항-염증성 특성을 가지며, 따라서 NSAID가 아니다. 많은 NSAID와 달리, 아세트아미노펜은 처방된 용량에서 급성위연동이상항진 또는 출혈을 유발하지 않는다. 따라서, 아세트아미노펜은 부정적인 위 부작용 없이 무통증을 바라는 이들에 대해 매우 유용한 약물이다.
아세트아미노펜은 아래의 구조를 갖는다:
(아세트아미노펜)
아세트아미노펜은 종종 다른 적응증들 중에서도 인플루엔자 및 보통 감기 증상의 완화를 위한 다른 약물과 조합된다. 아세트아미노펜은 오피오이드 진통제와 조합시 특히 유용하며, 이때 그것은 상승적 진통 특성을 나타내고 환자가 저용량의 오피오이드로 적절한 통증 완화를 달성하게 한다. 미국에서 가장 널리 처방된 약물은 아세트아미노펜 및 하이드로코돈의 조합이며, 2010년에 1억 3천만 건이 넘게 처방되었다. 옥시코돈과의 조합을 포함하는, 다른 아세트아미노펜-오피오이드 조합도 또한 널리 처방된다.
아세트아미노펜 중독은 서방 세계에서 급성 간부전의 가장 흔한 원인이며, 아세트아미노펜은 영어권 국가에서 약물 과다복용의 대부분을 차지한다. 아세트아미노펜은 대사되어 간에서 글루타티온을 고갈시키는 N-아세틸-p-벤조퀴논이민 (NAPQI)을 형성하며, 글루타티온이 충분히 고갈되면, 아세트아미노펜 과다복용에서 흔히 있듯이, NAPQI 대사물이 간세포를 손상시켜 급성 간부전 및 종종 사망을 초래한다. 아세트아미노펜-오피오이드 복합 약물은 통상적으로 다양한 이유로 그와 같은 독성에 연루된다. 첫째로, 환자는 처방된 통증 완화제가 아세트아미노펜을 함유한다는 것을 인지하지 못하고 통증 완화가 불충분한 경우 아세트아미노펜을 보충할 수 있다. 둘째로, 오피오이드의 계속된 투여는 내성 및 유사한 오피오이드 효과를 얻기 위한 복용량 증가 필요성으로 이어지며, 결과적으로 복합 약물의 사용자 또는 남용자는 아세트아미노펜의 안전한 복용량을 초과할 수 있다.
이로 인해 미국 FDA에서는 오피오이드 복합 약물에서 아세트아미노펜의 양을 감소시키고자 하였으며, 또한 FDA 자문단에서는 그와 같은 약물을 다 함께 금지할 것을 권고했다. 아세트아미노펜-오피오이드 약물이 여전히 시중에 나와 있긴 하지만, 동일한 간독성 위험 없이 독성이 덜한 대체물에 대한 강력한 요구가 존재한다.
요약
본 명세서에서 기재된 일부 구현예는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 명세서에서 기재된 다른 구현예는 식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 명세서에서 기재된 일부 구현예는 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에서 기재된 다른 구현예는 유효량의 식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서 기재된 일부 구현예는 통증 및/또는 열병을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하는 약제의 제조에서의, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이다. 본 명세서에서 기재된 다른 구현예는 통증 및/또는 열병을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 기재된 또 다른 구현예는 통증 및/또는 열병을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 대상체의 중추 및/또는 말초 신경계 내의 세포를 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과, 그것을 필요로 하는 대상체에게 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 기재된 또 다른 구현예는 통증 및/또는 열병을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 기재된 일부 구현예는통증 및/또는 열병을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하는 약제의 제조에서 식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이다. 본 명세서에서 기재된 다른 구현예는 통증 및/또는 열병을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 유효량의 식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 기재된 또 다른 구현예는 통증 및/또는 열병을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 대상체의 중추 및/또는 말초 신경계 내의 세포를 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과, 그것을 필요로 하는 대상체에게 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 기재된 또 다른 구현예는 통증 및/또는 열병을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하기 위한, 식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
상세한 설명
정의
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해된 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 참조된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 다른 공보 는 다르게 언급되지 않는 한 그 전체가 참고로 편입된다. 본 명세서의 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우, 다르게 언급되지 않는 한 본 섹션의 것이 우선한다.
기가 "선택적으로 치환된"으로 기재될 때는 언제나, 상기 기은 비치환되거나 지적된 치환체 중 1개 이상으로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환된 또는 치환된" 것으로 기재될 때, 치환된다면, 치환체(들)은 1개 이상의 지적된 치환체로부터 선택될 수 있다. 치환체가 지적되지 않으면, 지적된 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된" 기는 하기로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된1개 이상의 기(들)로 치환될 수 있다는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 1치환된 아미노 기 및 2-치환된 아미노 기.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "Ca 내지 Cb" (여기서 "a" 및 "b"은 정수임)는 기 중 탄소 원자의 수를 지칭한다. 지정된 기는 "a" 내지 "b" (포함)개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들면, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a" 및 "b"가 지정되지 않으면, 이들 정의에서 기재된 가장 넓은 범위는 추정될 수 있다.
2개의 "R" 기가 "함께 합쳐져서"인 것으로 기재되면, R 기 및 이들이 부착된 원자들은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들면, 비제한적으로, NRa Rb 기 중 Ra 및 Rb가 "함께 함쳐져서"인 것으로 지정되면, 공유결합되어 고리를 형성한다는 것을 의미한다:
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 완전 포화된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 모이어티는 분지 또는 곧은 사슬일 수 있다. 분지형 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 이소-프로필, sec-부틸, t-부틸 등. 곧은 사슬 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등. 알킬 기는 1 내지 30개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본 명세서에서 나타날 때는 언제나, 수치 범위 예컨대 "1 내지 30"은 각 정수 주어진 범위에서 각 정수를 지칭하고; 예를 들면, "1 내지 30개의 탄소 원자"는, 본 정의가 또한 수치 범위가 지정되지 않는 용어 "알킬"의 발생을 포함할지라도 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 등, 최대 (30개의 탄소 원자 포함)로 구성될 수 있다는 것을 의미한다). 알킬 기는 또한, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 탄소 이중 결합(들)를 함유하는 2 내지 20개의 탄소 원자의 1가 곧은 또는 분지된 사슬 라디칼을 지칭하고, 그 예는 비제한적으로, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함한다. 알케닐 기은 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 탄소 삼중 결합(들)를 함유하는 2 내지 20개의 탄소 원자의 1가 곧은 또는 분지된 사슬 라디칼을 지칭하고, 그 예는 비제한적으로, 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함한다. 알키닐 기은 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전히 포화된 (이중 또는 삼중 결합 없음) 모노- 또는 다중- 사이클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된, 브릿징된 또는 스피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알킬 기는 고리(들) 중 3 내지 30개의 원자, 고리(들) 중 3 내지 20개의 원자, 고리(들) 중 3 내지 10개의 원자, 고리(들) 중 3 내지 8개의 원자 또는 고리(들) 중 3 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 기은 비치환 또는 치환될 수 있다. 전형적인 모노-사이클로알킬 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸. 융합된 사이클로알킬 기의 예는 데카하이드로나프탈레닐, 도데카하이드로-1H-펜알레닐 및 테트라데카하이드로안트라세닐이고; 그리고 브릿징된 사이클로알킬 기의 예는 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 아다만타닐 및 노르보르나닐이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "사이클로알케닐"은 적어도 1개의 고리 중 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 모노- 또는 다중- 사이클릭 탄화수소 고리계를 지칭하지만; 1개 초과가 있으면, 이중 결합은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비국재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다 (다르게는 기는 본 명세서에서 정의된 바와 같이"아릴"이다). 사이클로알케닐 기는 고리(들) 중 3 내지 30개의 원자, 고리(들) 중 3 내지 20개의 원자, 고리(들) 중 3 내지 10개의 원자, 고리(들) 중 3 내지 8개의 원자 또는 고리(들) 중 3 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된, 브릿징된 또는 스피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐 기은 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "사이클로알키닐"은 모노- 또는 다중- 사이클릭 탄화수소 고리계를 지칭하고, 이 고리계는 적어도 1개의 고리에서1개 이상의 삼중 결합을 함유한다. 1 초과 개의 삼중 결합이 있으면, 삼중 결합은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비국재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다. 사이클로알키닐 기는 고리(들) 중 8 내지 30개의 원자, 고리(들) 중 8 내지 20개의 원자 또는 고리(들) 중 8 내지 10개의 원자를 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된, 브릿징된 또는 스피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알키닐 기은 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 카보사이클릭 (모든 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리계 (2개의 카보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리계 포함)를 지칭하고, 이 고리계는 모든 고리에 걸쳐 완전히 비국재화된 파이-전자계를 갖는다. 아릴 기 중 탄소 원자의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴 기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리계 (완전히 비국재화된 파이-전자계를 갖는 고리계)를 지칭하고, 이 고리계는 1개 이상의 헤테로원자 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 비제한적으로 포함하는 탄소 이외의 원소를 함유한다. 헤테로아릴 기의 고리(들) 중 원자의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 헤테로아릴 기는 고리(들) 중 4 내지 14개의 원자, 고리(들) 중 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 중 5 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 융합 고리계를 포함하고, 여기서, 2개의 고리, 예컨대 적어도 1개의 아릴 고리 및 적어도 1개의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리는 적어도 1개의 화학 결합을 공유한다. 헤테로아릴 고리의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 시놀린 및 트리아진. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 최대 18-원 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 고리계를 지칭하고, 여기서 탄소 원자는, 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께 상기 고리계를 구성한다. 헤테로사이클은, 완전히 비국재화된 파이-전자계가 모든 고리에 걸쳐 발생하지 않는 방식으로 위치한 1개 이상의 불포화된 결합을 선택적으로 함유할 수 있다. 헤테로원자(들)는 산소, 황 및 질소를 비제한적으로 포함하는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 추가로, 상기 정의가 옥소-시스템 및 티오-시스템 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카바메이트를 포함하도록 1개 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 작용기를 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된 또는 스피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 추가로, 헤테로지환족 중 임의의 질소는 사원화될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로지환족 기은 비치환 또는 치환될 수 있다. 그와 같은 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,2-디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디하이드로우라실, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모폴린, 옥시란, 피페리딘 N-산화물, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모폴린, 티아모폴린 설폭사이드, 티아모폴린 설폰 및 그것의 벤조-융합된 유사체 (예를 들면, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및/또는 3,4-메틸렌디옥시페닐).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은 저급 알킬렌 기를 통해 치환체로서 연결된 아릴 기를 지칭한다. 아르알킬의 저급 알킬렌 및 아릴 기은은 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬 및 나프틸알킬이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 저급 알킬렌 기를 통해 치환체로서 연결된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아르알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 퓨릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬 및 그것의 벤조-융합된 유사체.
"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은 저급 알킬렌 기를 통해 치환체로서 연결된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릴 기를 지칭한다. (헤테로알리사이클릴)알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸).
"저급 알킬렌 기"는 그것의 말단 탄소 원자를 통해 분자 단편을 연결하도록 결합을 형성하는 곧은 사슬 -CH2- 연결 기다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-). 저급 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기의1개 이상의 수소를 대체하고/거나 동일한 탄소 상의 수소 2개 모두를 사이클로알킬 기 (예를 들면, 
)로 치환함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알콕시"는 식 -OR을 지칭하고, 여기서 R은본 명세서에서 정의된 바와 같이 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤즈옥시이다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아실"은 카보닐 기를 통해 치환체로서 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 및 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 그 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 원소 주기율표의 7족의 방사선-안정한 원자 중 임의의 하나, 예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
"티오카보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하고, 여기서 R은 O-카복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카보닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-카바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-티오카바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-티오카바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 지칭하고, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬), 본 명세서에서 정의된 바와 같이. O-카복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어들 "에스테르" 및 "C-카복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하고, 여기서 R은 O-카복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"이소시아네이토" 기는 "-NCO" 기를 지칭한다.
"티오시아네이토" 기는 "-CNS" 기를 지칭한다.
"이소티오시아네이토" 기는 " -NCS" 기를 지칭한다.
"니트로" 기는 " -NO2" 기를 지칭한다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하고, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하고, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하고, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 알킬 기를 지칭하고, 여기서 수소 원자 중 1개 이상은 할로겐 (예를 들면, 모노-할로알킬, 디-할로알킬 및 트리-할로알킬)에 의해 치환된다. 그와 같은 기는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로이소부틸이다. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 알콕시 기를 지칭하고, 여기서 수소 원자 중 1개 이상은 할로겐 (예를 들면, 모노-할로알콕시, 디- 할로알콕시 및 트리- 할로알콕시)에 의해 치환된다. 그와 같은 기는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로이소부톡시. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "아미노"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, -NH2 기를 지칭한다.
"1치환된 아미노" 기는 "-NHR" 기를 지칭하고, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 1치환된 아미노는 치환 또는 비치환될 수 있다. 1치환된 아미노 기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: -NH(메틸), -NH(페닐) 등.
"2-치환된 아미노" 기는 "-NRARB" 기를 지칭하고, 여기서 RA 및 RB는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 2-치환된 아미노는 치환 또는 비치환될 수 있다. 2-치환된 아미노 기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: -N(메틸)2, -N(페닐)(메틸), -N(에틸)(메틸) 등.
치환체의 수가 명시되지 않으면 (예를 들면 할로알킬), 1개 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들면 "할로알킬"은 동일 또는 상이한 할로겐 중 1개 이상을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 동일 또는 상이한 알콕시 기 중 1개 이상을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 라디칼은 단일, 쌍으로 되지 않은 된 전자를 갖는 종을 나타내고, 이로써 라디칼을 함유하는 종이 또 다른 종에 공유결합될 수 있다. 그러므로, 이러한 맥락에서, 라디칼은 반드시 자유 라디칼은 아니다. 오히려, 라디칼은 더 큰 분자의 특정 부분을 나타낸다. 용어 "라디칼"은 용어 "기"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 투여되는 유기체에 대한 유의미한 자극을 야기하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부 구현예에서, 염은 화합물의 산 부가 염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기 산 예컨대 할로겐화수소산 (예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산 (예컨대 2,3-디하이드록시프로필 2수소 포스페이트)과 반응시켜서 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한 화합물을 유기 산 예컨대 지방족 또는 방향족 카복실 또는 설폰산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 살리실산, 2-옥소펜탄디오익산, 또는 나프탈렌설폰산과 반응시켜서 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물과 염기를 반응시켜 염 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬 염, 알칼리토 금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 카보네이트의 염, 바이카보네이트의 염, 유기 염기의 염 예컨대 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 및 아미노산 예컨대 아르기닌 및 라이신과의 염을 형성함으로써 수득될 수 있다. 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물에 대해, 당해 분야의 숙련가는, 염이 질소계 기 (예를 들면, NH2)의 양성자첨가에 의해 형성될 때, 질소계 기는 양전하 (예를 들면, NH2는 NH3 +로 될 수 있음)와 관련될 수 있고 양전하는 음으로 하전된 반대이온 (예컨대 Cl-)에 균형을 유지할 수 있다는 것을 이해한다.
1개 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 지시되지 않으면, 각 중심은 독립적으로 R-입체배치 또는 S-입체배치 또는 이들의 혼합물일 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에서 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 거울상이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체이성질체적으로 순수하거나, 부분입체이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 1개 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 각 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 이들의 혼합물일 수 있음이 이해된다. 마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도됨이 이해된다.
본 명세서에서 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 원자가는 수소 또는 그것의 동위원소, 예를 들면, 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)로 채워지는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 기재된 화합물은 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 동위원소 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사성 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건에서 초래되는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에서 나타난 바와 같은 각 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물 구조에서 수소 원자는 명백히 개시되거나 화합물에 존재하는 것으로 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 비제한적으로 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)를 포함하는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 화합물에 대한 지칭은, 맥락상 다르게 명확히 지시되지 않는 한, 모든 포텐셜 동위원소 형태를 포함한다.
