CN107849018B - 哌嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供能够作为MC4受体激动剂使用的化合物。本发明人对MC4受体激动剂进行了研究，确认了哌嗪衍生物具有作用，从而完成了本发明。即，本发明的哌嗪衍生物具有MC4受体激动剂作用，能够作为膀胱和尿路系统疾病、特别是膀胱活动低下、低张力性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛不全、逼尿肌尿道外括约肌协同失调和前列腺肥大症中的排尿障碍的预防和/或治疗剂使用。

Description

哌嗪衍生物
技术领域
本发明涉及具有黑素皮质素4受体(以下称为MC4受体)激动剂作用、能够作为药物组合物、特别是膀胱和尿路系统疾病的预防用或治疗用药物组合物的有效成分使用的哌嗪衍生物或其盐。
背景技术
下尿路的重要作用是储尿和排尿，但这些作用通过膀胱与尿道的协调作用来调节。即，在储尿时膀胱平滑肌松弛，尿道平滑肌和尿道外括约肌收缩，由此使尿道阻力高的状态得到维持而保持禁尿。另一方面，在排尿时膀胱平滑肌收缩，同时尿道平滑肌松弛，尿道外括约肌的收缩也得到抑制。下尿路的障碍有储尿时不能保持尿的膀胱活动过度等储尿障碍和由于尿道阻力的增加或膀胱收缩力的降低而在排尿时不能充分排出尿的排尿障碍。该两种障碍也有时同时发生。
排尿障碍由于排尿时的尿道阻力的增加或膀胱收缩力的降低而引起，伴随有排尿困难、排尿时的用劲、尿线的减弱、排尿时间的延长、残尿的增加、排尿效率的降低等症状。作为引起尿道阻力的增加的原因，前列腺肥大症所伴随的排尿障碍为人所熟知，该障碍的特征是，由于前列腺组织的结节性肥大而使尿道局部闭塞。目前，α1肾上腺素受体拮抗药作为伴有前列腺肥大症的排尿障碍的治疗药使用(Pharmacology,65,119-128(2002))。对于尿道阻力的增加，除此以外，神经疾病、神经障碍所引起的逼尿肌尿道外括约肌协同失调等功能的闭塞也成为主要原因。在这些疾病的患者中，α1肾上腺素受体拮抗药的有效性是不清楚的(Journal of Pharmacological Sciences,112,121-127(2010))。
另一方面，作为使排尿时膀胱收缩力降低的主要原因，已知年龄增长、糖尿病、前列腺肥大症、帕金森病和多发性硬化症等神经疾病、脊髓损伤、骨盆内手术所引起的神经障碍等(Reviews in Urology,15,11-22(2013))。针对排尿时膀胱收缩力降低的治疗药已知有作为非选择性蕈毒碱受体刺激药的乌拉胆碱氯化物、作为胆碱酯酶抑制药的地斯的明溴化物。但是，对于这些药剂而言，已知痢疾、腹痛、发汗等胆碱能性副作用。另外，作为严重的副作用，有时表现出胆碱能性危象，在使用上需要注意(ウブレチド(注册商标)片5mg附带说明书，鸟居药品株式会社，ベサコリン(注册商标)散5％附带说明书，卫材株式会社)。
如上所述的由尿道阻力的增加或膀胱收缩力的降低引起的排尿障碍中，有时会观察到排尿后的残尿。增加的残尿会引起有效膀胱容量的降低，有时引起尿频等膀胱活动过度症状、肾积水等严重的症状。因此，期望针对因排尿时的尿道阻力的增加或膀胱收缩力降低引起的这些膀胱和尿路系统疾病或其症状更有效的治疗药(Reviews in Urology,15,11-22(2013))。
黑素皮质素类是通过处理由阿片黑素皮质素而生成的肽，包含促肾上腺皮质激素和α-、β-、γ-促黑素细胞激素(α-、β-、γ-MSH)。到目前为止，作为黑素皮质素受体，报道了5个亚型(MC1～MC5)。任一亚型都属于A类的G蛋白共轭型受体，经由Gs蛋白使腺苷酸环化酶活化，从而使cAMP量增加。已知MC4受体广泛分布于中枢神经系统，在摄食行为、能量代谢调节、性功能等担负着重要作用(日本药理学杂志，128,53-55(2006))。
作为代表性的MC4受体激动剂，报道了以下的物质。
在专利文献1中公开了：下述通式所表示的MC受体配体对摄食障碍、性功能不全、皮肤障碍、慢性疼痛、焦虑、抑郁症和肥胖等有用。
[化学式1]
Figure BDA0001569925750000031
(式中，A表示C5-7环烷基、芳基或杂芳基。其他符号参考专利文献1。)
在专利文献2中公开了：下述通式所表示的MC4受体激动剂对肥胖、糖尿病、女性性功能不全、勃起障碍等有用。
[化学式2]
Figure BDA0001569925750000032
(式中，R1表示C1-6烷基，X表示-(CH2)n-苯基或-(CH2)nC(R5)(R6)(R7)，在此，(CH2)可以具有C1-4烷基等取代基，R5表示-(CH2)n-苯基等，R6表示H，R7表示-(CH2)nN(R8)2等，m表示0。其他符号参考专利文献2。)
在专利文献3中公开了：下述通式所表示的MC4受体调节因子对肥胖、糖尿病、男性勃起障碍等有用。
[化学式3]
Figure BDA0001569925750000041
(式中的符号参考专利文献3。)
在专利文献4中公开了：下述通式所表示的MC4受体激动剂对肥胖、糖尿病、女性性功能不全、勃起障碍等有用。
[化学式4]
Figure BDA0001569925750000042
(式中的符号参考专利文献4。)
在专利文献5中公开了：MC4受体激动剂对下尿路障碍、特别是尿失禁有用；以及下述通式所表示的MC4受体激动剂。
[化学式5]
Figure BDA0001569925750000043
(式中的符号参考专利文献5。)
在专利文献5中，作为药理数据，记载了实施例8的化合物使尿道内压升高的作用。
在专利文献6中公开了：下述通式所表示的MC4受体激动剂对性功能不全、肥胖、糖尿病、下尿路障碍等有用
[化学式6]
Figure BDA0001569925750000051
(式中的符号参考专利文献6。)
在专利文献7中公开了：下述通式所表示的MC4受体激动剂对性功能不全、肥胖、糖尿病、下尿路障碍等有用。
[化学式7]
Figure BDA0001569925750000052
(式中，R3表示苯基或吡啶基，n表示0或1。其他符号参考专利文献7。)
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2005/040109号
专利文献2：国际公开第2004/078716号
专利文献3：国际公开第2008/039418号
专利文献4：国际公开第2005/077935号
专利文献5：国际公开第2007/015157号
专利文献6：国际公开第2007/096763号
专利文献7：国际公开第2010/015972号
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的课题在于提供具有MC4受体激动剂作用、能够作为膀胱和尿路系统疾病预防用或治疗用药物组合物的有效成分使用的哌嗪衍生物。
用于解决问题的方法
本发明人对新的膀胱和尿路系统疾病治疗药的首次制造进行了深入研究，结果发现，MC4受体激动剂使尿道松弛，使尿道内压降低。进而发现，在药物诱发排尿障碍模型大鼠中，具有排尿效率的降低抑制作用以及残尿量的增加抑制作用。
另一方面，公知的MC4受体激动剂均具有针对摄食障碍、肥胖、性功能障碍等中枢神经系统疾病的作用，在将这些激动剂用于膀胱和尿路系统疾病预防或治疗的情况下，在其有效给药量给药时表现出针对中枢神经系统疾病的作用(可以列举例如勃起诱发作用)是不理想的，因此，本发明人想到，优选将针对膀胱和尿路系统疾病的作用与针对中枢神经系统疾病的作用分离。因此，本发明人以针对膀胱和尿路系统疾病的作用强的化合物的首次制造为目标而进一步进行了深入研究。
其结果，本发明人发现，式(I)的哌嗪衍生物具有优良的MC4受体激动剂活性，获知其作为膀胱和尿路系统疾病预防或治疗药有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐和制药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[化学式8]
Figure BDA0001569925750000071
(式中，
R1为H、可以被OH取代的C1-6烷基、可以被R00取代的C3-8环烷基、可以被R00取代的杂环烷基、可以被R00取代的苯基、可以被R00取代的杂芳基、-CO-C1-6烷基或-CO-C3-8环烷基，
在此，R00为选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基和卤素组成的组中的基团，
R2a为可以被R01取代的C1-6烷基，
在此，R01为选自由C3-8环烷基、-O-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)和-NH2组成的组中的基团，
R2b为H或C1-6烷基，
在此，R2a和R2b可以与哌嗪环的相同的碳原子成为一体而形成C3-8环烷基，
R3为H或C1-6烷基，
R4为H或C1-6烷基，
X为*-CR7＝CR8-、*-CR7＝N-、*-N＝CR8-或S，
在此，*表示与取代有R6的碳原子的键，
R5、R6和R7各自相同或彼此不同地为H、C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、卤素或CN，
R5与R6可以成为一体而形成C5-7环烯基，
R8为H或F，
环A为可以被R02取代的芳基、可以被R02取代的C5-7环烯基缩合苯基、可以被R02取代的杂芳基或可以被R02取代的C6-8环烷基，
在此，R02为选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(卤代C1-6烷基)、卤素和CN组成的组中的基团。)
需要说明的是，如果没有特别说明，则本说明书中的某一式中的符号在其他式中也使用的情况下，相同的符号表示相同的含义。
本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的药物组合物、特别是膀胱和尿路系统疾病预防用或治疗用药物组合物。需要说明的是，该药物组合物包含含有式(I)的化合物或其盐和制药学上可接受的赋形剂的药物组合物、特别是膀胱和尿路系统疾病预防用或治疗用药物组合物、和含有式(I)的化合物或其盐的膀胱和尿路系统疾病预防或治疗剂。
本发明涉及式(I)的化合物或其盐在膀胱和尿路系统疾病预防用或治疗用药物组合物的制造中的应用、式(I)的化合物或其盐在膀胱和尿路系统疾病预防或治疗中的应用、用于膀胱和尿路系统疾病预防或治疗的式(I)的化合物或其盐、和包括向对象给用有效量的式(I)的化合物或其盐的膀胱和尿路系统疾病预防或治疗方法。需要说明的是，“对象”为需要该治疗或预防的人或其他动物，作为某一方式，为需要该治疗或预防的人。
另外，本发明包含含有MC4受体激动剂作为有效成分的具有尿道内压降低作用的膀胱和尿路系统疾病预防用或治疗用药物组合物。
发明效果
式(I)的化合物或其盐是具有MC4受体激动剂活性的化合物，能够作为膀胱和尿路系统疾病预防用或治疗用药物组合物的有效成分使用。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
在本说明书中，“膀胱和尿路系统疾病”特别是指膀胱和尿路系统疾病中的排尿障碍，例如为膀胱活动低下、低张力性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛不全、逼尿肌尿道外括约肌协同失调、膀胱活动过度、尿频、夜间尿频、尿失禁、前列腺肥大症、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎和尿路结石等中的排尿障碍，优选为膀胱活动低下、低张力性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛不全、逼尿肌尿道外括约肌协同失调和前列腺肥大症中的排尿障碍。
“C1-6烷基”是指直链或支链状的碳原子数为1～6(以下简记为C1-6)的烷基。例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为某一方式，为C1-4烷基，作为某一方式，为甲基、乙基、正丙基或叔丁基，作为某一方式，为甲基或叔丁基，作为某一方式，为甲基，作为某一方式，为叔丁基。
“卤代C1-6烷基”是指被1个以上的卤素取代的C1-6烷基。作为某一方式，为被1～5个卤素取代的C1-6烷基，作为某一方式，为二氟甲基或三氟甲基，作为某一方式，为三氟甲基。
“C3-8环烷基”是指C3-8的饱和烃环基，可以具有桥接，也可以形成螺环。例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2,2,1]庚基、双环[3,1,0]己基、双环[3,1,1]庚基、螺[2,5]辛基等。作为某一方式，为C3-5环烷基，作为某一方式，为C6-8环烷基。作为C3-5环烷基的某一方式，为环丙基。作为C6-8环烷基的某一方式，为环己基或环庚基，作为某一方式，为环己基，作为某一方式，为环庚基。另外，“C6-8环烷基”是指包含在上述“C3-8环烷基”中的、C6-8的饱和烃环基。
“C5-7环烯基”是指C5-7的具有1个以上的不饱和键的烃环基，可以具有桥接，也可以形成螺环。例如为环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。另外，“C5-7环烯基缩合苯基”是指在C5-7环烯基的不饱和键部位进行了缩合的苯基，例如为1-四氢萘基、2-四氢萘基、二氢茚-4-基、2,3-二氢-1H-茚-5-基、1-茚基、2-茚基等。作为某一方式，为2-四氢萘基，作为某一方式，为2,3-二氢-1H-茚-5-基。
“芳基”是指碳原子数6～14的单环至三环式芳香族烃环基。可以列举例如苯基、萘基、或蒽基等。作为某一方式，为苯基，作为某一方式，为萘基。
“杂芳基”是指包含选自O、N和S中的一个以上的杂原子作为环构成原子的5～6元单环式杂芳基、以及该单环式杂芳基与苯环缩合而得到的双环式杂芳基。另外，一部分键可以为不饱和键。此外，作为环构成原子的碳原子可以被氧代基取代。例如，作为该五元杂芳基，可以列举咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、
Figure BDA0001569925750000101
唑基、异
Figure BDA0001569925750000102
唑基、噻二唑基、
Figure BDA0001569925750000103
二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基等，作为该六元杂芳基，可以列举例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,6-二氢-6-氧代哒嗪基等，作为该单环式杂芳基与苯环缩合而得到的双环式杂芳基，可以列举吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0001569925750000104
唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基等。作为某一方式，为噻唑基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、1,6-二氢-6-氧代哒嗪基或吲哚基，作为某一方式，为吡啶基，作为某一方式，为哒嗪基，作为某一方式，为1,6-二氢-6-氧代哒嗪基。
“杂环烷基”是指包含选自O、N和S中的一个以上的杂原子作为环构成原子的3～7元单环杂环烷基。例如，可以列举氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、
Figure BDA0001569925750000111
唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、
Figure BDA0001569925750000112
唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基等。作为某一方式，为四氢呋喃基或4-四氢吡喃基，作为某一方式，为4-四氢吡喃基。
在本说明书中，“可以被取代”是指未取代或具有1～5个取代基。另外，在具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同，也可以相互不同。
R00为选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基和卤素组成的组中的基团，作为某一方式，可以列举选自由甲基、二氟甲基、三氟甲基和-F组成的组中的基团。作为另一方式，可以列举选自由甲基和二氟甲基组成的组中的基团。
R01为选自由C3-8环烷基、-O-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)和-NH2组成的组中的基团，作为某一方式，可以列举选自由R03组成的组中的基团。
R02为选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(卤代C1-6烷基)、卤素和-CN组成的组中的基团，作为某一方式，可以列举选自由甲基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、卤素和-CN组成的组中的基团。作为另一方式，可以列举选自由甲基、叔丁基、环丙基和卤素组成的组中的基团。作为另一方式，可以列举选自由甲基和卤素组成的组中的基团。
R03为选自由C3-5环烷基、-O-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2组成的组中的基团，作为某一方式，可以列举选自由环丙基、甲氧基和-N-二甲基组成的组中的基团。
“卤素”是指F、Cl、Br、I，作为某一方式，为F或Cl。
作为上述式(I)的某一方式，为以下的式(Ia)所规定的化合物或其盐。
[化学式9]
Figure BDA0001569925750000121
作为上述式(I)和(Ia)的某一方式，为以下的式(Ib)所规定的化合物或其盐。
[化学式10]
Figure BDA0001569925750000122
以下示出本发明的式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物的某一方式。
(1-1)R1为
i.可以被OH取代的叔丁基、
ii.可以被C1-6烷基取代的C3-5环烷基、
iii.可以被C1-6烷基取代的4-四氢吡喃基、
iv.可以被卤素取代的苯基、
v.可以被选自由C1-6烷基和卤代C1-6烷基组成的组中的基团取代的杂芳基、
vi.-CO-C1-6烷基、或
vii.-CO-C3-5环烷基的、化合物或其盐。
(1-2)R1为
i.叔丁基、
ii.4-四氢吡喃基、
iii.可以被卤代C1-6烷基取代的吡啶基、或
iv.可以被C1-6烷基取代的1,6-二氢-6-氧代哒嗪基的、化合物或其盐。
(1-3)R1为
i.叔丁基、
ii.4-四氢吡喃基、
iii.可以被二氟甲基取代的吡啶基、或
iv.可以被甲基取代的1,6-二氢-6-氧代哒嗪基的、化合物或其盐。
(1-4)R1为
i.叔丁基、或
ii.4-四氢吡喃基的、化合物或其盐。
(2-1)R2a为可以被R03取代的C1-6烷基，
在此，R03为选自由C3-5环烷基、-O-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2组成的组中的基团的、化合物或其盐。
(2-2)R2a为C1-6烷基的、化合物或其盐。
(2-3)R2a为甲基、乙基或正丙基的、化合物或其盐。
(2-4)R2a为甲基的、化合物或其盐。
(3-1)R2b为H或C1-6烷基的、化合物或其盐。
(3-2)R2b为H的、化合物或其盐。
(4-1)R3为H或C1-6烷基的、化合物或其盐。
(4-2)R3为H或甲基的、化合物或其盐。
(4-3)R3为H的、化合物或其盐。
(5-1)R4为H或C1-6烷基的、化合物或其盐。
(5-2)R4为H或甲基的、化合物或其盐。
(5-3)R4为H的、化合物或其盐。
(6-1)X为*-CR7＝CR8-、*-CR7＝N-、*-N＝CR8-或S，
