KR20220093340A - RORγ 조절제의 산부가염 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 RORγ의 조절제의 산부가염에 관한 것이다. 구체적으로, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 식II로 나타내어지는 화합물의 벤조에이트, 옥살레이트, 메실레이트, 말레에이트, 브롬화수소산염, 염산염, 아세테이트, 및 식II로 나타내어지는 화합물의 벤조에이트 결정형, 벤조에이트 무정형, 옥살레이트 결정형, 옥살레이트 무정형, 메실레이트 무정형, 말레에이트 B결정형, 말레에이트 C결정형, 말레에이트 D결정형, 브롬화수소산염 I결정형, 염산염 α결정형, 염산염 β결정형, 염산염 γ결정형, 아세테이트 결정형에 관한 것이다:
(II).
Description
본 출원은 출원일자가 2019년 10월 31일인 중국특허출원 CN201911049930.5의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국특허출원의 전체 문장을 인용한다.
본 발명은 약물 화학 분야에 속하고, RORγ의 조절제인 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염에 관한 것이다.
핵 수용체는 발달, 면역 및 세포 대사를 조절하는 리간드 조절 전사 인자로서 인간 질환의 주요 약물 표적 종류 중 하나이다. 레티노이드 관련 고아 수용체γ(RORγ) 단백질은 핵 수용체의 NR1 서브패밀리의 구성원이고, 전형적인 핵 수용체 도메인 구조를 가지며, DNA 결합 도메인, 리간드 결합 도메인, 힌지 도메인 및 활성화 기능의 2개의 도메인으로 구성(Benoit G, 등, Pharmacological Reviews, 58(4): 798-836,2006; Zhang, Y., et al., Acta Pharmacogica Sinica, 36: 71-87,2015)된다. 이량체로서 결합하는 대부분의 다른 핵 수용체와 달리, RORγ는 단량체로서 인식되고 결합한다. 이는 특정된 DNA 서열에 결합하고, 일반적으로 TAAA/TNTAGGTCA로 구성되며, ROR 반응 요소(RORE)라고 지칭한다.
RORγ는 RORγ1 및 RORγ2(또한 RORγt라고 지칭)의 두 가지 아형을 갖고, 이들은 동일한 RORC 유전자에 의해 생성된 것이며, 다른 프로모터에 대한 선택에 의해 생성된 것일 수 있다(Villey I 등, Eur.J. Immunol., 29(12): 4072-80, 1999년). 이는 RORγ의 두 가지 아형(RORγ1 및 RORγt)은 동일한 mRNA에 의해 생성되고, 동일한 리간드 도메인을 갖기 때문에, 이들의 단백질의 N-말단만 상이하다(Jetten, A. M., 2009; Ivanov, I. I. et al., 2006). 소분자 억제제는 리간드 결합 도메인에 결합하여 수용체의 기능을 억제하므로 아형에 관계없이 RORγ의 두 가지 아형에 대한 선택성을 달성할 수 없고, 모두 RORγ 소분자 억제제(또는 조절제)라고 지칭한다.
RORγ의 두 가지 아형의 조직 발현 분포는 매우 상이하다. RORγt는 주로 흉선 및 여러 면역 세포에서 발현되지만, RORγ1은 흉선, 간, 근육, 고환, 췌장, 전립선, 심장 등과 같은 많은 조직에서 발현된다(Jetten, A. M., 2009; Zhang, Y. et al., 2015). 문헌에 따르면 RORγ1의 기능 중 하나는 인간의 생물 시계를 조절하고, 일주기 리듬의 조절에 참여하는 것이다(Jetten, A. M., 2009). 17형 보조 면역 조절 T세포(TH17)는 자가면역 질환의 주요 원인이고(Ivanov, I. I. et al., 2006), RORγ의 두 가지 아형은 모두 Th17 세포에서 발현되며, 17형 보조 면역 조절 T세포 분화를 조절하고 유전자 전사를 유도한다(Ruan, Q., et al., 2011). 사이토카인IL-6 및 TGF-℃는 미분화 CD4 T 보조 세포가 Th17 세포로 분화되도록 유도하고, Th17 세포는 높은 수준의 RORγt를 발현하며, 미분화 CD4 T 보조 세포의 IL-23 수용체 유전자 전사를 유도하고, IL23 수용체는 TH17 세포의 생성을 촉진 및 안정화하여 양성 피드백 회로의 일부를 형성한다(Ivanov, I. I. et al., 2006; Jetten, A. M., 2009). 동시에 RORγt는 사이토카인IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22와 같은 염증유발 효과기 사이토카인의 유전자 전사를 유도하고, 염증 과정을 향상시킬 수 있다. RORγt와 유사하게, RORγ1은 또한 Th17 세포에서 일부 발현을 갖거나, 17형 보조 면역 조절 T세포(TH17)의 분화를 조절하고 유전자 전사를 유도할 수 있다(Ruan, Q., et al., 2011). RORγ의 약리학적 길항은 자가면역 질환에 대해 치료 잠재력을 가져 흡인력이 있는 소분자 억제제의 표적이 되도록 한다.
RORγ는 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 크론병, 쇼그렌 증후군 및 천식과 같은 여러 질환의 발병기전에서 핵심 매개체로 확인되었다. (Louten 등, J.Allergy Clin.Immunol., 123: 1004-1011, (2009); Annuziato, F., et al, Nat.Rev.Rheumatol., 5(6): 325-331,2009; Lizuka, M., et al., J.Immunol., 194: 56-67,2014). 만성 안구건조증, 가와사키병, 점막 리슈만편모충증, 하시모토 갑상선염과 같은 일부 다른 질환은, Th17 비율 증가 및/또는 IL-17, IL-22 및 IL-23과 같은 Th17 마커 사이토카인의 수준의 증가를 특징으로 한다(Chen, Y.등, Mucosal.Immunol., 7(1): 38-45,2014; Jia, S., et al., Clin.Exp.Immunol., 162: 131-137,2010; Boaventura, VS 등, Eur.J.Immunol., 40: 2830-2836,2010; Figueroa-Vega, N. 등, J.Clin.Endocrinol.Metab., 95: 953-62,2010). 상기 매 하나의 예에서, 모두 RORα를 동시에 억제하여 억제 작용을 향상시킬 수 있다. RORγt 억제제는 현재 건선 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료를 위해 개발되고 있다. Jun R. Huh 및 Dan R. Littman, Eur. J. Immunol., 42(9): 2232-2237(2012), WO2012 / 027965, WO2013 / 029338 및 US2015 / 291607을 참조한다.
출원 번호가 PCT/US19/30526인 출원에서 RORγ의 조절제를 제공하였고, 구조는 식II로 나타내어지는 화합물과 같다.
상기 출원의 전체 내용은 본문에 통합된다.
본 발명은 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 제공하며, 상기 산부가염은 유기산 부가염 또는 무기산 부가염이다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 산부가염은 유기산 부가염 또는 무기산 부가염이고, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하여 적절한 양의 용매 및 유기산 또는 무기산과 혼합하여 일정한 시간 동안 반응시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 대응되는 산의 염을 얻는 단계를 포함하며, 상기 용매는 탄화수소계 용매, 에테르계 용매, 알코올계 용매, 에스테르계 용매, 케톤계 용매, 니트릴계 용매, 할로겐화 탄화수소계 용매, 질소 함유 용매, 물 또는 디메틸설폭사이드의 한가지 또는 여러 가지로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 유기산 부가염은 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 벤조에이트, 말로네이트, 숙시네이트, 피루베이트, 메실레이트, 에탄설포네이트, 프로판설포네이트, 시트레이트, 4-니트로벤조에이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 1,2-에탄디설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 말레이트, 프로피올레이트, 2-부티노에이트, 2-히드록시-에탄설포네이트, 비닐아세테이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 히드록시에틸설포네이트, 말레에이트, 락테이트, 락토비오네이트, 파모에이트, 살리실레이트, 갈락타레이트, 글루코헵토네이트, 만델레이트, 1,2-에탄디설포네이트, 옥살레이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메실레이트, 아디페이트, 수베레이트, 세바케이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 히드록시아세테이트, 알기네이트, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 글루타메이트, 2-페녹시벤조에이트, 2-(4-히드록시벤조일)벤조에이트, 아세토아세테이트, 2-히드록시에탄설포네이트, 붕산염, 클로로벤조에이트, 캄포레이트, 이타코네이트, 캄포르설포네이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 설파메이트, 갈락투로네이트, 시클로펜틸프로피오네이트, 라우릴설페이트, 아크릴레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 글리세로포스페이트, 메톡시벤조에이트, 디글루콘산염, 글루콘산염, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 트리메틸아세테이트, 글루쿠로네이트, 라우레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 라우릴설페이트, 2-아세톡시벤조에이트, 니코티네이트, 신나메이트, 올레에이트, 팔미테이트, 펙테이트, 프탈레이트, 글루타레이트, 히드록시말레에이트, 히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 3-히드록시-2-나프토에이트, 3-페닐프로피오네이트, 이소부티레이트, 네오펜타노에이트, 피크레이트, 스테아레이트, 2,2-디클로로아세테이트, 아실화아미노산염, 알기네이트, 4-아세트아미도벤젠설포네이트, 데카노에이트, 콜레이트, 카프릴레이트, 펠라고네이트, 시클라메이트, 프탈레이트, 시스테인염산염, 소르브산염, 글리시네이트염산염, 1,5-나프탈렌디설포네이트, 크실렌설포네이트, 시스틴디히드로클로라이드, 운데카노에이트, 폴리비닐설포네이트, 설포살리실레이트, 페닐부티레이트, 4-히드록시부티레이트, 폴리비닐설페이트, 나프탈렌-1-설포네이트 또는 발레레이트 중 적어도 하나로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 무기산 부가염은 염산염, 황산염, 황산수소염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 탄산염, 중탄산염, 아황산염, 중아황산염, 피로황산염, 인산일수소, 인산이수소, 과염소산염, 과황산염, 반황산염, 중황산염, 티오시아네이트, 인산염, 피로인산염 또는 메타인산염 중 적어도 하나로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 유기산 부가염은 벤조에이트, 옥살레이트, 메실레이트, 말레에이트 또는 아세테이트 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있고, 상기 유기산 부가염은 염산염 또는 브롬화수소산염으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 식II로 나타내어지는 화합물의 벤조에이트 결정형, 벤조에이트 무정형, 옥살레이트 결정형, 옥살레이트 무정형, 메실레이트 무정형, 말레에이트 B결정형, 말레에이트 C결정형, 말레에이트 D결정형, 브롬화수소산염 I결정형, 염산염 α결정형, 염산염 β결정형, 염산염 γ결정형, 아세테이트 결정형, 및 이의 제조 방법을 제공하였다.
