TW201305178A - 作為ｍＰＧＥＳ－１抑制物的三環化合物 - Google Patents

作為ｍＰＧＥＳ－１抑制物的三環化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201305178A
TW201305178A TW100138857A TW100138857A TW201305178A TW 201305178 A TW201305178 A TW 201305178A TW 100138857 A TW100138857 A TW 100138857A TW 100138857 A TW100138857 A TW 100138857A TW 201305178 A TW201305178 A TW 201305178A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
dihydro
dimethyl
furo
benzimidazole
Prior art date
Application number
TW100138857A
Other languages
English (en)
Inventor
Laxmikant Atmaram Gharat
Nagarajan Muthukaman
Lakshminarayana Narayana
Neelima Khairatkarjoshi
Vidya Ganapati Kattige
Original Assignee
Glenmark Pharmaceuticals Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glenmark Pharmaceuticals Sa filed Critical Glenmark Pharmaceuticals Sa
Publication of TW201305178A publication Critical patent/TW201305178A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

本發明係有關於作為mPGES-1抑制物之式(I)三環化合物或其醫藥上可接受之鹽。此等化合物乃微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)酵素之抑制物，因此可用於因多種疾病或病症諸如氣喘、骨關節炎、類風濕性關節炎、急性或慢性疼痛及神經退化病所致的疼痛及/或發炎之治療。□

Description

作為mPGES-1抑制物的三環化合物
參考相關申請案
本案請求下列印度臨時專利申請案之權益：3009/MUM/2010申請日2010年10月29日；9/MUM/2011申請日2011年1月3日；1121/MUM/2011申請日2011年4月1日；1632/MUM/2011申請日2011年6月2日；2099/MUM/2011申請日2011年7月25日及美國臨時專利申請案第61/416,400號，申請日2010年11月23日；第61/436,674號，申請日2011年1月27日；第61/479,463號，申請日2011年4月27日；第61/498,758號，申請日2011年6月20日；第61/523,970號，申請日2011年8月16日；各案全文皆係以引用方式併入此處。
技術領域
本專利申請案係有關於可用作為微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)抑制物的三環化合物。
發明背景
有多種疾病或病症的本質為發炎性。與發炎病況的既有治療連結的主要問題之一為效果不足及/或普遍有副作用。影響人群的發炎性疾病包括氣喘、發炎性腸病、類風濕性關節炎、骨關節炎、鼻炎、結膜炎及皮膚炎。發炎也是疼痛的常見起因。
酵素環氧合酶(COX)將花生四烯酸轉成不穩定中間產物前列腺素H2(PGH2)，PGH2進一步轉成其它前列腺素包括PGE2、PGF2α、PGD2、前列環素(prostacyclin)及血栓烷(thromboxane)A2。此等花生四烯酸代謝產物已知具有包括發炎前期效應之顯著生理及病理生理活性。COX酶係以兩種形式存在，一種形式以建設性表現在許多細胞及組織(COX-1)，而另一種形式在大部分細胞及組織係由發炎反應期間藉發炎前期刺激諸如細胞激素的誘導所產生(COX-2)。
於全部前列腺素代謝產物中，特別已知PGE2為強力發炎前期媒介物質，也已知會誘導發熱及疼痛。結果鑑於抑制PGE2的形成，已經發展出多種藥物包括「NSAID」(非類固醇抗發炎藥)及「coxib」(選擇性COX-2抑制物)。此等藥物主要係經由COX-1及/或COX-2的抑制發揮作用，藉此減少PGE2的形成。但COX的抑制有缺點，COX導致全部PGH2代謝產物形成的減少，藉此減低若干代謝產物之有利性質。有鑑於此，藉抑制COX發揮作用的藥物已知/懷疑造成生物不良反應。例如，藉NSAID之非選擇性抑制COX可能引發胃腸道副作用及影響血小板及腎功能。甚至藉coxib選擇性抑制COX，在減少此等胃腸道副作用的同時，相信也造成心血管問題。
藥理、遺傳及中和抗體之組合辦法驗證PGE2對發炎的重要性。因此藉前列腺素E合成酶(PGES)將PGH2轉成PGE2表示在發炎性刺激傳播上的中樞步驟。微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)是暴露於發炎前期刺激後可誘導的PGES。mPGES-1係藉發炎而在周邊神經系統及中樞神經系統(CNS)誘生，因此表示為急性及慢性發炎性病症的標靶。PGE2為由磷脂酶(PLA)釋放的花生四烯酸所產生的主要類前列腺素，驅動發炎過程。花生四烯酸藉前列腺素H合成酶(PGH合成酶、環氧合酶)的作用而轉成PGH2，PGH2為mPGES-1之酶基質，mPGES-1為將PGH2轉成發炎前期PGE2之終端酵素。
PGH2可藉前列腺素E合成酶(PGES)轉成PGE2。有兩種微粒體前列腺素E合成酶(mPGES-1及mPGES-2)及一種胞溶體前列腺素E合成酶(cPGES)。如此，可抑制mPGES-1之作用及如此可減少特定花生四烯酸代謝產物PGE2之形成的藥劑可能具有發炎治療效果。又，可於涉及白三烯類(leukotrienes)合成中抑制蛋白質作用之藥劑也可能具有氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)的治療效果。
於發炎性疼痛的動物研究模型中阻斷PGE2的形成，結果導致發炎、疼痛及發熱反應減低(Kojima等人，免疫學期刊2008，180，8361-6；Xu等人，藥理學及實驗治療學期刊2008，326，754-63)。於腹部主動脈瘤中，發炎導致結締組織分解及平滑肌細胞凋亡，最終導致主動脈擴張及破裂。於缺乏mPGES-1之動物體已經驗證疾病的進行及疾病的嚴重度較為緩慢(Wang等人，循環，2008，117，1302-1309)。
若干證據線索指示PGE2涉及惡性病的生長。PGE2藉刺激細胞的增殖及血管生成以及經由調控免疫抑制作用而協助腫瘤進行。支持PGE2在癌症所扮演的角色，小鼠體內mPGES-1基因剔除可遏止腸腫瘤生成(Nakanishi等人，癌症研究2008，68(9)，3251-9)。於人體mPGES-1也向上調節癌症諸如大腸直腸癌(Schroder脂質研究期刊2006，47，1071-80)。
肌炎是一種以肌肉虛弱無力及倦怠為特徵的慢性肌肉病症。發炎前期細胞激素及類前列腺素涉及肌炎的發展過程。患有肌炎病人的骨骼肌組織內，已經驗證環氧合酶及mPGES-1的增加，暗示mPGES-1作為治療此種病症的標靶(風濕病年報2008，67，1596-1602)。
於動脈粥狀硬化中血管床發炎結果導致粥瘤形成，最終可能進行至心肌梗塞。於患有頸動脈粥狀硬化的病人，曾經報告斑塊區域的mPGES-1增加(Gomez-Hernandez動脈粥狀硬化2006，187，139-49)。於動脈粥狀硬化的動物模型中，缺mPGES-1受體的小鼠發現顯示延遲動脈粥瘤生成，同時減少巨噬細胞衍生泡沫細胞連同血管平滑肌細胞的增加(Wang，國家科學院議事錄，2006，103(39)，14507-12)。
PCT公告案號WO2006/063466、WO2007/059610、WO2010/034796、及WO2010/100249揭示多種顯示為微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)酵素之抑制物的雜環化合物。
本發明係針對新穎化合物其乃mPGES-1酵素之選擇性抑制物，因此可用於多種疾病或病症的疼痛及發炎之治療。
發明概要
本專利申請案係有關於式(I)三環化合物
或其醫藥上可接受之鹽，其中，A為芳基、雜芳基或雜環基；X係選自O、S及NRZ；Y係選自-CR3R4-，及-NR4-；L為鍵結或係選自-(CRxRy)n-及-C(O)-；R1係選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之烯基、經取代之或未經取代之炔基、經取代之或未經取代之烷氧基、經取代之或未經取代之烷氧基烷基、經取代之或未經取代之鹵烷基、經取代之或未經取代之鹵烷氧基、經取代之或未經取代之羥基烷基、經取代之或未經取代之環烷基、經取代之或未經取代之環烷基烷基、經取代之或未經取代之環烯基、經取代之或未經取代之環烯基烷基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之芳基氧基、經取代之或未經取代之芳基烷基、經取代之或未經取代之雜環基、經取代之或未經取代之雜環基烷基、經取代之或未經取代之雜芳基、經取代之或未經取代之雜芳基烷基、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(O)ORb、-N(Ra)SO2Rb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-S(O)Ra、-SO2Ra、-S(O)NRaRb、-SO2NRaRb及-SRa；R2係選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之烯基、經取代之或未經取代之炔基、經取代之或未經取代之烷氧基、經取代之或未經取代之烷氧基烷基、經取代之或未經取代之鹵烷基、經取代之或未經取代之鹵烷氧基、經取代之或未經取代之羥基烷基、經取代之或未經取代之環烷基、經取代之或未經取代之環烷基烷基、經取代之或未經取代之環烯基、經取代之或未經取代之環烯基烷基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之芳基氧基、經取代之或未經取代之芳基烷基、經取代之或未經取代之雜環基、經取代之或未經取代之雜環基烷基、經取代之或未經取代之雜芳基、經取代之或未經取代之雜芳基烷基、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(O)ORb、-N(Ra)SO2Rb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、及-OC(O)NRaRb；R3及R4可相同或相異且獨立選自氫、鹵素、氰基、羥基、-NRaRb、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之烷氧基、經取代之或未經取代之環烷基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之雜芳基、及經取代之或未經取代之雜環基；R5及R6可相同或相異且獨立選自氫、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之環烷基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之雜芳基、及經取代之或未經取代之雜環基；或R3及R4或R5及R6與其附接之碳原子共同形成羰基(-C=O)或3至7員環狀環；R7係選自氫、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之環烷基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之雜芳基、及經取代之或未經取代之雜環基、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、及-C(O)ORa；於各次出現時R8可相同或相異且獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之烯基、經取代之或未經取代之炔基、經取代之或未經取代之烷氧基、經取代之或未經取代之烷氧基烷基、經取代之或未經取代之鹵烷基、經取代之或未經取代之鹵烷氧基、經取代之或未經取代之羥基烷基、經取代之或未經取代之環烷基、經取代之或未經取代之環烷基烷基、經取代之或未經取代之環烯基、經取代之或未經取代之環烯基烷基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之芳基氧基、經取代之或未經取代之芳基烷基、經取代之或未經取代之雜環基、經取代之或未經取代之雜環基烷基、經取代之或未經取代之雜芳基、經取代之或未經取代之雜芳基烷基、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(O)ORb、-N(Ra)SO2Rb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-S(O)Ra、-SO2Ra、-S(O)NRaRb、-SO2NRaRb及-SRa；於各次出現時Ra、Rb及Rc可相同或相異且獨立選自氫、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之鹵烷基、經取代之或未經取代之烷氧基烷基、經取代之或未經取代之羥基烷基、經取代之或未經取代之鹵烷氧基、經取代之或未經取代之環烷基、經取代之或未經取代之環烷基烷基、經取代之或未經取代之環烯基、經取代之或未經取代之環烯基烷基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之芳基氧基、經取代之或未經取代之芳基烷基、經取代之或未經取代之雜環基、經取代之或未經取代之雜環基烷基、經取代之或未經取代之雜芳基、經取代之或未經取代之雜芳基烷基、-(CH2)pNRxRy、及-(CH2)pCHRxRy；或Ra及Rb與其附接之原子共同形成環狀環其係經取代或未經取代及其中該環狀環選擇性地含有選自O、N或S之一或多個雜原子；於各次出現時，Rx及Ry可相同或相異且獨立選自氫、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之環烷基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之芳基烷基、經取代之或未經取代之雜環基、經取代之或未經取代之雜環基烷基、經取代之或未經取代之雜芳基、及經取代之或未經取代之雜芳基烷基；或Rx及Ry連同其附接之原子共同形成一個環狀環，該環為經取代或未經取代及其中該環狀環選擇性地含有選自於O、N或S之一或多個雜原子；Rz係選自氫、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之烷氧基、經取代之或未經取代之烷氧基烷基、經取代之或未經取代之鹵烷基、經取代之或未經取代之環烷基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之雜芳基、經取代之或未經取代之雜環基、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb及-C(O)ORa；環內部的虛線[--]表示選擇性鍵結；但限制條件為當環內部的虛線[--]表示鍵結時，R4及R5二者皆為不存在；「m」為0至5之範圍的整數，二者皆為含括；「n」為1至2之範圍的整數，二者皆為含括；「p」為0至6之範圍的整數，二者皆為含括；及「q」為0至3之範圍的整數，二者皆為含括。
式(I)化合物可涉及一或多個具體例。式(I)化合物之實施例包括式(II)化合物、式(III)化合物及式(IV)化合物，容後詳述。須瞭解下列具體例係舉例說明本發明但非意圖將申請專利範圍限於所舉例說明之特定具體例。也須瞭解此處定義之具體例可獨立使用或結合任何定義、申請專利範圍或如此處定義之任何其它具體例使用。如此本發明涵蓋各個獨立描述之具體例的全部可能之組合及置換。例如，本發明提供如上定義之式(I)化合物其中R1為氫(依據如下定義之一個具體例)及R7為氫(依據如下定義之另一個具體例)。
依據一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中A為經取代之或未經取代之芳基(例如苯基)或經取代之或未經取代之雜芳基(例如吡啶基)。此處A為經取代之芳基或經取代之雜芳基，A上之取代基可以是獨立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代之或未經取代之烷基、及經取代之或未經取代之鹵烷基之一或多個取代基。更明確言之，A可經以選自鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-4烷基及鹵C1-4烷基中之1、2或3個取代基取代。
依據一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中X為O。
依據一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中X為S。
依據一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中X為NRZ。
依據一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中Y為-CR3R4-。
依據一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中Y為-NR4-。
依據一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中R3為氫。
依據一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中R4為氫。
依據一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中L為鍵結。
依據一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中L為-(CRxRy)n-。
依據一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中L為-C(O)-。
依據一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中R1為氫。
依據又一具體例，特別提供式(I)化合物其中R2係選自-C(O)ORa、-C(O)NRaRb及選自啉基、唑基、唑啉基、唑映基、二唑基、噻唑啉基、及噻唑啶基中之經取代之或未經取代之雜環基。當R2為經取代之雜環基環時，R2之取代基可為獨立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代之或未經取代之烷基及經取代之或未經取代之鹵烷基中之一或多個取代基。更明確言之，R2可經以獨立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-4烷基及鹵C1-4烷基中之1、2或3個取代基取代。
依據又另一個具體例，Ra及Rb可相同或相異且獨立選自氫、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之鹵烷基、經取代之或未經取代之鹵烷基、經取代之或未經取代之鹵烷氧基、經取代之或未經取代之烷氧基烷基、經取代之或未經取代之羥基烷基、經取代之或未經取代之環烷基、經取代之或未經取代之環烷基芳基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之芳基烷基、經取代之或未經取代之雜環基、經取代之或未經取代之雜環基烷基、經取代之或未經取代之雜芳基、經取代之或未經取代之雜芳基烷基、-(CH2)pNRxRy、及-(CH2)pCHRxRy；或Ra及Rb與其附接之原子共同形成環狀環其係經取代或未經取代及其中該環狀環選擇性地含有選自O、N或S之一或多個雜原子；及其中於各次出現時，Rx及Ry可相同或相異且分別係選自氫、C1-4烷基、經取代之或未經取代之芳基及經取代之或未經取代之芳基烷基。當Ra及/或Rb為經取代時，諸如當Ra為經取代之芳基時，Ra及/或Rb之取代基可為獨立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、烷基及鹵烷基中之一或多個取代基。當Rx及/或Ry為經取代時，諸如當Rx為經取代之芳基時，Rx及/或Ry之取代基可為選自於鹵素、硝基、氰基、羥基、烷基及鹵烷基中之一或多個取代基。
依據又另一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中R5為氫、甲基或環丙基。
依據又另一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中R6為氫、甲基或環丙基。
依據又另一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中R5及R6皆為甲基。
依據又另一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中R7為氫。
依據又另一個具體例，特別提供式(I)化合物，其中q為0。
依據一個具體例，特別提供具有有關mPGES-1活性小於500 nM，較佳小於100 nM，更佳小於50 nM之IC50值之式(I)化合物。
有關基團A、L、X、Y、m、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8(及其中定義之基團)之額外具體例係於後文關聯式(II)、(III)及(IV)化合物描述。須瞭解此等具體例並非限於結合式(II)、(III)或(IV)使用，反而可獨立地及個別地應用於式(I)化合物。舉例言之，於後述具體例中，本發明特別提供式(II)化合物其中R2為-C(O)NRaRb，及結果也提供式(I)化合物其中R2為-C(O)NRaRb。於後述另一個具體例中，提供式(III)化合物其中Ra及Rb中之一者為氫及另一者為經取代之或未經取代之烷基(例如正戊基、正己基、3,3-二甲基-丁-2-基、2,4,4-三甲基戊-2-基、2-甲基丁-2-基或3-甲基丁基)、經取代之或未經取代之烷氧基烷基(例如3-甲氧基丙基)、經取代之或未經取代之鹵烷基(例如氟乙基、2,2,2-三氟乙基、或2,2,3,3,3-五氟丙基)、經取代之或未經取代之羥基烷基(例如2-羥基丙基或羥基丙烷基)、經取代之或未經取代之環烷基(例如環己基、3,3-二甲基環己基、4,4-二氟環己基、3,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-2-基或金剛烷基)及經取代之或未經取代之環烷基烷基(例如1-環己基乙基、環丙基甲基、環戊基甲基或環己基甲基)，及隨後也提供式(I)化合物其中Ra及Rb中之一者為氫及另一者為經取代之或未經取代之烷基(例如正戊基、正己基、3,3-二甲基-丁-2-基、2,4,4-三甲基戊-2-基、2-甲基丁-2-基或3-甲基丁基)、經取代之或未經取代之烷氧基烷基(例如3-甲氧基丙基)、經取代之或未經取代之鹵烷基(例如氟乙基、2,2,2-三氟乙基、或2,2,3,3,3-五氟丙基)、經取代之或未經取代之羥基烷基(例如2-羥基丙基或羥基丙烷基)、經取代之或未經取代之環烷基(例如環己基、3,3-二甲基環己基、4,4-二氟環己基、3,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-2-基或金剛烷基)及經取代之或未經取代之環烷基烷基(例如1-環己基乙基、環丙基甲基、環戊基甲基或環己基甲基)。
本發明也提供一種式(II)化合物其乃式(I)化合物之一個具體例。
依據本發明提供式(II)化合物；
或其醫藥上可接受之鹽，其中，A為苯基或吡啶基；Y係選自-CR3R4-及-NR4-；L為一鍵結或係選自-(CH2)-及-C(O)-；R2係選自-C(O)ORa、-C(O)NRaRb及選自啉基、唑啉基、唑啶基、二唑基、噻唑啉基及噻唑啶基中之經取代之或未經取代之雜環基環；R3與R4可相同或相異且獨立選自氫及C1-4烷基；R5與R6可相同或相異且獨立選自氫、C1-4烷基及C3-6環烷基；於各次出現時R8可相同或相異且獨立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代之或未經取代之烷基、及經取代之或未經取代之鹵烷基；於各次出現時Ra與Rb可相同或相異且獨立選自氫、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之鹵烷基、經取代之或未經取代之鹵烷氧基及經取代之或未經取代之烷氧基烷基、經取代之或未經取代之羥基烷基、經取代之或未經取代之環烷基、經取代之或未經取代之環烷基烷基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之芳基烷基、經取代之或未經取代之雜環基、經取代之或未經取代之雜環基烷基、經取代之或未經取代之雜芳基、經取代之或未經取代之雜芳基烷基、-(CH2)pNRxRy、及-(CH2)pCHRxRy；或Ra及Rb與其附接之原子一起可形成環狀環；其係經取代或未經取代；該環狀環可選擇性地含有選自O、N或S中之一或多個雜原子；於各次出現時Rx與Ry可相同或相異且獨立選自氫、C1-4烷基、經取代之或未經取代之芳基、及經取代之或未經取代之芳基烷基；Rz係選自氫、C1-4烷基、及經取代之或未經取代之烷氧基烷基；環內部的虛線[--]表示選擇性鍵結；但限制條件為當環內部的虛線[--]表示鍵結時，R4及R5為不存在；「m」為0至5之範圍的整數，二者皆為含括；及「p」為0至6之範圍的整數，二者皆為含括。
式(II)化合物可涉及一或多個具體例。須瞭解如下具體例為本發明之說明例但非意圖將申請專利範圍限制於舉例說明之特定具體例。也須瞭解此處定義之具體例可獨立使用或結合任何定義、申請專利範圍或此處定義之任何其它具體例使用。如此，本發明涵蓋多個獨立描述具體例之全部可能組合及置換。舉例言之，本發明提供如上定義之式(II)化合物其中Y為-CR3R4-(依據如下定義之具體例)，Rz為氫(依據如下定義之具體例)及L為鍵結(依據如下定義之另一具體例)。
依據一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中Y為-CR3R4-。
依據另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中Y為-NR4-。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中Y為-CH2-。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中Y為-N-或-CH-及環內部之線[--]表示鍵結。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R3或R4為氫。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R5及R6皆為甲基。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R4及R5為不存在及環內部之線[--]表示鍵結。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R3為氫或甲基。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R6為氫或甲基或環丙基。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中Rz為氫。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中Rz為甲基或甲氧基乙基。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中L為鍵結。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中L為CH2或CO。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中A為苯基。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中A為吡啶基，較佳為吡啶-4-基或吡啶-3-基。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R8係獨立選自鹵素(例如F、Cl、Br或I)、C1-4烷基(例如甲基或第三丁基)及未經取代之鹵烷基(例如三氟甲基)及m為1或2。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R8係獨立選自Cl、F、甲基、第三丁基及-CF3。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R2為經取代之或未經取代之二唑基，較佳為經取代之二唑基。於本具體例中，二唑基上之取代基為C1-4烷基(例如異丙基)或經取代之或未經取代之苯基，更佳為經取代之苯基，其中苯基上之取代基可以一個或多個且獨立選自鹵素(例如F、Cl)、C1-4烷基(例如甲基)及烷氧基(例如甲氧基)。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R2為-C(O)ORa。於本具體例中，Ra為C1-6烷基(例如甲基或乙基)或經取代之或未經取代之芳基烷基(例如苄基)。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R2為-C(O)NRaRb。於本具體例中，Ra及Rb中之一者為氫及另一者為經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之烷氧基烷基、經取代之或未經取代之鹵烷基、經取代之或未經取代之羥基烷基、經取代之或未經取代之環烷基、經取代之或未經取代之環烷基烷基、經取代之或未經取代之雜芳基、經取代之或未經取代之雜環基、經取代之或未經取代之雜環基烷基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之芳基烷基或-(CH2)pNRxRy。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R2為-C(O)NRaRb。於本具體例中，Ra及Rb中之一者為氫及另一者為經取代之或未經取代之烷基(例如正戊基、正己基、3,3-二甲基-丁-2-基、2,4,4-三甲基戊-2-基、2-甲基丁-2-基或3-甲基丁基)、經取代之或未經取代之烷氧基烷基(例如3-甲氧基丙基)、經取代之或未經取代之鹵烷基(例如氟乙基、2,2,2-三氟乙基、或2,2,3,3,3-五氟丙基)、經取代之或未經取代之羥基烷基(例如2-羥基丙基或羥基丙烷基)、經取代之或未經取代之環烷基(例如環己基、3,3-二甲基環己基、4,4-二氟環己基、3,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-2-基或金剛烷基)及經取代之或未經取代之環烷基烷基(例如1-環己基乙基、環丙基甲基、環戊基甲基或環己基甲基)。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R2為-C(O)NRaRb。於本具體例中，Ra及Rb中之一者為氫及另一者為經取代之環烷基(例如環丙基)。於本具體例中，環烷基上之取代基為經取代之或未經取代之芳基，較佳為經取代之芳基，更佳為經取代之苯基，其中芳基或苯基上之取代基可以是一個或多個且獨立選自鹵素(例如F)、鹵烷基(例如三氟甲基)及烷基(例如甲基)。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R2為-C(O)NRaRb。於本具體例中，Ra及Rb中之一者為氫及另一者為-(CH2)pNRxRy，其中Rx及Ry二者皆為甲基及p為2。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R2為-C(O)NRaRb。於本具體例中，Ra及Rb中之一者為氫及另一者為-(CH2)pNRxRy，其中Rx為氫及Ry為經取代之或未經取代之芳基(例如苯基)及p為0。於本具體例中，芳基上之取代基可為一個或多個且獨立選自F、Cl、Br及I。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R2為-C(O)NRaRb。於本具體例中，Ra及Rb中之一者為氫及另一者為經取代之或未經取代之雜芳基(例如噻二唑、噻唑、吡啶或苯并噻唑)、經取代之或未經取代之雜環基(例如吡咯啶)或經取代之或未經取代之雜環基烷基(例如啉基乙基)。於本實施例中，雜芳基或雜環系環上之取代基可以一個或多個且獨立選自鹵素(例如Cl、F、Br或I)、烷基(例如甲基、乙基、或第三丁基)、烷氧基(例如甲氧基或環丙基甲氧基)、鹵烷基(例如三氟甲基)、鹵烷氧基(例如二氟甲氧基)及雜環基(例如吡咯啶基)。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R2為-C(O)NRaRb。於本具體例中，Ra及Rb中之一者為氫及另一者為經取代之或未經取代之芳基(例如苯基)、或經取代之或未經取代之芳基烷基(例如苄基或苯基乙基)。於本實施例中，芳基或芳基烷基上之取代基可以一個或多個且獨立選自鹵素(例如F、Cl、Br或I)、氰基、烷基(例如甲基、第三丁基或4-丙-2-基)、鹵烷基(例如三氟甲基或1,1-二氟乙基)及環烷基(例如環丙基)。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R2為-C(O)NRaRb。於本具體例中，Ra及Rb中之一者為氫及另一者為經取代之或未經取代之芳基(例如苯基)。於本具體例中，芳基上之取代基為經取代之烷基(例如2-氰基丙-2-基)。
依據又另一個具體例，特別提供式(II)化合物，其中R2為-C(O)NRaRb。於本具體例中，Ra及Rb與其附接之原子共同形成一個環狀環，較佳為雜環系環(例如啉基)。
本發明也提供式(III)化合物其乃式(I)化合物之一個具體例。
據此本發明提供式(III)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中，Z1及Z2獨立選自-N-或-CH-；但限制條件為Z1及Z2非同時為N；於各次出現時R8可相同或相異且獨立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代之或未經取代之烷基、及經取代之或未經取代之鹵烷基；於各次出現時，Ra及Rb可相同或相異，且獨立選自氫、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之鹵烷基、經取代之或未經取代之鹵烷氧基、經取代之或未經取代之烷氧基烷基、經取代之或未經取代之羥基烷基、經取代之或未經取代之環烷基、經取代之或未經取代之環烷基烷基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之芳基烷基、經取代之或未經取代之雜環基、經取代之或未經取代之雜環基烷基、經取代之或未經取代之雜芳基、經取代之或未經取代之雜芳基烷基、-(CH2)pNRxRy、及-(CH2)pCHRxRy；或Ra及Rb連同其附接之原子一起形成環狀環；經取代之或未經取代之；該環狀環可選擇性地含有選自於O、N或S之一或多個雜原子；於各次出現時Rx及Ry可相同或相異且獨立選自氫、C1-4烷基、經取代之或未經取代之芳基、及經取代之或未經取代之芳基烷基；Rz係選自氫、C1-4烷基、及經取代之或未經取代之烷氧基烷基；「m」為0至5之範圍的整數，二者皆為含括；及「p」為0至6之範圍的整數，二者皆為含括。
式(III)化合物可涉及一或多個具體例。須瞭解下列具體例為本發明之說明例而非意圖限制申請專利範圍於所舉例說明之特定具體例。也須瞭解此處定義之具體例可獨立使用或結合任何定義、申請專利範圍或如此處定義之任何其它具體例使用。如此本發明涵蓋多個獨立描述具體例之全部可能的組合及置換。例如，本發明提供如上定義之式(III)化合物其中Z1及Z2皆為-CH-(依據如下定義之一個具體例)及Rz為氫(依據如下定義之另一個具體例)。
依據一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中Z1及Z2皆為-CH-。
依據另一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中Z1為-N-及Z2為-CH-。
依據又另一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中Z1為-CH-及Z2為-N-。
依據又另一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中Rz為氫。
依據又另一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中Rz為甲基或甲氧基乙基。
依據又另一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中R8獨立選自鹵素(例如F、Cl、Br或I)、C1-4烷基(例如甲基或第三丁基)及未經取代之鹵烷基(例如三氟甲基)及m為1或2。
依據又另一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中式(III)具有一個R8取代基其係位在苯基之2-位置。
依據又另一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中式(III)具有兩個R8取代基其係位在苯基之2-及6-位置或2-及4-位置或2-及5-位置。
依據又另一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中R8係獨立選自Cl、F、甲基、第三丁基及-CF3。
依據又另一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中Ra及Rb中之一者為氫及另一者為經取代之或未經取代之烷基(例如正戊基、正己基、3,3-二甲基-丁-2-基、2,4,4-三甲基戊-2-基、2-甲基丁-2-基或3-甲基丁基)、經取代之或未經取代之烷氧基烷基(例如3-甲氧基丙基)、經取代之或未經取代之鹵烷基(例如氟乙基、2,2,2-三氟乙基、或2,2,3,3,3-五氟丙基)、經取代之或未經取代之羥基烷基(例如2-羥基丙基或羥基丙烷基)、經取代之或未經取代之環烷基(例如環己基、3,3-二甲基環己基、4,4-二氟環己基、3,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-2-基或金剛烷基)及經取代之或未經取代之環烷基烷基(例如1-環己基乙基、環丙基甲基、環戊基甲基或環己基甲基)。
依據又另一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中Ra及Rb中之一者為氫及另一者為經取代之環烷基(例如環丙基)。於本具體例中，環烷基上之取代基為經取代之或未經取代之芳基，較佳為經取代之芳基，更佳為經取代之苯基，其中芳基或苯基上之取代基可以是一個或多個且獨立選自鹵素(例如F)、鹵烷基(例如三氟甲基)及-C1-6烷基(例如甲基)。
依據又另一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中Ra及Rb中之一者為氫及另一者為-(CH2)pNRxRy，其中Rx及Ry為甲基及p為2。
依據又另一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中Ra及Rb中之一者為氫及另一者為-(CH2)pNRxRy，其中Rx為氫及Ry為經取代之或未經取代之芳基，較佳為經取代之或未經取代之苯基及p為0。於本具體例中，苯基上之取代基可以是一個或多個且獨立選自F、Cl、Br及I。
依據又另一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中Ra及Rb中之一者為氫及另一者為經取代之或未經取代之雜芳基(例如噻二唑、噻唑、吡啶或苯并噻唑)、經取代之或未經取代之雜環基(例如吡咯啶)或經取代之或未經取代之雜環基烷基(例如啉基乙基)。於本實施例中，雜芳基或雜環系環上之取代基可以一個或多個且獨立選自鹵素(例如Cl、F、Br或I)、烷基(例如甲基、乙基、或第三丁基)、烷氧基(例如甲氧基或環丙基甲氧基)、鹵烷基(例如三氟甲基)、鹵烷氧基(例如二氟甲氧基)及雜環基(例如吡咯啶基)。
依據又另一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中Ra及Rb中之一者為氫及另一者為經取代之或未經取代之芳基(例如苯基)、或經取代之或未經取代之芳基烷基(例如苄基或苯基乙基)。於本實施例中，芳基或芳基烷基上之取代基可以一個或多個且獨立選自鹵素(例如F、Cl、Br或I)、氰基、烷基(例如甲基、第三丁基或4-丙-2-基)、鹵烷基(例如三氟甲基或1,1-二氟乙基)及環烷基(例如環丙基)。
依據又另一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中Ra及Rb中之一者為氫及另一者為經取代之或未經取代之苯基或吡啶。於本具體例中，苯基或吡啶上之取代基可以一個或多個且獨立選自鹵素(例如F、Cl、Br或I)、氰基、烷基(例如甲基、第三丁基或4-丙-2-基)、鹵烷基(例如三氟甲基或1,1-二氟乙基)、鹵烷氧基(例如二氟甲氧基)及環烷基(例如環丙基)。
依據又另一個具體例，特別提供式(III)化合物，其中Ra及Rb與其附接之原子共同形成一個環狀環，較佳為雜環系環，更佳為啉基環。
本發明也提供一種式(IV)化合物，其為式(I)化合物之具體例。
據此本發明提供式(IV)化合物；
或其醫藥上可接受之鹽，其中，Z1及Z2獨立選自-N-或-CH-；但限制條件為Z1及Z2非同時為N；Z3及Z4獨立選自-N-或-CH-；但限制條件為Z3及Z4非同時為N；於各次出現時R8可相同或相異且獨立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代之或未經取代之烷基、及經取代之或未經取代之鹵烷基；於各次出現時R9可相同或相異且獨立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基、經取代之或未經取代之烷氧基、經取代之或未經取代之烷氧基烷基、經取代之或未經取代之鹵烷基、經取代之或未經取代之鹵烷氧基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之5至7員雜環基、經取代之或未經取代之5至7員雜環烷基、及經取代之或未經取代之雜芳基；Rz係選自氫、C1-4烷基、及經取代之或未經取代之烷氧基烷基；「m」為0至5之範圍的整數，二者皆為含括；及「r」為0至5之範圍的整數，二者皆為含括。
式(IV)化合物可涉及一或多個具體例。須瞭解下列具體例為本發明之說明例而非意圖限制申請專利範圍於所舉例說明之特定具體例。也須瞭解此處定義之具體例可獨立使用或結合任何定義、申請專利範圍或如此處定義之任何其它具體例使用。如此本發明涵蓋多個獨立描述具體例之全部可能的組合及置換。例如，本發明提供如上定義之式(IV)化合物其中Z1、Z2、Z3及Z4為-CH-(依據如下定義之一個具體例)及Rz為氫(依據如下定義之另一個具體例)。
依據一個具體例，特別提供式(IV)化合物，其中Z1、Z2、Z3及Z4為-CH-。
依據另一個具體例，特別提供式(IV)化合物，其中Z1為-N-及Z2為-CH-。
依據又另一個具體例，特別提供式(IV)化合物，其中Z1為-CH-及Z2為-N-。
依據另一個具體例，特別提供式(IV)化合物，其中Z3為-N-及Z4為-CH-。
依據又另一個具體例，特別提供式(IV)化合物，其中Z3為-CH-及Z4為-N-。