본원에 기재된 방법 및 조합은 결정 형태(다형체로도 공지됨, 이는 동일한 원소 조성의 화합물의 상이한 결정 팩킹 배열을 포함함), 비정질상, 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 용매화된 형태로 존재한다. 다른 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 불용매화된 형태로 존재한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하며, 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 결정화 과정 동안 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되고, 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다. 또한, 본 명세서에서 제공된 화합물은 불용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 명세서에서 제공된 화합물 및 방법을 위해 불용매화된 형태에 상응하는 것으로 간주된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 범위의 상한 및 하한, 및 상한과 하한 사이의 각 개재 값은 구현예 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본원에서, 특히 첨부된 청구항들에서 사용된 용어 및 어구, 및 그것의 변형은, 다르게 명확히 언급되지 않는 한, 제한적인 것이 아니라 개방형인 것으로 해석되어야 한다. 전술한 내용의 예로서, 용어 '포함하다(including)'는 '제한 없이 포함하는', '비제한적으로 포함하는' 등을 의미하는 것으로 판독되어야 하며; 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', '함유하는(containing)' 또는 '특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나, 개방형이며, 추가의 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하며; 용어 '포함하다(includes)'는 '비제한적으로 포함하다'로 해석되어야 하며; 용어 '예'는 포괄적이거나 그것의 제한적인 목록이 아닌, 논의중인 항목의 예시적인 사례를 제공하기 위해 사용되며; '바람직하게는(preferably)', '바람직한(preferred)', '원하는(desired)' 또는 '바람직한(desirable)' 및 유사한 의미의 단어와 같은 용어의 사용은, 특정 특징이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 필수적이거나 또는 심지어 중요하다는 것을 암시하는 것으로 이해되지 않아야 하며, 단지 특정 구현예에서 이용될 수 있거나 이용될 수 없는 대안적인 또는 추가의 특징을 강조하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 용어 "포함하는"는 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석된다. 공정의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 공정이 적어도 인용된 단계를 포함하지만 추가의 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 디바이스의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 또는 디바이스가 적어도 인용된 특징 또는 구성요소를 포함하지만, 추가의 특징 또는 구성요소도 또한 포함할 수 있음을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 '및'으로 연결된 항목의 기는 이들 항목의 각각 모두가 기화에 존재하는 것을 필요로 하는 것으로 판독되지 않아야 하며, 오히려 다르게 명확히 언급되지 않는 한 '및/또는'으로 판독되어야 한다. 유사하게, 접속사 '또는'으로 연결된 항목의 기는 이 기 사이에 상호 배타성을 필요로 하는 것으로 판독되지 않아야 하며, 오히려 다르게 명확히 언급되지 않는 한 '및/또는'으로 판독되어야 한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어들의 사용과 관련하여, 당해 기술의 숙련가는 맥락 및/또는 적용에 적절할 경우 복수를 단수로 및/또는 단수를 복수로 해석할 수 있다. 다양한 단수/복수 치환은 명료성을 위해 본 명세서에서 명백하게 제시될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수를 배제하지 않는다. 단일 프로세서 또는 다른 유닛은 청구항에 인용된 몇 개의 항목의 기능을 실행할 수 있다. 특정 측정치가 서로 상이한 종속 청구항에 인용되어 있다는 단순한 사실만으로 이러한 측정치의 조합이 유리하게 하는데 사용될 수 없다는 것을 나타내지는 않는다. 청구항에서의 임의의 참조 표시는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
화합물
본 명세서에서 개시된 일부 구현예는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
식 중: R1은 H (수소), D (중수소), 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬 및 치환된 또는 비치환된 C1-6 할로알킬로부터 선택될 수 있고; R2는 H (수소) 또는 C(=O)R2A일 수 있고; R2A는 H (수소), D (중수소), 치환된 또는 비치환된 C1-30 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-30 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-30 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-30 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-30 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 C8-30 사이클로알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-30 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬) 및 치환된 또는 비치환된 C1-8 할로알킬; R3은 H (수소), D (중수소), 할로, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-20 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-20 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 C8-20 사이클로알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-20 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 치환된 또는 비치환된 C1-8 할로알킬 및 치환된 또는 비치환된 설포닐로부터 선택될 수 있고; A1은 CR4R5일 수 있고; R4 및 R5은 H (수소), D (중수소), 비치환된 C1-8 알킬 및 비치환된 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 또는 R4 및 R5는 함께 합쳐져서 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고 m은 0, 1, 2 또는 3일 수 있다.
일부 구현예에서, R1은 H (수소)일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 D (중수소)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 예를 들면, R1은 메틸일 수 있다. C1-6 알킬 기의 다른 예는 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸 (곧은 및 분지) 및 헥실 (곧은 및 분지)를 포함한다. 일부 구현예에서, R1은 치환된 C1-6 할로알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 비치환된 C1-6 할로알킬일 수 있다. 적합한 C1-6 할로알킬의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: CF3, CH2CF3 , CH2CHF2 및 CH2CH2F.
일부 구현예에서, R2는 H일 수 있다. R2가 H일 때, 식 (I)의 NR1R2는 직접적으로 또는 선택적으로 치환된 알킬렌 기를 통해 바이사이클로펜탄 고리에 부착될 수 있는 아미노 또는 1치환된 아민 기일 수 있다. 일부 구현예에서, R2는 바이사이클로펜탄 고리에 직접적으로 부착된 아미노 기일 수 있다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 메틸렌을 통해 바이사이클로펜탄 고리에 부착된 아미노 기일 수 있다. 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 에틸렌을 통해 바이사이클로펜탄 고리에 부착된 아미노 기일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 프로필렌을 통해 바이사이클로펜탄 고리에 부착된 아미노 기일 수 있다. 일부 구현예에서, R2는 바이사이클로펜탄 고리에 직접적으로 부착된 1치환된 기일 수 있다. 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 메틸렌을 통해 바이사이클로펜탄 고리에 부착된 1치환된 기일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 에틸렌을 통해 바이사이클로펜탄 고리에 부착된 1치환된 기일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 프로필렌을 통해 바이사이클로펜탄 고리에 부착된 1치환된 기일 수 있다.
일부 구현예에서, R2는 C(=O)R2A일 수 있다. R2가 C(=O)R2A일 때, 식 (I)의 NR1R2는 직접적으로 또는 선택적으로 치환된 알킬렌 기를 통해 바이사이클로펜탄 고리에 부착될 수 있는 선택적으로 치환된 N-아미도 기일 수 있다. 일부 구현예에서, R2는 바이사이클로펜탄 고리에 직접적으로 부착된 N-아미도 기. 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 메틸렌을 통해 바이사이클로펜탄 고리에 부착된 N-아미도 기일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 에틸렌을 통해 바이사이클로펜탄 고리에 부착된 N-아미도 기일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 프로필렌을 통해 바이사이클로펜탄 고리에 부착된 N-아미도 기일 수 있다. 알킬렌 기는 치환 또는 비치환될 수 있고 1개 이상의 중수소를 포함할 수 있다.
R2가 C(=O)R2A일 때, R2A는 다양한 기일 수 있다. 일부 구현예에서, R2A는 H (수소)일 수 있다. 다른 구현예에서, R2A는 D (중수소)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2A는 치환된 C1-30 알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 C1-30 알킬일 수 있다. 알킬 기는 1 내지 30개의 탄소를 갖는 긴 알킬, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중급 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 저급 알킬 기의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸 (곧은 및 분지) 및 헥실 (곧은 및 분지)를 포함한다. 일부 구현예에서, R2A는 8 내지 26개의 탄소 원자를 갖는 비치환된 알킬일 수 있다. 비치환된 C1-30 알킬의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: -(CH2)6CH3, -(CH2)8CH3, -(CH2)10CH3, -(CH2)12CH3, -(CH2)14CH3, -(CH2)16CH3, -(CH2)18CH3, -(CH2)20CH3, -(CH2)22CH3 및 -(CH2)24CH3.
일부 구현예에서, R2A는 치환된 C2-30 알케닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 C2-30 알케닐일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2A는 치환된 C2-30 알키닐일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 C2-30 알키닐일 수 있다. 알킬과 유사하게, 알케닐 및 알키닐은 2 내지 30개의 탄소를 갖는 긴 알케닐 및/또는 알키닐, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중급 알케닐 및/또는 알키닐 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알케닐 및/또는 알키닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R2A는 14 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 비치환된 알케닐일 수 있다. 비치환된 C2-30 알케닐의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: -(CH2)7CH=CH(CH2)3CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3, -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)11CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, --(CH2)4CH=CHCH(CH3)2 및 -(CH2)2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3.
일부 구현예에서, R2A는 포화된 또는 불포화 지방산의 지방족 꼬리일 수 있다. 예로서, R2A는 카프릴산 (HOO C (CH 2 ) 6 CH 3 )의 지방족 꼬리일 수 있다. 카프릴산의 이러한 실시예에서, 지방족 꼬리는 볼드체 및 이택릭체이다. 포화된 또는 불포화 지방산이 식 (I)의 화합물의 일부가 될 때, 포화된 또는 불포화 지방산의 카복실산의 탄소는 C (=O)R2A의 볼드체 및 밑줄친 탄소인 탄소가 된다. 예를 들면, R2A가 카프릴산의 지방족 꼬리일 때, 식 (I)의 화합물은 다음 구조: 
를 가질 수 있다:. 적합한 포화된 또는 불포화 지방산의 비제한적인 목록은 미리스트올레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 리놀레산, 올레산, 리놀렐아이드산, 엘라이드산, 알파-리놀렌산, 박센산, 아라키돈산, 에루스산, 에이코사펜타에노산, (E)-8-메틸비-6-에노산, 도코사헥사에노산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산 및 세로트산이다.
사이클릭 기는 또한, R2A에서 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 C3-30 사이클로알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 C3-30 사이클로알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2A는 치환된 C3-30 사이클로알케닐일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 C3-30 사이클로알케닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 C8-30 사이클로알키닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R2A는 비치환된 C8-30 사이클로알키닐일 수 있다. 사이클로알킬 및 사이클로알케닐의 탄소 고리 원자의 수는 변할 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐의 탄소 고리 원자의 수는 3 내지 30, 3 내지 20, 3 내지 10, 3 내지 8 또는 3 내지 6일 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알키닐의 탄소 고리 원자의 수는 변할 수 있고, 그 예는 8 내지 30, 8 내지 20 또는 8 내지 10이다. 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐의 고리의 수는 또한 변할 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및/또는 사이클로알키닐은 모노-사이클릭일 수 있다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐은 바이-사이클릭 또는 트리-사이클릭일 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같이, 멀티-사이클릭 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐의 고리는 함께 연결되어 융합 고리계, 브릿징된 고리계 및/또는 스피로-연결된 고리계를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, R2A는 치환된 C6-30 아릴일 수 있다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 C6-30 아릴일 수 있다. 적합한 C6-30 아릴 기의 예는, 비제한적으로 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 펜안트렌을 포함한다. R2A가 치환된 페닐일 때, 페닐 고리는 오르토, 메타 및/또는 파라 위치(들)에서 치환될 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같이, 치환된 아릴 기 상에 존재하는 치환체 기의 수는 1, 2, 3, 내지 3 또는 그 초과 개의 치환체 기로 변할 수 있다.
R2A의 사이클릭 기는 또한, 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R2A는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로아릴, 예를 들면, 치환된 또는 비치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다.
일부 구현예에서, R2A는 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로사이클릴 (예컨대 바이-사이클릭 헤테로사이클릴)일 수 있다. 모노-사이클릭 헤테로아릴 및/또는 모노-사이클릭 헤테로사이클릴은 5 내지 6개의 고리 원자를 포함할 수 있고, 그리고 바이-사이클릭 헤테로아릴 및/또는 바이-사이클릭 헤테로사이클릴은 9 내지 10개의 고리 원자를 포함할 수 있다.
탄소-기반 링커를 통해 연결된 사이클릭 기는 R2A 기로서 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 예로서, R2A는 치환된 또는 비치환된 벤질일 수 있다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로아릴(C1-6 알킬), 예컨대 치환된 또는 비치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 예를 들면, 치환된 또는 비치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다.
일부 구현예에서, R2A는 치환된 C1-8 할로알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 C1-8 할로알킬일 수 있다. 적합한 C1-8 할로알킬의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 및 CH2CH2F.
다양한 기는 또한, R3에 대해 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 H (수소)일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 D (중수소)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R3은 할로일 수 있다. 예를 들면, R3은 F (플루오로) 또는 Cl (클로로)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R3은 하이드록시일 수 있다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 다양한 기는 R3의 치환된 C1-8 알킬, 예컨대 하이드록시 기 상에 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 적합한 치환된 및 비치환된 C1-8 알킬 기는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸 (곧은 및 분지), 헥실 (곧은 및 분지), 헵틸 (곧은 및 분지) 및 옥틸 (곧은 및 분지)를 포함한다. 일부 구현예에서, R3은 -C(CH3)2OH일 수 있다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 C2-8 알케닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C2-8 알케닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 C2-4 알케닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C2-4 알케닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 C2-8 알키닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C2-8 알키닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 C2-4 알키닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C2-4 알키닐일 수 있다.
R2A와 마찬가지로, R3은 치환된 또는 비치환된 사이클릭 기일 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 C3-20 사이클로알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 비치환된 C3-4 사이클로알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C3-20 사이클로알킬일 수 있다. 사이클로알킬 기는 모노-사이클릭 사이클로알킬 또는 멀티-사이클릭 사이클로알킬 기 (예컨대 바이-사이클릭 사이클로알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 C3-20 사이클로알케닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C3-20 사이클로알케닐일 수 있다. 사이클로알킬 기와 유사하게, 사이클로알케닐 기는 모노-사이클릭 사이클로알케닐 또는 멀티-사이클릭 사이클로알케닐 기 (예컨대 바이-사이클릭 사이클로알케닐)일 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 C3-20 사이클로알키닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C3-20 사이클로알키닐일 수 있다. 사이클로알키닐은 모노-사이클릭, 바이-사이클릭 및/또는 트리-사이클릭일 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같이, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및/또는 사이클로알키닐 기가 1개 초과의 고리를 포함할 때, 고리는 융합된, 스피로 또는 브릿징된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬 및/또는 사이클로알케닐은 3 내지 10 개의 고리 탄소 원자(들)를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬 및/또는 사이클로알케닐은 3 내지 6 개의 고리 탄소 원자(들)를 포함할 수 있다.
적합한 사이클릭 기의 다른 예는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기를 포함한다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 C6-20 아릴일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C6-20 아릴일 수 있다. C6-30 아릴 기의 예는 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, R3은 비치환된 페닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 치환된 페닐일 수 있다. 페닐 고리는 1개의 치환체 기, 2 치환체 기 또는 3 또는 그 초과 개의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체 기(들)는 오르토, 메타 및/또는 파라 위치(들)에서 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 나프틸일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 나프틸일 수 있다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로아릴 기의 고리의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R3은 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 모노-사이클릭 헤테로아릴은 5 또는 6 개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, R3은 치환된 멀티-사이클릭 헤테로아릴 (예를 들면, 치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R3은 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로아릴 (예를 들면, 비치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴)일 수 있다. 멀티-사이클릭 헤테로아릴의 고리 원자의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 멀티-사이클릭 헤테로아릴은 9 또는 10 개의 고리 원자를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기와 마찬가지로, 헤테로사이클릴 기의 고리의 수는 변할 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R3은 치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R3은 비치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 모노-사이클릭 헤테로사이클릴 및 바이-사이클릭 헤테로사이클릴은 다양한 수의 고리 원자를 포함할 수 있다. 모노-사이클릭 헤테로사이클릴은 5 내지 6 개의 고리 원자를 포함할 수 있고, 그리고 바이-사이클릭 헤테로사이클릴은 9 내지 10 개의 고리 원자를 포함할 수 있다.
본원에서 기재된 바와 같이, 링커는 사이클릭 기를 바이사이클로펜탄에 연결하도록 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R3은 치환된 또는 비치환된 벤질일 수 있다. 벤질 기의 페닐 고리는 1개의 치환체, 2개의 치환체, 3개의 치환체 또는 3 또는 그 초과 개의 치환체로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 헤테로아릴 고리는 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴 또는 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로아릴 (예컨대 바이-사이클릭 헤테로아릴)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R3은 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)의 고리의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R3은 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R3은 치환된 멀티-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 예를 들면, 치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R3은 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 예를 들면, 비치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같이, 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및/또는 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)의 고리 원자의 수는 또한 변할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및/또는 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)은 5 또는 6 개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및/또는 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)은 9 또는 10 개의 고리 원자를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 C1-8 할로알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C1-8 할로알킬일 수 있다. 예를 들면, R3은 치환된 또는 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 CF3일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 CHF2 일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R3은 CH2F일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R3은 CF2CH3 일 수 있다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 설포닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 설포닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 SO2R++일 수 있고, 여기서 R++는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 모노-사이클릭 아릴, 선택적으로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 SO2R++ 일 수 있고, 여기서 R++는 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 SO2CH3 일 수 있다.
식 (I)의 화합물은 바이사이클로펜탄 고리와 NR1R2 사이의 링커 기를 포함할 수 있거나 또는 NR1R2 기는 바이사이클로펜탄 고리에 직접적으로 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, m은 0일 수 있다. 다른 구현예에서, m은 1일 수 있다. 또 다른 구현예에서, m은 2일 수 있다. 또 다른 구현예에서, m은 3일 수 있다.
일부 구현예에서, 링커 기는 A1로 나타낼 수 있고, 여기서 A1은 CR4R5일 수 있다. 일부 구현예에서, R4은 H일 수 있다. 다른 구현예에서, R4은 D일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R4는 비치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R4는 비치환된 C1-6 할로알킬, 예컨대 CF3, CHF2 또는 CH2F일 수 있다. 일부 구현예에서, R5은 H일 수 있다. 다른 구현예에서, R5은 D일 수 있다. 다른 구현예에서, R5는 비치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R5는 비치환된 C1-6 할로알킬, 예컨대 CF3, CHF2 또는 CH2F일 수 있다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 함께 합쳐져서 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, R4 및 R5 중 하나은 H일 수 있고, R4 및 R5 중 다른 것는 비치환된 C1-8 알킬 또는 비치환된 C1-6 할로알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R4 및 R5는 독립적으로 비치환된 C1-8 알킬 또는 비치환된 C1-6 할로알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R4 및 R5 중 적어도 1개은 D일 수 있다. 일부 구현예에서, R4 및 R5 둘 모두는은 H일 수 있다.
일부 구현예에서, R3은 H, F, Cl, 비치환된 C1-4 알킬, 하이드록시 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬 또는 SO2CH3일 수 있고, R1은 H 또는 CH3일 수 있고, 그리고 R2는 H일 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 H, F, Cl, 비치환된 C1-4 알킬, 하이드록시 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬 또는 SO2CH3 일 수 있고, R1은 H 또는 CH3 일 수 있고, 그리고 R2는 C(=O)R2A 일 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 H, F, Cl, 비치환된 C1-4 알킬, 하이드록시 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬 또는 SO2CH3 일 수 있고, R1은 H 또는 CH3 일 수 있고, 그리고 R2는 C(=O)R2A 일 수 있고, 여기서 R2A는 비치환된 C1-4 알킬 또는 비치환된 C2-4 알케닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 H, F, Cl, 비치환된 C1-4 알킬, 하이드록시 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬 또는 SO2CH3 일 수 있고, R1은 H 또는 CH3 일 수 있고, 그리고 R2는 C(=O)R2A 일 수 있고, 여기서 R2A는 비치환된 C8-30 알킬 또는 비치환된 C8-30 알케닐일 수 있다.