在此，*表示与取代有R6的碳原子的键的、化合物或其盐。
(6-2)X为*-CR7＝CR8-或*-N＝CR8-，
在此，*表示与取代有R6的碳原子的键的、化合物或其盐。
(6-3)X为*-CR7＝CR8-，
在此，*表示与取代有R6的碳原子的键的、化合物或其盐。
(7-1)R5、R6和R7各自相同或彼此不同地为H、C1-6烷基或卤素的、化合物或其盐。
(8-1)R5为H或卤素的、化合物或其盐。
(8-2)R5为H的、化合物或其盐。
(9-1)R6为卤素的、化合物或其盐。
(9-2)R6为F或Cl的、化合物或其盐。
(9-3)R6为F的、化合物或其盐。
(9-4)R6为Cl的、化合物或其盐。
(10-1)R7为H或卤素的、化合物或其盐。
(10-2)R7为H的、化合物或其盐。
(11-1)R8为H或F的、化合物或其盐。
(11-2)R8为F的、化合物或其盐。
(12-1)环A为
i.可以被选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(卤代C1-6烷基)、卤素和-CN组成的组中的基团取代的芳基、ii.可以被选自由C1-6烷基和卤素组成的组中的基团取代的C5-7环烯基缩合苯基、
iii.可以被卤素取代的杂芳基、或
iv.可以被C1-6烷基取代的C6-8环烷基的、化合物或其盐。
(12-2)环A为
i.可以被选自由C1-6烷基、C3-5环烷基和卤素组成的组中的基团取代的苯基、
ii.萘基、
iii.可以被选自由C1-6烷基和卤素组成的组中的基团取代的2,3-二氢-1H-茚-5-基、
iv.可以被C1-6烷基取代的环己基、或
v.可以被C1-6烷基取代的环庚基的、化合物或其盐。
(12-3)环A为
i.可以被选自由C1-6烷基、C3-5环烷基和卤素组成的组中的基团取代的苯基、
ii.萘基、
iii.可以被选自由C1-6烷基和卤素组成的组中的基团取代的2,3-二氢-1H-茚-5-基、或
iv.可以被C1-6烷基取代的环己基的、化合物或其盐。
(12-4)环A为
i.可以被选自由C1-6烷基和卤素组成的组中的基团取代的苯基、
ii.萘基、或
iii.2,3-二氢-1H-茚-5-基的、化合物或其盐。
(12-5)环A为
i.可以被选自由甲基和F组成的组中的基团取代的苯基、
ii.萘基、或
iii.2,3-二氢-1H-茚-5-基的、化合物或其盐。
(12-6)环A为可以被选自由C1-6烷基和卤素组成的组中的基团取代的苯基的、化合物或其盐。
(13)上述式(I)、(Ia)和(Ib)中，(1-1)～(12-6)所记载的方式中任意的两个以上的不矛盾的组合的、化合物或其盐。
作为本发明的方式(13)的例子，可以列举以下所示的化合物或其盐。
(14-1)
R1为
i.可以被OH取代的叔丁基、
ii.可以被C1-6烷基取代的C3-5环烷基、
iii.可以被C1-6烷基取代的4-四氢吡喃基、
iv.可以被卤素取代的苯基、
v.可以被选自由C1-6烷基和卤代C1-6烷基组成的组中的基团取代的杂芳基、
vi.-CO-C1-6烷基、或
vii.-CO-C3-5环烷基，
R2a为可以被R03取代的C1-6烷基，
在此，R03为选自由C3-5环烷基、-O-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2组成的组中的基团，
R2b为H或C1-6烷基，
R3为H或C1-6烷基，
R4为H或C1-6烷基，
X为*-CR7＝CR8-、*-CR7＝N-、*-N＝CR8-或S，
在此，*表示与取代有R6的碳原子的键，
R5、R6和R7各自相同或彼此不同地为H、C1-6烷基或卤素，
R8为H或F，
环A为
i.可以被选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(卤代C1-6烷基)、卤素和-CN组成的组中的基团取代的芳基、ii.可以被选自由C1-6烷基和卤素组成的组中的基团取代的C5-7环烯基缩合苯基、
iii.可以被卤素取代的杂芳基、或
iv.可以被C1-6烷基取代的C6-8环烷基的、
式(I)的化合物或其盐。
(14-2)R1为
i.叔丁基、
ii.4-四氢吡喃基、
iii.可以被卤代C1-6烷基取代的吡啶基、或
iv.可以被C1-6烷基取代的1,6-二氢-6-氧代哒嗪基，
R2a为C1-6烷基，
R2b为H，
R3为H或甲基，
R4为H或甲基，
X为*-CR7＝CR8-或*-N＝CR8-，
在此，*表示与取代有R6的碳原子的键，
R5为H或卤素，
R6为卤素，
R7为H或卤素，
R8为F，
环A为
i.可以被选自由C1-6烷基、C3-5环烷基和卤素组成的组中的基团取代的苯基、
ii.萘基、
iii.可以被选自由C1-6烷基和卤素组成的组中的基团取代的2,3-二氢-1H-茚-5-基、
iv.可以被C1-6烷基取代的环己基、或
v.可以被C1-6烷基取代的环庚基的、
式(I)的化合物或其盐。
(14-3)
式(I)为以下的式(Ia)，
[化学式11]
Figure BDA0001569925750000181
R1为
i.叔丁基、
ii.4-四氢吡喃基、
iii.可以被二氟甲基取代的吡啶基、或
iv.可以被甲基取代的1,6-二氢-6-氧代哒嗪基，
R2a为甲基、乙基或正丙基，
R3为H或甲基，
R4为H或甲基，
X为*-CR7＝CR8-，
在此，*表示与取代有R6的碳原子的键，
R5为H，
R6为F或Cl，
R7为H，
R8为F，
环A为
i.可以被选自由C1-6烷基、C3-5环烷基和卤素组成的组中的基团取代的苯基、
ii.萘基、
iii.可以被选自由C1-6烷基和卤素组成的组中的基团取代的2,3-二氢-1H-茚-5-基、或
iv.可以被C1-6烷基取代的环己基的、(14-2)所述的化合物或其盐。
(14-4)
式(Ia)为以下的式(Ib)，
[化学式12]
Figure BDA0001569925750000191
R1为
i.叔丁基、或
ii.4-四氢吡喃基，
R2a为甲基、乙基或正丙基，
R3为H，
R4为H，
X为*-CR7＝CR8-，
在此，*表示与取代有R6的碳原子的键，
R5为H，
R6为F或Cl，
R7为H，
R8为F，
环A为
i.可以被选自由C1-6烷基和卤素组成的组中的基团取代的苯基、
ii.萘基、或
iii.2,3-二氢-1H-茚-5-基的、(14-3)所述的化合物或其盐。
作为本发明中包含的具体的化合物的例子，可以列举以下的化合物或它们的盐。
选自由(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸、
(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4,6-二甲基苯基)丙酸、
(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-均三甲苯基丙酸、
(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸、
(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸、
(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-丙基哌嗪-1-基]-3-(2-萘基)丙酸、和
(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(4-甲基苯基)丙酸、
组成的组中的化合物或它们的盐。
以下的关于式(I)的化合物的记载只要没有特别说明则同样地适用于式(Ia)和式(Ib)的化合物。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，式(I)的化合物有时仅以异构体的一种形式记载，但本发明也包括除此以外的异构体，还包括异构体的分离产物或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中有时存在未明确记载的不对称碳原子或轴不对称，可能存在基于此的光学异构体。本发明也包括式(I)的化合物的基于上述说明的光学异构体的分离产物或者它们的混合物。
此外，本发明也包含式(I)所示的化合物的制药学上可接受的前药。制药学上可接受的前药是指具有通过加溶剂分解或者在生理学的条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.med.,5,2157-2161(1985)、《医薬品の開発》(《药品的开发》)(广川书店、1990年)第7卷分子设计163-198页记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上可接受的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或者与碱的盐。具体而言，可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐；与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐；铵盐等。
式(I)的化合物的盐也可以通过常规方法来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以利用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过外消旋体的一般的光学拆分法(例如，与光学活性的碱或酸形成的非对映异构体盐的分级结晶、使用手性柱等的层析等)得到，另外，也可以由适当的光学活性原料化合物来制造。
此外，本发明也包含式(I)的化合物或其盐的各种水合物、溶剂化物、结晶多型和共结晶的物质。另外，本发明也包含用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
本说明书中记载的粉末X射线衍射图案中，由各种图案得到的数值有时根据其晶体生长的方向、粒子的大小、测定条件等而产生些许误差。关于粉末X射线衍射中的衍射角(2θ(°))的误差范围，作为某一方式，为±0.2°。另外，例如，在以与药品添加物的混合物的状态测定的情况下，对于在来源于药品添加物的峰的附近存在且位于基线的斜率上的峰而言，在表观上，峰有时可能会以约±0.3°发生位移。需要说明的是，粉末X射线衍射图案在数据的性质上、晶体的相同性鉴定中，晶格间隔、整体的图案是重要的，衍射角和衍射强度可能根据晶体生长的方向、粒子的大小、测定条件而多少会发生变化，因此，不应该严格地进行解释。
(制造方法)
式(I)的化合物或其盐可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(能够容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene著、“《Green’s Protective Groupsin Organic Synthesis》(《有机合成中的保护基》)(第4版、2006年)”中记载的保护基等，根据这些保护基的反应条件适当选择使用即可。这种方法中，在引入该保护基进行反应后，根据需要将保护基除去，由此能够得到期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)的化合物的代表性制造方法进行说明。各制法也可以参考该说明所附的参考文献来进行。需要说明的是，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
(第一制法)
[化学式13]
Figure BDA0001569925750000231
(式中，R表示保护基。下同。)
本制法是制造作为本发明化合物的式(I)的化合物的方法。
在此，作为保护基R，可以列举例如甲基、乙基、叔丁基等。
(第一步骤)
本步骤是通过将式(a)的化合物与式(b)的化合物供于酰胺化反应而得到式(c)的化合物的反应。
该反应中，使用等量或一方过量的式(a)的化合物和式(b)的化合物，将它们的混合物在缩合剂的存在下、在对反应呈惰性的溶剂中、从冷却下至加热下、优选-20℃～60℃下、通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈或水、和它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或其盐酸盐、二环己基碳二亚胺、1,1’-羰基二咪唑、叠氮磷酸二苯酯、磷酰氯、O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)等，但不限于这些。添加添加剂(例如1-羟基苯并三唑)有时对反应而言是优选的。在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱、或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺利地进行的方面有时是有利的。
另外，也可以使用在使羧酸(a)转变为反应性衍生物后与胺(b)反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可以列举与磷酰氯、亚硫酰氯等卤化剂反应而得到的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(b)的反应可以在卤代烃类、芳香族烃类、醚类等对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选-20℃～60℃下进行。
作为本反应的参考文献，可以参考例如以下文献。
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”16卷(2005年)(丸善)
(第二步骤)
本步骤是通过进行式(c)的化合物的脱保护而制造作为本发明化合物的式(I)的化合物的方法。
本反应通过在冷却下至加热回流下通常搅拌0.1小时～5天来进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举甲醇、乙醇等醇类、苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈或水、和它们的混合物。作为脱保护试剂的例子，没有特别限定，可以列举氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等碱、盐酸、三氟乙酸等酸。
作为本反应的参考文献，可以参考例如以下文献。
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”16卷(2005年)(丸善)
(原料化合物的制造)
上述制造方法中的原料化合物可以使用例如下述的方法、后述的制造例中记载的方法、公知的方法、或这些方法的变形来制造。
(原料合成1)
[化学式14]
Figure BDA0001569925750000261
(式中，L1表示离去基团。下同。)
本制法是作为式(c)的化合物的原料的式(a)的化合物的制造方法。
在此，作为离去基团L1，可以列举例如氯基团等。
(第一步骤)
本步骤是通过式(d)的化合物的还原反应来制造式(e)的化合物的步骤。
本反应通过在对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选-20℃～40℃下、使式(d)的化合物与等量或过量的还原剂通常反应0.1小时～5天来进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类、甲醇、乙醇等醇类或水、和它们的混合物。作为还原剂，可以列举例如硼氢化钠、硼烷-N,N-二乙基苯胺络合物等，但不限于这些。另外，使用各种各样的添加剂在使反应顺利地进行的方面有时是有利的。此外，与还原剂一起使用不对称催化剂(例如，硼烷-N,N-二乙基苯胺络合物和(S)-5,5-二苯基-2-甲基-3,4-丙醇-1,3,2-
Figure BDA0001569925750000271
唑硼烷((S)-MeCBS))对于以光学活性体的形式得到式(e)的化合物而言有时是优选的。
作为本反应的参考文献，可以参考例如以下文献。
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”19卷(2005年)(丸善)
J.Org.Chem.70,3592-3601(2005)
(第二步骤)
本步骤是由式(e)的化合物和式(f)的化合物制造式(g)的化合物的步骤。
本反应通过使用等量的式(e)的化合物和式(f)的化合物或者使用过量的式(f)的化合物、将它们的混合物在碱的存在下、在对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选0℃～80℃下、通常反应0.1小时～5天来进行。作为在此使用的溶剂，没有特别限定，可以列举例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、甲醇、乙醇等醇类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈和它们的混合物。作为碱的例子，没有特别限定，可以列举例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、正丁基锂等有机碱、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钾等无机碱。在四正丁基氯化铵等相转移催化剂的存在下进行反应有时是有利的。
作为本反应的参考文献，可以参考例如以下文献。
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
(第三步骤)
本步骤是通过式(g)的化合物与丙烯腈的共轭加成反应来制造式(h)的化合物的步骤。
本反应通过在对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选40℃～80℃下、使式(g)的化合物与过量的丙烯腈通常反应约12小时～约5天来进行。另外，在无溶剂下进行反应有时是优选的。另外，使用乙醇、甲酰胺等作为添加剂在使反应顺利地进行的方面有时是有利的。
作为本反应的参考文献，可以参考例如前述的J.Org.Chem.70,3592-3601(2005)来实施。
(第四步骤)
本步骤是通过式(h)的化合物的环化反应来制造式(i)的化合物的步骤。
本反应通过在对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下、优选-78℃～冰冷下、使式(h)的化合物在碱的存在下与对甲苯磺酸酐、甲磺酸酐或氯磷酸二乙酯等通常反应0.1小时～5天来进行。作为碱，可以列举例如双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基酰胺)钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾等，但不限于这些。
作为本反应的参考文献，可以参考例如前述的J.Org.Chem.70,3592-3601(2005)来实施。
(第五步骤)
本步骤是通过式(i)的化合物的碱水解来制造式(a)的化合物的步骤。
本反应通过在冷却下至加热回流下、通常搅拌0.1小时～5天来进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举醇类、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。另外，通过制成上述溶剂与水的混合溶剂，有时适合于反应。作为水解试剂的例子，没有特别限定，可以列举氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等碱。
作为本反应的参考文献，可以参考例如以下文献。
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”16卷(2005年)(丸善)
(原料合成2)
[化学式15]
Figure BDA0001569925750000291
本制法是作为式(c)的化合物的原料的式(a)的化合物的制造方法。
(第一步骤)
