CN1816337A - 黑素皮质素受体特异性化合物 - Google Patents

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CN1816337A
CN1816337A CN 200480018907 CN200480018907A CN1816337A CN 1816337 A CN1816337 A CN 1816337A CN 200480018907 CN200480018907 CN 200480018907 CN 200480018907 A CN200480018907 A CN 200480018907A CN 1816337 A CN1816337 A CN 1816337A
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S·D·夏尔马
施亦群
吴志骏
R·拉普罗特
A·M·沙迪克
P·普尔马
K·D·伯里斯
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Abstract

本发明公开了黑素皮质素受体特异性的结构通式(I)的化合物：其中X，R1，R2a，R2b，R3，R4a，R4b，R5a和R5b如说明书中定义，该化合物以高亲合力结合一种或多种黑素皮质素受体并且任选是激动剂、拮抗剂、反向激动剂或反向激动剂的拮抗剂，并且可以用于治疗一种或多种或黑素皮质素受体相关的病症或疾病，以及应用本发明化合物的方法。

Description

黑素皮质素受体特异性化合物
                        发明背景
发明领域(技术领域)：
本发明涉及四-和五-取代的哌嗪和哌嗪-衍生环化合物，该环化合物任选含有C＝O或C＝S单元，其结合一种或多种黑素皮质素(melanocortin)受体并且对于一种或多种黑素皮质素受体来说任选地是激动剂、拮抗剂、混合激动剂-拮抗剂或者反向激动剂，并且其在治疗代谢、免疫、感染相关性的和黑素皮质素受体介导的疾病中的应用。
相关现有技术：
注意，下面的讨论中涉及许多作者和初始年限的文献，以及其最近的出版日期，某些文献不视为是本发明的现有技术。这些文献的讨论提供更完整的技术背景并且不能解释为这些文献是判断专利性目的的现有技术。
哌嗪类化合物是一类重要的已用于开发数种药物的分子模板。然而，在现有技术中通常只采用一-或二-取代的哌嗪模板。在某些情况中采用三-取代的哌嗪，例如Indinavir(Merck)，它是一种含有三取代哌嗪的HIV蛋白酶抑制剂药物。
黑素皮质素受体特异性药物.黑素皮质素受体类型和亚型的一个家族已经被鉴定出来，包括在正常人黑素细胞和黑素瘤细胞中表达的黑素皮质素1受体(MC1-R)，在肾上腺细胞中表达的促肾上腺皮质激素(ACTH)的黑素皮质素2受体(MC2-R)，主要表达在下丘脑、中脑和脑干细胞中表达的黑素皮质素3和黑素皮质素4受体(MC3-R和MC4-R)，和在广泛分布的组织中表达的黑素皮质素5受体(MC5-R)。
通常，对MC1-R特异的化合物被认为有效治疗黑素瘤。对MC3-R或MC4-R特异的化合物被认为有效调节能量内稳态，包括用作减少食物摄取和体重增加的药物，用于治疗食欲缺乏和恶病质，用于治疗肥胖，和制备其他视为摄取和代谢相关性适应征。在其他黑素皮质素受体中，对MC3-R和MC4-R特异的化合物可以进一步用作治疗性功能障碍，包括男性勃起功能障碍的药物。其他临床应用被开发，例如MC4-R拮抗剂作为焦虑分裂(anxiolytic)或抗抑郁药物的应用。其他黑素皮质素受体特异化合物，例如MCR-1激动剂，可以用作增加皮肤中黑素产生的晒黑试剂，用作抗UV日光辐射的有害作用的化学预防剂。对MCR-1和MCR-3特异的化合物可以进一步用于调节炎症过程。对MCR-5特异的化合物可以用于治疗痤疮和由于皮脂腺的过度刺激引起的有关皮肤疾病。对MCR-4和MCR-5特异的化合物可以用于治疗抑郁。发现对MCR-3特异的化合物可以用作治疗盐诱发的高血压的治疗药。通常，该黑素皮质素体系参与不同的生理功能，包括能量平衡、色素沉着、性功能和炎症。
对MC3-R或MC4-R特异的化合物作为减少食物摄取和体重增加的药物的作用机理还不完全清楚。而大多数报告提出MC4-R激动剂可以用于减少食物摄取和体重增加，显然刺豚鼠有关的蛋白质(AgRP)，一种内源性反向激动剂，在调节系统中发挥关键作用。至少一组提出AgRP的中枢激动剂可以在体内产生激动剂样作用(Adan，R.A.H.和Kas，M.J.H.inverse agonist gainsweight.TRENDS in Pharmacological Sciences 24(6)：315-321，2003.)。然而，此前没有描述过这样的化合物。另外，所有或事实上所有报导减少动物模型中的食物摄取或体重增加的MC4-R激动剂化合物被证实存在″反弹″作用，并且动物增加的体重等于，或者在大多数情况中，超过中止给予此类化合物的对照动物。所以需要减少食物摄取或体重增加并且在中止给药化合物后不引起反弹作用的化合物。
特别需要对离散的黑素皮质素受体具有高特异性的化合物，以及是激动剂、反向激动剂、拮抗剂或结合特异性黑素皮质素受体的化合物。黑素皮质素受体的高亲合性化合物可以用于开发与黑素皮质素受体有关的不同生理反应，成为激动剂、拮抗剂，反向激动剂或其他。此外，黑素皮质素受体作用于不同细胞因子的活性，而对黑素皮质素受体的高亲合性化合物可以用于调节细胞因子活性。
哌嗪化合物  哌嗪和哌啶化合物是已知的，例如公开在WO03/009850(Amgen)、WO 03/009847(Amgen)、WO 03/094918(NeurocrineBiosciences)、WO 03/1093234(Procter & Gamble)、WO 03/092690(Procter &Gamble)、WO 03/061660(Eli Lilly和Company)、WO03/053927(Taisho Pharm.)、WO 03/031410(Neurocrine Biosciences)、WO 03/007949(Merck & Co.)、WO02/092566(Taisho Pharm.)、WO 02/079146(Bristol-Myers Squibb Company)、WO 02/070511(Bristol-Myers Squibb Company)、WO 02/068388(Merck &Co.)、WO 02/068387(Merck & Co.)、WO 02/067869(Merck & Co.)、WO02/059095(Eli Lilly和Company)，WO02/00259(Taisho Pharm.)和WO 00/74679(Merck & Co.)中的那些被推断为对黑素皮质素或相关受体具有特异性。然而，通常此类化合物最多具有两个官能取代基，具有较低的亲合力和特异性，并且不适合用作药物化合物。非常需要对离散受体例如特异性黑素皮质素受体具有高特异性的化合物，以及此类受体的激动剂、反向激动剂或拮抗剂的化合物。此类受体的高亲合性化合物可以用于开发与该受体有关的生理反应，或者成为激动剂或拮抗剂。所以需要选择性更高，包括更高亲合性和特异性的化合物，特别是具有至少四个生理活性取代基的化合物。本发明满足这样的需求。
Proctor & Gamble公司的WO 02/085925，″黑素皮质素受体配体″公开了酮基哌嗪结构及其合成方法，但没有公开哌嗪结构，具有四个取代基的哌嗪结构，合成哌嗪结构的方法，合成具有四个取代基的哌嗪或酮基哌嗪结构的方法，或合成光学纯结构的方法，并且也没有公开具有是一个D-Phe残基的单一取代基的结构，或其衍生物或类似物，其任选具有氨基端基。
有关某些目的、方法、合成路线、功用、应用、定义、方案和其他内容，本申请与下列文献有关：PCT/USO2/25574，其题目为生物活性分子的肽模拟(Peptidomimetics)，提交于2002年8月12日；PCT/US01/50075，其题目为肽和蛋白质中的靶向特异性位点，提交于2001年12月19日；和美国专利申请10/762,079，其题目为哌嗪黑素皮质素特异性化合物，提交于2004年1月20日；并且上述文献的说明在此全文引入作为参考。
                        发明概述
在一实施方案中，本发明提供具有结构式I的化合物：
或其对映异构体、立体异构体或非对映异构体，或其药用盐，
其中
X是CH2，C＝O或C＝S；
R1是-L1-J；
R2a和R2b之一是-L2-W，其余的R2a和R2b是氢；
R3是-L3-Q；
L1是一个键或含有1-8个选自碳、硫、氧或氮的主链原子的连接单元；
J是环结构，其选自取代或未取代的芳族碳环基团，取代或未取代的非芳族碳环基团，取代或未取代的芳族稠合碳双环基团，两个取代或未取代的芳族碳环，其中该环通过价键或-O-连接，和取代或未取代的芳族杂双环基团；其中在各种情况中该环包括5或6个环原子；
L2是一个键或-(CH2)y-；
W是带有至少一种阳离子中心、氢键供体或氢键接受体的杂原子单元，其中至少一个杂原子是氮或氧；
L3是一个键或含有1-9个选自碳、硫、氧或氮的主链原子的连接单元；
Q是芳族碳环，其选自苯基、取代的苯基、萘基和取代的萘基；
R4a、R4b、R5a和R5b的一个或两个独立地是-L2-W或C1-C6脂族直链或支链链并且其余的R4a、R4b、R5a和R5b是氢，条件是R4a和R4b的至少一个和R5a和R5b的至少一个是氢；和
y在各种情况中独立地是1-6。
在本发明的一个实施方案中，在结构I的化合物中X是CH2。
在本发明的另一实施方案中，在结构I的化合物中，L1可以是选自下列基团的连接单元：
        -(CH2)y-，
        -(CH2)y-O-，
        -(CH2)y-C(＝O)-，
        -(CH2)y-NH-，
        -(CH2)y-NH-C(＝O)-，
        -(CH2)y-C(＝O)-NH-，
        -(CH2)y-C(＝O)-O-，
        -(CH2)y-S-，