본원에서 기재된 바와 같이, 치환된 R1, R2A, R3, R4 및/또는 R5 기 상에 존재하는 치환체 기의 수는 1, 2, 3, 내지 3 또는 그 초과 개의 치환체 기로 변할 수 있다. 1개 초과의 치환체 기가 존재할 때, 기는 적어도 1개의 다른 기와 동일할 수 있다. 추가로 및/또는 대안으로, 1개 초과의 치환체 기가 존재할 때, 기는 적어도 1개의 다른 기와 상이할 수 있다.
식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 예의 비제한적인 목록은 하기, 또는 후술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염를 포함한다:
식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 추가 예는, 하기 또는 후술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염를 포함한다:
식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 추가 예는, 하기 또는 하기의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
하기식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 추가 예는 표 1에서 제공된다.
표 1
일부 구현예에서, m이 0일 때, 이때 R2는 H이다. 일부 구현예에서, m이 0이고, R1 및 R2 각각이 H일 때, 이때 R3은 t-부틸일 수 없다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적 염은 
일 수 없다. 일부 구현예에서, m이 0이고, R1은 H이고, 그리고 R2가 H일 때, 이때 R3은 H, CH3, F, I, 하이드록시, 비치환된 페닐, 선택적으로 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 및 CF3로부터 선택될 수 없다. 일부 구현예에서, m이 0이고, R1은 CH3이고, 그리고 R2가 H일 때, 이때 R3은 하이드록시일 수 없다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 N,N-디에틸-알파-메틸-바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-메탄아민, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염일리가 없다. 일부 구현예에서, m은 0이고 R1가 H일 때, 이때 R2는 H일 수 없다. 일부 구현예에서, m은 1이고, A1은 CH2이고, R3은 H이고 R2는 수소일 때, 이때 R1은 수소일 수 없다.
일부 구현예에서, R1은 H일리가 없다. 다른 구현예에서, R1은 D일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 치환된 C1-6 알킬일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 비치환된 C1-6 알킬일리가 없다. 일부 구현예에서, R1은 치환된 C1-6 할로알킬일리가 없다. 다른 구현예에서, R1은 비치환된 C1-6 할로알킬일리가 없다.
일부 구현예에서, R2는 H일리가 없다. 일부 구현예에서, R2는 바이사이클로펜탄 고리에 직접적으로 부착된 아미노 기일리가 없다. 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 메틸렌을 통해 바이사이클로펜탄 고리에 부착된 아미노 기일리가 없다. 일부 구현예에서, R2는 바이사이클로펜탄 고리에 직접적으로 부착된 1치환된 기일리가 없다. 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 메틸렌을 통해 바이사이클로펜탄 고리에 부착된 1치환된 기일리가 없다.
일부 구현예에서, R2는 C(=O)R2A일리가 없다. 일부 구현예에서, R2는 바이사이클로펜탄 고리에 직접적으로 부착된 N-아미도 기일리가 없다. 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 메틸렌을 통해 바이사이클로펜탄 고리에 부착된 N-아미도 기일리가 없다.
일부 구현예에서, R2A는H일리가 없다. 다른 구현예에서, R2A는 D일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R2A는 치환된 C1-30 알킬일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 C1-30 알킬일리가 없다.
일부 구현예에서, R2A는 치환된 C2-30 알케닐일리가 없다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 C2-30 알케닐일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R2A는 치환된 C2-30 알키닐일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 C2-30 알키닐일리가 없다.
일부 구현예에서, R2A는 치환된 C3-30 사이클로알킬일리가 없다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 C3-30 사이클로알킬일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R2A는 치환된 C3-30 사이클로알케닐일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 C3-30 사이클로알케닐일리가 없다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 C8-30 사이클로알키닐일리가 없다. 일부 구현예에서, R2A는 비치환된 C8-30 사이클로알키닐일리가 없다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및/또는 사이클로알키닐은 모노-사이클릭일 수 있다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐은 바이-사이클릭 또는 트리-사이클릭일 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같이, 멀티-사이클릭 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐의 고리는 융합된, 브릿징된 및/또는 스피로 방식으로 함께 연결될 수 있다.
일부 구현예에서, R2A는 치환된 C6-30 아릴일리가 없다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 C6-30 아릴일리가 없다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 페닐일리가 없다.
일부 구현예에서, R2A는 치환된 헤테로아릴일리가 없다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 헤테로아릴일리가 없다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴일리가 없다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로아릴, 예컨대, 치환된 또는 비치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴일리가 없다.
일부 구현예에서, R2A는 치환된 헤테로사이클릴일리가 없다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 헤테로사이클릴일리가 없다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴일리가 없다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로사이클릴 (예컨대 바이-사이클릭 헤테로사이클릴)일리가 없다.
일부 구현예에서, R2A는 치환된 아릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 아릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 벤질일리가 없다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로아릴(C1-6 알킬), 예컨대 치환된 또는 비치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 일부 구현예에서, R2A는 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 예를 들면, 치환된 또는 비치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일리가 없다.
일부 구현예에서, R2A는 치환된 C1-8 할로알킬일리가 없다. 다른 구현예에서, R2A는 비치환된 C1-8 할로알킬일리가 없다. 일부 구현예에서, R2A는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 및 CH2CH2F 중 1종 이상일리가 없다.
일부 구현예에서, R3은 H일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 D일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R3은 할로일리가 없다. 일부 구현예에서, R3은 F일리가 없다. 일부 구현예에서, R3은 Cl일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R3은 하이드록시일리가 없다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 C1-8 알킬일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C1-8 알킬일리가 없다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 C2-8 알케닐일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C2-8 알케닐일리가 없다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 C2-4 알케닐일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C2-4 알케닐일리가 없다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 C2-8 알키닐일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C2-8 알키닐일리가 없다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 C2-4 알키닐일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C2-4 알키닐일리가 없다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 C3-20 사이클로알킬일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C3-20 사이클로알킬일리가 없다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 C3-20 사이클로알케닐일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C3-20 사이클로알케닐일리가 없다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 C3-20 사이클로알키닐일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C3-20 사이클로알키닐일리가 없다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 C6-20 아릴일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C6-20 아릴일리가 없다. 일부 구현예에서, R3은 비치환된 페닐일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 치환된 페닐일리가 없다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 나프틸일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 나프틸일리가 없다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 헤테로아릴일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 헤테로아릴일리가 없다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R3은 치환된 멀티-사이클릭 헤테로아릴 (예를 들면, 치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴)일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R3은 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로아릴 (예를 들면, 비치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴)일리가 없다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 헤테로사이클릴일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 헤테로사이클릴일리가 없다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R3은 치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클릴일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R3은 비치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클릴일리가 없다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 아릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 아릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 또는 비치환된 벤질일리가 없다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R3은 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 일부 구현예에서, R3은 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R3은 치환된 멀티-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 예컨대, 치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R3은 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 예컨대, 비치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일리가 없다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 C1-8 할로알킬일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 C1-8 할로알킬일리가 없다. 일부 구현예에서, R3은 CF3일리가 없다.
일부 구현예에서, R3은 치환된 설포닐일리가 없다. 다른 구현예에서, R3은 비치환된 설포닐일리가 없다. 일부 구현예에서, R3은 SO2R++일리가 없고, 여기서 R++는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 모노-사이클릭 아릴, 선택적으로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 SO2R++ 일리가 없고, 여기서 R++는 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 SO2CH3 일리가 없다.
일부 구현예에서, m은 0일리가 없다. 다른 구현예에서, m은 1일리가 없다. 또 다른 구현예에서, m은 2일리가 없다. 또 다른 구현예에서, m은 3일리가 없다. 일부 구현예에서, R4은 H일리가 없다. 다른 구현예에서, R4은 D일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R4는 비치환된 C1-8 알킬일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R4는 비치환된 C1-6 할로알킬, 예컨대 CF3, CHF2 또는 CH2F일리가 없다. 일부 구현예에서, R5은 H일리가 없다. 다른 구현예에서, R5은 D일리가 없다. 다른 구현예에서, R5는 비치환된 C1-8 알킬일리가 없다. 또 다른 구현예에서, R5는 비치환된 C1-6 할로알킬, 예컨대 CF3, CHF2 또는 CH2F일리가 없다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성하도록 함께 합쳐질 수 없다.
본 명세서에서 개시된 다른 구현예는 식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
식 중: R1b는 H 또는 CH3일 수 있고; R2b는 CH2F, CHF2, CF3 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 그리고 R3b는 H, CH2F, CHF2, CF3, 비치환된 C1-4 알킬 또는 하이드로-치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, R1b는 H일 수 있다. 다른 구현예에서, R1b는 CH3일 수 있다.
일부 구현예에서, R2b는 CH2F일 수 있다. 다른 구현예에서, R2b는 CHF2일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2b는 CF3일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R2b는 비치환된 C1-4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸)일 수 있다.
일부 구현예에서, R3b는 H일 수 있다. 다른 구현예에서, R3b는 CH2F일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R3b는 CHF2일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R3b는 CF3일 수 있다. 일부 구현예에서, R3b는 비치환된 C1-4 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸일 수 있다. 다른 구현예에서, R3b는 하이드로-치환된 C1-4 알킬, 예를 들면, -C(CH3)2OH일 수 있다.
일부 구현예에서, R1b는 H 또는 CH3일 수 있고; R2b는 CH2F, CHF2, CF3 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 그리고 R3b는 CH2F, CHF2 또는 CF3일 수 있다. 일부 구현예에서, R1b는 H 또는 CH3일 수 있고; R2b는 CH2F, CHF2, CF3 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 그리고 R3b는 비치환된 C1-4 알킬 또는 하이드로-치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R1b는 H 또는 CH3일 수 있고; R2b는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; 그리고 R3b는 비치환된 C1-4 알킬 또는 하이드로-치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R1b는 H 또는 CH3일 수 있고; R2b는 CH2F, CHF2 또는 CF3일 수 있고; 그리고 R3b는 비치환된 C1-4 알킬 또는 하이드로-치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
식 (II)의 화합물의 예는, 비제한적으로 하기 또는 하기의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
방법
본 명세서에서 고려된 다양한 화합물은 다양한 경로에 의해 공지된 개시 물질로부터 합성될 수 있다. 일부 적합한 경로는 하기 설명 및 실시에에서 더 상세히 기재된 합성과 함께 반응식 1 및 2에서 실증된다.
반응식 1
반응식 1에서 보여진 바와 같이, 식 (I)의 화합물은 식 (A)의 화합물로부터 개시하여 제조될 수 있다. 식 (A)의 화합물과 그리냐드 시약과의 반응 그 다음 친전자체 예컨대 이산화탄소에 의한 트랩핑으로 카복실산 화합물을 유도한다. 카복실산 화합물은 아민 공급원으로서 암모니아와의 아미드 결합 형성 반응을 통해 카복사마이드로 전환될 수 있다. 카복사마이드 화합물은 표준 환원 시약 예컨대 리튬 수소화알루미늄을 사용하여 환원되어 1차 아민을 얻을 수 있다. 다양한 시약 예컨대 카복실산, 산 클로라이드, 또는 산 무수물과의 제2 아미드 결합 형성 반응으로 식 (I)의 화합물을 얻는다.
예를 들면, [1.1.1]프로펠란과 tert-부틸마그네슘 클로라이드와의 반응 그 다음 이산화탄소에 의한 반응의 켄칭으로 3-(tert-부틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산을 얻는다. 3-(tert-부틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산의 3-(tert-부틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복사마이드로의 전환은 다양한 아미드 결합 형성 반응을 사용하여, 예를 들면 시약 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드를 형성하고 그리고 그 다음 형성된 3-(tert-부틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카보닐 클로라이드를 암모니아로 처리하여 수행될 수 있다. 3-(tert-부틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복사마이드의 환원은 그와 같은 시약을 리튬 수소화알루미늄으로서 사용하여 수행되어 (3-(tert-부틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄아민을 얻을 수 있다. (3-(tert-부틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄아민의, 시약 예컨대 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드에 의한 처리로 N-((3-(tert-부틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸)아세트아미드를 얻는다.
반응식 2
식 (I)의 화합물은 또한, 반응식 2에서 보여진 경로를 통해 식 (A)의 화합물로부터 개시하여 제조될 수 있다. 식 (A)의 화합물은 에테르 중 메틸 리튬 및 R3X와 반응될 수 있고, 여기서 X는 적합한 이탈 기 (예를 들면, 할로겐)이다. 카복실산 모이어티는 t-부틸 리튬 및 이산화탄소를 사용하여 형성될 수 있다. 카복실산 화합물은 전환되어 보호 기 및 염기를 보호할 수 있는 시약(들)인 아자이드, 예컨대 디페닐포스포릴 아자이드 (DPPA), t-BuOH 및 트리에틸 아민, 각각을 사용하는 커티스 재배열을 통해 보호된 아민을 형성할 수 있다. 보호 기는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제거될 수 있고, 그 예는 산이다. 원한다면 및/또는 필요한, 카복실산 화합물은 카복실 산 클로라이드로 전환된 후, 보호된 아민을 형성할 수 있다.
염은 당해 분야의 숙련가에게 공지되고 본 명세서에서 기재된 방법, 예를 들면, 아민의 적합한 산 (예컨대 HCl)과의 반응을 사용하여 형성될 수 있다.
약제학적 조성물
본 명세서에서 기재된 일부 구현예는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 이 조성물은 유효량의 1종 이상의 본 명세서에서 기재된 화합물 (예를 들면, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
용어 "약제학적 조성물"은 1종 이상의 본 명세서에서 개시된 화합물과 다른 화학 구성요소, 예컨대 희석제 또는 담체와의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 화합물의 유기체에의 투여를 용이하게 한다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기 또는 유기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 특정 의도된 투여 경로에 맞추어질 것이다.
용어 "생리적으로 허용가능한"이란, 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지고 본 조성물의 전달이 의도된 동물에 대한 주목할 만한 손상 또는 부상도 야기하지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "담체"는 화합물의 세포 또는 조직에의 편입을 용이하게 하는 화합물을 지칭한다. 예를 들면, 비제한적으로, 디메틸 설폭사이드 (DMSO)는 많은 유기 화합물의 대상체의 세포 또는 조직으로의 흡수를 용이하게 하는 통상적으로 이용된 담체이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "희석제"는 주목할 만한 약리적 활성은 없지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 중 성분을 지칭한다. 예를 들면, 희석제는, 질량이 제조 및/또는 투여에는 너무 작은 강력한 약물의 부피를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 또한 투여된 주사, 섭취 또는 흡입으로 투여되는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 당해 기술의 희석제의 통상적인 형태는 인간 혈액의 pH 및 등장성을 모방하는 완충된 수용액 예컨대, 비제한적으로, 포스페이트 완충된 염수이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "부형제"는, 비제한적으로, 벌크, 일관성, 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을, 조성물에 제공하기 위해 약제학적 조성물에 부가되는 본질적 불활성 서브스턴스를 지칭한다. "희석제"는 부형제의 유형이다.
본 명세서에서 기재된 약제학적 조성물은 인간 환자 자체에게 또는 병용 요법에서와 같이 다른 활성 성분, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물과 혼합되는 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 투여 경로 선택된 투여 경로에 좌우된다. 본 명세서에서 기재된 화합물의 제형 및 투여의 기술은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 명세서에서 개시된 약제학적 조성물은 자체 공지된 방식으로, 예를 들면, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 포획하는 또는 정제화 공정에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 활성 성분는 그것의 의도된 목적을 달성하는데 유효한 양으로 함유된다. 본 명세서에서 개시된 약제학적 조합물에서 사용된 많은 화합물은 약제학적으로 양립가능한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
화합물을 투여하는 다중 기술은, 비제한적으로, 경구, 직장, 폐, 국소, 에어로졸, 주사, 주입 및 비경구 전달(근육내, 피하, 정맥내, 수질내 주사, 척추강내, 직접적인 심실내, 복강내, 비강내 및 안구내 주사 포함)을 포함하는 당해 기술에서 존재한다.
당업자는 또한, 종종 데포 또는 지속 방출 제형 중에서 전신 방식보다는 국부로, 예를 들면, 화합물의 환부에의 직접적인 주사 또는 이식을 통해 화합물을 투여할 수 있다. 더욱이, 당업자는 표적화된 약물 전달 시스템으로, 예를 들면, 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀에서 화합물을 투여할 수 있다. 리포좀은 장기에 의해 표적화되고 선택적으로 흡수될 것이다. 예를 들면, 호흡기 감염을 표적으로 하는 비강내 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.
본 조성물은, 원한다면, 활성 성분을 함유하는 1종 이상의 단위 복용 형태를 수용하는 팩 또는 분배기 장치에 제공될 수 있다. 팩은 예를 들면 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 수포 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치는 투여 지침에 동반될 수 있다. 팩 또는 분배기는 또한, 의약품의 제조, 사용 또는 판매의 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 관련된 통지가 동반될 수 있고, 상기 통지는 인간 또는 수의과 투여용 약물의 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 그와 같은 통지는, 예를 들면, 처방전 약물, 또는 승인된 제품내 삽입물에 대한 U.S. 식품의약품안전청에 의해 승인된 라벨링일 수 있다. 상용성 약제학적 담체 내에서 제형화된 본 명세서에서 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물은 또한, 제조되고, 적절한 용기 내에 넣고, 지시된 병태의 치료를 위해 표지화될 수 있다.