本步骤是通过将式(j)的化合物和式(k)的化合物供于酰胺化反应而得到式(l)的化合物的反应。
本反应可以通过与前述的第一制法的第一步骤同样的的方法进行。另外，通过使用光学活性体作为式(k)的化合物，有时也可以以例如式(Ib)的化合物这样的光学活性体的形式得到下一步骤以后的反应产物。
(第二步骤)
本步骤是通过将式(l)的化合物和式(m)的化合物供于1,3-偶极子环化加成反应而得到式(n)的化合物的反应。
本反应中，使用等量或一方过量的式(l)的化合物和式(m)的化合物，将它们的混合物在酸的存在下、在对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选-20℃～60℃下、通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类。作为酸，可以列举例如三氟乙酸等。
作为本反应的参考文献，可以参考例如以下文献。
Tetrahedron：Asymmetry,8,883-887(1997)
(第三步骤)
本步骤是通过式(n)的化合物的碱水解来制造式(a)的化合物的步骤。
本反应可以通过与前述的原料合成1的第五步骤同样的方法来进行。
(原料合成3)
[化学式16]
Figure BDA0001569925750000311
(式中，L2、L3表示卤素，P1或P2表示保护基，L4表示离去基团。下同。)
本制法是作为式(c)的化合物的原料的式(b-1)的化合物的制造方法。
在此，卤素L2、L3可以列举例如溴基团、碘基团。保护基P1可以列举例如叔丁氧基羰基等。保护基P2可以列举例如2-硝基苯磺酰基等。作为离去基团L4，可以列举例如溴基团等。
(第一步骤)
本步骤是由式(o)的化合物和式(p)的化合物制造式(q)的化合物的步骤。
本反应中，可以利用使用锌粉末等作为金属试剂将有机锌化合物和有机卤素化合物进行交叉偶联的、所谓根岸反应，这些是本领域技术人员熟知的反应。
本反应通过在对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选-20℃～80℃下、通常反应0.1小时～5天反应来进行。作为在此使用的溶剂，可以列举例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等。另外，作为所使用的催化剂，可以列举镍催化剂或钯催化剂。另外，在膦配体等的存在下进行反应有时是有利的。
作为本反应的参考文献，可以参考例如以下文献。
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”13卷(2005年)(丸善)
J.Org.Chem.75,245-248(2010)
(第二步骤)
本步骤是通过将式(q)的化合物的保护基P1进行脱保护后与式(r)的化合物供于酰胺化反应来制造式(s)的化合物的步骤。
本反应可以参考前述的Greene和Wuts著、“Protective Groups in OrganicSynthesis”、第4版、John Wiley&Sons Inc.、2006年将保护基P1进行脱保护后，通过与前述的第一制法的第一步骤同样的方法进行。
(第三步骤)
本步骤是由式(s)的化合物和式(t)的化合物制造式(u)的化合物的步骤。
本反应通过在对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选0℃～80℃下、通常反应0.1小时～5天来进行。作为在此使用的溶剂，可以列举例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等。作为碱，可以列举例如碳酸钾等无机碱，但不限于这些。
(第四步骤)
本步骤是通过式(u)的化合物的还原反应来制造式(v)的化合物的步骤。
本反应通过在对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选-20℃～40℃下、使式(u)的化合物与等量或过量的还原剂通常反应0.1小时～5天来进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类。作为还原剂，可以列举例如氢化锂铝、硼烷-四氢呋喃络合物、二硼烷等，但不限于这些。
作为本反应的参考文献，可以参考例如以下文献。
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
(第五步骤)
本步骤是将式(v)的化合物的保护基P2进行脱保护而制造式(b-1)的化合物的步骤。
本反应可以参考前述的Greene和Wuts著、“Protective Groups in OrganicSynthesis”、第4版、John Wiley&Sons Inc.、2006年来进行。
(原料合成4)
[化学式17]
Figure BDA0001569925750000331
(式中，L5表示卤素，P3表示保护基。下同。)
本制法是作为式(c)的化合物的原料的式(b-1)的化合物的制造方法。
在此，保护基P3可以列举例如二苯基甲叉基等。
(第一步骤)
本步骤是由式(w)的化合物和式(x)的化合物制造式(y)的化合物的步骤。
本反应中，使用等量或一方过量的式(w)的化合物和式(x)的化合物，将它们的混合物在碱的存在下、在对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选冷却下、通常搅拌1天～10天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类或水、和它们的混合物。作为碱，包括例如二异丙基酰胺锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、六甲基二硅氮烷钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、正丁基锂等有机碱、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾等无机碱。
另外，有时也可以通过使用光学活性的相转移催化剂而以光学活性体的形式得到式(y)的化合物。
作为本反应的参考文献，可以参考例如以下文献。
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
Angew.Chem.Int.Ed.44,1549-1551(2005)
(第二至第五步骤)
本步骤可以将式(y)的化合物的保护基P3进行脱保护后通过与前述的原料合成3的第二～第五步骤同样的方法进行。
(试验例)
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验来确认。需要说明的是，在本说明书中，被检化合物的剂量换算为游离体的重量来表示。
在没有特别说明的情况下，本试验例可以依据公知的方法来实施。另外，在使用市售的试剂和试剂盒等的情况下，可以依据市售品的说明书来实施。
试验例1：使用人MC4、MC1和MC3受体表达细胞的、评价人MC受体活化的试验
实验方法
(1)人MC受体表达载体的构建
将人MC4受体基因(GenBank登录号：NM_005912.2)、人MC1受体基因(GenBank登录号：NM_002386.3)或人MC3受体基因(GenBank登录号：NM_019888.3)导入到表达载体pcDNATM3.1/V5-His TOPO(注册商标)(Thermo Fisher Scientific Inc.)中。
(2)人MC受体瞬时性表达细胞的构建
将人MC4、MC1或MC3受体的表达载体导入到FreeStyleTM 293-F细胞(Thermo FisherScientific Inc.、产品编号：R790-07)中。导入使用电穿孔法(electroporation)。即，将FreeStyleTM 293-F细胞1x107个悬浮于电穿孔缓冲液(Electroporation Buffer)(ThermoFisher Scientific Inc.，产品编号：B201-100)80μL中，进一步添加20μg的表达载体，装入到比色皿(OC-100Processing Assembly，MaxCyte公司)中，利用MaxCyte STX(注册商标)(MaxCyte公司)进行电穿孔。将细胞培养一天，悬浮于CELLBANKER(注册商标)1(十慈フィールド公司，产品编号：BLC-1)中，至使用为止进行冷冻保存。
(3)cAMP产生量测定
使用LANCE(注册商标)Ultra cAMP Kit(PerkinElmer公司)，基于附带的说明书来实施。即，将利用DMSO溶解后用分析缓冲液(汉克斯平衡盐溶液、5mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)、0.1％牛血清白蛋白、pH 7.4)稀释而得到的被检化合物(最终浓度1pM～30μM)或α-MSH(Bachem公司，最终浓度1pM～30μM)添加到OptiPlate-384(PerkinElmer公司)中。进而，将使用分析缓冲液制备的人MC4、MC1或MC3受体瞬时性表达细胞悬浮液以使每孔达到1000个的方式进行添加，在室温下静置约1小时。然后，添加Eu-cAMP tracer溶液和ULightTM-anti-cAMP溶液，在室温下静置约1小时。使用EnVision(注册商标)(PerkinElmer公司)，算出cAMP量。
关于激动剂活性，将基于α-MSH的最大反应设为100％，将仅溶剂的反应设为0％，通过Sigmoid-Emax模型非线性回归法算出效力(EC50(μM))。
将本发明的一些实施例化合物的EC50值示于表1和表2中。Ex表示被检化合物的实施例编号。另外，NA表示不可实施(Not Applicable)，NT表示未检出(Not Tested)。
[表1]
Figure BDA0001569925750000361
[表2]
Figure BDA0001569925750000371
由上述的结果确认到，上述的本发明的实施例化合物对人MC4受体具有激动剂活性。另外，上述的本发明的实施例化合物中，实施了针对人MC1和MC3受体的评价的实施例化合物中，针对人MC1和MC3受体的EC50值与针对人MC4受体的EC50值相比为高浓度，确认到选择性地作用于MC4受体。
试验例2：使用大鼠MC4受体表达细胞的、评价大鼠MC4受体活化的试验
实验方法
(1)大鼠MC4受体表达载体的构建
将大鼠MC4受体基因(GenBank登录号：NM_013099.2)导入到表达载体pcDNATM3.1/V5-His TOPO(注册商标)(Thermo Fisher Scientific Inc.)中。
(2)大鼠MC4受体瞬时性表达细胞的构建
将大鼠MC4受体的表达载体导入到FreeStyleTM 293-F细胞(Thermo FisherScientific Inc.)中。导入使用电穿孔法(electroporation)。即，使FreeStyleTM 293-F细胞1x107个悬浮于电穿孔缓冲液(Thermo Fisher Scientific Inc.)80μL中，进一步添加20μg的表达载体，装入到比色皿(OC-100Processing Assembly、MaxCyte公司)中，利用MaxCyte STX(注册商标)(MaxCyte公司)进行电穿孔。将细胞培养一天，悬浮于CELLBANKER(注册商标)1(十慈フィールド公司)中，至使用为止进行冷冻保存。
(3)cAMP产生量测定
使用LANCE(注册商标)Ultra cAMP Kit(PerkinElmer公司)，基于附带的说明书来实施。即，将利用DMSO溶解后用分析缓冲液(汉克斯平衡盐溶液、5mM HEPES、0.5mM IBMX、0.1％牛血清白蛋白、pH 7.4)稀释而得到的被检化合物(最终浓度1pM～30μM)或α-MSH(Bachem公司，最终浓度1pM～30μM)添加到OptiPlate-384(PerkinElmer公司)中。进而，将将使用分析缓冲液制备的大鼠MC4受体瞬时性表达细胞悬浮液以使每孔达到1000个的方式进行添加，在室温下静置约1小时。然后，添加Eu-cAMP tracer溶液和ULightTM-anti-cAMP溶液，在室温下静置约1小时。使用EnVision(注册商标)(PerkinElmer公司)，算出cAMP量。
关于激动剂活性，将基于α-MSH的最大反应设为100％，将仅溶剂的反应设为0％，通过Sigmoid-Emax非线性回归法算出效力(EC50(μM))。
本发明的一些实施例化合物的EC50值示于表3中。Ex表示被检化合物的实施例编号。
[表3]
Figure BDA0001569925750000391
由上述的结果确认到，上述的本发明的实施例化合物对大鼠MC4受体具有激动剂活性。
试验例3：对大鼠尿道内压的作用
实验方法
本试验例通过将作为评价尿道阻力降低作用的试验体系报道的方法(EuropeanJournal of Pharmacology,679,127-131(2012))进行一部分改变来实施。将Wistar系雄性大鼠(日本チャールス·リバー公司)用乌拉坦麻醉(1.2g/kg ip)，固定于仰卧位。将下腹部从正中间切开，使膀胱露出。将膀胱顶部切开，从该切开处向尿道内插入微芯片压力转换器导管(3.5Fr、Millar公司)，并留置。另外，在大腿静脉内留置药物给药用的插管。尿道内压稳定后，于静脉内给用苯肾上腺素盐酸盐(Sigma-Aldrich公司，30μg/kg)，引起尿道内压上升。每隔约30分钟重复两次以上，确认了苯肾上腺素盐酸盐诱发尿道内压上升反应的稳定性。然后，于静脉内给用被检化合物(溶解于20％二甲基乙酰胺、10％Cremophor(注册商标)、70％生理食盐液)，在5分钟后给用苯肾上腺素盐酸盐。每隔约30分钟重复上述的被检化合物给药以及苯肾上腺素盐酸盐给药的步骤，评价3～5个剂量的被检化合物(被检化合物以增加剂量进行给药)。反应经由PowerLab(注册商标)(ADInstruments公司)进入个人计算机中，利用LabChart(注册商标)(ADInstruments公司)进行分析。评价中，求出苯肾上腺素盐酸盐给药前后各1分钟的尿道内压下面积值(mmHg·s)，算出苯肾上腺素盐酸盐给药前后的差(ΔAUC值)。将在被检化合物给药前得到的ΔAUC值设为100％，算出被检化合物各剂量的ΔAUC值的比(反应率)。将所得到的反应率达到60％(以抑制率计为40％)的剂量定义为ID40，通过非直线回归算出被检化合物的ID40值。
将本发明的一些实施例化合物给药时的ID40值示于表4中。Ex表示被检化合物的实施例编号。
[表4]
Ex ID<sub>40</sub>(mg/kg)
4 0.0094
5 0.13
9 0.047
11 0.088
76 0.0047
87 0.040
88 0.040
89 0.024
由上述的结果表明，上述的本发明的实施例化合物具有苯肾上腺素诱发尿道内压上升抑制作用。
试验例4：大鼠药物诱发排尿障碍模型中的作用
实验方法
将Sprague Dawley(SD)系雄性大鼠(日本SLC公司)在异氟烷麻醉下，在膀胱、胃和颈静脉内留置插管，然后，使其在鲍尔曼笼(Borrmann cage)(夏目制作所公司)内醒过来。在经过术后稳定期间后，利用输液泵(テルモ公司，产品编号：TE-331S)向膀胱内持续注入生理食盐液，引起排尿。在排尿的同时中断生理食盐液的注入，使用设置于鲍尔曼笼之下的电子上皿天平测定排出的尿量。排尿结束后，经由留置于膀胱的插管，通过自然落下而采集残尿，测定重量，将其作为残尿量。另外，膀胱内压经由膀胱插管利用压力转换器(日本光电工业，产品编号：TP-400、TDX-100)来测定。于胃内给用被检化合物或溶剂，于静脉内给用作为抗胆碱药的阿托品硫酸盐(Sigma-Aldrich公司，0.01mg/kg)和作为α1肾上腺素受体刺激药的米多君盐酸盐(Sigma-Aldrich公司，0.3mg/kg)，由此引起排尿障碍。测定被检化合物或溶剂给药前后的排尿效率(＝[排尿量/(排尿量+残尿量)]x100)以及残尿量，对其变化量进行评价。通过Dunnett的多重比较检验对溶剂给药值和被检化合物给药值进行比较，将具有统计上的显著差异(P<0.05)而观察到排尿效率的降低抑制作用或残尿量的增加抑制作用的最小剂量作为最小有效剂量(一组3～12只)。
将本发明的一些实施例化合物给药时的最小有效剂量示于表5中。Ex表示被检化合物的实施例编号。
[表5]
Figure BDA0001569925750000421
由上述的结果表明，上述的本发明的实施例化合物具有排尿效率的降低抑制作用或残尿量的增加抑制作用。
试验例5：大鼠勃起诱发作用
实验方法
使用SD系雄性大鼠(日本チャールス·リバー公司)。将被检化合物(10mg/kg)或溶剂(20％二甲基乙酰胺、10％Cremophor(注册商标)、70％生理食盐液)由尾静脉进行静脉内给药。给药后，将大鼠转移到塑料制且透明的观察笼中，对给药后1小时为止的勃起次数进行测定。测定通过包括溶剂组、实施例化合物组(Ex 87、88、89)和作为阳性对照的已知作为MC4受体激动剂的THIQ(J.Med.Chem.,45,4589-4593(2002))组在内的5组(一组3～7只)实施，显著差异检验中，进行针对溶剂组的Dunnett的多重比较检验，以统计上的显著差异(P<0.05)来判断勃起诱发作用的有无。其结果，作为阳性对照的THIQ显示出显著的勃起诱发作用，但实施例化合物(Ex 87、88、89)均没有显示出显著的勃起诱发作用。
如上述各试验的结果所示，确认到式(I)的化合物具有人MC4受体选择性激动剂活性，另外确认到，在体内具有苯肾上腺素诱发尿道内压上升抑制作用。此外确认到，在排尿障碍模型大鼠中具有排尿效率的降低抑制以及残尿量的增加抑制作用。此外确认到，式(I)的化合物中的几种不显示作为针对中枢神经系统的作用的勃起诱发作用。因此，式(I)的化合物能够用于膀胱和尿路系统疾病、特别是膀胱和尿路系统疾病中的排尿障碍的预防或治疗。例如，能够用于膀胱活动低下、低张力性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛不全、逼尿肌尿道外括约肌协同失调、膀胱活动过度、尿频、夜间尿频、尿失禁、前列腺肥大症、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎和尿路结石等中的排尿障碍的预防或治疗。特别是，能够用于膀胱活动低下、低张力性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛不全、逼尿肌尿道外括约肌协同失调和前列腺肥大症中的排尿障碍的预防或治疗。
含有一种或两种以上的式(I)的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物可以使用本领域通常使用的赋形剂即药剂用赋形剂、药剂用载体等通过通常使用的方法来制备。
给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药，或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种形态。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以依照常规方法含有惰性添加剂、例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要利用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜进行包衣。
用于经口给药的液体组合物包括药剂上可接受的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或乙醇。该液体组合物除了含有惰性稀释剂以外，还可以含有增溶剂、润湿剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理食盐液。作为非水性的溶剂，例如有乙醇等醇类。这样的组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些组合物可以通过例如经过除菌过滤器的过滤、杀菌剂的配合或照射来进行无菌化。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物，并在使用前溶解或悬浊到无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。