依據又另一個具體例，特別提供式(IV)化合物，其中Rz為氫。
依據又另一個具體例，特別提供式(IV)化合物，其中Rz為甲基或甲氧基乙基。
依據又另一個具體例，特別提供式(IV)化合物，其中R8為獨立選自鹵素(例如F、Cl、Br或I)、C1-4烷基(例如甲基或第三丁基)及未經取代之鹵烷基(例如三氟甲基)及m為1或2。
依據又另一個具體例，特別提供式(IV)化合物，其中式(IV)具有一個R8取代基其係位在苯基之2-位置。
依據又另一個具體例，特別提供式(IV)化合物，其中式(IV)具有兩個R8取代基其係位在苯基之2-及6-位置或2-及4-位置或2-及5-位置。
依據又另一個具體例，特別提供式(IV)化合物，其中R8係獨立選自Cl、F、甲基、第三丁基及-CF3。
依據又另一個具體例，特別提供式(IV)化合物，其中R9係獨立選自鹵素(例如F、Cl、Br或I)、氰基、C1-6烷基(例如甲基、乙基、第三丁基、4-丙-2-基)、C3-6環烷基(例如環丙基)、經取代之或未經取代之烷氧基(例如甲氧基、環丙基甲氧基)、經取代之或未經取代之鹵烷基(例如三氟甲基、1,1-二氟乙基)、經取代之或未經取代之鹵烷氧基(例如二氟甲氧基)及5員雜環基(例如吡咯啶基)及r為1、2或3。
依據又另一個具體例，特別提供式(IV)化合物，其中R9係獨立選自F、Cl、Br、CF、OCH3、CN、CH3、OCHF2、丙-2-基、第三丁基、吡咯啶基、1,1-二氟乙基、環丙基、及環丙基甲氧基。
依據又另一個具體例，特別提供式(IV)化合物，其中r為1、2或3。
須瞭解式(I)、(II)、(III)及(IV)結構上涵蓋全部幾何異構物、立體異構物、對映異構物及非對映異構物、N-氧化物、及醫藥上可接受之鹽類其可涵蓋此處所述之類別之化學結構式。
本發明也提供一種醫藥組成物，其包括至少一種如此處所述之化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑(諸如醫藥上可接受之載劑或稀釋劑)。較佳地，該醫藥組成物包含治療上有效量之至少一種如此處所述化合物。本專利申請案所述化合物可連結醫藥上可接受之賦形劑(諸如載劑或稀釋劑)或藉載劑稀釋，或包封於載劑內部，可呈膠囊、小包、紙包或其它容器形式。
本發明之化合物及醫藥組成物可用於抑制mPGES-1之活性，該活性相信係與多種疾病狀態有關。
本專利申請案進一步提供一種於有需要的個體抑制mPGES-1之方法，該方法係經由對該個體以可有效造成此種受體抑制之數量而投予一種或多種化合物。
 較佳具體例之詳細說明
定義
本發明係藉申請專利範圍界定而非受後文提供之描述所限。隨附之申請專利範圍中使用之術語係如本詞彙章節定義，但限制條件為若如此明白引述則申請專利範圍之各項可以不同方式使用。
「鹵素」或「鹵原子」等詞表示氟(氟原子)、氯(氯原子)、溴(溴原子)或碘(碘原子)。
「烷基」一詞係指烴鏈基團其只含有碳原子及氫原子於主幹，未含不飽和度，具有1至8個碳原子(亦即C1-8烷基)，及其係藉單鍵附接至分子的其餘部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、及1,1-二甲基乙基(第三丁基)。「C1-6烷基」一詞係指含1至6個碳原子之烷基鏈。「C1-4烷基」一詞係指含1至4個碳原子之烷基鏈。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述及所申請專利之全部烷基可以是直鏈或分支、經取代或未經取代。
「烯基」一詞係指含有2至10個碳原子之烴鏈(亦即C2-10烯基)及包括至少一個碳-碳雙鍵。烯基之非限制性實施例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、及2-丁烯基。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述及所申請專利之全部烯基可以是直鏈或分支、經取代或未經取代。
「炔基」一詞係指具有至少一個碳-碳參鍵，且含2至約12個碳原子之烴基(以含2至約10個碳原子之基團為佳，亦即C2-10炔基)。非限制性炔基之實施例包括乙炔基、丙炔基及丁炔基。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述及所申請專利之全部炔基可以是直鏈或分支、經取代或未經取代。
「烷氧基」一詞表示透過氧鍵聯而附接至分子其餘部分之烷基(亦即C1-8烷氧基)。此等基團之代表性實施例為-OCH3及-OC2H5。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述及所申請專利之全部烷氧基可以是直鏈或分支、經取代或未經取代。
「烷氧基烷基」或「烷基氧基烷基」等詞係指如上定義之烷氧基或烷基氧基直接鍵結至如上定義之烷基(亦即C1-8烷氧基C1-8烷基或C1-8烷基氧基C1-8烷基)。此等烷氧基烷基部分之實施例包括但非限於-CH2OCH3及-CH2OC2H5。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述之全部烷氧基烷基可以是直鏈或分支、經取代或未經取代。
「鹵烷基」一詞係指鍵聯至如上定義之烷基之至少一個鹵基(選自F、Cl、Br或I)(亦即鹵C1-8烷基)。此等鹵烷基部分之實施例包括但非限於三氟甲基、二氟甲基及氟甲基。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述之全部鹵烷基可以是直鏈或分支、經取代或未經取代。
「鹵烷氧基」一詞係指經以一或多個鹵原子取代之烷氧基(亦即鹵C1-8烷氧基)。「鹵烷氧基」之實施例包括但非限於氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基及1-溴乙氧基。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述之鹵烷氧基可以是直鏈或分支、經取代或未經取代。
「羥基烷基」一詞係指如上定義之烷基其中於不同碳原子上之1至3個氫原子係經以羥基置換(亦即羥基C1-8烷基)。羥基烷基部分之實施例包括但非限於-CH2OH、-C2H4OH及-CH(OH)C2H4OH。
「環烷基」一詞表示含3至約12個碳原子之非芳香族一環或多環系，例如C3-12環烷基諸如環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。多環系環烷基之實施例包括但非限於全氫萘基、金剛烷基及原冰片基(norbornyl)、橋環系基或螺二環系基，例如螺(4,4)壬-2-基。「C3-6環烷基」一詞係指含3至6個碳原子之環狀環。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述或所申請專利之全部環烷基可以經取代或未經取代。
「環烷基烷基」一詞係指含3至約8個碳原子之含環狀環基團直接附接至烷基，例如C3-8環烷基C1-8烷基。環烷基烷基可附接至烷基任一個碳原子的主結構結果導致穩定結構的形成。此等基團之非限制性實施例包括環丙基甲基、環丁基乙基、及環戊基乙基。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述或所申請專利之全部環烷基烷基可以經取代或未經取代。
「環烯基」一詞係指有至少一個碳-碳雙鍵之含3至約8個碳原子之含環狀環基團，例如C3-8環烯基，諸如環丙烯基、環丁烯基及環戊烯基。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述或所申請專利之全部環烯基可以經取代或未經取代。
「環烯基烷基」一詞係指具有至少一個碳-碳雙鍵含3至約8個碳原子之含環狀環基團直接附接至烷基，例如C3-8環烯基C1-8烷基。環烯基烷基可在烷基之任一個碳原子附接至主結構，結果導致穩定結構的形成。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述或所申請專利之全部環烯基烷基可以經取代或未經取代。
「芳基」一詞係指含6至14個碳原子之芳香族基團(亦即C6-14芳基)，包括一環、二環及三環芳香系，諸如苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基及聯苯基。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述或所申請專利之全部芳基可以經取代或未經取代。
「芳基氧基」一詞係指如前文定義之芳基透過氧鍵聯而附接至分子其餘部分(亦即C6-14芳基氧基)。芳基氧基部分之實施例包括但非限於苯氧基及萘氧基。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述或所申請專利之全部芳基氧基可以經取代或未經取代。
「芳基烷基」一詞係指如前文定義之芳基直接鍵結至如前文定義之烷基，亦即C6-14芳基C1-8烷基，諸如-CH2C6H5及-C2H4C6H5。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述或所申請專利之全部芳基烷基可以經取代或未經取代。
「雜環系環」或「雜環基」一詞除非另行載明，否則係指由碳原子及選自於氮、磷、氧及硫中之1至5個雜原子所組成之經取代之或未經取代之非芳香族3至15員環基。雜環系環基團可以是一環-、二環-或三環-環系，其可包括融合、橋接或螺接環系，及雜環系環基團中之氮、磷、碳、氧或硫原子可選擇性地經氧化成為各種氧化態。此外，氮原子可選擇性地為季銨化；又，除非藉定義另行約束，否則雜環系環或雜環基可選擇性地含有一或多個烯屬鍵結。此等雜環系環基團之實施例包括但非限於吖呯基、吖呾基、苯并二呃基、苯并二基、基、二基、二磷基、十氫異喹啉基、二氫茚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異基、異噻唑啶基、異唑啶基、啉基、唑啉基、唑啶基、二唑基、2-側氧基哌基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基吖呯基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、全氫吖呯基、哌基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、啡噻基、啡基、啶基、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻唑啉基、噻唑啶基、噻啉基、噻啉基亞碸、及噻啉基碸。雜環系環基團可附接至主結構的任何雜原子或碳原子結果導致穩定結構的形成。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述或所申請專利之全部雜環基可以經取代或未經取代。
「雜環基烷基」一詞係指直接鍵結至烷基之雜環系環基團(亦即雜環基C1-8烷基)。雜環基烷基可附接至主結構烷基中的任一個碳原子結果導致穩定結構的形成。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述或所申請專利之全部雜環基烷基可以經取代或未經取代。
除非另行規定否則「雜芳基」一詞係指含分別選自於N、O或S之一或多個雜原子之經取代之或未經取代之5至14員芳香族雜環系環。雜芳基可以是一環-、二環-或三環環系。雜芳基環基團可附接至主結構的任一個雜原子或碳原子，結果導致穩定結構的形成。此等雜芳基環基團之實施例包括但非限於唑基、異唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吡咯基、三唑基、三基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并哌喃基、咔唑基、喹喏啉基、異喹喏啉基、喹唑啉基、噌啉基、啶基、喋啶基、嘌呤基、喹啉基、喹啉基、異喹啉基、噻二唑基、吲基、吖啶基、啡基及呔基。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述或所申請專利之全部雜芳基可以經取代或未經取代。
「雜芳基烷基」一詞係指直接鍵結至烷基之雜芳基環(亦即雜芳基C1-8烷基)。雜芳基烷基基團可附接至主結構烷基的任一個碳原子結果導致穩定結構的形成。除非另行陳述或有相反引述，否則此處所述或所申請專利之全部雜芳基烷基可以經取代或未經取代。
除非另行規定，否則如此處使用「經取代之」一詞係指經以下列取代基中之任一者或任一種組合取代：羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、側氧基(=O)、側硫基(=S)、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之鹵烷基、經取代之或未經取代之羥基烷基、經取代之或未經取代之烷氧基、經取代之或未經取代之鹵烷氧基、經取代之或未經取代之烯基、經取代之或未經取代之炔基、經取代之或未經取代之環烷基、經取代之或未經取代之環烯基烷基、經取代之或未經取代之環烯基、經取代之或未經取代之胺基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之芳基烷基、經取代之或未經取代之雜芳基、經取代之或未經取代之雜芳基烷基、經取代之或未經取代之雜環烷基環、經取代之或未經取代之雜芳基烷基、經取代之或未經取代之雜環系環、經取代之或未經取代之胍、-COORx’、-C(O)Rx’、-C(S)Rx’、-C(O)NRx’Ry’、-C(O)ONRx’Ry’、-NRx’CONRy’Rz’、-N(Rx’)SORy’、-N(Rx’)SO2Ry’、-(=N-N(Rx’)Ry’)、-NRx’C(O)ORy’、-NRx’Ry’、-NRx’C(O)Ry’、-NRx’C(S)Ry’、-NRx’C(S)NRy’Rz’、-SONRx’Ry’、-SO2NRx’Ry’、-ORx’、-OC(O)NRy’Rz’、-OC(O)ORy’、-OC(O)Rx’、-OC(O)NRx’Ry’、-SRx’、-SORx’、-SO2Rx’及-ONO2，其中Rx’、Ry’及Rz’係獨立選自氫、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之烷氧基、經取代之或未經取代之烯基、經取代之或未經取代之炔基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之芳基烷基、經取代之或未經取代之環烷基、經取代之或未經取代之環烯基、經取代之或未經取代之胺基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之雜芳基、經取代之或未經取代之雜環烷基環、經取代之或未經取代之雜芳基烷基、及經取代之或未經取代之雜環系環。於前述「經取代之」基團中之取代基不可更進一步取代。例如，當「經取代之烷基」上之取代基為「經取代之芳基」時，「經取代之芳基」上之取代基可以是未經取代之烯基但不可為「經取代之烯基」。
「醫藥上可接受之鹽」一詞包括從醫藥上可接受之鹼或酸包括無機鹼或有機鹼及無機酸或有機酸所製備之鹽類。此等鹽類之實施例包括但非限於乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、EDTA酸鹽(edetate)、乙烷二磺酸鹽(edisylate)、十二烷磺酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚酸鹽、肼苯胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、硫羰酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖二酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、巴姆酸鹽(pamoate)[安柏酸鹽(embonate)]、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、多半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、提克酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及維雷酸鹽(valerate)。衍生自無機鹼之鹽類實施例包括但非限於鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、及鋅。
狀況、病症或病況之「治療」或「治療法」等詞包括：(a)於可能患有或容易患有該狀況、病症或病況，但尚未經驗或顯示該狀況、病症或病況之臨床或亞臨床症狀之個體預防或延遲該狀況、病症或病況之臨床症狀的出現；(b)抑制該狀況、病症或病況，亦即停止或減少疾病或至少一種臨床或亞臨床症狀的發展；或(c)緩解疾病，亦即造成該狀況、病症或病況的退行或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者的退行。
「個體」一詞包括哺乳動物(特別為人類)及其它動物諸如家畜(例如居家寵物包括貓及犬)及非家畜(諸如野生動物)。
「治療上有效量」一詞表示當投予個體用來治療狀況、病症或病況時，足夠執行該項處理之化合物數量。「治療上有效量」將依據化合物、疾病及疾病嚴重程度及接受治療之個體的年齡、體重、身體狀況及反應而改變。
「急性疼痛」一詞通常為非自限性。疼痛感覺可由多種物理性刺激或化學刺激觸發，媒介對此等有害刺激的反應之感覺神經元定名為「感覺受體」。感覺受體為一次感覺傳入性(C及Aδ纖維)神經元，該等神經元可藉廣泛多種有害刺激包括化學、機械、熱及質子(pH<6)模型加以活化。感覺受體為感測且回應於身體受傷部分的神經。感覺受體發出組織刺激、即將受傷害、或實際受傷害的信號。當感覺受體被活化時，傳送疼痛信號(經由周邊神經以及脊索)給大腦。
「慢性疼痛」一詞通常係指持續3個月或更久可能導致病人人格、生活形態、功能能力及整體生活品質顯著改變的疼痛。慢性疼痛可歸類為傷害性疼痛或神經病理性疼痛。傷害性疼痛包括組織受傷誘發的疼痛及發炎性疼痛諸如關節炎引發的疼痛。神經病理性疼痛係由於周邊神經系統或中樞神經系統的感覺神經受損所引發的疼痛，且係由於身體感覺處理異常所維持。疼痛典型可明顯定位、且經常有持續性疼痛或劇痛品質。內臟痛屬於涉及內臟器官的傷害性疼痛亞型。內臟痛為陣發性且定位不良。傷害性疼痛通常時間有限，表示當組織傷害癒合時，疼痛典型緩解(關節炎是個顯著例外，關節炎的時間非有限)。
本發明申請案所述化合物可形成鹽類。構成本專利申請案之一部分的醫藥上可接受之鹽類之非限制性實施例包括衍生自無機鹼之鹽類、有機鹼之鹽類、對掌鹼之鹽類、天然胺基酸之鹽類及非天然胺基酸之鹽類。若干本專利申請案之化合物可以立體異構物形式(例如非對映異構物及對映異構物)存在。至於通式(I)描述之整個化合物，本案延伸至此等立體異構物形式及其混合物。至先前技術教示特定立體異構物之合成及分離之程度，本專利申請案之不同立體異構物形式可藉技藝界已知方法彼此分離，或給定異構物可藉立體專一性或非對稱性合成獲得。也預期涵蓋此處所述化合物之互變異構形式及混合物。也須瞭解本發明化合物可以溶劑合形式(諸如水合物)及非溶劑合形式存在，本發明涵蓋全部此等形式。
醫藥組成物
本發明之醫藥組成物包括至少一種此處所述化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑(諸如醫藥上可接受之載劑或稀釋劑)。較佳醫藥組成物包含治療上有效量之至少一種本發明化合物。本發明化合物可聯合醫藥上可接受之賦形劑(諸如載劑或稀釋劑)或藉載劑稀釋，或包封於載劑內部，可呈膠囊、小袋、紙包或其它容器形式。
適當載劑之實施例包括但非限於水、鹽溶液、醇類、聚乙二醇類、聚羥基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、白土(terra alba)蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環糊精、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、金合歡(acacia)、硬脂酸或纖維素之低碳烷基醚類、矽酸、脂肪酸類、脂肪酸胺類、脂肪酸一酸甘油酯類及二酸甘油酯類、季戊四醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯、羥甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮。載劑或稀釋劑可包括持續釋放性材料，諸如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯、單獨使用或與蠟混合。
醫藥組成物也可包括一種或多種醫藥上可接受之輔助劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、保藏劑、影響滲透壓之鹽類、緩衝劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、或前述任一種組合。醫藥組成物可經調配因而提供藉採用技藝界已知程序而投予個體後活性成分之快速、持續性或延遲性釋放。
醫藥組成物可藉技藝界已知方法製備，例如說明於Remington：製藥科學及實務，第20版，2003年(Lippincott Williams & Wilkins)。例如，活性化合物可混合載劑，或藉載劑稀釋，或包封在載劑內部，可呈安瓿、膠囊、小袋、紙包、或其它容器形式。當載劑用作為稀釋劑時，載劑可以是固體、半固體、或液體材料其係作為活性化合物之載媒劑、賦形劑或介質。活性化合物可吸附在顆粒狀固體容器上，例如置於小袋內。
醫藥組成物可呈習知形式，例如用於膠囊劑、錠劑、噴霧劑、溶液劑、懸浮液劑或局部施用產品。投藥途徑可以是將本發明化合物有效轉運至適當或期望的作用位置之任何途徑。適當投藥途徑包括但非限於經口、經鼻、經肺、經頰、皮下、皮內、經皮、腸道外、直腸、長效、皮下、靜脈、尿道內、肌肉、鼻內、眼用(諸如眼用溶液劑)或局部用(諸如局部用軟膏劑)。以口服途徑為佳。
固體口服調配物包括但非限於錠劑、膠囊劑(軟或硬明膠)、糖衣錠(含有呈粉末或丸粒形式之活性成分)、片劑或菱形錠劑。具有滑石及/或碳水化合物載劑或黏結劑等之錠劑、糖衣錠或膠囊劑特別適合口服應用。錠劑、糖衣錠或膠囊劑之載劑之非限制性實施例包括乳糖、玉米澱粉及/或馬鈴薯澱粉。糖漿劑或酏劑可用在採用增甜載媒劑的情況。液體調配物包括但非限於糖漿劑、乳液劑、軟明膠及無菌注射液，諸如水性或非水性液態懸浮液劑或溶液劑。供腸道外施用，特別適合為注射用溶液劑或懸浮液劑，較佳為含活性化合物溶解於多羥基化蓖麻油之水溶液。
本發明化合物也可組合其它治療劑。
依據本發明之又一態樣，提供一種組合產物含有：本發明化合物及另一種治療劑，其中各個成分係混合醫藥上可接受之賦形劑而調配。
此等組合產物提供本發明化合物結合其它治療劑投予，如此可呈分開調配物呈現，其中該等調配物中之至少一者包含本發明化合物，及至少一者包含另一種治療劑，或可呈現(亦即調配)為組合製劑(亦即呈包括本發明化合物及其它治療劑之單一調配物)。
治療方法
本發明化合物特別有用，原因在於其可選擇性抑制前列腺素E合成酶{及特別微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)}之活性，亦即其可預防mPGES-1或mPGES-1酵素構成其中一部分之錯合物的作用，及/或可提引出mPGES-1調控效果。如此本發明化合物可用於其中要求抑制PGES及特別mPGES-1之該等病況的治療。
如此預期本發明化合物可用於治療發炎。熟諳技藝人士須瞭解「發炎」一詞包括以局部或系統性保護反應為其特徵之任一種病況，該等反應可由肉體創傷、感染、慢性病所提引出，諸如前文說明者及/或對外部刺激之化學反應及/或生理反應(例如作為過敏反應之一部分)。任何此等反應可能用來摧毀、稀釋或隔離傷害因子與受傷組織二者，可以例如腫、熱、痛、紅、血管擴張及/或血流增加、患部被白血球入侵為表徵。
也須瞭解「發炎」一詞包括任一種發炎疾病、病症或病況本身、具有發炎成分連結的任一種病況、及/或以發炎作為症狀為其特徵之任一種病況，包括急性、慢性、潰瘍性、特異性、過敏性、被病原所感染、因過度敏感所引發的免疫反應、入侵外來生體、肉體受傷、及壞死發炎、及熟諳技藝人士已知之其它發炎形式。如此該術語用於本發明之目的也包括發炎性疼痛、一般性疼痛及/或發燒。
本發明化合物也可用於治療氣喘、慢性阻塞性肺病、肺纖維化、發炎性腸病、腸躁症、發炎性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、發燒、偏頭痛、頭痛、下背痛、纖維肌痛、肌筋膜病症、病毒性感染[例如流行性感冒、感冒、帶狀皰疹、C型肝炎、及愛滋病(AIDS)]、細菌性感染、真菌性感染、痛經、燒燙傷、外科或牙科手術、惡性病(例如乳癌、大腸癌、及攝護腺癌)、前列腺素E過高症候群、典型巴特氏(Bartter)症候群、動脈粥狀硬化、痛風、關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、類風濕性關節炎、幼年發作型類風濕性關節炎、風濕熱、僵直性脊椎炎、何杰金氏病、系統性紅斑性狼瘡、血管炎、胰炎、腎炎、滑囊炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、傷口癒合、皮炎、濕疹、乾癬、中風、糖尿病、神經退化病症諸如阿茲海默氏病及多發性硬化、自體免疫病、過敏病症、鼻炎、潰瘍、輕度至中度活動性潰瘍性大腸炎、家族型腺瘤性息肉、冠心病、肉狀瘤病及任何其它帶有發炎成分之疾病。
本發明化合物也具有非聯結發炎機轉的效果，諸如減少個體的骨質流失。就此方面而言，值得一提之病症包括骨質疏鬆、骨關節炎、巴吉特氏(Paget’s)病及/或牙周病。
由於本發明化合物之mPGES-1抑制活性，式I化合物可用於緩解多種病況的疼痛、發燒及發炎包括：風濕熱、流行性感冒或其它病毒感染引起的症狀、感冒、下背痛及頸痛、痛經、頭痛及偏頭痛(急性及預防性治療)、牙痛、扭傷及挫傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎包括類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、退化性關節病(骨關節炎)、急性痛風及僵直性脊椎炎、急性、亞急性及慢性肌肉骨骼疼痛症候群諸如滑囊炎、燒燙傷、受傷、及外科手術及牙科手術後的疼痛以及手術性疼痛的搶先治療。此外，此種化合物可抑制細胞之腫瘤轉變及轉移性腫瘤生長，如此可用於癌症之治療。式I化合物也可用於子宮內膜異位、嗜血性關節病及帕金森氏病之治療或預防。
式I化合物也可經由避免具有收縮作用之類前列腺素的合成，而抑制類前列腺素引發的平滑肌收縮，因此可用於痛經、早產及氣喘的治療。
此外，本發明化合物可抑制細胞之腫瘤轉變及轉移性腫瘤生長，因此可用於癌症之治療。
本發明化合物係適用於前述病況之治療性及/或預防性處理。對於前述治療性使用，當然劑量將隨採用的化合物、投藥模式、期望的治療及適應症而改變。本發明化合物之每日劑量可於0.05毫克/千克至100毫克/千克之範圍。
一般製備方法
此處所述化合物包括式(I)、(II)、(III)及(IV)化合物及特例係使用熟諳技藝人士已知之技術透過反應圖1-9所示反應順序及藉其它方法製備。此外，於下列反應圖中，述及特定酸類、鹼類、試劑、偶合劑、溶劑等，須瞭解可使用其它適當酸類、鹼類、試劑、偶合劑等且係含括於本發明之範圍。對反應條件諸如溫度、反應持續時間或其組合之修改係含括作為本發明之一部分。使用一般反應順序所得化合物可能純度不足。此等化合物可使用熟諳技藝人士已知用以純化有機化合物之任一種方法純化，例如結晶或使用適當比例之不同溶劑進行二氧化矽凝膠或氧化鋁管柱層析術。全部可能之幾何異構物及立體異構物皆係涵蓋於本發明之範圍。
如下反應圖之起始物料為市面上可得或可依據熟諳技藝人士已知方法或藉此處揭示之方法製備。一般而言，本發明之中間產物及化合物可經由下列反應圖製備，其中R’為甲基或乙基及全部其它符號係如前文定義。
式(Ia)化合物之一般製備方法係闡明於反應圖1(其中R1、Ra、Rb、R3、R4、R5、R7、R8、Rz、L、A及m係如式(I)化合物定義；R’為烷基及R6為甲基)。
反應圖1：
式(I)化合物可藉有機合成技藝界之熟諳技藝人士已知之硝化程序，例如於酸諸如硫酸存在下使用發煙硝酸而轉成式(2)化合物。於適當溫度例如60-100℃範圍之溫度，使用酸催化劑諸如硫酸或鹽酸等於適當溶劑諸如醇，式(2)化合物可於酯化條件下轉成式(3)化合物。於適當溫度可於0-100℃之範圍，於適當溶劑諸如THF、DMF或DMSO，於鹼諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺等存在下，式(3)化合物經由與胺反應可轉成式(4)化合物。式(4)化合物經由於0-100℃之溫度範圍與烷氧化物於醇溶劑反應可轉成式(5)化合物。於60-100℃之溫度範圍於適當溶劑諸如二氯甲烷或二氯乙烷等，式(5)化合物經由與路易士酸諸如氯化鋁或三氟化硼等反應可轉成式(6)化合物。於60-100℃之溫度範圍，於適當溶劑諸如DMF、二甲氧基乙烷、THF或二，於鹼諸如碳酸鉀、三乙基胺等存在下，式(6)化合物經由與適當經取代之烯基鹵反應可轉成式(7)化合物。式(7)化合物於60-220℃之溫度範圍於溶劑諸如N,N’-二乙基苯胺存在下，於克勞森(Claisen)重排條件下式(7)化合物可轉成式(8)化合物。於60-100℃之溫度範圍於溶劑諸如甲酸存在下，於環化條件下式(8)化合物可轉成式(9)化合物。式(9)化合物經由選擇性與Rz-X’反應(其中Rz非為氫及X’為良好離去基諸如Cl、Br或I於適當條件下)，及/或於20-100℃之溫度範圍於醇性溶劑於催化劑諸如鹽酸存在下，使用金屬諸如錫、鐵等於還原性條件下藉還原可轉成式(10)化合物。另外，式(9)化合物經由與Rz-X’反應(其中Rz非為氫及X’為良好離去基諸如Cl、Br或I於適當條件下)，接著於20-100℃範圍之溫度使用氫氣於適當溶劑諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等，於還原性條件下還原也可轉成式(10)化合物。式(10)化合物經由首先於適當條件下與式(21)異硫氫酸酯衍生物反應，接著使用反應劑諸如二異丙基甲二醯亞胺環化，然後於適當條件下與R7-X’(其中R7非為氫及X’為良好離去基諸如Cl、Br或I)選擇性反應可轉成式(11)化合物。式(11)化合物可於20-100℃之溫度範圍於有水共存的醇性溶劑內，於鹼諸如氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰等存在下，於水解條件下轉成式(12)化合物。式(12)化合物於適當溫度範圍諸如20-100℃，於適當溶劑諸如DMF、THF等，於鹼諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉等存在下，於偶合劑諸如TBTU、HATU、EDCI、BOP等存在下，使用適當胺於醯胺化條件下可轉成式(Ia)化合物。
式(9)化合物也可於0-100℃之溫度範圍於桑德梅爾(Sandmeyer)反應條件下轉成式(9a)化合物。式(9a)化合物可進一步透過中間產物(11a及12a)而轉成式(IIa)化合物。
於另一種辦法中，式(Ia)化合物可經由遵照反應圖2所闡釋之合成步驟製備(其中R1、Ra、Rb、R3、R4、R5、R7、R8、Rz、L、A及m係如上式(I)化合物定義；R’為烷基及R6為甲基)。
式(6a)化合物經由於60-100℃之溫度範圍於適當溶劑諸如DMF、二甲氧基乙烷、THF或二，於鹼諸如碳酸鉀、三乙基胺等存在下，經由與適當經取代之烯基鹵反應可轉成式(13)化合物。式(13)化合物於克勞森重排條件下，於60-220℃之溫度範圍於溶劑諸如N,N’-二乙基苯胺存在下，接著於60-100℃之溫度範圍於溶劑諸如甲酸存在下進行環化可轉成式(14)化合物。於還原性條件下，於20-100℃之溫度範圍，於醇性溶劑於催化劑諸如鹽酸存在下，使用金屬諸如錫、鐵等式(14)化合物可轉成式(10)化合物。另外，式(14)化合物也可於氫化條件下轉成式(10)化合物。於適當條件下，式(10)化合物經由與式(21)異硫氰酸酯衍生物反應，接著使用反應劑諸如二異丙基甲二醯亞胺環化，然後於適當條件下與R7-X’(其中R7非為氫及X’為良好離去基諸如Cl、Br或I)選擇性反應可轉成式(11)化合物。於20-100℃之溫度範圍於適當溶劑諸如醇性溶劑內，於鹼諸如氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰等存在下，選擇性地於水共存之下，式(11)化合物可於水解條件下轉成式(12)化合物。式(12)化合物可於20-100℃範圍之溫度，於適當溶劑諸如DMF、THF等，於鹼諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉等存在下，於偶合劑諸如TBTU、HATU、EDCI、BOP等存在下，使用適當胺於醯胺化條件下可轉成式(Ia)化合物。
式(Ib)化合物之製備辦法係圖解表示於反應圖3(其中R1、Ra、Rb、R3、R6、R7、R8、Rz、L、A及m係如上式(I)化合物之定義及R’為烷基)。
反應圖3：
於60-100℃之溫度範圍，於適當溶劑諸如DMF、二甲氧基乙烷、THF或二，於鹼諸如碳酸鉀、三乙基胺等存在下，式(6a)化合物經由與適當經取代之炔基鹵反應可轉成式(15)化合物。式(15)化合物於克勞森重排條件下，於60-220℃之溫度範圍於溶劑諸如N,N’-二乙基苯胺存在下，使用鹼諸如氟化銫等可轉成式(16)化合物。式(16)化合物於20-100℃之溫度範圍於醇性溶劑於催化劑諸如鹽酸存在下，於還原性條件下使用金屬諸如錫、鐵等可轉成式(17)化合物。另外，式(16)化合物可於氫化條件下轉成式(17)化合物。於適當條件下，式(17)化合物經由與式(21)異硫氰酸酯衍生物反應，接著使用反應劑諸如二異丙基甲二醯亞胺環化，然後於適當條件下與R7-X’(其中R7非為氫及X’為良好離去基諸如Cl、Br或I)選擇性反應可轉成式(18)化合物。於20-100℃之溫度範圍於適當溶劑諸如醇性溶劑內，於鹼諸如氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰等存在下，選擇性地於水共存之下，式(18)化合物可於水解條件下轉成式(19)化合物。式(19)化合物可於20-100℃範圍之溫度，於適當溶劑諸如DMF、THF等，於鹼諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉等存在下，於偶合劑諸如TBTU、HATU、EDCI、BOP等存在下，使用適當胺於醯胺化條件下可轉成式(Ib)化合物。
式(Ib’)化合物之製備辦法係圖解表示於反應圖4(其中R1、Ra、Rb、R3、R6、R8、A、L及m係如上式(I)化合物之定義及R’為烷基)。
式(6)化合物可遵照反應圖1所述方法從式(I)化合物製備。式(6)化合物於60-100℃之溫度範圍於適當溶劑諸如DMF、二甲氧基乙烷、THF或二，於鹼諸如碳酸鉀、三乙基胺等存在下，經由與適當炔基鹵反應可轉成式(22)化合物。於克勞森重排條件下，於60-220℃之溫度範圍於溶劑諸如N,N’-二乙基苯胺存在下使用鹼諸如氟化銫等，式(22)化合物可透過式(23)化合物而轉成式(24)化合物。式(24)化合物可於20-100℃之溫度範圍，於醇性溶劑於適當催化劑諸如鹽酸存在下，於還原性條件下使用金屬諸如錫、鐵等轉成式(25)化合物。另外，式(24)化合物也可於氫化條件下轉成式(25)化合物。式(25)化合物經由於適當條件下與異硫氰酸酯反應，接著於20-100℃之溫度範圍於反應劑諸如二異丙基甲二醯亞胺存在下藉環化可轉成式(26)化合物。式(26)化合物於20-100℃之溫度範圍於水存在下於醇性溶劑，於鹼諸如氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰等存在下於水解條件下可轉成式(27)化合物。式(27)化合物可於20-100℃範圍之溫度，於適當溶劑諸如DMF、THF等，於鹼諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉等存在下，於偶合劑諸如HOBT、TBTU、HATU、EDCI、BOP等存在下，使用適當胺於醯胺化條件下可轉成式(Ib)化合物。
式(6a)中間化合物可遵照反應圖5表示之方法製備(其中R1及Rz係如上於式(I)化合物之定義及R’為烷基)。
式(3)化合物於0-100℃之溫度範圍於適當溶劑諸如THF、DMF或DMSO，於鹼諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺等存在下經由與胺反應可轉成式(4a)化合物。式(4a)化合物於0-100℃之溫度範圍於醇性溶劑經由與烷氧化物反應可轉成式(5a)化合物。式(5a)化合物於60-100℃之溫度範圍於適當溶劑諸如二氯甲烷或二氯乙烷等，經由與路易士酸諸如氯化鋁或三氟化硼等反應可轉成式(6a)化合物。
式(20)化合物[其中L、R8及m係如上式(I)化合物之定義]於20-100℃之溫度範圍於溶劑諸如二氯甲烷(DCM)或乙酸乙酯，於鹼諸如N-乙基二異丙基胺、三乙基胺(TEA)存在下，經由使用硫光氣衍生物與式(20)胺反應可轉成式(21)化合物。又，相對應之N-經取代之衍生物可使用N經取代之胺類合成。
式(10)化合物於0-100℃之溫度範圍於質子性溶劑諸如乙醇、甲醇等存在下，經由與無機鹽類諸如溴化氰反應可轉成式(28)化合物。式(28)化合物於醯胺化條件下(使用適當酸及偶合劑諸如TBTU、HBTU、HATU、EDCI、HOBT、BOP)或於適當溫度範圍諸如20-100℃於適當溶劑諸如DMF、THF等，於有機鹼諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉等，藉烷化(於無機鹼諸如碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉存在下使用適當鹵化物)等可使用適當式(29)之酸/鹵化物(其中X2為OH或鹵素)而轉成式30化合物。又，式(30)化合物可於0-100℃之溫度範圍，於溶劑諸如甲苯、乙腈存在下，使用有機金屬偶合劑諸如三甲基鋁等轉成式(Ia’)化合物。
依據反應圖8所示順序，製備式(Ic)化合物(其中R1、R6、R7、R8、Rb、Rz、A、L及m係如式(I)化合物定義)。
反應圖8：
式(1)化合物經由遵照有機合成業界熟諳技藝人士已知之硝化程序，例如於酸如硫酸存在下使用發煙硝酸可轉成式(2)化合物。式(2)化合物可於適當溫度例如60-100℃之溫度範圍，使用酸諸如硫酸或鹽酸等，於酯化條件下與具有式R’-OH之醇(其中R’為烷基諸如甲基或乙基)反應獲得式(3)化合物。式(3)化合物於適當溫度可以是0-100℃之範圍，於適當溶劑諸如THF、DMF或DMSO，於有機鹼諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺等存在下，經由與經取代之胺反應可轉成式(4a)化合物。式(4a)化合物於0-100℃之溫度範圍於醇性溶劑，經由與烷氧化物例如甲氧化鈉、乙氧化鈉等反應可轉成式(5a)化合物。式(5a)化合物於60-100℃之溫度範圍於適當溶劑諸如二氯甲烷或二氯乙烷等，經由與路易士酸諸如氯化鋁或三氟化硼等反應可轉成式(6a)化合物。式(6a)化合物於20-100℃之溫度範圍於醇性溶劑於酸諸如鹽酸存在下，於還原性條件下使用金屬諸如銦、錫、鐵等可轉成式(31)化合物。另外，式(6a)化合物也可於氫化條件下轉成式(31)化合物。式(31)化合物可於適當條件下經由與相對應式(21)異硫氫酸酯反應，接著於20-100℃之溫度範圍於反應劑諸如二異丙基甲二醯亞胺存在下藉環化，然後於適當條件下與R7-X’(其中R7非為氫及X’為良好離去基諸如Cl、Br或I)選擇性地反應而轉成式(32)化合物。式(32)化合物可經由遵照針對式2化合物之製備所述程序而轉成式(33)化合物。式(33)化合物可經由遵照針對式(31)化合物之製備所述程序而轉成式(34)化合物，式(34)化合物可藉原甲三酸乙酯或原乙三酸乙酯進一步環化而獲得式(35)化合物。式(35)化合物可於20-100℃溫度範圍於水存在下，於醇性溶劑於無機鹼諸如氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰等存在下於水解條件下轉成式(36)化合物。式(36)化合物可於諸如20-100℃之適當溫度範圍，於適當溶劑諸如DMF、THF、DMSO等，於有機鹼諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉等存在下，於偶合劑諸如TBTU、HOBT、DMAP、HATU、EDCI、BOP等存在下，使用適當胺於醯胺化條件下轉成式(Ic)化合物。
式(Ic’)及(Ic”)化合物(其中R1、R4、R5、R6、R7、R8、Rb、Rz、A及m係如式(I)化合物之定義)係依據反應圖9所示順序製備。
反應圖9
式(34)化合物係遵照有機合成業界之熟諳技藝人士已知之烷化程序而轉成式(34a)化合物，例如於0-100℃之溫度範圍於溶劑諸如THF、DMF於無機鹼諸如碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、或有機鹼諸如三乙基胺、N,N’-二乙基-異丙基胺等存在下，使用烷基鹵。又復，經由於0-100℃之溫度範圍於溶劑諸如苯、氯仿、二氯甲烷，於有機鹼諸如三乙基胺、N,N’-二乙基-異丙基胺等存在下，經由式(34a)化合物與CDI反應可製備式(37)化合物。式(37)化合物經由遵照分別針對式(36)及(Ic)化合物所述程序可轉成式(38)化合物及隨後轉成式(Ic’)化合物。
另外，式(34a)化合物經由於0-100℃之溫度範圍於適當溶劑諸如DMF、丙酮、DMSO等，於無機鹼諸如碳酸鈉、碳酸鉀等存在下，與式(39)化合物之經取代之烷基鹵(其中X1-鹵原子、甲苯磺醯基或任何良好離去基)偶合可轉成式(40)化合物。式(40)化合物經由遵照分別針對式(36)及(Ic)化合物之製備上所述程序可轉成式(41)化合物及進一步轉成式(Ic”)化合物。
實驗例
除非另行陳述，否則後續處理暗示下列操作：反應混合物分配於有機相與水相間、各層的分離、以硫酸鈉乾燥有機層、過濾及蒸發去除有機溶劑。除非另行陳述，否則純化暗示藉二氧化矽凝膠層析技術純化，通常使用具適當極性的乙酸乙酯/石油醚混合物作為動相。上下文中使用下列縮寫：DMSO-d6：六氘二甲亞碸；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；THF：四氫呋喃；HOBT：1-羥基苯并三唑；TBTU：四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓；HBTU：六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓；HATU：六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓；EDCI.HCl：N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽；BOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻；COMU：六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-啉基-咔烯鎓；CDI：1,1’-羰基二咪唑；TEA：三乙基胺；DCM：二氯甲烷；DMAP：4-二甲基胺基吡啶；EDC：伸乙基二氯；J：以Hz為單位之耦合常數；RT：室溫(22-26℃)；h：小時；aq.：水性；AcOEt：乙酸乙酯；equiv.：當量。
中間產物
中間產物-1
4,5-二胺基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯
步驟1：2,4-二氟-5-硝基苯甲酸之製備
於2,4-二氟苯甲酸(3.0克，18.98毫莫耳)及濃硫酸(10毫升)之冷混合物內，於0℃添加發煙硝酸(3毫升)。反應混合物於0-5℃攪拌14小時，及於冰冷水中淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得3.0克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 7.83-7.90(m,1H),8.57-8.62(m,1H).