사용 방법
본 명세서에서 제공된 일부 구현예는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 대상체에게 유효량의 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다른 본 명세서에서 제공된 구현예는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 대상체의 중추 및/또는 말초 신경계 내의 세포를 유효량의 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 아세트아미노펜 및/또는 NSAID에 대해 반응성이 있는 질환 또는 병태를 발달시킬 위험이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태는 하기 중 1종 이상일 수 있다: 통증, 열병, 염증, 허혈성 부상 (예컨대 심근 및/또는 뇌) 및/또는 뉴런의 부상. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 수술후일 수 있고, 실제로 발달된 수술후 통증을 갖지고 있는 것으로 믿는다. 일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예방적으로, 예를 들면, 통증 (예컨대 수술후 통증)을 위해 제공될 수 있다(예컨대 투여될 수 있다).
일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 중추신경계, 예를 들면, 뇌 및/또는 척수의 세포와 접촉될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 말초 신경계, 예를 들면, 뇌 및 척수 외부의 신경절 및/또는 신경계의 세포와 접촉될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, TRP (일과성 수용체 전위) 채널 조절물질 (예컨대 TRPV1 및/또는 TRPA1)와 접촉될 수 있고, 그렇게 함으로써 본 명세서에서 기재된 질환 또는 병태를 치료한다. 일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 칸나비노이드 수용체 조절물질 (예컨대 CB1 및/또는 CB2)와 접촉될 수 있고, 그렇게 함으로써 본 명세서에서 기재된 질환 또는 병태를 치료한다. 일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 세로토닌 수용체 (예를 들면, 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6 및/또는 5HT7)와 접촉되어 그것의 활성을 조절할 수 있고, 그렇게 함으로써 본 명세서에서 기재된 질환 또는 병태를 치료한다. 일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 아난다마이드 재흡수 저해제로서 작용할 수 있고, 그렇게 함으로써 본 명세서에서 기재된 질환 또는 병태를 치료한다. 일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 지방산 아미드 가수분해효소 (FAAH)에 대한 대체물일 수 있고, 그렇게 함으로써 본 명세서에서 기재된 질환 또는 병태를 치료한다.
일부 구현예는 일반적으로, 급성 및 만성적 통증, 및 아세트아미노펜이 처방된 임의의 통증을 포함하는 임의의 병인의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 통증의 예는 하기를 포함한다: 수술후 통증; 수술후 통증 (치통 포함); 편두통; 두통 및 삼차 신경통; 화상, 상처 및/또는 신장결석과 관련된 통증; 트라우마 (외상성 두부 손상 포함)와 관련된 통증; 신경병성 통증 (예를 들면, 중추 및 말초 통증); 근-골격 장애와 관련된 통증; 균주; 염좌; 타박상; 균열; 근육통; 통각수용성 통증 (예를 들면, 류마티스성 관절염 및 골관절염); 방광염; 내장 통증 (예컨대, 췌장염, 염증성 장 질환 및 내부 기관 통증); 강직 척추염; 혈청-음성 (비-류마티스성) 관절병증; 비-관절 류마티스 및 관절주위 장애; 및 혼합 통증. 중추 통증은 뇌졸중후 통증, 통증 다발성 경화증과 관련된 통증, 척수 부상, 편두통 및 HIV-관련된 신경병성 통증을 포함한다. 말초 통증은 대상포진후 신경통 및 당뇨병성 신경병증을 포함한다. 혼합 통증은 암과 관련된 통증 ("돌발성 통증" 및 말단 암과 관련된 통증 포함), 등 아래 및 섬유근육통을 포함한다. (상기에서 기재된 것들 중 일부에 추가하여) 염증 요인과 관련된 통증의 예는 류마티스성 통증, 점막염과 관련된 통증 및 월경통과 관련된 통증을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법 및/또는 조성물은 수술후 통증을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법 및/또는 조성물은 암 통증을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법 및/또는 조성물은 골관절염 및/또는 류마티스성 관절염 통증을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법 및/또는 조성물은 편두통 통증을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법 및/또는 조성물은 하부 요통 및/또는 섬유근육통 통증을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법 및/또는 조성물은 수술과 관련된 통증, 트라우마, 골관절염, 류마티스성 관절염, 하부 요통, 섬유근육통, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, HIV-관련된 신경병증 및 복합 부위 통증 증후군으로부터 선택된 통증을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 추가로 통증에 관한 정보는 하기에서 제공된다: Melnikova, I., "Pain market" (2010) 9(8):589-590(이것은 전체적으로 참조로 본 명세서에 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, (예를 들면, 성인, 소아 및/또는 영아에서) 통증 및/또는 열병을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 통증의 종류 및 가변 정도를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 통증은 급성 통증일 수 있다 (예를 들면, 수술, 예컨대 성인, 소아, 및/또는 영아의 정형외과 수술 다음의 급성 통증).
일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 열병, 예컨대 내독소-유도된 열병 (예를 들면, 성인, 소아, 및/또는 영아의 내독소-유도된 열병)을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 열병은 미열, 중간 정도의 열병, 높은-등급 열병 및 초고열 열병으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 열병은 펠-엡슈타인 열병, 계속되는 열병, 간헐적 열병 및 오르내림열로부터 선택될 수 있다.
본원에서 기재된 바와 같이, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 다양한 대상체에서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 아동 및/또는 영아, 예를 들면, 열병 있는 아동 또는 영아일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 성인일 수 있다.
본 명세서에서 기재된 일부 구현예는 그것을 필요로 하는 대상체에서 통각상실증의 개시를 지연시키는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 식 (I) 및/또는 (II)을 투여하는 것을 포함할 수 있고, 상기 방법은 약물 작용을 약 5 분, 또는 10 분, 또는 15 분, 또는 30 분, 또는 1 시간, 또는 2, 시간, 또는 3 시간, 또는 4 시간, 또는 6 시간, 또는 8 시간, 또는 10 시간, 또는 12 시간, 또는 18 시간, 또는 24 시간 초과까지 지연시킬 수 있다. 본 명세서에서 기재된 다른 구현예는 그것을 필요로 하는 대상체에서 통각상실증의 개시를 지연시키는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 방법은 대상체의 중추 및/또는 말초 신경계 내의 세포를 유효량의 식 (I) 및/또는 (II)과 접촉시키는 것을 포함할 수 있고, 상기 방법은 약물 작용을 약 5 분, 또는 10 분, 또는 15 분, 또는 30 분, 또는 1 시간, 또는 2, 시간, 또는 3 시간, 또는 4 시간, 또는 6 시간, 또는 8 시간, 또는 10 시간, 또는 12 시간, 또는 18 시간, 또는 24 시간 초과까지 지연시킨다.
본원에서 기재된 바와 같이, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것에서, 투여는 1 분, 5 분, 10 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간 또는 그 초과, 또는 임의의 중간 시간에 걸쳐 주사, 주입 및/또는 정맥내 투여에 의할 수 있다. 그와 같은 투여는 일부 상황에서, 아편제의 투여를 대체하거나 유의미하게 그것의 필요를 감소시킬 수 있다. 본 명세서에서 기재된 일부 방법은 수 분, 수 시간, 또는 수 일에 걸쳐 볼러스 용량으로 또는 주입에 의해 그것을 필요로 하는 대상체에 대한, 예를 들면, 수술후 또는 다른 급성 또는 만성적 통증을 관리하기 위한 대상체에게 정맥내 투여를 포함할 수 있다. 다른 본 명세서에서 기재된 방법은 그것을 필요로 하는 대상체에게, 예를 들면, 수술후 또는 다른 급성 또는 만성적 통증을 관리하기 위한 대상체에게 경구, 정맥내 및/또는 복강내 투여를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 기재된 다른 구현예는 그것을 필요로 하는 대상체에서 통증을 관리 또는 치료하기 위해 요법을 선택하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 통증 요법으로부터 간 독성에 대한 위험에 있는 지를 평가하고, 그와 같은 위험을 감소 또는 제거하기 위해 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 요법을 선택하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 추가로, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 선택된 요법을, 상기 대상체에게 제공하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 병원 또는 다른 보호 시설 (예를 들면, 요양원)에서 통증 관리에서 유의미한 이점이 있을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "예방하다" 및 "예방하는"은 대상체가 통증 및/또는 열병을 경험하고/하거나 이들이 발생하지 않거나, 통증 및/또는 열병의 중증도가, 상기 대상체에게 화합물이 투여/수용되지 않은 경우의 통증 및/또는 열병의 중증도와 비교하여 더 적음을 의미한다. 예방 형태의 예는 수술을 받을 대상체에 대한 예방적 투여를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료제" 및 "요법"은 필연적으로 질환 또는 병태의 완전한 치유 또는 폐지를 의미하지 않는다. 질환 또는 병태의 임의의 원하지 않는 징후 또는 증상의 임의의 완화는 어느 정도 치료 및/또는 치료법으로 간주될 수 있다. 더욱이, 치료는 대상체의 전반적인 웰빙 감정 또는 외모를 악화시킬 수 있는 행위를 포함할 수 있다.
용어들 "치료적으로 유효한 양" 및 "유효한 양"은 지시된 생물학적 또는 약효 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제의 양을 나타내는데 사용된다. 예를 들면, 치료적 유효량의 화합물은 치료될 대상체의 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 또는 치료될 대상체의 질환의 생존을 연장시키기 위해 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 발생할 수 있으며, 치료될 질환의 증상 또는 징후의 완화를 포함한다. 유효한 양의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용에 비추어 당해 분야의 숙련가의 능력 내에 있다. 용량으로 요구되는 본 명세서에서 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 인간을 포함하는 치료될 동물의 유형, 및 고려중인 특정 동물의 신체적 특징에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 맞춰질 수 있지만, 체중, 다이어트, 동시 약물 및 의학 분야의 숙련가가 인식할 수 있는 다른 인자와 같은 인자에 의존적일 것이다.
치료에 사용하기 위해 요구되는 화합물, 또는 그것의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정한 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료될 병태의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 주치의 또는 임상의의 재량 내에 있을 것이다. 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 경우에, 복용량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 특정 상황에서, 특히 공격성 질환 또는 병태를 효과적이고 적극적으로 치료하기 위해 상기-언급된, 바람직한 복용량 범위를 초과하거나 심지어 훨씬 초과하는 양으로 본 명세서에서 개시된 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다.
그러나, 일반적으로, 적합한 용량은 종종 약 0.15 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 범위일 것이다. 예를 들면, 적합한 용량은 1일 체중 1 kg 당 약 1 mg 내지 약 75 mg, 예컨대 1일 수령체의 체중 1 kg당 약 0.75 mg 내지 약 50 mg, 1일 수령체의 체중 1 kg당 약 1 mg 내지 90 mg, 또는 1일 수령체의 체중 1 kg당 약 10 mg 내지 약 60 mg의 범위일 수 있다.
화합물은 단위 복용 형태로; 예를 들면, 단위 복용 형태당 1 내지 2000 mg, 10 내지 1000 mg 또는 5 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 복용 형태로 투여될 수 있다.
원하는 용량은 단회 용량으로 또는 적절한 간격으로, 예를 들면, 1일 2회, 3회, 4회 또는 더 많은 하위-용량으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공될 수 있다. 하위-용량 자체는, 예를 들면, 수많은 별개의 대략적 간격의 투여로 추가로 분할될 수 있다.
당해 분야의 숙련가에게 쉽게 명백한 바와 같이, 투여될 유용한 생체내 복용량 및 특정한 투여 방식은 연령, 체중, 고통의 중증도 및 치료되는 포유동물 종, 이용되는 특정한 화합물, 및 이들 화합물이 이용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 원하는 결과를 달성하는데 필요한 복용량 수준인 유효한 복용량 수준의 결정은 일상적인 방법, 예를 들면, 인간 임상시험, 생체내 연구 및 시험관내 연구를 사용하여 당해 분야의 숙련가에 의해 달성될 수 있다. 예를 들면, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유용한 복용량은 동물 모델에서 그것의 시험관내 활성, 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 그와 같은 비교는 확립된 진통제 약물, 예컨대 아세트아미노펜에 대해 수행될 수 있다.
복용량 및 간격은 조절 효과(modulating effect) 또는 최소 효과 농도 (MEC)를 유지하기에 충분한 혈장 수준의 활성 모이어티를 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물마다 다를 것이지만 생체내 및/또는 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 복용량은 개인의 특징 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, HPLC 검정 또는 생물학적 검정은 혈장 농도를 결정하는데 사용될 수 있다. 복용 간격도 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 시간의 10-90%, 바람직하게는 30-90% 및 가장 바람직하게는 50-90% 동안 혈장 수준이 MEC를 초과하여 유지되는 레지멘을 사용하여 투여되어야 한다. 국부 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효한 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
주치의는 독성 또는 장기 기능이상으로 인해 투여를 종료, 중단 또는 조정하는 방법 및 시기를 알고 있을 것이라는 점을 유념한다. 반대로, 주치의는 또한 임상 반응이 적절하지 않은 경우 (독성 제외) 더 높은 수준으로 치료를 조정하는 것도 알고 있을 것이다. 목적하는 장애의 관리에서 투여된 용량의 규모는 치료될 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 병태의 중증도는, 예를 들면, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 또한, 용량 및 아마 투여 빈도도 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 논의된 것과 비슷한 프로그램이 수의학에서 사용될 수 있다.
본 명세서에서 개시된 화합물은 공지된 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들면, 특정한 화합물, 또는 특정 화학 모이어티를 공유하는 화합물의 서브셋의 독성학은 세포주, 예컨대 포유동물 세포주, 및 바람직하게는 인간 세포주에 대한 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 그와 같은 연구 결과는 종종 동물, 예컨대 포유동물, 또는 더 구체적으로, 인간에서 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 랫트, 토끼, 개 또는 원숭이에서 특정한 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특정한 화합물의 효능은 몇 개의 인식된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하기 위한 모델을 선택할 때, 숙련가는 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 요법을 선택하기 위해 최신 기술에 의해 가이드될 수 있다.
복합 약물
식 (I) 및/또는 (II)의 1종 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 단독으로 또는 또 다른 약물(들) 과 병용하여 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 다른 약물(들)은 오피오이드 진통제일 수 있다. 공지된 오피오이드 진통제 중 임의의 것은 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합될 수 있다. 비-제한적 예로서, 그와 같은 오피오이드 진통제는 모르핀, 코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 펜타닐, 페티딘, 메타돈, 펜타조신, 수펜타닐, 레보르파놀, 디하이드로코데인, 날부핀, 부토르파놀, 트라마돌, 메프타지놀, 부프레노르핀, 디피파논, 알펜타닐, 레미펜타닐, 옥시모르폰, 타펜타돌, 프로폭시펜 및 하이드로모르폰을 포함한다.
일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 하기의 예시적인 오피오이드 중 하나와 함께 복용 형태 (예를 들면, 경구 복용 형태, 정맥내 복용 형태 및/또는 복강내 복용 형태)로 제공될 수 있다: 1-20 mg 하이드로코돈 (예컨대 하이드로코돈 바이타르트레이트), 바람직하게는 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg 또는 10 mg의 하이드로코돈 또는 그것의 염; 또는 1-20 mg 옥시코돈, 바람직하게는 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg 또는 10 mg의 하이드로코돈 또는 그것의 염 (예컨대 하이드로클로라이드 염). 일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은, 약 20 내지 약 2000 mg의 범위일 수 있다.
다른 조합은 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과, 부탈비탈, 코데인, 디하이드로코데인, 이부프로펜, 아스피린 및/또는 나프록센과의 조합을 포함한다. 다른 약물(들)은 당해 분야의 숙련가에게 공지되고/거나 기재된 경로를 사용하여 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 또 다른 약물(들)은 동일한 복용 형태로 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 또 다른 약물(들)은 별개의 복용 형태로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 또 다른 약물(들)은 동일한 경로 (예를 들면, 하나의 정맥내로) 또는 상이한 경로 (예를 들면, 경구로 및 다른 복강내로 둘 모두)에 의할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 또 다른 약물(들) (예컨대 아편제) 전에 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 또 다른 약물(들) (예컨대 아편제) 와 동시에 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 또 다른 약물(들) (예컨대 아편제) 후에 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 오피오이드 진통제의 조합은 상승작용으로 통증을 완화할 수 있다. 일부 구현예에서, 통증의 상승작용 완화는 오피오이드 사용을 감소시킬 수 있다. 본 명세서에서 개시된 일부 구현예는 통증을 관리, 치료 및/또는 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 유효량의 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 오피오이드 진통제의 조합을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 개시된 일부 구현예는 통증 관리에서 오피오이드 사용을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 양을, 오피오이드 진통제의 양과 함께 투여하는 것을 포함할 수 있고, 여기서 상기 조합된 오피오이드 진통제의 양은, 오피오이드 진통제가 단독으로 투여될 때 대략 동일한 수준의 통증 관리를 달성하는데 필요한 오피오이드 진통제의 양 미만이다. 통증 관리를 평가하기 위해 공지된 방법은 당해 분야의 숙련가에 공지되어 있고, 그 예는 통증 평가 도구이다. 본 명세서에서 개시된 일부 구현예는 오피오이드 의존성의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 양을, 오피오이드 진통제의 양과 함께 투여하는 것을 포함할 수 있고, 여기서 상기 조합된 오피오이드 진통제의 양은, 오피오이드 진통제가 단독으로 투여될 때 대략 동일한 수준의 통증 관리를 달성하는데 필요한 오피오이드 진통제의 양 미만이다. 본 명세서에서 개시된 일부 구현예는 오피오이드 의존성의 치료와 함께 통증 및/또는 열병을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 양을, 오피오이드 진통제의 양과 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다.