        -(CH2)y-SO2-NH-，
        -NH-C(＝O)-，
        -NH-C(＝O)-(CH2)y-，
        -NH-SO2-(CH2)y-，
        -NH-(CH2)y-，
        -NH-(CH2)y-O-，
        -SO2-(CH2)y-，
        -C(＝O)-NH-，
        -C(＝O)-NH-(CH2)y-，
        -C(＝O)-(CH2)y-，
        -C(＝O)-和
        -C(＝O)-O-(CH2)y-，
其中y是1-6。
在本发明的另一实施方案中，结构I的化合物中，J是选自下列的取代或未取代环结构
和
在本发明的另一实施方案中，结构I的化合物中，J被一个或多个环取代基取代，该环取代基独立地选自羟基、卤素、磺酰胺、烷基或直接或经醚键连接的芳基。
本发明的另一实施方案中，结构I的化合物中，L2是(CH2)y，其中y是1-4。
在本发明的另一实施方案中，结构I的化合物中，W是具有至少一个阳离子中心的杂原子单元，其选自-NH2和-NH-C(＝NH)-NH2。
在本发明的另一实施方案中，结构I的化合物中，W可以是具有至少一种阳离子中心、氢键供体或氢键接受体的杂原子单元，其选自：
        -NH-C(＝O)-CH3，
        -C(＝O)-NH-CH3，
        -NH-C(＝NH)-NH-CH3，
        -NH-C(＝NH)-NH-CH2-CH3，
        -NH-C(＝NH)-NH-CH2-CH2-CH3，
        -NH-C(＝NH)-NH2，
        -NH-C(＝O)-O-CH3，
        -NH-C(＝O)-CH3，
        -NH-C(＝O)-NH2，
        -NH-C(＝O)-NH-CH3，
        -NH-SO2-NH2，
        -NH-SO2-CH3，
        -C(＝O)-NH2，
        -OH，
和
Figure A20048001890700222
在本发明的另一实施方案中，结构I的化合物中，L3可以是选自下列的连接单元：
        -(CH2)y-，
        -(CH2)y-O-，
        -(CH2)y-O-C(＝O)-，
        -(CH2)y-N(R6a，R6b)，
        -(CH2)y-NR6a-C(＝O)-，
        -(CH2)y-CH(NR6aR6b)-(CH2)y-，
        -(CH2)y-C(＝O)-CH(NR6aR6b)-(CH2)y-，
        -(CH2)y-C(＝O)-，
        -(CH2)y-C(＝O)-NH-，
        -(CH2)y-CH(CH3)-O-，
        -(CH2)y-CH(CH3)-C(＝O)-，
        -(CH2)y-C(＝O)-O-，
        -(CH2)y-C(＝O)-S-，
        -(CH2)y-S-，
        -(CH2)y-S-S-，
        -(CH2)y-SO2-NH-，
        -NH-C(＝O)-，
        -NH-C(＝O)-(CH2)y-，
        -NH-SO2-(CH2)y-，
        -NH-(CH2)y-，
        -NH-(CH2)y-O-，
        -NH-(CH2)y-NH-，
        -NH-(CH2)y-NH-C(＝O)-，
        -NH-(CH2)y-C(＝O)-NH-，
        -NH-(CH2)y-S-，
        -NH-(CH2)y-S-S，
        -NH-(CH2)y-C(＝O)-，
        -SO2-(CH2)y-，
        -C(＝O)-(CH2)y-C(＝O)-，
        -C(＝O)-(CH2)y-C(＝O)-NH-，
        -C(＝O)-(CH2)y-NH-C(＝O)-，
        -C(＝O)-NH-，
        -C(＝O)-NH-(CH2)y-，
        -C(＝O)-CH(NR6a，R6b)-(CH2)y-，
        -C(＝O)-(CH2)y-O-，
        -C(＝O)-CH(CH3)-O-，
        -C(＝O)-CH(CH3)-NH-，
        -C(＝O)-CH(CH3)-NH-C(＝O)-，
        -C(＝O)-(CH2)y-，
        -C(＝O)-(CH2)y-CH(NR6a，R6b)-，
        -C(＝O)-(CH2)y-CH(NR6a，R6b)-(CH2)y-，
        -c(＝O)-(CH2)y-CH(NHR6a，R6b)-C(＝O)-，
        -C(＝O)-(CH2)y-S-，
        -C(＝O)-(CH2)y-S-S-，
        -C(＝O)-，
        -C(＝O)-O-(CH2)y-，
Figure A20048001890700241
和
Figure A20048001890700242
其中
R6a和R6b各自独立地选自氢，R7和R7-R8；
R7是氨基酸残基或胺基端基，条件是如果R8存在，R7是氨基酸残基；
R8是H或胺基端基；和
y是1-6，条件是当任何连接单元包含两个y下标值时，这些y下标值之和为2-6。
在结构I的化合物中，如果存在，R7处的氨基酸残基可以是L-氨基酸，其选自Abu，2-Abz，3-Abz，4-Abz，Achc，Acpc，Aib，Amb，Arg(Tos)，Asp(苯胺基)，Asp(3-氯-苯胺基)，Asp(3，5-二氯-苯胺基)，11-Aun，AVA，β-hHyp(Bzl)，Cha，Chg，Cmpi，Disc，Dpr(β-Ala)，GAA，GBzA，B-Gpa，GVA(Cl)，His，hSer，Ser(Bzl)，Tic，hHyp，Hyp(Bzl)，Inp，2-萘基乙酰基，(Nlys)Gly，OcHx，Pip，4-苯基Pro，5-苯基Pro，Pyr，Sar，Tle，Tiq，Atc，Igl，Hyp(2-萘基)，Hyp(苯基)，2-Aic，Idc，1-Aic，β-homoSer(Bzl)，Ser(2-萘基)，Ser(苯基)，Ser(4-氯-苯基)，Ser(2-氯-苯基)，Thr(Bzl)，Tic，β-homoThr(Bzl)，Thr(2-萘基)，Thr(苯基)，Thr(4-氯-苯基)和Thr(2-氯-苯基)，Nle，Leu，Ile，Val和β-Ala。
在结构I的化合物中，如果存在，胺基端基可以选自甲基，二甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，己基，烯丙基，环丙烷甲基，己酰基，庚酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯基乙酰基，环己基乙酰基，萘基乙酰基，肉桂酰基，苯基，苄基，苯甲酰基，12-Ado，7′-氨基庚酰基，6-Ahx，Amc和8-Aoc。或者，该胺基端基是式分子量为100-10,000的聚乙二醇。
在结构I的化合物的上述描述中，Q可以是
其中R9a和R9b是任选的环取代基，并且当一者或两者存在时，其相同或不同且独立地是羟基、卤素、烷基或直接或经醚键连接的芳基。在一实施方案中，R9a或R9b之一是选自-CH3和-OCH3的烷基。在另一实施方案中，R9a或R9b之一是选自-Cl和-CF3的卤素。
在本发明的另一实施方案中，结构I的化合物中，R4a、R4b、R5a和R5b是C1-C6脂族直链或支链链。在另一优选实施方案中，R4a或R4b之一和R5a和R5b之一是C1-C6脂族直链或支链链。在任一情况中，C1-C6脂族直链或支链链可以选自甲基和异丁基。
在本发明的另一实施方案中，结构I的化合物中得到下列情况：
X是CH2；
L1是选自-(CH2)3-、-(CH2)2-、-CH2-、-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)-(CH2)2-和-C(＝O)-(CH2)3-的连接单元；
J是环结构，选自萘基、苯基、取代的苯基、吲哚和取代的吲哚；
L2是(CH2)3；
W是-NH-C(＝NH)-NH2；
L3是选自-C(＝O)-(C-NR6aR6b)-(CH2)y-、-C(＝O)-(CH2)y-和-(CH2)y-(C-NR6aR6b)-(CH2)y-的连接单元；
Q是选自选自苯基、取代的苯基和萘基的芳族碳环环；
R4a、R4b、R5a和R5b之一为甲基或异丁基，并且其余的R4a、R4b、R5a和R5b是氢；
R6a和R6b各自独立地选自氢和R7；和
R7选自乙酰基、甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、苯甲酰基、己酰基和聚乙二醇。
所以在本发明的一个实施方案中包括下列化合物及其药用盐：