步驟2：2,4-二氟-5-硝基苯甲酸乙酯之製備
於步驟-1中間產物(3.3克，16.25毫莫耳)於乙醇(20毫升)之溶液內添加濃硫酸(3毫升)。反應混合物回流24小時。於減壓下去除過量溶劑，及反應混合物於水中淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機層經分離及以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得3.5克期望產物。1HNMR(CDCl3): δ 1.42(t,J=7.5 Hz,3H),4.44(q,J=7.2 Hz,2H),7.10-7.16(m,1H),8.76-8.81(m,1H).
步驟3：4-(苄基胺基)-2-氟-5-硝基苯甲酸乙酯之製備
於步驟-2中間產物(3.5克，15.15毫莫耳)於THF之溶液內添加TEA(4.3克，43.06毫莫耳)。反應混合物於0℃冷卻。反應物質添加苄基胺(1.78克，16.63毫莫耳)及於0℃-室溫攪拌3-4小時。反應混合物於水中淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得3.0克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.27(t,J=7.2 Hz,3H),4.26(q,J=6.9 Hz,2H),4.68(q,J=6.6 Hz,2H),6.68-6.75(m,1H),7.22-7.44(m,5H),8.65(d,J=7.8 Hz,1H),9.15(t,1H).
步驟4：4-(苄基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯之製備
於步驟-3中間產物(0.200克，0.628毫莫耳)於甲醇(8.0毫升)之冷溶液內，於0-5℃添加甲氧化鈉(0.135克，2.55毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌5-6小時。反應混合物於水中淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機層經分離及以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.150克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 3.73(s,6H),4.70(d,J=6.9 Hz,2H),6.29(s,1H),7.12-7.42(m,4H),7.64(d,J=7.8 Hz,1H),8.57(s,1H),9.12(d,J=5.7 Hz,1H);MS[M+H]+: 317.35.
步驟5：4-胺基-2-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯之製備
於步驟-4中間產物(0.050克，0158毫莫耳)於EDC之溶液內，添加無水三氯化鋁(0.042克，0.316毫莫耳)。反應混合物回流2-4小時。反應混合物於水中淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 3.84(s,3H),6.37(s,1H),7.81(s,2H),8.53(s,1H),10.92(s,1H).
步驟6：4-胺基-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]-5-硝基苯甲酸甲酯之製備
於步驟-5中間產物(0.015克，0.070毫莫耳)於DMF(2.0毫升)之溶液內，添加無水碳酸鉀(0.011克，0.079毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌30分鐘，接著添加甲基烯丙基氯(0.008克，0008毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌8-9小時。反應混合物經過濾及濾液於減壓下濃縮。反應物質以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及濃縮及藉管柱層析術純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.769(s,3H),3.75(s,3H),4.49(s,2H),4.99(s,1H),5.20(s,1H),6.52(s,2H),7.84(s,2H),8.52(s,1H);MS[M-H]-: 265.27.
步驟7：4-胺基-2-羥基-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-5-硝基苯甲酸甲酯之製備
步驟-6中間產物(0.300克，1.12毫莫耳)於N,N’-二乙基苯胺(3.0毫升)之混合物回流1.30小時。於減壓下去除過量溶劑，及反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水，濃縮及藉管柱層析術純化獲得0.100克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.76(s,3H),3.31(s,3H),3.90(s,3H),4.43(s,1H),4.66(s,1H),7.51(s,2H),8.58(s,1H),11.40(s,1H);MS[M-H]-: 265.35.
步驟8：4-胺基-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯之製備
步驟-7中間產物(0.080克，0.300毫莫耳)於甲酸(3.0毫升)之溶液於100℃攪拌2-4小時。反應混合物於水中淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.47(s，6H),2.87(s,2H),3.71(s,3H),7.48(s,2H),8.51(s,1H).
步驟9：4,5-二胺基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯之製備
步驟-8中間產物(0.050克，0.187毫莫耳)於甲醇之溶液內，添加鐵粉(0.050克，0.892毫莫耳)。反應混合物於0℃冷卻，接著添加濃鹽酸(0.5毫升)。反應混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物於水中淬熄，及以碳酸氫鈉鹼化，及以二氯甲烷萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO- d 6): δ 1.37(s,6H),2.70(s,2H),3.63(s,3H),4.30(s,2H),5.23(s,2H),6.84(s,1H);MS[M+H]+:237.20.
中間產物-2
3,5-二氯-4-異硫氰酸基吡啶
於3,5-二氯吡啶-4-胺(4.0克，24.53毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)之溶液內添加N-乙基二異丙基胺(6.3克，48.83毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘。反應混合物於0℃冷卻，及逐滴添加硫光氣(2.76克，24.00毫莫耳)。反應混合物於0℃攪拌至室溫歷時3-4小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋，及所得粗產物藉管柱層析術純化獲得1.0克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 8.77(s,2H);MS[M+H]+:205.20.
中間產物-3
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸
步驟1：2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
於中間產物-1(0.020克，0.084毫莫耳)於乙腈(3.0毫升)之溶液內，添加中間產物-2(0.030克，0.146毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌24小時，接著添加N,N-二異丙基甲二醯亞胺(0.5毫升)。反應混合物於室溫攪拌4-6小時。反應混合物經冷卻及過濾獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.44(s,6H),2.95(s,2H),3.73(s,3H),7.10(s,1H),8.44(s,2H),10.90(s,1H),11.40(s,1H);MS[M+H]+:237.20.
步驟2：2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
於步驟-1中間產物(0.015克，0.036毫莫耳)於甲醇(2.0毫升)之溶液內添加(50%)水性氫氧化鈉(0.011克，0.275毫莫耳)。反應混合物於60℃攪拌8-10小時。反應混合物於水中淬熄及以稀乙酸酸化及所得固體經過濾獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.41(s,3H),1.76(s,3H),2.90(s,2H),7.14(s,1H),8.38(s,2H),11.50-12.00(m,3H);MS[M-H]-: 391.25.
中間產物-4
1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺
步驟1：2-(三氟甲基)苄基疊氮之製備
於1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(0.250克，0.104毫莫耳)於DMSO(3.0毫升)之溶液內添加疊氮化鈉(0.101克，0.156毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌3-4小時。反應混合物於水中淬熄，及以乙酸乙酯萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.200克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): 8 4.63(s,2H),7.60(d,J=7.8 Hz,1H),7.70-7.80(m,3H).
步驟2：1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺之製備
於步驟-1中間產物(0.200克，0.993毫莫耳)於濃鹽酸之溶液內添加氯化錫(II)(0.673克，2.98毫莫耳)。反應混合物於80℃攪拌2小時。反應混合物於水中淬熄，以碳酸氫鈉中和及以(1-1.5%)甲醇：二氯甲烷之混合物萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.150克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 7.43(d,J=7.2 Hz,2H),7.64-7.66(m,3H),7.78(m,1H).
中間產物-5
1,3-二氯-2-異硫氰酸基苯
標題化合物係遵照中間產物-2所述程序，使用2,6-二氯苯胺(2.0克，12.34毫莫耳)、硫光氣(1.41克，12.34毫莫耳)及N-乙基二異丙基胺(7.42克，57.51毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)製備獲得1.0克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 7.62(d,J=7.8 Hz,2H),7.39(t,J=7.8 Hz,1H).
中間產物-6
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
步驟1：2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-3步驟1所述程序使用中間產物-1(0.800克，3.38毫莫耳)，乙腈(5.0毫升)，中間產物-5(0.800克，3.92毫莫耳)及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(1.0毫升)製備獲得0.400克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.42(s,6H),2.96(s,2H),3.72(s,3H),7.21(brs,2H),7.51(d,J=7.8 Hz,2H),10.00-11.00(s,2H).
步驟2：2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照中間產物-3步驟2之程序使用步驟-1中間產物(0.400克，0.987毫莫耳)，甲醇(2.0毫升)及(50%)氫氧化鈉水溶液(1.2克，30.0毫莫耳)製備獲得0.250克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.43(s,6H),2.99(s,2H),7.29(m,2H),7.55(m,2H),11.50-12.50(m,3H);MS[M+H]+:392.15.
中間產物-7
4,5-二胺基-2-甲基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯
步驟1：4-胺基-5-硝基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-1步驟-6所述程序使用步驟-5中間產物-1(2.00克，9.43毫莫耳)，碳酸鉀(1.95克，14.13毫莫耳)，DMF(2.0毫升)及3-溴丙-1-炔(1.22克，10.33毫莫耳)製備獲得1.3克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.98(s,2H),3.74(s,3H),4.87(s,1H),6.61(s,1H),7.92(s,2H),8.51(s,1H).
步驟2：4-胺基-2-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-1步驟-7所述程序使用步驟-1中間產物(1.300克，5.2毫莫耳)，氟化銫(1.1克，7.23毫莫耳)及N,N’-二乙基苯胺(5.0毫升)製備獲得0.300克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.46(s,3H),3.85(s,3H),7.14(s,1H),8.31(s,2H),8.51(s,1H).
步驟3：4,5-二胺基-2-甲基-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-1步驟-9所述程序使用步驟2中間產物(0.050克，0.187毫莫耳)，鐵粉(催化量)，甲醇(4毫升)及鹽酸(1.0毫升)製備獲得0.100克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.37(s,3H),3.76(s,3H),4.46(s,2H),5.67(s,2H),7.61(s,1H),7.11(s,1H).
中間產物-8
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸
步驟1：2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-1所述程序使用中間產物-7(0.150克，0.681毫莫耳)，中間產物-2(0.203克，0.738毫莫耳)，乙腈(5.0毫升)及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(1.0毫升)製備獲得0.080克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.48(s,3H),3.85(s,3H),6.60(s,1H),7.37(s,1H),8.45(s,2H),11.25(s,1H),11.88(s,1H);MS[M+H]+: 391.30.
步驟2：2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-2所述程序製備，使用步驟-1中間產物(0.080克，0.204毫莫耳)，甲醇(3.0毫升)及氫氧化鈉(0.024克，0.613毫莫耳)獲得0.050克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.50(s,3H),6.56(s,1H),7.36(s,1H),8.43(s,2H),11.00-12.00(s,3H);MS[M+H]+:377.29.
中間產物-9
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸
步驟1：2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-1所述程序使用中間產物-7(0.110克，0.500毫莫耳)，中間產物-5(0.200克，0.730毫莫耳)，乙腈(0.5毫升)及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(1.0毫升)製備獲得0.100克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.50(s,3H),3.86(s,3H),6.68(s,1H),7.39(s,1H),7.60-7.65(m,2H),9.40(s,1H),11.40(s,2H);MS[M+H]+:391.30.
步驟2：2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟2所述程序使用步驟-1中間產物(0.100克，0.255毫莫耳)，甲醇(3.0毫升)，及氫氧化鈉(0.024克，0.613毫莫耳)製備獲得0.050克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.44(s,3H),6.58(s,1H),7.25(s,2H),7.50-7.55(m,2H);MS[M+H]+:376.28.
中間產物-10
1-氯-2-異硫氰酸基苯
標題化合物係遵照針對中間產物-2所述程序製備，使用2-氯苯胺(2.0克，15.74毫莫耳)，硫光氣(1.81克，15.73毫莫耳)及N-乙基二異丙基胺(4.0克，31.00毫莫耳)獲得1.0克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 7.62(m,3H),7.39(t,J=7.8 Hz,1H).
中間產物-11
2-[(2-氯苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
步驟1：2-[(2-氯苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-1所述程序使用中間產物-7(0.100克，0.454毫莫耳)，中間產物-10(0.150克，0.887毫莫耳)，乙腈(5.0毫升)，及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(1.0毫升)製備獲得0.100克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.26-2.50(m,3H),3.33-3.86(m,3H),6.84(s,1H),7.06(m,2H),7.24-7.60(m,3H),10.82(s,1H),]1.42(s,1H);MS[M+H]+:356.28.
步驟2：2-[(2-氯苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-2所述程序製備，使用步驟-1中間產物(0.100克，0.281毫莫耳)，甲醇(3.0毫升)及氫氧化鈉(0.034克，0.850毫莫耳)獲得0.050克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.50(s,3H),6.80(s,1H),7.06(s,1H),7.51(s,1H),7.84(s,1H),8.64(s,1H)，9.06(s,1H),10.89(s,1H),11.28(s,1H),12.65(s,1H);MS[M+H]+:342.26.
中間產物-12
2-[(2-氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
步驟1：2-[(2-氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-1所述程序使用中間產物-1(0.800克，3.38毫莫耳)，乙腈(5.0毫升)，中間產物-10(0.571克，3.37毫莫耳)及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(1.0毫升)製備獲得0.500克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.42(s,6H),3.11(s,2H),3.68-3.75(s,3H),7.04(m,1H),7.37(t,J=8.1 Hz,1H),7.49(d,J=7.8 Hz,1H),7.62(s,1H),8.60(s,1H),9.05(s,1H),10.80(s,1H);MS[M+H]+:372.23.
步驟2：2-[(2-氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-2所述程序製備，使用步驟-1中間產物(0.400克，1.07毫莫耳)，甲醇(2.0毫升)及(50%)氫氧化鈉水溶液(1.2克，30.0毫莫耳)獲得0.200克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.46(s,6H),3.10(s,2H),7.02(t,J=7.2 Hz,1H),7.37(t,J=7.8 Hz,1H),7.47(d,J=7.8 Hz,1H),7.59(s,1H),8.60(d,J=8.1 Hz,1H),12.00(s,1H);MS[M+H]+:358.18.
中間產物-13
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫呋喃并[2,3-g][1,3]苯并噻唑-5-羧酸
步驟1：4-碘-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯之製備
於中間產物-1步驟-8(0.500克，1.879毫莫耳)於水：鹽酸(2毫升：4毫升)之冷溶液內添加亞硝酸鈉(0.337克，3744毫莫耳)。反應混合物於0℃攪拌30分鐘，伴以添加碘化鉀(0.622克，3.746毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌3-4小時。反應混合物於水中淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.150克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.68(s,6H),3.11(s,2H),3.84(s,3H),8.25(s,1H).
步驟2：5-胺基-4-碘基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯之製備
於步驟-1中間產物(0.150克，0.379毫莫耳)於乙酸(5毫升)之溶液內添加鐵粉(0.500克，8.92毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌4-5小時。反應混合物於水中淬熄及藉碳酸氫鈉中和及以乙酸乙酯萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.100克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.39(s,6H),2.88(s,2H),3.73(s,3H),4.87(s,2H),7.02(s,1H).
步驟3：2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫呋喃并[2,3-g][1,3]苯并噻唑-5-羧酸甲酯之製備
於步驟-2中間產物(0.100克，0.288毫莫耳)於DMSO之溶液內添加碳酸鉀(0.040克，0.288毫莫耳)，碘化銅(0.008克，0.04毫莫耳)及中間產物-2(0.118克，0.576毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌14-16小時。反應混合物於水中淬熄，及以乙酸乙酯萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.150克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.43(s,6H),2.97(s,2H),3.78(s,3H),7.30(s,1H),8.60(m,2H),12.14(s,1H);MS[M+H]+:424.17.
步驟4：2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫呋喃并[2,3-g][1,3]苯并噻唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照中間產物-3步驟-2所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫呋喃并[2,3-g][1,3]苯并噻唑-5-羧酸甲酯(0.080克，0.188毫莫耳)，甲醇(2.0毫升)及(50%)氫氧化鈉水溶液(0.200克，5.00毫莫耳)獲得0.050克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.43(s,6H),2.98(s,2H),7.37(s,1H),7.30(s,1H),8.61(m,2H),12-13(s,1H);MS[M+H]+:424.18.
中間產物-14
1-氯-3-氟-2-異硫氰酸基苯
標題化合物係遵照針對中間產物-2所述程序製備，使用2-氯-6-氟苯胺(3.0克，19.35毫莫耳)，硫光氣(5.01克，43.47毫莫耳)及N-乙基二異丙基胺(8.0克，64.00毫莫耳)獲得1.0克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 7.26(m,2H),7.06(t,J=9.6 Hz,1H).
中間產物-15
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸
步驟1：2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-1所述程序使用中間產物-1(0.800克，3.38毫莫耳)，乙腈(8.0毫升)，中間產物-14(1.0克，5.37毫莫耳)及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(0.6毫升)製備獲得0.600克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.42(s,6H),2.97(s,2H),3.72(s,3H),7.30(m,3H)，7.83(m,1H),10-11(s,2H);MS [M+H]+:390.18.
步驟2：2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-2所述程序製備，使用步驟-1中間產物(0.650克，1.66毫莫耳)，甲醇(2.0毫升)及(50%)氫氧化鈉水溶液(1.8克，45.0毫莫耳)獲得0.450克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.42(s,6H),2.96(s,2H),7.29(m,3H),7.37(m,1H),11-12(s,3H);MS[M+H]+:376.19.
中間產物-16
1-環戊基甲胺
步驟1：1-環戊基-N-羥基甲亞胺之製備
於環戊基羧醛(0.200克，2.04毫莫耳)於乙醇之溶液內添加羥基胺鹽酸鹽(0.170克，2.46毫莫耳)及吡啶(1毫升)。反應混合物回流3-4小時。反應混合物經濃縮及所得固體於水中淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.200克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.29-1.31(m,4H),1.72-1.76(m,4H),2.54-2.62(m,1H),7.24(d,J=6.3 Hz,1H),10.23(s,1H).
步驟2：1-環戊基甲胺之製備
步驟-1中間產物(0.180克)於乙醇(6毫升)及PdCl2(0.075克)之溶液於巴爾氏裝置內於60 psi壓力下攪拌4-5小時。反應混合物通過矽藻土過濾及濃縮濾液獲得0.100克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.20(m,4H),1.72(m,4H),2.09(s,1H),4.19(s,2H),8.19(s,2H);MS[M+H]+:100.08.
中間產物-17
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸
步驟1：2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-1所述程序使用中間產物-7(0.700克，3.18毫莫耳)，乙腈(10.0毫升)，中間產物-14(0.800克，4.27毫莫耳)及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(1.0毫升)製備獲得0.500克期望產物。
步驟2：2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-2所述程序製備，使用步驟-1中間產物(0.500克，1.34毫莫耳)，甲醇(2.0毫升)及(50%)氫氧化鈉水溶液(1.5克，37.0毫莫耳)獲得0.400克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 3.66(s,3H),6.66(s,1H),7.33-7.42(m,4H),7.59(s,1H),11-12(s,2H);MS[M-H]-:358.09.
中間產物-18
2-氯-4-氟-1-異硫氰酸基苯
標題化合物係遵照針對中間產物-2所述程序製備，使用2-氯-4-氟苯胺(5.0克，34.48毫莫耳)，硫光氣(3.95克，34.34毫莫耳)及N-乙基二異丙基胺(8.80克，68.00毫莫耳)獲得3.0克期望產物。
中間產物-19
2-[(2-氯-4-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸
步驟1：2-[(2-氯-4-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-1所述程序使用中間產物-1(0.600克，2.54毫莫耳)，乙腈(3.0毫升)，中間產物-18(0.600克，3.20毫莫耳)及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(2.0毫升)製備獲得0.450克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.43(s,6H),3.09(s,2H),3.75(s,3H),7.20-7.33(m,2H),7.47-7.52(m,1H),7.59(s,1H),9.11(s,1H),10.87(s,1H).
步驟2：2-[(2-氯-4-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-2所述程序製備，使用步驟-1中間產物(0.450克，1.15毫莫耳)，甲醇(2.0毫升)及(50%)氫氧化鈉水溶液(0.600克，15.0毫莫耳)獲得0.350克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.44(s,6H),3.07(s,2H),7.23(t,J=8.1 Hz,1H),7.46(d,J=6.0 Hz,1H),7.55(s,1H),8.57(t,J=6.6 Hz,1H),9.72(s,1H),11.85(s,2H);MS[M-H]-:374.26.
中間產物-20
2-氯-1-異硫氰酸基-4-甲基苯
標題化合物係遵照針對中間產物-2所述程序製備，使用2-氯-4-甲基苯胺(2.0克，14.00毫莫耳)，硫光氣(1.62克，14.00毫莫耳)及N-乙基二異丙基胺(3.63克，28.00毫莫耳)獲得1.5克期望產物。
中間產物-21
2-[(2-氯-4-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸
步驟1：2-[(2-氯-4-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-1所述程序使用中間產物-1(1.000克，4.23毫莫耳)，乙腈(5.0毫升)，中間產物-20(1.000克，5.42毫莫耳)及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(1.0毫升)製備獲得0.700克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.45(s,6H),2.28(s,3H),3.09(s,2H),3.75(s,3H),7.18(d,J=7.8 Hz,1H)，7.31(s,1H),7.58(s,1H),8.36(s,1H),8.96(s,1H),10.87(s,1H);MS[M+H]+:386.32.
步驟2：2-[(2-氯-4-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-2所述程序製備，使用步驟-1中間產物(0.700克，1.81毫莫耳)，甲醇(2.0毫升)及(50%)氫氧化鈉水溶液(1.200克，30.0毫莫耳)獲得0.500克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.44(s,6H),2.26(s,3H),3.04(s,2H),7.14(d,J=8.4 Hz,1H),7.25(s,1H),7.53(s,1H),8.45(d,J=8.4 Hz,1H),9.58(s,1H),]2.13(s,2H);MS[M-H]-:374.26.
中間產物-22
2-(4-胺基苯基)-2-甲基丙腈
步驟1：2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈之製備於4-硝基苯基乙腈(9.0克，55.5莫耳)於二氯甲烷(75毫升)之溶液內添加碘甲烷(26.0克，183.0莫耳)及氫氧化鈉(6.0克，150莫耳)及溴化四丁基銨(1.0克，3.1莫耳)。反應混合物於室溫攪拌16小時。有機層經分離及以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得10.8克期望化合物。
步驟2：2-(4-胺基苯基)-2-甲基丙腈之製備
於步驟-1中間產物(4.6克，24.21莫耳)於乙酸乙酯之溶液內，添加氯化錫(II)(27.31克，121莫耳)。反應混合物回流3小時。反應混合物於水中淬熄及以50%氫氧化鈉鹼化。反應混合物以乙酸乙酯萃取及濃縮獲得3.20克期望產物。1HNMR(CDCl3): δ 1.67(s,6H),3.48(s,2H),6.68(d,J=8.7 Hz,2H),7.24(d,J=8.7 Hz,2H).
中間產物-23
2,4-二氯-1-異硫氰酸基苯
標題化合物係遵照針對中間產物-2所述程序製備，使用2,4-二氯苯胺(5.0克，30.86毫莫耳)，硫光氣(3.54克，30.86毫莫耳)及N-乙基二異丙基胺(7.94克，61.55毫莫耳)獲得4.0克期望產物。1HNMR(CDCl3): δ 7.39(s,1H),7.39-7.12(m,2H).
中間產物-24
2-[(2,4-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸
步驟1：2-[(2,4-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-1所述程序使用中間產物-1(1.0克，3.80毫莫耳)，乙腈(5.0毫升)，中間產物-23(1.000克，4.90毫莫耳)及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(2.0毫升)製備獲得0.400克期望產物。
步驟2：2-[(2,4-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-2所述程序製備，使用步驟-1中間產物(0.400克，1.01毫莫耳)，甲醇(1.0毫升)及(50%)氫氧化鈉水溶液(0.600克，15.0毫莫耳)獲得0.300克期望產物。IHNMR(DMSO-d 6): δ I.45(s,6H),3.09(s,2H),7.46(d,J=8.7 Hz,1H),7.61(d,J=5.4 Hz,2H),8.66(d,J=9.3 Hz,1H),9-10(s,1H),11.0-12.0(s,2H);MS[M-H]-:392.24.
中間產物-25
6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：5-硝基-(2-吡咯啶-1-基)吡啶之製備於2-氯-5-硝基吡啶(5.0克，0.0315毫莫耳)於乙醇之溶液內，添加吡咯啶(5.5克，0.094毫莫耳)。反應混合物回流4-5小時。於減壓下去除乙醇及以水稀釋。反應混合物以乙酸乙酯萃取及濃縮獲得5.0克期望產物。1HNMR(CDCl3): δ 2.09(s,4H),3.47-3.71(m,4H),6.34(d,J=6.3 Hz,1H),8.18(dd,J=1.8 Hz,1.8 Hz,1H),9.05(s,I H);MS[M+H]+:194.30
步驟2：6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺之製備
於步驟-1中間產物(3.0克，0.015毫莫耳)於乙醇(10毫升)之溶液內添加Pd/C(催化量)。反應混合物於巴爾氏裝置內於30 psi下接受氫化歷經5-6小時。反應混合物經過濾及濃縮濾液獲得1.0克期望產物。1HNMR(CDCl3): δ 1.86-1.90(m,4H),3.22(m,4H),4.00-5.00(s,2H),6.26(d,J=8.7 Hz,1H),9.0I(dd,J=3.0 Hz,1H),7.53(s,1H);MS[M+H]+:164.38.
中間產物-26
1-氯-2-異硫氰酸基-4-甲基苯
步驟1：2-氯-5-甲基苯胺之製備
於1-氯-4-甲基-2-硝基苯(10.0克，0.058莫耳)於甲醇(50毫升)之溶液內添加鐵粉(3.0克，0.055莫耳)及濃鹽酸(10毫升)。反應混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以水稀釋，及以碳酸氫鈉溶液鹼化，及以二氯甲烷萃取。有機層經分離，及以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得5.0克期望化合物。1HNMR(CDCl3): δ 2.23(s,3H),3.94(s,2H),6.50(d,J=7.8 Hz,1H),6,57(s,IH),7.10(d,J=7.8 Hz,1H);MS[M+H]+:142.25.
步驟2:1-氯-2-異硫氰酸基-4一甲基苯之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-2所述程序製備，使用步驟-1中間產物(5.0克，0.035莫耳)，硫光氣(4.05克，0.035莫耳)及N-乙基-二異丙基胺(9.1克，0.070莫耳)獲得3.0克期望產物。1NNMR(CDCl3): δ 2.30(s,3H),6.98(d,J=8.4 Hz,1H),7.05(s,lH),7.28(d,J=8.4 Hz,1H);MS[M-H]-: 182.27.
中間產物-27
2-[(2-氯-5一甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸
步驟1：2-[(2-氯-5-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-1所述程序使用中間產物-1(0.100克，0.450毫莫耳)，乙腈(10.0毫升)，1-氯-2-異硫氰酸基-4-甲基苯(中間產物-26)(1.000克，5.49毫莫耳)及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(2.0毫升)製備獲得0.600克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.44(s,6H),2.03(s,3H),3.14(s,2H),3.73(s,3H),6.84(d,J=8.4 Hz,1H),7.32(d,J=8.4 Hz,1H),7.59(s,1H),8.26(s,1H),8.81(s,1H),11.0(brs,1H);MS[M+H]+: 386.31.
步驟2：2-[(2-氯-5-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-2所述程序製備，使用步驟-1中間產物(0.600克，1.55毫莫耳)，甲醇(1.0毫升)及(50%)氫氧化鈉水溶液(0.600克，15.0毫莫耳)獲得0.400克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.43(s,6H),2.29(s,3H),3.03(s,2H),675(d,J=7.8 Hz,1H),7.25(d,J=8.4 Hz,1H),7.51(s,1H),8.44(s,1H),9-10(s,1H),11.0(brs,1H).
中間產物-28
1-第三丁基-2-異硫氰酸基苯
標題化合物係遵照針對中間產物-2所述程序製備，使用2-第三丁基苯胺(5.0克，0.033莫耳)，硫光氣(3.80克，0.033莫耳)及N-乙基二異丙基胺(8.5克，0.066莫耳)獲得3.0克期望產物。
中間產物-29
2-[(2-第三丁基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸
步驟1：2-[(2-第三丁基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-1所述程序使用中間產物-1(0.100克，0.450毫莫耳)，乙腈(10.0毫升)，中間產物-28(1.000克，5.23毫莫耳)及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(2.0毫升)製備獲得0.700克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.25(s,9H),1.36(s,6H),3.00(s,2H),3.71(s,3H),7.27-7.46(m,5H),8.67(s,1H),10.62(s,1H);MS[M+H]+:394.51.
步驟2：2-[(2-第三丁基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-3步驟-2所述程序製備，使用步驟-1中間產物(0.700克，1.77毫莫耳)，甲醇(1.0毫升)及(50%)氫氧化鈉水溶液(0.700克，17.50毫莫耳)獲得0.400克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.37(s,9H),1.42(s,6H),2.98(s,2H),7.21-7.45(m,5H),9.00-10.00(s,1H),11.0(s,1H);MS[M+H]+:380.31.
中間產物-30
5-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯
步驟1：2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯之製備
標題化合物係遵照針對中間產物-1步驟-2所述程序製備，使用2,4-二氟苯甲酸(13.0克，0.640莫耳)，甲醇(300毫升)及濃硫酸(130毫升)獲得12.0克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): 3.90(s,3H),7.90(t,J=10.1 Hz,1H),δ 8.60(t,J=7.8 Hz,1H).
步驟2：2-氟-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-5-硝基苯甲酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-1步驟-3所述程序製備，使用步驟-1中間產物(5.5克，0.025莫耳)，2-甲氧基乙胺(2.09克，0.027莫耳)，TEA(15毫升)及THF(30毫升)獲得7.0克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 3.30(s,3H),3.33(d,J=8.4 Hz,2H),3.48-3.51(m,1H),3.57(s,3H),3.81(s,2H),6.99(d,J=14.4 Hz,1H),8.57-8.62(s,1H);MS[M-H]-:271.26.