실시예
추가의 구현예는 어떤 식으로든 청구항의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 실시예에서 더욱 상세하게 개시되어 있다.
실시예
1
화합물 1
-50 ℃로 냉각된 프로펠란 (Et2O/펜탄 중 0.311 M, 0.400 g, 6.05 mmol, 19.5 mL)의 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (Et2O 중 2.0 M, 0.710 g, 6.05 mmol, 3.03 mL)을 적가했다. 용액을 실온 (rt)으로 가온하고 4일 동안 교반했다. 4일 동안, 용액을 0 ℃로 냉각하고 CO2 거품이 10분 동안 용액을 통해 생겼다. 용액을 rt로 가온하고 그 다음 혼합물을 H2O (3 x 20 mL)로 세정했다. 조합된 수성 층을 HCl (pH 종이에 의해 산성)로 산성화했다. 염수 (15 mL)을 부가하고, 그리고 혼합물을 EtOAc (4 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 1a (0.748 g, 74%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.22 (s, COOH, 1 H), 1.72 (s, 6 H), 0.81 (s, 9 H).
1,2-DCE (25 mL) 및 DMF (0.08 mL) 중 1a (0.8 g, 4.76 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.9 mL, 10.5 mmol)을 적가했다. 가스 방출이 관측되었고, 반응은 맑은 밝은 황색 용액으로 되었다. 가스 방출이 10 분 가라 앉았고, 반응을 RT에서 교반했다. 3 시간 후, 반응을 0 ℃로 냉각하고 수산화암모늄 용액 (H2O 중 28% NH3, 16.0 mL, 237.8 mmol)을 주사기로 용액에 빠르게 부가했다. 반응을 밤새 RT에서 교반했다. 16 시간 후, 반응물을 여과하고, 그리고 수집된 고형물을 DCM으로 세정했다. 수성 층을 DCM (2x)로 세정했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 1b (0.772 g, 91%)을 밝은 황색 고형물로서 제공했다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.83 (s, 3H), 0.85 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 168.1 [C10H17NO+H]+.
THF (23 mL) 중 1b (0.772 g, 4.62 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 LiAlH4 (THF 중 2M, 5.1 mL, 10.2 mmol)을 처리했다. 가스 방출이 5 분에 걸쳐 관측되었다. 부가 다음에, 반응을 rt로 가온했다. 17 시간 후, 반응을 0 ℃로 냉각하고 H2O (386 μL)으로 처리하고, 그 다음 15% w/v 수성 NaOH 용액 (386 μL) 및 H2O (1.2 mL)을 적가했다. 반응을 45분 동안 RT에서 교반했다. 반응물을 여과하고, 그리고 수집된 알루미늄 염을 EtOAc로 세정했다. 조합된 여과물을 Na2SO4으로 처리하고 그 뒤에 여과했다. 여과물을 0 ℃로 냉각하고 HCl (디옥산 중 4M, 5.8 mL, 23.1 mmol)을 적가했다. 반응을 RT에서 30분 동안 교반하고 그 다음 진공에서 농축하여 백색 고형물을 제공했다. 백색 고형물을 Et2O로 분쇄하여 1c (655 mg, 75%)을 백색 고형물로서 제공했다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.01 (s, 2H), 1.62 (s, 6H), 0.88 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 154.1 [C10H19N+H]+.
DCM (3.7 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (11.1mL) 중 1c (0.140 g, 0.74 mmol)의 용액을 0 ℃에서 아세트산 무수물 (0.350 mL, 3.7 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 0 ℃에서 교반했다. 2.5 시간 후, 반응은 LCMS으로 나타낸 바와 같이 완료되었다. 혼합물을 DCM (3 x 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 H2O (20 mL) 및 염수 (20mL)로 세정하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 SiO2 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산)로 추가로 정제하여 1 (76.7 mg, 53%)을 백색 고형물로서 제공했다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (br s, 1H), 3.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.38 (s, 6H), 0.80 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 196.1 [C12H21NO+H]+.
실시예 2
화합물 2
트리플루오로메틸아이오다이드 (1.96 g, 9.98 mmol, 0.768 mL)을 -78 ℃에서 압력 용기로 응축시켰다. 프로펠란 (Et2O 중 0.211 M, 0.300 g, 4.54 mmol, 21.5 mL)의 용액에 -78 ℃에서 삽관하고, 용기를 밀봉하고 rt로 가온했다. 용액을 3일 동안 RT에서 정치되도록 하고 광으로부터 보호했다. 휘발성물질을 0 ℃에서 감압 하에서 제거하여 조 생성물을 황백색 고형물로서 제공했다. 헥산 (15 mL)을 부가하고, 그리고 용액을 -78 ℃로 냉각하고 그 시간에 생성물은 백색 고형물로서 침전되었다. 그 다음 고형물을 차가운 (-78 ℃) 헥산 (3 x 5 mL)로 세정하고, 생성물을 약간의 진공 하에서 건조시키고 2a (1.022 g. 86%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (s, 6 H).
1-(트리플루오로메틸)-3-아이오도바이사이클로[1.1.1]펜탄 (1.02 g, 3.89 mmol)을 무수 디에틸 에테르 (13.0 mL)에서 용해시키고 -78 ℃로 냉각했다. tBuLi (펜탄 중 1.7 M, 0.549 g, 8.56 mmol, 5.04 mL)의 용액을 서서히 부가하고, 용액을 -78 ℃에서 교반했다. 30 분 후, CO2로 10분 동안 용액에 거품을 일으키고, 반응을 rt로 가온했다. 디에틸 에테르 (10 mL)을 부가하고, 그리고 혼합물을 H2O (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 수성 층을 2M HCl로 산성화하고 그 다음 Et2O (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (MgSO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 2b (0.603g, 86%)을 백색 고형물로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 이월했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (br s, COOH, 1 H), 2.20 (s, 6 H).
1,2-DCE (17 mL) 및 DMF (0.040 mL) 중 2b (0.9 g, 4.76 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.93 mL, 11.0 mmol)을 적가했다. 가스 방출이 관측되었고, 반응은 맑은 밝은 황색 용액으로 되었다. 가스 방출은 5 분 후 가라앉았고, 반응을 RT에서 교반했다. 2 시간 후, 반응을 0 ℃로 냉각하고 수산화암모늄 용액 (H2O 중 28% NH3, 16.9 mL, 249.8 mmol)을 주사기로 용액에 빠르게 부가했다. 반응을 밤새 RT에서 교반했다. 16 시간 후, 반응물을 여과하고, 그리고 수집된 고형물을 물 (40 mL) 및 95:5 EtOAc:MeOH (200 mL)로 세정했다. 수성 층을 95:5 EtOAc:MeOH (2x)로 세정했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 2c (0.690 g, 77%)을 백색 고형물로서 제공했다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44(s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.12 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 180.0 [C7H8F3NO+H]+.
THF (24 mL) 중 2c (0.597 g, 3.34 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 LiAlH4 (THF 중 2 M, 4.2 mL, 16.7 mmol)으로 처리했다. 가스 방출이 5 분에 걸쳐 관측되었다. 반응을 rt로 가온했다. 17 시간 후, 반응을 0 ℃로 냉각하고 H2O (300 μL), 그 다음 15% w/v 수성 NaOH 용액 (300 μL) 및 H2O (900 mL)으로 처리했다. 반응을 45분 동안 RT에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 그리고 수집된 알루미늄 염을 EtOAc로 세정했다. 조합된 여과물을 Na2SO4으로 처리하고 그 뒤에 여과했다. 여과물을 0 ℃로 냉각하고 HCl (디옥산 중 4M, 4.2 mL, 16.7 mmol)을 적가했다. 반응을 RT에서 30분 동안 교반하고 그 다음 진공에서 농축하여 백색 고형물을 제공했다. 백색 고형물을 Et2O로 분쇄하여 2d (528.5 mg, 79%)을 백색 고형물로서 제공했다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.13 (s, 2H), 2.06 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 166.1 [C7H10F3N+H]+.
DCM (8.11 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (16.2 mL) 중 2d (0.327 g, 1.62 mmol)의 용액을 0 ℃에서 아세트산 무수물 (0.828 g, 8.11 mmol, 0.767 mL)으로 처리하고 0 ℃에서 교반했다. LCMS (~4 h)에 의한 완료 후, 용액을 DCM (4 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 포화 NaHCO3 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 황백색 고형물로서 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 2 (0.304 g, 91%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.47 (br s, NH, 1 H), 3.39 (d, J = 6.06 Hz, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.89 (s, 6 H); LC/MS (APCI) m/z 208.10 [C9H12F3NO+H]+.
실시예 3
화합물 3
무수 tert-BuOH (16.1 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산 (0.580 g, 3.22 mmol)의 용액을 Et3N (0.652 g, 6.44 mmol, 0.898 mL) 및 디페닐포스포릴 아자이드 (1.06 g, 3.86 mmol, 0.833 mL)으로 처리했다. 수득한 용액을 30 ℃에서 N2 하에서 4시간 동안 교반하고, 그 다음 90 ℃로 가온하고 밤새 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축하고, H2O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (MgSO4) 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 3-1 (0.703 g, 87%)을 백색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (br s, NH, 1 H), 2.22 (s, 6 H), 1.45 (s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 152.1 [C11H16F3NO2 -C5H9O2+H]+.
EtOAc (7.0 mL) 중 3-1 (0.703 g, 2.80 mmol)의 용액을 HCl (디옥산 중 4.0 M, 28.0 mmol, 7.0 mL)으로 처리하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 밤새 교반한 후, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 백색 고형물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하여 3 (0.421g, 80%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (br s, NH, 3 H), 2.26 (s, 6 H); LC/MS (APCI) m/z 152.1 [C6H8F3N+H]+.
실시예 4
화합물 4
DCM (26.7 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (53.3 mL) 중 3 (1.00 g, 5.33 mmol)의 용액을 0 ℃에서 아세트산 무수물 (2.72 g, 26.7 mmol, 2.52 mL)으로 처리하고, 혼합물을 0 ℃에서 교반했다. 완료 후 (LCMS에 의해 결정됨, ~3h), 용액을 DCM (4 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 황백색 고형물로서 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 정제하여 4 (0.868 g, 84%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.88 (br s, NH, 1 H), 2.29 (s, 6 H), 1.95 (s, 3 H); LC/MS (APCI) m/z 194.1 [C8H10F3NO+H]+.
실시예 5
화합물 5
메틸리튬 (5.30 mL, 8.48 mmol)의 용액을 Et2O 및 요오드화메틸 (0.530 mL, 8.48 mmol) 중 트리사이클로[1.1.1.01,3]펜탄 (28.7 mL, 8.93 mmol)의 0.311M 용액에 -40 ℃에서 적가했다. 부가가 완료되면, 용액을 rt로 가온하고 24시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 -40 ℃로 냉각하고, MeOH (10 mL)을 부가했다. 수득한 용액을 H2O (50 mL) 및 펜탄 (50 mL)의 빙랭 혼합물에 부었다. 층들의 분리 후, 유기상을 H2O (2 x 50mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 ~2mL의 용적으로 감압 하에서 0 ℃에서 농축했다. 최종 농도를 1H NMR로 결정하고 5-1 (0.942 g, 51%)을 Et2O 중 무색 용액으로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 6 H), 1.21 (s, 3 H).
5-1 (0.940 g, 4.52 mmol)을 무수 Et2O (15.1 mL)에서 용해시키고 -78 ℃로 냉각했다. tert-부틸리튬 (펜탄 중 1.7M, 0.637 g, 9.94 mmol, 5.85 mL)의 용액을 적가하고, 그리고 용액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 1 시간 후, CO2로 10분 동안 용액에 거품을 일으키고, 반응을 rt로 가온했다. 디에틸 에테르 (10 mL)을 부가하고, 그리고 혼합물을 H2O (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 수성 층을 1M HCl로 산성화하고, 그 다음 Et2O (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (MgSO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 5-2 (0.501 g, 88%)을 백색 고형물로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 이월했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (br s, COOH, 1 H), 1.82 (s, 6 H), 1.14 (s, 3 H).
5-2 (0.500 g, 3.96 mmol)을 tert-BuOH (19.8 mL)에서 용해시켰다. Et3N (0.802 g, 7.93 mmol, 1.11 mL) 및 활성화된 3Å 분자체를 부가하고 그 다음 디페닐포스포릴 아자이드 (1.025 mL, 4.76 mmol)을 부가했다. 수득한 용액을 30 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 그 다음 밤새 가열 환류했다. 용액을 rt로 냉각하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류 오일을 EtOAc (20 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (4 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 5-3 (0.513 g, 66%)을 반-순수한 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.87 (br s, NH, 1 H), 1.85 (s, 6 H), 1.43 (s, 9 H), 1.21 (s, 3 H); LC/MS (APCI) m/z 98.1 [C11H19NO2-C5H9O2+H]+.
EtOAc (6.50 mL) 중 5-3 (0.513 g, 2.60 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 6.50 mL, 26.0 mmol)을 부가했다. 수득한 용액을 RT에서 밤새 교반했다. 밤새 교반한 후, 혼합물은 생성물의 부분 침전과 함께 흐리게 되었다. 현탁액을 농축하고, 잔류 고형물을 Et2O (2 x 10 mL)로 분쇄했다. 침전물을 여과로 수집하고, 그리고 필터 케이크를 Et2O (20 mL)로 세정했다. 백색 고형물을 진공 하에서 건조시켜 5 (0.219 g, 63%)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (br s, NH, 3 H), 1.84 (s, 6 H), 1.22 (s, 3 H); LC/MS (APCI) m/z 98.1 [C6H11N+H]+.
실시예 6
화합물 6
DCM (5.6 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (11.2 mL) 중 5 (0.150 g, 1.12 mmol)의 용액을 0 ℃에서 아세트산 무수물 (0.573 g, 5.61 mmol, 0.531 mL)으로 처리하고, 혼합물을 0 ℃에서 교반했다. 2 시간 후, 용액을 DCM (4 x 10 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 6 (0.127 g, 81%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 (br s, NH, 1 H), 1.93 (s, 6 H), 1.91 (s, 3 H), 1.21 (s, 3 H); LC/MS (APCI) m/z 140.1 [C8H13NO+H]+.
실시예
7
화합물 7
MeLi (1.6 M, 10.1 mmol, 6.29 mL)의 용액을 -40 ℃로 냉각된 이소프로필아이오다이드 (1.71 g, 10.1 mmol, 1.00 mL) 및 프로펠란 (Et2O 중 0.311 M, 0.700 g, 10.6 mmol, 34.1 mL)의 용액에 적가했다. 혼합물을 rt로 가온하고 24시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 -40 ℃로 냉각하고 MeOH (20 mL)을 부가했다. 수득한 용액을 H2O (50 mL) 및 펜탄 (50 mL)의 빙랭 혼합물에 부었다. 층들의 분리 후, 유기상을 H2O (2 x 50 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 0 ℃에서 농축하여 7-1 (2.67 g, >99%)을 반-순수한 무색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.15 (s, 6 H), 1.78 (sep, J = 6.8 Hz, 1 H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
7-1 (2.50 g, 10.6 mmol)을 무수 Et2O (35.3 mL)에서 용해시키고 -78 ℃로 냉각했다. tert-BuLi (펜탄 중 1.7M, 1.49 g, 23.3 mmol, 13.7 mL)의 용액을 적가하고, 그리고 용액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 1 시간 후, CO2로 10분 동안 용액에 거품을 일으키고, 반응을 rt로 가온했다. Et2O (10 mL)을 부가하고, 그리고 혼합물을 H2O (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 수성 층을 1M HCl로 산성화하고 그 다음 DCM (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (MgSO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 7-2 (1.42 g, 87%)을 오일성 고형물로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 이월했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (br s, COOH, 1 H), 1.73 (s, 6 H), 1.64 (sep, J = 6.8 Hz, 1 H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
무수 tert-BuOH (46.0 mL) 중 7-2 (1.42 g, 9.21 mmol)의 용액을 Et3N (1.86 g, 18.4 mmol, 2.57 mL) 및 디페닐포스포릴 아자이드 (3.04 g, 11.1 mmol, 2.38 mL)으로 처리했다. 수득한 용액을 30 ℃에서 N2 하에서 교반했다. 4 시간 후, 용액을 90 ℃로 가온하고 밤새 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축하고 그 다음 H2O (30 mL)로 희석했다. 용액을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (MgSO4) 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 7-3 (1.42 g, 69%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.90 (br s, NH, 1 H), 1.77 (s, 6 H), 1.75 (sep, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
EtOAc (15.8 mL) 중 7-3 (1.42 g, 6.30 mmol)의 용액을 HCl (디옥산 중 4.0M, 63.0 mmol, 15.8 mL)으로 처리하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. 고형물을 Et2O (3 x 5 mL)로 분쇄하여 7 (0.858 g, 84%)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br s, NH, 3 H), 1.77 (sep, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.75 (s, 6 H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); LC/MS (APCI) m/z 126.1 [C8H15N+H]+.