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-6(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(S)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-6(S)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2-氯-4-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(S)-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-甲基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{1(R)-(4-氯-2-二甲基-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-(2-对甲苯基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基)-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-(2-1H-吲哚-3-基-丙酰基)-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-(2-1H-吲哚-3-基-丁酰基)-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-(3-{1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-(3-{1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-(3-{1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-(3-{1-(2(R)-氨基-(4-氯-苯基)-丙酰基)-5(R)-甲基-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-(3-{1-(2(R)-氨基-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰基)-5(R)-甲基-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[3-(4-氯-苯基)-2(R)-二甲基氨基-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[3-(4-氯-苯基)-2(R)-甲基氨基-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[3-(4-氯-苯基)-2(R)-二乙基氨基-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[3-(4-氯-苯基)-2(R)-异丙基氨基-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基]-5(R)-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-1(R)-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-{1(R)-(2，4-二甲基-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-(4-咪唑-1-基-苄基)-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-1(R)-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[4-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(S)-(3-胍基-丙基)-2(R)-甲基-哌嗪-1-基]-1(R)-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-甲磺酰胺；
N-{2-[4-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(S)-(3-胍基-丙基)-2(R)-甲基-哌嗪-1-基]-1(R)-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-二甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{1(R)-(2，4-二甲基-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
2(S)-氨基-N-{1(R)-(2，4-二甲基-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰基]-6(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-3(S)-基]-丙基}-胍；
N-[2-[4-[2(R)-乙酰基氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-2(S)，5(S)-二-4-(3-胍基-丙基)-哌嗪-1-基]-1(R)-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-氧代-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-3-氧代-4-苯乙基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-(3-{1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-5(R)-甲基-3-氧代-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-氧代-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
2(S)-氨基-N-{1(R)-(4-氯-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺；
2(S)-氨基-N-{1(R)-(2，4-二甲基-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺；
N-{3-[1-[2(R)-(PEG-氨基)-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-氧代-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-(PEG-氨基)-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(R)，6(R)-二甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-(PEG-氨基)-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{2-[4-(2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-2-基-丙酰基)-5(S)-(3-胍基-丙基)-2(R)-甲基-哌嗪-1-基]-1(R)-苄基-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[4-(2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-2-基-丙酰基)-5(S)-(3-胍基-丙基)-2(R)-甲基-哌嗪-1-基]-1(R)-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-{1(R)-苄基-2-[4-[3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(S)-(3-胍基-丙基)-2(R)-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-(3-{1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-苯基乙酰基-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-(3-{1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(3-苯基-丙酰基)-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-(3-{1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(4-苯基-丁酰基)-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-(3-{1-[3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-苯基乙酰基-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-2-苯基-乙酰基)-5(R)-甲基-4-(3-苯基-丙酰基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；和
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍。
在另一实施方案中，本发明可以特征描述为下面结构式II的的化合物：
其中
R10是H或＝O；
Z是N，NH，CH，CH2或N-CH3；
R11、R12、R13和R14独立地是或C1-C6直链或支链链，条件是R11和R12，如果n是1的话R12和R13，可以构成芳族或非芳族碳环；
R15、R16和R19独立地是氢或羟基、卤素、烷基或直接或经醚键连接的芳基；
R17和R18独立地是氢、羟基、卤素、烷基或直接或经醚键连接的芳基，或一个构成稠合芳环；
R20是氢或C1-C6脂族直链或支链链，任选含有至少一种N；
R21任选不存在，或者如果存在是C1-C6脂族直链或支链链；
R22a和R22b独立地是氢或C1-C6直链或支链链，条件是R20与R22a和R22b之一可以构成非芳族杂环；
m是0-6；
n是0或1；和
虚线是任选的双键。
