KR20220161438A - Cot 억제제 화합물, (S)-6-(((1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)메틸)))아미노8-클로로-(네오펜틸아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴의 고체 형태 - Google Patents

Abstract

Cot(cancer Osaka thyroid, 암 오사카 갑상선) 억제제의 고체 형태들 및 이들의 상응하는 제조 방법이 개시되며, 여기서 Cot 억제제는 하기 화학식 I을 갖는다:

Description

Cot 억제제 화합물, (S)-6-(((1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)메틸)))아미노8-클로로-(네오펜틸아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴의 고체 형태

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2020년 3월 30일자로 출원된 미국 가출원 제63/001,810호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

기술분야

본 발명은 Cot(cancer Osaka thyroid, 암 오사카 갑상선) 억제제 화합물의 고체 형태 및 그러한 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

Cot(암 오사카 갑상선) 단백질은 MAP 키나제 키나제 키나제(MAP3K) 패밀리의 구성원인 세린/트레오닌 키나제이다. 이는 "Tpl2"(종양 진행 유전자좌), "MAP3K8"(미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 8) 또는 "EST"(유잉 육종 형질전환체)로도 알려져 있다. Cot는 세포에서의 그의 종양원성 형질전환 활성에 의해 확인되었으며, 종양원성 및 염증성 경로를 조절하는 것으로 밝혀져 있다.

Cot는 MEK-ERK 경로에서 상류에 있는 것으로 알려져 있으며, LPS-유도 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 생성에 필수적이다. Cot는 TNFα의 생성 및 신호전달 둘 모두에 관여하는 것으로 밝혀져 있다. TNFα는 전염증성(pro-inflammatory) 사이토카인이며, 염증성 질병, 예컨대 류마티스성 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 염증성 장 질병(IBD), 당뇨병, 패혈증, 건선, 오조절된 TNFα 발현 및 이식편 거부반응에 있어서 중요한 역할을 한다.

Cot 억제제 화합물의 고체 형태를 개발할 필요성이 남아 있으며, 이에는 화합물 1의 고체 형태가 포함된다:

.

일 태양에서, 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 I)가 제공된다. 일부 태양에서, 유리 염기 형태 I은 10.4, 13.0, 및 18.1도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

다른 태양에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 I)가 제공된다. 일부 태양에서, 옥살레이트 형태 I은 5.2, 6.3, 및 7.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

다른 태양에서, 화합물 1 말레에이트의 고체 형태가 제공된다. 일부 태양에서, 화합물 1 말레에이트는 8.2, 8.6, 및 11.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

다른 태양에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 I)가 제공된다. 일부 태양에서, 캄실레이트 형태 I은 5.4, 12.0, 및 17.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

다른 태양에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 II)가 제공된다. 일부 태양에서, 캄실레이트 형태 II는 2.8, 4.7, 및 5.4도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

다른 태양에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 III)가 제공된다. 일부 태양에서, 캄실레이트 형태 III은 5.5, 8.9, 및 18.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 본 명세서에 기재된 고체 형태들 중 어느 하나 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

일 태양에서, 암 오사카 갑상선(Cot)에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 상기 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 조성물들 중 어느 하나의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 태양에서, 화합물 1의 고체 형태의 제조 방법이 제공된다.

도 1은 화합물 1 유리 염기 형태 I의 제조를 위한 반응 도식을 나타낸다.
도 2는 화합물 1 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 3은 화합물 1 유리 염기 형태 I의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 4는 화합물 1 유리 염기 형태 I의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 5는 화합물 1 유리 염기 형태 III의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 6은 화합물 1 유리 염기 형태 III의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 7은 화합물 1 유리 염기 형태 III의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 8은 화합물 1 HCl 물질 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 9는 화합물 1 HCl 물질 A의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 10은 화합물 1 HCl 물질 A의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 11은 화합물 1 메탄설포네이트 물질 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 12는 화합물 1 메탄설포네이트 물질 A의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 13은 화합물 1 메탄설포네이트 물질 A의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 14는 화합물 1 메탄설포네이트 물질 B의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 15는 화합물 1 메탄설포네이트 물질 B의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 16은 화합물 1 메탄설포네이트 물질 B의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 17은 화합물 1 메탄설포네이트 물질 C의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 18은 화합물 1 메탄설포네이트 물질 C의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 19는 화합물 1 메탄설포네이트 물질 C의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 20은 화합물 1 메탄설포네이트 물질 D의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 21은 화합물 1 메탄설포네이트 물질 D의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 22는 화합물 1 메탄설포네이트 물질 D의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 23은 화합물 1 옥살레이트 물질 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 24는 화합물 1 옥살레이트 물질 A의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 25는 화합물 1 옥살레이트 물질 A의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 26은 화합물 1 옥살레이트 형태 I의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 27은 화합물 1 옥살레이트 염 형태 I의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 28은 화합물 1 옥살레이트 형태 I의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 29는 화합물 1 옥살레이트 형태 II의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 30은 화합물 1 옥살레이트 형태 II의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 31은 화합물 1 옥살레이트 형태 II의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 32는 화합물 1 에탄다이설포네이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 33은 화합물 1 에탄다이설포네이트의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 34는 화합물 1 에탄다이설포네이트의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 35는 화합물 1 말레에이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 36은 화합물 1 말레에이트의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 37은 화합물 1 말레에이트의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 38은 화합물 1 캄실레이트 형태 I의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 39는 화합물 1 캄실레이트 형태 I의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 40은 화합물 1 캄실레이트 형태 I의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 41은 화합물 1 캄실레이트 형태 II의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 42는 화합물 1 캄실레이트 형태 II의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 43은 화합물 1 캄실레이트 형태 II의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 44는 화합물 1 캄실레이트 형태 III의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 45는 화합물 1 캄실레이트 형태 III의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 46은 화합물 1 캄실레이트 형태 III의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 47은 화합물 1 베실레이트 수화물 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 48은 화합물 1 베실레이트 물질 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 49는 화합물 1 베실레이트 물질 A의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 50은 화합물 1 베실레이트 물질 A의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 51은 화합물 1 베실레이트 에탄올 용매화물 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 52는 화합물 1 베실레이트 형태 I의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 53은 화합물 1 베실레이트 형태 I의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 54는 화합물 1 베실레이트 형태 I의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 55는 화합물 1 베실레이트 형태 II의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 56은 화합물 1 베실레이트 형태 II의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 57은 화합물 1 베실레이트 형태 II의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 58은 화합물 1 에실레이트 물질 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 59는 화합물 1 에실레이트 물질 A의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 60은 화합물 1 에실레이트 물질 A의 TGA 온도기록도를 나타낸다.
도 61은 화합물 1 에실레이트 물질 B의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 62는 화합물 1 에실레이트 물질 C의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 63은 화합물 1 에실레이트 물질 D의 XRPD 패턴을 나타낸다.

다양한 실시 형태가 이하에서 설명된다. 구체적인 실시 형태는 총망라한 설명으로서 또는 본 명세서에 논의된 더 넓은 태양에 대한 제한으로서 의도되지 않음에 유의해야 한다. 특정 실시 형태와 함께 기재된 하나의 태양은 그러한 실시 형태로 반드시 제한되는 것은 아니며 임의의 다른 실시 형태(들)와 함께 실시될 수 있다.

정의

상기에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 하기 약어는 달리 지시되지 않는 한 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.

2-MeTHF 2-메틸테트라하이드로푸란

ADMP 2-아지도-1,3-다이메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트

DCM 다이클로로메탄

DSC 시차 주사 열량측정법

Equiv 당량

EtOAc 에틸 아세테이트

HCl 염산

IPAc 아이소프로필 아세테이트

IPE 아이소프로필 에테르

M 몰농도

MEK 메틸-에틸케톤

MIBK 메틸-아이소부틸케톤

MTBE 메틸-t-부틸 에테르

TGA 열중량 분석

THF 테트라하이드로푸란

XRPD X-선 분말 회절

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 그것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 이 용어의 사용이 당업자에게 명백하지 않은 경우, 그것이 사용된 문맥을 고려하여, "약"은 특정 용어의 최대 ±10%를 의미할 것이다.

본 명세서에서 값의 범위의 언급은, 본 명세서에서 달리 지시되지 않는 한, 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 지칭하는 간단한 방법으로서의 역할을 하도록 의도되며, 각각의 별개의 값은 마치 그것이 본 명세서에 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서에 달리 지시되지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 행해질 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 그리고 모든 예, 또는 예시적인 표현(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 실시 형태를 더 잘 설명하고자 함이며, 달리 언급되지 않는 한 청구범위의 범주에 대한 제한을 제기하지 않는다. 본 명세서 내의 어떠한 표현도 본질적인 것으로서 어떠한 청구되지 않은 요소도 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.

"수화물"은 화합물과 물의 배합에 의해 형성되는 복합체를 지칭한다. 이 용어는 화학량론적 수화물뿐만 아니라 비화학량론적 수화물도 포함한다.

"용매화물"은 화합물과 용매의 배합에 의해 형성되는 복합체를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "용매"는 용질을 용해시켜 용액이 되게 할 수 있는 물질이다. 용매는 극성 용매 또는 비극성 용매일 수 있다. 용매의 비제한적인 예에는 물, 알칸, 예컨대 헵탄, 헥산, 및 사이클로헥산, 석유 에테르, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG400, 알카노에이트, 예컨대 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 및 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 알카논, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 프로필 케톤(MPK) 및 메틸 아이소-부틸 케톤(MIBK), 에테르, 예컨대 다이에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸-테트라하이드로푸란, 1,2-다이메톡시 에탄 및 1,4-다이옥산, 방향족 물질, 예컨대 벤젠 및 톨루엔, 할로겐화된 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 사염화탄소, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 및 다이메틸포름아미드(DMF)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 예에는 다이글라임, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 다이페닐 에테르, 트라이플루오로톨루엔, 자일렌, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 다이페닐 에테르, 다이클로로에탄, 클로로벤젠, tert-부탄올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질병 또는 질환의 증상의 하나 이상을 어느 정도 완화시키게 될, 투여되는 작용제(agent) 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질병의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질병 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효"량은 선택적으로, 용량 점증 연구와 같은 기법을 사용하여 결정된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 예에는 결합제, 향미제, 윤활제, 붕해제, 지연제, 유기 용매, 현탁화제, 등장제, 완충제, 유화제, 안정제 및 방부제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예에는 포유류강(Mammalian class)의 임의의 구성원이 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 인간, 비인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 기타 유인원 및 원숭이종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축 동물, 예컨대 토끼, 개, 및 고양이; 설치류를 포함한 실험실 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기니 피그 등. 일 태양에서, 포유동물은 인간이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환의 적어도 하나의 증상을 경감, 감퇴 또는 호전시키는 것, 추가의 증상을 예방하는 것, 질병 또는 질환을 억제하는 것, 예를 들어 질병 또는 질환의 발달을 저지하는 것, 질병 또는 질환을 완화시키는 것, 질병 또는 질환의 퇴행을 야기하는 것, 질병 또는 질환에 의해 야기된 상태를 완화시키는 것, 또는 예방적으로 및/또는 치료적으로 질병 또는 질환의 증상을 정지시키는 것이 포함된다.

명명법

화합물 (S)-6-(((1-(바이사이클로[l.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)(2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)메틸)아미노)-8-클로로-4-(네오펜틸아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴의 구조는 하기와 같다:

본 명세서에서, 상기 화합물은 화합물 1로 지칭된다.