본 발명은 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질을 제공하는데, 상기 무정형 물질의 XRPD 패턴은 뚜렷한 날카로운 회절 피크가 없고; 바람직하게, 상기 무정형 물질은 도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
본 발명은 식II로 나타내어지는 화합물의 벤조에이트를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 벤조에이트는 무정형 물질이고, 상기 무정형 물질의 XRPD 패턴은 뚜렷한 날카로운 회절 피크가 없으며; 바람직하게, 상기 무정형 물질은 도 2에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 벤조에이트는 결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 5.305, 7.411에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 벤조에이트 결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 5.305, 7.411, 22.031에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 벤조에이트 결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 5.305, 7.411, 19.140, 22.0314에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명은 식II로 나타내어지는 화합물의 옥살레이트를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 옥살레이트는 무정형 물질이고, 상기 무정형 물질의 XRPD 패턴은 뚜렷한 날카로운 회절 피크가 없으며; 바람직하게, 상기 무정형 물질은 도 5에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 옥살레이트는 결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 14.378, 18.463, 21.670에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 옥살레이트 결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 14.378, 18.463, 21.670, 23.075에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 옥살레이트 결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 14.378, 18.463, 21.670, 23.075, 28.127에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명은 식II로 나타내어지는 화합물의 메실레이트를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 메실레이트는 무정형 물질이고, 상기 무정형 물질의 XRPD 패턴은 뚜렷한 날카로운 회절 피크가 없으며; 바람직하게, 상기 무정형 물질은 도 7에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
본 발명은 식II로 나타내어지는 화합물의 말레에이트를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 말레에이트는 B결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 7.624, 9.659, 13.815, 15.844, 17.391에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 말레에이트 B결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 7.624, 9.659, 13.815, 15.844, 17.391, 21.802에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 말레에이트 B결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 7.624, 9.659, 13.815, 15.844, 17.391, 18.619, 21.802에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 말레에이트 B결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 7.624, 9.659, 13.815, 15.844, 17.391, 18.619, 21.802, 23.667, 26.441에서 특징적인 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 말레에이트는 C결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 7.325, 8.635, 9.809, 13.649, 16.133, 16.765, 18.346에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 말레에이트 C결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 7.325, 8.635, 9.809, 13.649, 16.133, 16.765, 18.346, 21.689, 23.586에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 말레에이트 C결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 7.325, 8.635, 9.809, 11.661, 13.649, 16.133, 16.765, 18.346, 21.689, 23.586, 25.303에서 특징적인 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 말레에이트는 D결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 4.486, 7.288, 9.067, 10.001, 13.914, 18.229, 18.940에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 말레에이트 D결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 4.486, 5.998, 7.288, 9.067, 10.001, 13.914, 15.026, 16.227, 18.229, 18.940에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 말레에이트 D결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 4.486, 5.998, 7.288, 9.067, 10.001, 13.914, 15.026, 16.227, 18.229, 18.940, 23.076, 25.612, 28.102에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명은 식II로 나타내어지는 화합물의 브롬화수소산염을 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 브롬화수소산염은 I결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 8.128, 12.579, 16.414, 17.075, 17.780, 20.733에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 브롬화수소산염 I결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 8.128, 12.579, 16.414, 17.075, 17.780, 19.675, 20.733, 21.262, 23.113, 23.906, 24.391, 26.550, 28.445, 28.930, 29.547에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 브롬화수소산염 I결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 8.128, 11.918, 12.579, 16.414, 17.075, 17.780, 18.750, 19.675, 20.733, 21.262, 23.113, 23.906, 24.391, 26.550, 28.445, 28.930, 29.547, 30.958, 32.236, 33.382, 38.670, 39.640, 40.830 , 42.064, 43.342, 46.824, 48.190, 48.983, 50.746에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명은 식II로 나타내어지는 화합물의 염산염을 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 염산염은 α결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 7.931, 10.115, 13.920, 15.224, 17.425, 18.309에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 염산염 α결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 7.931, 10.115, 12.166, 13.920, 15.224, 16.041, 16.315, 16.748, 17.425, 18.309, 22.340, 23.359, 24.570에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 염산염 α결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 7.931, 10.115, 12.166, 13.920, 15.224, 16.041, 16.315, 16.748, 17.425, 18.309, 19.624, 20.235, 21.491, 22.340, 23.359, 23.905, 24.570에서 특징적인 피크를 갖는다. 나아가, 상기 염산염 α결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 7.931, 10.115, 12.166, 13.920, 15.224, 16.041, 16.315, 16.748, 17.425, 18.309, 19.624, 20.235, 21.491, 22.340, 23.359, 23.905, 24.570, 25.320, 25.811, 26.096, 27.624, 28.213, 29.190, 29.760, 31.266, 31.795, 32.324, 35.906, 37.291에서 특징적인 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 염산염은 β결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 5.386, 8.191, 12.688, 16.607, 20.036에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 염산염 β결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 5.386, 8.191, 10.818, 12.688, 13.980, 14.915, 16.607, 20.036, 21.372에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 염산염 β결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 5.386, 8.191, 10.818, 12.688, 13.980, 14.915, 16.607, 18.076, 19.056, 20.036, 21.372, 22.040, 23.465, 24.355, 25.869, 26.582, 27.383, 29.253, 29.832, 30.946, 31.480, 32.504, 33.439에서 특징적인 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 염산염은 γ결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 8.114, 11.997, 12.640, 13.772, 16.478, 17.897, 20.337에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 염산염 γ결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 8.114, 11.997, 12.640, 13.772, 16.478, 17.897, 20.337, 21.422, 23.228, 24.472에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 염산염 γ결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 8.114, 11.997, 12.640, 13.772, 16.478, 17.897, 19.671, 20.337, 21.422, 22.156, 23.228, 24.472, 25.882, 27.567, 28.277, 29.830, 31.160, 32.269, 33.334에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명은 식II로 나타내어지는 화합물의 아세테이트를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 아세테이트는 결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 11.651, 12.495, 15.636, 15.965, 18.075, 20.935에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 아세테이트 결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 11.651, 12.495, 14.323, 15.121, 15.636, 15.965, 18.075, 19.247, 19.903, 20.935에서 특징적인 피크를 갖는다.
나아가, 상기 아세테이트 결정형의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 11.651, 12.495, 14.323, 15.121, 15.636, 15.965, 18.075, 19.247, 19.903, 20.935, 22.107, 22.998, 23.842, 24.733, 25.530, 26.843, 28.719, 29.750, 30.829, 32.142, 35.143, 39.973에서 특징적인 피크를 갖는다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 벤조에이트, 옥살레이트, 메실레이트, 말레에이트, 브롬화수소산염, 염산염 또는 아세테이트의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 적절한 양의 용매 및 벤조산, 옥살산, 메탄설폰산, 말레산, 브롬화수소산, 염산 또는 아세트산과 혼합 및 반응시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 대응되는 산의 염을 얻는 단계를 포함하고, 상기 용매는 탄화수소계 용매, 에테르계 용매, 알코올계 용매, 에스테르계 용매, 케계톤 용매, 니트릴계 용매, 할로겐화 탄화수소계 용매, 질소 함유 용매, 물 또는 디메틸설폭사이드의 한가지 또는 여러 가지로부터 선택되며,
상기 탄화수소계 용매는 n-부탄, n-펜탄, n-헥산 또는 n-헵탄을 포함하지만 이에 한정되지 않고;
상기 에테르계 용매는 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 프로필렌글리콜메틸에테르, 메틸tert-부틸에테르, 이소프로필에테르 또는 1,4-디옥산을 포함하지만 이에 한정되지 않으며;
상기 알코올계 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 이소아밀알코올 또는 트리플루오로에탄올을 포함하지만 이에 한정되지 않고;
상기 에스테르계 용매는 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 또는 부틸아세테이트를 포함하지만 이에 한정되지 않으며;
상기 케톤계 용매는 아세톤, 아세토페논, 4-메틸-2-펜탄온을 포함하지만 이에 한정되지 않고;
상기 니트릴계 용매는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴을 포함하지만 이에 한정되지 않으며;
상기 할로겐화 탄화수소계 용매는 클로로메탄, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소를 포함하지만 이에 한정되지 않고;
상기 질소 함유 용매는 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질의 제조 방법은, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 용매를 첨가하여, 고체를 석출시키고, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질을 얻는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 용매는 이소프로필에테르, 톨루엔 또는 이소프로필아세테이트/n-헥산(V:V=1:3)으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질의 제조 방법은, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질을 얻는 단계를 포함하며, 용리계는 탄산수소암모늄/물/아세토니트릴이다.