本发明的化合物包括如下的化合，其中R5a和R5b之一是(R)-构型C1-C6脂族直链或支链链，优选(R)-甲基或(R)-异丁基，并且其余的R4a、R4b、R5a和R5b是氢，并且进一步任选地其中L1是-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-。在本发明的一个实施方案中，此类化合物的特征可以在于，它们以高亲合力结合黑素皮质素受体IV并且对黑素皮质素受体IV没有内在活性。本发明进一步包括含有此类化合物或其药用盐和药学可接受载体的药物组合物。本发明还包括一种治疗肥胖和饮食有关疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的所述药物组合物。
本发明的化合物进一步包括如下的的化合物，其中R5a和R5b之一为(R)-构型C1-C6脂族直链或支链链，优选(R)-甲基或(R)-异丁基，并且其余的R4a、R4b、R5a和R5b是氢，且其中L1是选自-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)-(CH2)2-和-C(＝O)-(CH2)3-。在本发明的一个实施方案中，此类化合物的特征可以在于它们是黑素皮质素受体IV的激动剂或部分激动剂。
在本发明的一个实施方案中提供一种治疗肥胖或饮食相关疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明化合物，其中所述的化合物以高亲合力结合黑素皮质素受体IV并且对黑素皮质素受体IV没有内在活性。
在另一实施方案中本发明提供是黑素皮质素受体，包括MC1-R、MC3-R、MC4-R或MC5-R的激动剂的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种是黑素皮质素受体，包括MC1-R、MC3-R、MC4-R或MC5-R的拮抗剂的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供是黑素皮质素受体，包括MC1-R、MC3-R、MC4-R或MC5-R的反向激动剂的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供是黑素皮质素受体，包括MC4-R的反向激动剂，例如刺豚鼠相关蛋白质(AgRP)的拮抗剂的化合物。
在另一实施方案，本发明提供以高亲合力结合黑素皮质素受体，包括MC1-R、MC3-R、MC4-R或MC5-R的化合物，但它在生理相关浓度下在功能上是无活性的，它是弱效激动剂或拮抗剂(EC50为100nM或更高)，是反向激动剂或是反向激动剂的拮抗剂。
在另一实施方案中，本发明提供以高亲合力和特异性结合MC4-R但对MC4-R没有内在活性的化合物，并且该化合物可以用于减少食物摄取和体重增加，包括但不限于治疗例如肥胖和能量内稳态的有关损害的疾病或病症。
本发明进一步涉及一种改变与黑素皮质素受体的活性有关的疾病和病症的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方案中所述的疾病或病症是饮食障碍，例如恶病质(cachexia)。在另一实施方案中所述的疾病或病症是肥胖和能量内稳态的有关损害。
本发明的一个主要目的在于提供四-或五-取代的哌嗪类化合物或其衍生物的构象限制异构体，其中侧基取代基是氨基酸部分、氨基酸侧链部分或其衍生物，使所得环状化合物在生物学上模拟有关回折肽(reverse turn peptide)结构，该肽结构是黑素皮质素肽的特征。
本发明的另一目的是提供四-或五-取代的哌嗪化合物及其衍生物。
本发明的另一目的在于提供具有至少四个侧基的哌嗪化合物和哌嗪化合物的衍生物，此类侧基由除H、O、S或卤素之外的任何部分构成。
本发明的另一目的在于提供具有侧基的哌嗪核类化合物，该侧基是或包括氨基酸侧链部分。
本发明的另一目的在于提供四-或五-取代的哌嗪化合物或其衍生物，其中所述的化合物对于一种或多种黑素皮质素受体具有特异性。
本发明的另一目的在于提供合成四取代的哌嗪化合物的方法。
本发明的其它目的、优点和新特征，以及适用性的其它范围将部分参见下面的详述以及提供的附图，并且部分而言对于本领域技术人员而言在下面的审查或从本发明的实施中学习后变得清楚。本发明的目的和优点可以提供所述手段和组合来实现，特别是权利要求书中指出的。
                         附图简述
所附的附图在此引入并作为说明书的组成部分，其结合说明书举例说明本发明的一个或多个实施方案，其作用是解释本发明的原理。附图仅仅是举例说明本发明的一个或多个优选实施方案的目的，并不对本发明构成限定。
附图中：
图1A和1B分别表示在(S)-或(R)-构型中R5基团的部位的立体相互作用；
图2是表示在施用实施例10的化合物或对照物之后动物模型的行为的图表；
图3是施用实施例10的化合物或对照物之后动物模型中1小时食物摄取的图表；
图4是表示施用实施例6的化合物或对照物之后动物模型的行为的图表；
图5是施用实施例6的化合物或对照物之后动物模型中1小时食物摄取的图表；
图6是在实施例10的化合物与阳性对照和阴性对照对比的条件化味觉移转(conditioned taste aversion)反应试验中糖精摄取的图表；
图7是在实施例6的化合物与阳性对照和阴性对照对比的条件化味觉移转反应试验中糖精摄取的图表；和
图8是在将阴性对照和实施例6和10的化合物施用7天的21天的动物生长期内动物模型的体重变化百分率图。
                      发明详述
本发明中公开了哌嗪环，包括哌嗪环衍生物，可以采用至少四个限定符，其中各限定符是对于指定环原子来说独特的独立侧基。所有采用四或五个限定符，并发明人进一步发现环的手性，和立体结构普遍确定为所需结构，由此更接近模拟所需药效基团，并且所述的限定符处于最相关的化学空间。
本发明由此公开了四-或五-取代的哌嗪和有关衍生物模板在药物设计中的应用。本发明还进一步涉及对映异构体纯的四-取代哌嗪类，优选提供在此公开的合成路线及其改进来制备。一类哌嗪环是构象上动态的6元环结构。可以存在多种构象状态，常称作椅式、船式、扭椅式或扭船式构象。由于结构状态的这种动态，环上限定符的位置在使环稳定在单一构象状态中起重要作用，如果选择适当的构象状态，则有利于制备对其受体更具选择性的分子，也就是结合亲合力和内在功能活性。例如两个大限定符的1，3轴向位置一般造成这两个基团之间不利的空间相互作用，并由此使椅式构象在能量上不稳定。所以，不优选椅式构象，得到扭椅式或船式构象。扭椅式或船式构象得到限定符的特定立体化学排列，这特定地与所需受体的相互作用有关。所以，从两个限定符的1，3轴向位置得到的构象可以产生对所述受体亚型更具选择性的结构。
在一个广义方面，本发明描述和公开了四-或五-取代的哌嗪和有关哌嗪衍生物环化合物作为生物活性剂的应用。在有关方面，本发明描述和公开了四-或五-取代的哌嗪和有关哌嗪衍生物环化合物作为所需药效基团的模拟物的应用，包括但不限于衍生自生物活性金属肽的药效基团，所述的生物活性金属肽可以衍生自生物活性肽、多肽和蛋白质。
在另一实施方案中，本发明描述了对G-蛋白质偶联受体体系特异的四-或五-取代哌嗪和有关哌嗪衍生物环化合物，该体系包括，但不限于，促黑素或黑素皮质素受体(MC1-R，MC3-R，MC4-R和MC5-R)。
在另一实施方案中，本发明提供合成四-取代的哌嗪和有关哌嗪衍生物环化合物的新路线和方法。
定义.在进一步说明本发明之前，某些术语如本文定义。
本发明中使用″氨基酸″和″氨基酸类″，并且该术语在说明书和权利要求书中，包括已知的天然蛋白质氨基酸，它们用其通用三字母缩写和单字母所需两者表示。一般参见 Synthetic Peptides：A User′s Guide，GA Grant，editor，W.H.Freeman & Co.，New York，1992，其教导在此引入作为参考，包括第11-第24也给出的内容和表。如上所述，术语″氨基酸″也包括天然蛋白质氨基酸、非蛋白质氨基酸、翻译改性后的氨基酸、酶合成氨基酸、衍生化氨基酸、模拟氨基酸设计的构造和结构等的立体异构体和修饰形式。修饰和非寻常氨基酸一般公开在上述的 Synthetic Peptides：A User′s Guide，Hruby VJ，Al-obeidi F和Kazmierski W：Biochem J 268：249-262，1990；并且这些中的教导在此引入作为参考。
本发明使用的术语“氨基酸侧链部分”包括任何氨基酸的侧链(如术语“氨基酸”在此的定义)，包括氨基酸侧链部分的任何衍生物(果术语“衍生物”在此的定义)。所以，本申请包括天然氨基酸中存在的侧链部分。还包括改性天然氨基酸的侧链部分，例如糖基化氨基酸。还包括天然蛋白质氨基酸、非蛋白质氨基酸、翻译改性后的氨基酸、酶合成氨基酸、衍生化氨基酸、模拟氨基酸设计的构造和结构等的立体异构体和修饰形式中的侧链部分。例如，本文公开的任何氨基酸的侧链部分属于氨基酸侧链部分的定义中。
氨基酸侧链部分的“衍生物”包括任何氨基酸侧链部分的修饰或变化，包括天然氨基酸侧链部分的修饰。例如，氨基酸侧链部分的衍生物包括直链或支链、环状或非环状、取代或未取代、和饱和或不饱和烷基、芳基或芳烷基部分。
下列氨基酸、氨基酸侧链部分和其衍生物混合组成的缩写具有给出的含义，应理解任何氨基酸可以为L-或D-构型：
Abu      - γ-氨基丁酸
2-Abz    - 2-氨基苯甲酸
3-Abz    - 3-氨基苯甲酸
4-Abz    - 4-氨基苯甲酸
Achc     - 1-氨基-环己烷-1-羧酸
Acpc     - 1-氨基-环丙烷-1-羧酸
12-Ado   - 12-氨基十二烷酸
Aib      - α-氨基异丁酸
1-Aic    - 2-氨基二氢化茚-1-羧酸
2-Aic                 - 2-氨基二氢化茚-2-羧酸
6-Ahx                 - 6-氨基己酸
β-Ala                - β-丙氨酸
Amb                   - 4-(氨基甲基)-苯甲酸