화합물 1 유리 염기 형태 I

일 태양에서, 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 I)는 10.4, 13.0, 및 18.1도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 I)는 18.8, 22.6, 및 25.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 I)는 19.2, 21.6, 및 24.1도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 I)는 10.4, 13.0, 18.1, 18.8, 19.2, 21.6, 22.6, 24.1, 또는 25.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 I)는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 I)는 흡열 이후에 약 270℃에서의 발열을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 I)는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 I)는 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 유리 염기 형태 III

일 태양에서, 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 III)는 7.7, 11.3, 및 18.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 III)는 15.6, 21.0, 및 24.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 III)는 16.7, 22.4, 및 23.1도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 I)는 7.7, 11.3, 15.6, 16.7, 18.8, 21.0, 22.4, 23.1, 및 24.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 III)는 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 III)는 약 68℃ 및 약 196℃에서 개시를 갖는 2개의 흡열 사건을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 III)는 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 III)는 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 HCl 물질 A

일 태양에서, 화합물 1 HCl의 고체 형태(HCl 물질 A)는 7.3, 14.2, 및 16.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 HCl의 고체 형태(HCl 물질 A)는 7.7, 8.6, 및 17.1도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 HCl의 고체 형태(HCl 물질 A)는 18.7, 20.1, 및 21.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 HCl의 고체 형태(HCl 물질 A)는 7.3, 7.7, 8.6, 14.2, 16.6, 17.1, 18.7, 20.1, 및 21.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 HCl의 고체 형태(HCl 물질 A)는 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 HCl의 고체 형태(HCl 물질 A)는 약 14℃ 및 약 180℃에서 개시를 갖는 2개의 흡열 사건을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 HCl의 고체 형태(HCl 물질 A)는 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 HCl의 고체 형태(HCl 물질 A)는 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 메탄설포네이트 물질 A

일 태양에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 A)는 4.5, 6.1, 및 11.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 A)는 7.5, 20.7, 및 24.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 A)는 19.6, 22.1, 및 23.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 A)는 4.5, 6.1, 7.5, 11.6, 19.6, 20.7, 22.1, 23.6, 및 24.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 A)는 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 A)는 약 42℃, 약 193℃, 및 약 234℃에서 개시를 갖는 3개의 흡열 사건을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 A)는 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 A)는 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 메탄설포네이트 물질 B

일 태양에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 B)는 6.2, 7.6, 및 23.1도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 B)는 18.1, 18.6, 및 26.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 B)는 19.7, 25.3, 및 28.3도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 B)는 6.2, 7.6, 18.1, 18.6, 19.7, 23.1, 25.3, 26.6, 및 28.3도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 B)는 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 B)는 약 19℃에서 개시를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 B)는 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 B)는 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 메탄설포네이트 물질 C

일 태양에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 C)는 7.0, 7.5, 및 19.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 C)는 13.9, 21.2, 및 24.2도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 C)는 20.7, 22.9, 및 24.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 C)는 7.0, 7.5, 13.9, 19.6, 20.7, 21.2, 22.9, 24.2, 및 24.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 C)는 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 C)는 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 C)는 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 메탄설포네이트 물질 D

일 태양에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 D)는 5.5, 8.8, 및 18.2도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 D)는 8.4, 12.4, 및 15.0도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 D)는 13.6, 21.4, 및 26.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 D)는 5.5, 8.4, 8.8, 12.4, 13.6, 15.0, 18.2, 21.4, 및 26.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 D)는 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 D)는 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 메탄설포네이트의 고체 형태(메탄설포네이트 물질 C)는 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 옥살레이트 물질 A

일 태양에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 물질 A)는 2.3, 4.0, 및 6.3도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 물질 A)는 13.4, 17.3, 및 23.7도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 물질 A)는 12.7, 21.8, 및 22.4도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 물질 A)는 2.3, 4.0, 6.3, 12.7, 13.4, 17.3, 21.8, 22.4, 및 23.7도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 물질 A)는 실질적으로 도 23에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 물질 A)는 약 165℃ 및 약 210℃에서 개시를 갖는 2개의 흡열을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 물질 A)는 실질적으로 도 24에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 물질 A)는 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 옥살레이트 형태 I

일 태양에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 I)는 5.2, 6.3, 및 7.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 I)는 10.3, 13.3, 및 22.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 I)는 12.6, 16.4, 및 17.9 °2도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 I)는 5.2, 6.3, 7.5, 10.3, 12.6, 13.3, 16.4, 17.9, 및 22.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 I)는 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 I)는 약 220℃에서 개시를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 I)는 실질적으로 도 27에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 I)는 실질적으로 도 28에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 I)는 약 200℃의 온도에서 약 14%의 중량 손실을 포함하는 TGA를 특징으로 한다.

화합물 1 옥살레이트 형태 II

일 태양에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 II)는 7.8, 13.4, 및 20.7도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 II)는 6.4, 17.5, 및 24.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 II)는 10.1, 23.6, 및 30.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 추가의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 II)는 6.4, 7.8, 10.1, 13.4, 17.5, 20.7, 23.6, 24.5, 및 30.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 II)는 실질적으로 도 29에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 II)는 약 163℃ 및 약 214℃에서 개시를 갖는 2개의 흡열을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 II)는 실질적으로 도 30에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 II)는 약 3%, 약 3%, 및 약 16%의 중량 손실을 포함하는 TGA를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 II)는 실질적으로 도 31에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 에탄다이설포네이트

일 태양에서, 화합물 1 에탄다이설포네이트의 고체 형태는 5.5, 10.7, 및 20.1도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 에탄다이설포네이트의 고체 형태는 8.3, 10.4, 및 16.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 에탄다이설포네이트의 고체 형태는 18.0, 19.8, 및 23.4도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 에탄다이설포네이트의 고체 형태는 5.5, 8.3, 10.4, 10.7, 16.8, 18.0, 19.8, 20.1, 및 23.4도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 에탄다이설포네이트의 고체 형태는 실질적으로 도 32에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 에탄다이설포네이트의 고체 형태는 약 31℃에서 개시를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 에탄다이설포네이트의 고체 형태는 실질적으로 도 33에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 에탄다이설포네이트의 고체 형태는 실질적으로 도 34에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 말레에이트

일 태양에서, 화합물 1 말레에이트의 고체 형태는 8.2, 8.6, 및 11.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 말레에이트의 고체 형태는 9.6, 17.3, 및 19.1도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 말레에이트의 고체 형태는 15.1, 21.1, 및 23.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 말레에이트의 고체 형태는 8.2, 8.6, 9.6, 11.9, 15.1, 17.3, 19.1, 21.1, 및 23.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 말레에이트의 고체 형태는 실질적으로 도 35에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 말레에이트의 고체 형태는 약 130℃에서 개시를 갖는 흡열 및 약 160℃에서 개시를 갖는 발열을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 말레에이트의 고체 형태는 실질적으로 도 36에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 말레에이트의 고체 형태는 약 5.6% 및 약 13.8%의 중량 손실을 포함하는 TGA를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 말레에이트의 고체 형태는 실질적으로 도 37에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 캄실레이트(캄실레이트 형태 I)

일 태양에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 I)는 5.4, 12.0, 및 17.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 I)는 10.1, 19.5, 22.4도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 I)는 6.7, 8.3, 및 20.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 I)는 5.4, 6.7, 8.3, 10.1, 12.0, 17.5, 19.5, 20.5, 및 22.4도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 I)는 실질적으로 도 38에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 I)는 주위 온도 내지 약 120℃ 사이의 광범위한 흡열 이후에, 약 196℃에서의 용융 개시를 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 I)는 실질적으로 도 39에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 I)는 약 100℃의 온도보다 낮은 온도에서 약 2%의 중량 손실을 포함하는 TGA를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 I)는 실질적으로 도 40에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 캄실레이트(캄실레이트 형태 II)

일 태양에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 II)는 2.8, 4.7, 및 5.4도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 II)는 7.2, 8.1, 및 10.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 추가의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 II)는 9.8, 12.4, 및 17.7도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 II)는 2.8, 4.7, 5.4, 7.2, 8.1, 9.8, 10.8, 12.4, 및 17.7도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 II)는 실질적으로 도 41에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 II)는 주위 온도 내지 약 120℃ 사이의 광범위한 흡열 이후에, 약 130℃, 198℃, 및 214℃에서 각각 몇몇 흡열을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 II)는 실질적으로 도 42에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 II)는 약 100℃ 미만의 온도에서 약 3%의 중량 손실 및 약 198℃의 온도에서 약 2.4%의 중량 손실을 포함하는 TGA를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 II)는 실질적으로 도 43에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 캄실레이트(캄실레이트 형태 III)

일 태양에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 III)는 5.5, 8.9, 및 18.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 III)는 4.5, 10.9, 및 16.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 III)는 12.2, 21.5, 및 21.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 III)는 4.5, 5.5, 8.9, 10.9, 12.2, 16.6, 18.5, 21.5, 및 21.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 III)는 실질적으로 도 44에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 III)는 주위 온도 내지 약 100℃ 사이의 광범위한 흡열 이후에, 약 207℃에서 개시를 갖는 용융 흡열을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 III)는 실질적으로 도 45에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 III)는 약 50℃보다 낮은 온도에서 약 2%의 중량 손실을 포함하는 TGA를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 III)는 실질적으로 도 46에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 베실레이트(베실레이트 수화물 A)

일 태양에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 수화물 A)는 7.7, 9.2, 및 12.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 수화물 A)는 9.6, 19.5, 및 20.3도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 추가의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 수화물 A)는 15.3, 23.2, 및 26.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 수화물 A)는 7.7, 9.2, 9.6, 12.5, 15.3, 19.5, 20.3, 23.2, 및 26.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 수화물 A)는 실질적으로 도 47에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

화합물 1 베실레이트(베실레이트 물질 A)

일 태양에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 물질 A)는 7.6, 8.8, 및 14.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 물질 A)는 9.6, 12.4, 및 19.3도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 물질 A)는 17.3, 24.9, 및 26.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 물질 A)는 7.6, 8.8, 9.6, 12.4, 14.8, 17.3, 19.3, 24.9, 및 26.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 물질 A)는 실질적으로 도 48에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 물질 A)는 약 66℃ 및 약 217℃에서 개시를 갖는 2개의 흡열 사건을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 물질 A)는 실질적으로 도 49에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 물질 A)는 실질적으로 도 50에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 베실레이트 에탄올 용매화물(베실레이트 에탄올 용매화물)

일 태양에서, 화합물 베실레이트 에탄올 용매화물의 고체 형태(베실레이트 에탄올 용매화물)는 7.3, 9.1, 및 14.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 베실레이트 에탄올 용매화물의 고체 형태(베실레이트 에탄올 용매화물)는 10.0, 18.1, 20.0도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 베실레이트 에탄올 용매화물의 고체 형태(베실레이트 에탄올 용매화물)는 13.5, 19.6, 및 24.2도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 에탄올 용매화물의 고체 형태(베실레이트 에탄올 용매화물)는 7.3, 9.1, 10.0, 13.5, 14.8, 18.1, 19.6, 20.0, 및 24.4도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 I)는 실질적으로 도 51에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

화합물 1 베실레이트(베실레이트 형태 I)

일 태양에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 I)는 6.8, 9.9, 및 14.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 I)는 8.3, 15.5, 및 17.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 I)는 16.2, 24.6, 및 27.2도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 I)는 6.8, 8.3, 9.9, 14.5, 15.5, 16.2, 17.8, 24.6, 및 27.2도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 I)는 실질적으로 도 52에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 I)는 약 230℃에서 개시를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 I)는 실질적으로 도 53에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 I)는 실질적으로 도 54에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 베실레이트(베실레이트 형태 II)

일 태양에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 II)는 6.1, 7.8, 및 15.1도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 II)는 9.6, 16.1, 및 21.3도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 II)는 18.7, 19.6, 및 23.7도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 II)는 6.1, 7.8, 9.6, 15.1, 16.1, 18.7, 19.6, 21.3, 및 23.7도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 II)는 실질적으로 도 55에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 II)는 약 229℃에서 개시를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 II)는 실질적으로 도 56에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 베실레이트의 고체 형태(베실레이트 형태 II)는 실질적으로 도 57에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 에실레이트(에실레이트 물질 A)

일 태양에서, 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 A)는 5.7, 9.4, 및 10.3도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 A)는 8.9, 11.5, 및 13.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 A)는 18.4, 24.9, 및 31.1도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 A)는 5.7, 8.9, 9.4, 10.3, 11.5, 13.8, 18.4, 24.9, 및 31.1도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 A)는 실질적으로 도 58에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시 형태에서, 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 A)는 약 50℃에서의 광범위한 흡열 및 약 199℃에서 개시를 갖는 다른 흡열 사건을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 A)는 실질적으로 도 59에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 A)는 실질적으로 도 60에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 한다.