실시예
8
화합물 8
DCM (9.3 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (18.6 mL) 중 7 (0.300 g, 1.86 mmol)의 용액을 0 ℃에서 아세트산 무수물 (0.947 g, 9.28 mmol, 0.877 mL)으로 처리하고, 혼합물을 0 ℃에서 교반했다. 2 시간 후, 용액을 DCM (4 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 황백색 고형물로서 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 8 (0.289 g, 93%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.80 (br s, NH, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 1.85 (s, 6 H), 1.76 (sep, J = 6.8 Hz, 1 H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); LC/MS (APCI) m/z 168.1 [C10H17NO+H]+.
실시예 9
화합물 9
DCM (8.36 mL) 중 9-1 (0.300 g, 2.51 mmol)의 용액을 0 ℃에서 Et3N (0.635 g, 6.27mmol, 0.874 mL) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.632 g, 3.01mmol, 0.425mL)으로 처리했다. 혼합물을 rt로 가온하고 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM (4 x 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 1M HCl (5 mL), H2O (5 mL), 포화 NaHCO3 (5mL) 및 그 다음 염수 (5 mL)로 세정했다. 조합된 유기 층들을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 9 (0.232 g, 52%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (br s, NH, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.17 (s, 6 H); LC/MS (APCI) m/z 180.1 [C7H8F3NO+H] + .
실시예
10
화합물 10
DCM (5.69 mL) 중 10-1 (0.300 g, 1.71 mmol)의 용액을 0 ℃에서 Et3N (0.432 g, 4.27 mmol, 0.595 mL) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.430 g, 2.05 mmol, 0.289 mL)으로 처리했다. 혼합물을 rt로 가온했다. 3 시간 후, 혼합물을 DCM (4 x 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 1M HCl (5 mL), H2O (5 mL), 포화 NaHCO3 (5 mL) 및 그 다음 염수 (5 mL)로 세정했다. 조합된 유기 층들을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 10 (0.375 g, 93%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (br s, NH, 1 H), 1.94 (s, 6 H), 0.88 (s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 234.1 [C11H16F3NO-H]+.
실시예
11
화합물 11
DCM (5.69 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (11.4 mL) 중 10-1 (0.200 g, 1.14 mmol)의 용액을 0 ℃에서 피발로일 클로라이드 (0.690 g, 5.69 mmol, 0.635 mL)으로 처리했다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 DCM (4 x 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 1M HCl (5 mL), H2O (5 mL), 포화 NaHCO3 (5 mL) 및 그 다음 염수 (5 mL)로 세정했다. 조합된 유기 층들을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 11 (0.224 g, 88%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.91 (br s, NH, 1 H), 1.85 (s, 6 H), 1.17 (s, 9 H), 0.86 (s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 224.2 [C14H25NO+H]+.
실시예 12
화합물 12
DCM (12.5 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (25.1 mL) 중 9-1 (0.300 g, 2.51 mmol)의 용액을 0 ℃에서 피발로일 클로라이드 (1.51g, 12.5mmol, 1.4mL)으로 처리하고, 혼합물을 RT에서 교반했다. 2 시간 후, 혼합물을 DCM (4 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 1M HCl (10 mL), H2O (10 mL), 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 그 다음 염수 (10 mL)로 세정했다. 조합된 유기 층들을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 12 (0.220 g, 52%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.95 (br s, NH, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 2.08 (s, 6 H), 1.17 (s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 168.1 [C10H17NO+H]+.
실시예 13
화합물 13
무수 DMF (0.62 mL) 중 NaH (광유 중 60%, 0.134 g, 3.34 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 DMF (3.34 mL) 중 13-1 (0.400 g, 1.67 mmol)의 용액을 부가가했다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 그 다음 MeI (0.710 g, 5.01 mmol, 0.312 mL)을 부가했다. 수득한 용액을 rt로 가온했다. 2 시간 후, 반응을 물 (1 mL)의 부가로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 오일을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-50% EtOAc/헥산)로 추가로 정제하여 13-2 (0.394 g, 93%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78 (s, 3 H), 1.80 (s, 6 H), 1.46 (s, 9 H), 0.86 (s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 154.2 [C15H27NO2 - C5H9O2 + H]+ .
EtOAc (3.88 mL) 중 13-2 (0.394 g, 1.55 mmol)의 용액을 HCl (디옥산 중 4.0M, 15.5 mmol, 3.9 mL)으로 처리하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 고형물을 여과하고 Et2O (3 x 10 mL)로 세정하여 13 (0.294 g, >99%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (br s, NH, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 1.75 (s, 6 H), 0.86 (s, 9 H).
실시예 14
화합물 14
DCM (7.75 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (15.5 mL) 중 13 (0.294 g, 1.55 mmol)의 용액을 0 ℃에서 아세트산 무수물 (0.791 g, 7.75 mmol, 0.732 mL)으로 처리하고, 혼합물을 0 ℃에서 교반했다. 1.5 시간 후, 용액을 DCM (4 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 황백색 고형물로서 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 14 (0.272 g, 90%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.87 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H), 0.88 (s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 196.2 [C12H21NO+H]+.
실시예 15
화합물 15
THF (33.4 mL) 중 15-1 (0.800 g, 6.69 mmol) 및 NaH (광유 중 60%, 0.562 g, 14.1 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 Boc2O (1.61 g, 7.36 mmol, 1.71 mL)을 부가했다. 수득한 용액을 rt로 가온하고 24시간 동안 교반했다. 그 다음 용액을 0 ℃로 냉각하고 H2O (2 mL)을 서서히 부가했다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 추가 희석하고 EtOAc (4 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 반-고형물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 15-2 (0.708 g, 58%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91 (br s, NH, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.00 (s, 6 H), 1.44 (s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 84.1 [C10H17NO2 - C5H9O2+H]+.
무수 DMF (0.710 mL) 중 NaH (광유 중 60%, 0.0921 g, 3.84 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 DMF (3.84 mL) 중 15-2 (0.352 g, 1.92 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 그 다음 MeI (0.817 g, 5.76 mmol, 0.358 mL)을 부가했다. 수득한 용액을 rt로 가온하고 4시간 동안 교반했다. 그 다음 용액을 0 ℃로 냉각하고, H2O (2 mL)을 서서히 부가했다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 반-순수한 오일을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 15-3 (0.248 g, 65%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78 (s, 3 H), 2.36 (s, 1 H), 2.02 (s, 6 H), 1.46 (s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 98.1 [C11H19NO2 - C5H9O2+H]+.
EtOAc (3.13 mL) 중 15-3 (0.247 g, 1.25 mmol)의 용액을 HCl (디옥산 중 4.0M, 12.5 mmol, 3.13 mL)으로 처리하고, 혼합물을 밤새 RT에서 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. 고형물을 Et2O (3 x 5 mL)로 분쇄하고 여과하여 15 (0.143 g, 86%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (br s, NH, 2 H), 2.66 (s, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 1.97 (s, 6 H); LC/MS (APCI) m/z 98.1 [C6H11N+H]+.
실시예 16
화합물 16
THF (6.2 mL) 중 16-1 ((Eur . J. Org . Chem. 2004, 493-498에 따라 제조됨), 0.400 g, 1.67 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 MgBrCH3 (Et2O 중 4.0M, 2.1 mL, 6.22 mmol)으로 처리했다. 15 분 후, 반응을 rt로 가온했다. 4 시간 후, 반응을 0 ℃로 냉각하고 포화 수성 NH4Cl 용액 (5 mL)으로 켄칭했다. rt로 가온한 후, 반응을 EtOAc 및 H2O로 희석했다. 유기 층을 분리된. 수성 층을 NaCl(s)로 포화시키고 그 다음 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 오일을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% EtOAc/헥산)로 추가로 정제하여 16-2 (0.190 g, 63%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.93 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.21 (s, 6H).
THF (4.14 mL) 중 16-2 (0.200 g, 0.829 mmol)의 용액을 0 ℃에서 NaH (광유 중 60%, 0.0497 g, 1.243 mmol)을 부가했다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 다음 MeI (0.124 g, 0.870 mmol, 54.2 μL)을 부가했다. 수득한 용액을 rt로 가온하고, 그리고 그 다음 밤새 교반했다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, H2O (2 mL)을 서서히 부가했다. 혼합물을로 희석하고 H2O (5 mL) 및 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 오일을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 16-3 (0.120 g, 57 %)을 맑은 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.80 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.04 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 156.10 [C14H25NO3 - C5H9O2+H]+.
DCM (4.7 mL) 중 16-3 (120 mg, 0.470 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 TFA (1.2 mL)으로 처리했다. 반응을 rt로 가온하고 3시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 진공에서 농축하여 맑은 무색 오일을 제공했다. 조 혼합물을 CH2Cl2에서 재용해시키고 재농축하고 (2x), 잔류 TFA를 제거했다. DCM (3 mL)을 조 생성물에 부가했다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, 그 다음 HCl (디옥산 중 4.0M, 8.0 mmol, 2.00 mL)으로 처리했다. 혼합물을 30분 동안 RT에서 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. 고형물을 Et2O로 분쇄하고 여과하여 16 (56.5 mg, 63%)을 백색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ 9.41 (br s, 2H), 4.38 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.06 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 156.10 [C9H17NO+H]+.
실시예 17
화합물 17
DCM (8 mL) 중 16-2 (190 mg, 0.787 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 TFA (2 mL)으로 처리했다. 혼합물을 rt로 가온하고 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 그 다음 조 혼합물을 CH2Cl2에서 용해시키고 재농축하고 (2x), 잔류 TFA를 제거했다. 그 다음 조 반응물을 EtOAc, 그 다음 Et2O로 분쇄했다. 혼합물을 여과하여 17 (185.7 mg, 92%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 Mhz, CD3OD): δ 1.97 (s, 6H), 1.19 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 142.10 [C8H15NO+H]+.
실시예 18
화합물 18
DCM (3.7 mL) 중 17 (185.7 mg, 0.728 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 트리에틸아민 (355 μL, 2.55 mmol) 및 아세트산 무수물 (103 μL, 1.09 mmol)으로 처리했다. 반응을 서서히 밤새 가온했다. 16 시간 후, 물을 부가하고, 그리고 반응 용액을 DCM (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 황백색 고형물로서 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH)로 추가 정제하여 18 (0.107 g, 80%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6): δ 8.26 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.73 (s, 3H), 1.03 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 184.10 [C10H17NO2+H]+.
실시예 19
화합물 19
DMF (1.990 mL) 중 tert-부틸 (3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (0.200 g, 0.796 mmol)의 용액을 0 ℃에서 NaH (0.038 g, 1.592 mmol)으로 처리했다. 현탁액을 5분 동안 교반하고 그 다음 아이오도메탄 (0.149 mL, 2.388 mmol)을 부가했다. 용액을 rt로 가온하고 LCMS를 수행했다. 완료되면 (2h), 용액을 0 ℃로 냉각하고 H2O (1 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 EtOAc (4 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 19-1 (126 mg, 60%)을 점성 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.47 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 166.10 [C12H18F3NO2-C5H9O2+H+].
에틸 아세테이트 (1.178 mL) 중 tert-부틸 메틸(3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (0.125 g, 0.471 mmol)의 용액을 HCl (디옥산 중 4M) (1.178 mL, 4.71 mmol)으로 처리했다. 용액을 RT에서 밤새 교반했다. 현탁액을 농축하고, 그 다음 Et2O (2 x 10 mL)로 분쇄했다. 침전물을 여과로 수집하고 필터 케이크를 Et2O (20 mL)로 세정했다. 백색 고형물을 진공 하에서 건조시켜 19 (80.4 mg, 85%)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (br s, NH 2H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 166.10 [C7H10F3N+H+].
실시예 20
화합물 20
DCM (5.99 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (12.0 mL) 중 N-메틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드 (0.160 g, 1.20 mmol)의 용액을 0 ℃에서 아세트산 무수물 (0.610 g, 5.99 mmol, 0.566 mL)으로 처리했다. 용액을 0 ℃에서 교반했다. LCMS에 의한 완료 후 (~4 h), 용액을 DCM (4 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 황백색 고형물로서 얻었다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 20 (0.128 g, 76%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.86 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.12 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 140.10 [C8H13NO+H]+.
실시예 21
화합물 21
DCM (8.33 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산 (0.300 g, 1.67 mmol)의 용액을 0 ℃에서 옥살릴 클로라이드 (0.292 mL, 3.33 mmol) 및 DMF (드롭스의 커플링)으로 처리했다. 거품발생이 시작되었고, 용액은 균질해졌다. 용액을 rt로 가온하고 2.5 시간 동안 교반했다. 용매를 고진공 하에서 제거했다. 잔류물을 무수 아세토니트릴 (8.33 mL) 및 THF (8.33 mL)에서 용해시켰다. Et3N (0.557 mL, 4.00 mmol)을 부가하고, 그리고 ~ 5 분 동안 교반한 후, 혼합물을 0 ℃로 냉각했다. 에테르 중 TMS-디아조메탄 (3.33 mL, 6.66 mmol)의 2M 용액을 부가했다. 용액을 rt로 가온하고 5.5 시간 동안 교반했다. 완료되면, 반응을 10% 시트르산 (~10 mL)의 부가로 켄칭했다. 대다수의 유기 층을 회전증발기를 통해 제거했다. 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고 10% 시트르산 (20mL), H2O (20mL), 포화 수성 NaHCO3 (20mL), 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 21-1 (0.190 g, 56%)을 옅은 황색 오일로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (s, 1H), 2.20 (s, 6H).
THF (27 mL) 및 물 (9.30 mL) 중 2-디아조-1-(3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에타논 (0.190 g, 0.930 mmol)의 용액을 은(I) 벤조에이트 (0.043 g, 0.186 mmol) 및 Et3N (0.518 mL, 3.72 mmol)의 THF 용액 (10 mL)으로 처리했다. 수득한 검은 용액을, 광으로부터 보호하면서 RT에서 30분 동안 초음파처리했다. 혼합물을 그것의 최초 용적의~ 30%로 농축했다. 용액을 1N HCl로 산성화하고, H2O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (4 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 부분적으로 플래시 크로마토그래피 (SiO2 , 헥산/EtOAc, 1% AcOH)로 정제하여 21-2 (0.125 g, 69%)을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.63 (s, 2H), 2.02 (s, 6H).
DCM (3.22 mL) 중 2-(3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산 (0.125 g, 0.644 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 DMF (2 방울)을 부가했다. 옥살릴 클로라이드 (0.124 mL, 1.416 mmol)을 주입했다. 용액을 rt로 가온하고 2.5 시간 동안 교반했다. 그 다음 용액을 0 ℃로 냉각했다. 수산화암모늄 (4.43 mL, 32.2 mmol)을 급속 교반하면서 한번에 부가하고 백색 침전물이 형성되었다. 반응을 밤새 교반하고, H2O (5 mL)로 희석하고 EtOAc (5 x 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 21-3 (102 mg, 82%)을 백색 고형물로서 제공했고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (br s, NH, 1H), 6.79 (br s, NH, 1H), 2.31 (s, 2H), 1.89 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 194.10 [C8H10F3NO+H]+.
무수 THF (1.061 mL) 중 2-(3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드 (0.041 g, 0.212 mmol)의 용액을 THF 중 보란 테트라하이드로푸란 착물 (0.425 mL, 0.425 mmol)의1.0M 용액으로 처리했다. 용액을 67 ℃로 가열하고 LCMS에 의한 결정에 의해 완료될 때까지 교반했다. 완료되면, 반응을 rt로 냉각하고 H2O 중 1M HCl의 부가로 켄칭했다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 농축하고 추가 정제없이 사용했다.
DCM (1.762 mL) 중 조물질 2-(3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄아민, 하이드로클로라이드 (0.038 g, 0.176 mmol)의 용액을 Et3N (0.074 mL, 0.529 mmol) 및 Boc-무수물 (0.049 mL, 0.211 mmol)으로 처리했다. 용액을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 10% 시트르산 (2 mL)로 희석하고 DCM (4 x 3 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 제공했고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 21-4 (19.1 mg, 39%)을 백색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.45 (br s, NH, 1H), 3.14 (m, 2H), 1.87 (s, 6H), 1.70 (t, J = 7.21, 2H), 1.44 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 180.10 [C13H20F3NO2-C5H9O2+H]+.
에틸 아세테이트 (0.684 mL) 중 tert-부틸 (2-(3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에틸)카바메이트 (0.0191 g, 0.068 mmol)의 용액을 Et2O 중 HCl (0.684 mL, 1.37 mmol)의 2M 용액으로 처리했다. 용액을 밤새 교반했다. 에테르 (10 eq.) 중 추가의 HCl을 부가하고, 그리고 반응물을 48시간 동안 교반했다. 완료되면, 혼합물을 농축하고, 수득한 백색 고형물을 Et2O (3 x 1 mL)로 분쇄하여 21 (10.3 mg, 70%)을 백색 분말로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (br s, NH, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.80 (m, 2H); LC/MS (APCI) m/z 180.10 [C8H12F3N+H]+.