Amc                   - 4-(氨基甲基)-环己烷羧酸
7’-氨基-庚酰基       - NH2-(CH2)6CO-
8-Aoc                 - 8-氨基辛酸
Arg(Tos)              - NG-对甲苯磺酸-精氨酸
Asp(苯胺基)           - β-苯胺基-天冬氨酸
Asp(3-Cl-苯胺基)      - β-(3-氯-苯胺基)-天冬氨酸
Asp(3，5-二氯-苯胺基) - β-(3，5-二氯苯胺基)-天冬氨酸
Atc                   - 2-氨基四氢化萘-2-羧酸
11-Aun                - 11-氨基十一烷酸
AVA                   - 5-氨基戊酸
β-hHyp(Bzl)          - β-(O-苄基)-高羟基脯氨酸
β-hSer(Bzl)          - β-(O-苄基)-高丝氨酸
Bip                   - 联苯丙氨酸
Bzl                   - 苄基
Bz                    - 苯甲酰基
Cha                   - 环己基丙氨酸
Chg                   - 环己基甘氨酸
Cmpi                  - 4-羧甲基-哌嗪
Cys(Bzl)              - S-苄基-半胱氨酸
Dip                   - 3，3-二苯基丙氨酸
Disc                  - 1，3-二氢-2H-异吲哚羧酸
Dpr(β-Ala)           - Nβ-(3-氨基丙酰基)-α，β-二氨基丙酸
Et                    - 乙基
GAA                   - ε-胍基乙酸
GbzA                   - 4-胍基苯甲酸
B-Gpa                  - 3-胍基丙酸
GVA(Cl)                - β-氯-ε-胍基戊酸
庚酰基                 - CH3-(CH2)5CO-
hPhe                   - 高苯基丙氨酸
hSer                   - 高丝氨酸
Hyp                    - 羟基脯氨酸
hHyp                   - 高羟基脯氨酸
Hyp(Bzl)               - O-苄基-羟基脯氨酸
Hyp(2-萘基)            - O-2’-萘基-羟基脯氨酸
Hyp(苯基)              - O-苯基-羟基脯氨酸
Idc                    - 吲哚啉-2-羧酸
Igl                    - 二氢茚基甘氨酸
Inp                    - 异哌啶甲酸
Lys(Z)                 - N-ε-苄氧基羰基-赖氨酸
Me                     - 甲基
Nal 1                  - 3-(1-萘基)丙氨酸
Nal 2                  - 3-(2-萘基)丙氨酸
(N-Bzl)Nal 2           - N-苄基-3-(2-萘基)丙氨酸
2-萘基乙酰基           - 2-萘基-CH2CO-
(Nlys)Gly              - N-(4-氨基丁基)-甘氨酸
(N-PhEt)Nal 2          - N(2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙氨酸
OcHx                   - 环己酯
Phg                    - 苯基甘氨酸
Phe(4-F)               - 对氟-苯基丙氨酸
Phe(4-Br)              - 4-溴-苯基丙氨酸
Phe(4-CF3)            - 4-三氟甲基-苯基丙氨酸
Phe(4-Cl)              - 4-氯-苯基丙氨酸
Phe(3-Cl)              - 3-氯-苯基丙氨酸
Phe(2-Cl)              - 2-氯-苯基丙氨酸
Phe(2，4-二Cl)         - 2，4-二氯-苯基丙氨酸
Phe(2，4-二F)          - 2，4-二氟-苯基丙氨酸
Phe(3，4-二Cl)         - 3，4-二氯-苯基丙氨酸
Phe(5-Cl)              - 5-氯-苯基丙氨酸
Phe(2-Cl，4-Me)        - 2-氯-4-甲基-苯基丙氨酸
Phe(2-Me，4-Cl)        - 2-甲基-4-氯-苯基丙氨酸
Phe(2-F，4-Cl)         - 2-氟-4-氯-苯基丙氨酸
Phe(2，4-二Me)         - 2，4-二甲基-苯基丙氨酸
Phe(2-Cl，4-CF3)      - 2-氯-4-三氟甲基-苯基丙氨酸
Phe(3，4-二F)          - 3，4-二氟-苯基丙氨酸
Phe(4-I)               - 4-碘-苯基丙氨酸
Phe(3，4-二-OMe)       - 3，4-二甲氧基-苯基丙氨酸
Phe(4-Me)              - 4-甲基-苯基丙氨酸
Phe(4-OMe)             - 4-甲氧基-苯基丙氨酸
Phe(4-NC)              - 4-氰基-苯基丙氨酸
Phe(4-NO2)            - 4-硝基-苯基丙氨酸
Pip                    - 哌啶酸
Pr                     - 丙基
Pr-i                   - 异丙基
4-苯基Pro              - 4-苯基-吡咯烷-2-羧酸
5-苯基Pro              - 5-苯基-吡咯烷-2-羧酸
3-Pya                  - 3-吡啶基丙氨酸
Pyr                    - 焦谷氨酸
Qal(2’)               - β-(2-喹啉基)-丙氨酸
Sal                    - 3-苯乙烯基丙氨酸
Sar                    - 肌氨酸
Ser(Bzl)           - O-苄基-丝氨酸
Ser(2-萘基)        - O-2-萘基-丝氨酸
Ser(苯基)          - O-2-苯基-丝氨酸
Ser(4-Cl-苯基)     - O-4-Cl-苯基-丝氨酸
Ser(2-Cl-苯基)     - O-2-Cl-苯基-丝氨酸
Ser(p-Cl-Bzl)      - O-4-Cl-苄基-丝氨酸
Thr(Bzl)           - O-苄基-苏氨酸
Thr(2-萘基)        - O-(2-萘基)-苏氨酸
Thr(苯基)          - O-苯基-苏氨酸
Thr(4-Cl-苯基)     - O-(4-Cl-苯基)-苏氨酸
Thr(2-Cl-苯基)     - O-(2-Cl-苯基)-苏氨酸
β-homoThr(Bzl)    - O-苄基-β-高苏氨酸
Tic                - 1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
Tiq                - 1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羧酸
Tle                - 叔丁基丙氨酸
Tpi                - 1，2，3，4-四氢norharman-3-羧酸
Tyr(Bzl)           - O-苄基-酪氨酸
Tyr(2，6-二Cl-Bzl) - O-(2，6-二氯)苄基-酪氨酸
常规氨基酸残基具有如 Manual of Patent Fxamining Procedur的第2400章，第7版给出的含义。所以，“Nle”是指正亮氨酸，“Asp”是指天冬氨酸，“His”是指组氨酸，“D-Phe”是指D-苯基丙氨酸，“Arg”是指精氨酸，“Trp”是指色氨酸，“Lys”是指赖氨酸，“Gly”是指甘氨酸，“Pro”是指脯氨酸，“Tyr”是指酪氨酸，“Ser”是指丝氨酸等。
下列氨基酸及其侧链，它们适当的式L-或D-构型可以在本发明的某些实施方案中使用：
Figure A20048001890700411
(2S，5R)-5-苯基             反-Hyp(Bzl)            顺-Hyp(2-萘基)           顺-Hyp(苯基)
吡咯烷-2-碳基
Figure A20048001890700412
术语″同系物″包括，不限于，(a)D-氨基酸残基或代替L-氨基酸残基侧链的侧链，(b)代替该残基或侧链的翻译修饰后的残基或侧链，(c)基于另一残基或侧链的非蛋白质或其他修饰的氨基酸残基或侧链，例如对于苯基丙氨酸残基来说苯基甘氨酸、高苯基丙氨酸、环取代的卤化和烷基化或芳基化的苯基丙氨酸，二氨基丙酸，二氨基丁酸，鸟氨酸，赖氨酸和精氨酸残基的高精氨酸，等等，和(d)编码或拟氨基残基和侧链的构造或结构并且具有至少相似电荷的侧链(中性、阳性或阴性)的任何氨基酸残基或侧链，优选具有相似的疏水性或亲水性，并且优选相似的侧链是饱和脂族侧链、官能化脂族侧链、芳族侧链或杂芳族侧链。
术语″烯烃″包括含有一个或多个碳-碳双键的不饱和烃。此类烯烃基团的实例包括乙烯、丙烯等。
术语″链烯基″包括含有至少一个双键的2-6个碳原子的直链单价烃基或3-6个碳原子的支链单价烃基，其实例包括乙烯基、2-丙烯基等。
在此所述的″烷基″包括指定长度的直链或支链构型的那些烷基。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，等等。