화합물 1 에실레이트(에실레이트 물질 B)

일 태양에서, 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 B)는 5.8, 11.4, 및 18.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 B)는 9.5, 18.4, 및 24.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 B)는 13.8, 16.4, 및 27.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 B)는 5.8, 9.5, 11.4, 13.8, 16.4, 18.4, 18.9, 24.9, 및 27.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 B)는 실질적으로 도 61에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

화합물 1 에실레이트(에실레이트 물질 C)

일 태양에서, 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 C)는 5.0, 6.3, 및 7.3도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 C)는 17.1, 17.4, 및 19.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 C)는 18.1, 22.7, 및 24.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 C)는 5.0, 6.3, 7.3, 17.1, 17.4, 18.1, 19.9, 22.7, 및 24.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 C)는 실질적으로 도 62에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

화합물 1 에실레이트(에실레이트 물질 D)

일 태양에서, 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 D)는 5.8, 11.4, 및 18.1도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 D)는 10.2, 18.8, 및 19.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 D)는 18.4, 23.6, 및 24.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다.

일 태양에서, 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 D)는 5.8, 10.2, 11.4, 18.1, 18.4, 18.8, 19.5, 23.6, 24.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해진다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1 에실레이트의 고체 형태(에실레이트 물질 D)는 실질적으로 도 63에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

치료 방법

본 명세서에 개시된 화합물, 예컨대 화합물 1의 고체 형태들 중 어느 하나가 Cot에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료에 유용하다. Cot에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 비제한적 예에는, 제한 없이, 암, 당뇨병, 및 염증성 질병, 예컨대 류마티스성 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 염증성 장 질병(IBD), 패혈증, 건선, 오조절된 TNF 발현 및 이식편 거부반응이 포함된다.

추가의 실시 형태에서, 상기 방법은 Cot에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 증상을 경감시키기 위해 제공된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 Cot에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 증상을 갖는 포유동물을 확인하는 단계, 및 포유동물에게 증상을 호전시키기에(즉, 중등도를 경감시키기에) 유효한 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 양을 제공하는 단계를 포함한다.

일부 실시 형태에서, Cot에 의해 매개되는 질병 또는 질환은 고형 종양이다. 특정 실시 형태에서, 고형 종양은 췌장암, 방광암, 결직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌종양(예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교아세포종, 및 성인 역형성 성상세포종), 골암, 및 연조직 육종으로부터 유래된다. 일부 실시 형태에서, 고형 종양은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 또는 유방암으로부터 유래된다.

일부 실시 형태에서, Cot에 의해 매개되는 질병 또는 질환은 인슐린 생성 장애 및 내당능 장애를 특징으로 하는 임의의 대사 장애를 포함하는 당뇨병이다. 일부 실시 형태에서, 당뇨병은 제1형 및 제2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 당뇨병 전증, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 공복 혈당 장애 및 내당능 장애를 포함한다. 제1형 당뇨병은 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)으로도 알려져 있다. 제2형은 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로도 알려져 있다.

일부 실시 형태에서, Cot에 의해 매개되는 질병 또는 질환은 염증성 질병 또는 LPS 유도 내독소 쇼크이다. 일부 실시 형태에서, 질병은 자가면역 질병이다. 특정 실시 형태에서, 자가 면역 질병은 전신 홍반성 루푸스(SLE), 중증 근무력증, 류마티스성 관절염(RA), 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증(MS), 염증성 장 질병(IBD), 패혈증, 건선, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 또는 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 강직성 척추염, 급성 통풍 및 강직성 척추염, 반응성 관절염, 단일관절성 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 소아 관절염, 소아 발병 류마티스성 관절염, 소아 류마티스성 관절염 또는 건선성 관절염이다. 다른 실시 형태에서, 질병은 염증이다. 또 다른 실시 형태에서, 질병은 천식, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 만성 폐색성 폐 질병(COPD) 및 루푸스와 같은 과도하거나 파괴적인 면역 반응이다.

일부 실시 형태에서, Cot에 의해 매개되는 질병 또는 질환은 염증성 장 질병(IBD)이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "염증성 장 질병" 또는 "IBD"는 위장관의 염증성 장애를 총칭하는 용어로, 가장 흔한 형태는 궤양성 결장염 및 크론병이다. 본 개시된 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 IBD의 다른 형태는 전환 결장염, 허혈성 결장염, 감염성 결장염, 화학적 결장염, 현미경적 결장염(콜라겐성 결장염 및 림프구성 결장염을 포함함), 비정형 결장염, 위막성 결장염(pseudomembranous colitis), 전격성 결장염, 자폐성 소장결장염, 불확정 결장염, 베체트병, 위십이지장 CD, 공회장염, 회장염, 회결장염, 크론(육아종성) 결장염, 과민성 장 증후군, 점막염, 방사선 유도 장염, 단장 증후군, 셀리악병, 위 궤양, 게실염, 낭염, 직장염, 및 만성 설사를 포함한다.

IBD를 치료 또는 예방하는 것은 또한 IBD의 하나 이상의 증상을 호전 또는 감소시키는 것을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "IBD의 증상"은 검출되는 증상, 예컨대 복통, 설사, 직장 출혈, 체중 감소, 열, 식욕 상실, 및 다른 더 심각한 합병증, 예컨대 탈수, 빈혈 및 영양실조를 지칭한다. 다수의 그러한 증상은 정량적 분석을 거친다(예를 들어, 체중 감소, 열, 빈혈 등). 일부 증상은 혈액 검사(예를 들어, 빈혈) 또는 혈액의 존재를 검출하는 검사(예를 들어, 직장 출혈)로부터 용이하게 결정된다. 용어 "여기서 상기 증상은 감소된다"는, 질병으로부터의 회복 속도(예를 들어, 체중 증가 속도)에 대한 검출가능한 영향을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 검출가능한 증상의 정성적 또는 정량적 감소를 나타낸다. 진단은 전형적으로 점막의 내시경 관찰, 및 내시경 생검 시편의 병리학적 검사에 의해 결정된다.

IBD의 과정은 다양하며, 흔히 질병 관해(remission)와 질병 증악(exacerbation)의 간헐적 기간과 관련된다. IBD의 질병 활동성 및 중증도뿐만 아니라 IBD를 갖는 대상체에서의 치료에 대한 반응을 특성화하는 것에 대해 다양한 방법이 기재되어 있다. 본 방법에 따른 치료는 일반적으로 임의의 질병 활동성 수준 또는 정도의 IBD를 갖는 대상체에게 적용가능하다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물의 투여에 의해 치료되는 질병 또는 질환은 급성 통풍 및 강직성 척추염, 알레르기성 장애, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 세균성 감염, 골암 통증 및 자궁내막증으로 인한 통증, BRAF 저항성 흑색종, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종, 화상, 윤활낭염, 항문부암, 내분비계암, 신장암 또는 요관암(예를 들어 신세포 암종, 신우 암종), 음경암, 소장암, 갑상선암, 요도암, 혈액암 예컨대 급성 골수성 백혈병, 설암, 자궁경부 암종, 자궁내막 암종, 난관 암종, 신우 암종, 질 암종 또는 외음부 암종, 만성 골수성 백혈병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 통증, 전형적 바터 증후군, 감기 결막염, 관상동맥 심장 질병, 피부 또는 안내 흑색종, 피부염, 월경곤란증, 습진, 자궁내막증, 가족성 선종성 폴립증, 섬유근육통, 진균성 감염, 통풍, 부인과 종양, 자궁 육종, 난관 암종, 두통, 혈우병성 관절병증, 파킨슨병, AIDS, 대상 포진, 호지킨병, 헌팅턴병, 과다프로스타글란딘 E 증후군, 인플루엔자, 홍채염, 소아 관절염, 소아 발병 류마티스성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 요통 및 경부통, 림프구성 림프종, 근막 장애, 근염, 신경통, 신경변성 장애 예컨대 알츠하이머병, 신경염증성 장애, 신경병증성 통증, 외음부 암종, 파킨슨병, 소아 악성종양, 폐 섬유증 직장암, 비염, 사르코이드증, 연부 조직 육종, 공막염, 피부암, 소아기 고형 종양, 척수축 종양, 염좌 및 좌상, 위암, 졸중, 아급성 및 만성 근골격 통증 증후군 예컨대 윤활낭염, 외과 또는 치과 절차, 인플루엔자 또는 다른 바이러스성 감염과 연관된 증상, 활막염, 치통, 궤양, 자궁암, 자궁 육종, 포도막염, 혈관염, 바이러스성 감염, 바이러스성 감염(예를 들어 인플루엔자) 및 상처 치유를 포함한다.

궤양성 결장염을 갖는 대상체에서의 질병 활동성의 평가에 유용한 기준은, 예를 들어 문헌[Truelove et al. (1955) Br Med J 2:1041-1048]에 기재되어 있다. 이들 기준을 사용하여, 질병 활동성은 IBD를 갖는 대상체에서 경도 질병 활동성 또는 중도 질병 활동성으로서 특성화될 수 있다. 중도 질병 활동성에 대한 기준을 모두 충족시키지는 않으며 경도 질병 활동성에 대한 기준을 초과하는 대상체는, 중등도 질병 활동성을 갖는 것으로서 분류된다.

본 개시된 치료 방법은 또한 질병 과정의 임의의 시점에 적용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 상기 방법은 관해(즉, 비활동성 질병) 기간 동안 IBD를 갖는 대상체에게 적용된다. 그러한 실시 형태에서, 본 방법은 관해 기간을 연장시킴으로써(예를 들어, 비활동성 질병 기간을 연장시킴으로써) 또는 활동성 질병의 발병을 예방, 감소 또는 지연시킴으로써 이익을 제공한다. 다른 실시 형태에서, 방법은 활동성 질병의 기간 동안 IBD를 갖는 대상체에게 적용될 수 있다. 그러한 방법은 활동성 질병 기간의 지속기간을 감소시키거나, IBD의 하나 이상의 증상을 감소 또는 호전시키거나, 또는 IBD를 치료함으로써 이익을 제공한다.