일부 실시형태에서, 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질의 제조 방법은, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 용매를 첨가하여, 고체를 석출시키고, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질을 얻는 단계를 포함하고, 상기 용매는 이소프로필에테르, 톨루엔, 이소프로필아세테이트 및 n-헥산(V:V=1:3)의 혼합 용액으로부터 선택되며, 상기 무정형 물질의 석출 방법은 상온 고체 석출, 냉각에 의한 고체 석출, 휘발성 용매에 의한 고체 석출로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질의 제조 방법은, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 이소프로필에테르, 톨루엔 또는 이소프로필아세테이트 및 n-헥산(V:V=1:3)의 혼합 용액을 첨가하고, 승온하여 용해 또는 불완전 용해시키고, 교반하여 고체를 석출시키며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 벤조에이트 무정형 물질 또는 결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 용매 및 벤조산을 첨가하여, 고체를 석출시키고, 여과하며, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 벤조에이트 무정형 물질 또는 결정형을 얻는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 용매는 n-헥산 또는 메틸tert-부틸에테르이다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 옥살레이트 무정형 물질 또는 결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 용매 및 옥살산을 첨가하여, 고체를 석출시키고, 여과하며, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 옥살레이트 무정형 물질 또는 결정형을 얻는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 용매는 n-헥산 또는 메틸tert-부틸에테르이다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 메실레이트 무정형 물질의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 용매 및 메탄설폰산을 첨가하여, 고체를 석출시키고, 여과하며, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 메실레이트 무정형 물질을 얻는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 용매는 메틸tert-부틸에테르이다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 말레에이트 B결정형, C결정형, D결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 용매 및 말레산을 첨가하여, 고체를 석출시키고, 여과하며, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 말레에이트 B결정형, C결정형 또는 D결정형을 얻는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 용매는 메틸tert-부틸에테르이다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 브롬화수소산염 I결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 식II로 나타내어지는 화합물을 적절한 양의 용매에서 브롬화수소산과 반응시켜 결정을 석출시키는 단계를 포함하고, 이때
상기 용매는 탄화수소계 용매, 에테르계 용매, 알코올계 용매, 에스테르계 용매, 케톤계 용매, 니트릴계 용매, 할로겐화 탄화수소계 용매, 질소 함유 용매, 물 또는 디메틸설폭사이드의 한가지 또는 여러 가지로부터 선택되며,
상기 탄화수소계 용매는 n-부탄, n-펜탄, n-헥산 또는 n-헵탄을 포함하지만 이에 한정되지 않고;
상기 에테르계 용매는 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 프로필렌글리콜메틸에테르, 메틸tert-부틸에테르, 이소프로필에테르 또는 1,4-디옥산을 포함하지만 이에 한정되지 않으며;
상기 알코올계 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 이소아밀알코올 또는 트리플루오로에탄올을 포함하지만 이에 한정되지 않고;
상기 에스테르계 용매는 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 또는 부틸아세테이트를 포함하지만 이에 한정되지 않으며;
상기 케톤계 용매는 아세톤, 아세토페논, 4-메틸-2-펜탄온을 포함하지만 이에 한정되지 않고;
상기 니트릴계 용매는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴을 포함하지만 이에 한정되지 않으며;
상기 할로겐화 탄화수소 용매는 클로로메탄, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소를 포함하지만 이에 한정되지 않고;
상기 질소 함유 용매는 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 식II로 나타내어지는 화합물의 브롬화수소산염 I결정형의 제조 방법에서 상기 용매는 메틸tert-부틸에테르 및 에탄올이다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 브롬화수소산염 I결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 적절한 양의 용매 및 브롬화수소산과 혼합하여 고체를 석출시키고, 여과하며, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 브롬화수소산염 I결정형을 얻는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 용매는 메틸tert-부틸에테르 및 에탄올이다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 염산염 α결정형, β결정형, γ결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 용매 및 염산을 첨가하여, 고체를 석출시키고, 여과하며, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 염산염 α결정형, β결정형 또는 γ결정형을 얻는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 용매는 메틸tert-부틸에테르이다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 염산염 γ결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물 β결정형을 DVS 기기에 넣고, DVS 파라미터 dm/dt=0.002, 50-95-0-95-50%RH, Max360min, 25℃에 따라, 식II로 나타내어지는 화합물의 염산염 γ결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 아세테이트 결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 용매 및 아세트산을 첨가하여, 고체를 석출시키고, 여과하며, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 아세테이트 결정형을 얻는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 용매는 물 및 에탄올이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에 기재된 상기 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형, 식II로 나타내어지는 화합물의 벤조에이트, 옥살레이트, 메실레이트, 말레에이트, 브롬화수소산염, 염산염, 아세테이트, 및 식II로 나타내어지는 화합물의 벤조에이트 결정형, 벤조에이트 무정형, 옥살레이트 결정형, 옥살레이트 무정형, 메실레이트 무정형, 말레에이트 B결정형, 말레에이트 C결정형, 말레에이트 D결정형, 브롬화수소산염 I결정형, 염산염 α결정형, 염산염 β결정형, 염산염 γ결정형 또는 아세테이트 결정형의 제조 과정에서 사용되는 용매는 탄화수소계 용매, 에테르계 용매, 알코올계 용매, 에스테르계 용매, 케톤계 용매, 니트릴계 용매, 할로겐화 탄화수소계 용매, 질소 함유 용매, 물, 디메틸설폭사이드의 한가지 또는 여러 가지로부터 선택된다. 상기 탄화수소계 용매는 n-부탄, n-펜탄, n-헥산 또는 n-헵탄을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 상기 에테르계 용매는 에틸에테르, 프로필렌글리콜메틸에테르, 메틸tert-부틸에테르, 이소프로필에테르 또는 1,4-디옥산을 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 상기 알코올계 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 이소아밀알코올 또는 트리플루오로에탄올을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 상기 에스테르계 용매는 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 또는 부틸아세테이트를 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 상기 케톤계 용매는 아세톤, 아세토페논, 4-메틸-2-펜탄온을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 상기 니트릴계 용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴을 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 상기 할로겐화 탄화수소계 용매는 클로로메탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 또는 사염화탄소를 포함하지만 이에 한정되지 않고; 상기 질소 함유 용매는 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 기재된 상기 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질 또는 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 고체 형태의 석출 방법은, 상온 고체 석출, 냉각에 의한 고체 석출, 휘발성 용매에 의한 고체 석출로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명에 기재된 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 고체 형태는 식II로 나타내어지는 화합물의 벤조에이트 결정형, 벤조에이트 무정형, 옥살레이트 결정형, 옥살레이트 무정형, 메실레이트 무정형, 말레에이트 B결정형, 말레에이트 C결정형, 말레에이트 D결정형, 브롬화수소산염 I결정형, 염산염 α결정형, 염산염 β결정형, 염산염 γ결정형, 아세테이트 결정형을 지칭한다.
본 발명에 기재된 화합물의 결정형의 결정화 방법은, 상온 결정화, 냉각 결정화, 휘발 결정화 또는 결정화를 유도하기 위한 종결정 첨가로부터 선택되고, 상기 화합물의 결정형은 식II로 나타내어지는 화합물의 벤조에이트 결정형, 옥살레이트 결정형, 말레에이트 B결정형, 말레에이트 C결정형, 말레에이트 D결정형, 브롬화수소산염 I결정형, 염산염 α결정형, 염산염 β결정형, 염산염 γ결정형, 아세테이트 결정형으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 벤조에이트 무정형 물질 또는 결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 n-헥산 또는 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 벤조산을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 하룻밤 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 벤조에이트 무정형 물질 또는 결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 옥살레이트 무정형 물질 또는 결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 메틸tert-부틸에테르 또는 n-헥산을 첨가하며, 옥살산을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 하룻밤 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 옥살레이트 무정형 물질 또는 결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 메실레이트 무정형 물질의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 메탄설폰산을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 하룻밤 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 메실레이트 무정형 물질을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 말레에이트 B결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 말레산을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 600rpm으로 10min 내지 10h 동안 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 말레에이트 B결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 말레에이트 B결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 말레산을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 600rpm으로 10min, 20min, 30min, 1h 또는 2h 동안 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 말레에이트 B결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 말레에이트 C결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 말레산을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 600rpm으로 12h 내지 36h 동안 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 말레에이트 C결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 말레에이트 C결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 말레산을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 600rpm으로 1d 동안 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 말레에이트 C결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 말레에이트 D결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 말레산을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 600rpm으로 48h 내지 72h 동안 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 말레에이트 D결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 말레에이트 D결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 말레산을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 600rpm으로 3d 동안 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 말레에이트 D결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 브롬화수소산염 I결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 브롬화수소산 또는 브롬화수소산과 에탄올의 혼합 용액을 첨가하고, 25℃ 조건 하에서 600rpm으로 12h 내지 72h 동안 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 브롬화수소산염 I결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 브롬화수소산염 I결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 브롬화수소산을 첨가하고, 25℃ 조건 하에서 600rpm으로 3d 동안 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 브롬화수소산염 I결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 브롬화수소산염 I결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 브롬화수소산과 에탄올의 혼합 용액(부피비는 1:1, 1:50, 1:99로부터 선택 가능)을 첨가하고, 25℃ 조건 하에서 600rpm으로 하룻밤 교반하거나 3d 동안 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 브롬화수소산염 I결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 염산염 α결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 농염산을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 12h 내지 48h 동안 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 염산염 α결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 염산염 α결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 농염산을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 2d 동안 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 염산염 α결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 염산염 β결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 에탄올 염산 용액을 첨가하고, 고체를 석출시키고, 여과하며, 건조시켜, 식II로 나타내어지는 화합물의 염산염 β결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 염산염 β결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 에탄올 염산 용액(농염산: 에탄올=1:99, 균일하게 진탕)을 첨가하고, 25℃에서 1h 동안 교반하며, 50℃ 조건에서 2d 동안 교반하고, 여과하며, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 염산염 β결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 아세테이트 결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 물을 첨가하며, 에탄올 아세트산 용액을 첨가하여, 고체를 석출시키며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 아세테이트 결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 아세테이트 결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 일정량의 식II로 나타내어지는 화합물을 취하고, 적절한 양의 물을 첨가하며, 에탄올 아세트산 용액(정확하게 0.1ml의 아세트산을 피펫팅하고, 9.9ml의 에탄올을 첨가하며, 균일하게 진탕)을 첨가하고, 50℃ 조건하에서 하룻밤 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식II로 나타내어지는 화합물의 아세테이트 결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 약학 조성물에 관한 것으로, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질을 포함하고, 한가지 또는 여러 가지 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더 포함한다.
본 발명은 또한 약학 조성물에 관한 것으로, 식II로 나타내어지는 화합물의 브롬화수소산염 I결정형을 포함하고, 한가지 또는 여러 가지 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더 포함한다.
본 발명은 또한 약학 조성물에 관한 것으로, 이는 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질 또는 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물과, 한가지 또는 여러 가지 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제에 의해 제조된 것이다.
본 발명은 또한 약학 조성물에 관한 것으로, 이는 식II로 나타내어지는 화합물의 브롬화수소산염 I결정형과 한가지 또는 여러 가지 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제에 의해 제조된 것이다.
본 발명은 또한 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질 또는 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 임의의 한가지 또는 여러 가지 약용 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 임의의 제형으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 주사제(본 제제는 본 발명에 기재된 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질 또는 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 사용하여 제조되거나 주사제 자체가 본 발명에 기재된 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 또는 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 즉, 주사액, 주사용 무균 분말 및 주사용 농축액을 포함), 좌제, 흡입제 또는 스프레이로 조제될 수 있다.