步驟3：2-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-5-硝基苯甲酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-1步驟-4所述程序製備，使用步驟-2中間產物(7.0克，0.025莫耳)，甲氧化鈉(11.1克，0.205莫耳)及甲醇(300毫升)獲得4.5克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 3.34(s,4H),3.62(s,3H),3.75(s,3H),3.92(s,3H),6.43(s,1H),8.56(s,2H);MS[M+H]+:285.23.
步驟4：2-羥基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-5-硝基苯甲酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-1步驟-5所述程序製備，使用步驟-3中間產物(3.0克，0.010莫耳)，無水氯化鋁(6.320克，0.047莫耳)及EDC(500毫升)獲得2.4克期望產物。
步驟5：4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]-5-硝基苯甲酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-1步驟-6所述程序製備，使用步驟-4中間產物(2.40克，0.088莫耳)，DMF(15.0毫升)，無水碳酸鉀(2.19克，0.015莫耳)及甲基烯丙基氯(1.43克，0.015莫耳)獲得2.2克期望產物。
步驟6：2-羥基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-5-硝基苯甲酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-1步驟-7所述程序製備，使用步驟-5中間產物(2.200克，6.79莫耳)及N,N’-二乙基苯胺(50.0毫升)獲得0.900克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.78(s,3H),3.24(s,3H),3.40-3.44(m,6H),3.90(s,3H),4.43(s,1H),4.79(s,1H),4.27(s,1H),8.45(s,1H),11.47(s,1H).
步驟7：4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-1步驟-8所述程序製備，使用步驟-6中間產物(0.900克，2.77毫莫耳)及甲酸(20.0毫升)獲得0.370克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.40(s,6H),3.24(s,2H),3.40(s,3H),3.58(t,J=4.8 Hz,2H),3.71(t,J=4.8 Hz,2H),3.83(s,3H),8.66(s,1H),8.79(s,1H).
步驟8：5-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-1步驟-8所述程序製備,使用步驟-7中間產物(0.370克，1.14毫莫耳)，甲醇(10毫升)，鐵粉(催化量)及濃鹽酸(0.5毫升)獲得0.300克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.35(s,6H),3.02(s,2H),3.24(s,3H),3.40(s,4H),3.63(s,3H),4.35(s,2H),4.88(s,1H),6.94(s,1H).
中間產物-31
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-1-(2-甲氧基乙基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸
步驟1：2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-1-(2-甲氧基乙基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-3步驟-1所述程序製備，使用中間產物-30(0.300克，1.02毫莫耳)，乙腈(5.0毫升)，中間產物-5(0.300克，1.47毫莫耳)及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(1.0毫升)獲得0.370克期望產物。MS[M+H]+:464.37.
步驟2：2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-1-(2-甲氧基乙基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照中間產物-3步驟-2所述程序製備，使用步驟-1中間產物(0.370克，0.799毫莫耳)，甲醇(3.0毫升)及(50%)氫氧化鈉溶液(0.800克，20.0毫莫耳)獲得0.200克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.43(s,6H),3.20-3.33(s,5H),3.84(s,2H),4.09(s,2H),6.98-7.02(s,2H),7.34-7.43(m,1H),7.54(d,J=7.8 Hz,1H),10.31(s,1H),12.03(s,1H);MS[M+H]+:450.41.
中間產物-32
3-異硫氰酸基苯-2,6-二甲基吡啶
標題化合物係遵照中間產物-2所述程序製備，使用2,6-二甲基吡啶-3-胺(1.0克，8.26毫莫耳)，硫光氣(0.949克，8.25毫莫耳)及N-乙基二異丙基胺(3.20克，24.80毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)獲得0.900克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.44(s,6H),7.18(d,J=8.1 Hz,1H),7.70(t,J=8.1 Hz,1H);MS[M+H]+:165.28.
中間產物-33
2-[(2,6-二甲基吡啶-3-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸
步驟1：2-[(2,6-二甲基吡啶-3-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-3步驟-1所述程序使用中間產物-1(0.100克，0.450毫莫耳)，乙腈(10.0毫升)，中間產物-32(0.850克，5.21毫莫耳)及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(2.0毫升)製備獲得0.500克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.44(s,6H),2.40(s,3H),2.49(s,3H),3.05(s,2H),3.74(s,3H),7.11(d,J=8.4 Hz,1H),7.51(s,1H),8.19(d,J=7.8 Hz,1H),8.90(s,1H),10.76(s,1H);MS[M+H]+:367.60.
步驟2：2-[(2,6-二甲基吡啶-3-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照中間產物-3步驟-2之程序製備，使用步驟-1中間產物(0.500克，1.36毫莫耳)，甲醇(1.0毫升)及(50%)氫氧化鈉水溶液(0.500克，12.50毫莫耳)獲得0.300克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.44(s,6H),2.38(s,3H),2.47(s,3H),3.04(s,2H),7.06(d,J=7.8 Hz,1H),7.45(s,1H),8.41(s,1H),9.89(s,1H),11.50(s,1H),12-13.00(s,1H);MS [M+H]+: 353.22.
中間產物-34
1-氯-2-異硫氰酸基-3-甲基苯
標題化合物係遵照針對中間產物-2所述程序製備，使用2-氯-6-甲基苯腇(1.0克，0.01莫耳)，硫光氣(1.15克，0.01莫耳)及N-乙基二異丙基胺(2.58克，0.020莫耳)獲得0.500克期望產物。1HNMR(CDCl3): δ 2.39(s,3H),7.10(s,2H),7.21-7.25(m,1H);MS[M+H]+: 183.32.
中間產物-35
2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸
步驟1：2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-3步驟-1所述程序使用4,5-二胺基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(中間產物-1，0.600克，2.54毫莫耳)，乙腈(10.0毫升)，1-氯-2-異硫氰酸基-3-甲基苯(中間產物-34，0.500克，2.73毫莫耳)及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(0.300克)製備獲得0.500克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.42(s,6H),2.23(s,3H),2.98(s,2H),3.71(s,3H),7.02(d,J=7.5 Hz,1H),7.23-7.41(m,3H),9.00(s,1H),10.82(s,1H);MS[M+H]+:386.32.
步驟2：2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照中間產物-3步驟-2之程序使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(0.500克，1.29毫莫耳)，甲醇(1.0毫升)及(50%)氫氧化鈉水溶液(0.500克，12.50毫莫耳)製備獲得0.400克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.40(s,6H),2.21(s,3H),2.94(s,2H),7.18-7.34(m,4H),11.0-12.00(s,3H),12-13.00(s,1H);MS[M+H]+:372.34.
中間產物-36
6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺
步驟1：2-(二氟甲氧基)-5-硝基吡啶之製備
於2-羥基-5-硝基吡啶(10克，0.071莫耳)於乙腈(100毫升)之溶液內添加氯二氟乙酸鈉(11.5克，0.075莫耳)。反應物質回流72小時。於減壓下去除過量溶劑，及反應物質以乙酸乙酯及水稀釋。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及濃縮。所得粗產物於中性氧化鋁上以10%乙酸乙酯：石油醚洗提，藉管柱層析術純化獲得0.900克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 7.05(d,J=8.7 Hz,1H),7.53(d,J=71.4 Hz,1H),8.54(dd,J=8.1 Hz & 5.4 Hz,1H),7.91(s,1H);MS[M]-:190.83.
步驟2：6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺之製備
於2-(二氟甲氧基)-5-硝基吡啶(0.900克，2.35毫莫耳)於乙醇(5.0毫升)之溶液內添加鐵粉(0.400克，7.14毫莫耳)及濃鹽酸(0.2毫升)。反應物質回流1/2小時。於減壓下去除乙醇。於反應物質加水，以碳酸氫鈉鹼化及以二氯甲烷萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.400克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ7.65(s,1H),7.52-7.03(t,J=72.0 Hz,1H),7.27(s,1H),6.73(d,J=8.4 Hz,1H);MS[M-H]-: 159.14.
中間產物-37
1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙胺
於4-(三氟甲基)苯甲腈(1.03克，5.84毫莫耳)於醚(50毫升)之溶液內於-70℃添加異丙氧化鈦(1.50毫升，5.83毫莫耳)及溴化乙基鎂(3.0M於醚)(1.55克，11.67毫莫耳)。反應物質於室溫攪拌1小時及添加三氟化硼醚酸鹽(4.0毫升)。反應物質於室溫攪拌1小時。反應物質以HCl：NaOH(30毫升)淬熄。反應物質以醚萃取，及有機層經濃縮獲得0.420克期望產物。1HNMR(CDCl3): δ 1.05(s,2H),1.60(s,2H),1.78(s,2H),7.36(d,J=7.8 Hz,2H),7.55(d,J=8.1 Hz,2H).
中間產物-38
1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙胺
標題化合物係遵照中間產物-37所述程序製備，使用2-(三氟甲基)苯甲腈(1.03克，5.84毫莫耳)，溴化乙基鎂(3.0M於醚)(1.55克，11.67毫莫耳)，三氟化硼醚酸鹽(4.0毫升)及HCl：NaOH(30毫升)獲得0.380克期望產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6): δ 0.82-084(s,2H),0.91-0.93(s,2H),2.24(s,2H),7.41(t,J=6.6 Hz,1H),7.58-7.67(m,3H).
中間產物-39
3-(1,1-二氟乙基)苯胺
步驟1：1-(1,1-二氟乙基)-3-硝基苯之製備
於1-(3-硝基苯)乙酮(2.0克，0.012莫耳)於二氯甲烷(20毫升)之冷溶液內於-78℃添加DAST(3.9克，0.024莫耳)。反應物質於室溫攪拌24小時。反應物質於水中淬熄，以碳酸氫鈉鹼化及以二氯甲烷萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及濃縮。所得粗產物於中性氧化鋁上以3%乙酸乙酯：石油醚洗提，藉管柱層析術純化獲得1.0克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.04(t,J=19.5 Hz,3H),7.81(t,J=8.1 Hz,1H),8.04(d,J=7.8 Hz,1H),8.33-8.38(m,2H).
步驟2：3-(1,1-二氟乙基)苯胺之製備
於1-(1,1-二氟乙基)-3-硝基苯(1.00克，5.34毫莫耳)於甲醇(5.0毫升)之溶液內添加Pd/C(催化量)及伸乙基二胺(催化量)。反應混合物於巴爾氏裝置內於30 psi下接受氫化歷經5-6小時。於減壓下去除過量溶劑獲得0.800克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.88(d,J=18.0 Hz,3H),3.74(s,1H),7.72(t,J=8.4 Hz,1H),6.81(s,1H),6.87(d,J=7.8 Hz,1H),7.19(t,J=7.8 Hz,1H).
中間產物-40
2-胺基-5-氯吡啶-1-氧化物
於5-氯吡啶-2-胺(0.500克，3.90毫莫耳)於乙酸(2.0毫升)之溶液內添加50%過氧化氫(2.0毫升)。反應物質回流24小時。於減壓下去除過量溶劑獲得0.450克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 6.79(d,J=8.7Hz,1H),6.93(s,2H),7.21(d,J=8.7 Hz,1H),8.25(s,1H);MS[M+H]+: 145.23.
中間產物-41
2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物
標題化合物係藉遵照針對中間產物-40所述程序製備，使用5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.500克，3.08毫莫耳)，乙酸(5.0毫升)及50%過氧化氫(2.0毫升)獲得0.475克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 6.88(d,J=8.7 Hz,1H),7.40(d,J=8.7 Hz,1H),7.49(s,2H),8.49(s,1H).
中間產物-42
6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-胺
步驟1：2-(環丙基甲氧基)-5-硝基吡啶之製備
於2-羥基-5-硝基吡啶(0.500克，3.57毫莫耳)於DMF(4.0毫升)之冷溶液內於0℃添加環丙基甲基溴(0.481克，3.57毫莫耳)。反應物質於室溫攪拌5-6小時。反應物質於水中淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及濃縮。所得粗產物於中性氧化鋁上以10%乙酸乙酯：石油醚洗提，藉管柱層析術純化獲得0.200克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.45-0.48(m,2H),0.70-0.75(m,2H),1.10-1.28(m,1H),3.87(d,J=7.2 Hz,2H),6.57(d,J=10.2 Hz,1H),8.10(dd,J=3.0 Hz & 2.4 Hz,1H),8.77(s,1H).
步驟2：6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-胺之製備
於2-(環丙基甲氧基)-5-硝基吡啶(2.0克)於乙醇(10.0毫升)之溶液內加入Pd/C(0.500克)及伸乙基二胺(5.0毫升)。反應混合物於巴爾氏裝置內於40 psi下接受氫化歷時2-3小時。反應物質於水中淬熄，及以二氯甲烷萃取及濃縮有機層獲得0.400克期望產物。1HNMR(CDCl3): δ 0.31-0.32(m,2H),0.43-0.46(m,2H),1.07-1.12(m,1H),3.62(d,J=6.6 Hz,2H),4.25(s,2H),6.24(d,J=6.6 Hz,1H),6.89(s,1H),7.05(dd,J=3.0 Hz & 2.4 Hz,1H);MS[M+H]+: 165.13.
中間產物-43
2-胺基-5-氯-3-氟吡啶-1-氧化物
標題化合物係遵照針對中間產物-40所述程序製備，使用5-氯-3-氟吡啶-2-胺(0.500克，3.42毫莫耳)，乙酸(5.0毫升)及50%過氧化氫(2.0毫升)獲得0.450克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 7.14(s,2H),7.55(d,J=10.8 Hz,1H),8.25(s,1H).
中間產物-44
1-[3-(三氟甲基)苯基]環丙胺
標題化合物係遵照針對中間產物-37所述程序製備，使用3-(三氟甲基)苯甲腈(1.03克，5.84毫莫耳)，溴化乙基鎂(3.0M於醚)(1.55克，11.67毫莫耳)，三氟化硼醚酸鹽(4.0毫升)及HCl：NaOH(30毫升)獲得0.300克期望產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6): δ 1.08(t,J=6.0 Hz,2H),1.31(t,J=6.3 Hz,2H),3.45-3.54(s,2H),7.42-7.50(m,2H),7.55(t,J=7.2 Hz,1H),7.65(s,1H).
中間產物-45
(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲胺
於4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.0克)於乙醇(10.0毫升)之溶液內添加阮尼(Raney)鎳(催化量)。反應混合物於巴爾氏裝置內於50 psi下接受氫化2-3小時。反應物質通過矽藻土過濾及濃縮濾液獲得0.400克期望產物。1HNMR(CDCl3): δ 3.98(s,2H),7.24(t,J=9.0 Hz,1H),7.34(d,J=8.7 Hz,1H),7.54(t,J=7.8 Hz,1H);MS[M+H]+: 194.03.
中間產物-46
5-(二氟甲基)-2-氟苯胺
步驟1：4-氟-3-硝基苄醛之製備
於4-氟苄醛(1克)於濃硫酸之冷溶液內於0℃逐滴添加濃硝酸。反應物質於0℃攪拌1小時。反應物質於水中淬熄及過濾獲得1.2克期望產物。1HNMR(300 MHz,DMSO d 6): δ 7.82(t,J=9.3 Hz,1H),8.32(m,1H),8.68(d,J=7.2 Hz,1H),10.06(s,1H);MS[M+H]+: 184.08.
步驟2：4-(二氟甲基)-1-氟-2-硝基苯之製備
於4-氟-3-硝基苄醛(0.300克，1.77毫莫耳)於二氯甲烷(5.0毫升)之冷溶液內，於-78℃添加DAST(0.571克,3.54毫莫耳)。反應物質於室溫攪拌24小時。反應物質於水中淬熄，以碳酸氫鈉鹼化及以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮。所得粗產物於中性氧化鋁上以3%乙酸乙酯：石油醚洗提,藉管柱層析術純化獲得0.200克期望產物。1HNMR(300MHz,DMSO d 6): δ 7.17(t,J=54.9 Hz,1H),7.76(t,J=10.5 Hz,1H),8.04(m,1H),8.39(d,J=6.6 Hz,1H);MS[M+H]+: 191.01.
步驟3：5-(二氟甲基)-2-氟苯胺之製備
於4-(二氟甲基)-1-氟-2-硝基苯(0.200克，1.04毫莫耳)於甲醇(10毫升)之溶液內添加鐵粉(0.500克，8.92毫莫耳)。反應物質於0℃冷卻，接著逐滴添加濃鹽酸(3.0毫升)。反應物質於室溫攪拌1小時。反應物質以水稀釋及以碳酸氫鈉鹼化，以二氯甲烷萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.150克期望產物。1HNMR(300 MHz,DMSO d 6): δ 5.44(s,2H),6.67(m,1H),6.86(s,1H),6.93(d,J=8.1 Hz,1H),7.05-7.12(m,1H);MS[M+H]+:160.13.
中間產物-47
5-環丙基-2-氟苯胺
步驟1：4-環丙基-1-氟-2-硝基苯之製備
環丙基二羥基硼酸(0.585克，6.80毫莫耳)於無水甲苯(6毫升)之溶液除氣30分鐘。然後添加肆(三苯基膦)鈀(0.090克，0.089毫莫耳)及4-溴-1-氟-2-硝基苯(1.0克，4.56毫莫耳)至溶液。反應物質再度除氣30分鐘，及然後添加碳酸鉀(0.0628克，4.55毫莫耳)。反應物質回流48小時。於減壓下去除過量溶劑，及反應物質於水中淬熄，及以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮。所得粗產物藉管柱層析術純化獲得0.700克期望產物。1HNMR(300 MHz,DMSO d 6): δ 0.74-0.76(m,2H),1.00-1.02(m,2H),2.08(m,1H),7.45-7.48(m,2H),7.83(d,J=6.9 Hz,]H): MS[M+H]+:164.13.
步驟2：5-環丙基-2-氟苯胺之製備
於4-環丙基-1-氟-2-硝基苯(0.700克，4.26毫莫耳)於乙酸(6.0毫升)之溶液內添加鐵粉(1.0克)。反應物質於室溫攪拌2小時。反應物質於水中淬熄，及以碳酸氫鈉鹼化，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.500克期望產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6): δ 0.50-0.52(m,2H),0.83-0.85(m,2H),1.71-1.74(m,1H),4.97(s,2H),6.21(m,1H),6.44(d,J=9.0 Hz,1H),6.77-6.84(m,1H).
中間產物-48
2-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯
步驟1：2-氯-3-異硫氰酸基-4-甲基吡啶之製備
標題化合物遵照針對中間產物-2所述程序製備，使用2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(4.0克，28毫莫耳)，硫光氣(3.2克，28毫莫耳)，N-乙基二異丙基胺(5毫升)於二氯甲烷(20毫升)獲得0.900克期望產物。
步驟2：2-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物遵照針對中間產物-3步驟-1所述程序製備，使用4,5-二胺基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(中間產物-1，1.00克，0.450毫莫耳)，乙腈(10.0毫升)，2-氯-3-異硫氰酸基-4-甲基吡啶(步驟1產物，0.95克，0.521毫莫耳)及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(2.0毫升)獲得0.400克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.42(s,6H),2.24(s,3H),2.98(s,2H),3.72(s,3H),7.31(s,1H),7.37(d,J=4.8 Hz,1H),8.15(d,1H),10-11(s,2H);MS[M+H]+: 387.24.
中間產物-49
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-羧酸
步驟1：2-氟-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-1步驟-3所述程序製備，使用2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(14.00克，0.0645毫莫耳)，甲基胺鹽酸鹽(5.7克，0.083)，TEA(6.0毫升)及THF(200.0毫升)獲得12.00克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.96(d,J=4.8 Hz,3H),3.81(s. 3H),6.82(s,1H),6.86(s,1H),8.57(bs,1H);[M+H]+:229.09.
步驟2：2-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-1步驟-4所述程序製備，使用2-氟-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(12.00克，0.0562毫莫耳)及甲氧化鈉(22.73克，0.4210毫莫耳)，甲醇獲得4.00克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 3.02(d,J=4.5 Hz,3H),3.75(s,3H),3.94(s,3H),6.28(s,1H),8.57(s,1H),8.62(bs,1H).
步驟3：2-羥基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-1步驟-5所述程序製備，使用2-甲氧基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(4.00克，0.0166毫莫耳)，無水氯化鋁(6.64克，0.0499毫莫耳)及EDC獲得4.00克粗製期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.93(d,J=5.1 Hz,3H),3.86(s,3H),6.28(s,1H),8.48(bs,1H),8.59(s,1H),11.15(s,1H).
步驟4：2-((2-甲基烯丙基)氧基)-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-1步驟-6所述程序製備，使用2-羥基-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(4.00克，0.0176毫莫耳)，甲基烯丙基氯(2.8克，0.0318毫莫耳)，碳酸鉀(4.38克，0.037毫莫耳)及DMF(50.0毫升)獲得3.500克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.81(s,3H),3.00(d,J=4.8 Hz,3H),3.76(s,3H),4.65(s,2H),5.00(s,1H),5.24(s,1H),6.30(s,1H),8.59(s,2H);[M+H]+:281.00.
步驟5：2,2-二甲基-4-(甲基胺基)-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸甲酯之製備
於2-((2-甲基烯丙基)氧基)-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(3.50克，0.0125毫莫耳)於二氯甲烷(50毫升)之溶液內以逐批方式於-78℃添加氯化鋁(0.660克，0.0050毫莫耳)。反應物質於室溫攪拌18小時。反應物質於水中淬熄，及以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮。所得粗產物藉管柱層析術純化獲得1.30克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.45(s,1H),3.19(d,J=5.4 Hz,3H),3.45(s,2H),3.74(s,3H),8.40(bs,1H),8.53(s,1H);[M+H]+: 281.11.
步驟6：5-胺基-2,2-二甲基-4-(甲基胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-1步驟-9所述程序製備,使用2,2-二甲基-4-(甲基胺基)-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧甲酸甲酯(1.3克)，鐵粉(催化量)，濃鹽酸(催化量)及甲醇(100.0毫升)獲得1.1克期望產物。
步驟7：2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-3步驟-1所述程序製備,使用5-胺基-2,2-二甲基-4-(甲基胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧甲酸甲酯(1.10克，4.4毫莫耳)，1-氯-3-氟-2-異硫氰酸基苯(中間產物-14，1.0克,5.3毫莫耳)，N,N-二異丙基甲二醯亞胺(0.5毫升)及乙腈(3.0毫升)獲得1.0克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.46(s,6H),3.34(s,2H),3.53(s,3H),3.72(s,3H),7.00(m,1H),7.06(s,1H),7.17(t,J=9.3 Hz,1H),7.28(d,J=8.4 Hz,1H),10.39(s,1H).
步驟8：2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-羧酸之製備
標題化合物係遵照中間產物-3步驟-2所述程序製備，使用2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(1.0克，2.47毫莫耳)，水性碳酸氫鈉(2.0克，50.0毫莫耳)及甲醇(2.0毫升)獲得0.9克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.46(s,6H),3.34(s,2H),3.53(s,3H),6.99(m,1H),7.06(s,1H),7.18(m,1H),7.27(m,1H),10.36(bs,]H),12.08(bs,1H).
中間產物-50
4-環丙基苯胺
步驟1：1-環丙基-4-硝基苯之製備
於環丙基二羥基硼酸(0.637克，0.00742毫莫耳)於無水甲苯之溶液內添加4-溴硝基苯(1.00克，0.00495毫莫耳)及肆三苯基膦鈀(0.099克，0.0099莫耳)。反應混合物除氣30分鐘，然後添加碳酸鉀(1.36克，0.009毫莫耳)。反應物質回流48小時。於減壓下去除過量溶劑，及反應物質以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及濃縮。所得粗產物於二氧化矽凝膠以4% DCM：MeOH洗提，藉管柱層析術純化獲得0.750克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.82-0.84(m,2H),1.09-1.13(m,2H)，2.01(m,1H),7.32(d,J=8.7 Hz,2H),8.09(d,J=8.7 Hz,2H).
步驟2：4-環丙基苯胺之製備
標題化合物係遵照中間產物-1步驟-9所述程序製備，使用1-環丙基-4-硝基苯(0.400克，0.407毫莫耳)，甲醇(10毫升)，鐵粉(催化量)及濃鹽酸(0.5毫升)獲得0.300克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.43-0.48(m,2H),0.74-0.80(m,2H),1.23-1.74(m,1H),4.79(s,2H),6.44(d,J=8.1 Hz,2H),6.73(d,J=8.1 Hz,2H);[M+H]+:134.20.
中間產物-51
2-(2-氯-6-氟苄醯胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯
步驟1：2-胺基-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯之製備
於4,5-二胺基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(中間產物-1，2.00克，8.47毫莫耳)於乙醇：水(50：4毫升)之溶液內添加溴化氰(1.07克，10.16毫莫耳)。反應物質回流4-5小時。反應物質於水中淬熄，以碳酸氫鈉中和，及以(10%)二氯甲烷：甲醇溶液萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得1.0克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.42(s,6H),3.03(s,2H),3.71(s,3H),6.67(bs,2H),7.33(s,1H),10-11(bs,1H). MS[M+H]+:237.03.
步驟2：2-(2-氯-6-氟苄醯胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯之製備於2-胺基-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(1.00克，3.81毫莫耳)於THF(25毫升)之溶液內添加EDCI.HCl(1.4克，7.62毫莫耳)，HOBT(1.00克，7.62毫莫耳)，2-氯-6-氟苯甲酸(1.32克，7.62毫莫耳)及TEA(3毫升)。反應物質攪拌18小時。反應物質於水中淬熄，以10%二氯甲烷：甲醇萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮。所得粗產物於鹼性氧化鋁上以0.7% DCM：MeOH洗提，藉管柱層析術純化獲得0.700克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6):δ 1.43(s,6H),3.02(s,2H),3.58(s,3H),6.08(bs,1H),7.59-7.69(m,2H),7.83(q,J=6.6 Hz,1H),8.14(bs,2H);MS[M+H]+: 418.05.
中間產物-52
2-((2-氯苄基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯
步驟1：1-氯-2-(異硫氰酸基甲基)苯之製備
標題化合物遵照針對中間產物-2所述程序製備，使用2-氯苄基胺(5.0克，35毫莫耳)，硫光氣(4.38克，38.5毫莫耳)及N-乙基二異丙基胺(13.5克，105毫莫耳)獲得3.0克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 5.00(s,2H),7.41(m,2H),7.54(m,2H).
步驟2：2-((2-氯苄基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物遵照針對中間產物-3步驟-1所述程序製備，使用4,5-二胺基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(中間產物-1，2.5克，10.59毫莫耳)，1-氯-2-(異硫氰酸基甲基)苯(2.5克，13.6毫莫耳)，N,N-二異丙基甲二醯亞胺(0.5毫升)及乙腈(10.0毫升)獲得2.00克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.41(s,6H),3.00(s,2H),3.71(s,3H),4.60(d,J=5.3 Hz,2H),7.30-7.45(m,5H),7.55(t,J=6.6 Hz),10.80(s,1H);MS[M+H]+: 386.05.
中間產物-53
3-氯-4-氟-N’-羥基苄醯亞胺醯胺
於3-氯-4-氟苄腈(1.0克，6.42毫莫耳)於乙醇(20毫升)之溶液內添加羥基胺鹽酸鹽(0.665克，9.64毫莫耳)，接著添加碳酸鉀(2.66克，19.28毫莫耳)。反應物質回流10-12小時。於減壓下去除過量溶劑，及反應物質以水稀釋，以稀鹽酸酸化及過濾獲得0.400克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 5.95(s,2H),7.42(t,J=8.7 Hz,1H),7.69(m,1H),7.83(dd,1H),9.80(s,1H);MS[M+H]+: 189.12.
中間產物-54
N’-羥基-3,5-二甲氧基苄醯亞胺醯胺
標題化合物係遵照中間產物-53所述程序製備，使用3,5-二甲氧基苄腈(1.0克，6.12毫莫耳)，乙醇(20毫升)，羥基胺鹽酸鹽(0.634克，9.23毫莫耳)及碳酸鉀(2.53克，18.40毫莫耳)獲得0.500克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 3.75(s,6H),5.79(s,2H),6.49(s,1H),6.84(s,2H),9.62(s,1H);MS[M+H]+: 197.11.
中間產物-55
7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸
步驟1：4,5-二胺基-2-羥基苯甲酸甲酯之製備
於4-胺基-2-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(中間產物-1步驟-5)(0.500克，2.35毫莫耳)於甲醇(15.0毫升)之溶液內，以濃鹽酸(5毫升)添加鐵粉(0.646克，11.7毫莫耳)。反應物質回流2小時。於減壓下去除甲醇及然後加水。反應物質以碳酸鈉鹼化及以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.500克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 3.76(s,3H),4.29(s,2H),5.64(s,2H),6.01(s,1H),6.89(s,1H),10.28(s,1H).
步驟2：2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-6-羥基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
於4,5-二胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(0.500克，2.74毫莫耳)於乙腈(15.0毫升)之溶液內添加1,3-二氯-2-異硫氰酸基苯(中間產物-5，0.550克，2.72毫莫耳)。反應物質於室溫攪拌24小時及添加N,N-二異丙基甲二醯亞胺(1.0毫升)。反應物質於室溫攪拌4-6小時。反應物質經冷卻及過濾獲得0.500克期望產物。1H),7.38(s,1H),7.52(d,J=7.8 Hz,2H),10.49-10.64(s,3H);MS[M+H]+：352.08.
步驟3：2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-6-羥基-7-硝基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
於2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-6-羥基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(0.050克，0.142毫莫耳)及濃硫酸(2.0毫升)之混合物內於10-15℃添加硝酸鉀(0.014克，0.142毫莫耳)。反應物質於同溫攪拌30分鐘。反應物質於水中淬熄及過濾去除獲得0.050克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 3.91(s,3H),7.43(t,J=8.1 Hz,1H),7.61-7.77(m,3H),10.80(s,1H),11-12.00(s,2H);MS[M+H]+: 397.02.
步驟4：7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸甲酯之製備
於2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-6-羥基-7-硝基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(0.150克，0.370毫莫耳)於苯(5毫升)之溶液內於氮氣氛下添加銦(0.172克，1.51毫莫耳)，乙酸(0.468克，7.54毫莫耳)及原乙酸三甲酯(0.480克，2.96毫莫耳)。反應物質回流3-4小時。MeOH：DCM(15%)添加至反應混合物。反應物質經過濾。有機層經濃縮。所得產物進一步於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH：DCM洗提，藉管柱層析術純化獲得0.075克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.63(s,3H),3.88(s,3H),7.40(m,1H),7.61-7.69(m,3H),9.56(s,1H),11.56(s,1H);MS[M+H]+:391.33.
步驟5：7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸之製備
於7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸甲酯(0.100克，0.256毫莫耳)於甲醇(15毫升)之溶液內添加氫氧化鈉(0.052克，1.3毫莫耳)。反應物質回流3小時。於減壓下去除甲醇。加水及反應混合物以稀乙酸酸化。反應混合物經過濾及所得固體經脫水獲得0.060克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.62(s,3H),7.37(m,1H),7.60(d,J=7.8 Hz,2H),7.65(s,1H),9.80(s,1H),11.53(s,1H),13.00(s,1H).
中間產物-56
7-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸
步驟1：2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-6-羥基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-55步驟-2所述程序製備，使用4,5-二胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(中間產物-55步驟1，0.700克，3.840毫莫耳)，乙腈(5.0毫升)，1-氯-3-氟-2-異硫氰酸基苯(中間產物-14，0.700克，3.760毫莫耳)及N,N-二異丙基甲二醯亞胺(1.0毫升)獲得0.5克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 3.87(s,3H),6.61(s,1H),7.29-7.46(m,4H),10.62(s,1H);MS[M+H]+: 336.17.
步驟2：2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-6-羥基-7-硝基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-55步驟-3所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-6-羥基-7-硝基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(0.380克，1.134毫莫耳)，濃硫酸(1.2毫升)及硝酸鉀(0.109克，1.077毫莫耳)獲得0.320克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 3.92(s,3H),7.40-7.47(m,3H),7.72(s,1H),9.98(m,1H),11.00-]2.00(s,2H);MS[M+H]+: 381.03.
步驟3：7-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸甲酯之製備
標題化合物係遵照中間產物-55步驟-4所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-6-羥基-7-硝基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(0.320克，0.840毫莫耳)，苯(6毫升)，銦(0.386克，3.363毫莫耳)，乙酸(0.505克，8.40毫莫耳)及原乙酸三甲酯(0.812克，2.96毫莫耳)獲得0.195克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.63(s,3H),3.88(s,3H),7.439-7.46(m,3H),7.71(s,1H),9.0-10.0(s,1H),11.60(s,1H);MS[M+H]+: 375.34.
步驟4：7-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸之製備
標題化合物係遵照中間產物-55步驟-5所述程序製備，使用7-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并-[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸甲酯(0.190克，0.508毫莫耳)，甲醇(3.0毫升)及氫氧化鈉(0.101克，2.52毫莫耳)獲得0.136克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.60(s,3H),7.35(s,2H),7.44(s,1H),7.64(s,1H),12.0-13.0(s,3H);MS[M+H]+: 360.2.
中間產物-57
環丙烷羧醯亞胺酸乙酯之鹽酸鹽
於環丙甲腈(1.00克，14.92毫莫耳)於DEE(5.0毫升)之冷溶液內於0-5℃添加乙醇(0.823克，17.91毫莫耳)及鹽酸飽和DEE(乙醚)(10.0毫升)。反應物質於0-5℃攪拌1小時。反應物質於5-10℃冷卻48小時及期望產物(1.2克)沉澱出呈固體。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.24(s,4H),1.42(s,3H),2.42(s,1H),4.59(s,2H),11.14(s,1H),12.22(s,1H).
中間產物-58
2-環丙基-7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸
步驟1：7-胺基-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-6-羥基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯之製備
於2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-6-羥基-7-硝基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-55之步驟3，0.500克)於苯(2.0毫升)之溶液內添加鐵粉(0.500克)及乙酸(2.0毫升)。反應物質回流3小時。傾析反應物質於減壓下去除溶劑。所得固體物質以水洗滌。反應物質以MeOH：DCM(5%)萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.440克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 3.87(s,3H),4.45(s,2H),7.28-7.47(m,1H),7.53-7.59(m,3H),11.00(s,2H).
步驟2：2-環丙基-7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸甲酯之製備
於氮氣氛下於7-胺基-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-6-羥基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(0.400克，1.05毫莫耳)於DCM(25毫升)之冷溶液內於0℃添加環丙烷羧醯亞胺酸乙酯之鹽酸鹽(中間產物-57，0.234克，1.57毫莫耳)。反應物質於0-5℃攪拌1小時及於室溫攪拌24小時。所得粗產物於中性氧化鋁上以1.0-2.0% MeOH：DCM洗提，藉管柱層析術純化獲得0.150克期望產物。(DMSO-d 6): δ 1.06-1.14(m,4H),3.88(s,3H),2.3(m,1H),7.41(s,1H),7.62(d,J=7.8 Hz,2H),7.69(s,1H),9.47(s,1H),11.55(s,1H).