임상 실시에서 IBD의 치료 효능을 결정하기 위한 방책이 기재되어 있으며, 예를 들어 하기를 포함한다: 증상 제어; 누공 폐쇄; 요구되는 코르티코스테로이드 요법의 정도; 및 삶의 질에서의 개선. 건강-관련 삶의 질(HRQL)은, IBD를 갖는 대상체에서 삶의 질을 평가하기 위해 임상 실시에 광범위하게 사용되는 염증성 장 질병 설문(IBDQ)을 사용하여 평가될 수 있다. (문헌[Guyatt et al. (1989) Gastroenterology 96:804-810] 참조.) 일부 실시 형태에서, 질병 또는 질환은 면역-매개 간 손상, 질병 또는 질환이다. Tpl2는 면역 관련 간 질병 또는 질환을 매개할 수 있다. (문헌[Vyrla et. al., The Journal of Immunology, 2016, 196]; 문헌[Perugorria et. al., Hepatology, 2013;57:1238-1249].)

일부 실시 형태에서, Cot에 의해 매개되는 질병 또는 질환은 알코올성 간염이다. 알코올성 간염은 만성 및 활동성 알코올 남용을 갖는 대상체에서 발생하는 황달 및 간부전을 특징으로 하는 임상 증후군이다. (문헌[Akriviadis E. et. al, Ann Gastroenterol. 2016 Apr-Jun; 29(2): 236-237] 참조). 알코올성 간염은 간경변증 및 간 세포의 섬유증을 야기할 수 있다. 글루코코르티코이드(예를 들어, 프레드니솔론) 및 포스포다이에스테라제 억제제(예를 들어, 펜톡시필린)가 알코올성 간염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 독립형(stand-alone) 치료로서 사용되거나, 알코올성 간염에 대한 현행 치료와 병용하여 사용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, Cot에 의해 매개되는 질병 또는 질환은 전신 홍반성 루푸스(SLE), 루푸스 신염, 루푸스-관련, 또는 다른 자가면역 장애 또는 SLE의 증상이다. 전신 홍반성 루푸스의 증상은 관절통, 관절 종창, 관절염, 피로, 모발 손실, 구내염, 종창된 림프절, 일광에 대한 민감성, 피부 발진, 두통, 무감각, 자통, 발작, 시력 문제, 성격 변화, 복통, 구역, 구토, 비정상적 심장 리듬, 객혈 및 호흡 곤란, 반점형 피부색 및 레이노 현상을 포함한다.

전술한 응답 기준 중 임의의 것에서의 개선이 본 발명의 방법에 의해 구체적으로 제공된다.

약제학적 조성물 및 투여 방식

본 명세서에 제공된 화합물, 예컨대 화합물 1의 고체 형태들 중 어느 하나는 약제학적 조성물의 형태로 통상 투여된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물, 또는 동위원소-표지된 유사체 중 하나 이상, 및 담체, 애쥬번트 및 부형제로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클을 함유하는 약제학적 조성물이 또한 명세서에 제공된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 비히클은, 예를 들어 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제 - 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함함 -, 침투 향상제, 가용화제 및 애쥬번트를 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 제약 기술분야에 잘 알려진 방식으로 제조된다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985)]; 및 문헌[Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)]을 참조한다.

약제학적 조성물은 단회 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은, 예를 들어 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 동맥내 주사에 의해, 정맥내, 복막내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소, 또는 흡입제로서 투여될 수 있다.

한 가지 투여 방식은 비경구, 예를 들어 주사에 의한 것이다. 주사에 의한 투여를 위해 도입될 수 있는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 형태는, 예를 들어, 참깨유, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩유를 사용하는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼뿐만 아니라, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약제학적 비히클을 사용하는 엘릭서를 포함한다.

경구 투여는 본 명세서에 기재된 화합물의 다른 투여 경로일 수 있다. 투여는, 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통해 이루어질 수 있다. 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물 또는 동위원소-표지된 유사체를 포함하는 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/되거나, 캡슐, 사셰, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 캐리어 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서의 역할을 하는 경우에, 그것은 고체, 반고체, 또는 액체 물질의 형태일 수 있으며, 이는 활성 성분에 대해 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사셰, 카셰, 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.

적합한 부형제의 일부 예에는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈), 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스가 포함된다. 제형은 추가로 윤활제, 예컨대 활석, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 방부제, 예컨대 메틸 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다.

본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물 또는 동위원소-표지된 유사체를 포함하는 조성물은 당업계에 알려진 절차를 사용함으로써 대상체에게 투여 후 활성 성분의 신속 방출, 지속 방출 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 삼투압 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제3,845,770호; 제4,326,525호; 제4,902,514호; 및 제5,616,345호에 제공되어 있다. 본 명세서에 개시된 방법에 사용하기 위한 다른 제형은 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 그러한 경피 패치는 본 명세서에 기재된 화합물의 제어된 양으로의 연속 또는 불연속 주입을 제공하는 데 사용될 수 있다. 약제학적 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참조한다. 그러한 패치는 연속식으로, 펄스식(pulsatile)으로, 또는 약제학적 작용제의 요구 전달에 따라 구성될 수 있다.

고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위하여, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 전구약물 또는 동위원소-표지된 유사체의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제형 조성물을 균질한 것으로 지칭하는 경우에는, 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산될 수 있으며, 이에 따라 조성물은 동등하게 유효한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물의 정제 또는 알약은, 지효성 작용(prolonged action)의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해, 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 또는 그렇지 않으면 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 상의 외피(envelope) 형태이다. 2개의 성분은 장용 층에 의해 분리될 수 있는데, 장용 층은 위 내에서의 분해에 견뎌서 내부 성분이 십이지장으로 온전하게 통과되게 하거나 방출이 지연될 수 있게 하는 역할을 한다. 다양한 물질이 그러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 그러한 물질은 다수의 중합체산, 및 중합체산과 셸락, 세틸 알코올, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.

흡입용 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 다른 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 용매 중 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 네뷸라이징 장치는 안면 마스크 텐트(facemask tent), 또는 간헐적 양압 호흡기(intermittent positive pressure breathing machine)에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.

투여

임의의 특정 대상체에 대한 본 출원의 화합물, 예컨대 화합물 1의 고체 형태들 중 어느 하나의 구체적인 용량 수준은, 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설률, 약물 병용, 및 요법을 제공받는 대상체에서의 특정 질병의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상체의 체중 킬로그램당 본 명세서에 기재된 화합물의 밀리그램 수(mg/㎏)로 표현될 수 있다. 약 0.1 내지 150 mg/㎏의 투여량이 적절할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약 0.1 내지 100 mg/㎏이 적절할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 0.5 내지 60 mg/㎏의 투여량이 적절할 수 있다. 대상체의 체중에 따른 정규화는, 소아 및 성인 인간 둘 모두에서 약물을 사용하는 경우 또는 비인간 대상체, 예컨대 개에서의 유효 투여량을 인간 대상체에 적합한 투여량으로 변환하는 경우에 일어나는 바와 같이, 광범위하게 서로 전혀 다른 크기의 대상체들 사이에서 투여량을 조정할 때 특히 유용하다.

일일 투여량은 또한 용량당 또는 하루당 투여되는 본 명세서에 기재된 화합물의 총량으로 기재될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 약 1 mg 내지 4,000 mg, 약 2,000 내지 4,000 mg/일, 약 1 내지 2,000 mg/일, 약 1 내지 1,000 mg/일, 약 150 내지 750 mg/일, 약 10 내지 500 mg/일, 약 20 내지 500 mg/일, 약 50 내지 300 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일, 또는 약 15 내지 150 mg/일일 수 있다.

경구 투여되는 경우, 인간 대상체에 대한 총 일일 투여량은 1 mg 내지 1,000 mg, 약 1,000 내지 2,000 mg/일, 약 150 내지 750 mg/일, 약 10 내지 500 mg/일, 약 50 내지 300 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일, 또는 약 100 내지 150 mg/일일 수 있다.

본 출원의 화합물 또는 이의 조성물은 전술된 임의의 적합한 방식을 사용하여 일일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 화합물의 투여 또는 그에 의한 치료는 수일 동안 계속될 수 있으며; 예를 들어, 흔히 치료는 1회의 치료 사이클에 대해 적어도 7일, 14일, 또는 28일 동안 계속될 것이다. 치료 사이클은 암 화학요법에 알려져 있으며, 사이클들 사이에 약 1일 내지 28일, 일반적으로는 약 7일 또는 약 14일의 휴지 기간을 두고서 빈번하게 교대된다. 다른 실시 형태에서, 치료 사이클은 또한 연속적일 수 있다.

특정 실시 형태에서, 상기 방법은 약 1 내지 1500 mg의 본 명세서에 기재된 화합물의 초기 일일 용량을 대상체에게 투여하는 단계 및 임상 효능이 달성될 때까지 증분으로 용량을 증가시키는 단계를 포함한다. 약 5, 10, 25, 50, 또는 100 mg의 증분을 사용하여 용량을 증가시킬 수 있다. 투여량은 매일, 격일, 주 2회, 또는 주 1회 증가될 수 있다.

화합물 1의 고체 형태를 위한 공정 청구

화합물 1 고체 형태는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 단일 용매 시스템 중에 용해되고 결정화되게 할 수 있다. 대안적으로, 화합물 1은 2-용매 시스템으로부터 결정화될 수 있는데, 이는, 용매 중에 화합물 1을 용해시키고, 이어서 혼합물에 역용매를 첨가하여 화합물 1이 결정화되게 함으로써 행해진다.

예를 들어, 용매는 극성 용매일 수 있으며, 이는, 예를 들어 양성자성 용매일 수 있다. 다른 적합한 용매는 비극성 용매를 포함한다. 적합한 용매에는 물, 알칸, 예컨대 헵탄, 헥산, 및 사이클로헥산, 석유 에테르, 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올), 에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG400, 알카노에이트, 예컨대 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 및 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 알카논, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 프로필 케톤(MPK) 및 메틸 아이소-부틸 케톤(MIBK), 에테르, 예컨대 다이에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸-테트라하이드로푸란, 1,2-다이메톡시 에탄 및 1,4-다이옥산, 방향족 물질, 예컨대 벤젠 및 톨루엔, 할로겐화된 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 사염화탄소, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 및 다이메틸포름아미드(DMF)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 용매는 또한 할로겐화 알코올(트라이플루오로메탄올, 트라이플루오로에탄올(TFE), 헥사플루오로아이소프로판올(HFIPA))을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

화합물 1의 고체 형태를 제조하는 방법은 임의의 적합한 반응 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1의 고체 형태를 제조하는 방법은 실온 미만, 실온, 또는 실온 초과와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 온도는 약 -78℃ 내지 약 100℃, 또는 약 0℃ 내지 약 50℃, 또는 약 10℃ 내지 약 30℃일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 온도는 상기 방법에 사용되는 특정 용매의 환류 온도일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화합물 1의 고체 형태는 화합물 1의 하나의 고체 형태가 화합물 1의 제2 고체 형태를 형성하도록 적합한 온도에서, 예컨대 약 100℃ 초과에서 가열될 수 있다.