본 발명은 추가로 약학 조성물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질 또는 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합되도록 하는 단계를 포함한다.
이 외에, 본 발명에 기재된 약학 조성물은 또한 경구, 비경구, 직장, 폐 또는 국소 투여와 같은 임의의 적합한 투여 방식으로 이러한 치료가 필요한 환자 또는 피험자에게 투여될 수 있다. 경구 투여에 사용될 경우, 상기 약학 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 과립제와 같은 경구 고형 제제; 또는, 경구 용액, 경구 현탁제, 시럽제와 같은 경구 액체 제제를 포함하는 경구 제제로 제조될 수 있다. 경구 제제로 제조될 경우, 상기 약물 제제는 또한 적절한 충진제, 접착제, 붕해제, 윤활제 등을 포함할 수 있다. 비경구 투여에 사용될 경우, 상기 약물 제제는 주사액, 주사용 무균 분말 및 주사용 농축액을 포함하는 주사제로 제조될 수 있다. 주사제로 제조될 경우, 상기 약학 조성물은 기존의 제약 분야에서 통상적인 방법으로 생산될 수 있다. 주사제를 조제할 경우, 상기 약물 제제에 첨가제를 첨가하지 않을 수 있거나, 약물의 성질에 근거하여 적절한 첨가제를 첨가할 수 있다. 직장 투여에 사용될 경우, 상기 약물 제제는 좌제 등으로 제조될 수 있다. 폐 투여에 사용될 경우, 상기 약물 제제는 흡입제 또는 스프레이 등으로 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질 또는 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물은 치료 및/또는 예방 유효량으로 약학 조성물 또는 약물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 기재된 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질 또는 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물은 단위 투여량 형태로 약학 조성물 또는 약물에 존재한다.
본 발명은 추가로 RORγ에 의해 매개되는 질환 또는 병증을 치료하기 위한 약물을 제조하는 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질, 또는 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 또는 이를 포함하는 약학 조성물 또는 이로부터 제조된 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 RORγ에 의해 매개되는 질환 또는 병증은 염증 및 자가면역 질환 및 암을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 여기서 염증 및 자가면역 질환은 관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 건선, 건선 관절염, 골관절염, 국소 화농성, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 자가면역 당뇨병, 제1형 당뇨병, 자가면역 안질환, 자가면역 갑상선 질환, 1형 면역다분비증후군, 2형 자가면역다분비증후군, 다발성경화증, 염증성 장질환, 염증성 장증후군, 소아특발성관절염, 쇼그렌 증후군, 크론병, 천식, 가와사키병, 하시모토 갑상선염, 전염병, 강직성 척추염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐질환, 사구체신염, 심근염, 갑상선염, 안구건조증, 포도막염, 베체트병, 천식, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 이식 거부, 다발근염, GVHD, 여드름, 궤양성 대장염, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 기관지염, 피부근염 및 알레르기성 비염을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 여기서 암은 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 활액 육종, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 폐암, 위암, 직장암, 췌장암, 뇌암, 피부암, 구강암, 전립선암, 골암, 신장암, 난소암, 방광암, 간암, 나팔관종양, 난소종양, 복막종양, 흑색종, 고형종양, 신경교종, 교모세포종 종양, 간세포암, 유두신장종양 , 두경부 종양, 백혈병, 림프종, 골수종 및 비소세포폐암을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 출원의 명세서 및 특허청구범위에서, 달리 설명되지 않는 한, 본문에 사용되는 과학 및 기술 명사는 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다. 그러나, 본 발명을 보다 잘 이해하기 위하여, 이하 일부 관련 용어에 대한 정의 및 설명을 제공하였다. 이 외에, 본 출원에서 제공하는 용어의 정의 및 해석이 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 의미와 일치하지 않는 경우, 본 출원에서 제공하는 용어의 정의 및 해석을 기준으로 한다.
본 발명에 기재된 "에테르 용매"는 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 프로필렌글리콜메틸에테르, 메틸tert-부틸에테르, 이소프로필에테르 또는 1,4-디옥산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 기재된 "알코올 용매"의 구체적인 구현예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 이소아밀알코올 또는 트리플루오로에탄올을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 기재된 "에스테르 용매"는 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 또는 부틸아세테이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 기재된 "케톤 용매"의 구체적인 구현예는 아세톤, 아세토페논, 4-메틸-2-펜탄온을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 기재된 "니트릴 용매"의 구체적인 구현예는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 기재된 "할로겐화 탄화수소 용매"의 구체적인 구현예는 메틸클로라이드, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 기재된 "탄화수소 용매"의 구체적인 구현예는 n-부탄, n-펜탄, n-헥산 또는 n-헵탄을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 기재된 "X-선 분말 회절 패턴 또는 XRPD"는 Cu-Kα선 회절에 의해 얻은 것이다.
본 발명에 기재된 "시차 주사 열량계 또는 DSC"는 샘플의 승온 또는 항온 과정에서, 샘플과 참조 물질 사이의 온도 차이, 열 흐름 차이를 측정하여 열 효과와 관련된 모든 물리적 및 화학적 변화를 특성화하여 샘플의 상전이 정보를 얻는 것을 지칭한다.
본 발명에 기재된 "2θ 또는 2θ 각"은 회절각을 지칭하고, θ는 브래그 각(Bragg angle)이며, 단위는 ° 또는 도이고, 상기 2θ의 오차 범위는 ±0.3, ±0.2 또는 ±0.1일 수 있다.
본 발명에서 제공하는 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형, 식II로 나타내어지는 화합물의 벤조에이트, 옥살레이트, 메실레이트, 말레에이트, 브롬화수소산염, 염산염, 아세테이트, 및 식II로 나타내어지는 화합물의 벤조에이트 결정형, 벤조에이트 무정형, 옥살레이트 결정형, 옥살레이트 무정형, 메실레이트 무정형, 말레에이트 B결정형, 말레에이트 C결정형, 말레에이트 D결정형, 브롬화수소산염 I결정형, 염산염 α결정형, 염산염 β결정형, 염산염 γ결정형 및 아세테이트 결정형은 약물 개발 과정에서 RORγ 조절제로 사용될 수 있는 식II로 나타내어지는 화합물의 대안적인 고체 형태를 제공하였다.
도 1은 식II 화합물 무정형 물질의 XRPD 패턴이다.
도 2는 식II 화합물 벤조에이트 무정형 물질의 XRPD 패턴이다.
도 3은 식II 화합물 벤조에이트 결정형의 XRPD 패턴이다.
도 4는 식II 화합물 벤조에이트 결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 5는 식II 화합물 옥살레이트 무정형 물질의 XRPD 패턴이다.
도 6은 식II 화합물 옥살레이트 결정형의 XRPD 패턴이다.
도 7은 식II 화합물 메실레이트 무정형 물질의 XRPD 패턴이다.
도 8은 식II 화합물 말레에이트 B결정형의 XRPD 패턴이다.
도 9는 식II 화합물 말레에이트 B결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 10은 식II 화합물 말레에이트 B결정형의 TGA 스펙트럼이다.
도 11은 식II 화합물 말레에이트 B결정형의 DVS 수분 흡수 스펙트럼이다.
도 12는 식II 화합물 말레에이트 B결정형의 DVS 검출 전후의 XRPD 비교 다이어그램이다.
도 13은 식II 화합물 말레에이트 C결정형의 XRPD 패턴이다.
도 14는 식II 화합물 말레에이트 C결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 15는 식II 화합물 말레에이트 C결정형의 TGA 스펙트럼이다.
도 16은 식II 화합물 말레에이트 D결정형의 XRPD 패턴이다.
도 17은 식II 화합물 말레에이트 D결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 18은 식II 화합물 말레에이트 D결정형의 TGA 스펙트럼이다.
도 19는 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형의 XRPD 패턴이다.
도 20은 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 21은 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형의 TGA 스펙트럼이다.
도 22는 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형의 DVS 수분 흡수 스펙트럼이다.
도 23은 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형의 DVS 검출 전후의 XRPD 비교 다이어그램이다.
도 24는 식II 화합물 염산염 α결정형의 XRPD 패턴이다.
도 25는 식II 화합물 염산염 α결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 26은 식II 화합물 염산염 α결정형의 TGA 스펙트럼이다.
도 27은 식II 화합물 염산염 α결정형의 DVS 수분 흡수 스펙트럼이다.
도 28은 식II 화합물 염산염 α결정형의 DVS 검출 전후의 XRPD 비교 다이어그램이다.
도 29는 식II 화합물 염산염 β결정형의 XRPD 패턴이다.
도 30은 식II 화합물 염산염 β결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 31은 식II 화합물 염산염 β결정형의 TGA 스펙트럼이다.
도 32는 식II 화합물 염산염 β결정형의 DVS 수분 흡수 스펙트럼이다.
도 33은 식II 화합물 염산염 β결정형의 DVS 검출 전후의 XRPD 비교 다이어그램이다.
도 34는 식II 화합물 염산염 γ결정형의 XRPD 패턴이다.
도 35는 식II 화합물 아세테이트 결정형의 XRPD 패턴이다.
도 36은 식II 화합물 아세테이트 결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 2는 식II 화합물 벤조에이트 무정형 물질의 XRPD 패턴이다.
도 3은 식II 화합물 벤조에이트 결정형의 XRPD 패턴이다.
도 4는 식II 화합물 벤조에이트 결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 5는 식II 화합물 옥살레이트 무정형 물질의 XRPD 패턴이다.
도 6은 식II 화합물 옥살레이트 결정형의 XRPD 패턴이다.
도 7은 식II 화합물 메실레이트 무정형 물질의 XRPD 패턴이다.
도 8은 식II 화합물 말레에이트 B결정형의 XRPD 패턴이다.
도 9는 식II 화합물 말레에이트 B결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 10은 식II 화합물 말레에이트 B결정형의 TGA 스펙트럼이다.
도 11은 식II 화합물 말레에이트 B결정형의 DVS 수분 흡수 스펙트럼이다.
도 12는 식II 화합물 말레에이트 B결정형의 DVS 검출 전후의 XRPD 비교 다이어그램이다.
도 13은 식II 화합물 말레에이트 C결정형의 XRPD 패턴이다.
도 14는 식II 화합물 말레에이트 C결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 15는 식II 화합물 말레에이트 C결정형의 TGA 스펙트럼이다.