作为外用剂，包含软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，可以依照现有公知的方法来制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可接受的载体组合而以溶液或悬浊液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以是用于单次给药或多次给药的吸入器，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，在经口给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg～约10mg/kg为适当，该给药量可以一次给药或分为2次～4次给药。在静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次或分为多次给药。另外，作为经粘膜剂，将按体重计为约0.001mg/kg～约100mg/kg的量一天一次或分为多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况来适当确定。
根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂、添加剂的种类而不同，本发明的药物组合物含有0.01～100重量％、作为某一方式为0.01～50重量％的作为有效成分的一种或一种以上的式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与前述的认为式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用中，可以同时给药，或者连续地或间隔期望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以为配合剂，也可以分别制剂化。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进一步详细地进行说明。需要说明的是，本发明不限于下述实施例中记载的化合物。另外，将原料化合物的制法示于制造例中。另外，式(I)的化合物的制造方法不仅仅限于以下所示的具体的实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合、或对本领域技术人员来说显而易见的方法来制造。
另外，在后述的表中，有时使用以下的简称。
PEx：制造例编号、Ex：实施例编号、PSyn：制造例化合物的制造方法(PSyn栏的编号表示，该化合物通过与具有其编号作为制造例化合物编号的化合物同样的方法使用对应的原料来制造。例如是指，PSyn栏为3的化合物通过与制造例3的化合物同样的方法来制造)、Syn：实施例化合物的制造方法(Syn栏的编号表示，该化合物通过与具有其编号作为实施例化合物编号的化合物同样的方法使用对应的原料来制造。例如是指，Syn栏为1的化合物通过与实施例1的化合物同样的方法来制造)、Str：化学结构式、DAT：物理化学的数据。
ESI+：质谱分析中的m/z值(离子化法ESI、未特别说明时为[M+H]+)、ESI-：质谱分析中的m/z值(离子化法ESI、未特别说明时为[M-H]-)、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS(大气压化学离子化法APCI、APCI/ESI是指APCI与ESI的同时测定。未特别说明时为[M+H]+)、APCI/ESI-：APCI/ESI-MS(大气压化学离子化法APCI、APCI/ESI是指APCI与ESI的同时测定。未特别说明时为[M-H]-)、EI：质谱分析中的m/z值(离子化法EI、未特别说明时为[M]+)、CI：质谱分析中的m/z值(离子化法CI、未特别说明时为[M+H]+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：DMSO-d6中的1H-NMR中的信号的δ值(ppm)、1H-NMR(400MHz,CDCl3)：CDCl3中的1H-NMR中的信号的δ值(ppm)、1H-NMR(500MHz,吡啶-d5,90℃)：吡啶-d5中，测定温度90℃下的1H-NMR中的信号的δ值(ppm)、s：一重峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、br：宽峰、m：多重峰。
只要没有特别说明，则化合物表示其为具有化学结构式所记载的绝对立体构型的光学异构体。带有“**”的化合物表示其为具有化学结构式所记载的绝对立体构型、并且未记载立体构型的不对称碳部分的立体构型为单一但未确定的、光学异构体。带有“$”的化合物表示具有标记的立体构型、并且未记载立体构型的不对称碳部分的立体为单一但未确定、并且由相同的结构式表示的另一个化合物与该不对称碳的立体构型处于相反关系。带有“#”的化合物表示其具有标记的立体构型、并且未记载立体构型的不对称碳部分的立体为RS混合。结构式中的HCl表示其化合物为一盐酸盐，2HCl表示其化合物为二盐酸盐，3HCl表示其化合物为三盐酸盐。另外，在结构式中同时记载有HCl和HBr的化合物表示其为一盐酸一氢溴酸盐。
需要说明的是，在本说明书中，化合物的命名有时使用ACD/Name(注册商标、Advanced Chemistry Development,Inc.)等的命名软件。
粉末X射线衍射的测定中，使用RINT-TTRII，在管球：Cu、管电流：300mA、管电压：50kV、取样宽度：0.020°、扫描速度：4°/分钟、波长：
Figure BDA0001569925750000471
测定衍射角范围(2θ)：2.5～40°的条件下进行测定。需要说明的是，包含数据处理的装置的操作依据各装置中指示的方法和步骤来进行。
另外，为了方便，将浓度mol/L表示为M。例如，1M氢氧化钠水溶液是指1mol/L的氢氧化钠水溶液。
制造例1
在氮气气氛下，将硼烷-N,N-二乙基苯胺络合物(46.2g)、(S)-5,5-二苯基-2-甲基-3,4-丙醇-1,3,2-
Figure BDA0001569925750000472
唑硼烷(1M甲苯溶液，5mL)和叔丁基甲基醚(250mL)的混合物加热至35℃。接着，在40℃下用2小时滴加2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙酮(51g)的叔丁基甲基醚(300mL)溶液。滴加结束后，在放冷至室温的同时搅拌过夜。将反应混合物冰冷，以滴加的方式加入甲醇(150mL)。然后，以滴加的方式加入浓盐酸(80mL)与水(220mL)的混合物，在冰冷的状态下搅拌1小时。将反应混合物进行分液后，将水层用叔丁基甲基醚萃取。将有机层合并，用饱和食盐水に洗后，用无水硫酸镁干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。向得到的残渣中加入己烷(100mL)，在室温下搅拌1小时后，在冰冷下搅拌1小时。滤取生成的固体，用冰冷后的己烷清洗。将得到的固体在室温下减压下干燥，由此，以固体的形式得到(1S)-2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙醇(42.4g)。
制造例2
将(1S)-2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙醇(8g)与甲醇(4mL)的混合物冰冷，加入四氢-2H-吡喃-4-胺(20mL)和氢氧化钠(1.7g)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。
将反应混合物冷却至室温后，注入到水(320mL)中，在室温下搅拌1小时。滤取生成的固体，将得到的固体在50℃下在减压下干燥。将得到的固体加入到己烷(160mL)与二异丙基醚(16mL)的混合液中，在70℃下搅拌4小时后，在放冷至室温的同时搅拌过夜。滤取固体，在50℃下在减压下干燥，由此，以固体的形式得到(1S)-1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙醇(7.90g)。
制造例3
在氮气气氛下，将(1S)-1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙醇(7.9g)与丙烯腈(34mL)的混合物在70℃下搅拌47小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝6：4～0：10)进行纯化，以油状物的形式得到3-{[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}丙腈(9.38g)。
制造例4
在氩气气氛下，在-15℃下向3-{[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基乙基](四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}丙腈(9.38g)与四氢呋喃(47mL)的混合物中加入氯磷酸二乙酯(4.33mL)。接着，向反应混合物中，在维持-5℃以下的同时滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.1M四氢呋喃溶液，60mL)。将反应混合物在-7℃至-15℃的范围内搅拌1.5小时后，加入水(110mL)，用二异丙基醚萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，进行冰冷，使用3M盐酸进行萃取。向得到的水层中加入50％氢氧化钠水溶液而使其为碱性，用二异丙基醚萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，以油状物的形式得到3-ambo-(3R,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-甲腈(8.96g)。
制造例5
在氮气气氛下，向3-ambo-(3R,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-甲腈(8.96g)的乙醇(40mL)溶液中加入50％氢氧化钠水溶液(4.30mL)，在100℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，加入乙醇(45mL)和甲醇(80mL)。将混合物冰冷，加入浓硫酸(2.20mL)。向混合物中加入无水硫酸钠和硅藻土后，通过硅藻土过滤而除去不溶物。将固体用乙醇：甲醇(1：1)的混合液清洗，将得到的滤液在减压下浓缩。向得到的残渣中加入2-丙醇(25mL)，在室温下搅拌10分钟后，加入叔丁基甲基醚(80mL)。将混合物在70℃下搅拌4小时后，在室温下搅拌过夜。滤取生成的固体，用2-丙醇：叔丁基甲基醚(1：3)的混合液清洗后，在50℃下在减压下干燥，由此，以固体的形式得到(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-甲酸(5.55g)。
制造例6
将锌粉末(9g)在减压下利用热风枪干燥15分钟，放冷至室温。接着，在氩气气氛下，加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。在室温下加入碘(250mg)，搅拌后，在室温下向反应混合物中加入碘(250mg)和N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯(15.5g)，搅拌35分钟。在室温下向反应混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.2g)、2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯(2.0g)和1-溴-2-氟-4-甲基苯(9mL)后，在60℃下搅拌18小时。向反应混合物中饱和氯化铵水溶液，进行硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝97：3～83：17)进行纯化，接着用碱性硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝97：3～83：17)进行纯化，以固体的形式得到N-(叔丁氧基羰基)-2-氟-4-甲基-L-苯丙氨酸甲酯(10g)。
制造例7
在室温下向N-(叔丁氧基羰基)-2-氟-4-甲基-L-苯丙氨酸甲酯(10g)的二氧杂环己烷(10mL)溶液中加入氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液、100mL)，搅拌1.5小时。在减压下馏去溶剂，将生成的固体悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中。在室温下向悬浮溶液中加入N-[(2-硝基苯基)磺酰基]-L-丙氨酸(9.69g)和O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(13.4g)，接着，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(18mL)，搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～95：5)进行纯化，以固体的形式得到N-[(2-硝基苯基)磺酰基]-L-丙氨酸基-2-氟-4-甲基-L-苯丙氨酸甲酯(13.6g)。
制造例8
在室温下向N-[(2-硝基苯基)磺酰基]-L-丙氨酸基-2-氟-4-甲基-L-苯丙氨酸甲酯(13.6g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(100mL)中加入1,2-二溴乙烷(20mL)和碳酸钾(32.1g)后，在60℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液在减压下浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯和水进行分液，将有机层用饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～95：5)进行纯化，得到固体。将得到的固体用甲苯进行粉末化，以固体的形式得到(2S)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-2-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}丙酸甲酯(13.6g)。
制造例9
向(2S)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-2-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}丙酸甲酯(13.6g)的四氢呋喃溶液(200mL)中，在氮气气氛下，在-14℃以下用20分钟加入硼烷-四氢呋喃络合物(0.85M四氢呋喃溶液、26mL)后，在0℃下搅拌1小时。将反应混合物升温至室温，在室温下搅拌过夜。将反应混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝90：10～50：50)进行纯化，以固体的形式得到(2S)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-2-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}丙酸甲酯(8.45g)。
制造例10
向(2S)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-2-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}丙酸甲酯(8.45g)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入碳酸钾(4.87g)和4-叔丁基苯硫醇(4.74mL)，搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，向得到的残渣中加入乙酸乙酯和1M盐酸，搅拌。将水层用乙酸乙酯清洗，加入氢氧化钠而使pH＝8。用氯仿萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用乙酸乙酯稀释，加入氯化氢(4M乙酸乙酯溶液，9.25mL)，搅拌。将析出的固体过滤，以固体的形式得到(2S)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸甲酯二盐酸盐(6.02g)。
制造例11
在冰冷下向(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-甲酸(1.35g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)中加入(2S)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸甲酯二盐酸盐(1.47g)和O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.72g)后，接着加入N,N-二异丙基乙胺(3.0mL)，在冰冷下搅拌1.5小时。将反应混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～95：5)进行纯化，以固体的形式得到(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸甲酯(2.28g)。
制造例12
在冰冷下向(2-氟-4,6-二甲基苯基)甲醇(2g)的二氯甲烷(20mL)溶液加入三溴化磷(1.28mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，以油状物的形式得到2-(溴甲基)-1-氟-3,5-二甲基苯(2.52g)。
制造例13
在冰冷下向N-(二苯基甲叉)甘氨酸叔丁酯(3.43g)的甲苯(25mL)悬浮液中加入2-(溴甲基)-1-氟-3,5-二甲基苯(2.52g)、(R)-4,4-二丁基-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢-3H-二萘并[2,1-c：1’,2’-e]氮杂
Figure BDA0001569925750000521
溴化物(44mg)和氢氧化钾(12.5g)的水(25mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌4天。向反应混合物中加入水。用乙醚萃取，将有机层用饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，以油状物的形式得到N-(二苯基甲叉)-2-氟-4,6-二甲基-L-苯丙氨酸叔丁酯(5.91g)。
制造例14
在室温下向N-(二苯基甲叉)-2-氟-4,6-二甲基-L-苯丙氨酸叔丁酯(5.91g)、四氢呋喃(60mL)和水(30mL)的混合物中加入柠檬酸(10.9g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入二异丙基醚、水，分离水层。将水层用二异丙基醚清洗，加入碳酸钾。将水层用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，以油状物的形式得到2-氟-4,6-二甲基-L-苯丙氨酸叔丁酯(3.1g)。