화합물 1의 고체 형태를 제조하는 방법은 임의의 적합한 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 시간은 수분, 수시간 또는 수일 동안이 될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 시간은 수시간, 예컨대 하룻밤일 수 있다. 화합물 1의 고체 형태를 제조하는 방법은 또한 임의의 적합한 압력에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 압력은 대기압 미만, 대략 대기압, 또는 대기압 초과일 수 있다.

다수의 용매가 본 발명의 방법에 사용되는 경우, 상기 방법에서의 용매들의 비는 부피 기준으로 약 1:1 내지 약 1:9 - 약 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 및 약 1:8을 포함함 - 의 임의의 적합한 비일 수 있다.

화합물 1 대 용매의 비는 결정화를 촉진시키기에 적합한 임의의 비일 수 있다. 예를 들어, 화합물 I 대 용매 비는 약 1:5 (중량/부피, 또는 w/v) 내지 약 1:50 (w/v) - 약 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40 및 약 1:45 (w/v)를 포함함 - 일 수 있다.

결정화는 당업계에 알려진 방법에 의해, 예를 들어, 반응 베셀(reaction vessel)의 접촉 표면을, 예를 들어 유리 막대로 긁거나 문지르는 것과 같은 기계적 수단에 의해 유도될 수 있다. 선택적으로, 포화되거나 과포화된 용액에 시드 결정이 접종될 수 있다. 화합물 I을 결정화하기 위한 혼합물은 또한 결정질 화합물 1의 시드 결정을 함유할 수 있다.

원하는 고체 형태의 단리는 용매를 제거하고 결정으로부터 용매를 침전시킴으로써 달성될 수 있다. 일반적으로, 이는 알려진 방법, 예컨대 여과, 흡입 여과, 경사분리(decantation) 또는 원심분리에 의해 수행된다. 예를 들어 진공의 인가, 및/또는 가열에 의한 것과 같은 당업자에게 알려진 방법에 의해 고체 형태로부터 임의의 과량의 용매(들)를 제거함으로써 추가의 단리가 달성될 수 있다.

일 태양에서, 하기 단계들을 포함하는 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 I)의 제조 방법이 제공된다: (i) 화합물 1 및 용매 혼합물을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계; (ii) 상기 혼합물을 냉각시켜 슬러리를 제공하는 단계; (iii) 상기 슬러리를 여과하여 습윤 고체를 제공하는 단계; 및 (iv) 상기 습윤 고체를 건조시켜 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 I)를 제공하는 단계.

일부 실시 형태에서, 용매 혼합물은 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란, 및/또는 아세토니트릴을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 혼합물을 약 -5℃ 내지 약 5℃ 범위의 온도로 냉각시켜 슬러리를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 혼합물을 약 -5℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도로 냉각시켜 슬러리를 제공한다.

일 태양에서, 하기 단계들을 포함하는 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 I)의 제조 방법이 제공된다: (i) 화합물 1(유리 염기 형태 I), 옥살산, 및 용매를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계; (ii) 상기 혼합물을 교반하여 슬러리를 제공하는 단계; (iii) 상기 슬러리를 여과하여 습윤 고체를 제공하는 단계; 및 (iv) 상기 습윤 고체를 건조시켜 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 I)를 제공하는 단계.

일부 실시 형태에서, 용매는 아세토니트릴, 물, THF, 메탄올, 에탄올, 아세톤, DCM 또는 이들의 조합을 포함한다.

일 태양에서, 하기 단계들을 포함하는 화합물 1 말레에이트의 고체 형태의 제조 방법이 제공된다: (i) 화합물 1(유리 염기 형태 I), 말레산, 및 용매를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계; (ii) 상기 혼합물을 교반하여 슬러리를 제공하는 단계; (iii) 상기 슬러리를 원심분리하여 습윤 고체를 제공하는 단계; 및 (iv) 상기 습윤 고체를 건조시켜 화합물 1 말레에이트의 고체 형태를 제공하는 단계.

일부 실시 형태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 혼합물을 약 20℃에서 교반하여 슬러리를 제공한다.

일 태양에서, 하기 단계들을 포함하는 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 I)의 제조 방법이 제공된다: (i) 화합물 1 유리 염기, (+)-캄퍼-10-설폰산, 및 용매를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계; (ii) 상기 혼합물을 가열하는 단계; (iii) 상기 혼합물을 냉각시켜 슬러리를 제공하는 단계; (iv) 상기 슬러리를 원심분리하여 습윤 고체를 제공하는 단계; 및 (v) 상기 습윤 고체를 건조시켜 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 I)를 제공하는 단계.

일부 실시 형태에서, 용매는 아이소프로판올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 혼합물을 약 90℃로 가열하고, 이어서 약 22℃로 냉각시킨다.

일 태양에서, 하기 단계들을 포함하는 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 II)의 제조 방법이 제공된다: (i) 화합물 1 캄실레이트(캄실레이트 형태 I) 및 용매를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계; (ii) 상기 슬러리를 여과하여 습윤 고체를 제공하는 단계; 및 (iii) 상기 습윤 고체를 건조시켜 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 II)를 제공하는 단계.

일부 실시 형태에서, 용매는 MEK, 2-MeTHF, MTBE, 메탄올/IPE 혼합물, MIBK, DCM/헵탄 혼합물, EtOAc, IPAc, 또는 톨루엔을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 혼합물을 형성하는 단계는 약 22℃에서 교반하는 단계를 추가로 포함한다.

일 태양에서, 하기 단계들을 포함하는 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 III)의 제조 방법이 제공된다: (i) 화합물 1 캄실레이트(캄실레이트 형태 I) 및 용매를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계; (ii) 상기 슬러리를 여과하여 습윤 고체를 제공하는 단계; 및 (iii) 상기 습윤 고체를 건조시켜 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 III)를 제공하는 단계.

일부 실시 형태에서, 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 혼합물을 형성하는 단계는 약 22℃에서 교반하는 단계를 추가로 포함한다.

따라서, 대체적으로 기재된 본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 용이하게 이해될 것이며, 이들 실시예는 예시로서 제공되고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예

장비 및 재료

긴 미세-초점 공급원과 니켈 필터를 사용하여 생성된 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 XRPD 패턴을 수집하였다. 회절계는 대칭 브랙-브렌타노 지오메트리(symmetric Bragg-Brentano geometry)를 사용하여 구성하였다. 분석 전에, 규소 시편(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-인증 위치와 일치함을 검증하였다. 샘플의 시편을 실리콘 제로-백그라운드 기판에 중심을 둔 얇은 층으로서 준비하였다. 공기에 의해 생성된 백그라운드를 최소화하기 위해 산란방지 슬릿(SS)을 사용하였다. 축방향 발산으로부터의 확장(broadening)을 최소화하기 위해 입사 및 회절 빔을 위한 솔러 슬릿(soller slit)을 사용하였다. 샘플로부터 240 mm에 위치된 주사 위치-민감 검출기(scanning position-sensitive detector)(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 하기의 설정치에서 사용하여 회절 패턴을 수집하였다: 45 ㎸ 40 mA, Kα1 = 1.5406 Å, 주사 범위 2 내지 40 °2θ, 스텝 크기 0.0167 °2θ. 본 명세서에서의 모든 °2θ 값은 ±0.2 °2θ이다.

TA Instruments Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 수집하였다. NIST-추적가능 인듐 금속을 사용하여 온도 보정을 수행하였다. 샘플을 T-제로 알루미늄 DSC 팬 내에 넣고, 핀홀이 있거나 없는 뚜껑으로 덮고, 크림핑(crimping)하거나 크림핑하지 않았다. 이어서, 중량을 정확하게 기록하였다. 샘플 팬으로서 구성된 칭량된 알루미늄 팬을 셀의 참조면 상에 놓았다. 샘플을 10℃/분으로 -30℃ 이상부터 200℃ 초과까지 가열하였다.

TA Instruments Q5000 또는 Q500 열중량 분석기를 사용하여 열중량 분석(TGA) 온도기록도를 수집하였다. 니켈 및 Alumel™을 사용하여 온도 보정을 수행하였다. 전형적으로 1 내지 5 mg의 샘플을 빈 상태로 중량이 측정된(tared) 개방된 알루미늄 팬에 넣고, TG 노(furnace) 내로 삽입하였다. 노를 질소 퍼지 하에서 가열하였다. 샘플을 10℃/분으로 주위 온도부터 250℃ 이상까지 가열하였다.

실시예 1. 화합물 1 유리 염기

화합물 1 유리 염기 형태 I

약 20℃에서 화합물 A(계수 인자(scaling factor), 1 당량), 황산구리(0.1 당량), 소듐 아스코르베이트(0.3 당량), 2-메틸테트라하이드로푸란(5 부피), 및 물(0.7 부피)을 배합함으로써 화합물 1 유리 염기 형태 I을 제조하였다. 제2 베셀 내에서, 2-아지도-1,3-다이메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트(ADMP, 1.37 당량)와 아세토니트릴(2.4 부피)을 약 20℃에서 배합하였다. 제3 베셀 내에서, 화합물 B(1.26 당량)와 아세토니트릴(1.8 부피)을 배합하고, 이어서 다이아이소프로필에틸아민(2.33 당량)을 약 20℃에서 첨가하였다. 제2 베셀 및 제3 베셀 내의 ADMP 혼합물과 화합물 B 혼합물을 튜브 반응기 내에서 배합하여 화합물 C를 형성하고, 생성된 혼합물을 화합물 A가 담긴 제1 베셀 내에 수집하였다. 합한 반응 혼합물을 약 20℃에서 약 4시간 동안 교반하고, 이어서 메틸 tert-부틸 에테르(4 부피)를 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 생성된 슬러리를 여과하였다. 고체를 메틸 tert-부틸 에테르(3 부피), 물(3 부피), 그리고 메틸 tert-부틸 에테르(3 부피)로 순차적으로 헹구었다. 고체를 약 40℃에서 진공 하에서 건조시켜 화합물 1 유리 염기 형태 I을 얻었다. 반응 도식은 도 1에 제시되어 있다.

화합물 1 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴은 도 2에 제시되어 있다. 표 1은 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 1]

화합물 1 유리 염기 형태 I의 DSC 온도기록도는 도 3에 제시되어 있다. 흡열 사건 이후에, 대략 270℃에서 발열 사건이 존재한다. 화합물 1 유리 염기 형태 I의 TGA 온도기록도는 도 4에 제시되어 있다.

화합물 1 유리 염기 형태 III

대략 20℃에서 약 1시간 동안 물 중에서 화합물 1 옥살레이트 염 형태를 약 0.4 mg/mL의 농도로 교반함으로써 화합물 1 유리 염기 형태 III을 제조하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 원심분리하고 여과하였다. 고체를 XRPD로 분석하였다. 화합물 1 유리 염기 형태 III을 또한, 동일한 조건 하에서 물 중에서 화합물 1 말레에이트를 교반함으로써 제조하였다.

화합물 1 유리 염기 형태 III의 XRPD 패턴은 도 5에 제시되어 있다. 표 2는 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 2]

화합물 1 유리 염기 형태 III의 DSC 온도기록도는 도 6에 제시되어 있다. 약 68℃ 및 196℃에서 개시를 갖는 2개의 흡열 사건이 존재한다. 화합물 1 유리 염기 형태 III의 TGA 온도기록도는 도 7에 제시되어 있다. 이는 고체가 약 1.8%의 잔류 용매를 함유함을 나타낸다.