도 16은 식II 화합물 말레에이트 D결정형의 XRPD 패턴이다.
도 17은 식II 화합물 말레에이트 D결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 18은 식II 화합물 말레에이트 D결정형의 TGA 스펙트럼이다.
도 19는 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형의 XRPD 패턴이다.
도 20은 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 21은 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형의 TGA 스펙트럼이다.
도 22는 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형의 DVS 수분 흡수 스펙트럼이다.
도 23은 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형의 DVS 검출 전후의 XRPD 비교 다이어그램이다.
도 24는 식II 화합물 염산염 α결정형의 XRPD 패턴이다.
도 25는 식II 화합물 염산염 α결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 26은 식II 화합물 염산염 α결정형의 TGA 스펙트럼이다.
도 27은 식II 화합물 염산염 α결정형의 DVS 수분 흡수 스펙트럼이다.
도 28은 식II 화합물 염산염 α결정형의 DVS 검출 전후의 XRPD 비교 다이어그램이다.
도 29는 식II 화합물 염산염 β결정형의 XRPD 패턴이다.
도 30은 식II 화합물 염산염 β결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 31은 식II 화합물 염산염 β결정형의 TGA 스펙트럼이다.
도 32는 식II 화합물 염산염 β결정형의 DVS 수분 흡수 스펙트럼이다.
도 33은 식II 화합물 염산염 β결정형의 DVS 검출 전후의 XRPD 비교 다이어그램이다.
도 34는 식II 화합물 염산염 γ결정형의 XRPD 패턴이다.
도 35는 식II 화합물 아세테이트 결정형의 XRPD 패턴이다.
도 36은 식II 화합물 아세테이트 결정형의 DSC 스펙트럼이다.
이하 실시예를 결부하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하고, 본 발명의 실시예는 단지 본 발명의 기술적 해결수단을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 실질 및 범위를 한정하는 것은 아니다.
실험에 사용된 기기의 테스트 조건:
화합물의 구조는 핵자기 공명(NMR) 또는/및 질량 스펙트럼(MS)에 의해 결정된다. NMR 변이(δ)는 10-6 (ppm)의 단위로 제공된다. NMR의 측정은 Bruker AVANCE-400 핵자기 기기를 사용하고, 측정 용매는 중수소화 디메틸설폭사이드(DMSO-d6), 중수소화 클로로포름(CDCl3), 중수소화 메탄올(CD3OD), 내부 표준물질은 테트라메틸실란(TMS)이다.
MS의 측정은 FINNIGAN LCQAd (ESI) 질량 분석기(제조사: Thermo, 모델: Finnigan LCQ advantage MAX)를 사용한다.
HPLC의 측정은 애질런트 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피(Sunfire C18 150Х4.6mm 컬럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래피(Gimini C18 150Х4.6mm 컬럼)를 사용한다.
XRPD는 X선 분말 회절 검출: 측정은 BRUKER D8형 X선 회절계로 수행되고, 구체적인 수집 정보: Cu 양극(40kV, 40mA), Cu-Kα선(λ=1.5418Å). 스캔 방식: θ/2θ, 스캔 범위: 10 내지 48o이다.
DSC는 시차 주사 열량계: METTLER TOLEDO DSC 3+ 시차 주사 열량계로 측정하고, 승온 속도는 10℃/min이며, 온도의 구체적인 범위는 상응한 패턴(대부분은 25 내지 300℃ 또는 25 내지 350℃을 참조하고, 질소 퍼지 속도는 50 mL/min이다.
TGA는 열중량 분석: METTLER TOLEDO TGA 2형 열중량 분석기로 측정하고, 승온 속도는 10℃/min이며, 온도의 구체적인 범위는 상응한 패턴(대부분은 25 내지 300℃을 참조하고, 질소 퍼지 속도는 20 mL/min이다.
DVS는 동적 수분 흡착: Surface Measurement Systems advantage 2를 사용하여 25℃에서, 습도는 50%로부터 시작하고, 고찰하는 습도 범위는 0% 내지 95%이며, 스텝은 10%이고, 판단 표준은 매 하나의 기울기 질량 변화 dM/dT가 0.002 미만, TMAX가 360min 미만이며, 2회 순환한다.
실시예에서 반응 진행의 모니터링은 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하고, 반응에 사용되는 전개제, 화합물 정제에 사용되는 컬럼 크로마토그래피의 용출제 시스템 및 박층 크로마토그래피의 전개제 시스템은, A: n-헥산/에틸아세테이트 시스템을 포함하고, 용매의 부피비는 화합물의 극성에 근거하여 조정되거나, 트리에틸아민 및 아세트산과 같은 소량의 염기성 또는 산성 시약을 첨가하여 조정할 수 있다.
비교예 1: 식II 화합물 제조예(출원 번호가 PCT/US19/30526인 출원의 실시예152, 153의 제조 방법)
(S)-3-(6-클로로-5-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(4-((시클로프로필메틸)설포닐)페닐)프로피온아미드의 제조
(R)-3-(6-클로로-5-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(4-((시클로프로필메틸)설포닐)페닐)프로피온아미드의 제조
제1단계: 6-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-[1,1'-디페닐]-3,4-디아민의 제조
4-브로모-5-클로로벤젠-1,2-디아민(1.5 g, 6.78 mmol), 2-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.2 g, 8.15 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(620 mg), 트리-tert-부틸인테트라플루오로보레이트(393 mg), 탄산나트륨(1.7 g, 13.7 mmol), 1,4-디옥산(50 mL) 및 물(10 mL)의 혼합물을 탈산소화하고, 90℃로 가열하며, 3시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔여물을 ISCO 고체 컬럼에 직접 로딩(loading)하며, n-헥산/에틸아세테이트 혼합 용매로 용출하여 백색 고체 생성물(1.0 g, 수율 51.9%)을 얻었다. MS (+) ES: 285 (M+H)+.
제2 단계: 4-((4-아미노-6-클로로-2'-(디클로로메톡시)-[1,1'디페닐]-3-일)아미노)-3-(4-((시클로프로필메틸)설포닐)페닐)-4-옥소부티르산에틸에스테르의 제조
4-((5-아미노-2-클로로-2'-(디클로로메톡시)-[1,1'디페닐]-4-일)아미노)-3-(4-((시클로프로필메틸)설포닐)페닐)-4-옥소부티르산에틸에스테르의 제조
6-클로로-2'-(디플루오로메톡시)-[1,1'-디페닐]-3,4-디아민(543 mg, 1.9 mmol), 2-(4-((시클로프로필메틸)설포닐)페닐)-4-에톡시-4-옥소부티르산(500 mg, 1.47 mmol) 및 DMF(5 mL) 용액에 EDCl(560 mg, 2.93 mmol), HOBT(447 mg, 2.93 mmol) 및 DIPEA(380 mg, 2.94 mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 5 g의 실리카겔로 흡착하고, 실리카겔 컬럼에 로딩하며, 45%의 에틸아세테이트의 n-헥산 용액으로 용출하여 4-((4-아미노-6-클로로-2'-(디클로로메톡시)-[1,1'디페닐]-3-일)아미노)-3-(4-((시클로프로필메틸)설포닐)페닐)-4-옥소부티르산에틸에스테르 및 4-((5-아미노-2-클로로-2'-(디클로로메톡시)-[1,1'디페닐]-4-일)아미노)-3-(4-((시클로프로필메틸)설포닐)페닐)-4-옥소부티르산에틸에스테르의 혼합물인 백색 고체(600 mg, 수율: 62.3 %)를 얻었다. MS (ESI): 607 (M+H)+.
제3 단계: 3-(6-클로로-5-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(4-((시클로프로필메틸)설포닐)페닐)에틸프로피오네이트의 제조
4-((4-아미노-6-클로로-2'-(디클로로메톡시)-[1,1'디페닐]-3-일)아미노)-3-(4-((시클로프로필메틸)설포닐)페닐)-4-옥소부티르산에틸에스테르 및 4-((5-아미노-2-클로로-2'-(디클로로메톡시)-[1,1'디페닐]-4-일)아미노)-3-(4-((시클로프로필메틸)설포닐)페닐)-4-옥소부티르산에틸에스테르의 혼합물(800 mg)의 아세트산(15 mL) 용액을 80℃로 가열하여 2시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하며, 60%의 에틸아세테이트의 n-헥산 용액으로 용출하여 3-(6-클로로-5-(2-(디클로로메톡시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(4-((시클로프로필메틸)설포닐)페닐)에틸프로피오네이트인 회백색 고체(600 mg, 수율: 77.3%)를 얻었다. MS (ESI): 589(M+H)+.
제4 단계: (S)-3-(6-클로로-5-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(4-((시클로프로필메틸)설포닐)페닐)프로피온아미드의 제조
(R)-3-(6-클로로-5-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(4-((시클로프로필메틸)설포닐)페닐)프로피온아미드의 제조
3-(6-클로로-5-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(4-((시클로프로필메틸)설포닐)페닐)에틸프로피오네이트(400 mg, 0.68 mmol)의 메탄올(5 mL) 용액에 7N의 암모니아 메탄올 용액(4.8 mL, 33.9 mmol)을 첨가하고, 반응액을 60℃로 승온하여 12시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 조품 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하며, 용출 시스템은 n-헥산 및 에틸아세테이트이고, 3-(6-클로로-5-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(4-((시클로프로필메틸)설포닐)페닐)프로피온아미드(177 mg)를 얻었다.
키랄 분리(분리 조건: CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005), 0.46 cm I.D. Х 15 cm L; 이동상: 100% 메탄올; 유속: 1.0 mL/min)하고, 상응한 성분을 수집하여 감압 농축하여 표제 화합물(67 mg, 60 mg)을 얻었다.
단일 성분 화합물(짧은 머무름 시간)
MS (+) ES: 560 (M+H)+
키랄 분석 방법: 머무름 시간 3.919분, 키랄 순도: 100%(컬럼: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5μm; 이동상: 에탄올/n-헥산=80:20(v:v)).
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.92 (d, 8.0Hz, 2H), 7.51-7.49 (s, 1H), 7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (d, 8.0Hz, 1H), 6.86 (d, 8.0Hz, 1H), 4.96-4.92 (t, 8.0Hz, 1H), 3.41-3.35 (dd, 8.0Hz, 1H), 3.13-3.11 (d, 8.0Hz, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8.0Hz, 1H), 0.93-0.91 (m, 1H), 0.52-0.50 (d, 8.0Hz, 2H), 0.13-0.11 (d, 8.0Hz, 2H).