실시예 22
화합물 22
톨루엔 (2.61 mL) 중 1-아이오도-3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄 (0.137 g, 0.523 mmol)의 용액을 아크릴로니트릴 (0.069 mL, 1.046 mmol), AIBN (4.29 mg, 0.026 mmol), 및 nBu3SnH (0.209 mL, 0.784 mmol)으로 처리했다. 용액을 예비-가열된 플레이트에서 80 ℃에서 두었고 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 정제하여 22-1 (80.9 mg 82%)을 반-순수한 황색 오일로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
무수 MeOH (1.626 mL) 중 3-(3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로판니트릴 (0.04 g, 0.211 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각했다. 용액을 Boc-무수물 (0.098 mL, 0.423 mmol)로 그리고 그 다음 NiCl2ㆍ6H2O (5.03 mg, 0.021 mmol)으로 처리했다. NaBH4 (0.056 g, 1.480 mmol)을 부가했다. 부가가 완료되면, 혼합물을 rt로 가온하고 교반했다. 완료되면, 반응을 농축하고 역상 ISCO (C18, H2O/MeCN 각 w/ 0.1% 포름산)로 추가 정제하여 22-2 (12.3 mg, 20%)을 황백색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.51 (br s, NH, 1H), 3.11 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.54-1.48 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 194.10 [C14H22F3NO2-C5H9O2+H]+.
에틸 아세테이트 (0.648 mL) 중 tert-부틸 (3-(3-(트리플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로필)카바메이트 (0.019 g, 0.065 mmol)의 용액을 디에틸 에테르 중 HCl (0.648 mL, 1.295 mmol)의 2M 용액으로 처리했다. 용액을 밤새 교반했다. 완료되면, 현탁액을 농축 건조하고, 그리고 수득한 백색 고형물을 Et2O로 추가 분쇄하여 22 (12.8 mg, 86%)을 백색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (br s, NH, 3H), 2.76 (m, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.53 (m, 4H); LC/MS (APCI) m/z 194.10 [C9H14F3N+H] +.
실시예 23
화합물 23
DCM (14.69 mL, 2.94 mmol) 중 3-(메톡시카보닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산 (0.500 g, 2.94 mmol)의 용액을 DMF (2 방울) 그 다음 옥살릴 클로라이드 (0.566 mL, 6.46 mmol)으로 처리했다. 용액을 RT에서 2.5 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조물질 산 클로라이드를 진공 하에서 건조시켰다. 조물질 산 클로라이드를 벤젠 (5.88 mL, 2.94 mmol)에서 재-용해시키고 디메틸 디설파이드 (1.306 mL, 14.69 mmol)을, 용액을 광으로부터 보호하면서 부가했다. 개별 플라스크에서, 벤젠 (5.88 mL, 2.94 mmol) 중 2-피리딘티올-1-옥사이드 나트륨 염 (0.482 g, 3.23 mmol)을 50 ℃로 가열했다. 산 클로라이드를 함유하는 용액을, 할로겐 작업 램프로 조사하면서 2-피리딘티올-1-옥사이드 나트륨 염 (0.482 g, 3.23 mmol) 용액에 적가했다. 부가가 완료되면, 혼합물을 1.5시간 동안 또는 LCMS에 의해 반응의 완료가 결정될 때까지 조사했다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 (~15 mL)으로 켄칭하고, H2O (10 mL)로 추가 희석했다. 용액을 EtOAc (4 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 검은색 오렌지색 오일을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 23-1 (0.263 g, 52%)을, 대칭 티오하이드록사메이트 에스테르 23--A와 함께 무색 오일로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 3H), 2.18 (s, H), 2.08 (s, 3 H).
MeOH (3.82 mL) 중 메틸 3-(메틸티오)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 (0.263 g, 1.527 mmol)의 용액에 물 (3.82 mL) 중 Oxone® (2.82 g, 4.58 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 용액을 rt로 가온하고 교반했다. 1H NMR 및 TLC (2.5 h)에 의해 결정된 바와 같이 완료되면, 혼합물을 H2O (30mL)로 희석하고 EtOAc (4 x 20mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 백색 고형물을 얻었고, 이것을 EtOAc에서 재-용해시키고 0.45 μm 필터를 통해 여과했다. 용액의 농축으로, 고진공 후 23-2 (0.280 g, 90%)을 백색 고형물로서 제공했고, 이것은 추가 정제가 요구되지 않았다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.48 (s, 6H).
THF (6.83 mL) 중 메틸 3-(메틸설포닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 (0.279 g, 1.366 mmol)의 용액을 LiOH (3.01 mL, 3.01 mmol)의 수성 2M 용액으로 처리하고, 용액을 RT에서 밤새 교반했다. 그 다음 혼합물을 Et2O (5 mL)로 희석하고 H2O (4 x 10mL)로 추출했다. 조합된 수성 층을 (1N HCl)로 산성화하고 EtOAc (4 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 23-3 (0.202 g, 78%)을 백색 분말로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br s, COOH, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.33 (s, 6H).
톨루엔 (5.31 mL) 중 3-(메틸설포닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산 (0.202 g, 1.062 mmol)의 현탁액에 분쇄된 3Å mol 체, Et3N (0.296 mL, 2.124 mmol), tert-부탄올 (0.122 mL, 1.274 mmol) 및 포스포르아지드산 디페닐 에스테르 (0.275 mL, 1.274 mmol)을 부가했다. 용액을 RT에서 4시간 동안 교반하고, 그 다음 90 ℃로 가열했다. 용액을 밤새 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각하고 0.45 μm 필터를 통해 여과했다. 필터를 EtOAc로 세정하고, 여과물을 H2O (5 mL)로 희석하고 EtOAc (4 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 23-4 (0.173 g, 63%)을 제공했고, 이것은 정치시 고형화되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 (br s, NH, 1H), 2.87 (s, 3 H), 2.47 (s, 6H), 1.45 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 162.0 [C11H19NO4S-C5H9O2+H]+ .
에틸 아세테이트 (1.655 mL) 중 tert-부틸 (3-(메틸설포닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (0.173 g, 0.662 mmol)의 용액을 디옥산 중 HCl (0.827 mL, 3.31 mmol)의 4M 용액으로 처리했다. 용액 RT에서 밤새 교반했다. 완료되면, 혼합물을 농축하여 원하는 생성물을 얻었고, 이것을 Et2O로 추가 분쇄하여 23 (97.3 mg, 74%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br s, NH, 3H), 3.04 (s, 3 H), 2.38 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 162.0 [C11H19NO4S-C5H9O2+H]+ .
실시예 24
화합물 24
프로펠란 (Et2O 중 0.36M, 10 mL, 3.57 mmol)의 용액에 0 ℃에서 페닐마그네슘 브로마이드 (Et2O 중3M, 1.190 mL, 3.57 mmol)을 부가했다. 냉각욕을 제거하고, 반응 용기를 밀봉하고 RT에서 3.5일 동안 교반했다. 그 다음 반응을 0 ℃로 냉각하고 THF (5 mL) 중 N-플루오로벤젠설폰이미드 (NFSI) (1.35 g, 4.3 mmol)의 용액으로 처리했다. 추가의 THF (5 mL)을 혼합물에 부가하여 용해를 돕고, 반응을 RT에서 교반했다. 1 시간 후, H2O를 부가하고, 그리고 혼합물을 펜탄 (x5)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄)로 정제하여 24-1 (113.4 mg, 20%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.10 (m,5H), 2.35 (d, J = 2.5 Hz, 6H).
DCM (1.165 mL):아세토니트릴 (5.83 mL) 중 1-플루오로-3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄 (113.4 mg, 0.699 mmol)의 용액을 물 (9 mL) 중 나트륨 퍼아이오데이트 (2.24 g, 10.5 mmol)으로 처리하고 그 다음 루테늄(III) 클로라이드 3수화물 (54.8 mg, 0.210 mmol)로 처리했다. 반응을 밀봉하고 밤새 RT에서 반응시켰다. 용액을 H2O로 희석하고 CH2Cl2 (3x)로 추출했다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축하여 조 생성물을 황색 오일로서 얻었다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 정제하여 24-2 (34.2 mg, 38%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 2.29 (d, J = 2.6 Hz, 6H).
무수 tBuOH (1.3 mL) 중 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산 (34 mg, 0.261 mmol)의 용액을 Et3N (72.8 μL, 0.523 mmol) 및 DPPA (67.6 μL, 0.314 mmol)으로 처리했다. 용액을 30 ℃에서 N2 하에서 교반했다. 4 시간 후, 용액을 90 ℃로 가온하고 밤새 교반했다. 용액을 회전증발기로 농축하고, DCM을 사용하여 실리카 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 정제하여 24-3 (40 mg, 76%)을 백색 고형물로서 얻었다. ADPPA 부산물을 생성물과 공-용출하고, 다음 단계에서 분리했다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 6H), 1.45 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 102.1 [C10H16FNO2-C5H9O2+H]+ .
EtOAc (1.0 mL) 중 tert-부틸 (3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카바메이트 (0.04 g, 0.199 mmol)의 용액을 HCl (디옥산 중 4.0M, 0.994 mmol, 0.25 mL)으로 처리했다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 용액을 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 황백색 고형물로서 얻었다. 고형물을 Et2O로 분쇄하여 24 (13.6 mg, 50%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (br s, NH, 3H), 2.34 (d, 6H); LC/MS (APCI) m/z 102.1 [C5H8FN+H]+.
실시예 25
화합물 25
Et2O (16.5 mL) 중 3-(메톡시카보닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산 (700 mg, 4.11 mmol)의 용액을 0 ℃에서 DMF (32.0 μL, 0.411 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (792 μL, 9.05 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 rt로 가온했다. 70 분 후, 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 CCl4 (5 mL)에서 용해시켰다. 교반 바가 구비된 개별 플라스크에 나트륨 2-티옥소피리딘-1(2H)-올레이트 (736 mg, 4.94 mmol), 그 다음 탄소 테트라클로라이드 (21 mL)을 부가했다. 이종 용액을 가열 환류하고, 그리고 CCl4 중 조물질 산 클로라이드의 용액을 15 분에 걸쳐 할로겐 작업 램프를 사용하는 조사 하에서 적가했다. 90 분 후, 반응을 rt로 냉각했다. 반응을 1M HCl (aq., 50 mL)을 부가했다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 DCM (3 x 30 mL)로 세정했다. 조합된 유기 층들을 포화 수성 NaHCO3로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 조물질 25-1을 황색 오일로서 제공했고, 이것을 다음 반응을 위해 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 6H).
THF (8.3 mL):H2O (2.1 mL) 중 조물질 메틸 3-클로로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 (500 mg, 3.11 mmol)의 용액을 수산화리튬 1수화물 (653 mg, 15.57 mmol)으로 RT에서 처리했다. 3 시간 후, THF를 진공에서 제거하고, H2O 및 Et2O를 부가했다. 유기상을 분리하고, 수성 층을 Et2O로 추출했다. 수성 층을 3M HCl (aq.)로 산성화하고, 그 다음 DCM (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들 (산성화 다음)을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 25-2 (108.8 mg, 24%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 6H).
25-2 (0.108 g, 0.737 mmol)을 tert-BuOH (3.7 mL)에서 용해시켰다. Et3N (0.149 g, 1.47 mmol, 0.21 mL) 및 활성화된 3Å 분자체를 부가하고 그 다음 디페닐포스포릴 아자이드 (191 μL, 0.884 mmol)을 부가했다. 용액을 30 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 그 다음 밤새 가열 환류했다. 용액을 rt로 냉각하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류 오일을 EtOAc (20 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 25-3 (67.6 mg, 42 %)을 반-순수한 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36 (s, 6H), 1.44 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 118.0 [C10H19ClNO2-C5H9O2+H]+.
EtOAc (1.55 mL) 중 25-3 (67.6 mg, 0.311 mmol)의 용액에 부가된 HCl (디옥산 중 4 M, 0.388 mL, 1.55 mmol)을 부가했다. 용액을 RT에서 밤새 교반했다. 밤새 교반한 후, 혼합물은 생성물의 부분 침전과 함께 흐리게 되었다. 현탁액을 농축하고, 잔류 고형물을 Et2O (2 x 10 mL)로 분쇄했다. 침전물을 여과로 수집하고, 그리고 필터 케이크를 Et2O (20 mL)로 세정했다. 백색 고형물을 진공 하에서 건조시켜 25 (36.0 mg, 75%)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br s, NH, 3H), 2.38 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 118.0 [C5H8ClN+H]+.
실시예 26
화합물 26
프로펠란 (Et2O 중 0.305M, 62.0 mL, 18.9 mmol)의 용액에 p-톨릴마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 0.5M, 37.8 mL, 18.9 mmol)을 부가했다. 반응 플라스크를 밀봉하고 RT에서 교반했다. 4일 동안, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 (CaSO4) 상에서 건조시켰다. CO2 가스로 10분 동안 혼합물에 거품을 일으켰다. 혼합물을 1M HCl로 산성화하고, H2O (40 mL)로 희석하고 EtOAc (4 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 26-1 (1.96 g, 51%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.4 (br s, COOH, 1H), 7.11 (s, 4H), 2.27 (s, 3 H), 2.18 (s, 6H).
Et2O (33.0 mL) 중 3-(p-톨릴)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산 (1.0 g, 4.94 mmol)의 용액을 메틸리튬 (Et2O 중 1.6M, 6.80 mL, 10.88 mmol)으로 0 ℃에서 처리했다. 15 분 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 RT에서 교반되도록 했다. 18 시간 후, 반응을 3M HCl (aq., 10 mL)으로 켄칭하고 Et2O (3x)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 압력 하에서 농축하여 26-2 (900 mg, 91 %)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.19 (s, 3H).
DCM (1.25 mL) 중 1-(3-(p-톨릴)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에타논 (500 mg, 2.50 mmol)의 용액을 1,1,1-트리플루오로-N,N-비스(2-메톡시에틸)-λ4-설판아민 (1.66 g, 1.38 mL, 7.49 mmol)으로 RT에서 적가 처리했다. RT에서 2일 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)에 서서히 부가했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x)로 세정했다. 조합된 유기 층들을 1M HCl로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조물질 26-3 (555 mg, 100%)을 갈색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.60 (t, J = 18.1 Hz, 3H).
DCM (2.2 mL):CH3CN (11 mL):H2O (11 mL) 중 조물질 1-(1,1-디플루오로에틸)-3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄 (0.275 g, 1.321 mmol)의 용액을 나트륨 퍼아이오데이트 (2.82 g, 13.2 mmol)으로 처리하고 그 다음 루테늄(III) 클로라이드 3수화물 (35 mg, 0.13 mmol)으로 처리했다. 반응을 밀봉하고 밤새 RT에서 반응시켰다. 용액을 H2O로 희석하고 CH2Cl2 (3x)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 황색 오일로서 얻었다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 정제하여 26-4 (70 mg, 30%)을 맑은 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 6H), 1.56 (t, J = 18.1 Hz, 3H).
26-4 (70.0 mg, 0.397 mmol)을 tert-BuOH (2.0 mL)에서 용해시켰다. Et3N (80 mg, 0.80 mmol, 0.11 mL) 및 활성화된 3Å 분자체를 부가하고 그 다음 디페닐포스포릴 아자이드 (103 μL, 0.477 mmol)을 부가했다. 용액을 30 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 그 다음 밤새 가열 환류했다. 용액을 rt로 냉각하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류 오일을 EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 26-5 (33 mg, 34 %)을 맑은 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08 (s, 6H), 1.56 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3, 참조되지 않은) δ -96.89.
EtOAc (1.00 mL) 중 26-5 (33.0 mg, 0.133 mmol)의 용액에 HCl (Et2O 중 2 M, 0.388 mL, 1.55 mmol)을 부가했다. 용액을 RT에서 밤새 교반했다. 밤새 교반한 후, 혼합물은 생성물의 부분 침전과 함께 흐리게 되었다. 추가의 HCl (Et2O 중 2 M, 0.388 mL, 1.55 mmol)을 부가하고, 그리고 반응물을 밤새 교반했다. 현탁액을 농축하고, 잔류 고형물을 Et2O (2 x 8 mL)로 분쇄했다. 침전물을 여과로 수집하고, 그리고 필터 케이크를 Et2O (10 mL)로 세정했다. 백색 고형물을 진공 하에서 건조시켜 26 (20.0 mg, 75%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (br s, NH, 3 H), 2.07 (s, 6 H), 1.61 (t, J = 118.8 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6, 참조되지 않은) δ -94.62.
실시예 27
지방산 지방족 꼬리를 가지고 있는 식 (I)의 화합물
일반적인 절차
DCM (~1.1 mL) 및 DMF (~0.03-0.12 mL) 중 지방산의 용액을 0 ℃로 냉각하고 옥살릴 클로라이드 (~0.328-1.31 mmol)을 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음 피리딘 (~0.5 mmol) 중 화합물 A의 용액을 부가했다. 혼합물을 rt로 가온하고 30분 동안 교반했다. 혼합물을 DCM (5 mL)으로 희석하고 10% 수성 HCl 및 그 다음 물로 세정했다. 유기 층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 농축하고 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)로 정제하여 지방산 지방족 꼬리를 가지고 있는 식 (I)의 화합물을 제공했다.
하기 화합물은 상기 기재된 일반적인 절차 및 열거된 시약 및 조건을 사용하여 제조되었다:
실시예
28
식 (I)의 화합물
일부 화합물에 대해, 전술한 합성은 예시적이며, 추가의 식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 개시점으로서 사용될 수 있다. 추가의 식 (I)의 화합물의 예는 하기 도시된다. 이들 화합물은 본 명세서에서 도시되고 기재된 합성식을 포함하여, 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 개시된 합성의 변형을 인식하고 본 명세서의 개시내용을 기반으로 경로를 고안하고; 모든 그와 같은 변형 및 대체물을 고안할 수 있을 것이다.