术语″炔基″包括含有至少一个叁键的2-6个碳原子的直链单价烃基和3-6个碳原子的支链单价烃基，其实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等等。
术语″芳基″包括6-12个环原子的单价或双环芳族烃基，并且任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，烷硫基，卤素，硝基，酰基，氰基，氨基，一取代氨基，二取代氨基，羟基，羧基，或烷氧基羰基。芳基的实例包括苯基，联苯基，萘基，1-萘基，和2-萘基，其衍生物，等等。
术语″芳烷基″包括基团-RaRb，其中Ra是亚烷基(二价烷基)和Rb是定义如上的芳基。芳烷基的实例包括苄基，苯基乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基，等等。
术语″脂族″包括具有烃链的化合物，例如烷烃、烯烃、炔烃及其衍生物。
术语″酰基″包括基团RCO-，其中R是有机基团。一实例为乙酰基CH3CO-。
当定义如上的烷基或取代烷基经一个或多个羰基[-(C＝O)-]键合时该基团或脂族部分被″酰化″。
″ω氨基衍生物″包括具有末端氨基的脂族部分。ω氨基衍生物包括氨基庚酰基并且鸟氨酸和赖氨酸的氨基酸侧链部分。
术语″杂芳基″包括含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的单-和双环芳环。5-或6-元杂芳基是单环杂芳族环，其实例包括噻唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、异噁唑、吡唑、三唑、噻二唑、四唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。双环杂芳族环包括，但不限于，苯并噻二唑，吲哚，苯并噻吩，苯并呋喃，苯并咪唑，苯并异噁唑，苯并噻唑，喹啉，苯并三唑，苯并噁唑，异喹啉，嘌呤，呋喃并吡啶和噻吩并吡啶。
″酰胺″包括具有连接羰基的三价氮(-CO.NH2)的化合物，例如甲酰胺，乙酰胺、丙酰胺等等。
″亚胺″包括含有亚氨基(-CO.NH.CO-)的化合物。
″胺″包括含有氨基的化合物(-NH2)。
″腈″包括是羧酸衍生物且含有与有机基团相连的(-CN)的化合物。
氨基酸侧链部分当侧链包括氢供体或或者氢接受体时是″氢键″。
″胺基端基″包括任何经末端胺相连的端基，包括但不限于任何的ω氨基衍生物、酰基或末端芳基或芳烷基，包括例如甲基，二甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，己基，烯丙基，环丙烷 甲基，己酰基，庚酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯基乙酰基，环己基乙酰基，萘基乙酰基，肉桂基，苯基，苄基，苯甲酰基，12-Ado，7′-氨基庚酰基，6-Ahx，Amc或8-Aoc，以及端基例如平均或式分子量为100-10,000的聚乙二醇(PEG)，任选地PEG羧酸衍生物能够与末端胺形成共价键羧基。
在药物组合物中，术语″组合物″是指含有活性成分和组成载体的惰性组分的产品，以及从两种或多种组分混合、复合或聚集，或从一种或多种组分离解，或从一种或多种组分的其他类型的反应直接或间接得到的产物。
所以，本发明的药物组合物包括任何提供将本发明的化合物与一种或多种药学可接受载体，与任选的一种或多种药学活性成分和药剂混合制成的组合物。
本发明中使用了多种化学品和化合物，下列缩写具有给出的含义：
AcOH            乙酸
Boc             叔丁氧基羰基
Cbz         苄氧基羰基
DCM         二氯甲烷
DEAD        偶氮二羧基二乙酯
DIAD        偶氮二羧酸二异丙酯
DIC         1，3-二异丙基碳二亚胺
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
DMSO        二甲基亚砜
EtOAc       乙酸乙酯
Fmoc        9-芴基甲氧基羰基
HBTU        2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓
            (uronium)六氟磷酸盐
HEPES       4-(2-羟基乙基)1-哌嗪乙磺酸
HOAt        1-羟基-7-氮杂苯并三唑
IBCF        氯甲酸异丁酯
LAH         氢化锂铝
NMM         N-甲基-吗啉
NMP         1-甲基-吡咯烷酮
Prt         保护基，如Boc，Cbz或Fmoc
TBTU        2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓
            (uronium)四氟硼酸盐
TEA         三乙胺
TFA         三氟乙酸
THF         四氢呋喃
TPP         三苯膦
在此使用的“四取代的哌嗪”或“五取代的哌嗪”是哌嗪化合物或其衍生物，其中不只是H的基团，并优选包括氨基酸残基和氨基酸侧链部分，连接于各环N成员，并且另外其中不只是H、O、S或卤素的基团，优选包括氨基酸侧链部分，连接于四取代的哌嗪的两个环C成员和五取代的哌嗪的三个环C成员。
“性功能障碍”是指抑制或损害正常性功能的病症，包括性交。该术语不限于生理状况，并且包括没有正规病理学或疾病诊断的病理状况或感觉损伤。性功能包括雄性哺乳动物的勃起功能障碍和雌性哺乳动物的雌性性功能障碍。
“勃起功能障碍”是一种雄性哺乳动物无法达到功能性勃起、射精或两者的障碍。勃起功能障碍是阳痿的同义词，并且包括无法达到或者持续勃起至性交的足够硬度。勃起功能障碍的症状包括无法达到或维持勃起，射精失败，或无法达到高潮。勃起功能障碍的增加常常和年龄有关并且可能由生理疾病和药物治疗的副作用引起。
″雌性性功能障碍″时一种性兴奋障碍的疾病。术语″性兴奋障碍″包括持续或再发性的无法达到或维持性兴奋的润滑-膨胀反应直至性活动完毕为止。雌性中的性功能障碍还可以包括抑制了的高潮和交媾困难，这是指疼痛或难以性交。雌性性功能障碍包括，但不限于，多种类型的疾病、病症和障碍，包括低活性欲障碍、性快感缺乏、性兴奋障碍、交媾困难和阴道痉挛。低活性欲障碍包括其中对性活动的性幻想和期望持续和反复减小或缺乏的障碍，引起严重的痛苦和人际困难。低活性欲障碍可能与长期存在的关系烦恼和不幸、抑郁、对酒精或神经活性药物的依赖、处方药物的副作用和激素缺乏有关。性快感缺乏包括在性活动中快感减小或消失。性快感缺乏可能是由雌激素减少、疾病或利尿药、抗组胺药、抗抑郁药或抗高血压药的治疗有关。交媾困难和阴道痉挛是特征在于穿入所致疼痛的疼痛性障碍并且可能由例如减小润滑的药物、子宫内膜异位、骨盆炎性疾病或尿道问题引起。
所谓黑素皮质素受体″激动剂″是指内源的或药物物质或化合物，包括本发明的化合物可以与黑素皮质素受体相互在于且引发药学反应，包括但不限于腺苷酸环化酶表达，它是黑素皮质素受体的特征。所谓黑素皮质素受体″拮抗剂″是指药物或化合物，包括本发明的化合物，其对抗由黑素皮质素受体激动剂正常诱导的黑素皮质素受体相关性反应，但不存在其本身引发黑素皮质素受体的药理学反应特征，例如提高或减小腺苷酸环化酶表达。所谓黑素皮质素受体″反向激动剂″是指拮抗激动剂并且其本身诱导或引发黑素皮质素受体的药理学反应特征的药物或化合物，包括本发明的化合物，例如降低基本或组成腺苷酸环化酶表达。
所谓″结合亲合力″是指化合物或药物结合其生物靶向的药物。
所谓″内在(intrinsic activity)活性′是指化合物在黑素皮质素受体细胞系中可获得的腺苷酸环化酶的最大刺激作用。α-MSH或NDP-α-MSH获得的最大刺激作用被称作1.0(或100％)的内在活性，一种能够产生半数α-MSH或NDP-α-MSH的最大活性被称作具有0.5(或50％)的内在活性。本发明的化合物在所述的试验条件下具有0.7(70％)或更高的内在活性则被划分为激动剂，内在活性在0.1(10％)-0.7(70％)之间的化合物被划分为部分激动剂，并且内在活性小于0.1(10％)的化合物被划分为无活性或没有内在活性。内在活性小于0.1(10％)的化合物被进一步按照本文所述进行拮抗效应的评估。
临床应用.本申请公开的化合物可以用于医学用途和动物饲养或兽用。通常，产品用于人体，但也可以用于其他哺乳动物。术语″患者″代表哺乳动物个体，并且在整个说明书和权利要求书如此使用。本发明的主要应用涉及人类患者，但本发明可以用于实验室、农场、动物园、野生动物、宠物、运动或其他动物。
对MC1-R特异的本发明的黑素皮质素受体特异性化合物可以用作化学预防剂对抗日光引起的，例如UV辐射引起的，人体皮肤的肿瘤形成活动。本发明的MC1-R激动剂化合物可以用于刺激表皮黑素细胞来产生黑素并使酚黑素(pheomelanin)转化为eumelanin。Eumelanin是黑褐色或黑色色素沉着，它被认为比酚黑素更具光防护性，酚黑素是黄色或红色色素沉着。黑素生成肯定参与刺激表皮黑素细胞中的MC1-R，由此在这些色素细胞内介导酪氨酸酶的刺激作用，包括酪氨酸转化为多巴醌转化为eumelanin。由直接暴露太阳下造成的晒黑被认为是由相同途径、通过从表皮内POMC基因局部产生促黑色素肽造成的。因此刺激eumelanin的产生并使酚黑素转化为eumelanin可能使阻断日光或UV诱发的皮肤内肿瘤活动所需的化学预防形式。所以，本发明的有效、高亲合力和高选择性MC1-R激动剂肽模拟化合物可以用作治疗性化学预防剂用于对抗引起皮肤黑素细胞中肿瘤活动的有害日光或UV暴露。
在另一实施方案中，本发明的是MC4-R激动剂的化合物可以用作改变能量代谢和饮食行为的治疗剂，包括治疗病理性肥胖和相关病症。本发明的是MC4-R拮抗剂的化合物可以用作饮食障碍的治疗剂，例如治疗食欲缺乏和恶病质，这是由于疾病导致营养不良和消瘦。饮食和饱食的控制中心位于下丘脑。这些反应通过多种激素和经下丘脑内特定受体发信号的可溶性因子来测定。已知MC4-R表达在脑部，并且这种受体在基因靶向下的失活已经在与饮食过多、高胰岛素血症和高血糖有关的成熟期发作性肥胖综合征的小鼠中出现。