실시예 2. 화합물 1 HCL 물질 A

12.1 M HCl 수용액을 통해 1 당량의 HCl을 0.4 mL의 아세토니트릴 중 대략 100 mg의 화합물 1 유리 염기 형태 I에 첨가함으로써 화합물 1 HCl 물질 A를 제조하였다. 생성된 슬러리를 약 16시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 약 22℃에서 건조시켰다. 화합물 1 HCl 물질 A의 XRPD 패턴은 도 8에 제시되어 있다. 표 3은 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 3]

화합물 1 HCl 염 물질 A의 DSC 온도기록도는 도 9에 제시되어 있다. 대략 14℃ 및 180℃에서 개시를 갖는 2개의 흡열 사건이 존재한다. 화합물 1 HCl 염 물질 A의 TGA 온도기록도는 도 10에 제시되어 있다.

실시예 3. 화합물 1 메탄설포네이트

화합물 1 메탄설포네이트 물질 A

1.3 당량의 메탄설폰산을 약 3 mL의 아세토니트릴 중에 현탁된 대략 921 mg의 화합물 1 유리 염기 형태 I에 첨가함으로써 화합물 1 메탄설포네이트 물질 A를 제조하였다. 슬러리를 약 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 50℃에서 약 16시간 동안 진공 오븐 내에서 건조시켰다.

화합물 1 메탄설포네이트 물질 A의 XRPD 패턴은 도 11에 제시되어 있다. 표 4는 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 4]

화합물 1 메탄설포네이트 물질 A의 DSC 온도기록도는 도 12에 제시되어 있다. 그것은 대략 42℃, 193℃, 및 234℃에서 개시를 갖는 3개의 흡열 사건을 보여준다. TGA 온도기록도는 도 13에 제시되어 있다. 이는 고체가 대략 2%의 잔류 용매를 함유함을 나타낸다.

화합물 1 메탄설포네이트 물질 B

1.2 당량의 메탄설폰산을 약 40 mg의 화합물 1 유리 염기 형태 I에 첨가함으로써 화합물 1 메탄설포네이트 물질 B를 제조하였다. 0.5 mL의 다이클로로메탄을 첨가하고, 생성된 용액을 10℃에서 약 16시간 동안, 이어서 대략 20℃에서 14일 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 원심분리하고, 공기 건조시켰다. 이어서, 건조 고체의 XRPD를 수집하였다. 도 14는 화합물 1 메탄설포네이트 물질의 XRPD 패턴을 나타낸다. 표 5는 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 5]

화합물 1 메탄설포네이트 물질 B의 DSC 온도기록도는 도 15에 제시되어 있다. 대략 19℃에서 개시를 갖는 흡열 사건이 존재한다. TGA 온도기록도는 도 16에 제시되어 있다. 이는 물질이 약 3%의 잔류 용매를 함유함을 나타낸다.

메탄설포네이트 물질 C

먼저, 1.2 당량의 메탄설폰산을 약 37 mg의 화합물 1 유리 염기에 첨가함으로써 화합물 1 메탄설포네이트를 제조하였다. 이어서, 0.5 mL의 THF를 첨가하였다. 생성된 용액을 10℃에서 약 3일 동안, 이어서 약 20℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 슬러리가 형성되었으며, 원심분리하였다. 습윤 케이크를 약 50℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 도 17은 화합물 1 메탄설포네이트 물질 C의 XRPD 패턴이다. 표 6은 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 6]

화합물 1 메탄설포네이트 물질 C의 DSC 온도기록도는 도 18에 제시되어 있다. 화합물 1 메탄설포네이트 물질 C의 TGA 온도기록도는 도 19에 제시되어 있다. 이는 물질이 약 3%의 잔류 용매를 함유함을 나타낸다.

메탄설포네이트 물질 D

약 850 mg의 화합물 1 유리 염기 형태 I 및 1.2 당량의 메탄설폰산의 혼합물을 약 7일 동안 약 10 mL의 다이클로로메탄 중에서 교반하고, 이어서 진공 여과하였다. 이어서, 여과된 고체를 약 50℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 대략 20℃에서 약 0.2 mL의 물 중에서 약 30 mg의 이 고체를 교반함으로써 화합물 1 메탄설포네이트 물질 D를 제조하였다. 이어서, 슬러리를 여과하였다. 이어서, 습윤 고체를 대략 50℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 화합물 1 메탄설포네이트 물질 A의 XRPD 패턴은 도 20에 제시되어 있다. 표 7은 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 7]

화합물 1 메탄설포네이트 물질 D의 DSC 온도기록도는 도 21에 제시되어 있다. TGA 온도기록도는 도 22에 제시되어 있다.

실시예 4. 화합물 1 옥살레이트

옥살레이트 물질 A

대략 1일 동안 약 12 mL의 THF 중에서 약 900 mg의 화합물 1 유리 염기 형태 I과 약 2 당량의 무수 옥살산을 교반함으로써 화합물 1 옥살레이트 물질 A를 제조하였다. 이어서, 슬러리를 여과하였다. 습윤 고체를 약 50℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다.

화합물 1 옥살레이트 물질 A는 또한, 0 내지 2% (v/v)의 물을 함유하는 물/THF 용매 혼합물 중에서 제조될 수 있다. 옥살레이트 물질 A의 XRPD 패턴은 도 23에 제시되어 있다. 표 8은 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 8]

화합물 1 옥살레이트 물질 A의 DSC 온도기록도는 도 24에 제시되어 있다. 그것은 대략 165℃ 및 210℃에서 개시를 갖는 2개의 흡열 사건을 보여준다. TGA 온도기록도는 도 25에 제시되어 있다.

옥살레이트 형태 I

먼저, 대략 1 당량의 무수 옥살산을 0.2 mL의 아세토니트릴 중에 현탁된 약 58.5 mg의 화합물 1 유리 염기 형태 I에 첨가함으로써 화합물 1 옥살레이트 형태 I을 제조하였다. 생성된 슬러리를 약 20℃에서 대략 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가 2 mL의 아세토니트릴을 첨가하여 슬러리를 희석시켰다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 고체를 50℃에서 진공 오븐 내에서 대략 16시간 동안 건조시켰다.

화합물 1 옥살레이트 형태 I은 또한, 물/THF, 물/메탄올, 물/에탄올, 물/아세톤, 및 물/DCM 용매 혼합물 중에서 화합물 1 유리 염기 형태 I 및 최대 2 당량의 옥살산을 교반함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 생성된 슬러리를 여과하고, 대략 50℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다.

화합물 1 옥살레이트 형태 I은 또한, 물 또는 물/THF 혼합물 중에서 화합물 1 옥살레이트 물질 A를 교반함으로써 제조될 수 있다.

화합물 1 옥살레이트 형태 I의 XRPD 패턴은 도 26에 제시되어 있다. 표 9는 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 9]

화합물 1 옥살레이트 형태 I의 DSC 온도기록도는 도 27에 제시되어 있다. 약 220℃에서 개시를 갖는 흡열이 존재한다. TGA 온도기록도는 도 28에 제시되어 있다. 샘플은 약 200℃의 온도에서 그의 중량의 대략 14%를 손실한다.

옥살레이트 형태 II

먼저, 옥살레이트 형태 I 및 형태 II의 혼합물로서 화합물 1 옥살레이트 형태 II를 제조하였다. 약 20℃에서 대략 16시간 동안 THF 중에서 화합물 1 유리 염기 형태 I 및 약 3 당량의 옥살산을 교반함으로써 이 혼합물을 수득하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 50℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 이 물질의 XRPD를 수집하였다.

이어서, 2 mL의 1:1 THF:물(v/v) 중에서 100 mg의 화합물 1 유리 염기 형태 I 및 2 당량을 교반함으로써 순수한 상으로서 형태 II를 제조하였다. 생성된 슬러리를 대략 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 고체를 약 50℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 건조 고체의 XRPD를 수집하였다.

형태 II는 또한, 4 당량의 옥살산을 함유하는 THF 중에서 화합물 1 유리 염기 형태 I을 교반하고, 이 혼합물에 앞서 제조된 형태 II를 시딩함으로써 제조될 수 있다.

화합물 1 옥살레이트 형태 II의 XRPD 패턴은 도 29에 제시되어 있다. 표 10은 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 10]

화합물 1 옥살레이트 형태 II의 DSC 온도기록도는 도 30에 제시되어 있다. 그것은 대략 163℃ 및 214℃에서 개시를 갖는 2개의 흡열 사건을 갖는다. 화합물 1 옥살레이트 형태 II의 TGA 온도기록도는 도 31에 제시되어 있다. 그것은 약 3%, 3% 및 16%의 중량 손실을 보여준다.

실시예 5: 화합물 1 에탄다이설포네이트

먼저, 대략 20℃에서 2일 동안 0.2 mL의 아세토니트릴 중에서 약 58 mg의 화합물 1 유리 염기 형태 I 및 1 당량의 에탄다이설폰산을 교반함으로써 화합물 1 에탄다이설포네이트를 제조하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 여과하고, 약 50℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 이어서, 고체의 XRPD 패턴을 획득하였다. 도 32는 화합물 1 에탄다이설포네이트의 XRPD 패턴을 나타낸다. 표 11은 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 11]

화합물 1 에탄다이설포네이트의 DSC 온도기록도는 도 33에 제시되어 있다. 31℃에서 개시를 갖는 흡열 사건이 존재한다. 에탄다이설포네이트의 TGA 온도기록도는 도 34에 제시되어 있다.

실시예 6: 화합물 1 말레에이트

먼저, 0.2 mL의 아세토니트릴 중에서 약 60 mg의 화합물 1 유리 염기 형태 I 및 1 당량의 말레산을 교반함으로써 화합물 1 말레에이트를 제조하였다. 슬러리를 대략 20℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 원심분리하고, 습윤 고체의 XRPD를 수집하였다. 습윤 케이크를 대략 50℃에서 진공 오븐 내에서 건조시키고, 건조 고체의 XRPD 패턴을 획득하였다.

도 35는 화합물 1 말레에이트의 XRPD 패턴을 나타낸다. 표 12는 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 12]

말레에이트의 DSC 온도기록도는 도 36에 제시되어 있다. 약 130℃에서 개시를 갖는 흡열 사건 및 약 160℃에서 개시를 갖는 발열 사건이 존재한다. 화합물 1 말레에이트의 TGA 온도기록도는 도 37에 제시되어 있다. 대략 5.6% 및 13.8%의 중량 손실이 있다.

실시예 7: 화합물 1 캄실레이트

화합물 1 캄실레이트 형태 I

1 mL의 아이소프로판올 중에서 100 mg의 화합물 1 유리 염기를 1 당량의 (+)-캄퍼-10-설폰산과 혼합함으로써 화합물 1 캄실레이트 형태 I을 제조하였다. 샘플을 밀봉된 바이알 내에서 짧게 약 90℃로 가열하고, 이어서 22℃로 냉각시켰다. 샘플을 약 1분 동안 초음파 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 원심분리기에 의해 단리하고, 50℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 화합물 1 캄실레이트 형태 I의 XRPD 패턴은 도 38에 제시되어 있다. 표 13은 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 13]

형태 I은 또한 용매화물, 예컨대 EtOH 용매화물, IPA 용매화물, 및 아세톤 용매화물, 및 THF 용매화물을 탈용매화함으로써 단리될 수 있다.