실시예
A
포르말린 발(Paw) 시험
1종의 시험 화합물 또는 비히클을 각 시험 기의 각 마우스 (기당 8 마리의 마우스)에 투여했다. 체중이 23 ± 3 g인 단식하지 않은 수컷 ICR 마우스를 사용했다. 시험 화합물을 3 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 30 mg/kg, 60 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 또는 300 mg/kg의 농도로 투여했고; 모르핀을 5 mg/kg의 농도로 투여했고; 아세트아미노펜을 200 mg/kg의 농도로 투여했다. 대조군 기는 비히클 (5% DMSO/40% PEG400/ 20% HPbCD/염수)이 투여되었다. 30 또는 60 분 후, 2% 포르말린 용액 (0.02 mL)을 각 마우스의 한쪽 뒷발 (발바닥 아래)에 주사했다. 35 분 동안 포르말린 주사 후 반응을 매 5 분마다 측정했다.
예시적인 결과는 표 A 및 B에서 제공된다. 표 A 및 B에서 보여주는 바와 같이, 식 (I) 및 (II)의 화합물은 초기/급성기 (0-10 분) 및 후기/강직기(tonic phase) (10-35 분) 둘 모두에서 통증 반응을 유의미하게 감소시켰다. 표 A의 결과는 경구 투여에 대한 것이고; 표 B의 결과는 복강내 투여에 대한 것이다. 표 A 및 B에서, 'A'는 <70 릭(lick)/초를 나타내고, 'B'는 ≥70 릭/초 및 <165 릭/초를 나타내고, 'C'는 ≥165 릭/초를 나타낸다.
표 A
표 B
실시예
B
글루타티온
콘주게이션
검정
DMSO 중 10 mM 시험 화합물 5 μL (음성 대조군의 경우 DMSO 5 μL; 양성 대조군의 경우 DMSO 중 10 mM 시험 화합물 5 μL), 수중 0.1 M 글루타티온 25 mM EDTA 5 μL, 수중 100 mM MgCl2 50 μL, 20 mg/mL 풀링된 인간 간 마이크로솜 (P-450 함량: ~ 0.5 nmol/mg 단백질) 50 μL, 100 mM 칼륨 인산염 버퍼 (pH 7.4) 340 μL로 구성된 인큐베이션 혼합물을 37 에서 10분 동안 예비인큐베이션한다. 상기 반응은 50 μL의 100 mM NADPH 용액을 부가하여 개시된다. 최종 인큐베이션 용적은 0.5 mL이다. 인큐베이션 혼합물은 100 μM 시험 화합물 또는 아세트아미노펜 (양성 대조군), 1 mM 글루타티온, 및 1 μM P450을 함유한다. 37 에서 60 분 인큐베이션 후, 1 mL의 냉각된 아세토니트릴을 부가하여 반응을 중지시킨다. 아세토니트릴의 부가 후, 샘플을 와동시키고 원심분리한다. 상청액을 수집하고, 30 에서 35 분 동안 N2 (10 psi) 하에 TurboVap에서 농축시키고, 96-웰 플레이트로 옮긴다. 플레이트를 캡핑하고, 원심분리한다. LC-MS/MS 분석을 위해 상청액을 주입한다.
본원에서 기재된 바와 같이, 아세트아미노펜은 간독성과 연관된 반응성 대사물인 N-아세틸-p-벤조퀴논 이민 (NAPQI)을 형성할 수 있다. 아세트아미노펜은 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사작용으로 활성화되어 NAPQI를 형성하고, NAPQI는 내인성 글루타티온 (GSH)을 고갈시킨다. 내인성 글루타티온의 고갈은 세포가 산화적 손상에 취약하게 한다. NAPQI의 형성은 아세트아미노펜의 페놀 또는 아닐린 고리의 결과이다.
아세트아미노펜과 달리, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 페놀 또는 아닐린 고리를 포함하지 않으며, 바이사이클로[1.1.1]펜탄의 양말단에서 (즉, 1 또는 3 위치에서) 이중 결합 (예컨대 카보닐 또는 이민 기)을 통해 치환체를 연결하는 것이 불가능하다. 그 결과, 당해 분야의 숙련가는 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물이 반응성 대사물 NAPQI를 형성하리라 예상하지 못할 것이다. 129 중성 손실 스캔(neutral loss scan)은 반응성 대사물의 글루타티온 콘주게이트의 형성을 탐색하거나 검출하는데 사용될 수 있다.
전술한 내용이 명쾌함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 일부 상세하게 기재되었더라도, 수많은 다양한 변형이 본 개시내용의 취지로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 설명적이고 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 또한 본 발명의 진정한 범위 및 취지에 속하는 모든 변형 및 대안을 포괄하는 것으로 명확히 이해되어야 한다.
Claims (158)
- 통증 또는 열병을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하는 약제의 제조에서의, 하기식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도로서, 하기식 (I)은 아래의 구조를 갖는, 용도:
식 중:
R1은 H, D, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬 및 치환된 또는 비치환된 C1-6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 H 또는 C(=O)R2A이고;
R2A는 H, D, 치환된 또는 비치환된 C1-30 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-30 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-30 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-30 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-30 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 C8-30 사이클로알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-30 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬) 및 치환된 또는 비치환된 C1-8 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 H, D, 할로, 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-20 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-20 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 C8-20 사이클로알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-20 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 치환된 또는 비치환된 C1-8 할로알킬 및 치환된 또는 비치환된 설포닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
A1은 CR4R5이고;
R4 및 R5는 H, D, 비치환된 C1-8 알킬 및 비치환된 C1-6 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성하고; 그리고
m은 0, 1, 2 또는 3이고; 그리고
단, m이 0이고, R1 및 R2 각각이 H일 때, 이때 R3은 t-부틸이 아니고; 그리고 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 염은이 아니다.
- 청구항 1에 있어서, R1은 H인, 용도.
- 청구항 1에 있어서, R1은 D인, 용도.
- 청구항 1에 있어서, R1은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬인, 용도.
- 청구항 1에 있어서, R1은 메틸인, 용도.
- 청구항 1에 있어서, R1은 치환된 또는 비치환된 C1-6 할로알킬인, 용도.
- 청구항 6에 있어서, R1은 CF3인, 용도.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 용도.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C(=O)R2A인, 용도.
- 청구항 9에 있어서, R2A는 H인, 용도.
- 청구항 9에 있어서, R2A는 D인, 용도.
- 청구항 9에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 C1-30 알킬인, 용도.
- 청구항 12에 있어서, R2A는 비치환된 C1-30 알킬인, 용도.
- 청구항 12에 있어서, R2A는 -(CH2)6CH3, -(CH2)8CH3, -(CH2)10CH3, -(CH2)12CH3, -(CH2)14CH3, -(CH2)16CH3, -(CH2)18CH3, -(CH2)20CH3, -(CH2)22CH3 및 -(CH2)24CH3로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도.
- 청구항 9에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 C2-30 알케닐인, 용도.
- 청구항 15에 있어서, R2A는 비치환된 C2-30 알케닐인, 용도.
- 청구항 15에 있어서, R2A는 -(CH2)7CH=CH(CH2)3CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3, -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -(CH2)11CH=CH(CH2)7CH3, -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3, -(CH2)4CH=CHCH(CH3)2 및 -(CH2)2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도.
- 청구항 9에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 C2-30 알키닐인, 용도.
- 청구항 18에 있어서, R2A는 비치환된 C2-30 알키닐인, 용도.
- 청구항 9에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 C3-30 사이클로알킬인, 용도.
- 청구항 20에 있어서, R2A는 비치환된 C3-30 사이클로알킬인, 용도.
- 청구항 9에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 C3-30 사이클로알케닐인, 용도.
- 청구항 22에 있어서, R2A는 비치환된 C3-30 사이클로알케닐인, 용도.
- 청구항 9에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 C8-30 사이클로알키닐인, 용도.
- 청구항 9에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 C6-30 아릴인, 용도.
- 청구항 25에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 페닐인, 용도.
- 청구항 25에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 나프틸인, 용도.
- 청구항 9에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인, 용도.
- 청구항 28에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴인, 용도.
- 청구항 28에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로아릴인, 용도.
- 청구항 9에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 용도.
- 청구항 31에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴인, 용도.
- 청구항 31에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로사이클릴인, 용도.
- 청구항 9에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬)인, 용도.
- 청구항 34에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 벤질인, 용도.
- 청구항 9에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)인, 용도.
- 청구항 36에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴(C1-6 알킬)인, 용도.
- 청구항 36에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로아릴(C1-6 알킬)인, 용도.
- 청구항 9에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)인, 용도.
- 청구항 39에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)인, 용도.
- 청구항 39에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)인, 용도.
- 청구항 9에 있어서, R2A는 치환된 또는 비치환된 C1-8 할로알킬인, 용도.
- 청구항 42에 있어서, R2A는 비치환된 C1-8 할로알킬인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 D인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 용도.
- 청구항 46에 있어서, R3은 F인, 용도.
- 청구항 46에 있어서, R3은 Cl인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하이드록시인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬인, 용도.
- 청구항 50에 있어서, R3은 비치환된 C1-8 알킬인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐인, 용도.
- 청구항 52에 있어서, R3은 비치환된 C2-8 알케닐인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐인, 용도.
- 청구항 54에 있어서, R3은 비치환된 C2-8 알키닐인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 C3-20 사이클로알킬인, 용도.
- 청구항 56에 있어서, R3은 비치환된 C3-8 사이클로알킬인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 C3-20 사이클로알케닐인, 용도.
- 청구항 58에 있어서, R3은 비치환된 C3-8 사이클로알케닐인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 C8-20 사이클로알키닐인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 C6-20 아릴인, 용도.
- 청구항 61에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 페닐인, 용도.
- 청구항 61에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 나프틸인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인, 용도.
- 청구항 64에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴인, 용도.
- 청구항 64에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로아릴인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 용도.
- 청구항 67에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴인, 용도.
- 청구항 67에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로사이클릴인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 아릴(C1-6 알킬)인, 용도.
- 청구항 70에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 벤질인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)인, 용도.
- 청구항 72에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴(C1-6 알킬)인, 용도.
- 청구항 72에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로아릴(C1-6 알킬)인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)인, 용도.
- 청구항 75에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)인, 용도.
- 청구항 75에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 멀티-사이클릭 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 C1-8 할로알킬인, 용도.
- 청구항 78에 있어서, R3은 비치환된 C1-4 할로알킬인, 용도.
- 청구항 79에 있어서, R3은 CF3인, 용도.
- 청구항 1 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, R3은 치환된 또는 비치환된 설포닐인, 용도.
- 청구항 1 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인, 용도.
- 청구항 1 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고; 그리고 A1은 CR4R5인, 용도.
- 청구항 1 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, m은 2이고; 그리고 각 A1은 CR4R5 인, 용도.
- 청구항 1 내지 81 중 어느 한 항에 있어서, m은 3이고; 그리고 각 A1은 CR4R5 인, 용도.
- 청구항 83 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R4는 H인, 용도.
- 청구항 83 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, 각 R4는 H인, 용도.
- 청구항 83 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R4는 D인, 용도.
- 청구항 83 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R4는 비치환된 C1-8 알킬인, 용도.
- 청구항 83 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R4는 비치환된 C1-6 할로알킬인, 용도.
- 청구항 83 내지 90 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R5는 H인, 용도.
- 청구항 83 내지 90 중 어느 한 항에 있어서, 각 R5는 H인, 용도.
- 청구항 83 내지 90 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R5는 D인, 용도.
- 청구항 83 내지 90 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R5는 비치환된 C1-8 알킬인, 용도.
- 청구항 83 내지 90 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R5는 비치환된 C1-6 할로알킬인, 용도.
- 청구항 83에 있어서, R4 및 R5는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성하는, 용도.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되거나, 또는 하기의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도:
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되거나, 또는 하기의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도:
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되거나, 또는 하기의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도:
- 청구항 1 내지 99 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 진통제를 추가로 포함하는, 용도.
- 청구항 100에 있어서, 상기 오피오이드 진통제는 모르핀, 코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 펜타닐, 페티딘, 메타돈, 펜타조신, 수펜타닐, 레보르파놀, 디하이드로코데인, 날부핀, 부토르파놀, 트라마돌, 메프타지놀, 부프레노르핀, 디피파논, 알펜타닐, 레미펜타닐, 옥시모르폰, 타펜타돌, 프로폭시펜 및 하이드로모르폰으로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도.
- 청구항 1 내지 101 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 정맥내 투여의 형태인, 용도.
- 청구항 1 내지 101 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 경구 투여의 형태인, 용도.
- 청구항 1 내지 101 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 복강내 투여의 형태인, 용도.
- 청구항 1 내지 101 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 피하 투여의 형태인, 용도.
- 청구항 1 내지 101 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 근육내 투여의 형태인, 용도.
- 청구항 1 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 급성 통증인, 용도.
- 청구항 1 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 수술후 통증인, 용도.
- 청구항 1 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 만성적 통증인, 용도.
- 청구항 1 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 통각수용성 통증(nociceptive pain)인, 용도.
- 청구항 1 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 골관절염인, 용도.
- 청구항 1 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 류마티스성 관절염인, 용도.
- 청구항 1 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 신경병성 통증인, 용도.
- 청구항 1 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 편두통인, 용도.
- 청구항 1 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 내장 통증인, 용도.
- 청구항 1 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 혼합된 통증인, 용도.
- 청구항 1 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 하부 요통인, 용도.
- 청구항 1 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 암 통증인, 용도.
- 청구항 1 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 섬유근육통 통증인, 용도.
- 하기식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중:
R1b는 H 또는 CH3이고;
R2b는 CH2F, CHF2, CF3 또는 비치환된 C1-4 알킬이고; 그리고
R3b는 H, CH2F, CHF2, CF3, 비치환된 C1-4 알킬 또는 하이드로-치환된 C1-4 알킬이다. - 청구항 120에 있어서, R1b는 H인, 화합물.
- 청구항 120에 있어서, R1b는 CH3인, 화합물.
- 청구항 120 내지 122 중 어느 한 항에 있어서, R2b는 CH2F인, 화합물.
- 청구항 120 내지 122 중 어느 한 항에 있어서, R2b는 CHF2인, 화합물.
- 청구항 120 내지 122 중 어느 한 항에 있어서, R2b는 CF3인, 화합물.
- 청구항 120 내지 122 중 어느 한 항에 있어서, R2b는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
- 청구항 120 내지 126 중 어느 한 항에 있어서, R3b는 H인, 화합물.
- 청구항 120 내지 126 중 어느 한 항에 있어서, R3b는 CH2F인, 화합물.
- 청구항 120 내지 126 중 어느 한 항에 있어서, R3b는 CHF2인, 화합물.
- 청구항 120 내지 126 중 어느 한 항에 있어서, R3b는 CF3인, 화합물.
- 청구항 120 내지 126 중 어느 한 항에 있어서, R3b는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
- 청구항 120 내지 126 중 어느 한 항에 있어서, R3b는 하이드로-치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
- 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 하기의 약제학적으로 허용가능한 염:
- 통증 또는 열병을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하는 방법으로서, 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 통증 또는 열병을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하는 방법으로서, 유효량의 식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 통증 또는 열병을 감소시키거나 적어도 부분적으로 예방하는 방법으로서, 대상체의 중추 및/또는 말초 신경계 내의 세포를 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과, 그것을 필요로 하는 대상체에게 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 134 내지 136 중 어느 한 항에 있어서, 오피오이드 진통제를 제공하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 137에 있어서, 상기 오피오이드 진통제는 모르핀, 코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 펜타닐, 페티딘, 메타돈, 펜타조신, 수펜타닐, 레보르파놀, 디하이드로코데인, 날부핀, 부토르파놀, 트라마돌, 메프타지놀, 부프레노르핀, 디피파논, 알펜타닐, 레미펜타닐, 옥시모르폰, 타펜타돌, 프로폭시펜 및 하이드로모르폰으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 134 내지 138 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염은, 정맥내로 제공되는, 방법.
- 청구항 134 내지 138 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염은, 경구로 제공되는, 방법.
- 청구항 134 내지 138 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염은, 복강내로 제공되는, 방법.
- 청구항 134 내지 138 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염은, 피하로 제공되는, 방법.
- 청구항 134 내지 138 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염은, 근육내로 제공되는, 방법.
- 청구항 134 내지 143 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 급성 통증인, 방법.
- 청구항 134 내지 143 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 수술후 통증인, 방법.
- 청구항 134 내지 143 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 만성적 통증인, 방법.
- 청구항 134 내지 143 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 통각수용성 통증인, 방법.
- 청구항 134 내지 143 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 골관절염인, 방법.
- 청구항 134 내지 143 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 류마티스성 관절염인, 방법.
- 청구항 134 내지 143 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 신경병성 통증인, 방법.
- 청구항 134 내지 143 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 편두통인, 방법.
- 청구항 134 내지 143 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 내장 통증인, 방법.
- 청구항 134 내지 143 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 혼합된 통증인, 방법.
- 청구항 134 내지 143 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 하부 요통인, 방법.
- 청구항 134 내지 143 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 암 통증인, 방법.
- 청구항 134 내지 143 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 섬유근육통 통증인, 방법.
- 청구항 1에서 인용된 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 단, m이 0일 때, 이때 R2는 H이고; 단, m이 0이고, R1은 H이고, 그리고 R2는 H일 때, 이때 R3은 H, CH3, F, I, 하이드록시, 비치환된 t-부틸, 비치환된 페닐, 선택적으로 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 및 CF3로 구성된 군으로부터 선택되지 않고; 그리고 단, 식 (I)의 화합물은 N,N-디에틸-알파-메틸-바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-메탄아민 또는일 리가 없는, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 157에서 인용된, 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
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