制造例15
在室温下向2-氟-4,6-二甲基-L-苯丙氨酸叔丁酯(3.1g)的N,N-二甲基甲酰胺(47mL)溶液中加入N-[(2-硝基苯基)磺酰基]-L-丙氨酸(3.3g)、O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(5.7g)、和N,N-二异丙基乙胺(6mL)。将反应混合物在室温下搅拌一天。向反应混合物中加入水。将水层用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，以油状物的形式得到N-[(2-硝基苯基)磺酰基]-L-丙氨酸基-2-氟-4,6-二甲基-L-苯丙氨酸叔丁酯(7.78g)。
制造例16
在冰冷下向(2S)-3-均三甲苯基-2-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}丙酸甲酯(28.9g)的N,N-二甲基甲酰胺(185mL)溶液中加入碳酸钾(16.3g)和4-叔丁基苯硫醇(16mL)。将反应混合物在室温下搅拌一天。向反应混合物中加入水、乙酸乙酯，分离有机层。将有机层用1M盐酸萃取，向水层中加入碳酸钾。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水依次清洗后，用无水硫酸镁干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，以油状物的形式得到(2S)-3-均三甲苯基-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸甲酯(16.9g)。
制造例17
在10℃下向2,4,6-三甲基-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(47.8g)的N,N-二甲基甲酰胺(717mL)溶液中加入N-[(2-硝基苯基)磺酰基]-L-丙氨酸(51.4g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42.7g)、1-羟基苯并三唑(30.1g)和三乙胺(77.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水。将水层用乙酸乙酯萃取，将有机层用水清洗。将有机层用饱和食盐水清洗，将有机层用无水硫酸镁干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，以油状物的形式得到N-[(2-硝基苯基)磺酰基]-L-丙氨酸基-2,4,6-三甲基-L-苯丙氨酸甲酯(74.8g)。
制造例18
在室温下向(2S)-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-[(二苯基甲叉)氨基]丙酸叔丁酯(971mg)的四氢呋喃(11.7mL)溶液中加入柠檬酸(2.19g)的水(5.8mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入乙醚，分离水层。在冰冷下向水层中加入碳酸钾，将水层用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。向得到的残渣中加入二氧杂环己烷(10mL)、氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液,0.7mL)，在室温下搅拌。滤取析出的固体后，用二氧杂环己烷清洗，在减压下干燥。将固体用乙腈清洗，在减压下干燥，以固体的形式得到(2S)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸叔丁酯一盐酸盐(251mg)。
制造例19
在室温下向(2S)-3-(4-溴苯基)-2-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}丙酸甲酯(500mg)、甲苯(10mL)和水(0.25mL)的混合物中加入环丙基硼酸(397mg)、磷酸三钾(982mg)、乙酸钯(II)(41.5mg)和2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯(152mg)。将反应混合物在氩气气氛下升温至90℃，搅拌15小时。将反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝5：1～3：2)进行纯化，以油状物的形式得到(2S)-3-(4-环丙基苯基)-2-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}丙酸甲酯(196mg)。
制造例20
将(2R)-2-溴-3-(2-萘基)丙酸甲酯(500mg)、顺式-2,6-二甲基哌嗪(1.90g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝98：2～90：10)进行纯化，以油状物的形式得到(2S)-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(2-萘基)丙酸甲酯(107mg)。
制造例21
将(3R)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(818mg)和四氢呋喃(8.00mL)的混合物冷却至-78℃。在-78℃下向反应混合物中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(1M四氢呋喃溶液、6.00mL)，在相同温度下搅拌40分钟。在-78℃下向反应混合物中加入4-(溴甲基)-1,2-二氯苯(2.15g)，在相同温度下搅拌30分钟。然后，用30分钟升温至室温，接着，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝85：15)进行纯化，以油状物的形式得到(3R)-4-[3-(3,4-二氯苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(267mg、制造例21、先溶出的级分)。另外，以油状物的形式得到酯基的α位的立体构型不同的单一异构体(70.0mg、制造例335、后溶出的级分)。
制造例22
在冰冷下向(3R)-4-[3-(3,4-二氯苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(246mg,制造例21、先溶出的级分)的二氧杂环己烷(984μL)溶液中加入氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液,712μL)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝95：5)进行纯化，以固体的形式得到3-(3,4-二氯苯基)-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸甲酯(153mg)。
制造例23
将(2S)-3-(4-溴苯基)-2-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}丙酸甲酯(484mg)、氰化锌(550mg)、双(三-叔丁基膦)钯(0)(180mg)、锌粉末(15mg)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合物在氩气气氛下在90℃下搅拌2小时。将反应混合物升温至130℃，进行5.5小时的加热搅拌。将反应混合物放冷至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝80：20～40：60)进行纯化，以油状物的形式得到(2S)-3-(4-氰基苯基)-2-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}丙酸甲酯(88mg)。
制造例24
在室温下向(2S)-2-[(3S)-3-(2-氨基乙基)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基}哌嗪-1-基]-3-(2-萘基)丙酸甲酯二盐酸盐(210mg)、甲醛(37％水溶液、140mg)和二氯甲烷(6.00mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(184mg)。在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝99：1)进行纯化，以油状物的形式得到(2S)-2-{(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}-3-(2-萘基)丙酸甲酯(82.0mg)。
制造例25
在氩气气氛下向(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(275mg)的二氧杂环己烷(3.0mL)溶液中加入2-氯-5-(二氟甲基)吡啶(225mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(21mg)、2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(22mg)和叔丁醇钠(275mg)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。放冷至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝10：0～9：1)进行纯化，以固体的形式得到(3S,4R)-1-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(118mg)。
制造例26
向(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]吡咯烷-3-甲酸甲酯(2.80g)的四氢呋喃(25mL)-水(6mL)混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(554mg)，在室温下搅拌过夜。在冰冷下向反应混合物中加入1M盐酸(14.0mL)后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，以固体的形式得到(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-[(2-硝基苯基)磺酰基]吡咯烷-3-甲酸(2.69g)。
制造例27
将(2S)-2-[(3R)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸叔丁酯(90mg)、1-溴-4-氟苯(33μL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5mg)、2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(5mg)、叔丁醇钠(37mg)和二氧杂环己烷(2mL)的混合物在氩气气氛下在100℃下搅拌过夜。将反应混合物放冷至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝9：1～1：1)进行纯化，以固体的形式得到(2S)-2-[(3R)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸叔丁酯(68mg)。
制造例28
将2-溴-1,3-噻唑(555mg)、(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(400mg)、碳酸钾(459mg)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在100℃下搅拌2天。在室温下向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝90：10～50：50)进行纯化，以油状物的形式得到(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-(1,3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(171mg)。
制造例29
在室温、氮气气氛下向3-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-L-丙氨酸叔丁酯(2.68g)的乙醇(53.0mL)溶液中加入10％氢氧化钯负载碳(540mg)。将反应悬浮液在室温、氢气气氛下搅拌5小时。向反应悬浮液中加入硅藻土后，在室温下搅拌15分钟。将反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。在室温、氮气气氛下向残渣中加入乙醇(53.0mL)、10％氢氧化钯负载碳(540mg)。将反应悬浮液在室温、3个大气压的氢气气氛下搅拌15小时。将反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，以固体的形式得到3-(4,4-二甲基环己基)-L-丙氨酸叔丁酯一盐酸盐(2.67g)。
制造例30
在冰冷下向(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸叔丁酯(70.0mg)的四氢呋喃(1.40mL)溶液中加入三乙胺(53μL)和环丙烷甲酰氯(18μL)。将反应混合物升温至室温，搅拌1小时。在冰冷下向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝10：0～9：1)进行纯化，以油状物的形式得到(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-(环丙基羰基)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸叔丁酯(70.0mg)。
制造例31
在冰冷下向3-环丙基-L-丙氨酸(2g)的四氢呋喃(5mL)-水(17mL)悬浮液中加入三乙胺(7mL)和2-硝基苯磺酰氯(4.4g)。将反应混合物升温至室温，搅拌22.5小时。将反应混合物冰冷，加入浓盐酸直至pH达到约1为止，然后加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝10：0～9：1)进行纯化，以固体的形式得到3-环丙基-N-[(2-硝基苯基)磺酰基]-L-丙氨酸(4.75g)。
制造例32
在冰冷下向4-叔丁基-L-苯丙氨酸(1.00g)的乙酸叔丁酯(13mL)悬浮液中加入高氯酸(0.62mL)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。在冰冷下向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(6.00mL)后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，以油状物的形式得到4-叔丁基-L-苯丙氨酸叔丁酯(1.17g)。
制造例33
在室温下向四氢呋喃(1.70mL)-水(550μL)的混合液中加入1-叔丁基-4-(2-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(138mg、制造例350)和氢氧化锂一水合物(43mg)，在室温下搅拌过夜。在室温下向反应混合物中加入1M盐酸(1.1mL)后，将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残渣和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、N,N-二异丙基乙胺(322μL)、(2S)-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸叔丁酯二盐酸盐(216mg)、O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(233mg)的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(44mg)、(2S)-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸叔丁酯二盐酸盐(50mg)、N,N-二异丙基乙胺(161μL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝10：0～9：1)进行纯化，以固体的形式得到(2S)-2-[(3S)-4-{[1-叔丁基-4-(2-氟-4-甲基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸叔丁酯(102mg)。
制造例34
向冰冷的{2-[(4S)-4-苄基-2-氧代-1,3-
Figure BDA0001569925750000602
唑烷-3-基]-2-氧代乙基}膦酸二乙酯(2.10g)、氯化锂(315mg)和乙腈(42.0mL)的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(1.20mL)，在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入5-氯-2-吡啶甲醛(840mg)后，升温至室温，搅拌过夜。将反应混合物注入到水，在室温下搅拌1小时。滤取生成的固体，用水清洗。将得到的固体在60℃下减压干燥，由此，以固体的形式得到(4S)-4-苄基-3-[(2E)-3-(5-氯吡啶-2-基)丙-2-烯酰基]-1,3-
Figure BDA0001569925750000603
唑烷-2-酮(1.65g)。
制造例35
向(4S)-4-苄基-3-{[1-叔丁基-4-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]羰基}-1,3-
Figure BDA0001569925750000601
唑烷-2-酮(925mg、制造例356)的甲醇(15.0mL)溶液中加入三氟甲磺酸钐(III)(100mg)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残渣用碱性硅胶柱层析(仅氯仿)进行纯化，以油状物的形式得到1-叔丁基-4-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(504mg)。
制造例36
在室温下向1-叔丁基-4-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(500mg、制造例35)与二氧杂环己烷(6.00mL)的混合物中加入浓盐酸(6.00mL)。将反应混合物在60℃下搅拌6小时。将反应混合物放冷至室温后，在减压下浓缩。向得到的残渣中加入甲苯，在减压下浓缩。将得到的残渣溶解于2-丙醇中，用二异丙基醚稀释。将混合物在室温下搅拌1小时后，滤取生成的固体。将得到的固体在50℃下减压干燥，由此，以固体的形式得到1-叔丁基-4-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸一盐酸盐(493mg)。
制造例37
在室温下向(2E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸(2.00g)的二氯甲烷(35mL)悬浮液中加入N,N-二甲基甲酰胺(40μL)。在氩气气氛下，用约10分钟以滴加的方式向冰冷的反应混合物中加入草酰氯(2mL)的二氯甲烷(10mL)溶液。将反应混合物升温至室温，搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将得到的残渣溶解于二氯甲烷(10mL)中。将该溶液在氩气气氛下用约10分钟以滴加的方式添加到冰冷的(4S)-4-苄基-1,3-