步驟3：2-環丙基-7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸之製備
標題化合物係遵照中間產物-55步驟5所述程序製備，使用2-環丙基-7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-8H-咪唑并-[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸甲酯(0.100克，0.234毫莫耳)，甲醇(3.0毫升)及氫氧化鈉(0.047克，1.17毫莫耳)獲得0.075克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.07(s,4H),2.32(s,1H),6.56(m,1H),7.07(m,1H),7.31(s,1H),7.57(s,1H),12.15(s,2H).
中間產物-59
7-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-2-環丙基-8H-咪唑并[4’,5’:5,6]苯并[1,2-d]唑-4-羧酸甲酯
步驟1：7-胺基-2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-6-羥基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯之製備
於2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-6-羥基-7-硝基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-56之步驟2，0.500克)於苯(2.0毫升)之溶液內添加鐵粉(0.500克)及乙酸(4.0毫升)。反應物質回流3小時。傾析反應物質於減壓下去除溶劑。所得固體物質以水洗滌。反應物質以MeOH：DCM(5%)萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.440克期望產物。
步驟2：7-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-2-環丙基-8H-咪唑并[4’,5’：5,6]苯并[1,2-d]唑-4-羧酸甲酯之製備
於氮氣氛下於7-胺基-2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-6-羥基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(0.400克，1.05毫莫耳)於二氯甲烷(25毫升)之冷溶液內於0℃添加環丙烷羧醯亞胺酸乙酯之鹽酸鹽(中間產物-57，0.234克，1.57毫莫耳)。反應物質於0-5℃攪拌1小時及於室溫攪拌24小時。所得粗產物於中性氧化鋁上以1.0-2.0% MeOH：DCM洗提，藉管柱層析術純化獲得0.150克期望產物。(DMSO-d 6): δ 1.23(m,4H)，2.26(m,1H),3.88(s,3H),6.75(s,1H),7.39(m,1H),7.51(m,2H),7.70(s,1H),9.37(s,1H),11.59(s,1H);MS[M+H]+:401.21.
中間產物-60
2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯
標題化合物係遵照中間產物-3步驟1所述程序製備，使用5-胺基-2,2-二甲基-4-(甲基胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸甲酯(中間產物-49之步驟6，2.00克，8.0毫莫耳)，3,5-二氯-4-異硫氰酸基吡啶(中間產物-2，1.96克，9.6毫莫耳)，N,N-二異丙基甲二醯亞胺(0.5毫升)及乙腈(10.0毫升)獲得2.0克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): 1.47(s,6H),3.49(s,2H),3.56(s,3H),3.73(s,3H),7.10(s,1H),8.46(s,2H),10.79(s,1H).
中間產物-61
2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸
標題化合物係遵照中間產物-3步驟2所述程序製備，使用2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-60,2.00克，4.7毫莫耳)，(50%)氫氧化鈉水溶液(0.920克，23.0毫莫耳)，甲醇(2.0毫升)獲得1.5克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): 1.46(s,6H),3.37(s,2H),3.56(s,3H),7.10(s,1H),8.45(s,2H),10.77(brs,1H),12.17(br s,1H).
實施例
實施例-1
N-環己基-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
於2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-3，0.050克，0.127毫莫耳)於DMF(0.5毫升)及THF(3.0毫升)之混合物之溶液內添加四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.082克，0.255毫莫耳，TBTU)，N-甲基啉(1.0毫升)。反應物質於室溫攪拌30分鐘。然後於反應物質內添加環己基胺(0.020克，0.202毫莫耳)。反應物質於室溫攪拌14至16小時。反應物質於水中淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸氫鈉及稀鹽酸溶液洗滌，及以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.005克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.15-1.35(m,7H),1.48(s,3H),1.58(m,2H),1.79(m,2H),3.00-3.07(m,4H),3.80(m,1H),7.20(s,1H),7.66(d,J=7.5 Hz,1H),8.41(s,2H),10.89(s,1H),11.39(s,1H);MS[M-H]-: 472.43.
實施例-2
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-3，0.050克，0.127毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.082克，0.255毫莫耳)、N-甲基啉(0.5毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(中間產物-4，0.027克，0.154毫莫耳)獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.21(s,3H),1.48(s,3H),3.01(s,2H),4.68(m,2H),7.19(s,1H),7.46-7.51(m,2H),7.62(d,J=7.8 Hz,1H),7.72(d,J=7.8 Hz,1H),8.27(m,1H),8.41(s,2H),10.89(s,1H),11.42(s,1H);MS[M+H]+:550.31.
實施例-3
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-N-己基-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-3，0.050克，0.127毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.082克，0.225毫莫耳)、N-甲基啉(0.025克，0.247毫莫耳)、DMF(0.5毫升)、THF(3.0毫升)及正己基胺(0.026克，0.257毫莫耳)獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.86(s,3H),1.23(s,3H),1.28(m,8H),1.49(s,3H),3.01(s,2H),7.32-7.33(m,2H),7.21(s,1H),7.69(s,1H),8.43(s,2H),10.91(s,1H),11.39(s,1H);MS[M+H]+:476.33.
實施例-4
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-N-戊基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-3，0.050克，0.127毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.082克，0.225毫莫耳)、N-甲基味啉(0.5毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及正-戊基胺(0.022克，0.254毫莫耳)獲得0.012克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.29(t,J=6.3 Hz,3H),1.64(s,3H),1.71(s,6H),1.91(s,3H),3.42(s,2H),3.68-3.74(m,2H),7.62(s,1H),8.10(m,1H),8.84(s,2H),11.23(s,1H),11.8](s,1H);MS[M+H]+:462.43.
實施例-5
N-(1-環己基乙基)-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-3，0.050克，0.127毫莫耳),四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.081克，0.254毫莫耳)、N-甲基啉(0.5毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及R-(-)-1-環己基乙基胺(0.032克，0.254毫莫耳)獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.09(d,J=6.3 Hz,3H),1.14-1.23(m,4H),1.40(s,3H),1.48(s,3H),1.52-1.63(m,7H),2.72(s,2H),3.84(m,1H),7.21(s,1H),7.62(d,J=7.8 Hz,1H),8.40(s,2H),11.00(s,2H);MS[M+H]+: 502.45.
實施例-6
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-N-[R(-)3,3-二甲基丁-2-基)]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-3，0.050克，0.127毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.081克，0.127毫莫耳)、N-甲基啉(0.025克，0.247毫莫耳)、DMF(0.5毫升)、THF(3.0毫升)及R-(-)-3,3-二甲基-2-丁基胺(0.026克，0.254毫莫耳)獲得0.012克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.90(s,9H),1.05(d,J=6.9 Hz,3H),1.47(s,3H),1.52(s,3H),3.03(s,2H),3.80(m,1H),7.22(s,1H),7.68(d,J=8.7 Hz,1H),8.43(s,2H),10.91(s,1H),11.47(s,1H);MS[M+H]+: 476.38.
實施例-7
N-環己基-2-[(2,6-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-6，0.090克，0.229毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.147克，0.458毫莫耳)、N-甲基啉(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及環己基胺(0.046克，0.458毫莫耳)獲得0.040克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.23-1.41(m,6H),1.49(s,6H),1.61(m,2H),1.81(m,2H),3.03(s,2H),3.82(s,1H),7.20(s,1H),7.32(s,1H),7.51(d,J=7.5 Hz,2H),7.73(d,J=7.5 Hz,1H),10.84(s,1H),12.91(s,1H);MS[M+H]+:473.35.
實施例-8
N-(4-溴苯基)-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-3，0.070克，0.177毫莫耳)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-參-(二甲基胺)-鏻(0.157克，0.355毫莫耳)、N-甲基啉(0.5毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及4-溴苯胺(0.092克，0.531毫莫耳)獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.23(s,3H),1.57(s,3H),3.06(s,2H),7.24(s,1H),7.52(d,J=8.7 Hz,2H),7.68(d,J=8.7 Hz,2H),8.44(s,2H),9.72(s,1H),10.98(s,1H),11.52(s,1H);MS[M-H]-: 546.22.
實施例-9
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-戊基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-6，0.070克，0.178毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.114克，0.306毫莫耳)、N-甲基啉(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及戊-1-胺(0.031克，0.356毫莫耳)獲得0.025克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.880(m,3H),1.23-1.33(m,8H),1.49(s,6H),3.03(s,2H),7.19(m,1H),7.32(s,1H),7.50(d,J=7.8 Hz,2H),7.71(s,1H),10.50-11(s,2H);MS[M+H]+:461.55.
實施例-10
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-3，0.100克，0.254毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.163克，0.509毫莫耳)、N-甲基啉(1.0毫升)、DMF(1.5毫升)、THF(7.0毫升)及4-三氟甲基苯胺(0.082克，0.509毫莫耳)獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.58(s,6H),3.07(s,2H),7.25(s,1H),7.72(d,J=8.1 Hz,2H),7.90(d,J=8.4 Hz,2H),8.45(s,2H),9.91(s,1H),10.99(s,1H),11.55(s,1H);MS[M+H]+: 536.22.
實施例-11
N-(4-溴苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-6，0.080克，0.204毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.130克，0.400毫莫耳)、TEA(1.5毫升)、DMF(1.5毫升)、THF(7.0毫升)及4-溴苯胺(0.070克，0.400毫莫耳)獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.30-1.45(m,3H),1.46-1.56(m,3H),3.08(s,2H),7.39(m,2H),7.53(d,J=8.7 Hz,4H),7.68(d,J=8.7 Hz,2H),9.78(s,1H),11.50-12.00(s,2H);MS[M+H]+: 547.16.
實施例-12
N-環己基-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-8，0.050克，0.132毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.085克，0.265毫莫耳)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及環己基胺(0.026克，0.265毫莫耳)獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.23(s,3H),1.36(t,J=9.6 Hz,3H),1.71(m,2H),1.88(m,2H),2.50(s,3H),3.84(m,1H),6.62(s,1H),7.31(m,1H),7.75(d,J=7.8 Hz,1H),8.44(s,2H),11.23(s,1H),11.74(s,1H);MS[M+H]+:458.38.
實施例-13
N-環己基-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-9，0.050克，0.132毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.085克，0.265毫莫耳)、TEA(1毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及環己基胺(0.026克，0.265毫莫耳)獲得0.008克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.23-1.30(m,2H),1.31-1.36(m,4H),1.89(m,4H),3.85(m,1H),4.19(s,3H),6.74(s,1H),7.41-7.94(m,4H),9.07(s,1H),11.00-12.00(s,2H).
實施例-14
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-N-(3,3-二甲基環己基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-3，0.070克，0.178毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.114克，0.355毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及3,3-二甲基環己胺(0.100克，0.787毫莫耳)獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.93(s,6H),1.07-1.11(m,2H),1.23-1.29(m,2H),1.33(s,6H),1.49-1.54(m,2H),1.80(s,2H),3.00(s,2H),3.80(m,1H),7.20(s,1H),7.48(d,J=8.4 Hz,1H),8.43(s,2H),10.89(s,1H),11.41(s,1H);MS[M+H]+:502.31.
實施例-15
N-(4-氯苯基)-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-3，0.080克，0.203毫莫耳),四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.128克，0.400毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及4-氯苯胺(0.052克，0.400毫莫耳)獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),3.07(s,2H),7.14(s,1H),7.40(d,J=9.0 Hz,2H),7.72(d,J=12.3 Hz,2H),8.45(s,2H),9.72(s,1H),11.00(s,1H),11.45(s,1H);MS[M-H]-: 500.25.
實施例-16
2-[(2-氯苯基)胺基]-N-環己基-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(2-氯苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-11，0.050克，0.146毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.094克，0.293毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及環己基胺(0.029克，0293毫莫耳)獲得0.016克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.23-1.39(m,4H),1.39-1.52(m,1H),1.58(m,1H),1.74(m,2H),1.90(m,2H),3.33(m,3H),3.88(m,1H),6.85(s,1H),7.05(m,1H),7.40(t,J=7.2 Hz,1H),7.50(d,J=7.8 Hz,1H),7.61-7.70(m,2H),8.62(s,1H),10.20(s,1H),11.25(s,1H);MS[M+H]+:423.41.
實施例-17
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-N-(3,6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-3，0.050克，0.121毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.081克，0.255毫莫耳)、N-甲基啉(0.5毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及1R,2R,3R,5(-)-異松茨烯基胺(0.039克，0.254毫莫耳)獲得0.008克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.03(s,3H),1.08(d,J=6.9 Hz,3H),1.22(s,6H),1.50(s,7H),1.83-1.85(m,2H),1.95(m,1H),3.02(s,2H),4.26(m,1H),7.21(s,1H),7.70(d,J=8.4 Hz,IH),8.43(s,2H),10.91(brs,1H),11.42(s,1H);MS[M+H]+:528.39.
實施例-18
N-(4-氯苯基)-2-[(2-氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(2-氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-12，0.050克，0.139毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.089克，0.277毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及4-氯苯胺(0.035克，0.275毫莫耳)獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.60(s,6H),3.17(s,2H),7.05(t,J=7.5 Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.49(d,J=7.8 Hz,2H),7.75(d,J=8.1 Hz,2H),8.58-8.60(m,1H),9.07(s,1H),9.87(s,1H),11.02(s,1H),11.36(s,1H);MS[M+H]+: 467.23.
實施例-19
N-金剛烷-1-基-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-3，0.080克，0.203毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.130克，0.406毫莫耳)、TEA(0.5毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及金剛烷基胺(0.092克，0.609毫莫耳)獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.49(s,6H),1.66(s,6H),2.01(s,9H),3.01(s,2H),7.19(s,1H),7.51(s,1H),8.42(s,2H),10.87(s,1H),11.39(s,1H);MS[M+H]+：526.38.
實施例-20
{2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-基}(啉-4-基)甲酮
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-3，0.060克，0.152毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.098克，0.304毫莫耳)、TEA(0.5毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及啉(0.062克，0.304毫莫耳)獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.41(s,6H),2.96(s,2H),3.37(s,4H),3.56(s,4H),6.64(s,1H),8.40(s,2H),10.82(s,1H),11.26(s,1H);MS[M+H]+：462.23.
實施例-21
N-(環丙基甲基)-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-3，0.080克，0.152毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.130克，0.406毫莫耳)、TEA(0.5毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及1-環丙基甲胺(0.044克，0.406毫莫耳)獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.220(q,J=4.5 Hz,2H),0.44(q,J=6.6 Hz,2H),1.01(m,1H),1.51(s,6H),3.02(s,2H),3.19(t,J=6.0 Hz,2H),7.22(s,1H),7.77(s,1H),8.43(s,2H),10.99(s,1H),11.40(s,1H);MS[M+H]+: 446.27.
實施例-22
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-N-(4-氟苄基)-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-8，0.060克，0.159毫莫耳)，四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.102克，0.318毫莫耳)、TEA(0.032克，0.318毫莫耳)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及4-氟苄基胺(0.035克，0.318毫莫耳)獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.49(s,3H),4.55(d,J=5.4 Hz,2H),6.22(s,1H),7.13-7.16(m,2H),7.41(m,3H),8.44(s,2H),8.61(s,1H),11.22(s,1H),11.76(s,1H);MS[M+H]+:484.24.
實施例-23
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-N-(3,3-二甲基丁-2-基)-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-8，0.050克，0.132毫莫耳)，丙基膦酐(0.084克，0.265毫莫耳)、TEA(0.027克，0.265毫莫耳)、DMF(3.0毫升)及3,3-二甲基-2-丁基胺(0.027克，0.318毫莫耳)獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.85(t,J=6.9 Hz,3H),0.96(s,6H),1.11(d,J=6.9 Hz,3H),2.50(m,3H),3.95-3.97(m,1H),6.65(s,1H),7.35(s,1H),7.63(d,J=9.0 Hz,1H),8.45(s,2H),11.20(s,1H),11.80(s,1H);MS[M+H]+:460.34.
實施例-24
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-N-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-3(0.100克，0.253毫莫耳)於DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.243克，0.760毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、4-氟苯胺(0.085克，0.765毫莫耳)及THF(5.0毫升)之混合物。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.025克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),3.07(s,2H),7.19(t,J=8.70 Hz,2H),7.26(s,1H),7.70(m,2H),8.45(s,2H),9.66(s,1H),10.98(s,1H),11.51(s,1H);MS[M+H]+:486.18.
實施例-25
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-N-(2,4,4-三甲基戊-2-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-3(0.080克，0.203毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.195克，0.609毫莫耳)、TEA(0.5毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及第三辛基胺(0.079克，0.609毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.954(s,9H),1.33(s,6H),1.41(s,3H),1.49(s,3H),1.75(s,2H),3.02(s,2H),7.21(s,1H),7.59(s,1H),8.42(s,2H),10.90(s,1H),11.39(s,1H);MS[M-H]-: 502.27.
實施例-26
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-N-(4-氟苄基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-3(0.100克，0.253毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.244克，0.761毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及4-氟苄基胺(0.095克，0.761毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH：DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.012克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.50(s,6H),3.02(s,2H),4.51(m,2H),7.15(t,J=8.4 Hz,2H),7.23(s,1H),7.33(t,J=7.5 Hz,2H),8.19(m,1H),8.43(s,2H),10.92(s,1H),11.42(s,1H);MS[M-H]-: 498.14.
實施例-27
N-(環己基甲基)-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-3(0.100克，0.253毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.244克，0.761毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及環己基甲胺(0.086克，0.761毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.94-1.01(m,2H),1.01-1.19(m,4H),1.55(s,6H),1.66-1.40(m,5H),3.02(s,2H),3.16(t,J=5.7 Hz,2H),7.21(s,1H),7.72(s,1H),8.43(s,2H),10.91(s,1H),11.40(s,1H);MS[M-H]-: 486.21.
實施例-28
N-環己基-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫呋喃并[2,3-g][1,3]苯并噻唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-13(0.080克，0.121毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.115克，0.358毫莫耳)、TEA(0.5毫升)、DMF(0.5毫升)、THF(3.0毫升)及環己胺(0.036克，0.358毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d6): δ 1.22(s,4H),1.48(m,6H),1.83(m,2H),3.03(m,2H),3.24-3.30(m,4H),3.80(m,1H),7.40(s,1H),7.67(m,1H),8.59(s,2H),12.15(s,1H);MS[M+H]+:491.22.
實施例-29
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.254毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.244克，0.761毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及4-氟苯胺(0.085克，0.761毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),3.08(s,2H),7.16-7.22(m,3H),7.39(m,1H),7.52-7.54(m,2H),7.70(m,2H),9.73(s,1H);MS[M+H]+:485.24.
實施例-30
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(2-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.254毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.244克，0.761毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及2-氟苯胺(0.085克，0.761毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.55(s,6H),3.11(s,2H),7.11-7.35(m,4H),7.44(s,1H),7.54(d,J=8.4 Hz,2H),8.45-8.48(s,1H),10.10(s,1H);MS[M+H]+：487.24,
實施例-31
N-(環丙基甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.254毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.244克，0.761毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及1-環丙基甲胺鹽酸鹽(0.082克，0.760毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.22(m,2H),0.42-0.45(m,2H),1.02(s,1H),1.49(s,6H),3.03(s,2H),3.19(m,2H),7.10(s,1H),7.32(s,1H),7.50-7.52(m,2H),7.80(m,1H),10-11(s,2H);MS[M+H]+:445.22.
實施例-32
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-8(0.100克，0.265毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.255克，0.795毫莫耳)、TEA(0.080克，0.795毫莫耳)、THF(10.0毫升)、DMF(2.0毫升)及4-三氟甲基苯基胺(0.085克，0.530毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.49(s,3H),6.65(S,1H),7.34(m,1H),7.74(m,2H),7.98(m,2H),8.46(s,2H),10.39(s,1H),11.20(s,1H),11.80(s,1H);MS[M-H]-:518.16.
實施例-33
N-(環己基甲基)-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-8(0.050克，0.132毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.127克，0.397毫莫耳)、TEA(0.040克，0.396毫莫耳)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及1-環己基甲胺(0.030克，0.265毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.008克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.84-1.02(m,2H),1.17-1.32(m,2H),1.66-1.76(m,6H),2.49(s,3H),2.88(s,1H),3.18-3.22(m,2H),6.61(s,1H),7.31(s,1H),7.96(m,1H),8.44(s,2H),11.21(s,1H),11.71(s,1H);MS[M]+: 472.29.
實施例-34
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7-甲基-N-(2,4,4-三甲基戊-2-基)-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-8(0.060克，0.159毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.153克，0.477毫莫耳)、TEA(0.048克，0.477毫莫耳)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及2,4,4-三甲基戊-2-胺(0.042克，0.325毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.008克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.00(s,6H),1.23(s,9H),1.48(s,2H),2.50(s,3H),6.63(s,1H),7.35(s,1H),7.51(s,1H),8.45(s,2H),11.20(s,IH),11.80(s,1H);MS[M]-: 488.31.
實施例-35
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(4-氟苄基)-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-9(0.100克，0.265毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.255克，0.795毫莫耳)、TEA(0.053克，0.525毫莫耳)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及1-(4-氟苯基)甲胺(0.066克，0.528毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.025克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.50(s,3H),4.55-4.57(m,2H),6.69(s,1H),7.16(t,J=8.7 Hz,2H),7.30(s,1H),7.41(t,J=7.8 Hz,2H),7.56-7.59(m,3H),8.54(s,1H),11-12(s,2H);MS[M]+2:485.33.
實施例-36
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-N-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-8(0.100克，0.265毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.255克，0.795毫莫耳)、TEA(0.053克，0.530毫莫耳)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及4-氟苯胺(0.059克，0.530毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 3.04(s,3H),6.68(s,1H),7.18-7.23(m,3H),7.78-7.82(m,2H),8.28(s,2H),9.81(s,1H),11.20(s,1H),11.80(s,1H);MS[M]-: 468.13
實施例-37
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-15(0.100克，0.267毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.250克，0.800毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及4-氟苯胺(0.089克，0.802毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),3.09(s,2H),7.19(t,J=8.7 Hz,2H),7.32(d,J=9.0 Hz,2H),7.41(d,J=7.2 Hz,1H),7.47(s,1H),7.69-7.73(m,2H),9.75(s,1H),11.07(s,2H);MS[M+H+]: 469.23.
實施例-38
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.254毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.244克，0.761毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.088克，0.765毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提,藉管柱層析術進一步純化獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.58(s,6H),2.63(s,3H),3.11(s,2H),7.27(m,1H),7.41(m,1H),7.55(d,J=7.8 Hz,2H),11.00(s,1H);MS[M+H]+: 489.15.
實施例-39
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(4-氟苄基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-15(0.100克，0.267毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.250克，0.800毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及1-(4-氟苯基)甲胺(0.100克，0.798毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.040克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.48(s,6H),3.04(s,2H),4.51(d,J=5.4 Hz,2H),7.15(t,J=9.0 Hz,2H),7.28-7.41(m,6H),8.22(m,1H),10-11(s,2H);MS[M+H]+:483.36.
實施例-40
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.254毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.244克，0.761毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、5-甲基-1,3-噻唑-2-胺(0.088克，0.765毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.58(s,6H),2.36(s,3H),3.10(s,2H),7.16(s,1H),7.27(s,1H),7.42(s,1H),755(d,J=7.8 Hz,2H),10.76(s,1H);MS[M+H]+: 488.17.
實施例-41
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(2-甲基丁-2-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.254毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.244克，0.761毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及2-甲基丁-2-胺(0.067克，0.765毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提,藉管柱層析術進一步純化獲得0.025克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.83(t,J=6.9 Hz,3H),1.31(s,6H),1.47(s,6H),1.65-1.67(m,2H),3.04(s,2H),7.24(m,1H),7.33(s,1H),7.53(d,J=7.8 Hz,1H),7.59(s,1H),7.66(s,1H),10-11(s,2H);MS[M+H]+: 461.30.
實施例-42
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(環己基甲基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-15(0.100克，0.267毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.250克，0.800毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及1-環己基甲胺(0.090克，0.798毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.040克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.94-0.98(m，2H)，1.16-1.33(m,4H),1.48(s,6H),1.67-1.70(m,5H),3.04(s,2H),3.17(m,2H),7.27(m,2H),7.40(m,2H),7.78(s,1H),11.00-11.20(s,2H);MS[M+H]+:471.37.
實施例-43
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(2-羥基丙基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.254毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.244克，0.761毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及1-胺基丙-2-醇(0.057克，0.765毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.040克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.07(d,J=7.2 Hz,3H),1.48(s,6H),3.03(s,2H),3.14-3.16(m,2H),3.73(m,1H),4.83(d,J=3.9 Hz,1H),7.19(m,1H),7.33(s,1H),7.51(d,J=7.8 Hz,2H),7.95(s,1H),10-1](s,2H);MS[M+H]+: 449.32.
實施例-44
N-(環戊基甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.080克，0.204毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.196克，0.610毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及中間產物-16(0.060克，0.606毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.23(s,4H),1.49(s,6H),1.69(m,4H),2.05-2.12(m,1H),2.99(s,2H),3.23(t,J=6.0 Hz,2H),7.20(s,1H),7.32(s,1H),7.52(d,J=7.8 Hz,2H),7.71(m,1H),10-11(s,2H);MS[M+H]+:473.29.
實施例-45
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.254毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.245克，0.765毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)及6-甲氧基吡啶-3-胺(0.094克，0.765毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.040克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),3.08(s,2H),3.83(s,3H),7.83(d,J=8.7 Hz,1H),7.23(s,1H),7.38(s,1H),7.53(d,J=8.1 Hz,2H),8.01-8.04(m,1H),8.46(s,1H),9.62(s,1H),11.20(s,2H);MS[M+H]+: 498.25.
實施例-46
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(3-甲基丁基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.254毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.245克，0.765毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、DMF(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、3-甲基丁-1-胺(0.066克，0.765毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.050克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.92(s,6H),1.29(s,2H),1.33-1.43(m,6H),1.48-1.66(m,3H),3.02(s,2H),7.19(s,1H),7.31(s,1H),7.51(d,J=7.8 Hz,2H),7.70(m,1H),10-11(s,2H);MS[M+H]+:461.31.
實施例-47
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-17(0.100克，0.278毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.268克，0.831毫莫耳)、TEA(0.056克，0.557毫莫耳)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及4-氟苯胺(0.062克，0.557毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.025克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.50(s,3H),6.73(s,1H),7.20(t,J=9.0 Hz,2H),7.35(d,J=7.8 Hz,2H),7.43(s,1H),7.55(s,1H),7.79-7.83(m,2H),9.20(s,1H),10.02(s,1H),11.44(s,1H);MS[M]+2:453.32.
實施例-48
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(4-氟苄基)-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-17(0.100克，0.278毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.268克，0.831毫莫耳)、TEA(0.056克，0.557毫莫耳)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及1-(4-氟苯基)甲胺(0.070克，0.557毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.012克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.49(s,3H),4.56(d,J=5.1 Hz,2H),6.71(s,1H),7.16(t,J=8.7 Hz,2H),7.35-7.43(m,5H),7.57(s,1H),8.55(s,1H),9.14(s,1H),11.39(s,1H);MS[M+H]+:467.34.
實施例-49
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(環己基甲基)-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-17(0.060克，0.167毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.161克，0.501毫莫耳)、TEA(0.034克，0.334毫莫耳)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及環己基甲胺(0.038克，0.334毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.012克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.97-1.18(m,5H),1.68-1.78(m,5H),2.50(m,3H),3.22(m,3H),6.70(s,1H),7.33(m,2H),7.42(m,1H),7.53(s,1H),7.92(s,1H),9.13(s,1H),11.36(s,1H);MS[M+H]+: 455.37.
實施例-50
2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7-甲基-N-(3-甲基丁基)-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-8(0.070克，0.185毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.178克，0.556毫莫耳)、TEA(0.037克，0.366毫莫耳)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及3-甲基丁-1-胺(0.018克，0.204毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.012克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.93(s,6H),1.29-1.33(m,2H),1.62-1.71(m,1H),2.50(s,3H),3.15(m,2H),6.61(s,1H),7.23(s,1H),7.97(m,1H),8.45(s,2H),11-12(s,2H);MS[M+H]+: 446.33.
實施例-51
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(2-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-15(0.100克，0.267毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.256克，0.800毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及2-氟苯胺(0.090克，0.802毫莫耳)獲得0.040克產物。所得產物於中性氧化鋁上以10% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.035克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.55(s,6H),3.12(s,2H),7.17-7.18(m,3H),7.20-7.52(m,4H),8.46-8.51(m,1H),]0.13(s,1H),11.17(s,2H);MS[M+H]+:469.28.
實施例-52
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(2,4,4-三甲基戊-2-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-15(0.100克，0.267毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.256克，0.800毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及2,4,4-三甲基戊-2-胺(0.103克，0.798毫莫耳)獲得0.030克產物。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.02(s,9H),1.41(s,6H),1.488(s,6H),1.76(s,2H),3.04(s,2H),7.30-7.38(m,4H),7.67(s,1H),11.00(s,2H);MS[M+H]+: 487.33.
實施例-53
N-(4-第三丁基-1,3-噻唑-2-基)-2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-15(0.100克，0.267毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.256克，0.800毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及4-第三丁基-1,3-噻唑-2-胺(0.125克，0.802毫莫耳)獲得0.015克產物。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.005克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.27(s,9H),1.57(s,6H),3.12(s,2H),6.79(s,1H),7.34-7.14(m,4H),10.81(s,1H),11.00-12.00(s,2H);MS[M+H]+: 514.21.
實施例-54
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-15(0.100克，0.267毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.256克，0.800毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及4-甲基-1,3-噻唑-2-胺(0.092克，0.802毫莫耳)獲得0.015克產物。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0%MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.005克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6):δ1.57(s,6H),2.27(s,3H),3.12(s,2H),6.80(s,1H),7.36(m,4H),10.83(s,1H),11.00-12.00(s,2H);MS[M+H]+:472.17.
實施例-55
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-15(0.100克，0.267毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.256克，0.800毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-胺(0.132克，0.802毫莫耳)獲得0.025克產物。所得產物於中性氧化鋁上以3.0-4.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d6): δ 1.56(s,6H),2.17(s,3H),2.59(s,3H),3.11(s,2H),7.33-742(m,4H),10.66(s,1H),11.00-12.00(s,2H);MS[M+H]+: 486.18.
實施例-56
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(3-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-15(0.100克，0.267毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.256克，0.800毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及3-氟苯胺(0.090克，0.802毫莫耳)獲得0.025克產物。所得產物於中性氧化鋁上以3.0-4.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),3.10(s,2H),6.91(m,1H),7.36-7.46(m,6H),7.76-7.80(m,1H),9.87(s,1H),11.20(s,2H);MS[M-H]-: 467.05.
實施例-57
N-(環丙基甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-9(0.070克，0.185毫莫耳)、TBTU(0.179克，0.557毫莫耳)、TEA(0.056克，0.557毫莫耳)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及1-環丙基甲胺(0.060克，0.557毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.0-1.5%MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.29(d,J=4.2 Hz,2H),0.45(d,J=4.8 Hz,2H),1.10-1.16(m,1H),2.53(s,3H),3.21(m,2H),6.69(s,1H),7.29(m,1H),7.52-7-58(m,3H),7.97-7.99(s,1H),11.00-12.00(s,2H);MS[M+H]+:429.35.
實施例-58
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(吡咯啶-1-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.255毫莫耳)、TBTU(0.245克，0.763毫莫耳)、TEA(2.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及吡咯啶-1-胺鹽酸鹽(0.094克，0.766毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以3.0-4.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.49(s,6H),1.77(s,4H),2.91(s,4H),3.02(s,2H),7.29(m,2H),7.50(s,2H),8.51(s,1H),10.89(s,2H);MS[M+H]+: 460.34.
實施例-59
N-(4-氰基苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.150克，0.382毫莫耳)、TBTU(0.368克，1.14毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及4-胺基苄腈(0.134克，1.14毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以3.0-4.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),3.08(s,2H),7.54(m,4H),7.80(d,J=8.7 Hz,2H),7.89(d,J=8.1 Hz,2H),10.01(s,1H),10.95(s,2H);MS[M-H]-: 490.25.
實施例-60
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.255毫莫耳)、TBTU(0.245克，0.765毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及2,6-二甲基吡啶-3-胺(0.094克，0.770毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以3.0-4.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),2.40(s,3H),2.50(s,3H),3.11-3.16(m,2H),7.09(s,1H),7.53(m,4H),8.48(m,1H),9.62(s,1H),11.18(s,2H);MS[M+H]+: 496.29.
實施例-61
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.080克，0.204毫莫耳)、TBTU(0.196克，0.612毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及N,N-二甲基乙-1,2-二胺(0.054克，0.612毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以3.0-4.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.47(s,6H),2.22(s,6H),2.41(s,2H),3.02(s,2H),3.33(s,2H),7.19(s,1H),7.31(s,1H),7.51(d,J=8.1 Hz,2H),8.13(s,1H),10.80(s,2H);MS[M+H]+: 462.21.
實施例-62
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.080克，0.204毫莫耳)、TBTU(0.196克，0.612毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及2,2,2-三氟乙胺(0.059克，0.612毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以3.0-4.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.50(s,6H),3.04(s,2H),4.15-4.20(m,2H),7.22(s,1H),7.34(s,1H),7.52(d,J=8.4 Hz,2H),8.08(s,1H),10.80(s,2H);MS[M+H]+: 473.26.
實施例-63
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(2-氟乙基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.080克，0.204毫莫耳)、TBTU(0.196克，0.612毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及2-氟乙胺(0.059克，0.612毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以3.0-4.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.48(s,6H),3.02(s,2H),3.56(q,J=5.4 Hz,1H),3.65(q,J=5.4 Hz,1H),4.44(t,J=5.7 Hz,1H),4.60(t,J=5.7 Hz,1H),7.19(s,1H),7.33(s,1H),7.50(d,J=7.2 Hz,2H),7.92(m,1H),10.81(s,2H);MS[M+H]+: 437.27.
實施例-64
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.080克，0.204毫莫耳)、TBTU(0.196克，0.612毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺(0.092克，0.614毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以3.0-4.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.94(s,6H),3.05(s,2H),4.12-4.31(m,2H),7.26-7.36(m,2H),7.52(q,J=7.2 Hz,2H),8.08(s,1H),11.00(s,2H);MS[M+H]+:523.32.
實施例-65
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
於中間產物-9(0.100克，0.265毫莫耳)之溶液內於5-10℃添加亞磺醯氯(5.0毫升)。反應混合物回流3小時。於4-(三氟甲基)苯胺(0.128克，0.795毫莫耳)於THF(5.0毫升)之溶液內，於0-5℃於氮氣氛下添加60% NaH(0.057克，2.375毫莫耳)。溶液於室溫攪拌1小時，及如上製備之溶液添加至反應混合物，及反應混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下去除亞磺醯氯及與THF共同蒸發。反應混合物於冰水中淬熄及以乙酸乙酯萃取。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.023克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.50(s,3H),6.73(s,1H),7.23(m,1H),7.52-7.60(m,3H),7.72(d,J=8.1 Hz,2H),8.02(d,J=8.4 Hz,2H),9.32(s,1H),10.30(s,1H),11.37(s,1H);MS[M+H]+: 519.29.