단일 성분 화합물(긴 머무름 시간, 식II 화합물)
MS (+) ES: 560 (M+H)+
키랄 분석 방법: 머무름 시간 8.942분, 키랄 순도: 100%(컬럼: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5μm; 이동상: 에탄올/n-헥산=80:20(v:v)).
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.92 (d, 8.0Hz, 2H), 7.51-7.49 (s, 1H), 7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (d, 8.0Hz, 1H), 6.86 (d, 8.0Hz, 1H), 4.96-4.92 (t, 8.0Hz, 1H), 3.41-3.35 (dd, 8.0Hz, 1H), 3.13-3.11 (d, 8.0Hz, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8.0Hz, 1H), 0.93-0.91 (m, 1H), 0.52-0.50 (d, 8.0Hz, 2H), 0.13-0.11 (d, 8.0Hz, 2H).
테스트 실시예 1. LanthaScreen TR-FRET RORγ-LBD 및 동시 활성화 펩타이드의 생화학적 실험
재료 및 시약
1. RORγLBD-GST tagged(Cat No. RORC-114H, Creative Biomart)
2. Fluorescein-D22 coactivator, (Cat No. PV4386, Invitrogen)
3. LanthaScreenTM Tb anti-GST antibody(카탈로그 번호: PV3550, Invitrogen)
4. TR-FRET coregulatory buffer D(Cat No, PV4420, Invitrogen)
5. DTT(Cat No. P2325, Fisher)
6. 384웰 분석 플레이트(Cat No. 6008280, Perkin Elmer)
7. Tecan Infinite M1000 플레이트 리더(Tecan)
실험 단계
TR-FRET Coregulator Buffer D에 1 M의 DTT를 최종 농도가 5 mM DTT가 될 때까지 첨가하여 Complete TR-FRET Coregulator BufferD를 제조하였다. Complete TR-FRET Coregulator BufferD에서 화합물 희석을 수행하였다. 최고 투여량은 3 μM이고, 7배 희석하며, 총 7개의 투여량이었다. 384웰 플레이트의 매 하나의 웰에 10 μL를 첨가하였다. 음성 및 양성 대조에 있어서, 10μL CompleteTR-FRET Coregulator Buffer D를 첨가하였다.
Complete TR-FRET Coregulator BufferD를 사용하여 RORγ LBD 용액을 제조하였다. 매 하나의 반응에서의 RORγ LBD 용액의 최종 농도는 25 ng이었다. 5μL Complete TR-FRET Coregulator Buffer D의 음성 웰을 제외하고, 5 μL RORγ LBD 용액을 384웰 분석 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다.
Complete TR-FRET Coregulator Buffer D를 사용하여 0.6 μM의 Fluorescein-D22 및 8nM의 Tbanti-GST antibody를 포함하는 용액을 제조한 후, 384웰 분석 플레이트의 모든 웰에 5μL의 제조된 용액을 각각 첨가하였다.
384웰 플레이트를 플레이트 셰이커에서 부드럽게 혼합하고, 실온에서 빛을 피하여 1시간 동안 반응시켰다. 플라스틱 필름으로 384웰 플레이트를 밀봉하여 증발을 방지하였다.
Tecan Infinite M1000 플레이트 리더의 520 nm 및 495 nm 파장에서 판독하였다. GraphPad Prism을 사용하여 화합물 농도 대 억제율의 로그를 플롯팅하여 IC50값을 계산하였다. 표 1에 화합물의 IC 50값을 나타냈다.
테스트 실시예 2. 인간 말초혈액 단핵세포에서 IL-17A 사이토카인 생성 억제의 측정
실험 재료 및 기기
1. Human PBMC(Stemcell, Cat No. 70025.1)
2. Lymphocyte medium(Zenbio, Cat No. LYMPH-1)
3. TexMACS (Miltenyi Biotec, Cat No. 130-097-196)
4. Human Cytostim (Miltenyi Biotec, Cat No. 130-092-173)
5. Human IL- 17 ELISA, 인간 IL-17 ELISA 키트(R&D Systems, D1700)
6. 96웰 세포 배양 플레이트(Fisher Scientific, Cat No. 07-200-80)
7. Tecan SPARK플레이트 리더(Tecan)
실험 단계
동결보존된 인간 말초혈액 단핵세포(PBMC)를 예열된 림프구 배지에서 신속하게 회수하고, 1000 rpm에서 10 min 동안 원심분리하며, 세포를 제거하고 상청액을 배양하며, 세포를 TexMACS 배지에 부드럽게 현탁시키고, 세포를 계수하였다. 세포 현탁액에 T세포 활성화 시약 cytostim(10 μL/mL)을 비례적으로 첨가한 후, 1Х105개의 말초혈액 단핵세포/웰의 밀도로 세포를 96웰 세포 배양 플레이트에 접종하였다. TexMACS 배지를 사용하여 테스트할 화합물을 연속적으로 희석하고, 각 실험웰에 각각 첨가하며, 각 웰은 2 내지 3개의 평행웰이 있다. cytostim 없이 세포만 포함하는 음성 대조웰을 준비하여 배경 판독을 얻었다. 세포 배양 플레이트를 5%의 이산화탄소 37℃인큐베이터에 넣고 3일 동안 인큐베이션하였다. 약물 처리 3일 후 세포 배양 상청액을 수집하고, 원심분리하여 부유물을 제거하였다. 다음 IL-17AELISA 키트를 사용하여 상청액의 IL-17A를 정량화하였다. GraphPad Prism 6.0의 log(inhibitor) vs. response -- Variable slope (four parameters) 알고리즘을 사용하여 화합물 억제율의 IC50값을 계산하였다. 억제율 계산식은 다음과 같다.
Inhibition% = [
x 100]/-1
계산식에서, Inhibition%는 억제율이고; OD(NC)는 세포에 cytostim 및 화합물을 첨가하지 않는 음성 대조의 판독값이며; OD(PC)는 세포에 cytostim을 첨가하지만 화합물을 첨가하지 않는 양성 대조의 판독값이고; OD(compound)는 세포에 cytostim 및 화합물을 첨가한 판독값이다.
표 1. RORγ에 대한 식II로 나타내어지는 화합물의 결합 및 인간 말초혈액 단핵세포에서 IL-17의 생성
실시예 1: 식II 화합물 무정형 물질의 제조
식II 화합물(30 mg, 53.57 μmol)을 이소프로필에테르(1.5 mL)에 첨가하고, 70℃로 가열하여 혼탁된 백색 현탁액을 형성하며, 실온으로 천천히 낮추고, 16시간 동안 교반하며, 여과하고, 필터 케이크를 수집하며, 진공 건조시켜 생성물(20 mg, 수율: 66%)을 얻었다. 상기 생성물은 무정형 물질이고, XRPD 패턴은 도 1에 도시된 바와 같다.
실시예 2: 식II 화합물 무정형 물질의 제조
식II 화합물(30 mg, 53.57 μmol)을 톨루엔(1.5 mL)에 첨가하고, 70℃로 가열하며, 교반하여 용해시키고, 실온으로 천천히 낮추며, 벽에 고체가 석출되고, 실온에서 16시간 동안 교반하며, 여과하고, 필터 케이크를 수집하며, 진공 건조시켜 생성물(20 mg, 수율: 66%)을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물은 무정형 물질이다.
실시예 3: 식II 화합물 무정형 물질의 제조
식II 화합물(30 mg, 53.57 μmol)을 1.5 mL의 이소프로필아세테이트 및 n-헥산(V:V=1:3)의 혼합 용액에 첨가하고, 70℃로 가열하며, 점성 고체가 형성되고, 실온으로 천천히 낮추며, 고체를 석출시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하며, 여과하고, 필터 케이크를 수집하며, 진공 건조시켜 생성물(20 mg, 수율: 66%)을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물은 무정형 물질이다.
실시예 4: 식II 화합물 무정형 물질의 제조
식II 화합물(5 g, 8.93mmol)을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters- 2767, 용출 시스템: 중탄산암모늄, 물, 아세토니트릴)로 정제하여 생성물(2.5 g, 수율: 50%)을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물은 무정형 물질이다.
실시예 5: 식II 화합물 무정형 물질의 영향 요인 실험
식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질(실시예4)의 샘플을 개방하여 방치하고, 가열(40℃, 60℃℃), 빛(4500Lux), 고습(RH 75%, RH 90%) 조건 하에서 샘플의 안정성을 고찰하며, 샘플링 고찰 기간은 30일이었다.
실험 결과:
실험 결론:
표 2의 영향 요인 실험 결과는 빛, 고온 40℃, 고온 60℃, 고습 75%, 고습 90%조건 하에서, 30일 동안 방치하면, 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질의 화학적 안정성이 우수한 것을 입증하였다.
실시예 6: 식II 화합물 무정형 물질 샘플의 장기간 가속 안정성 실험
식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질(실시예 4)을 3개월의 장기간(25℃, 60%RH), 가속(40℃, 75%RH) 안정성 고찰을 수행하였다.
실험 결과
표 3의 장기간 가속 안정성 실험 결과는, 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질을 장기간(25℃, 60%RH), 가속(40℃, 75%RH) 안정성 조건 하에서 3개월 동안 방치한 화학적 안정성이 우수한 것을 나타냈다.
실시예 7: 식II 화합물 벤조에이트 무정형 물질의 제조
10mg의 식II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 0.5ml의 n-헥산을 첨가하며, 2.3mg의 벤조산을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 하룻밤 교반하며, 침출하고, 40℃에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물을 식II 화합물 벤조에이트 무정형 물질로 정의하였고, XRPD 패턴은 도 2에 도시된 바와 같다.
실시예 8: 식II 화합물 벤조에이트 결정형의 제조
10mg의 식II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 0.5ml의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 2.3mg의 벤조산을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 하룻밤 교반하며, 침출하고, 40℃에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물을 식II 화합물 벤조에이트 결정형으로 정의하였고, XRPD 패턴은 도 3에 도시된 바와 같다. DSC 패턴은 도 4에 도시된 바와 같고, 제1 흡열 피크의 피크값은 178.46℃이며, 제2 흡열 피크의 피크값은 237.42℃이다.