Figure BDA0001569925750000611
唑烷-2-酮(2g)与氯化锂(2.4g)与三乙胺(8mL)的二氯甲烷(35mL)的悬浮液中。将反应混合物升温至室温，搅拌过夜。向反应混合物中加入5％柠檬酸水溶液，分离水层和有机层。将水层用氯仿萃取，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～95：5)进行纯化，以固体的形式得到(4S)-4-苄基-3-[(2E)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]-1,3-
Figure BDA0001569925750000612
唑烷-2-酮(2.93g)。
制造例38
在室温下向(4S)-4-苄基-3-[(2E)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]-1,3-
Figure BDA0001569925750000613
唑烷-2-酮(400mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(100μL)后，加入N-(甲氧基甲基)-2-甲基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]丙烷-2-胺(500mg)的二氯甲烷(2mL)溶液，搅拌3天。向反应混合物中加入N-(甲氧基甲基)-2-甲基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]丙烷-2-胺(200mg)的二氯甲烷(2mL)溶液，搅拌过夜。向反应混合物中加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液，分离水层和有机层。将水层用氯仿萃取，将合并的将有机层用无水硫酸钠干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝10：0～9：1)进行纯化，以固体的形式得到(4S)-4-苄基-3-{[1-叔丁基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-1,3-
Figure BDA0001569925750000614
唑烷-2-酮(225mg、先溶出的级分)。另外，以固体的形式得到吡咯烷3位和4位的立体构型不同的单一异构体(235mg、制造例38、后溶出的级分)。
制造例39
在冰冷下向(4S)-4-苄基-3-{[1-叔丁基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-1,3-
Figure BDA0001569925750000615
唑烷-2-酮(231mg、制造例38、后溶出的级分)的四氢呋喃(3mL)-水(1mL)混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(46mg)。将反应混合物升温至室温，搅拌2天。将反应混合物用水稀释，加入乙酸乙酯，分离水层和有机层。向水层中加入1M盐酸(1.1mL)后，将水层在减压下浓缩，将得到的残渣用乙醇共沸，以固体的形式得到1-叔丁基-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-甲酸(252mg)。
制造例40
在冰冷下向(2S)-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸叔丁酯(30.9g)与乙酸乙酯(200mL)的混合物中加入氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液，46.0mL)。将反应混合物升温至室温，搅拌2小时。将生成的固体过滤，以固体的形式得到(2S)-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸叔丁酯二盐酸盐(37.4g)。
制造例41
在冰冷下向{2-[(4S)-4-苄基-2-氧代-1,3-
Figure BDA0001569925750000621
唑烷-3-基]-2-氧代乙基}膦酸二乙酯(548mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢化钠(55％油分散剂，69mg)，在相同温度下搅拌10分钟。在相同温度下向反应混合物中加入3-氟-4-甲酰基苯甲腈(209mg)后，升温至室温，搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水进行分液，将有机层用饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝100：0～95：5)进行纯化，以固体的形式得到4-{(1E)-3-[(4S)-4-苄基-2-氧代-1,3-
Figure BDA0001569925750000622
唑烷-3-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}-3-氟苯甲腈(387mg)。
制造例42
在冰冷下向4-氯-2-甲基-L-苯丙氨酸(1.00g)的甲醇(10.0mL)溶液中加入亚硫酰氯(500μL)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物放冷至室温后，在减压下浓缩。向得到的残渣中加入乙醚，滤取固体，以固体的形式得到4-氯-2-甲基-L-苯丙氨酸甲酯一盐酸盐(1.05g)。
制造例43
在-50℃下向1-(溴甲基)-2,3-二氟-4-甲基苯(1g)的甲苯(10mL)溶液中加入(E)-N-(4-氯亚苄基)-L-丙氨酸叔丁酯(1.2g)、(R)-4,4-二丁基-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢-3H-二萘并[2,1-c：1’,2’-e]氮杂
Figure BDA0001569925750000631
溴化物(34mg)和氢氧化铯一水合物(3.8g)。将反应悬浮液在-17℃下搅拌20小时。向反应悬浮液中加入水。将水层用乙醚萃取，将有机层用饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，以油状物的形式得到(E)-N-(4-氯亚苄基)-2,3-二氟-α,4-二甲基-L-苯丙氨酸叔丁酯(1.90g)。
制造例44
在冰冷下向(1S)-2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙醇(514mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入10％氢氧化钠水溶液(5mL)，升温至室温，搅拌3小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝10：1)进行纯化，以油状物的形式得到(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)环氧乙烷(316mg)。
制造例45
在冰冷下向2,2,2-三氟乙醇(12mL)中加入氢化钠(60％油分散剂，340mg)，搅拌20分钟。在相同温度下向反应混合物中加入1-甲基环丙烷胺一盐酸盐(1g)后，加入(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)环氧乙烷(1.39g)的2,2,2-三氟乙醇(5mL)溶液。将反应混合物搅拌7天后，浓缩。向得到的残渣中加入乙酸乙酯和水进行分液，将有机层用饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸钠干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝100：0～0：100)进行纯化，以固体的形式得到(1S)-1-(4-氯-2-氟苯基)-2-[(1-甲基环丙基)氨基]乙醇(473mg)。
制造例46
在室温下向6-溴-5-氟二氢化茚-1-酮(885mg)和三氟乙酸(10mL)的混合物中加入三乙基硅烷(1.8mL)，在80℃下进行3.5小时的加热搅拌。向反应混合物中加入三乙基硅烷(0.6mL)，在80℃下进一步搅拌1小时后，在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入水，用己烷萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝100：0～90：10)进行纯化，以油状物的形式得到5-溴-6-氟二氢化茚(902mg)。
制造例47
将(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯(873mg)和氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液,10mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下浓缩，以固体的形式得到(2S)-2-氨基-3-(6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯一盐酸盐(708mg)。
制造例48
在氩气气氛下向(3R)-4-[3-(3,4-二氯苯基)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(266mg、制造例21、先溶出的级分)与乙醇(10mL)的混合物中加入10％钯负载碳(50％含水、70mg)。将反应混合物在3个大气压的氢气气氛下、在室温下搅拌40小时。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。在氩气气氛下向得到的残渣与乙醇(10mL)的混合物中加入5％铑负载碳(50％含水、170mg)。将反应混合物在3个大气压的氢气气氛下、在室温下搅拌15小时。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝10：0～7：3)进行纯化，得到油状物。向得到的油状物与二氧杂环己烷(500μL)的混合物中加入氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液，500μL)，在室温下搅拌一天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩，以油状物的形式得到3-环己基-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]丙酸甲酯(49mg)。
制造例49
向4-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺一盐酸盐(2.5g)与乙腈(130mL)的混合物中加入(氯甲基)三甲基硅烷(8mL)、碳酸钾(9.1g)、碘化钾(5.5g)，在60℃下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温后，滤掉固体，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝19：1～9：1)进行纯化，以油状物的形式得到4-甲基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-胺(1.74g)。
向冰冷的37％甲醛水溶液(1.4mL)中加入碳酸钾(60mg)后，加入甲醇(700μL)。用10～15分钟以滴加的方式向反应混合物中加入4-甲基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-胺(1.74g)。将反应混合物在冰冷下搅拌1小时后，在10～15℃下搅拌3小时。将反应混合物再次冰冷，加入碳酸钾(2.4g)，在冰冷下搅拌1小时后，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入乙醚，用饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，滤掉不溶物。将滤液在减压下浓缩(水浴21℃、至100mbar为止)，由此，得到包含N-(甲氧基甲基)-4-甲基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-胺的油状物(1.48g)。
在氩气气氛下向得到的油状物(1.47g)、(4S)-4-苄基-3-[(2E)-3-(2,4-二氟苯基)丙-2-烯酰基]-1,3-
Figure BDA0001569925750000651
唑烷-2-酮(1g)和二氯甲烷(10mL)的混合物中，在室温下以滴加的方式加入三氟乙酸(350μL)的二氯甲烷(5mL)溶液，然后，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和小苏打水，后，用氯仿萃取，将有机层在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝10：0～23：2)进行纯化，以油状物的形式得到(4S)-4-苄基-3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-1,3-
Figure BDA0001569925750000652
唑烷-2-酮(542mg、先溶出的级分)。另外，以固体的形式得到吡咯烷3位、4位的立体构型不同的单一异构体(550mg,制造例49、后溶出的级分)。在得到制造例372的反应中，使用了制造例49。
制造例416
在冰冷下向(4S)-4-苄基-3-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-1,3-
Figure BDA0001569925750000661
唑烷-2-酮(135mg)、四氢呋喃(3mL)和水(0.6mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(25mg)。升温至室温后，搅拌1小时。向反应混合物中加入1M盐酸(0.61mL)后，浓缩。在另一反应容器内加入(4S)-4-苄基-3-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-1,3-
Figure BDA0001569925750000662
唑烷-2-酮(3.55g)、四氢呋喃(78mL)和水(15mL)，然后，在冰冷下加入氢氧化锂一水合物(660mg)。升温至室温后，搅拌1.5小时。向反应混合物中加入1M盐酸(16mL)后，浓缩。将在各个反应中得到的残渣合并，用ODS硅胶柱层析(水：乙腈＝9：1～0：10)进行纯化。向得到的残渣中加入乙醇，浓缩。向得到的残渣中加入氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液、5.8mL)后，加入二异丙基醚，将析出的固体过滤。将得到的固体在40℃下减压干燥，以固体的形式得到(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸一盐酸盐(2.67g)。
制造例417
向(2S)-3-(4-溴-2-氟苯基)-2-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}丙酸叔丁酯(2g)、二氧杂环己烷(20mL)和水(2.4mL)的混合物中加入甲基硼酸(206mg)、磷酸三钾(2.06g)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(280mg)，在氩气气氛中在微波照射下，在100℃下搅拌1小时。将反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷：乙酸乙酯＝89：11～20：80)进行纯化。向得到的油状物中加入乙酸乙酯(1mL)、己烷(2mL)，搅拌1小时后，加入己烷(5mL)。将固体过滤后，在减压下干燥，以固体的形式得到(2S)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-2-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]-2-氧代哌嗪-1-基}丙酸叔丁酯(1.41g)。
与上述制造例中记载的方法同样地操作，制造后述表所示的制造例50～415、418～421的化合物。
将制造例化合物的结构示于表6～表48中，将物理化学数据和制造方法示于表49～61中。
实施例1
在室温下向(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸甲酯(2.28g)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(396mg)的水(10mL)溶液，在室温下搅拌过夜。在室温下加入1M盐酸(9.45mL)后，在减压下浓缩。向残渣中加入水(约5mL)和乙醇(约5mL)，搅拌，向得到的悬浮液中加入水(150mL)，在室温下搅拌2小时。滤取生成的固体后，用水清洗，以晶体的形式得到(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸(1.95g)。
实施例2
向(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4,6-二甲基苯基)丙酸叔丁酯(33.3g)的二氧杂环己烷(60mL)溶液中加入浓盐酸(60mL)，在50℃下搅拌2小时。在减压下馏去溶剂，将残渣用乙酸乙酯和水稀释。加入5M氢氧化钠水溶液而调节至pH＝7.3，用乙酸乙酯萃取。将有机层用调节至pH＝7.3的饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸钠干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的固体在90℃下悬浮于乙醇：水(3：7)的混合溶剂(185mL)中，然后加入乙醇(33mL)，制成溶液。将溶液放冷至室温，滤取生成的固体。将得到的固体用乙醇：水(1：2)的混合溶剂清洗后，在减压下干燥，以晶体的形式得到(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4,6-二甲基苯基)丙酸(27.5g)。
实施例3
在冰冷下向(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-均三甲苯基丙酸甲酯(29.8g)的四氢呋喃(595mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(5.33g)的水(149mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1天。向反应混合物中加入氢氧化锂一水合物(3.2g)。将反应混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物静置，分离有机层。将有机层在减压下浓缩，将残渣和水层合并。向水层中加入水(800mL)，用乙醚(300mL)清洗。向水层中加入1M盐酸(200mL)而使pH＝6，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。滤掉不溶物后，向滤液中加入乙醇(75mL)、水(75mL)，在室温下搅拌1天。滤掉析出的固体，用乙醇-水(1：1)的混合溶剂清洗后，在减压下干燥，以晶体的形式得到(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-均三甲苯基丙酸(26g)。
实施例4