本发明包括是MC4-R激动剂或部分激动剂并在动物模型中对改进能量代谢和饮食行为具有确证功效的化合物，并且进一步包括对MC4-R无活性或没有内在活性，但以高亲合力结合MC4-R，并且在某些情况中具有选择性的化合物，而且在动物模型中进一步对改进能量代谢和饮食行为具有确证功效。假设是，不希望受到理论的约束，至少本发明的某些以高亲合力结合MC4-R的化合物是反向激动剂AgRP的中性拮抗剂，但对于MC4-R来说独立地无活性或没有内在活性，并且此类化合物可以用作改进能量代谢和饮食行为的治疗剂，包括治疗病理性肥胖和相关病症。
在另一实施方案中，本发明的化合物可以用作治疗性功能障碍的治疗剂，包括治疗雄性勃起功能障碍和雌性性功能障碍。
在另一实施方案中，本发明的化合物可以用作治疗炎症的治疗剂，包括特别是MC1-R、MC3-R和MC5-R激动剂。
在本发明的另一实施方案中，本发明的对MC5-R特异的化合物可以用作减少皮脂产生的药物，并且由此可以有效治疗痤疮和相关疾病。用于这种用途的化合物一般可以配制用于局部给药，如凝胶剂、洗剂、霜剂或其他局部制剂。
所述的化合物可以通过本领域已知的方法配制，包括但不限于片剂、胶囊、囊片剂、混悬剂、散剂、冻干剂和气雾剂，并且可以与缓冲剂、粘合剂、稳定剂、抗氧剂和本领域其他已知药物混合和配制。所述的化合物可以通过任何通过本领域已知的系统或部分系统方式给药，包括但不限于静脉内注射、皮下注射、经粘膜给药、口服给药、经皮给药、皮肤贴剂、气雾剂。
本发明进一步提供一种药物组合物，它含有本发明的化合物和药学可接受载体。本发明的化合物由此可以配制或化合成药物组合物，该组合物含有至少一种本发明的化合物以及一种或多种药学可接受载体，包括赋形剂，例如稀释剂、载体等，和添加剂，例如稳定剂、防腐剂、增溶剂、缓冲剂等，可以根据需要而定。制剂赋形剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠或柠檬酸钠。对于注射剂或其他液体给药制剂，含有至少一种或多种缓冲组分的水是适宜的，并且还可以采用稳定剂、防腐剂和增溶剂。对于固体给药制剂，可以使用不同的增稠剂、填充剂、充量剂和载体添加剂，例如淀粉、糖、脂肪酸等。对于局部给药制剂，可以采用多种霜剂、软膏、凝胶剂、洗剂等。对于大多数药物制剂，非活性组分应在重量或体积上构成制剂的较大部分。对于药物制剂，还考虑多种定量释放、缓释或定时释放制剂并且可以采用添加剂，使该继续可以配制为在一段时间内有效运输本发明的化合物。
本发明的化合物可以是任何药用盐的形式。本发明化合物的酸加成盐是在适当溶剂中由所述的化合物和过量的酸制成，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸。乙酸盐形式尤其适用。当本发明的化合物含有酸性部分时，适当的药用盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐，或碱土金属盐，例如钙或镁盐。
本发明的化合物和药物组合物可以通过注射给药，注射可以是静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或者本领域任何其他已知的方式。通常，任何使本发明化合物浸穿过细胞表皮层的给药途径均可以采用。给药方式可以包括经粘膜给药、经颊给药、口服给药、透皮给药、吸入给药、经鼻给药等。治疗的剂量是通过上述方式或任何本领域已知的方式施用的足以产生预期治疗效果的量。
治疗有效量.通常，给患者施用本发明化合物的实际量应在相当宽的范围内、根据给药方式、所用制剂和所需反应而变化。本领域普通技术人员通过一定方式可以很容易地进行判断，例如药代动力学研究、血浆半衰期研究、剂量扩增研究等。治疗的剂量是通过上述方式或本领域已知的其他方式施用的足以产生预期治疗效果的量。所以治疗有效量包括本发明的化合物或药物组合物足够引起预期治疗效果的量。
本发明的化合物是高活性的。例如，所述化合物可以以0.01，0.05，0.1，0.5，1，5，10，50，100或500pg/kg体重给药，这取决于选择的具体化合物、所需治疗反应、给药途径、制剂和本领域技术人员已知的其他因素。常规剂量反应研究和其他药理学方式可以用于测定指定化合物、指定制剂和指定给药途径达到预期效果的最佳剂量。
联合疗法和性功能障碍.还可能并考虑将本发明的化合物与其他药物或药剂联合使用来治疗性功能障碍。这些其他的药物和药剂可以包括诱导勃起活动的黑素皮质素受体特异性药剂，特别包括MC3-R和MC4-R激动剂，磷酸二酯酶-5抑制剂，睾酮，前列腺素等。在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物与治疗有效量的环状-GMP-特异性磷酸二酯酶抑制剂或α-肾上腺素能受体拮抗剂合用。同样地，本发明的化合物可以与任何已知机械辅助器和装置结合使用。
因此本发明提供治疗性功能障碍的方法，该方法包括给患有或存在性功能障碍危险性的患者施用治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的第二性功能障碍药剂的步骤。本发明的化合物可以在治疗有效量的第二性功能障碍药剂同时、之前或之后给药。优选本发明的化合物在治疗有效量的第二性功能障碍药剂给药的1小时内，优选小于半小时内给药。然而，对于某些形式的联合疗法，例如与治疗有效量的激素或激素相关的性功能障碍药剂联合，该激素或激素相关的性功能障碍药剂可以按照独立程序给药，使本发明化合物的给药和激素或激素相关性功能障碍药剂的给药之间没有规定的或特定的时间关系。由此，例如，当患者希望或者需要时，激素或激素相关的性功能障碍药剂可以采用日剂量或其他剂量，或通过贴剂或其他连续给药程序的方式，与本发明化合物一起给药。
本发明由此提供治疗性功能障碍的方法，该方法包括给患有或存在性功能障碍危险性的患者施用治疗有效量的本发明化合物和是黑素皮质素受体激动剂的化合物的步骤。
本发明进一步提供治疗性功能障碍的方法，该方法包括给患有或存在性功能障碍危险性的患者施用治疗有效量的本发明化合物以及是黑素皮质素受体激动剂的化合物和另一种有效治疗性功能障碍的化合物。
在联合疗法的一个优选实施方案中，性功能障碍是雌性性功能障碍。在联合疗法的尤其优选的实施方案中该性功能障碍勃起功能障碍。在上述方法的优选实施方案中，所述的黑素皮质素受体激动剂是MC3-R或MC4-R的激动剂，并且优选MC4-R。激动剂可以是非选择性MC3-R和MC4-R激动剂。
本发明还提供含有下列的药物组合物：1)本发明的化合物和2)是黑素皮质素受体激动剂的化合物。本发明进一步提供含有下列的药物组合物1)本发明的化合物；2)是黑素皮质素受体激动剂的化合物；和3)用于治疗性功能障碍的第三化合物。本发明进一步提供含有下列的药物组合物：1)本发明的化合物和2)用于治疗性功能障碍的第二化合物。
在联合疗法中作为第二化合物的黑素皮质素受体的代表性激动剂公开在下列文献中，其全文在此引入作为参考：M.E.Hadley等.，“新黑素能药物的发现和开发”(Discovery and development of the novel melanogenic drugs)，刊于 Integration of Pharmaceutical Discovery和Development：Case Studies，Borschart等编辑.，Plenum Press，New York(1998)；R.T.Dorr等.，“Melanotan-II的评估，在小规模I期临床研究中超级有效的环状促黑素肽”.Life Sci.58：1777-1784(1996)；和R.A.H.Adan，“黑素MC3、MC4和MC5受体的拮抗剂的识别”.Eur.J.Pharmacol.，269：331-337(1994)。
在上述组合物的一个实施方案中，所述的激动剂是MSH，包括α-、β-和γ-MSH和/或ACTH。
在上述组合物的另一实施方案中，该黑素皮质素受体激动剂是Melanotan-II(MT-II)。优选的黑素皮质素受体激动剂包括公开在国际申请WO 03/006620的线性或环状黑素皮质素受体特异性激动剂肽或公开在国际申请WO 02/064091中的金属肽。特别优选的黑素皮质素受体激动剂是Ac-Nle-环(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH，公开在美国专利6,579,968中。备选地，该激动剂可以是公开在下列专利或专利申请中的激动剂：美国专利6,534,503、6,472,398、6,458,790、6,410,548、6,376,509或6,350,760；美国公开专利申请2002/0137664、2002/0004512、2002/0143141或US 2003/0069169；或国际专利申请WO 02/18437。黑素皮质素受体的激动剂可以适当对MC4-R具有选择性。
在上述组合物中的一个实施方案中，优选治疗性功能障碍的其他化合物优选自但不限于：磷酸二酯酶抑制剂；环状-GMP-特异性磷酸二酯酶抑制剂；前列腺素类；阿朴吗啡；催产素调节剂；α-肾上腺素能拮抗剂；多巴能配体；雄性激素；选择性雄性激素受体调节剂(SARMs)；安非他酮；血管活性肠收缩肽(VIP)；中性内肽酶抑制剂(NEP)；神经肽Y受体拮抗剂(NPY)；和铃蟾肽(bombesin)受体-3拮抗剂。
在所述方法和组合物的实施方案中，第二性功能障碍药剂是睾酮。
在联合疗法的另一实施方案中，第二性功能障碍药剂是V型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5)。例如，该PDE-5抑制剂可以是Viagra，西地那非的一个品牌，Levitra，Cialis；或可以是1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1-H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-4-乙氧基-苯基]磺酰基)-4-甲基哌嗪柠檬酸盐，如美国公开申请2003/0083228所述。