실시예 9: 식II 화합물 옥살레이트 무정형 물질의 제조
10mg의 식II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 0.5ml의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 2mg의 옥살산을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 하룻밤 교반하며, 침출하고, 샘플을 40℃에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물을 식II 화합물 옥살레이트 무정형 물질로 정의하였고, XRPD 패턴은 도 5에 도시된 바와 같다.
실시예 10: 식II 화합물 옥살레이트 결정형의 제조
10mg의 식II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 0.5ml의 n-헥산을 첨가하며, 2mg의 옥살산을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 하룻밤 교반하며, 침출하고, 샘플을 40℃에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물을 식II 화합물 옥살레이트 결정형으로 정의하였고, XRPD 패턴은 도 6에 도시된 바와 같다.
실시예 11: 식II 화합물 메실레이트 무정형 물질의 제조
10mg의 식II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 0.5ml의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 1.8μl의 메탄설폰산을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 하룻밤 교반하며, 침출하고, 40℃에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물을 식II 화합물 메실레이트 무정형 물질로 정의하였고, XRPD 패턴은 도 7에 도시된 바와 같다.
실시예 12: 식II 화합물 말레에이트 B결정형의 제조
100mg의 식II 화합물 및 22mg의 말레산을 칭량하고, 5ml의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 50℃ 조건 하에서, 600rpm으로 30min 동안 교반하고, 용액은 현탁 상태를 이루며, 침출하고, 40℃ 조건 하에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물을 식II 화합물 말레에이트 B결정형으로 정의하였고, XRPD 패턴은 도 8에 도시된 바와 같다. DSC 스펙트럼은 도 9에 도시된 바와 같고, 제1 흡열 피크의 피크값은 138.04℃이며; TGA 스펙트럼은 도 10에 도시된 바와 같다.
DVS 특성화: 25℃의 조건 하에, 20.0%RH 내지 80.0%RH 사이에서, 습도의 증가에 따라 말레에이트 B결정형 샘플의 흡수량도 증가하고, 중량 변화는 1.731%이며, 수분 흡수의 중량 증가는 2% 미만이지만 0.2% 이상이고, 상기 샘플은 약간 흡습성을 갖는다. 정상적인 보관 조건(즉, 25℃, 습도 60%)에서, 흡수율은 약 1.438%이고; 가속 시험 조건(즉, 습도 70%)에서, 흡수율은 약 1.809%이며; 극한 조건(즉, 습도 90%)에서, 흡수율은 약 3.077%이다.
DVS 전후의 분말 X-선 회절 비교 다이어그램은 DVS전후의 결정형이 변형되지 않음을 나타냈다. DVS 스펙트럼은 도 11에 도시된 바와 같고, DVS 검출 전후의 분말 X-선 회절 대비 스펙트럼은 도 12에 도시된 바와 같다.
실시예 13: 식II 화합물 말레에이트 B결정형의 제조
100mg의 식II 화합물 및 22mg의 말레산을 칭량하고, 5ml의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 50℃ 조건 하에서, 600rpm으로 10min 동안 교반하고, 용액은 현탁 상태를 이루며, 침출하고, 40℃ 조건 하에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물은 식II 화합물 말레에이트 B결정형이다.
실시예 14: 식II 화합물 말레에이트 B결정형의 제조
100mg의 식II 화합물 및 22mg의 말레산을 칭량하고, 5ml의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 50℃ 조건 하에서, 600rpm으로 20min 동안 교반하고, 용액은 현탁 상태를 이루며, 침출하고, 40℃ 조건 하에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물은 식II 화합물 말레에이트 B결정형이다.
실시예 15: 식II 화합물 말레에이트 B결정형의 제조
100mg의 식II 화합물 및 22mg의 말레산을 칭량하고, 5ml의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 50℃ 조건 하에서, 600rpm으로 1h 동안 교반하고, 용액은 현탁 상태를 이루며, 침출하고, 40℃ 조건 하에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물은 식II 화합물 말레에이트 B결정형이다.
실시예 16: 식II 화합물 말레에이트 B결정형의 제조
100mg의 식II 화합물 및 22mg의 말레산을 칭량하고, 5ml의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 50℃ 조건 하에서, 600rpm으로 2h 동안 교반하고, 용액은 현탁 상태를 이루며, 침출하고, 40℃ 조건 하에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물은 식II 화합물 말레에이트 B결정형이다.
실시예 17: 식II 화합물 말레에이트 C결정형의 제조
100mg의 식II 화합물 및 22mg의 말레산을 칭량하고, 5ml의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 50℃ 조건 하에서, 600rpm으로 1d 동안 교반하고, 용액은 현탁 상태를 이루며, 침출하고, 40℃ 조건 하에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물을 식II 화합물 말레에이트 C결정형으로 정의하였고, XRPD 패턴은 도 13에 도시된 바와 같다. DSC 스펙트럼은 도 14에 도시된 바와 같고, 제1 흡열 피크의 피크값은 154.58℃이며; TGA 스펙트럼은 도 15에 도시된 바와 같다.
실시예 18: 식II 화합물 말레에이트 D결정형의 제조
100mg의 식II 화합물 및 22mg의 말레산을 칭량하고, 5ml의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 50℃ 조건 하에서, 600rpm으로 3d 동안 교반하고, 용액은 현탁 상태를 이루며, 침출하고, 40℃ 조건 하에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물을 식II 화합물 말레에이트 D결정형으로 정의하였고, XRPD 패턴은 도 16에 도시된 바와 같다. DSC 스펙트럼은 도 17에 도시된 바와 같고, 제1 흡열 피크의 피크값은 159.27℃이며; TGA 스펙트럼은 도 18에 도시된 바와 같다.
실시예 19: 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형의 제조
100mg의 식II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 5ml의 메틸tert-부틸에테르, 20μl의 브롬화수소산을 첨가하며, 25℃ 조건 하에서 600rpm으로 3일 동안 교반하고, 침출하며, 40℃ 조건 하에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물을 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형으로 정의하였고, XRPD 패턴은 도 19에 도시된 바와 같다. DSC 스펙트럼은 도 20에 도시된 바와 같고, 제1 흡열 피크의 피크값은 201.73℃이며; TGA 스펙트럼은 도 21에 도시된 바와 같다.
DVS 특성화: 25℃의 조건 하에, 20.0%RH 내지 80.0%RH 사이에서, 습도의 증가에 따라 브롬화수소산염 I결정형 샘플의 흡수량도 증가하고, 중량 변화는 0.636%이며, 수분 흡수의 중량 증가는 2% 미만이지만 0.2% 이상이고, 상기 샘플은 약간 흡습성을 갖는다. 정상적인 보관 조건(즉, 25℃, 습도 60%)에서, 흡수율은 약 0.589%이고; 가속 시험 조건(즉, 습도 70%)에서, 흡수율은 약 0.702%이며; 극한 조건(즉, 습도 90%)에서, 흡수율은 약 1.094%이다.
0% 내지 95%의 습도 변화 과정에서, 상기 샘플의 탈착 과정은 흡착 과정과 기본적으로 일치하고; DVS 전후의 분말 X-선 회절 비교 다이어그램은 DVS 전후의 결정형이 변형되지 않음을 나타냈다. DVS 스펙트럼은 도 22에 도시된 바와 같고, DVS 검출 전후의 분말 X-선 회절 대비 스펙트럼은 도 23에 도시된 바와 같다.
실시예 20: 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형의 제조
100mg의 식II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 5ml의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 500μl의 브롬화수소산과 에탄올의 혼합 용액(부피비 1:50)을 첨가하고, 25℃ 조건 하에서 600rpm으로 3일 동안 교반하며, 침출하고, 40℃ 조건 하에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물은 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형이다.
실시예 21: 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형의 제조
100mg의 식II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 5ml의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 40μl의 브롬화수소산과 에탄올의 혼합 용액(부피비 1:1)을 첨가하고, 25℃ 조건 하에서 600rpm으로 3일 동안 교반하며, 침출하고, 40℃ 조건 하에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물은 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형이다.
실시예 22: 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형의 제조
100mg의 식II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 15ml의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 1000μl의 브롬화수소산과 에탄올의 혼합 용액(부피비 1:99)을 첨가하고, 25℃ 조건 하에서 600rpm하룻밤 교반하며, 침출하고, 40℃ 조건 하에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물은 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형이다.
실시예 23: 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형의 제조
100mg의 식II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 5ml의 메틸tert-부틸에테르를 첨가하며, 1000μl의 브롬화수소산과 에탄올의 혼합 용액(부피비 1:99)을 첨가하고, 25℃ 조건 하에서 600rpm으로 하룻밤 교반하며, 침출하고, 40℃ 조건 하에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물은 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형이다.
실시예 24: 식II 화합물 염산염 α결정형의 제조
100mg의 식II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 5ml의 메틸tert-부틸에테르 및 15.6μl의 진한 염산을 첨가하며, 50℃ 조건에서 2d 동안 교반하고, 40℃에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물을 식II 화합물 염산염 α결정형으로 정의하였고, XRPD 패턴은 도 24에 도시된 바와 같다. DSC 스펙트럼은 도 25에 도시된 바와 같고, 제1 흡열 피크의 피크값은 192.13℃이며; TGA 스펙트럼은 도 26에 도시된 바와 같다.
DVS 특성화: 25℃의 조건 하에, 20.0%RH 내지 80.0%RH 사이에서, 습도의 증가에 따라 샘플의 흡수량도 증가하고, 중량 변화는 0.549%이며, 수분 흡수의 중량 증가는 2% 미만이지만 0.2% 이상이고, 상기 샘플은 약간 흡습성을 갖는다. 정상적인 보관 조건(즉, 25℃, 습도 60%)에서, 흡수율은 약 0.463%이고; 가속 시험 조건(즉, 습도 70%)에서, 흡수율은 약 0.574%이며; 극한 조건(즉, 습도 90%)에서, 흡수율은 약 1.040%이다.
0% 내지 95%의 습도 변화 과정에서, 상기 샘플의 탈착 과정은 흡착 과정과 기본적으로 일치하고; DVS 전후의 분말 X-선 회절 비교 다이어그램은 DVS 전후의 결정형이 변형되지 않음을 나타냈다. DVS 스펙트럼은 도 27에 도시된 바와 같고, DVS 검출 전후의 분말 X-선 회절 대비 스펙트럼은 도 28에 도시된 바와 같다.