화합물 1 캄실레이트 형태 I의 DSC 온도기록도는 도 39에 제시되어 있다. 보여지는 바와 같이, 주위 온도와 약 120℃ 사이의 넓은 흡열 이후에, 약 196℃에서 용융 개시가 존재한다. 화합물 1 캄실레이트 형태 I의 TGA 온도기록도는 도 40에 제시되어 있다. 100℃ 미만의 온도에서 약 2% 중량 손실이 있다.

화합물 1 캄실레이트 형태 II

약 22℃에서 적어도 1일 동안 용매, 예컨대 MEK, 2-MeTHF, MTBE, 메탄올/IPE 혼합물, MIBK, DCM/헵탄 혼합물, EtOAc, IPAc, 톨루엔 중에서 화합물 1 캄실레이트 형태 I을 교반하여 화합물 1 캄실레이트의 용매화물을 형성하고, 이어서 이것을 여과하고 50℃에서 1시간 동안 진공 오븐 내에서 건조시킴으로써 화합물 1 캄실레이트 형태 II를 제조하였다. 화합물 1 캄실레이트 형태 II의 XRPD 패턴은 도 41에 제시되어 있다. 표 14는 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 14]

화합물 1 캄실레이트 형태 II의 DSC 온도기록도는 도 42에 제시되어 있다. 보여지는 바와 같이, 주위 온도와 약 120℃ 사이의 넓은 흡열 이후에, 약 130, 198, 및 214℃에서 각각 흡열 사건이 존재한다. 화합물 1 캄실레이트 형태 II의 TGA 온도기록도는 도 43에 제시되어 있다. 100℃ 미만의 온도에서 약 3% 및 약 198℃의 온도에서 약 2.4%의 중량 손실이 있다.

화합물 1 캄실레이트 형태 III

약 22℃에서 1일 동안 아세토니트릴 중에서 화합물 1 캄실레이트 형태 I을 교반하고, 여과하고 고체를 70℃에서 건조시킴으로써 화합물 1 캄실레이트 형태 III을 제조하였다. 이것은 비용매화된 형태이다. 화합물 1 캄실레이트 형태 III의 XRPD 패턴은 도 44에 제시되어 있다. 표 15는 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 15]

화합물 1 캄실레이트 형태 III의 DSC 온도기록도는 도 45에 제시되어 있다. 주위 온도와 약 100℃ 사이의 넓은 흡열 이후에, 약 207℃에서 개시를 갖는 용융 흡열이 존재한다. 화합물 1 캄실레이트 형태 III의 TGA 온도기록도는 도 46에 제시되어 있다. 50℃ 미만의 온도에서 대략 2% 중량 손실이 있다.

실시예 8. 화합물 1 베실레이트

화합물 1 베실레이트 수화물 A

먼저, 약 4일 동안 약 5 mL의 물 중에서 화합물 1 유리 염기 및 2 당량의 벤젠설폰산으로 구성된 대략 50 mg의 혼합물을 교반함으로써 화합물 1 베실레이트 수화물 A를 제조하였다. 이어서, 슬러리를 원심분리하고, 습윤 고체, 베실레이트 수화물 A의 XRPD 패턴을 수집하였다. 도 47은 화합물 1 베실레이트 수화물 A의 XRPD 패턴이다.표 16은 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 16]

화합물 1 베실레이트 물질 A

약 16시간 동안 소량의 질소 퍼지를 가지면서 40℃에서 진공 오븐 내에서 베실레이트 수화물 A를 건조시킴으로써 화합물 1 베실레이트 물질 A를 제조하였다. 화합물 1 베실레이트 물질 A의 XRPD 패턴은 도 48에 제시되어 있다. 표 17은 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 17]

화합물 1 베실레이트 물질 A의 DSC 온도기록도는 도 49에 제시되어 있다. 대략 66℃ 및 217℃에서 개시를 갖는 2개의 흡열 사건이 존재한다. 화합물 1 베실레이트 물질 A의 TGA 온도기록도는 도 50에 제시되어 있다.

화합물 1 베실레이트 에탄올 용매화물 A

먼저, 약 4일 동안 약 5 mL의 에탄올 중에서 화합물 1 유리 염기 및 2 당량의 벤젠설폰산으로 구성된 대략 50 mg의 혼합물을 교반함으로써 화합물 1 에탄올 용매화물 A를 제조하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크의 XRPD를 획득하였다. 화합물 1 베실레이트 에탄올 용매화물 A는 불안정한 용매화물이다. 화합물 1 베실레이트 에탄올 용매화물 A의 XRPD 패턴은 도 51에 제시되어 있다. 표 18은 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 18]

베실레이트 형태 I

먼저, 약 4일 동안 약 5 mL의 메탄올 중에서 대략 50 mg의 화합물 1 유리 염기 형태 I 및 대략 2 당량의 벤젠설폰산을 교반함으로써 화합물 1 베실레이트 형태 I을 제조하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 여과하고, 약 16시간 동안 소량의 질소 퍼지를 가지면서 40℃에서 진공 오븐 내에서 건조시키고, 건조 고체의 XRPD를 획득하였다.

또한, 약 16시간 동안 소량의 질소 퍼지를 가지면서 40℃에서 진공 오븐 내에서 화합물 1 베실레이트 에탄올 용매화물 A를 건조시킴으로써 형태 I을 제조하였다. 화합물 1 베실레이트 형태 I의 XRPD 패턴은 도 51에 제시되어 있다. 표 19는 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 19]

화합물 1 베실레이트 형태 I의 DSC 온도기록도는 도 53에 제시되어 있다. 약 230℃에서 개시를 갖는 흡열 사건이 존재한다. 화합물 1 베실레이트 형태 I의 TGA 온도기록도는 도 54에 제시되어 있다.

베실레이트 형태 II

먼저, 반응기에 약 3 g의 화합물 1 유리 염기 형태 I 및 10 부피의 아세토니트릴을 장입함으로써 화합물 1 베실레이트 형태 II를 제조하였다. 혼합물의 온도를 약 20℃로 조정하고, 이어서 2 당량의 벤젠설폰산을 첨가하였다. 이어서, 온도를 약 30분 동안 50℃로 가열하여 모든 고체가 용해되게 하고, 이어서 대략 1시간에 걸쳐 약 20℃로 냉각하였다. 생성된 슬러리를 약 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 습윤 케이크를 5 부피의 아세토니트릴로 헹구었다. 고체를 50℃에서 건조시켰다.

화합물 1 베실레이트 형태 II를 또한, 아세토니트릴 및 메탄올의 용매 혼합물에서 제조하였다. 화합물 1 베실레이트 형태 II의 XRPD 패턴은 도 55에 제시되어 있다. 표 20은 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 20]

화합물 1 베실레이트 형태 II의 DSC 온도기록도는 도 56에 제시되어 있다. 대략 229℃에서 개시를 갖는 하나의 흡열 사건이 존재한다. 도 57은 화합물 1 베실레이트 형태 II의 TGA 온도기록도를 나타낸다.

실시예 9. 화합물 1 에실레이트

에실레이트 물질 A

먼저, 약 22℃에서 약 16시간 동안 약 5 mL의 아세토니트릴 중에서 대략 800 mg의 화합물 1 유리 염기 형태 I 및 1 당량의 에탄설폰산을 교반함으로써 화합물 1 에실레이트 물질 A를 제조하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 여과하였다. 이어서, 습윤 케이크를 약 50℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 이어서, 건조 고체의 XRPD를 수집하였다.

화합물 1 에실레이트 물질 A를 또한, 화합물 1 에실레이트의 용매화물을 50℃에서 3시간 이상 동안 건조시킴으로써 제조하였다. 화합물 1 에실레이트 물질 A의 XRPD 패턴은 도 58에 제시되어 있다. 표 21은 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 21]

화합물 1 에실레이트 물질 A의 DSC 온도기록도는 도 59에 제시되어 있다. 그것은 약 50℃에서의 넓은 흡열 및 약 199℃에서 개시를 갖는 다른 흡열 사건을 보여준다. 화합물 1 에실레이트 물질 A의 TGA 온도기록도는 도 60에 제시되어 있다.

에실레이트 물질 B

약 22℃에서 약 3일 동안 약 0.5 mL의 아이소프로필 아세테이트 중에서 대략 50 mg의 에실레이트 물질 A를 교반함으로써 화합물 1 에실레이트 물질 B를 제조하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 약 50℃에서 약 3시간 동안 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 이어서, 고체의 XRPD를 수집하였다.

물질 B를 또한, MTBE 및 헵탄을 포함한 유기 용매의 화합물 1 에실레이트 염 용매화물을 탈용매화함으로써 제조하였다.

화합물 1 에실레이트 물질 B의 XRPD 패턴은 도 61에 제시되어 있다. 표 22는 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 22]

에실레이트 물질 C

먼저, 약 22℃에서 대략 3일 동안 약 0.5 mL의 아이소프로판올 중에서 약 50 mg의 화합물 1 에실레이트 염 물질 A를 슬러리함으로써 화합물 1 에실레이트 염 물질 C를 제조하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 약 50℃에서 3시간 동안 건조시켰다. 화합물 1 에실레이트 물질 C의 XRPD 패턴은 도 62에 제시되어 있다. 표 23은 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 23]

에실레이트 물질 D

먼저, 약 22℃에서 대략 3일 동안 약 0.5 mL의 메틸 아이소부틸 케톤 중에서 약 50 mg의 화합물 1 에실레이트 염 물질 A를 혼합함으로써 화합물 1 에실레이트 물질 D를 제조하였다. 이어서, 슬러리를 원심분리하고, 습윤 케이크를 약 50℃에서 3시간 동안 건조시켰다. 물질 D는 또한 2-메틸테트라하이드로푸란에서 제조될 수 있다. 화합물 1 에실레이트 물질 D의 XRPD 패턴은 도 63에 제시되어 있다. 표 24는 XRPD 패턴에서의 피크를 요약한다.

[표 24]

소정 실시 형태가 예시되고 설명되어 있지만, 하기의 청구범위에 정의된 바와 같은 더 넓은 태양 내에서 기술로부터 벗어나지 않고서 본 기술분야에서의 통상의 기술에 따라, 그 안에서 변경 및 수정이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.

본 명세서에 예시적으로 기재된 실시 형태는 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들이 없는 경우에도 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는", "구비하는", "함유하는" 등은 확장적으로 그리고 비제한적으로 해석되어야 한다. 게다가, 본 명세서에 사용된 용어 및 표현은 설명의 용어로서 사용되고 제한이 아닌 것으로 사용되어 왔으며, 도시되고 기술된 특징 또는 그 부분의 임의의 등가물을 배제하는 그러한 용어 및 표현의 사용 의도는 없지만, 청구된 기술의 범위 내에서 다양한 수정이 가능한 것으로 인식된다. 추가로, 어구 "~로 본질적으로 이루어진"은 구체적으로 언급된 그러한 요소, 및 청구된 기술의 기본적이고 및 신규한 특징에 실질적으로 영향을 주지 않는 그러한 추가적인 요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 어구 "~로 이루어진"은 명시되지 않은 임의의 요소를 배제한다.