實施例-66
N-(4-溴苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-9(0.100克，0.265毫莫耳)、亞磺醯氯(5.0毫升)、4-溴苯胺(0.137克，0.795毫莫耳)、THF(5.0毫升)及60%NaH(0.057克，2.38毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.023克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.50(s,3H),6.72(s,1H),7.55(m,5H),7.97(m,3H),9.28(s,1H),10.07(m,1H),11.38(s,1H);MS[M+H)+: 529.50.
實施例-67
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-9(0.100克，0.265毫莫耳)、亞磺醯氯(5.0毫升)、2-氟苯胺(0.088克,0.795毫莫耳)、THF(5.0毫升)及60%NaH(0.057克，2.38毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.022克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.50(s,3H),6.77(s,1H),7.15-7.25(m,3H),7.30-7.37(m,1H),7.58(d,J=7.8 Hz,2H),7.67(s,1H),8.29(m,1H),9.37(s,1H),981(s,1H),11.39(s,1H);MS[M+H]+：469.42.
實施例-68
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-9(0.100克，0.265毫莫耳)、亞磺醯氯(5.0毫升)、3-(三氟甲基)苯胺(0.128克，0.795毫莫耳)、THF(5.0毫升)及60% NaH(0.057克，2.38毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.018克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.50(s,3H),6.73(s,1H),7.33(s,1H),7.46-7.60(m,5H),7.99(d,J=7.5 Hz,1H),8.33(s,1H),9.30(s,1H),10.29(s,1H),11.38(s,1H).
實施例-69
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(3-甲氧基丙基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.080克，0.204毫莫耳)、TBTU(0.196克，0.612毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及3-甲氧基丙-1-胺(0.054克，0.612毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以3.0-4.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.47(s,6H),1.71(q,J=6.3 Hz,2H),3.00(s,2H),3.24-3.37(m,7H),7.16(s,1H),7.30(s,1H),7.49(d,J=7.8 Hz,2H),7.77(m,1H),10.72(s,2H);MS[M+H]+: 463.34.
實施例-70
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.255毫莫耳)、TBTU(0.245克，0.765毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及2-(啉-4-基)乙胺(0.099克，0.765毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以3.0-4.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.51(s,6H),2.50(m,4H),3.03(s,2H),3.40(m,4H),3.62(s,4H),7.20(m,1H),7.34(m,1H),7.51(d,J=6.9 Hz,2H),8.06(s,1H),10.77(s,2H);MS[M+H]+:504.22.
實施例-71
N-(5-溴吡啶-2-基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-9(0.100克，0.265毫莫耳)、亞磺醯氯(5.0毫升)、5-溴吡啶-2-胺(0.137克，0.795毫莫耳)、THF(5.0毫升)及60% NaH(0.057克，2.38毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.007克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.50(s,3H),6.73(s,1H),7.40(t,J=8.4 Hz,2H),7.60(d,J=8.4 Hz,4H),9.32(s,1H),9.72(s,1H),11.40(s,2H).
實施例-72
N-(2-溴苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-9(0.100克，0.255毫莫耳)、亞磺醯氯(1.0毫升)、2-溴苯胺(0.087克，0.510毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以1.0-2.0%MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.35(s,6H),3.11(s,2H),7.04(t,J=8.1 Hz,1H),7.39(t,J=7.8 Hz,3H),7.55(s,2H),7.69(d,J=7.2 Hz,1H),8.58(d,J=7.8 Hz,1H),10.09(s,1H),11.40(s,2H);MS[M+H]+: 547.18.
實施例-73
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-9(0.100克，0.255毫莫耳)、亞磺醯氯(1.0毫升)、4-(三氟甲基)苯胺(0.082克，0.510毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以1.0-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),3.09(s,2H),7.23(s,1H),7.40(s,1H),7.53(d,J=7.8 Hz,2H),7.70(d,J=8.4 Hz,2H),7.91(d,J=9,0 Hz,2H),9.97(s,1H),11.00(s,2H);MS[M+H]+: 535.31.
實施例-74
N’-(4-溴苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-甲醯肼
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-9(0.100克，0.255毫莫耳)、亞磺醯氯(1.0毫升)、(4-溴苯基)肼(0.114克，0.510毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以1.0-2.0% MeOH:DCM洗提,藉管柱層析術進一步純化獲得0.040克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.53(s,6H),3.07(s,2H),6.68(d,J=8.7 Hz,2H),7.30(d,J=8.7 Hz,4H),7.51(m,2H),8.14(s,1H),9.25(s,1H),11.00(s,2H);MS[M+H]+: 562.19.
實施例-75
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.255毫莫耳)、亞磺醯氯(1.0毫升)、2-(三氟甲基)苯胺(0.082克，0.509毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以1.0-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.53(s,6H),3.31(s,2H),7.31(t,J=7.5 Hz,2H),7.53(m,3H),7.66-7.75(m,2H),8.44(d,J=8.1 Hz,1H),10.05(s,1H),10.97(s,2H);MS[M+H]+: 535.28.
實施例-76
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(2,6-二氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.255毫莫耳)、亞磺醯氯(1.0毫升)、2,6-二氟苯胺(0.066克，0.511毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以1.0-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.53(s,6H),3.08(s,2H),7.18(t,J=8.4 Hz,3H),7.37(m,2H),7.53(s,2H),9.19(s,1H),10.94(s,2H);MS[M+H]+：503.26.
實施例-77
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-15(0.100克，0.266毫莫耳)、亞磺醯氯(1.0毫升)、2-(三氟甲基)苯胺(0.086克，0.534毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以1.0-2.0% MeOH:DCM洗提,藉管柱層析術進一步純化獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.53(s,6H),3.34(s,2H),7.31-7.40(m,5H),7.66-775(m,2H),8.45(d,J=8.4 Hz,1H),10.08(s,1H),11.20(s,2H);MS[M+H+]: 519.29
實施例-78
N-(4-溴苯基)-2-[(2-氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-12(0.100克，0.280毫莫耳)、亞磺醯氯(5.0毫升)、4-溴苯胺(0.144克，0.840毫莫耳)、THF(5.0毫升)及60% NaH(0.060克，2.52毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以0.5-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.012克期望產物。1INMR(DMSO-d 6): δ 1.59(s,6H),3.16(s,2H),7.05(t,J=6.9 Hz,1H),7.38(t,J=7.8 Hz,1H),7.48-7.55(m,3H),7.69-7.74(m,3H),8.59(s,1H),9.10(s,1H),9.86(s,1H),11.03(s,1H);MS[M+H]+:511.27.
實施例-79
2-[(2-氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-12(0.100克，0.280毫莫耳)、亞磺醯氯(5.0毫升)、2-(三氟甲基)苯胺(0.135克，0.840毫莫耳)、THF(5.0毫升)及60% NaH(0.060克，2.52毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以0.5-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.042克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),3.25(s,2H),7.05(t,J=6.9 Hz,1H),7.30-7.41(m,2H),7.50(d,J=7.8 Hz,1H),7.69-7.77(m,2H),8.46(s,1H),8.47(d,J=7.8 Hz,1H),8.59(d,J=7.5 Hz,1H),9.14(s,1H),10.15(s,1H),11.05(s,1H);MS[M+H]+: 501.34.
實施例-80
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯腇
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-15(0.100克，0.266毫莫耳)、亞磺醯氯(1.0毫升)、1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.093克，0.531毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以1.0-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.014克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.48(s,6H),3.06(s,2H),4.71(d,J=5.4 Hz,2H),7.31(d,J=7.8 Hz,2H),7.41-7.55(m,4H),7.65(t,J=7.5 Hz,1H),7.74(d,J=7.8 Hz,1H),8.33(t,J=5.7 Hz,1H),9.25(s,1H),11.16(s,1H);MS[M+H]+: 533.38.
實施例-81
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-苯基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.255毫莫耳)、亞磺醯氯(1.0毫升)、苯基胺(0.047克，0.500毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以1.0-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),3.09(s,2H),7.08(t,J=7.5 Hz,1H),7.23(s,1H),7.23-7.38(m,3H),7.54(t,J=7.8 Hz,2H),7.68(d,J=7.8 Hz,2H),9.74(s,1H),10.88(s,2H);MS[M+H]+: 467.34.
實施例-82
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.255毫莫耳)、TBTU(0.245克，0.765毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.093克，0.531毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以3.0-4.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.46(s,6H),3.02(s,2H),4.69(d,J=5.4 Hz,2H),7.18(s,1H),7.30(s,1H),7.43-7.52(m,4H),7.63(t,J=7.2 Hz,1H),7.72(d,J=7.2 Hz,1H),8.29(s,1H),10.76(s,2H);MS[M+H]+: 549.37.
實施例-83
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.255毫莫耳)、TBTU(0.245克，0.765毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及2-(4-氯苯基)乙胺(0.079克，0.500毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以3.0-4.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.035克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.36(s,6H),2.82(t,J=6.3 Hz,2H),2.97(s,2H),3.58(q,J=6.0 Hz,2H),7.20(s,1H),7.30(d,J=8.4 Hz,3H),7.37(d,J=8.1 Hz,2H),7,51(t,J=7.8 Hz,2H),7.61(s,1H),10.88(s,2H);MS[M+H]+：529.38.
實施例-84
N-(2-溴苄基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.255毫莫耳)、TBTU(0.245克，0.765毫莫耳)、TEA(1.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及1-(2-溴苯基)甲胺(0.170克，0.765毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以3.0-4.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.040克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.50(s,6H),3.04(s,2H),4.54(d,J=5.7 Hz,2H),7.21(s,2H),7.34(s,3H),7.51(d,J=7.2 Hz,2H),7.63(d,J=7.8 Hz,1H),8.37(s,1H),11.00(s,2H),[M+H]+:559.28.
實施例-85
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-9(0.100克，0.265毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.255克，0.795毫莫耳)、TEA(0.080克，0.795毫莫耳)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.139克，0.795毫莫耳)獲得0.004克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.50(s,3H),4.79(s,2H),6.72(s,1H),7.31(m,1H),7.48-7.66(m,6H),7.75(d,J=7.2 Hz,1H),8.61(s,1H),11.27(s,2H);MS[M+H]+:533.45.
實施例-86
2-[(2-氯-4-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-19(0.150克，0.400毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、4-(三氟甲基)苯胺(0.128克，0.800毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.60(s,6H),3.21(s,2H),7.30(t,J=5.8 Hz,1H),7.52(dd,J=3.0 Hz,2.4 Hz,1H),7.72(d,J=8.4 Hz,3H),7.92(d,J=8.4 Hz,2H),8.48(s,1H),9.14(s,1H),10.05(s,1H),11.00(s,1H);MS[M]+:519.31.
實施例-87
2-[(2-氯-4-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-21(0.200克，0.539毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、4-(三氟甲基)苯胺(0.173克，1.070毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.60(s,6H),2.29(s,3H),3.21(s,2H),7.19(d,J=8.4 Hz,1H),7.33(s,.1H),7.72(d,J=7.8 Hz,3H),792(d,J=8.1 Hz,2H),8.34(d,J=8.1 Hz,1H),9.02(s,1H),10.05(s,1H),10.97(s,1H);MS[M]+:515.37.
實施例-88
2-[(2-氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-12(0.100克，0.279毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.268克，0.834毫莫耳)、TEA(0.084克，0.831毫莫耳)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.146克，0.834毫莫耳)獲得0.008克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.51(s,6H),3.19(s,2H),4.74(d,J=5.1 Hz,2H),7.03(t,J=7.8 Hz,1H),7.37(t,J=7.5 Hz,1H),7.57(d,J=7.8 Hz,2H),7.64-7.69(m,2H),7.75(d,J=7.2 Hz,2H),8.38(s,1H),8.58(s,H),9.00(s,1H),10.98(s,1H);MS[M+H]+: 515.40.
實施例-89
2-[(2-氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-12(0.100克，0.279毫莫耳)、亞磺醯氯(1.0毫升)、4-(三氟甲基)苯胺(0.090克，0.559毫莫耳)、THF(3.0毫升)及DIPEA(1毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.61(s,6H),3.15(s,2H),7.07(t,J=7.5 Hz,1H),7.39(t,J=7.5 Hz,1H),7.49(d,J=7.8 Hz,1H),7.74(t,J=10.5 Hz,3H),7.93(d,J=8.1 Hz,2H),8.58(t,J=8.4 Hz,1H),9.11(s,1H),10.06(s,1H),11.04(s,1H);MS[M]+: 501.39.
實施例-90
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(丙-2-基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.255毫莫耳)、亞磺醯氯(1.0毫升)、4-(丙-2-基)苯胺(0.103克，0.765毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.9% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.08克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.21(d,J=8.1 Hz,6H),1.57(s,6H),2.84-2.88(m,1H),3.09(s,2H),7,22(d,J=8.4 Hz,3H),7.41(m,1H),7.53-7.58(m,4H),9.66(s,1H),11.20(s,2H);MS[M+H]+: 509.40.
實施例-91
2-[(2,4-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-24(0.150克，0.382毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、4-(三氟甲基)苯胺(0.123克，0.764毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.60(s,6H),3.23(s,2H),7.48(d,J=9.3 Hz,1H),7.65(s,.1H),7.72(d,J=8.4 Hz,2H),7.79(s,1H),7.94(d,J=8.4 Hz,2H),8.67(s,1H),9.22(s,1H),10.05(s,1H),11.04(s,1H);MS[M]+:535.44.
實施例-92
2-[(2-氯-4-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-21(0.100克，0.269毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.259克，0.807毫莫耳)、TEA(0.084克，0.831毫莫耳)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及1-[4-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.071克，0.404毫莫耳)獲得0.039克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.50(s,6H),2.28(s,3H),3.17(s,2H),4.73(d,J=5.4 Hz,2H),7.18(d,J=8.4 Hz,1H),7.32(s,1H),7.48(t,J=7.2 Hz,2H),7.57(d,J=7.5 Hz,1H),7.63-7.68(m,1H),7.75(d,J=7.5 Hz,1H),8.37(s,1H),8.91(s,1H),10.91(s,1H),11.24(s,1H);MS[M+H]+: 529.43.
實施例-93
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(4,4-二氟環己基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.255毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.246克，0.765毫莫耳)、TEA(0.103克，1.02毫莫耳)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及4,4-二氟環己胺(0.066克，0.382毫莫耳)獲得0.062克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.48(s,6H),1.57-1.60(m,2H),1.90-1.96(m,6H),3.03(s,2H),3.97(s,2H),7.21(d,J=7.5 Hz,1H),7.31(s,1H),7.51(d,J=7.8 Hz,1H),7.72(d,J=7.2 Hz,1H),10.67(s,2H);MS[M+H]+: 509.42.
實施例-94
2-[(2-氯-4-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用中間產物-19(0.150克，0.400毫莫耳)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.256克，0.798毫莫耳)、TEA(1毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(1.0毫升)及2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺(0.060克，0.399毫莫耳)獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6 ): δ 1.52(s,6H),3.17(s,2H),4.22-4.32(m,2H),7.29(t,J=6.0 Hz,1H),7.51(d,J=6.3 Hz,1H),7.69(s,1H),8.15(m,1H),8.48(s,1H),9.07(s,1H),10.95(s,1H);MS[N+-H]+:507.39.
實施例-95
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-6(0.150克，0.382毫莫耳)、亞磺醯氯(1.0毫升)、6-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(0.128克，0.761毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.9% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.005克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.58(s,6H),3.11(s,2H),7.25-7.32(m,2H),7.44-7.56(m,4H),7.77-7.89(m,1H),7.91(d,J=6.0 Hz,1H),11.03(s,2H);MS[M+H]+: 542.28.
實施例-96
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-6(0.150克，0.382毫莫耳)、亞磺醯氯(1.0毫升)、中間產物-25(0.125克，0.744毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.9%MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.008克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.42(s,6H),1.93(s,4H),3.07(s,2H),3.84(s,4H),6.44(d,J=9.0 Hz,1H),7.22(s,1H),7.38(s,1H),7.51-7.54(m,2H),7.84(d,J=6.9 Hz,1H),8.29(s,1H),9.42(s,1H),10.80-11.00(s,2H);MS[M+H]+: 537.41.
實施例-97
2-[(2-氯-5-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-27(0.100克，0.269毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、2-三氟甲基苯基胺(0.065克，0.404毫莫耳)、THF(10.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.9% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6 ): δ 1.57(s,6H),2.33(s,3H),3.25(s,2H),6.89(d,J=7.8 Hz,1H),7.33-7.38(m,2H),7.74(q,J=8.4 Hz,2H),7.81(s,1H),8.35(s,1H),8.46(d,J=8.4 Hz,1H),9.06(s,1H),10.15(s,1H),11.04(s,1H);MS[M+H]+:515.51.
實施例-98
2-[(2-第三丁基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-29(0.100克，0.263毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、2-三氟甲基苯基胺(0.064克，0.395毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(0.067克，0.526毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以0.9% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.012克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.37(s,9H),1.54(s,6H),3.14(s,2H),7.30-7.33(m,3H),7.48(m,1H),7.56(s,1H),7.65-7.75(m,3H),8.46(d,J=8.1 Hz,1H),8.74(s,1H),10.09(s,1H),10.77(s,1H);MS[M+H]+: 523.46.
實施例-99
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-1-(2-甲氧基乙基)-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-31(0.060克，0.133毫莫耳)、亞磺醯氯(1.0毫升)、4-三氟甲基苯基胺(0.64克，0.399毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以20%乙酸乙酯：石油醚洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.58(s,6H),3.24(s,3H),3.26(s,2H),3.17(s,2H),4.12(s,2H),7.70(t,J=7.8 Hz,1H),7.17(s,1H),7.43(d,J=7.8 Hz,2H),7.68(d,J=8.1 Hz,2H),7.88(d,J=8.4 Hz,2H),9.91(s,1H),10.47(s,1H);MS[M+H]+: 594.51
實施例-100
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-1-(2-甲氧基乙基)-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-31(0.100克，0.222毫莫耳)、亞磺醯氯(3.0毫升)、2-三氟甲基苯基胺(0.107克，0.666毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以20%乙酸乙酯：石油醚洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.005克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),3.25-3.33(m,5H),3.73(s,2H),4.14(s,2H),7.02(m,1H),732(m,1H),7.45(d,J=7.8 Hz,2H),7.60-7.76(m,3H),8.40(d,J=8.7 Hz,1H),10.00(s,1H),10.49(s,1H);MS[M+H]+:593.34.
實施例-101
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-6(0.100克，0.255毫莫耳)、亞磺醯氯(3.0毫升)、5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.124克，0.765毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.8% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.024克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6):δ 1.57(s,6H),3.11(s,2H),7.25(m,1H),7.47-7.56(m,3H),8.23(d,J=8.4 Hz,1H),8.47(d,J=8.7 Hz,1H),8.75(s,1H),10.45(s,1H),11.00(s,2H);MS[M+H]+: 537.37.
實施例-102
2-[(2-第三丁基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-29(0.100克，0.263毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、4-三氟甲基苯基胺(0.064克，0.395毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(0.067克，0.526毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以0.9% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.37(s,9H),1.59(s,6H),3.13(s,2H),7.29-7.33(m,3H),7.46(m,1H),7.51(s,1H),7.70(d,J=8.1 Hz,2H),7.90(d,J=8.4 Hz,2H),8.72(s,1H),10.01(s,1H),10.76(s,1H);MS[M+H]+: 523.67.
實施例-103
2-[(2,6-二甲基吡啶-3-基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-33(0.100克，0.283毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、4-三氟甲基苯基胺(0.063克，0.422毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(0.073克，0.565毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以0.9% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),2.39(s,3H),2.42(s,3H),3.16(s,2H),7.10(d,J=8.4 Hz,1H),7.65(s,1H),7.69(d,J=8.4 Hz,2H),7.91(d,J=9.0 Hz,2H),8.17(d,J=8.40 Hz,1H),8.94(s,1H),10.02(s,1H),10.88(s,1H)；MS[M+H]+: 496.33.
實施例-104
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-15(0.100克，0.266毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.072克，0.400毫莫耳)、THF(10.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.025克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6 ): δ 1.56(s,6H),3.09(s,2H),7.31(d,J=8.4 Hz,2H),7.40-7.54(m,3H),7.83(m,1H),8.33(d,J=4.5 Hz,1H),9.19(s,1H),11.00-12.00(s,2H);MS[M]-: 535.92.
實施例-105
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(2-氰基-4-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-15(0.100克，0.266毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、2-胺基-5-氟苄腈(0.054克，0.400毫莫耳)、THF(10.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.59(s,6H),3.12(s,2H),7.32-7.41(m,3H),7.54-7.62(m,2H),7.86(d,J=8.7 Hz,1H),8.63(s,1H),10.30(s,1H),11.00-12.00(s,2H);MS[M+H]+: 494.31
實施例-106
2-[(2,6-二甲基吡啶-3-基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-33(0.100克，0.283毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、2-三氟甲基苯基胺(0.063克，0.422毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(0.073克，0.565毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以0.9% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.55(s,6H),2.41(s,3H),2.44(s,3H),3.19(s,2H),7.12(d,J=8.4 Hz,1H),7.32(d,J=7.8 Hz,1H),7.63-7.67(m,3H),8.19(d,J=8.4 Hz,1H),8.46(d,J=8.10 Hz,1H),8.98(s,1H),10.12(s,1H),10.90(s,1H);MS[M+H]+: 496.36.
實施例-107
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-65所述程序製備，使用中間產物-15(0.100克，0.266毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、4-三氟甲基苯基胺(0.064克，0.397毫莫耳)、THF(10.0毫升)及DIPEA(0.069克，0.534毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.012克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),3.10(s,2H),7.31-7.47(m,4H),7.71(s,2H),7.91(s,2H),9.99(s,1H),11.15(s,2H);MS[M+H]+: 519.23.
實施例-108
2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
於2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-35，0.100克，0.268毫莫耳)於苯(2毫升)之溶液內於5-10℃添加亞磺醯氯(3.0毫升)及反應物質回流3小時。於反應混合物內，於氮氣氛下於室溫添加4-三氟甲基苯基胺(0.065克，0.403毫莫耳)及DIPEA(0.069克，0.534毫莫耳)於THF(10.0毫升)之經攪拌之溶液歷經1小時及於室溫又持續攪拌1小時。於減壓下使用THF共同蒸發去除過量亞磺醯氯。加水至反應物質及以乙酸乙酯萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及濃縮。所得粗產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術純化獲得0.012克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.58(s,6H),2.24(s,3H),3.44(s,2H),7.25-7.31(m,2H),7.42(d,J=7.2 Hz,1H),7.50(s,1H),7.70(d,J=8.7 Hz,2H),7.91(d,J=8.4 Hz,2H),9.09(s,1H),10.01(s,1H),10.94(s,1H);MS[M-H]-: 513.42.
實施例-109
2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(2,4,6-三氟苯基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-35，0.100克，0.268毫莫耳)、亞磺醯氯(3.0毫升)、2,4,6-三氟苯胺(0.059克，0.403毫莫耳)、THF(10.0毫升)及DIPEA(3毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提,藉管柱層析術進一步純化獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.52(s,6H),2.24(s,3H),3.10(s,2H),7.24-7.32(m,4H),7.41(d,J=7.2 Hz,1H),7.45(s,1H),9.12(s,1H),10.91(s,1H);MS[M+H]+: 501.37.
實施例-110
2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-35，0.100克，0.268毫莫耳)、亞磺醯氯(3.0毫升)、2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(0.053克，0.296毫莫耳)、THF(10.0毫升)及DIPEA(3毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.014克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),2.25(s,3H),3.15(s,2H),7.32(m,4H),7.54(m,3H),8.98(s,1H),10.25(s,1H),11.50(s,1H);MS[M+H]+: 533.37.
實施例-111
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.100克，0.266毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(0.071克，0.396毫莫耳)、THF(10.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.018克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),3.14-3.17(s,2H),7.33-7.41(m,3H),7.53-7.62(m,3H),8.92(d,J=6.6 Hz,1H),9.40(s,1H),10.32(s,1H),11.25(s,1H);MS[M+H]+: 537.33.
實施例-112
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.100克，0.266毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、2-氟-4-(三氟甲基)苯胺(0.071克，0.396毫莫耳)、THF(10.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.017克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),3.14(s,2H),7.33-7.54(m,3H),7.62(d,J=8.7 Hz,2H),7.81(d,J=11.1 Hz,1H),8.73(t,J=7.8 Hz,1H),10.34(s,1H),11.25(s,2H);MS[M+H]+: 537.48.
實施例-113
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.100克，0.266毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(0.070克，0.400毫莫耳)、THF(10.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),2.41(s,3H),3.12(s,2H),7.32-7.39(m,3H),7.57(d,J=7.2 Hz,1H),7.63(s,1H),8.63(d,J=8.4 Hz,2H),9.31(s,1H),9.84(s,1H),11.18(s,1H);MS[M-H]-: 531.41.
實施例-114
N-(4-第三丁基苯基)-2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.100克，0.266毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、4-第三丁基苯胺(0.079克，0.400毫莫耳)、THF(10.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.055克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.21(s,9H),1.55(s,6H),3.13(s,2H),7.27-7.46(m,6H),7.55(d,J=8.7 Hz,2H),9.67(s,1H),11.20(s,2H);MS[M+H]+:507.50.
實施例-115
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.100克，0.266毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺(中間產物-36，0.065克，0.399毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),3.09(s,2H),7.12(d,J=8.7 Hz,1H),7.30-7.46(m,4H),7.66(s,1H),7.90(s,1H),8.23(d,J=9.0 Hz,1H),8.59(s,1H),9.79(s,1H),11.20(s,1H);MS[M+H]+:518.24.
實施例-116
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基}-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.100克，0.266毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基胺(中間產物-37，0.078克，0.388毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6):δ 1.38(d,J=9.0 Hz,4H),1.52(s,6H),3.07(s,2H),7.32-7.35(m,6H),7.61-7.64(m,2H),8.39(s,1H),9.20(s,IH),11.0(s,1H);MS[M+H]+: 559.25.
實施例-117
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.100克，0.266毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、4-氟-2-(三氟甲基)苯胺(0.095克，0.530毫莫耳)、THF(10.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.040克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.53(s,6H),3.12(s,2H),7.34-7.41(m,4H),7.60-7.67(m,2H),8.40(m,1H),10.02(s,1H),11.20(s,2H);MS[M+H]+: 537.17.
實施例-118
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-{1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙基}-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.100克，0.266毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙基胺(中間產物-38，0.078克，0.388毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.012克期望產物。1HNMR(CDCl3): δ 1.08-1.33(m,4H),1.47(s,6H),3.02(s,2H),7.32-7.38(m,4H),7.47(t,J=6.6 Hz,1H),7.61-7.69(m,2H),7.97(d,J=7.8 Hz,1H),8.56(s,1H),10.80-11.00(s,2H);MS[M+H]+: 559.26.
實施例-119
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.273克，0.736毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、3-(1,1-二氟乙基)苯胺(中間產物-39，0.120克，0.736毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(3毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.025克期望產物。1HNMR(DMSO d 6 ): δ 1.57(s,6H),1.97(t,J=19.2 Hz,3H),3.10(s,2H),7.26-7.32(m,3H),7.35-7.48(m,3H),7.62(d,J=8.4 Hz,1H),8.07(s,1H),9.85(s,1H),11.00(s,2H);MS[M-H]-: 513.14.
實施例-120
2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-35，0.200克，0.537毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、3-(1,1-二氟乙基)苯胺(中間產物-39，0.088克，0.537毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(3.0毫升)、苯(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.012克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),1.97(s,3H),2.24(s,3H),3.11(s,2H),7.25-7.32(m,3H),7.41-7.49(m,3H),7.61(d,J=7.8 Hz,1H),8.07(s,1H),9.05(m,1H),9.87(s,1H),10.95(s,1H);MS[M-H]-: 513.42.
實施例-121
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
於2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.100克，0.266毫莫耳)於DMF(1.0毫升)之溶液內添加BOP(0.293克，0.665毫莫耳)及DIPEA(0.085克，0.658毫莫耳)。反應物質於室溫攪拌1/2小時接著添加2-胺基-5-氯吡啶1-氧化物(中間產物-40，0.037克，0.289毫莫耳)於DMF之溶液及於室溫持續攪拌18小時。反應物質於水中淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮獲得粗產物。
於所得粗產物(0.100克)於乙酸(5.0毫升)之溶液內添加鐵粉(0.100克)。反應物質於80℃攪拌2-3小時。分離過量鐵粉。反應物質以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。反應物質通過矽藻土床過濾及分離有機層，以無水硫酸鈉脫水及濃縮。所得粗產物於鹼性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術純化獲得0.025克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),3.11(s,2H),7.32(m,3H),7.41(m,1H),7.95(d,J=9.30 Hz,1H),8.33(d,J=8.70 Hz,1H),8.41(s,1H),10.27(s,1H),11.00-12.00(s,2H);MS[M+H]+: 486.18.
實施例-122
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-121所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.100克，0.266毫莫耳)，COMU(0.284克，0.663毫莫耳)，DIPEA(0.085克，0.658毫莫耳)，2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(中間產物-41，0.052克，0.292毫莫耳)，DMF(5毫升)，鐵粉(0.100克)及乙酸(5.0毫升)獲得0.012克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),3.12(s,2H),7.33(m,3H),7.54(s,1H),8.23(d,J=8.7 Hz,1H),8.48(d,J=8.70 Hz,1H),8.57(s,1H),10.47(s,1H),11.00-12.00(s,2H);MS[M]+: 520.18.
實施例-123
2-[(2-氯-5-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-5-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-27，0.175克，0.471毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、3-三氟甲基苯基胺(0.114克，0.707毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.9% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.040克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.61(s,6H),2.33(s,3H),3.16(d,J=5.4 Hz,2H),6.87-6.88(m,1H),7.35(d,J=8.4 Hz,1H),7.44(d,J=7.2 Hz,1H),7.60(t,J=7.8 Hz,1H),7.73(s,1H),7.78(d,J=7.8 Hz,IH),8.34(s,2H),9.00(s,1H),10.01(s,1H),10.05(s,1H);MS[M+H]+:515.22.
實施例-124
2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-121所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-35，0.200克，0.537毫莫耳)，COMU(0.873克，1.34毫莫耳)，DIPEA(0.173克，1.34毫莫耳)及2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(中間產物-41，0.105克，0.591毫莫耳)，鐵粉(0.050克)及乙酸(5.0毫升)獲得0.080克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),2.24(s,3H),3.13(s,2H),7.25-7.33(m,2H),7.42(d,J=7.5 Hz,1H),7.56(s,1H),8.22(d,J=8.4 Hz,1H),8.49(d,J=8.7 Hz,1H),8.75(s,1H),9.16(m,1H),10.49(s,1H),1099(s,1H);MS[M]+: 516.06.
實施例-125
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.200克，0.533毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-胺(中間產物-42，0.132克，0.799毫莫耳)、THF(5.0毫升)、DIPEA(2毫升)及苯(5毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.120克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.37-0.74(m,4H),1.20(m,1H),1.53(s,6H),3.06(s,2H),3.74(d,J=6.9 Hz,2H),6.40(d,J=6.6 Hz,1H),7.27-7.30(m,2H),7.39-7.41(m,2H),7.50(d,J=9.6 Hz,1H),8.25(s,1H),9.27(s,1H),11.00(s,2H);MS[M+H]+: 522.17.
實施例-126
N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-121所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.200克，0.266毫莫耳)，COMU(0.569克，0.663毫莫耳)，DIPEA(0.732克，5.66毫莫耳)、2-胺基-5-氯-3-氟吡啶1-氧化物(中間產物-43，0.095克，0.584毫莫耳)，DMF(3.0毫升)、鐵粉(0.200克，3.57毫莫耳)及乙酸(10.0毫升)獲得0.018克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.54(s,6H),3.10(s,2H),7.30(m,3H),7.40(m,1H),8.17(d,J=9.3 Hz,1H),8.36(s,1H),9.85(s,1H),11.00(2H);MS[M]+: 504.04.
實施例-127
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.100克，0.266毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、1-[3-(三氟甲基)苯基]環丙基胺(中間產物-44，0.078克，0.388毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.17-1.37(m,4H),1.51(s,6H),3.06(s,2H),7.34-7.51(m,8H),8.39(s,1H),11.00(2H);MS[M+H]+: 559.16.
實施例-128
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.150克，0.400毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、2-氟-4-甲基苯胺(0.075克，0.600毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(3毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.100克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.54(s,6H),2.29(s,3H),3.17(s,2H),7.00(d,J=8.4 Hz,1H),7.16(d,J=12.3 Hz,1H),7.30(s,2H),7.40(m,1H),7.51(s,1H),8.33(t,J=8.4 Hz,1H),10.02(s,1H),11.12(s,2H);MS[M+H]+: 483.17.
實施例-129
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.150克，0.400毫莫耳)、TBTU(0.388克，1.20毫莫耳)、TEA(2.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(5.0毫升)及4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲胺(中間產物-45，0.116克，0.604毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以3.0-4.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.100克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.48(s,6H),3.05(s,2H),4.67(d,J=4.8 Hz,2H),7.30(d,J=9.3 Hz,2H),7.40(m,2H),7.56(t,J=5.4 Hz,2H),7.64(d,J=8.7 Hz,1H),8.33(t,1H),11.00(s,2H);MS[M+H+]: 551.30.
實施例-130
2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-1所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-35，0.100克，0.266毫莫耳)、TBTU(0.256克，0.798毫莫耳)、TEA(2.0毫升)、THF(5.0毫升)、DMF(5.0毫升)及4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲胺(中間產物-45，0.077克，0.399毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以3.0-4.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.040克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.48(s,6H),2.23(s,3H),3.06(s,2H),4.67(d,J=5.4 Hz,2H),7.22-7.31(m,2H),7,39-7.42(m,2H),7.53-7.64(m,3H),8.33(m,1H),8.97(s,1H),10.86(s,1H);MS[M+H]+: 547.72.
實施例-131
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.150克，0.400毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、5-(二氟甲基)-2-氟苯胺(中間產物-46，0.097克，0.600毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.012克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),3.13(s,2H),7.07(t,J=55.5 Hz,1H),7.33-7.52(m,6H),8.76(d,J=6.9 Hz,1H),10.24(s,1H),11.20(s,2H);MS[M+H]+: 519.20.
實施例-132
2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-35，0.150克，0.403毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基胺(中間產物-44，0.121克，0.604毫莫耳)、苯(4毫升)、THF(6.0毫升)及DIPEA(4毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.012克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.33-1.56(m,4H),1.51(s,6H),2.23(s.1H),3.07(s,2H),7.29-7.42(m,4H),7.49-7.53(m,3H),8.40(s,1H),8.93(s,1H),10.86(s,1H);MS[M+H]+: 555.29.
實施例-133
2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-35，0.150克，0.403毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.108克，0.604毫莫耳)、苯(4毫升)、THF(6.0毫升)及DIPEA(4毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.012克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),2.24(s,3H),3.10(s,2H),7.30-7.54(m,5H),7.82(m,1H),8.36(m,1H),9.08(s,1H),9.92(s,1H),10.96(s,1H);MS[M+H]+: 533.25.