向(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸甲酯(250mg)的四氢呋喃(3mL)-水(0.7mL)混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(45mg)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1M盐酸(1.08mL)后，加入水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣溶解于乙酸乙酯(5mL)中，加入氯化氢(4M乙酸乙酯溶液，0.3mL)。向反应混合物中加入己烷，搅拌。滤取析出的固体后，在减压下干燥，以固体的形式得到(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸二盐酸盐(215mg)。
实施例5
向(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸叔丁酯(0.84g)的二氧杂环己烷(7.4mL)溶液中加入浓盐酸(7.4mL)，在室温下搅拌6小时。将反应混合物在减压下浓缩，将得到的残渣使用二异丙基醚来进行粉末化。将固体过滤后，在减压下干燥，以固体的形式得到(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸二盐酸盐(0.77g)。
实施例6
将(2S)-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(2-萘基)丙酸甲酯(102mg)、(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(89mg)、O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(160mg)、N,N-二异丙基乙胺(160μL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(80mg)，在室温下进一步搅拌4天。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝99：1～90：10)进行纯化。将得到的油状物(21mg)与四氢呋喃(2mL)和水(400μL)的混合物冰冷后，在搅拌的同时加入氢氧化锂一水合物(10mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入氢氧化锂一水合物(10mg)，进一步在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入1M盐酸(0.5mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝94：6～80：20)进行纯化。向得到的残渣(13mg)中加入四氢呋喃和氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液，100μL)，在减压下浓缩。向残渣在进入乙酸乙酯和己烷，进行粉末化，滤取固体后，在减压、40℃下干燥，以固体的形式得到(2S)-2-[(3R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(2-萘基)丙酸二盐酸盐(7.2mg)。
实施例7
在氩气气氛下向(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(4-氯-2-甲基苯基)丙酸二盐酸盐(100mg)的乙醇(15mL)混合溶液中加入10％钯负载碳(50％含水、100mg)。将反应混合物在4个大气压的氢气气氛下、在室温下搅拌24小时。置换为氩气气氛后，滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。向得到的残渣中加入四氢呋喃(4mL)、氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液，0.5mL)。将溶剂在减压下浓缩，向得到的残渣中加入乙醚进行粉末化，然后，滤取固体，以固体的形式得到(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-甲基苯基)丙酸二盐酸盐(93mg)。
实施例8
向3-ambo-(2S,3R)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(4-甲基苯基)丁酸叔丁酯(504mg)的二氧杂环己烷(4mL)溶液中加入浓盐酸(4mL)，在50℃下搅拌1小时。将反应混合物用1M氢氧化钠水溶液中和至pH＝7，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。滤掉不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用ODS硅胶柱层析(水：甲醇＝90：10～20：80)进行纯化。将先溶出的级分浓缩，加入二氧杂环己烷(5mL)和氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液,633μL)，在减压下浓缩。向得到的残渣中加入乙酸乙酯和己烷，滤取析出的固体后，在减压下干燥，以固体的形式得到(2S,3S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(4-甲基苯基)丁酸二盐酸盐(190mg,实施例8)。将后溶出的级分浓缩，加入二氧杂环己烷(5mL)和氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液，633μL)，在减压下浓缩。向得到的残渣中加入乙酸乙酯和己烷，滤取析出的固体后，在减压下干燥，以固体的形式得到(2S,3R)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(4-甲基苯基)丁酸二盐酸盐(33mg)。
实施例87
向(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸(110mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氯化氢(4M二氧杂环己烷溶液，107μL)，在室温下搅拌2小时。滤取析出的固体，用乙酸乙酯清洗。在减压下干燥，以固体的形式得到(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸二盐酸盐(102mg)。
实施例101
将(2S)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-2-{(3S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}丙酸甲酯(23.47g)、碳酸铯(47.8g)、1-十二烷硫醇(35.2mL)的乙腈(188mL)溶液在60℃下搅拌16小时35分钟。将不溶物过滤后，用乙腈(281.6mL)清洗。向滤洗液中加入正庚烷(187.8mL)、水(70.4mL)，用1M盐酸调节至pH 3.99。进行分液，分取水层。将水层用正庚烷(187.8mL)清洗4次后，加入乙酸异丙酯(187.8mL)、20％氯化钠水溶液(140.8mL)，用20％碳酸钾水溶液调节至pH 9.03。进行分液，将有机层用20％氯化钠水溶液(140.8mL)清洗后，减压浓缩。加入乙腈(234.7mL)并进行减压浓缩后，再次加入乙腈(234.7mL)，进行减压浓缩。以乙腈浓缩液的形式得到(2S)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸甲酯。
向得到的(2S)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]丙酸甲酯的乙腈浓缩液中加入乙腈(211mL)，在5℃下加入(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-甲酸(17.65g)、N,N-二异丙基乙胺(20.1mL)、O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(21.41g)，搅拌21小时30分钟。加入甲苯(234.7mL)和水(234.7mL)进行分液，分取有机层。将有机层用水(234.7mL)清洗2次、用5％碳酸氢钠水溶液(234.7mL)溶液清洗2次、用20％氯化铵水溶液(234.7mL)清洗2次、用20％氯化钠水溶液(234.7mL)清洗1次，然后，将有机层减压浓缩。向浓缩液中加入甲醇(234.7mL)并进行减压浓缩后，再次加入甲醇(234.7mL)，进行减压浓缩。以甲醇浓缩液的形式得到(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸甲酯。
向得到的(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸甲酯的甲醇浓缩液中加入甲醇(117mL)、氢氧化锂一水合物(5.14g)的水(47mL)溶液，在23.8～24.3℃下搅拌12小时40分钟。加入甲苯(187.8mL)进行分液，分取水层。将水层用甲苯(187.8mL)清洗3次后，加入乙酸异丙酯(187.8mL)，用1M盐酸调节至pH 6.51后，加入20％氯化钠水溶液(117.4mL)进行分液，分取有机层。将水层用乙酸异丙酯(187.8mL)萃取2次，将得到的有机层与之前的有机层合并，然后减压浓缩。向浓缩液中加入乙醇(234.7mL)并进行减压浓缩后，再次加入乙醇(234.7mL)，进行减压浓缩。向浓缩液中加入乙醇(117.4mL)、水(46.9mL)，加热溶解后，加入水(93.9mL)，在55℃下搅拌2小时30分钟。加入水(187.8mL)，在50～60℃下搅拌1小时后，冷却至25℃，搅拌18小时55分钟后，加入1M氢氧化钠水溶液，调节至pH6.48。冷却至5℃，搅拌3小时15分钟后，滤取固体，用乙醇与水的混合溶液清洗。减压干燥，以固体的形式得到(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸(24.68g)。
向(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸(22.00g)中加入1-丙醇(211.2mL)与水(52.8mL)的混合液，加热溶解。滤去不溶物后，用1-丙醇(8.8mL)与水(35.2mL)的混合液清洗。在62℃下向滤洗液中滴加水(352mL)后，加入籽晶，在61.5～61.9℃下搅拌37小时。冷却，在20℃下搅拌24小时后，滴加水(220mL)。在20℃下搅拌68小时后，在10℃下搅拌26小时。滤取固体，用1-丙醇(8.8mL)与水(35.2mL)的混合液清洗后，减压干燥，以晶体的形式得到(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸(20.23g)。
2θ(°)＝13.7,14.7,16.0,17.3,18.4,19.6,20.4,21.0,21.6,24.7,26.1
需要说明的是，实施例101中使用的籽晶可以通过不使用籽晶而进行同样的操作来得到。
与上述实施例记载的方法同样地操作，制造后述表中所示的实施例9～86、88～100的化合物。
将实施例化合物的结构示于表62～表71中，将物理化学数据和制造方法示于表72～76中。
这些化合物可以通过使用上述的制造方法、实施例中记载的方法和对本领域技术人员来说显而易见的方法或者这些方法的变形而容易地制造。
[表6]
Figure BDA0001569925750000741
[表7]
Figure BDA0001569925750000751
[表8]
Figure BDA0001569925750000761
[表9]
Figure BDA0001569925750000771
[表10]
Figure BDA0001569925750000781
[表11]
Figure BDA0001569925750000791
[表12]
Figure BDA0001569925750000801
[表13]
Figure BDA0001569925750000811
[表14]
Figure BDA0001569925750000821
[表15]
Figure BDA0001569925750000831
[表16]
Figure BDA0001569925750000841
[表17]
Figure BDA0001569925750000851
[表18]
Figure BDA0001569925750000861
[表19]
Figure BDA0001569925750000871
[表20]
Figure BDA0001569925750000881
[表21]
Figure BDA0001569925750000891
[表22]
Figure BDA0001569925750000901
[表23]
Figure BDA0001569925750000911
[表24]
Figure BDA0001569925750000921
[表25]
Figure BDA0001569925750000931
[表26]
Figure BDA0001569925750000941
[表27]
Figure BDA0001569925750000951
[表28]
Figure BDA0001569925750000961
[表29]
Figure BDA0001569925750000971
[表30]
Figure BDA0001569925750000981
[表31]
Figure BDA0001569925750000991
[表32]
Figure BDA0001569925750001001
[表33]
Figure BDA0001569925750001011
[表34]
Figure BDA0001569925750001021
[表35]
Figure BDA0001569925750001031
[表36]
Figure BDA0001569925750001041
[表37]
Figure BDA0001569925750001051
[表38]
Figure BDA0001569925750001061
[表39]
Figure BDA0001569925750001071
[表40]
Figure BDA0001569925750001081
[表41]
Figure BDA0001569925750001091
[表42]
Figure BDA0001569925750001101
[表43]
Figure BDA0001569925750001111
[表44]
Figure BDA0001569925750001121
[表45]
Figure BDA0001569925750001131
[表46]
Figure BDA0001569925750001141
[表47]
Figure BDA0001569925750001151
[表48]
Figure BDA0001569925750001161
[表49]
Figure BDA0001569925750001171
[表50]
Figure BDA0001569925750001181
[表51]
Figure BDA0001569925750001191
[表52]
PEx PSyn DAT
98 8 ESI+：610[M+Na]+
99 8 ESI+：510
100 8 ESI+：501
101 8 ESI+：497
102 8 ESI+：554[M+Na]+
103 8 ESI+：554
104 8 ESI+：558
105 8 ESI+：536
106 8 ESI+：536
107 8 ESI+：554[M+Na]+
108 8 ESI+：590[M+Na]+
109 8 ESI+：574[M+Na]+
110 8 ESI+：540
111 8 ESI+：592[M+Na]+
112 8 ESI+：572[M+Na]+
113 8 ESI+：546[M+Na]+
114 8 ESI+：554
115 8 ESI+：542[M+Na]+
116 8 APCI/ESI+：508
117 8 ESI+：542[M+Na]+
118 9 ESI+：516
119 9 ESI+：516
120 9 ESI+：488
121 9 ESI+：510
122 9 ESI+：516
123 9 ESI+：544
124 9 ESI+：560
125 9 ESI+：526，528
126 9 ESI+：558
127 9 ESI+：627
128 9 ESI+：454
129 9 ESI+：544
130 9 ESI+：524
131 9 ESI+：570
132 9 ESI+：544
[表53]
PEx PSyn DAT
133 9 ESI+：546
134 9 ESI+：504
135 9 ESI+：574
136 9 APCI/ESI+：496
137 9 ESI+：487
138 9 ESI+：483
139 9 ESI+：518
140 9 ESI+：540
141 9 ESI+：544
142 9 ESI+：522
143 9 ESI+：522
144 9 ESI+：518
145 9 ESI+：554
146 9 ESI+：538
147 9 ESI+：526
148 9 ESI+：556
149 9 ESI+：536
150 9 ESI+：510
151 9 ESI+：540
152 9 ESI+：506
153 9 APCI/ESI+：494
154 9 ESI+：506
155 11 ESI+：596
156 11 ESI+：596
157 11 ESI+：568
158 11 ESI+：596
159 11 ESI+：590
160 11 ESI+：596
161 11 ESI+：625
162 11 ESI+：640
163 11 ESI+：553
164 11 ESI+：638
165 11 ESI+：663
166 11 ESI+：760
167 11 ESI+：535
[表54]
PEx PSyn DAT
168 11 ESI+：682
169 11 ESI+：769
170 11 ESI+：626
171 11 ESI+：637
172 11 ESI+：638
173 11 ESI+：624
174 11 ESI+：740
175 11 ESI+：700
176 11 ESI+：604
177 11 ESI+：651
178 11 ESI+：625
179 11 ESI+：596
180 11 ESI+：627
181 11 ESI+：610
182 11 ESI+：609
183 11 ESI+：584
184 11 ESI+：655
185 11 ESI+：605
186 11 ESI+：628
187 11 APCI/ESI+：617
188 11 ESI+：606
189 11 ESI+：626
190 11 ESI+：636
191 11 ESI+：652，654
192 11 ESI+：645
193 11 ESI+：576
194 11 ESI+：567
195 11 ESI+：563
196 11 APCI/ESI+：614
197 11 ESI+：614
198 11 ESI+：550
199 11 ESI+：560
200 11 ESI+：620
201 11 ESI+：625
202 I1 ESI+：618
[表55]
PEx PSyn DAT
203 11 ESI+：618
204 11 ESI+：636
205 11 ESI+：588
206 11 ESI+：654
207 11 ESI+：627
208 11 ESI+：598
209 11 ESI+：650
210 11 ESI+：624
211 11 ESI+：634
212 11 ESI+：624
213 11 ESI+：614