본 발명은 본 출원에 기재된 특정 실시 형태의 관점에서 제한되지 않아야 한다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 많은 수정 및 변형이 그의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본 명세서에 열거된 것들 이외에도, 본 발명의 범주 내의 기능적으로 동등한 방법 및 조성물은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 수정 및 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 발명은, 그러한 청구범위에 권리로서 부여되는 등가물의 전체 범주와 함께, 단지 첨부된 청구범위의 관점에서만 제한되어야 한다. 본 발명은 특정 방법, 시약, 화합물, 또는 조성물로 한정되지 않으며, 이들은 물론 다양할 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시 형태를 기재하기 위한 것이며, 제한적인 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다.

또한, 본 발명의 특징 또는 태양이 마쿠쉬(Markush) 군의 관점에서 기재된 경우, 당업자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 군의 임의의 개별적인 구성원 또는 구성원들의 하위군의 관점에서 기재됨을 인식할 것이다.

당업자에게 이해되는 바와 같이, 임의의 그리고 모든 목적을 위해, 특히 기록된 설명을 제공하는 관점에서, 본 명세서에 개시된 모든 범위는 그의 임의의 그리고 모든 가능한 하위 범위, 및 하위 범위들의 조합을 또한 포함한다. 임의의 열거된 범위는 동일한 범위가 적어도 동일한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 분해되는 것을 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 명세서에 논의된 각각의 범위는 하부 1/3, 중앙 1/3, 상부 1/3 등으로 용이하게 분해될 수 있다. 또한 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, "이하", "이상", "초과", "미만" 등과 같은 모든 언어는 언급된 수를 포함하며, 이어서 상술한 바와 같이 부분적인 범위로 분해될 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다.

본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허허여된 특허 및 기타 문헌은 각각의 개별 간행물, 특허 출원, 특허허여된 특허 또는 기타 문헌이 전체적으로 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본 명세서에 참조로 포함된다. 참고로 포함된 인용 문헌에 포함된 정의는 본 발명의 정의와 모순된다면 배제된다.

다른 실시 형태가 하기 청구범위에 제시되어 있다.

Claims (74)

10.4, 13.0, 및 18.1도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 I)로서,
상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제1항에 있어서, 18.8, 22.6, 및 25.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제1항 또는 제2항에 있어서, 19.2, 21.6, 및 24.1도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제1항에 있어서, 10.4, 13.0, 18.1, 18.8, 19.2, 21.6, 22.6, 24.1, 및 25.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 형태.

제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 흡열 및 발열을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 하며, 상기 발열은 약 270℃에 존재하는, 고체 형태.

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 하는, 고체 형태.

제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 하는, 고체 형태.

5.2, 6.3, 및 7.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 I)로서,
상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제9항에 있어서, 10.3, 13.3, 및 22.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제9항 또는 제10항에 있어서, 12.6, 16.4, 및 17.9 °2도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제9항에 있어서, 5.2, 6.3, 7.5, 10.3, 12.6, 13.3, 16.4, 17.9, 및 22.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 형태.

제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약 220℃에서 개시를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 하는, 고체 형태.

제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 27에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 하는, 고체 형태.

제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200℃의 온도에서 약 14%의 중량 손실을 포함하는 TGA를 특징으로 하는, 고체 형태.

제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 28에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 하는, 고체 형태.

8.2, 8.6, 및 11.9도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 말레에이트의 고체 형태로서,
상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제18항에 있어서, 9.6, 17.3, 및 19.1도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제18항 또는 제19항에 있어서, 15.1, 21.1, 및 23.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제18항에 있어서, 8.2, 8.6, 9.6, 11.9, 15.1, 17.3, 19.1, 21.1, 및 23.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 35에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 형태.

제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약 130℃에서 개시를 갖는 흡열 및 약 160℃에서 개시를 갖는 발열을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 하는, 고체 형태.

제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 36에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 하는, 고체 형태.

제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5.6% 및 약 13.8%의 중량 손실을 포함하는 TGA를 특징으로 하는, 고체 형태.

제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 37에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 하는, 고체 형태.

5.4, 12.0, 및 17.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 I)로서,
상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제27항에 있어서, 10.1, 19.5, 22.4도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제27항 또는 제28항에 있어서, 6.7, 8.3, 및 20.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제27항에 있어서, 5.4, 6.7, 8.3, 10.1, 12.0, 17.5, 19.5, 20.5, 및 22.4도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 38에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 형태.

제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 주위 온도 내지 약 120℃ 사이의 광범위한 흡열 이후에, 약 196℃에서의 용융 개시를 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 하는, 고체 형태.

제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 39에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 하는, 고체 형태.

제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100℃의 온도보다 낮은 온도에서 약 2%의 중량 손실을 포함하는 TGA를 특징으로 하는, 고체 형태.

제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 40에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 하는, 고체 형태.

2.8, 4.7, 및 5.4도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 II)로서,
상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제36항에 있어서, 7.2, 8.1, 및 10.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 추가의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제36항 또는 제37항에 있어서, 9.8, 12.4, 및 17.7도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제36항에 있어서, 2.8, 4.7, 5.4, 7.2, 8.1, 9.8, 10.8, 12.4, 및 17.7도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 41에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 형태.

제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 주위 온도 내지 약 120℃ 사이의 광범위한 흡열 이후에, 약 130℃, 198℃, 및 214℃에서 각각 몇몇 흡열을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 하는, 고체 형태.

제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 42에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 하는, 고체 형태.

제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100℃ 미만의 온도에서 약 3%의 중량 손실 및 약 198℃의 온도에서 약 2.4%의 중량 손실을 포함하는 TGA를 특징으로 하는, 고체 형태.

제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 43에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 하는, 고체 형태.

5.5, 8.9, 및 18.5도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 III)로서,
상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제45항에 있어서, 4.5, 10.9, 및 16.6도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제45항 또는 제46항에 있어서, 12.2, 21.5, 및 21.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 하나 이상의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 4.5, 5.5, 8.9, 10.9, 12.2, 16.6, 18.5, 21.5, 및 21.8도 2θ(± 0.2도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선을 사용하여 행해지는, 고체 형태.

제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 44에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 고체 형태.

제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 주위 온도 내지 약 100℃ 사이의 광범위한 흡열 이후에, 약 207℃에서 개시를 갖는 용융 흡열을 포함하는 DSC 곡선을 특징으로 하는, 고체 형태.

제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 45에 나타낸 바와 같은 DSC 곡선을 특징으로 하는, 고체 형태.

제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50℃보다 낮은 온도에서 약 2%의 중량 손실을 포함하는 TGA를 특징으로 하는, 고체 형태.

제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 46에 나타낸 바와 같은 TGA 온도기록도를 특징으로 하는, 고체 형태.

제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 고체 형태 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.

암 오사카 갑상선(cancer Osaka thyroid, Cot)에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 상기 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서,
제54항의 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

제55항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 암, 당뇨병, 염증성 질병, 또는 간 질병인, 방법.

하기 단계들을 포함하는 제1항의 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 I)의 제조 방법:
(i) 화합물 1 및 용매 혼합물을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
(ii) 상기 혼합물을 냉각시켜 슬러리를 제공하는 단계;
(iii) 상기 슬러리를 여과하여 습윤 고체를 제공하는 단계; 및
(iv) 상기 습윤 고체를 건조시켜 제1항의 화합물 1의 고체 형태(유리 염기 형태 I)를 제공하는 단계.

제57항에 있어서, 상기 용매 혼합물은 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란, 및/또는 아세토니트릴을 포함하는, 방법.

제57항에 있어서, 상기 혼합물을 약 -5℃ 내지 약 5℃ 범위의 온도로 냉각시켜 상기 슬러리를 제공하는, 방법.

제59항에 있어서, 상기 혼합물을 약 0℃로 냉각시켜 상기 슬러리를 제공하는, 방법.

하기 단계들을 포함하는 제9항의 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 I)의 제조 방법:
(i) 화합물 1(유리 염기 형태 I), 옥살산, 및 용매를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
(ii) 상기 혼합물을 교반하여 슬러리를 제공하는 단계;
(iii) 상기 슬러리를 여과하여 습윤 고체를 제공하는 단계; 및
(iv) 상기 습윤 고체를 건조시켜 제9항의 화합물 1 옥살레이트의 고체 형태(옥살레이트 형태 I)를 제공하는 단계.

제61항에 있어서, 상기 용매는 아세토니트릴, 물, THF, 메탄올, 에탄올, 아세톤, DCM 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.

하기 단계들을 포함하는 제18항의 화합물 1 말레에이트의 고체 형태의 제조 방법:
(i) 화합물 1(유리 염기 형태 I), 말레산, 및 용매를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
(ii) 상기 혼합물을 교반하여 슬러리를 제공하는 단계;
(iii) 상기 슬러리를 원심분리하여 습윤 고체를 제공하는 단계; 및
(iv) 상기 습윤 고체를 건조시켜 제18항의 화합물 1 말레에이트의 고체 형태를 제공하는 단계.

제63항에 있어서, 상기 용매는 아세토니트릴을 포함하는, 방법.

제63항에 있어서, 상기 혼합물을 약 20℃에서 교반하여 상기 슬러리를 제공하는, 방법.

하기 단계들을 포함하는 제27항의 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 I)의 제조 방법:
(i) 화합물 1 유리 염기, (+)-캄퍼-10-설폰산, 및 용매를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
(ii) 상기 혼합물을 가열하는 단계;
(iii) 상기 혼합물을 냉각시켜 슬러리를 제공하는 단계;
(iii) 상기 슬러리를 원심분리하여 습윤 고체를 제공하는 단계; 및
(iv) 상기 습윤 고체를 건조시켜 제27항의 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 I)를 제공하는 단계.

제66항에 있어서, 상기 용매는 아이소프로판올을 포함하는, 방법.

제66항에 있어서, 상기 혼합물을 약 90℃로 가열하고, 이어서 약 22℃로 냉각시키는, 방법.

하기 단계들을 포함하는 제36항의 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 II)의 제조 방법:
(i) 제27항의 화합물 1 캄실레이트(캄실레이트 형태 I) 및 용매를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
(ii) 상기 슬러리를 여과하여 습윤 고체를 제공하는 단계; 및
(iii) 상기 습윤 고체를 건조시켜 제36항의 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 II)를 제공하는 단계.

제69항에 있어서, 상기 용매는 MEK, 2-MeTHF, MTBE, 메탄올/IPE 혼합물, MIBK, DCM/헵탄 혼합물, EtOAc, IPAc, 또는 톨루엔을 포함하는, 방법.

제69항에 있어서, 혼합물을 형성하는 단계는 약 22℃에서 교반하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

하기 단계들을 포함하는 제45항의 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 III)의 제조 방법:
(i) 제27항의 화합물 1 캄실레이트(캄실레이트 형태 I) 및 용매를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
(ii) 상기 슬러리를 여과하여 습윤 고체를 제공하는 단계; 및
(iii) 상기 습윤 고체를 건조시켜 제45항의 화합물 1 캄실레이트의 고체 형태(캄실레이트 형태 III)를 제공하는 단계.

제72항에 있어서, 상기 용매는 아세토니트릴을 포함하는, 방법.

제72항에 있어서, 혼합물을 형성하는 단계는 약 22℃에서 교반하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

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