실시예 25: 식II 화합물 염산염 β결정형의 제조
100mg의 식II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 5ml의 메틸tert-부틸에테르 및 0.6ml의 에탄올 염산 용액(0.1ml의 진한 염산에 9.9ml의 에탄올을 첨가하고, 균일하게 진탕)을 첨가하며, 25℃에서 1h 동안 교반하고, 50℃의 조건에서 2d 동안 교반하며, 침출하고, 40℃에서 2h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물을 식II 화합물 염산염 β결정형으로 정의하였고, XRPD 패턴은 도 29에 도시된 바와 같다. DSC 스펙트럼은 도 30에 도시된 바와 같고, 제1 흡열 피크의 피크값은 194.04℃이고; TGA 스펙트럼은 도 31에 도시된 바와 같다.
DVS 특성화: 25℃의 조건 하에, 20.0%RH 내지 80.0%RH 사이에서, 습도의 증가에 따라 샘플의 흡수량도 증가하고, 중량 변화는 1.235%이며, 수분 흡수의 중량 증가는 2% 미만이지만 0.2% 이상이고, 상기 샘플은 약간 흡습성을 갖는다. 정상적인 보관 조건(즉, 25℃, 습도 60%)에서, 흡수율은 약 1.755%이고; 가속 시험 조건(즉, 습도 70%)에서, 흡수율은 약 1.954%이며; 극한 조건(즉, 습도 90%)에서, 흡수율은 약 2.534%이다.
0% 내지 95%의 습도 변화 과정에서, 상기 샘플의 단일 탈착 과정은 흡착 과정과 기본적으로 일치하고, 첫번째 및 두번째 순환 탈착 과정은 흡착 과정과 일치하지 않으며; DVS 전후의 분말 X-선 회절 비교 다이어그램은 DVS 전후의 결정형이 변형되지 않음을 나타냈다. DVS 스펙트럼은 도 32에 도시된 바와 같고, DVS 검출 전후의 분말 X-선 회절 대비 스펙트럼은 도 33에 도시된 바와 같다.
실시예 26: 식II 화합물 염산염 γ결정형의 제조
소량의 식II 화합물 염산염 β결정형을 DVS 기기에 넣고, DVS 파라미터dm/dt=0.002, 50-95-0-95-50%, Max360min, 25℃에 따라, 최종 샘플을 분말 X-선 회절로 검출하며, 상기 생성물을 식II 화합물 염산염 γ결정형으로 정의하였고, XRPD 패턴은 도 34에 도시된 바와 같다.
실시예 27: 식II 화합물 아세테이트 결정형의 제조
20mg의 식II로 나타내어지는 화합물을 칭량하고, 1ml의 물을 첨가하며, 1:1의 몰비의 글리콜산 용액(정확하게 0.1ml의 아세트산을 피펫팅하고, 9.9ml의 에탄올을 첨가하며, 균일하게 진탕)을 첨가하고, 50℃ 조건 하에서 하룻밤 교반하며, 침출하고, 40℃ 조건 하에서 1h 동안 건조시켜 생성물을 얻었다. 분말 X-선 회절 검출을 통해, 상기 생성물을 식II 화합물 아세테이트 결정형으로 정의하였고, XRPD 패턴은 도 35에 도시된 바와 같다. DSC 스펙트럼은 도 36에 도시된 바와 같고, 제1 흡열 피크의 피크값은 206.96℃이며, 제1 발열 피크의 피크값은 213.49℃이고, 제2 흡열 피크의 피크값은 246.30℃이다.
실시예 28: 식II 화합물 염산염 α결정형, 브롬화수소산염 I결정형의 영향 요인 안정성 연구
식II로 나타내어지는 화합물의 염산염 α결정형, 브롬화수소산염 I결정형을 개방하여 방치하고, 빛(4500Lux), 고온(40℃, 60℃℃), 고습(RH 75%, RH 92.5%) 조건 하에서 샘플의 안정성을 고찰하며, 샘플링 고찰 기간은 30일이다.
결론: 영향 요인 실험은 빛, 40℃및 60℃의 고온, 75% 및 92.5%의 고습 조건 하에서, 식II 화합물 염산염 α결정형, 브롬화수소산염 I결정형은 우수한 물리적, 화학적 안정성을 갖는 것을 입증하였다.
실시예 29: 식II 화합물 염산염 α결정형, 브롬화수소산염 I결정형의 장기간/가속 안정성 연구
식II 화합물 염산염 α결정형을 각각 25℃ 60%RH 및 40℃ 75%RH 조건에 방치하여 그 안정성을 고찰하였다.
장기간/가속 안정성 실험은, 장기간 가속 안정성 조건 하에서 6개월 동안 방치한 식II 화합물 염산염 α결정형의 물리적, 화학적 안정성이 우수한 것을 나타냈다.
식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형을 각각 25℃, 60%RH 및 40℃, 75%RH 조건에 방치하여 그 안정성을 고찰하였다.
장기간/가속 안정성 실험은, 장기간 가속 안정성 조건 하에서 6개월 동안 방치한 식II 화합물 브롬화수소산염 I결정형의 물리적, 화학적 안정성이 우수한 것을 나타냈다.
Claims (27)
- 산부가염은 유기산 부가염 또는 무기산 부가염인 것을 특징으로 하는, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
(II).
- 제1항에 있어서,
상기 유기산 부가염은 벤조에이트, 옥살레이트, 메실레이트, 말레에이트 또는 아세테이트로부터 선택되고, 상기 무기산 부가염은 브롬화수소산염 또는 염산염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물. - 제2항에 있어서,
상기 벤조에이트, 옥살레이트, 메실레이트는 무정형 물질인 것을 특징으로 하는, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물. - 제2항에 있어서,
상기 벤조에이트는 결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 5.305, 7.411에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물. - 제2항에 있어서,
상기 옥살레이트는 결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 14.378, 18.463, 21.670에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물. - 제2항에 있어서,
상기 말레에이트는 B결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 7.624, 9.659, 13.815, 15.844, 17.391에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물. - 제2항에 있어서,
상기 말레에이트는 C결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 7.325, 8.635, 9.809, 13.649, 16.133, 16.765, 18.346에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물. - 제2항에 있어서,
상기 말레에이트는 D결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 4.486, 7.288, 9.067, 10.001, 13.914, 18.229, 18.940에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물. - 제2항에 있어서,
상기 브롬화수소산염은 I결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 8.128, 12.579, 16.414, 17.075, 17.780, 20.733에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물. - 제2항에 있어서,
상기 브롬화수소산염은 I결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 8.128, 12.579, 16.414, 17.075, 17.780, 19.675, 20.733, 21.262, 23.113, 23.906, 24.391, 26.550, 28.445, 28.930, 29.547에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물. - 제2항에 있어서,
상기 브롬화수소산염은 I결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 8.128, 11.918, 12.579, 16.414, 17.075, 17.780, 18.750, 19.675, 20.733, 21.262, 23.113, 23.906, 24.391, 26.550, 28.445, 28.930, 29.547, 30.958, 32.236, 33.382, 38.670, 39.640, 40.830, 42.064, 43.342, 46.824, 48.190, 48.983, 50.746에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물. - 제2항에 있어서,
상기 염산염은 α결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 7.931, 10.115, 13.920, 15.224, 17.425, 18.309에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물. - 제2항에 있어서,
상기 염산염은 β결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 5.386, 8.191, 12.688, 16.607, 20.036에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물. - 제2항에 있어서,
상기 염산염은 γ결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 8.114, 11.997, 12.640, 13.772, 16.478, 17.897, 20.337에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물. - 제2항에 있어서,
상기 아세테이트는 결정형이고, 이의 분말 X-선 회절 패턴에서, 회절각 2θ 11.651, 12.495, 15.636, 15.965, 18.075, 20.935에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물. - 제4항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형의 2θ값의 오차 범위가 ±0.2인 것을 특징으로 하는, 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 식II로 나타내어지는 화합물의 브롬화수소산염 I결정형의 제조 방법에 있어서,
식II로 나타내어지는 화합물을 적절한 양의 용매에서 브롬화수소산과 반응시켜 결정을 석출시키는 단계를 포함하고, 이때
상기 용매는 탄화수소계 용매, 에테르계 용매, 알코올계 용매, 에스테르계 용매, 케톤계 용매, 니트릴계 용매, 할로겐화 탄화수소계 용매, 질소 함유 용매, 물 또는 디메틸설폭사이드의 한가지 또는 여러 가지로부터 선택되고,
상기 탄화수소계 용매는 n-부탄, n-펜탄, n-헥산 또는 n-헵탄을 포함하지만 이에 한정되지 않으며;
상기 에테르계 용매는 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 프로필렌글리콜메틸에테르, 메틸tert-부틸에테르, 이소프로필에테르 또는 1,4-디옥산을 포함하지만 이에 한정되지 않고;
상기 알코올계 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 이소아밀알코올 또는 트리플루오로에탄올을 포함하지만 이에 한정되지 않으며;
상기 에스테르계 용매는 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 또는 부틸아세테이트를 포함하지만 이에 한정되지 않고;
상기 케톤계 용매는 아세톤, 아세토페논, 4-메틸-2-펜탄온을 포함하지만 이에 한정되지 않으며;
상기 니트릴계 용매는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴을 포함하지만 이에 한정되지 않고;
상기 할로겐화 탄화수소계 용매는 클로로메탄, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소를 포함하지만 이에 한정되지 않으며;
상기 질소 함유 용매는 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드를 포함하지만 이에 한정되지 않는
것을 특징으로 하는, 제조 방법. - 제17항에 있어서,
상기 용매는 메틸tert-부틸에테르 및 에탄올인 것을 특징으로 하는, 제조 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하고, 한가지 또는 여러 가지 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질을 포함하고, 한가지 또는 여러 가지 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
(II).
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 브롬화수소산염 I결정형을 포함하고, 한가지 또는 여러 가지 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물과, 한가지 또는 여러 가지 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질과 한가지 또는 여러 가지 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
(II).
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 브롬화수소산염 I결정형과 한가지 또는 여러 가지 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물의 제조방법.
- 식II로 나타내어지는 화합물의 무정형 물질을 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물의 제조 방법:
(II).
- RORγ에 의해 매개되는 질환 또는 병증을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 식II로 나타내어지는 화합물의 산부가염 또는 산부가염의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
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