214 11 ESI+：652
215 11 ESI+：616
216 11 ESI+：644
217 11 ESI+：606
218 11 ESI+：636
219 11 ESI+：586
220 11 ESI+：642
221 11 APCI/ESI+：590
222 11 ESI+：678
223 11 ESI+：639
224 11 ESI+：630
225 11 ESI+：615
226 11 ESI+：645
227 12 CI+：203，205
228 12 CI+：224，226(M+)
229 13 ESI+：426
230 13 ESI+：440
231 13 ESI+：418
232 13 ESI+：440
233 13 APCI/ESI+：470
234 13 ESI+：436
235 13 ESI+：440
236 13 ESI+：418
237 13 ESI+：418
[表56]
PEx PSyn DAT
238 13 ESI+：414
239 13 ESI+：434
240 13 ESI+：422
241 13 ESI+：452
242 13 ESI+：436
243 14 ESI+：262
244 14 ESI+：276
245 14 ESI+：254
246 14 ESI+：306
247 14 ESI+：272
248 14 ESI+：254
249 14 ESI+：254
250 14 ESI+：250
251 14 ESI+：286
252 14 ESI+：270
253 14 ESI+：258
254 14 ESI+：288
255 14 ESI+：268
256 14 ESI+：294[M+Na]+
257 17 ESI+：637[M+Na]+
258 15 ESI-：530
259 15 ESI+：556[M+Na]+
260 15 ESI+：492
261 15 ESI+：471
262 15 ESI+：554[M+Na]+
263 15 ESI+：528[M+Na]+
264 15 ESI+：564[M+Na]+
265 15 ESI-：524
266 15 ESI+：566[M+Na]+
267 15 ESI+：546[M+Na]+
268 15 ESI+：520[M+Na]+
269 15 ESI+：550[M+Na]+
270 15 ESI+：516[M+Na]+
271 15 ESI+：494
272 16 ESI+：331
[表57]
PEx PSyn DAT
273 16 ESI+：331
274 16 ESI+：303
275 16 ESI+：325
276 16 ESI+：331
277 16 ESI+：359
278 16 ESI+：375
279 16 ESI+：288
280 16 ESI+：373
281 16 ESI+：442
282 16 ESI+：269
283 16 ESI+：584
284 16 ESI+：359
285 16 ESI+：554
286 16 ESI+：339
287 16 ESI+：385
288 16 ESI+：359
289 16 ESI+：361
290 16 ESI+：319
291 16 ESI+：389
292 16 ESI+：341
293 16 ESI+：311
294 16 ESI+：302
295 16 ESI+：298
296 16 ESI+：333
297 16 APCI/ESI+：295
298 16 ESI+：355
299 16 ESI+：359
300 16 ESI+：337
301 16 ESI+：337
302 16 ESI+：333
303 16 ESI+：369
304 16 ESI+：353
305 16 ESI+：341
306 16 ESI+：371
307 16 ESI+：351
[表58]
PEx PSyn DAT
308 16 ESI+：325
309 16 ESI+：355
310 16 ESI+：321
311 16 APCI/ESI+：309
312 16 ESI+：321
313 17 ESI+：504
314 17 ESI+：504
315 17 ESI-：514
316 15 ESI+：498
317 17 ESI+：504
318 17 ESI+：532
319 17 ESI+：570[M+Na]+
320 17 ESI-：544
321 17 ESI+：442
322 17 ESI+：554[M+Na]+
323 17 ESI-：510
324 17 ESI-：557
325 17 ESI+：584[M+Na]+
326 17 APCI/ESI+：484
327 17 ESI+：475
328 17 ESI+：528[M+Na]+
329 17 ESI+：550[M+Na]+
330 17 ESI+：532[M+Na]+
331 17 ESI+：532[M+Na]+
332 17 ESI+：536[M+Na]+
333 18 ESI+：276
334 18 ESI+：276
335 21 ESI+：431
336 22 ESI+：331
337 22 ESI+：536
338 26 ESI+：311
339 26 ESI+：374
340 26 ESI+：318
341 28 ESI+：388
342 30 ESI+：578
[表59]
Figure BDA0001569925750001271
[表60]
PEx PSyn DAT
373 41 ESI+：340
374 41 ESI+：400[M+Na]+
375 41 APCI/ESI+：348
376 41 APCI/ESI+：361
377 41 ESI+：348
378 43 ESI+：390
379 46 EI：214，216
380 47 ESI+：659
381 47 ESI+：238
382 37 ESI+：326
383 38 ESI+：425
384 39 ESI+：266
385 11 ESI+：593
386 11 ESI+：534
387 11 ESI+：664
388 11 ESI+：603
389 11 APCI/ESI+：672
390 11 ESI+：618
391 11 ES1+：649
392 11 ESI+：656
393 11 ESI+：664
394 11 ESI+：644
395 11 ESI+：656
396 6 ESI+：348[M+Na]+
397 47 ESI+：226
398 15 ESI+：504[M+Na]+
399 15 ESI+：542[M+Na]+
400 8 ESI+：530[M+Na]+
401 8 ESI+：622，624[M+Na]+
402 8 ESI+：546
403 9 ESI+：494
404 9 ESI+：548
405 9 ESI+：532
406 16 ESI+：309
407 16 ESI+：363
[表61]
PEx PSyn DAT
408 13 ESI+：482，484
409 13 ESI+：428
410 14 ESI+：318，320
411 14 ESI+：264
412 17 ESI+：596，598[M+Na]+
413 19 ESI+：562
414 10 ESI+：347
415 7 APCI/ESI+：482
416 416 ESI+：300
417 417 ESI+：558[M+Na]+
418 37 ESI+：360
419 38 ESI+：459
420 9 ESI+：522
421 16 ESI+：337
[表62]
Figure BDA0001569925750001301
[表63]
Figure BDA0001569925750001311
[表64]
Figure BDA0001569925750001321
[表65]
Figure BDA0001569925750001331
[表66]
Figure BDA0001569925750001341
[表67]
Figure BDA0001569925750001351
[表68]
Figure BDA0001569925750001361
[表69]
Figure BDA0001569925750001371
[表70]
Figure BDA0001569925750001381
[表71]
Figure BDA0001569925750001391
[表72]
Figure BDA0001569925750001401
[表73]
Figure BDA0001569925750001411
[表74]
Ex Syn DAr
31 5 ESI+：568
32 5 ESI+：498
33 5 ESI+：644
34 5 ESI+：549
35 5 ESI+：566
36 5 ESI+：594
37 5 ESI+：568
38 5 ESI+：540
39 5 ESI+：570
40 5 ESI+：550
41 5 ESI+：553
42 5 ESI+：552
43 5 ESI+：528
44 5 ESI+：598
45 5 ESI+：548
46 5 ESI+：572
47 5 ESI+：561
48 7 ESI+：514
49 5 ESI+：570
50 4 ESI+：564
51 5 ESI+：596，598
52 5 ESI+：588
53 4 ESI+：553
54 4 ESI+：549
55 5 ESI+：558
56 5 ESI+：558
57 4 ESI+：536
58 4 ESI+：546
59 5 ESI+：564
60 5 ESI+：569
61 5 ESI+：562
62 5 ESI+：562
63 5 ESI+：580
64 5 ESI+：532
65 5 ESI+：598
[表75]
Figure BDA0001569925750001431
[表76]
Figure BDA0001569925750001441
产业上的可利用性
式(I)的化合物或其盐是具有MC4受体激动剂活性的化合物，能够作为膀胱和尿路系统疾病、特别是膀胱活动低下、低张力性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛不全、逼尿肌尿道外括约肌协同失调和前列腺肥大症中的排尿障碍的预防或治疗用药物组合物的有效成分使用。

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其盐，
Figure FDA0002789201450000011
式中，
R1为H、可以被OH取代的C1-6烷基、可以被R00取代的C3-8环烷基、可以被R00取代的杂环烷基、可以被R00取代的苯基、可以被R00取代的杂芳基、-CO-C1-6烷基或-CO-C3-8环烷基，并且，所述杂环烷基为包含一个氧原子作为环构成原子的3～7元单环杂环烷基，所述杂芳基为包含选自N和S中的1个以上杂原子作为环构成原子的5～6元单环式杂芳基，其中，所述杂芳基的作为环构成原子的碳原子可以被氧代基取代，
在此，R00为选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基和卤素组成的组中的基团，
R2a为可以被R01取代的C1-6烷基，
在此，R01为选自由C3-8环烷基、-O-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)和-NH2组成的组中的基团，
R2b为H或C1-6烷基，
在此，R2a和R2b可以与哌嗪环的相同的碳原子成为一体而形成C3-8环烷基，
R3为H或C1-6烷基，
R4为H或C1-6烷基，
X为*-CR7＝CR8-、*-CR7＝N-、*-N＝CR8-或S，
在此，*表示与取代有R6的碳原子的键，
R5、R6和R7各自相同或彼此不同地为H、C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、卤素或CN，
R5与R6可以成为一体而形成C5-7环烯基，
R8为H或F，
环A为可以被R02取代的芳基、可以被R02取代的C5-7环烯基缩合苯基、可以被R02取代的杂芳基或可以被R02取代的C6-8环烷基，并且，所述杂芳基为包含1个氮原子作为环构成原子的5～6元单环式杂芳基、以及该单环式杂芳基与苯环缩合而得到的双环式杂芳基，
在此，R02为选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(卤代C1-6烷基)、卤素和-CN组成的组中的基团。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R1为：
i.可以被OH取代的叔丁基、
ii.可以被C1-6烷基取代的C3-5环烷基、
iii.可以被C1-6烷基取代的4-四氢吡喃基、
iv.可以被卤素取代的苯基、
v.可以被选自由C1-6烷基和卤代C1-6烷基组成的组中的基团取代的杂芳基，所述杂芳基为包含选自N和S中的1个以上杂原子作为环构成原子的5～6元单环式杂芳基，其中，所述杂芳基的作为环构成原子的碳原子可以被氧代基取代、
vi.-CO-C1-6烷基、或
vii.-CO-C3-5环烷基，
R2a为可以被R03取代的C1-6烷基，
在此，R03为选自由C3-5环烷基、-O-(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2组成的组中的基团，
R2b为H或C1-6烷基，
R5、R6和R7各自相同或彼此不同地为H、C1-6烷基或卤素，
环A为：
i.可以被选自由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-5环烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(卤代C1-6烷基)、卤素和-CN组成的组中的基团取代的芳基、
ii.可以被选自由C1-6烷基和卤素组成的组中的基团取代的C5-7环烯基缩合苯基、
iii.可以被卤素取代的杂芳基，所述杂芳基为包含1个氮原子作为环构成原子的5～6元单环式杂芳基、以及该单环式杂芳基与苯环缩合而得到的双环式杂芳基、或
iv.可以被C1-6烷基取代的C6-8环烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，
R1为：
i.叔丁基、
ii.4-四氢吡喃基、
iii.可以被卤代C1-6烷基取代的吡啶基、或
iv.可以被C1-6烷基取代的1,6-二氢-6-氧代哒嗪基，
R2a为C1-6烷基，
R2b为H，
R3为H或甲基，
R4为H或甲基，
X为*-CR7＝CR8-或*-N＝CR8-，
R5为H或卤素，
R6为卤素，
R7为H或卤素，
R8为F，
环A为：
i.可以被选自由C1-6烷基、C3-5环烷基和卤素组成的组中的基团取代的苯基、
ii.萘基、
iii.可以被选自由C1-6烷基和卤素组成的组中的基团取代的2,3-二氢-1H-茚-5-基、
iv.可以被C1-6烷基取代的环己基、或
v.可以被C1-6烷基取代的环庚基。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，
式(I)为以下的式(Ia)，
Figure FDA0002789201450000041
R1为：
i.叔丁基、
ii.4-四氢吡喃基、
iii.可以被二氟甲基取代的吡啶基、或
iv.可以被甲基取代的1,6-二氢-6-氧代哒嗪基，
R2a为甲基、乙基或正丙基，
X为*-CR7＝CR8-，
R5为H，
R6为F或Cl，
R7为H，
环A为：
i.可以被选自由C1-6烷基、C3-5环烷基和卤素组成的组中的基团取代的苯基、
ii.萘基、
iii.可以被选自由C1-6烷基和卤素组成的组中的基团取代的2,3-二氢-1H-茚-5-基、或
iv.可以被C1-6烷基取代的环己基。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，
式(Ia)为以下的式(Ib)，
Figure FDA0002789201450000051
R1为：
i.叔丁基、或
ii.4-四氢吡喃基，
R3为H，
R4为H，
环A为：
i.可以被选自由C1-6烷基和卤素组成的组中的基团取代的苯基、
ii.萘基、或
iii.2,3-二氢-1H-茚-5-基。
6.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，化合物为选自下述组中的化合物：
(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸、
(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4,6-二甲基苯基)丙酸、
(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-均三甲苯基丙酸、
(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸、
(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸、
(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-丙基哌嗪-1-基]-3-(2-萘基)丙酸、和
(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(4-甲基苯基)丙酸。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，化合物为(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸。
8.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，化合物为(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4,6-二甲基苯基)丙酸。
9.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，化合物为(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-均三甲苯基丙酸。
10.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，化合物为(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙酸。
11.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，化合物为(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸。
12.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，化合物为(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-丙基哌嗪-1-基]-3-(2-萘基)丙酸。
13.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，化合物为(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(4-甲基苯基)丙酸。
14.一种药物组合物，其含有权利要求6所述的化合物或其盐以及制药学上可接受的赋形剂。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其为膀胱和尿路系统疾病预防用或治疗用药物组合物。
16.权利要求6所述的化合物或其盐在膀胱和尿路系统疾病预防用或治疗用药物组合物的制造中的应用。
17.权利要求7所述的化合物的晶体，其在利用粉末X射线衍射的测定中在2θ为13.7度、14.7度、16.0度、17.3度、18.4度、19.6度、20.4度、21.0度、21.6度、24.7度和26.1度处具有衍射峰。
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