實施例-134
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(5-環丙基-2-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.150克，0.400毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、5-環丙基-2-氟苯胺(中間產物-47，0.090克，0.600毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0%MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.045克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.62-0.63(m,2H),0.93-0.96(m,2H),1.54(s,6H),1.93(m,1H),3.13(s,2H),6.80(s,1H),7.14-7.50(m,5H),8.24(t,J=7.8 Hz,1H),10.07(s,1H),11.20(s,2H);MS[M+H]+: 509.23.
實施例-135
2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-N-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-35，0.100克，0.269毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、5-(二氟甲基)-2-氟苯胺(中間產物-46，0.065克，0.403毫莫耳)、苯(4毫升)、THF(6.0毫升)及DIPEA(4毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),2.24(s,3H),3.14(s,2H),6.88-7.23(t,J=5.8 Hz,1H),7.51-7.13(m,5H),7.54(s,1H),8.78(d,J=69 Hz,1H),9.01(s,1H),10.26(s,1H),10.98(s,1H);MS[M+H+: 515.17.
實施例-136
2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-N-(5-環丙基-2-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-35，0.150克，0.400毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、5-環丙基-2-氟苯胺(中間產物-47，0.090克，0.600毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.045克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.62-0.63(m,2H)，0.93-0.96(m,2H),1.54(s,6H),1.93(m,1H),3.13(s,2H),6.80(s,1H),7.14-7.50(m,5H),8.24(d,J=7.8 Hz,1H),10.07(s,1H),11.20(s,2H);MS[M+H]+: 505.23.
實施例-137
2-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
於惰性氣氛下於2-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-48，0.200克，0.516毫莫耳)於無水甲苯之溶液內添加3-三氟甲基苯胺(0.124克，0.774毫莫耳)及三甲基鋁(2.0 M於甲苯溶液)(0.037克,0.516毫莫耳)。反應混合物回流1小時。反應物質於水中淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮。所得粗產物於中性氧化鋁上以40.0%丙酮：石油醚洗提，藉管柱層析術純化獲得0.150克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),2.24(s,3H),3.08(s,2H),7.45-7.37(m,3H),7.59(t,J=7.8 Hz,1H),7.72(d,J=8.4 Hz,1H),8.15(d,J=4.2 Hz,1H),8.33(s,1H),9.93(s,1H),11(bs,1H);MS[M+H]+: 516.35.
實施例-138
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸(中間產物-49，0.100克，0.2564毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、4-三氟甲基苯胺(0.124克，0.769毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.010克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.61(s,6H),3.47(s,3H),3.56(s,2H),7.17-7.01(m,1H),7.21(bs,2H),7.29(d,J=8.4 Hz,1H),7.70(d,J=8.4 Hz,2H),7.90(d,J=7.8 Hz,2H),9.92(bs,1H),10.52(bs,1H): MS[M+H]+: 533.25.
實施例-139
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸(中間產物-49，0.100克，0.256毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、3-三氟甲基苯胺(0.124克，0.769毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.61(s,6H),3.46(s,2H),3.56(s,3H),7.00(m,1H),7.20(m,2H),7.28(d,2H),7.28(d,1H),7,45(d,1H),7.56(t,1H),7.75(d,J=7.2 Hz,1H),8.31(s,1H),9.98(s,1H),10.51(s,1H);MS[M+H]+: 533.27.
實施例-140
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(4-環丙基苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.150克，0.399毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、4-環丙基苯胺(中間產物-50，0.079克，0.598毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.045克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.62-0.63(m,2H),0.90-0.92(m,2H),1.56(s,6H),1.89(m,1H),3.09(s,2H),7.05(d,J=8.4 Hz,2H),7.29-7.47(m,4H),7.54(d,J=8.4 Hz,2H),9.67(s,1H),11.00(s,2H);MS[M+H]+: 491.28.
實施例-141
2-((2,6-二氯苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(2,4,5-三氟苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-137所述程序製備，使用2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-6步驟-1，0.200克，0.493毫莫耳)及2,4,5-三氟苯胺(0.108克，0.740毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.071克，0.986毫莫耳)及無水甲苯(5.0毫升)獲得0.100克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.55(s,6H),3.11(s,2H),7.21(m,2H),7.53(m,2H),7.73(q,J=7.8 Hz,1H),8.48(m,1H),10.11(bs,1H),11.00(s,2H);MS[M+H]+: 521.14.
實施例-142
2-((2,6-二氯苯基)胺基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-6，0.200克，0.512毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、2-氟-4-甲基苯胺(0.128克，1.025毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.075克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.55(s,6H),2.29(s,3H),3.10(s,2H),7.00(d,J=8.1 Hz,1H),7.15(d,J=12 Hz,1H),7.24(m,1H),7.42(m,1H),7.53(d,J=8.1 Hz,2H),8.33(t,J=8.4 Hz,1H),9.99(s,1H),11.00(s,2H);MS[M+H]+:500.39.
實施例-143
2-(2-氯-6-氟苄醯胺基)-7,7-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-137所述程序製備，使用2-(2-氯-6-氟苄醯胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-51，0.200克，0.477毫莫耳)，3-三氟甲基苯胺(0.230克，1.43毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)及無水甲苯(5.0毫升)。反應於室溫攪拌4至5小時。所得粗產物使用4% DCM: MeOH作為溶劑系統於製備性TLC上純化獲得0.011克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),3.14(s,2H),6.30(s,1H),7.43(d,J=7.8 Hz,2H),7.56-7.70(m,4H),7.86(q,J=6.3Hz,1H),8.15(bs,2H),9.71(s,1H);MS[M+H]+: 547.06.
實施例-144
2-((2-氯苄基)胺基)-7,7-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-137所述程序製備，使用2-((2-氯苄基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-52，0.200克，0.519毫莫耳)，3-三氟甲基苯胺(0.167克，1.038毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)及無水甲苯(5.0毫升)。所得粗產物以0.5% DCM:MeOH洗提藉管柱層析術純化獲得0.0650克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),3.16(s,2H),7.00(d,J=6Hz,2H),7.30-7.42(m,2H),7.44-7.64(m,6H),7.72(d,J=7.8 Hz,1H),8.35(s,1H),9.96(s,1H),10.90(s,1H);[M+H]+:515.19.
實施例-145
2-((2-氯苄基)胺基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-137所述程序製備，使用2-((2-氯苄基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-52，0.200克，0.519毫莫耳)，2-氟-5-三氟甲基苯胺(0.237克，1.0389毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)及無水甲苯(5.0毫升)。所得粗產物以0.5% DCM:MeOH洗提藉管柱層析術純化獲得0.013克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.55(s,6H),3.14(s,2H),4.61(m,2H),7.32(m,2H),7.40(m,1H),7.49-7.62(m,5H),7.69(m,1H),8.93(d,J=6.3 Hz,1H),10.34(bs,1H),11.00(bs,1H).[M+H]+: 533.08.
實施例-146
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺鹽酸鹽
於2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-107，0.100克)於THF之溶液內添加經鹽酸飽和之DEE。反應物質回流3小時。反應物質經過濾。所得殘餘物以戊烷及DEE洗滌獲得0.100克期望產物。
實施例-147
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺草酸鹽
於2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-107，0.100克)於丙酮之溶液添加草酸。反應物質回流3小時。反應物質經過濾。所得殘餘物以戊烷及DEE洗滌獲得0.100克期望產物。
實施例-148
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺2-羥丙烷-1,2,3-三羧酸鹽
於2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-107，0.100克)於丙酮之溶液添加檸檬酸。反應物質回流3小時。反應物質經過濾及所得殘餘物以DEE洗滌獲得0.100克期望產物。
實施例-149
2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺鹽酸鹽
標題化合物係遵照實施例-146所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-110，0.100克)，THF(10毫升)及鹽酸於DEE溶液獲得0.100克期望產物。
實施例-150
2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
於2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-110，0.100克)於THF之溶液添加三氟乙酸(3當量)。反應物質回流3小時。反應物質經過濾及所得殘餘物以DEE洗滌獲得0.100克期望產物。
實施例-151
2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺草酸鹽
於2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-110，0.100克)於丙酮之溶液添加草酸。反應物質回流3小時。反應物質經過濾及所得殘餘物以DEE洗滌獲得0.100克期望產物。
實施例-152
2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽
於2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-110，0.100克)於丙酮之溶液添加檸檬酸。反應物質回流3小時。反應物質經過濾及所得殘餘物以DEE洗滌獲得0.100克期望產物。
實施例-153
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照針對實施例-137所述程序製備，使用2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-49步驟7，0.100克，0.247毫莫耳)，5-胺基-2-三氟甲基吡啶(0.162克，0.371毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(1毫升)獲得0.025克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.61(s,6H),3.46(s,2H),3.57(s,3H),7.01(m,1H),7.28(s,2H),7.30(d,1H),7.90(d,J=8.7 Hz,1H),8.45(d,J=7.8 Hz,1H),9.00(s,1H),10.02(s,1H),10.53(s,1H). MS[M-H]-:532.19.
實施例-154
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照針對實施例-137所述程序製備，使用2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-49步驟7，0.100克，0.247毫莫耳)，2-氟-4-甲基苯胺(0.046克，0.371毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(1毫升)及無水甲苯(5.0毫升)獲得0.025克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.58(s,6H),2.29(s,3H),3.48(s,2H),3.56(s,3H),7.00(d,J=8.4 Hz,2H),7.13-7.30(m,4H),8.29(t,J=9 Hz,1H),9.94(s,1H),10.51(s,1H). MS[M+H]+: 497.23.
實施例-155
2-(2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸(中間產物-49，0.100克，0.2564毫莫耳)，亞磺醯氯(2.0毫升)，2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(中間產物-41，0.0835克，0.5128毫莫耳)，THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得粗產物於鹼性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術純化獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d6):δ 1.60(s,6H),3.49(s,2H),3.53(s,3H),7.02(m,1H),7.18-7.36(m,3H),7.80(d,J=9.9 Hz,1H),8.64(d,J=8.7 Hz,1H),8.95(s,1H),10.56(s,1H),12.21(s,1H);MS[M+H]+: 550.08.
實施例-156
N-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3-異丙基-1,2,4-二唑-5-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-2-胺
於氮環境下，於N’-羥基異丁醯亞胺醯胺(0.028克，0.268毫莫耳)於THF之溶液內添加氫化鈉(0.021克，0.51毫莫耳)。反應物質回流15-20分鐘。然後添加2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-15步驟1，0.100克，0.255毫莫耳)及持續回流4至5小時。反應物質以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮。所得粗產物藉管柱層析術純化獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.28(d,6H),1.48(s,6H),3.09(m,3H),7.24(m,1H),7.39(m,1H),7.54(d,J=7.2 Hz,1H),9-10(s,1H),10.5(s,1H);MS[M]+: 458.14.
實施例-157
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照針對實施例-137所述程序製備，使用2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-49步驟7,0.100克，0.247毫莫耳)及5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.053克，0.371毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(1毫升)及無水甲苯(5.0毫升)獲得0.025克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.61(s,6H),3.49(s,2H),3.57(s,3H),7.17-7.31(m,4H),8.22(d,J=9 Hz,1H),8.44(d,J=9 Hz,1H),8.75(s,1H),8.79(s,1H),10.39(s,1H),10.55(s,1H);MS[M+H]+: 534.21.
實施例-158
2-(2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.150克，0.400毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(中間產物-41，0.096克，0.600毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(3毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.075克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),3.12(s,2H),7.32(m,2H),7.41(m,1H),7.52(s,1H),7.80(d,J=9.3 Hz,1H),8.67(d,J=8.7 Hz,1H),8.94(s,1H),9.50(s,1H),11.21(s,1H),12.30(s,1H);MS[M+H]+:536，12.
實施例-159
N-(5-環丙基-2-氟苯基)-2-((2,6-二氯苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-6，0.100克，0.255毫莫耳)、亞磺醯氯(1.0毫升)、5-環丙基-2-氟苯胺(中間產物-47，0.077克，0.511毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以1.0-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.62(m 2H),0.94(d,J=6.3 Hz,2H),1.54(s,6H),1.93(m,1H),3.11(s,2H),6.80(m,1H),7.17(m,2H),7.54(m,3H),8.22(s,1H),10.04(s,1H),11-11.5(s,2H);MS[M]+: 525.15.
實施例-160
2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-35步驟-1，0.150克，0.301毫莫耳)，6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.067克，0.451毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(1毫升)及無水甲苯(5.0毫升)獲得0.075克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),2.23(s,3H),3.09(s,2H),7.23-7.31(m,2H),7.40(d,J=7.8 Hz,1H),7.47(s,1H),7.87(d,J=8.7 Hz,1H),8.45(d,J=8.4 Hz,1H),8.98(s,1H),9.10(bs,1H),10.08(s,1H),10.90(bs,1H);MS[M]+: 516.16.
實施例-161
5-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-N-(2,6-二氯苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-2-胺
標題化合物係經由遵照實施例-156所述程序製備，使用3-氯-4-氟-N’-羥基苄醯亞胺醯胺(中間產物-53，0.072克，0.30毫莫耳)，氫化鈉(0.021克，0.51毫莫耳)，2-((2-氯-6-氯苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-6步驟1，0.100克，0.255毫莫耳)及THF(5.0毫升)獲得0.029克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.33(s,6H),3.08(s,2H),7.26(bs,1H),7.55(m,3H),7.65(t,J=8.7 Hz,1H),8.06(s,1H),8.06(s,1H),8.16(d,J=5.7 Hz,1H),11(bs,2H);MS[M+H]+: 544.17.
實施例-162
N-(2,6-二氯苯基)-5-(3-(3,5-二甲氧苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-2-胺
標題化合物係經由遵照實施例-156所述程序製備，使用N’-羥基-3,5-二甲氧基苄醯亞胺醯胺(中間產物-54，0.075克，0.30毫莫耳)，氫化鈉(0.021克，0.51毫莫耳)，2-((2-氯-6-氯苯基)胺基)-7，7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-6步驟1，0.100克，0.255毫莫耳)及THF獲得0.029克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.29(d,J=7.8 Hz,6H),3.09(s,2H),3.85(s,6H),6.58(s,1H),7.30(m,3H),7.44(d,1H),7.78(s,1H). MS[M+H]+: 552.09.
實施例-163
2-(2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-35步驟-1，0.100克，0.207毫莫耳)，及2-胺基-5-三氟甲基吡啶-N-氧化物(中間產物-41，0.053克，0.301毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(1毫升)及無水甲苯(5.0毫升)獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),2.25(s,3H),3.13(s,2H),7.26-7.33(m,2H),7.43(d,J=6.9 Hz,1H),7.53(s,1H),7.79(d,J=6.9 Hz,1H),8.68(d,J=9.3 Hz,1H),8.94(s,1H),9.20(s,1H),11.02(s,1H),12.26(s,1H);MS[M+H]+:532.11.
實施例-164
2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-35步驟-1，0.100克，0.207毫莫耳)，及2-氟-3-三氟甲基苯胺(0.044克，0.301毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(1毫升)及無水甲苯(5.0毫升)獲得0.025克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),2.25(s,3H),3.14(s,2H),7.23-7.33(m,2H),7.39-7.49(m,3H),7.54(s,1H),8.77(m,1H),9.11(s,1H),10.22(s,1H),11.01(s,1H): MS[M-H]-: 531.08.
實施例-165
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(3-環丙基苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-15，0.150克，0.400毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、3-環丙基苯胺(0.079克，0.598毫莫耳)、THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.070克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.66(d,J=4.8 Hz,2H),0.93(d,J=2.1 Hz,2H),1.57(s,6H),1.92(m,]H),3.10(s,2H),6.77(d,J=7.8 Hz,1H),7.18-7.48(m,7H),9.69(s,1H),11.13(s,2H);MS[M]+: 491.30.
實施例-166
2-((2,6-二氯苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-6步驟-1，0.200克，0.493毫莫耳)，6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.119克，0.740毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.071克，0.986毫莫耳)及無水甲苯(5.0毫升)獲得0.100克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.58(s,6H),3.09(s,2H),7.39(m,3H),7.53(m,1H),7.89(d,J=8.4 Hz,1H),8.46(d,J=9.0 Hz,1H),8.99(s,1H),10.07(s,1H),10.94(s,2H);MS[M]+:536.17.
實施例-167
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(4-環丙基苯基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照實施例-108所述程序製備，使用2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸(中間產物-49，0.100克，0.256毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、4-環丙基苯胺(0.102克，0.769毫莫耳)，THF(5.0毫升)及DIPEA(2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以0.7-1.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.017克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.62(d,J=3.9 Hz,2H),0.91(d,J=6.3 Hz,2H),1.60(s,6H),1.88(m,1H),3.45(s,2H),3.55(s,3H),6.98-7.16(m,3H),7.19-7.36(m,3H),7.53(d,J=8.1 Hz,2H),9.60(s,1H),10.48(s,1H);MS[M+H]+:505.26.
實施例-168
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-15步驟-1，0.100克，0.256毫莫耳)，及2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.068克，0.379毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)及無水甲苯(5.0毫升)獲得0.050克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),3.13(s,2H),7.32(m,2H),7.42-7.45(m,4H),8.76(m,1H),10.20(s,1H),11.20(s,2H);MS[M+H]+: 537.19.
實施例-169
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺甲烷磺酸鹽
於2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-107，0.100克)於丙酮之溶液添加甲烷磺酸。反應物質攪拌3小時接著於室溫攪拌18小時。反應物質經過濾及所得殘餘物以DEE洗滌獲得0.080克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.59(s,6H),2.30(s,3H),3.19(s,2H),7.57(m,3H),7.64(s,1H),7.73(d,J=8.4 Hz,2H),7.93(d,J=8.7 Hz,2H),10.03(s,1H),12.0(br,3H).
實施例-170
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺順丁烯二酸鹽
標題化合物係遵照針對實施例-169所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-107，0.100克)，丙酮及順丁烯二酸獲得0.075克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.58(s,6H),3.12(s,2H),6.18(s,2H),7.36(d,J=6.6 Hz,2H),7.44(s,1H),7.51(s,1H),7.71(d,J=7.8 Hz,2H),10.0(s,1H),11-0-12.0(br,4H).
實施例-171
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺反丁烯二酸鹽
標題化合物係遵照針對實施例-169所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-107，0.100克)，丙酮及反丁烯二酸獲得0.065克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.58(s,6H),3.10(s,2H),6.62(s,2H),7.30(m,2H),7.41(d,J=6.9 Hz,1H),7.48(s,1H),7.70(d,J=8.7 Hz,2H),7.91(d,J=8.4 Hz,2H),9.99(s,1H),11.0-12.0(br,4H).
實施例-172
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺丁二酸鹽
標題化合物係遵照針對實施例-169所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-107，0.100克)，丙酮及丁二酸獲得0.065克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),2.08(s,2H),2.41(s,2H),3.10(s,2H),7.30-7.33(m,2H),7.41(d,J=6.9 Hz,1H),7.48(s,1H),7.70(d,J=8.7 Hz,2H),7.92(d,J=8.4 Hz,2H),959(s,1H),11.0-12.0(br,4H).
實施例-173
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺磷酸鹽
標題化合物係遵照針對實施例-169所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-107，0.100克)，丙酮及磷酸獲得0.040克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),3.10(s,2H),7.30-7.33(m,2H),7.41(d,J=7.5 Hz,1H),7.47(s,1H),7.70(d,J=8.1 Hz,2H),7.91(d,J=8.7 Hz,2H),7.99(s,1H),13.0(br,5H).
實施例-174
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺硫酸鹽
標題化合物係遵照針對實施例-169所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-107，0.100克)，丙酮及硫酸獲得0.040克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),2.08(s,2H),3.20(s,2H),7.51-7.55(m,3H),7.58(s,1H),7.73(d,J=8.7 Hz,2H),7.93(d,J=8.7 Hz,2H),10.03(s,1H),13.0-14.0(br,2H).
實施例-175
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺，鈉鹽
於2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-107，0.050克，0.096毫莫耳)於THF之溶液內添加60% NaH(0.004克，0.096毫莫耳)及第三丁氧化鈉(0.009克，0.095毫莫耳)。反應物質於室溫攪拌18小時。反應物質經過濾及所得產物以DEE洗滌獲得0.050克期望產物.1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.54(s,6H),2.96(s,2H),6.84(s,1H),7.02(s,1H),7.15(s,2H),7.66(s,2H),7.85(s,2H),10.02(s,1H).
實施例-176
N-(4-溴苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺鹽酸鹽
標題化合物係遵照針對實施例-146所述程序製備，使用N-(4-溴苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-11，0.100克)，THF及濃鹽酸獲得0.060克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),2.20(s,2H),7.51-7.57(m,3H),7.64-7.74(m,5H),9.81(s,1H),12.0-13.0(br,3H).
實施例-177
7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(4-氟苯基)-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺
於7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸(中間產物-55，0.100克，0.276毫莫耳)於苯(4毫升)之溶液內於5-10℃添加亞磺醯氯(5.0毫升)。反應物質回流3小時。於減壓下去除亞磺醯氯及使用苯汽提出。4-氟苯胺(0.091克，0.828毫莫耳)於THF(5.0毫升)之溶液內於0-5℃於氮氣氛下添加60% NaH(0.033克，0.825毫莫耳)。溶液於同溫攪拌30分鐘及如上製備之溶液添加至反應混合物。反應物質於室溫攪拌1小時。反應物質於冰水中淬熄及以乙酸乙酯萃取。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.65(s,3H),7.17-7.20(m,4H),7.38-7.50(m,1H),7.61(s,2H),7.79(s,1H),8.96-9.04(m,1H),9.40-9.60(s,1H),11-12(s,1H);MS[M+H]+: 470.23.
實施例-178
7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺
標題化合物係遵照如針對實施例-177所述程序製備,使用7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸(中間產物-55，0.100克，0.276毫莫耳)、苯(4毫升)、亞磺醯氯(5.0毫升)、4-(三氟甲基)苯胺(0.133克，0.828毫莫耳)，THF(5.0毫升)及60% NaH(0.033克，0.825毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.018克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.72(s,3H),7.41(s,2H),7.63(s,2H),7.73(d,J=8.4 Hz,2H),8.00(d,J=8.4 Hz,2H),9.47(s,1H),11.39(s,1H),11.60(s,1H);MS[M+H]+: 520.39.
實施例-179
N-(4-溴苯基)-7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺
標題化合物係遵照如針對實施例-177所述程序製備，使用7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸(中間產物-55，0.100克，0.276毫莫耳)、苯(4毫升)、亞磺醯氯(5.0毫升)、4-溴苯胺(0.142克，0.828毫莫耳)，THF(5.0毫升)及60% NaH(0.033克，0.825毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.022克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.70(s,3H),6.54(s,1H),6.67(d,J=8.4 Hz,1H),6.83(s,1H),6.98(d,J=8.1 Hz,1H),7.12-7.26(m,2H),7.33-7.38(m,2H),8.61(s,1H),9.04(s,1H);MS[M+H]+:532.47.
實施例-180
N-(4-第三丁基苯基)-7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺
標題化合物係遵照如針對實施例-177所述程序製備，使用7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸(中間產物-55，0.100克，0.276毫莫耳)、苯(4毫升)、亞磺醯氯(5.0毫升)、4-第三丁基苯胺(0.123克，0.828毫莫耳)，THF(5.0毫升)及60% NaH(0.033克，0.825毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.28(s,9H),2.65(s,3H),6.54(s,1H),7.37(d,J=7.8 Hz,3H),7.60-7.68(m,4H),9.43(s,1H),9.93(s,1H),11.56(s,1H);MS[M+H]+:508.57.
實施例-181
7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-己基-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺
於7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸(中間產物-55，0.050克，0.132毫莫耳)於苯(2毫升)之溶液內於5-10℃添加亞磺醯氯(1.5毫升)。反應物質回流3小時。於己-1-胺(0.020克，0.198毫莫耳)於THF(5.0毫升)之溶液內，於室溫於氮氣氛下添加DIPEA(0.086克，0.663毫莫耳)。溶液於室溫攪拌1小時及如上製備之溶液添加至反應混合物。整體反應物質於室溫攪拌1小時。於減壓下去除亞磺醯氯及使用THF汽提出。反應物質於冰水中淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機層經濃縮。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.83-0.85(s,3H),1.26(s,6H),1.51-1.54(m,2H),2.61(s,3H),3.30(m,2H),7.30(s,1H),7.57(s,3H),7.90(s,1H),9.30(s,1H),11.40-11.50(s,1H);MS[M+H]+:460.41
實施例-182
7-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(4-氟苯基)-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺
標題化合物係遵照如針對實施例-177所述程序製備，使用7-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸(中間產物-56，0.050克，0.138毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、4-氟苯胺(0.052克，0.138毫莫耳)，THF(5.0毫升)及60% NaH(0.017克，0.692毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.65(s,3H),7.20(t,J=7.8 Hz,2H),7.40-7.46(m,3H),7.63(s,1H),7.80-7.82(m,2H),9.34(s,1H),10.08(s,1H),11.63(s,1H);MS[M-H]-: 452.23.
實施例-183
N-(環己基甲基)-7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺
標題化合物係遵照如針對實施例-181所述程序製備，使用7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸(中間產物-55，0.050克，0.132毫莫耳)、亞磺醯氯(2.0毫升)、1-環己基甲胺(0.023克，0.138毫莫耳)，THF(5.0毫升)及DIPEA(0.086克，0.663毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.020克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ1.04-1.31(m,6H),1.62-1.75(m,5H),2.54(s,3H),3.00(t,J=18.6 Hz,2H),7.34(s,1H),7.53-7.59(m,3H),7.94(s,1H),9.39(s,1H),11.51(s,1H);MS[M+H]+:472.43.
實施例-184
N-(4-第三丁基苯基)-2-環丙基-7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺
標題化合物係遵照如針對實施例-177所述程序製備，使用2-環丙基-7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸(中間產物-58，0.100克，0.248毫莫耳)、苯(4毫升)、亞磺醯氯(5.0毫升)、4-第三丁基苯胺(0.055克，0.369毫莫耳)，THF(5.0毫升)及60% NaH(0.095克，0.744毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.20(s,4H),1.29(s,9H),2.32(m,1H),7.28(d,J=7.8 Hz,3H),7.59(s,3H),7.68(d,J=8.4 Hz,2H),9.36(s,1H),9.90(s,1H),11.55(s,1H);MS[M+H]+: 534.32.
實施例-185
7-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-2-環丙基-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-8H-咪唑并[4’,5’:5,6]苯并[1,2-d]唑-4-羧醯胺
於7-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-2-環丙基-8H-咪唑并[4’,5’:5,6]苯并[1,2-d]唑-4-羧酸甲酯(中間產物-59，0.050克，0.125毫莫耳)於無水甲苯(5.0毫升)之溶液內添加2-氟-5-三氟甲基苯胺(0.022克，0.125毫莫耳)及三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.009克，0.125毫莫耳)。反應物質回流1小時。反應物質以水淬熄及以10% DCM:MeOH萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮。所得粗產物藉管柱層析術純化獲得0.012克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.23(m,4H),2.33(m,1H),7.40-7.47(m,3H),7.62(m,2H),7.75(s,1H),8.68(s,1H),9.42(s,1H),9.89(s,1H),11.69(s,1H);MS[M+H]+:547.81.
實施例-186
7-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-8H-咪唑并[4’,5’:5,6]苯并[1,2-d]唑-4-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-185所述程序製備，使用7-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸甲酯(中間產物-56步驟-3，0.100克，0.266毫莫耳)、2-氟-5-三氟甲基苯胺(0.071克，0.125毫莫耳)、三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)及無水甲苯(5.0毫升)獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2.72(s,3H),7.41-7.47(m,3H),7.63(s,2H),7.76(s,1H),8.54(d,J=6.9 Hz,1H),9.45(s,1H),9.92(s,1H),11.71(s,1H);MS[M+H]+: 522.12.
實施例-187
7-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-8H-咪唑并[4’,5’:5,6]苯并[1,2-d]唑-4-羧醯胺
於惰性環境下於7-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸甲酯(中間產物-56步驟-3，0.100克，0.297毫莫耳)於無水甲苯之溶液內添加4-氟-3-三氟甲基苯胺(0.080克，0.446毫莫耳)及三甲基鋁(2.0 M於甲苯溶液)(0.037克，0.516毫莫耳)。反應混合物回流1小時。反應物質於水中淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水及濃縮。所得粗產物於鹼性氧化硫上以0.75-1% DCM:MeOH洗提，藉管柱層析術純化獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 2，65(s,3H),7.40-7.57(m,4H),7.65(s,1H),8.06(m,1H),8.30(s,1H),9.37(s,1H),10.40(s,1H),11.68(s,1H);MS[M+H]+: 522.14.
實施例-188
7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺
標題化合物係遵照如針對實施例-177所述程序製備，使用7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸(中間產物-55，0.050克，0.132毫莫耳)、草醯氯(0.1毫升)、1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.046克，0.262毫莫耳)，THF(5.0毫升)及60% NaH(0.021克，0.525毫莫耳)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.027克期望產物。1HNMR(DMSO-d6): δ 2.64(s,3H),4.76(s,2H),7.37-7.47(m,2H),7.61-7.63(m,5H),7.75(d,J=6.9 Hz,1H),8.65(s,1H),9.43(s,1H),11.53(s,1H);MS[M+H]+: 534.43.
實施例-189
7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(4,4-二氟環己基)-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺
標題化合物係遵照如針對實施例-177所述程序製備，使用7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸(中間產物-55，0.100克，0.265毫莫耳)、草醯氯(0.2毫升)、4,4-二氟環己胺(0.069克，0.397毫莫耳)，THF(5.0毫升)、DIPEA(0.103克，0.795毫莫耳)及TEA(0.2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.015克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.66-1.68(m,2H),1.90-2.15(m,6H),2.60(s,3H),4.01(s,1H),7.36(m,1H),7.50(s,1H),7.58(d,J=7.2 Hz,2H),7.89(s,1H),9.38(s,1H),11.46(s,1H);MS[M+H]+: 494.41.
實施例-190
N-[4-(2-氰基丙-2-基)苯基]-7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺
標題化合物係遵照如針對實施例-177所述程序製備，使用7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧酸(中間產物-55，0.100克，0.265毫莫耳)、草醯氯(0.2毫升)、2-(4-胺基苯基)-2-甲基丙腈(中間產物-22，0.063克，0.397毫莫耳)，THF(5.0毫升)、DIPEA(0.103克，0.795毫莫耳)及TEA(0.2毫升)。所得產物於中性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術進一步純化獲得0.012克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.69(s,6H),2.66(s,3H),7.42(t,J=7.8 Hz,1H),7.51(d,J=8.7 Hz,2H),7.61(s,3H),7.82(d,J=9.0 Hz,2H),9.45(s,1H),10.11(s,1H),11.58(s,1H);MS[M+H]+：519.32.
實施例-191
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-15步驟-1，0.100克，0.256毫莫耳)，6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.062克，0.387毫莫耳)、三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)、無水甲苯(5.0毫升)獲得0.013克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.58(s,6H),3.33(s,2H),7.33-7.41(m,4H),7.89(d,J=9.0 Hz,1H),8.47(d,J=6.6 Hz,1H),9.00(s,1H),10.09(s,1H),11.20(br s,2H);MS[M+H]+: 520.11
實施例-192
2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(2,4,5-三氟苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-35步驟-1，0.200克，0.414毫莫耳)及2,4,5-三氟苯胺(0.090克，0.602毫莫耳)、三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(1毫升)及無水甲苯(5.0毫升)獲得0.070克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.54(s,6H),2.24(s,3H),3.17(s,2H),7.25-7.33(m,2H),7.42(d,J=8.80Hz,1H),7.52(s,1H),7.72(q,J=8.4 Hz,10.8Hz,1H),8.48-8.58(m,1H),9.13(br s,1H),10.16(s,1H),10.98(br s,1H): MS[M+H]+: 501.0
實施例-193
2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(2,4,5-三氟苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-15步驟-1，0.100克，0.256毫莫耳)，2,4,5-三氟苯胺(0.056克，0.383毫莫耳)、三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)、無水甲苯(5.0毫升)獲得0.050克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.55(s,6H),3.15(s,2H),7.34(m,2H),7.41(m,1H),7.51(br s,1H),7.73(q,J=10.8 Hz,10.8 Hz,1H),8.54(m,1H),10.13(s,1H),11.27(br s,2H);MS[M+H]+: 505.08.
實施例-194
2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-3步驟-1，0.100克，0.245毫莫耳)，2-氟-4-(三氟甲基)苯胺(0.064克，0.357毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)，無水甲苯(5.0毫升)於室溫獲得0.050克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),3.11(s,2H),7.31(s,1H),7.62(d,J=8.1 Hz,1H),7.81(d,J=11.4 Hz,1H),8.46(s,2H),8.70(t,J=8.4 Hz,1H),10.23(s,1H),11.03(br s,1H),11.60(br s,1H);MS[M+H]+:552.33.
實施例-195
2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-3步驟-1，0.100克，0.245毫莫耳)，2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(0.064克，0.357毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)，無水甲苯(5.0毫升)於室溫獲得0.045克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),3.10(s,2H),7.30(s,1H),7.53-7.63(m,2H),8.45(s,2H),8.87(d,J=6.6 Hz,1H),10.20(s,1H),11.02(br s,1H),11.59(br s,1H);MS[M+H]+:551.97.
實施例-196
2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-3步驟-1，0.100克，0.245毫莫耳)，4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.064克，0.357毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)，無水甲苯(5.0毫升)於室溫獲得0.048克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),3.06(s,2H),7.24(s,1H),7.51(t,J=9.6 Hz,1H),7.84(m,1H),8.30(d,J=4.2 Hz,1H),8.45(s,2H),9.84(s,1H),11.99(br s,1H),11.53(br s,1H);MS[M+H]+: 554.54.
實施例-197
2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(2,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-3步驟-1，0.100克，0.245毫莫耳)，2,4-二氟苯胺(0.047克，0.364毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)，無水甲苯(5.0毫升)於室溫獲得0.035克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.56(s,6H),3.09(s,2H),7.11(t,J=8.4 Hz,1H),7.30(s,1H),7.41(t,J=8.7 Hz,1H),8.39-8.45(m,3H),9.91(s,1H),11.01(br s,1H),11.55(br s,1H);MS[M]+:504.22.
實施例-198
N-(2-氯-4-甲基苯基)-2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-3步驟-1，0.100克，0.245毫莫耳)，2-氯-4-甲基苯胺(0.052克，0.361毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)，無水甲苯(5.0毫升)於室溫獲得0.030克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.55(s,6H),2.26(s,3H),3.08(s,2H),7.16(t,J=7.8 Hz,1H),7.30(s,1H),7.36(s,1H),8.43(s,2H),8.46(s,1H),10.09(s,1H),10.99(br s,1H),11.52(br s,1H);MS[M+H]+:517.97.
實施例-199
2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7,7-二甲基-N-(2,4,5-三氟苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-3步驟-1，0.250克，0.612毫莫耳)，2,4,5-三氟苯胺(0.132克，0.9025毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)，無水甲苯(10.0毫升)於室溫獲得0.210克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.55(s,6H),3.09(s,2H),7.28(s,1H),7.73(q,J=10.2 Hz,10.2 Hz,1H),8.43(m,3H),10.02(s,1H),11.00(br s,1H),11.48(br s,1H);MS[M]+: 522.00.
實施例-200
2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺甲烷磺酸鹽
於2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-110，0.100克)於丙酮之溶液內添加甲烷磺酸。反應物質回流3小時。反應物質經過濾及所得殘餘物以DEE洗滌獲得0.087克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.60(s,6H),2.31(d,J=8.4 Hz,6H),3.24(s,2H),7.46(m,2H),7.56-7.66(m,3H),7.72(s,1H),8.84(4,J=6.9Hz,1H),10.24(s,1H),11.0(br,2H).
實施例-201
2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺硫酸鹽
於2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-110，0.100克)於丙酮之溶液內添加甲烷硫酸。反應物質回流3小時。反應物質經過濾及所得殘餘物以DEE洗滌獲得0.081克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.60(s,6H),2.33(s,3H),3.24(s,2H),7.47(m,2H),7.58(m,3H),7.72(s,1H),8.85(d,J=5.4 Hz,1H),10.24(s,1H),11.0(br,2H)；13(br s,1H).
實施例-202
2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(2,3,4-三氟苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-35步驟-1，0.200克，0.414毫莫耳)及2,3,4-三氟苯胺(0.090克，0.602毫莫耳)、三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(1毫升)及無水甲苯(5.0毫升)獲得0.100克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.55(s,6H),2.24(s,3H),3.13(s,2H),7.25-7.43(m,4H),7.52(s,1H),8.24(m,1H),9.10(m,1H),10.06(s,1H),10.96(m,1H): MS[M+H]+: 501.04.
實施例-203
N-(5-環丙基-2-氟苯基)-2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-3步驟-1，0.100克，0.245毫莫耳)，5-環丙基-2-氟苯胺(0.053克，0.357毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)，無水甲苯(5.0毫升)於室溫獲得0.075克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.62(d,J=6.3 Hz,2H),0.95(d,J=8.4 Hz,2H),1.55(s,6H),1.91(m,1H),3.09(s,2H),6.82(m,1H),7.17(t,J=10.5 Hz,1H),7.30(s,1H),8.19(d,J=5.7 Hz,1H),8.45(s,2H),9.95(s,1H),10.99(s,1H),11.56(br s,1H);MS[M+H]+: 526.12.
實施例-204
N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照針對實施例-108所述相同程序製備，經由使用2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-35，0.200克，0.536毫莫耳)，2-胺基-5-氯-3-氟吡啶1-氧化物(中間產物-43，0.104克，0.643毫莫耳)，亞磺醯氯(2毫升)，DIPEA(2毫升)，苯(5.0毫升)。於所得粗產物(0.200克)於乙酸(10.0毫升)之溶液內添加鐵粉(0.200克)。反應物質於80℃攪拌2-3小時。分離過量鐵粉。反應物質以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。反應物質通過矽藻土床過濾及分離有機層，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。所得粗產物於鹼性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術純化，獲得0.021克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): 1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.52(s,6H),2.23(s,3H),3.10(s,2H),7.23-7.31(m,2H),7.40(d,J=7.8 Hz,1H),7.47(s,1H),8.14(d,J=9.6 Hz,1H),8.33(s,1H),9.07(br s,1H),9.84(s,1H),10.92(brs,1H);MS[M+H]+: 500.12.
實施例-205
N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-((2,6-二氯苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照針對實施例-65所述相同程序製備，經由使用2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸(中間產物-6，0.200克，0.51毫莫耳)，亞磺醯氯(1.0毫升)，2-胺基-5-氯-3-氟吡啶1-氧化物(中間產物-43，0.099克，0.612毫莫耳)，DIPEA(2毫升)，THF(5.0毫升)。於所得粗產物(0.200克)於乙酸(10.0毫升)之溶液內添加鐵粉(0.200克)。反應物質於80℃攪拌2-3小時。分離過量鐵粉。反應物質以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。反應物質通過矽藻土床過濾及分離有機層，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。所得粗產物於鹼性氧化鋁上以1.5-2.0% MeOH:DCM洗提，藉管柱層析術純化，獲得0.025克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.54(s,6H),3.09(s,2H),7.25(m,1H),7.38(m,1H),7.53(d,J=7.8 Hz,2H),8.16(d,J=9.6 Hz,1H),8.36(s,1H),9.82(s,1H),11.00(br s,2H);MS[M]+: 522.02.
實施例-206
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺鹽酸鹽
標題化合物係遵照針對實施例-146所述程序製備，經由使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-104，0.100克)，THF，濃鹽酸獲得0.065克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.58(s,6H),3.19(s,2H),7.50-7.63(m,4H),7.88(m,2H),8.30(d,J=4.2 Hz,1H),9.98(s,1H),11.50(br s,1H),12.70(br s,2H).
實施例-207
2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺甲烷磺酸鹽
標題化合物係遵照針對實施例-169所述程序製備，經由使用2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-104，0.100克)，丙酮，甲烷磺酸獲得0.071克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.58(s,6H),2.34(s,3H),3,21(s,2H),7.51-7.66(m,5H),7.89(m,1H),8.30(m,1H),9.99(s,1H),11.20(br s,1H),13.20(br s,2H).
實施例-208
2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺鹽酸鹽
標題化合物係遵照針對實施例-146所述程序製備，經由使用2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺(實施例-196，0.100克)，THF，濃鹽酸獲得0.057克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.58(s,6H),3.11(s,2H),7.38(s,1H),7.52(t,J=5.4 Hz,1H),7.68(m,1H),8.30(d,J=10.2 Hz,1H),8.59(s,2H),9.90(s,1H),12.00(br s,4H).
實施例-209
2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]苯并咪唑-5-羧醯胺甲烷磺酸鹽
標題化合物係遵照針對實施例-169所述程序製備，經由使用2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺(實施例-196，0.100克)，丙酮，甲烷磺酸獲得0.051克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.58(s,6H),2.31(s,6H),3.10(s,2H),7.35(s,m1H),7.52(t,J=9.9 Hz,1H),7.86(m,1H),8.29(m,1H),8.56(s,2H),9.88(s,1H),11-12.00(br s,4H).
實施例-210
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺鹽酸鹽
標題化合物係遵照針對實施例-146所述程序製備，經由使用2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-101，0.100克)，THF，濃鹽酸獲得0.045克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.60(s,6H),3.25(s,2H),7.58(m,1H),7.75(m,3H),8.28(d,1H),8.46(d,J=8.7Hz,1H),8.78(s,1H),10.42(s,1H),12.00(s,1H),13.20(s,2H).
實施例-211
2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺甲烷磺酸鹽
標題化合物係遵照針對實施例-169所述程序製備，經由使用2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺(實施例-101，0.100克)，丙酮，甲烷磺酸來獲得0.059克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.60(s,6H),2.38(s,3H),3.25(s,2H),7.61(m,1H),7.77(m,3H),8.27(d,J=7.3Hz,1H),8.46(d,J=8.7Hz,1H),8.79(s,1H),10.42(s,1H),11.50(br s,1H),13.00(br s,2H).
實施例-212
2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7,7-二甲基-N-(2,3,4-三氟苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-137所述程序製備，使用2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-3步驟-1，0.100克，0.245毫莫耳)，2,3,4-三氟苯胺(0.078克，0.530毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)，無水甲苯(5.0毫升)於室溫獲得0.075克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.57(s,6H),3.09(s,2H),7.28-7.39(m,2H),8.15(m,1H),8.45(s,2H),9.92(s,1H),11.02(br s,1H),11.58(brs,1H);MS[M+H]+: 521.93.
實施例-213
2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-143所述程序製備，使用2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-60，0.100克，0.237毫莫耳)，4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.063克，0.356毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)，無水甲苯(5.0毫升)獲得0.070克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.60(s,6H),3.48(s,2H),3.59(s,3H),7.22(s,1H),7.51(t,J=9.9 Hz,1H),7.85-7.88(m,1H),8.30(m,1H),8.47(s,2H),9.87(s,1H),10.90(s,1H);MS[M]+:568.03.
實施例-214
2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-143所述程序製備，使用2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-60，0.100克，0.237毫莫耳)，3-(三氟甲基)苯胺(0.057克，0.356毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)，無水甲苯(5.0毫升)獲得0.050克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.61(s,6H),3.49(s,2H),3.59(s,3H),7.24(s,1H),7.45(d,J=7.8 Hz,1H),7.59(t,J=7.8 Hz,1H),7.78(d,J=8.4 Hz,1H),8.31(s,1H),8.47(s,2H),9.90(s,1H),10.91(s,]H);MS[M]+: 550.11.
實施例-215
2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-143所述程序製備，使用2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-60，0.100克，0.237毫莫耳)，4-(三氟甲基)苯胺(0.057克，0.356毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)，無水甲苯(5.0毫升)獲得0.075克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.61(s,6H),3.49(s,2H),3.60(s,3H),7.25(s,]H),7.71(d,J=8.1 Hz,2H),7.91(t,J=8.1 Hz,2H),8.47(s,2H),9.94(s,1H),10.91(s,1H);MS[M+]+: 550.29.
實施例-216
N-(4-環丙基苯基)-2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-143所述程序製備，使用2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-60，0.100克，0.245毫莫耳)，4-環丙基苯胺(中間產物-50，0.047克，0.356毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)，無水甲苯(5.0毫升)獲得0.045克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.63(m,2H),0.91(d,J=6.6 Hz,2H),1.60(s,6H),1.89(m,1H),3.48(s,2H),3.59(s,3H),7.05(d,J=7.8 Hz,2H),7.26(s,1H),7.54(d,J=8.1 Hz,2H),8.46(s,2H),9.61(br s,1H),10.88(br s,1H);MS[M-H]-: 520.06.
實施例-217
N-(5-環丙基-2-氟苯基)-2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-143所述程序製備，使用2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-60，0.100克，0.245毫莫耳)，5-環丙基-2-氟苯胺(中間產物-47，0.080克，0.529毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)，無水甲苯(5.0毫升)獲得0.042克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 0.62(d,J=5.4 Hz,2H),0.94(d,J=8.4 Hz,2H),1.59(s,6H),1.93(m,1H),3.51(s,2H),3.59(s,3H),6.82(m,1H),7.18(t,J=8.7 Hz,1H),7.29(s,1H),8.18(d,J=7.2 Hz,1H),8.47(s,2H),9.99(br s,1H),10.92(br s,1H);MS[M]+: 540.20.
實施例-218
2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係遵照如實施例-143所述程序製備，使用2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯(中間產物-60，0.100克，0.245毫莫耳)，2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(0.065克，0.363毫莫耳)，三甲基鋁(2 M於甲苯溶液)(0.5毫升)，無水甲苯(5.0毫升)獲得0.048克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.60(s,6H),3.52(s,2H),3.60(s,3H),7.29(s,1H),7.53-7.63(m,2H),8.48(s,2H),8.86(d,J=5.4 Hz,1H),10.22(m,1H),10.94(s,1H);MS[M]+: 568.08.
實施例-219
2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係經由遵照針對實施例-205所述程序製備，經由使用2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸(中間產物-61,0.200克，0.491毫莫耳)，2-胺基-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(中間產物-41，0.131克，0.737毫莫耳)，亞磺醯氯(2毫升)，DIPEA(10毫升)，THF(5.0毫升)，乙酸(10.0毫升)，鐵粉(0.200克)獲得0.025克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ 1.61(s,6H),3.52(s,2H),3.60(s,3H),7.31(s,1H),8.23(d,J=10.5 Hz,1H),8.44(s,1H),8.48(s,2H),8.76(s,1H),10.40(s,1H),10.93(s,1H);MS[M]+: 551.07.
實施例-220
N-(環丙基甲基)-2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺
標題化合物係經由遵照針對實施例-1所述程序製備，經由使用2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸(中間產物-61，0.100克，0.245毫莫耳)，環丙基甲胺(0.025克，0.363毫莫耳)，TBTU(0.157克，0.49毫莫耳)，DMF(5毫升)，THF(3毫升)獲得0.021克期望產物。1HNMR(DMSO-d 6): δ0.22(d,J=4.2 Hz,2H),0.44(d,J=6.6 Hz,2H),1.02(m,1H),1,54(s,6H),3.19(m,2H),3.44(s,2H),3.56(s,3H),7.22(s,1H),7.80(m,1H),8.45(s,2H),10.79(s,1H);MS[M+]+:459.03.
藥理活性
用於mPGES-1抑制劑篩檢之試管內方案：
mPGES-1(微粒體前列腺素E合成酶-1)為經由於已還原的麩胱甘肽(GSH)存在下，藉異構化將內過氧化物酶基質PGH2(前列腺素H2)轉成產物PGE2(前列腺素E2)之微粒體酵素。mPGES-1抑制劑係經由使用基於抗-PGE2抗體之檢測方法，評估於mPGES-1存在下抑制從PGH2形成PGE2之能力加以篩檢。重組人類mPGES-1係於室內藉表現CHO細胞產生(Ouellet M等人(2002)，蛋白質表現及純化26:489-495)。檢定分析係使用粗產物微粒體分量於40-60微克/毫升蛋白質濃度設定。試驗化合物係於100%二甲亞碸(DMSO)製備而獲得20 mM備用溶液，及然後使用包含0.1 M磷酸鉀緩衝液含2 mM EDTA之檢定分析緩衝液稀釋。於反應中之DMSO終濃度為0.5%(v/v)。陰性對照包含全部檢定分析試劑，酵素除外。陽性對照組包含於任一種抑制劑不存在下之酵素反應。試驗化合物於含有2.5 mM GSH及mPGES-1酵素之檢定分析緩衝液內培養10分鐘，接著以15 μM濃度添加PGH2歷時1分鐘。藉添加氯化亞錫(11毫克/毫升)中止反應及藉HTRF套件組[希斯百歐(CisBio)]測量PGE2濃度(Masse F等人(2005)，生物分子篩檢期刊10(6)599-605，Goedken RE等人(2008)，生物分子篩檢期刊13(7):619-625)。
mPGES-1酶活性之抑制係於陽性對照組使用反應百分比測量。濃度反應曲線係使用最大酵素反應之抑制百分比作圖。IC50值係使用古拉派德(GraphPad) PRISM軟體，藉非線性回歸分析從濃度反應曲線計算。
製備之化合物係使用如上檢定分析程序測試，所得結果示於表1。於1.0 μM及10.0 μM濃度之抑制百分比係連同針對所選擇實施例之IC50(nM)細節列舉於表中。所製備之化合物係使用前述檢定分析程序測試，發現具有IC50小於200 nM，較佳小於100 nM，更佳小於50 nM，或最佳小於20 nM。
化合物之IC50(nM)值係列舉於表1，其中「A」係指小於50 nM之IC50值，「B」係指於50.01至100.0 nM範圍之IC50值，及「C」係指大於100 nM之IC50值。
使用基於A549之細胞檢定分析篩檢mPGES-1抑制劑
於A549細胞系中mPGES-1酵素之抑制係以IL-1β誘導PGE2釋放之抑制作用監測。A549細胞維持於37℃於5%二氧化碳於DMEM培養基含有10% FBS及1%青黴素(Penicillin)-鏈黴素(Streptomycin)溶液。於檢定分析前24小時，細胞播種於96孔孔板內於含1%青黴素-鏈黴素及2% FBS之DMEM，因此實驗當天每孔獲得約40,000細胞。檢定分析係於200微升總體積進行。試驗化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)製備2 mM備用溶液及然後使用普通DMEM稀釋。反應中DMSO之終濃度為0.55%(v/v)。藉添加終濃度10奈克/毫升之IL-1β歷經16-20小時後30分鐘細胞以試驗化合物處理。然後孔板於4℃於1000 rpm離心10分鐘。收集上清液，藉添加PGE2-D2及由希斯百歐HTRF套件組供給的抗-PGE2穴合物(cryptate)軛合物而於96孔半區黑孔EIA/RIA孔板進行分析。檢定分析孔板於4-5℃培養隔夜，隨後於阿特米斯(Artemis)(K-101)(日本) HTRF孔板讀取器讀取，從標準曲線藉外推求出PGE2濃度。
濃度反應曲線係作圖成於無試驗拮抗劑存在下所得最大反應百分比。IC50值係使用古拉派德PRISM軟體藉非線性回歸分析從濃度反應曲線求出。
所製備之化合物係使用前述檢定分析程序測試，發現具有小於200 nM，較佳小於100 nM，更佳小於50 nM，及最佳小於20 nM之IC50。

Claims (40)

  1. 一種式(II)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中，A為苯基或吡啶基；Y係選自-CR3R4-及-NR4-；L為一鍵結或係選自-(CH2)-及-C(O)-；R2係選自-C(O)ORa、-C(O)NRaRb及選自啉基、唑啉基、唑啶基、二唑基、噻唑啉基及噻唑啶基中之經取代之或未經取代之雜環基環；R3與R4可相同或相異且獨立選自氫及C1-4烷基；R5與R6可相同或相異且獨立選自氫、C1-4烷基及C3-6環烷基；於各次出現時R8可相同或相異且獨立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代之或未經取代之烷基、及經取代之或未經取代之鹵烷基；於各次出現時Ra與Rb可相同或相異且獨立選自氫、經取代之或未經取代之烷基、經取代之或未經取代之鹵烷基、經取代之或未經取代之鹵烷氧基及經取代之或未經取代之烷氧基烷基、經取代之或未經取代之羥基烷基、經取代之或未經取代之環烷基、經取代之或未經取代之環烷基烷基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之芳基烷基、經取代之或未經取代之雜環基、經取代之或未經取代之雜環基烷基、經取代之或未經取代之雜芳基、經取代之或未經取代之雜芳基烷基、-(CH2)pNRxRy、及-(CH2)pCHRxRy；或Ra及Rb與其附接之原子一起可形成環狀環；其係經取代或未經取代；該環狀環可選擇性地含有選自O、N或S中之一或多個雜原子；於各次出現時Rx與Ry可相同或相異且獨立選自氫、C1-4烷基、經取代之或未經取代之芳基、及經取代之或未經取代之芳基烷基；Rz係選自氫、C1-4烷基、及經取代之或未經取代之烷氧基烷基；環內部的虛線[--]表示選擇性鍵結；但限制條件為當環內部的虛線[--]表示鍵結時，R4及R5為不存在；「m」為0至5之範圍的整數，二者皆為含括；及「p」為0至6之範圍的整數，二者皆為含括。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為-CH2-。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為-N-或-CH-及環內部的線[--]表示鍵結。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R5及R6為氫、甲基或環丙基。
  5. 如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中Rz為氫、甲基或甲氧基乙基。
  6. 如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中L為鍵結。
  7. 如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中A為苯基、吡啶-4-基或吡啶-3-基。
  8. 如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中R8獨立為Cl、F、甲基、第三丁基或-CF3。
  9. 如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中R2為二唑基其係經以選自於下列中之一或多個取代基選擇性地取代：異丙基、選擇性地經以選自F、Cl、甲基及甲氧基中之一或多個取代基取代之苯基。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R2為-C(O)ORa。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中Ra為甲基、乙基或苄基。
  12. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R2為-C(O)NRaRb。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中Ra為氫及Rb為烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、-(CH2)pNRxRy、或Ra及Rb與其附接之原子一起形成啉基環。
  14. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中Ra為氫及Rb為正戊基、正己基、3,3-二甲基-丁-2-基、2,4,4-三甲基戊-2-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁基、3-甲氧基丙基、氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2-羥基丙基、羥基丙基、環己基、環丙基、經以選擇性地經以選自於氟、三氟甲基及甲基中之一或多者取代之苯基選擇性地取代的環丙基甲基、3,3-二甲基環己基、4,4-二氟環己基、3,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚-2-基、金剛烷基、1-環己基乙基、環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、-(CH2)2N(CH3)2、或-NHPh-p-Br。
  15. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中Ra為氫及Rb為吡咯啶基、啉基乙基、噻二唑基、噻唑基、苯并噻唑基或吡啶基其係選擇性地經以Cl、F、Br、甲基、乙基、第三丁基、甲氧基、環丙基甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、或吡咯啶基取代。
  16. 一種如申請專利範圍第1項之化合物具有式(IV)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中，Z1及Z2獨立選自-N-或-CH-；但限制條件為Z1及Z2非同時為N；Z3及Z4獨立選自-N-或-CH-；但限制條件為Z3及Z4非同時為N；於各次出現時R8可相同或相異且獨立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代之或未經取代之烷基、及經取代之或未經取代之鹵烷基；於各次出現時R9可相同或相異且獨立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷基、C3-6環烷基、經取代之或未經取代之烷氧基、經取代之或未經取代之烷氧基烷基、經取代之或未經取代之鹵烷基、經取代之或未經取代之鹵烷氧基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取代之5至7員雜環基、經取代之或未經取代之5至7員雜環烷基、及經取代之或未經取代之雜芳基；Rz係選自氫、C1-4烷基、及經取代之或未經取代之烷氧基烷基；「m」為0至5之範圍的整數，二者皆為含括；及「r」為0至5之範圍的整數，二者皆為含括。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中Z1、Z2、Z3、及Z4為-CH-。
  18. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中Z1為-N-及Z2為-CH-。
  19. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中Z1為-CH-及Z2為-N-。
  20. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中Z3為-N-及Z4為-CH-。
  21. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中Z3為-CH-及Z4為-N-。
  22. 如申請專利範圍第16至21項中任一項之化合物，其中Rz為氫、甲基或甲氧基乙基。
  23. 如申請專利範圍第16至22項中任一項之化合物，其中R8獨立選自Cl、F、甲基、第三丁基及-CF3及m為1或2。
  24. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中R9獨立選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C3-6環烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、及5員雜環基及r為1、2或3。
  25. 如申請專利範圍第16至23項中任一項之化合物，其中R9獨立選自F、Cl、Br、CF3、OCH3、CN、CH3、OCHF2、丙-2-基、第三丁基、吡咯啶基、1,1-二氟乙基、環丙基、及環丙基甲氧基。
  26. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於N-環己基-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-N-己基-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-N-戊基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(1-環己基乙基)-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-N-[R(-)3,3-二甲基丁-2-基)]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-環己基-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-戊基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-N-(3,3-二甲基環己基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-N-(3,6,6-二甲基二環[3.1.1]庚-2-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-金剛烷-1-基-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；{2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-基}(啉-4-基)甲酮；N-(環丙基甲基)-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-N-(2,4,4-三甲基戊-2-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(環己基甲基)-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(環丙基甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(2-甲基丁-2-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(環己基甲基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(2-羥基丙基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(環戊基甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(3-甲基丁基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(2,4,4-三甲基戊-2-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(4-第三丁基-1,3-噻唑-2-基)-2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(吡咯啶-1-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(2-氟乙基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(3-甲氧基丙基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(啉-4-基)乙基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N’-(4-溴苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-甲醯肼；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(4,4-二氟環己基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-4-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-N-(4-氟苄基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(4-氟苄基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(2-溴苄基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-4-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-{1-[4-(三氟甲基)苯基]環丙基}-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-{1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙基}-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-(2-氯-6-氟苄醯胺基)-7,7-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯苄基)胺基)-7,7-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯苄基)胺基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；N-(2-氯-6-氟苯基)-5-(3-異丙基-1,2,4-二唑-5-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-2-胺；5-(3-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-N-(2,6-二氯苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-2-胺；N-(2,6-二氯苯基)-5-(3-(3,5-二甲氧苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-2-胺；N-(環丙基甲基)-2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  27. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於N-環己基-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-環己基-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯苯基)胺基]-N-環己基-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-N-(4-氟苄基)-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-N-(3,3-二甲基丁-2-基)-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(環己基甲基)-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7-甲基-N-(2,4,4-三甲基戊-2-基)-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(4-氟苄基)-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-N-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(4-氟苄基)-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(環己基甲基)-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(3,5-二吡啶-4-基)胺基]-7-甲基-N-(3-甲基丁基)-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(環丙基甲基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(4-溴苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(2-氟苯基)-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(5-溴吡啶-2-基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(4-氟苯基)-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺；7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺；N-(4-溴苯基)-7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺；N-(4-第三丁基苯基)-7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺；7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-己基-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺；7-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(4-氟苯基)-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺；N-(環己基甲基)-7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺；N-(4-第三丁基苯基)-2-環丙基-7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺；7-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-2-環丙基-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-8H-咪唑并[4’,5’:5,6]苯并[1,2-d]唑-4-羧醯胺；7-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-8H-咪唑并[4’,5’:5,6]苯并[1,2-d]唑-4-羧醯胺；7-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-8H-咪唑并[4’,5’:5,6]苯并[1,2-d]唑-4-羧醯胺；7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-N-[2-(三氟甲基)苄基]-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺；7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(4,4-二氟環己基)-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺；N-[4-(2-氰基丙-2-基)苯基]-7-[(2,6-二氯苯基)胺基]-2-甲基-8H-咪唑并[4,5-e][1,3]苯并唑-4-羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  28. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於N-(4-溴苯基)-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(4-溴苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(4-氯苯基)-2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(4-氯苯基)-2-[(2-氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(3,5-二氯吡啶-4-基)胺基]-N-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(2-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(2-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(3-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(4-氰基苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(2-溴苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-N-(2,6-二氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(4-溴苯基)-2-[(2-氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-苯基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-4-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-4-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(丙-2-基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,4-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-5-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-第三丁基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-1-(2-甲氧基乙基)-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-1-(2-甲氧基乙基)-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-第三丁基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二甲基吡啶-3-基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(2-氰基-4-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2,6-二甲基吡啶-3-基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-(2,4,6-三氟苯基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(4-第三丁基苯基)-2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-5-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺；N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(5-環丙基-2-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-N-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-N-(5-環丙基-2-氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-4-甲基吡啶-3-基)胺基)-7,7-二甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(4-環丙基苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2,6-二氯苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(2,4,5-三氟苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2,6-二氯苯基)胺基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-(2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-(2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物；N-(5-環丙基-2-氟苯基)-2-((2,6-二氯苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-(2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物；2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(3-環丙基苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2,6-二氯苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(4-環丙基苯基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(2,4,5-三氟苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(2,4,5-三氟苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(2,4-二氟苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；N-(2-氯-4-甲基苯基)-2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7,7-二甲基-N-(2,4,5-三氟苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-7,7-二甲基-N-(2,3,4-三氟苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；N-(5-環丙基-2-氟苯基)-2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-((2-氯-6-甲基苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；N-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-((2,6-二氯苯基)胺基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-7,7-二甲基-N-(2,3,4-三氟苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；N-(4-環丙基苯基)-2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；N-(5-環丙基-2-氟苯基)-2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-1,7,7-三甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  29. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺鹽酸鹽；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺草酸鹽；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽；2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺鹽酸鹽；2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽；2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺草酸鹽；2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺甲烷磺酸鹽；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺順丁烯二酸鹽；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺反丁烯二酸鹽；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺丁二酸鹽；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺磷酸鹽；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺硫酸鹽；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺，鈉鹽；N-(4-溴苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺鹽酸鹽；2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺甲烷磺酸鹽；2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺硫酸鹽；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺鹽酸鹽；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺甲烷磺酸鹽；2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺鹽酸鹽；2-((3,5-二氯吡啶-4-基)胺基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺甲烷磺酸鹽；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺鹽酸鹽；及2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧醯胺甲烷磺酸鹽。
  30. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於 或其醫藥上可接受之鹽。
  31. 化合物，其係選自於2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸；2-[(2,6-二氯苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸；2-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯；2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸；2-[(2-氯-6-甲基苯基)胺基]-7,7-二甲基-7,8-二氫-1H-呋喃并[3,2-e]苯并咪唑-5-羧酸甲酯；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸；2-((2-氯-6-氟苯基)胺基)-1,7,7-三甲基-7,8-二氫-1H-苯并呋喃并[4,5-d]咪唑-5-羧酸甲酯；4-胺基-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]-5-硝基苯甲酸甲酯；4-胺基-2-羥基-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-5-硝基苯甲酸酯；4-胺基-2,2-二甲基-5-硝基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯；4,5-二胺基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯；2-((2-甲基烯丙基)氧基)-4-(甲基胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯；2,2-二甲基-4-(甲基胺基)-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸甲酯；及5-胺基-2,2-二甲基-4-(甲基胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸甲酯。
  32. 一種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1至30項中任一項之化合物或呈自由態鹼或醫藥上可接受之鹽形式及醫藥上可接受之賦形劑。
  33. 如申請專利範圍第32項之醫藥組成物，其中該醫藥上可接受之賦形劑為載劑或稀釋劑。
  34. 一種組合產物，包含如申請專利範圍第1至30項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及另一治療劑，其中如申請專利範圍第1至30項中任一項之化合物及治療劑各自係與醫藥上可接受之賦形劑混合調配。
  35. 如申請專利範圍第1至30項中任一項之化合物用於個體之mPGES-1媒介疾病、病症或症候群之預防或治療。
  36. 一種經由投予如申請專利範圍第1至30項中任一項之化合物來治療選自於下列所組成之組群之疾病、病症、症候群或病況之方法：氣喘、慢性阻塞性肺病、肺纖維化、發炎性腸病、腸躁症、疼痛、發炎性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、發燒、偏頭痛、頭痛、下背痛、纖維肌痛、肌筋膜病症、病毒性感染、流行性感冒、感冒、帶狀皰疹、C型肝炎、愛滋病(AIDS)、細菌性感染、真菌性感染、痛經、燒燙傷、外科或牙科手術、惡性病前列腺素E過高症候群、典型巴特氏(Bartter)症候群、滑膜炎、動脈粥狀硬化、痛風、關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、類風濕性關節炎、幼年發作型類風濕性關節炎、風濕熱、僵直性脊椎炎、何杰金氏病、系統性紅斑性狼瘡、血管炎、胰炎、腎炎、滑囊炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、傷口癒合、皮炎、濕疹、乾癬、中風、糖尿病、癌症、神經退化病症諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性脊側索硬化、及多發性硬化、自體免疫病、過敏病症、鼻炎、潰瘍、輕度至中度活動性潰瘍性大腸炎、家族型腺瘤性息肉、冠心病、及肉狀瘤病。
  37. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該等疾病或病況之症狀係與疼痛相關聯。
  38. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該等疾病或病況之症狀係與慢性或急性疼痛相關聯。
  39. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該等疾病或病況之症狀係與類風濕性關節炎疼痛或骨關節炎疼痛相關聯。
  40. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該等疾病或病況之症狀係與選自於帕金森氏病、阿茲海默氏病及肌萎縮性脊側索硬化之神經退化病相關聯。
TW100138857A 2010-10-29 2011-10-26 作為ｍＰＧＥＳ－１抑制物的三環化合物 TW201305178A (zh)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3009MU2010 2010-10-29
US41640010P 2010-11-23 2010-11-23
IN9MU2011 2011-01-03
US201161436674P 2011-01-27 2011-01-27
IN1121MU2011 2011-04-01
US201161479463P 2011-04-27 2011-04-27
IN1632MU2011 2011-06-02
US201161498758P 2011-06-20 2011-06-20
IN2099MU2011 2011-07-25
US201161523970P 2011-08-16 2011-08-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201305178A true TW201305178A (zh) 2013-02-01

Family

ID=44913260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100138857A TW201305178A (zh) 2010-10-29 2011-10-26 作為ｍＰＧＥＳ－１抑制物的三環化合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8519149B2 (zh)
AR (1) AR083610A1 (zh)
TW (1) TW201305178A (zh)
WO (1) WO2012055995A1 (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR084174A1 (es) 2010-12-21 2013-04-24 Lilly Co Eli Compuestos de imidazol-2-benzamida utiles para el tratamiento de osteoartritis y una composicion farmaceutica
AR089939A1 (es) * 2012-02-09 2014-10-01 Glenmark Pharmaceuticals Sa COMPUESTOS BICICLICOS COMO INHIBIDORES DE mPGES-1
WO2013153535A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glenmark Pharmaceuticals S.A. TRICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
AR095036A1 (es) 2013-03-14 2015-09-16 Kalyra Pharmaceuticals Inc Compuestos analgésicos bicíclicos
WO2014167444A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED BICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
WO2015059618A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
WO2015089170A1 (en) 2013-12-12 2015-06-18 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic alkyl compounds and synthesis
CN106232567B (zh) 2014-03-07 2021-11-02 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 螺桨烷衍生物及合成
WO2016016861A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nanoparticulate formulation comprising a mpges-1 inhibitor
CN106999451B (zh) 2014-09-17 2021-04-02 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 双环化合物
WO2017160926A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Analgesic compounds
US10653681B2 (en) 2016-03-16 2020-05-19 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds
US11242327B2 (en) 2017-05-15 2022-02-08 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds
WO2019101826A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Khondrion Ip B.V. Compounds as mpges-1 inhibitors
MX2020013291A (es) 2018-06-07 2021-04-29 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridinilo alcoxisustituido como antagonistas del receptor lpa1 y su uso en el tratamiento de la fibrosis.
AR119162A1 (es) 2019-06-18 2021-12-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-3-ilo
WO2024029819A1 (ko) * 2022-08-01 2024-02-08 경희대학교 산학협력단 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050124638A1 (en) 2003-12-08 2005-06-09 Swayze Eric E. Benzimidazoles and analogs thereof as antivirals
US7442716B2 (en) 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
CN101119973B (zh) 2004-12-17 2011-08-03 默克弗罗斯特加拿大有限公司 作为mPGES-1抑制剂的2-(苯基或者杂环基)-1H-菲并[9,10-d]咪唑类化合物
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones

Also Published As

Publication number Publication date
US8519149B2 (en) 2013-08-27
US20120108583A1 (en) 2012-05-03
AR083610A1 (es) 2013-03-06
WO2012055995A1 (en) 2012-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201305178A (zh) 作為ｍＰＧＥＳ－１抑制物的三環化合物
US10821100B2 (en) Triazolone compounds as mPGES-1 inhibitors
US9969731B2 (en) Heterocyclyl compounds as MEK inhibitors
AU2013341185B2 (en) Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNalpha responses
RU2683318C1 (ru) Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
US9006257B2 (en) Bicyclic compounds as mPGES-1 inhibitors
RU2678305C1 (ru) Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
RU2695664C1 (ru) Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
EP2300466B1 (en) Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors
WO2014167444A1 (en) SUBSTITUTED BICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
WO2013072825A1 (en) Phtalazinone derivatives as mpegs -1 inhibitors
WO2013153535A1 (en) TRICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
WO2012110860A1 (en) TRICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
RU2677697C1 (ru) Производные триазолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
RU2696275C1 (ru) Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
HRP20020910A2 (en) -carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase
JP2012514044A (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
JP2007507546A (ja) キナーゼ阻害剤としての１，６−二置換アザベンゾイミダゾールの調製
RU2683940C1 (ru) Производные имидазотиазола в качестве модуляторов активности tnf
CN113454082B (zh) 咪唑并吡啶基化合物及其用于治疗神经退行性疾病的用途
WO2013038308A1 (en) SUBSTITUTED BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
RU2697090C1 (ru) Производные тетрагидроимидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
KR20230157432A (ko) 야누스 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체
WO2022049253A1 (en) Substituted n-heteroaryl-n-pyridinylacetamides as p2x4 modulators