在上述组合物的另一实施方案中，用于治疗性功能障碍的化合物是雌激素激动剂/拮抗剂。在一实施方案中，雌激素激动剂/拮抗剂是(-)-cis-6-苯基-5-[-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇(也称作拉索昔芬(lasofoxifene))和其光学和几何异构体，其药用盐、N-氧化物、酯、季铵盐；或其前药。更优选，雌激素激动剂/拮抗剂是D-酒石酸盐的形式。
在上述组合物的另一实施方案中，该雌激素激动剂/拮抗剂选自他莫昔芬，4-羟基他莫昔芬，raloxifene，droloxifene，toremifene，centchroman，idoxifene，6-(4-羟基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-醇，{4-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯基}-[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮，EM-652，EM-800，GW 5368，GW 7604，TSE-424和其光学和几何异构体；和其药用盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前药。
在另一实施方案中，本发明的化合物可以于任何已知的机械辅助器或装置合用。
本发明还提供治疗性功能障碍(包括勃起功能障碍)的试剂盒，试剂盒含有：含有本发明化合物的第一药物组合物；含有治疗性功能障碍的第二化合物的第二药物组合物；和第一和第二组合物使用的容器。
雌性性功能障碍.本发明的化合物可以用与治疗雌性性功能障碍以及雄性性功能障碍。通常，雌性用的给药方案和剂量于雄性的相当。
联合疗法和体重调节.还可能和考虑将本发明的化合物与其他治疗多种重量和饮食相关疾病的药物和药剂联合使用。当所述化合物是激动剂或部分激动剂时，所述化合物可以和其他此前用作饮食助剂，或减少食物摄取和/或体重的药剂或药物联合用于减少食物摄取和/或体重。当所述化合物以高亲合力和特异性结合MC4-R而对MC4-R没有内在活性时，所述化合物可以和其他此前用作饮食助剂，或减少食物摄取和/或体重的药剂或药物联合用于减少食物摄取和/或体重。当所述化合物是拮抗剂时，所述化合物可以和其他此前用作增加食物摄取和/或体重的药剂或药物联合用于增加食物摄取和/或体重。
减少能量摄取的药物部分包括，多种药剂，称作厌食药物，其在减轻体重方案中用作希望疗法的附加物。厌食药物的种类包括，但不限于，去甲肾上腺素能和5-羟色胺能药物。去甲肾上腺素能药疗法可以如同一般维持苯丙胺的厌食作用的药疗法所述，但刺激活性较弱。除了苯丙醇胺之外，去甲肾上腺素能药物一般通过下丘脑内中枢介导途径起作用，这可以引起食欲缺乏。降麻黄碱酯的外消旋混合物苯丙醇胺引起去甲肾上腺素释放遍及机体且刺激下丘脑肾上腺受体降低食欲。
适宜的去甲肾上腺素能药物包括，但不限于，安非拉酮，例如TENUATETM(1-丙酮，2-(二乙基氨基)-1-苯基-，盐酸盐)商购自Merrell；氯苯咪吲哚(或5-(p-氯苯基)-2，5-二氢-3H-咪唑并[2，1-a]异吲哚-5-醇)，例如SANOREXTM商购自Novartis或MAZANORTM商购自Wyeth Ayerst；苯丙醇胺(或苯甲醇，α-(1-氨基乙基)-，盐酸盐)；苯丁胺(或苯酚，3-[[4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙基](4-甲基苯基)氨基]，一盐酸盐)，例如ADIPEUX-PTM商购自Lemmon，FASTINGTM商购自Smith-Kline Beecham和IonaminTM商购自Medeva；苯甲曲嗪(或(2S，3S)-3，4-二甲基-2苯基吗啉L-(+)-酒石酸盐(1∶1))，例如METRATM商购自Forest，PLEGINETM商购自Wyeth-Ayerst；RELU-2商购自BoehringerIngelheim，和STATOBEXTM商购自Lemmon；酒石酸phendamine，例如THEPHORINTM(2，3，4，9-四氢-2-甲基-9-苯基-1H-茚酚[2，1-c]吡啶L-(+)-酒石酸盐(1∶1))商购自Hoffmann-LaRoche；脱氧麻黄碱，例如DESOXYNTM片((S)--N(α)-二甲基苯乙胺盐酸盐)商购自Abbott；和苯甲曲嗪酒石酸盐，例如BONTRILTM缓释胶囊(-3，4-二甲基-2-苯基吗啉酒石酸盐)商购自Amarin。
适当的非限定5-羟色胺能药剂包括西布曲明(sibutramine)，例如MERIDIATM胶囊(环丁烷甲胺的(+)和(-)对映异构体的外消旋混合物，1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-(α)-(2-甲基丙基)-，盐酸盐，一水合物)商购自Knoll，芬氟拉明，例如PondiminTM(苯乙烷胺，N-乙基-α-甲基-3-(三氟甲基)-，盐酸盐)商购自Robbins；dexfenfluramine，例如RedutTM(苯乙烷胺，N-乙基-α-甲基-3-(三氟甲基)-，盐酸盐)商购自Intemeuron。非氟拉明和dexfenfluramine刺激5-羟色胺的释放并抑制其摄取。西布曲明一种5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，但不刺激5-羟色胺的分泌。
本发明实施中使用的其他5-羟色胺能药物包括，但不限于，某些食欲(auoretic)基因5HT1抑制剂(脑部，5-羟色胺)例如卡比多巴和苄丝肼公开在美国专利6,207,699中，该专利在此引入作为参考；和某些神经激肽1受体拮抗剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，舍曲林和其他公开在美国专利6,162,805中的化合物，该专利作为引入作为参考。可以使用的其他潜在抑制剂包括5HT2c抑制剂。
其他减少能量摄入的化合物包括，但不限于，公开在美国专利6,127,424中的某些芳基取代的环丁基烷基胺，该专利作为引入作为参考；公开在美国专利4,148,923中的某些三氟甲硫基苯基乙胺衍生物，该专利作为引入作为参考；公开在美国专利6,207,699中的某些化合物，该专利作为引入作为参考；公开在美国专利6,191,117中的某些钾盐镁矾或AMPA受体拮抗剂，该专利作为引入作为参考；公开在美国专利6,140,354中的某些神经肽受体亚型5，该专利作为引入作为参考；和公开在美国专利4,239,763中的某些α-阻断剂，该专利作为引入作为参考。
此外，数种肽和激素调节饮食行为。例如，缩胆囊素和5-羟色胺发挥降低食欲和食物摄取的作用。Leptin，一种脂肪细胞产生的激素，控制食物摄取和能量消耗。在不用药物减少体重的肥胖人群中，体重的减少与leptin的循环水平降低有关，这暗示了其在体重内稳态中的作用。具有高Leptin水平的肥胖患者被认为对Leptin受体的下调作用继发了外周Leptin抗性。影响饮食行为的化合物的非限定实例包括WO 01/21647公开的某些leptin-脂肪分解刺激受体，其在此引入作为参考；WO 01/35970公开的某些磷酸二酯酶抑制剂，其在此引入作为参考；WO 00/05373公开的某些具有mahogan基因的核苷酸序列的化合物，其在此引入作为参考；和美国专利4,680,289中公开的某些皂甙配基化合物，其在此引入作为参考。
其他优选化合物包括WO 01/30343和美国专利6,033,656中公开的某些γ过氧物酶体增殖子活化受体(PPAR)激动剂，其在此引入作为参考；和某些多肽，例如WO 01/18210中公开的成纤维细胞生长因子-10多肽，其在此引入作为参考。
此外，减少能量摄取或增加能量消耗的单胺氧化酶抑制剂适用于本发明。适当的，单胺氧化酶抑制剂的非限定实例包括倍氟沙酮，吗氯贝胺，溴法罗明，吩噻噁，乙磺普隆，befol，toloxatone，吡吲哚，阿米夫胺，sercloremine，巴嗪普令，拉扎替丁，米拉醋胺，卡罗沙酮和WO 01/12176中公开的其他某些化合物，其在此引入作为参考。
增加脂质代谢的某些化合物也适用于本发明。此类化合物包括，但不限于，美国专利6,214,831中公开的吴茱萸碱化合物，该专利作为引入作为参考。
营养隔离剂和消化抑制剂在肥胖治疗中是另一种策略，其通过干扰胃肠道内食物脂肪的分解、消化或吸收。胃和胰脂肪酶通过使它们成为游离脂肪酸、随后吸收到小肠内来协助食物甘油三酯的消化。对这些酶的抑制能够阻止食物甘油三酯的消化。非限定实例包括脂肪酶抑制剂，奥利司他，例如商购自Roche Laboratories的XENICALTM胶囊((S)-2-甲酰基氨基-4-甲基-戊酸(S)-1-[[(2S，3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁烷基]甲基]-十二烷基酯)和某些如WO 00/40247所述的苯并噁嗪酮类，其在此引入作为参考。
增加能量消耗的药物也称作产热药物。适当产热药物的非限定实例包括黄嘌呤类，例如咖啡因和茶碱，选择性β-3-肾上腺素能激动剂例如4,626,549中公开的某些化合物(其在此引入作为参考)，和如美国专利4,937,267和5,120,713中公开的α-2-肾上腺素能和生长激素化合物，其在此引入作为参考。
通常，当与本发明的化合物联用时，上述肥胖控制剂或药物的总剂量可以是0.1-3,000mg/天，优选约1-1,000mg/天并且更优选约1-200mg/天，每天一次或2-4个分剂量。然而，精确剂量可以由临床医生测定并且取决于此类因素，例如所述化合物的效价，患者的年龄、体重、状况和反应。
用于增加食物摄取和/或体重的试剂或药物包括食欲刺激剂，例如醋酸甲地孕酮(megastrol acetate)，肾上腺皮质激素例如强的松龙和地塞米松，赛庚啶，5-羟色胺能药物例如芬氟拉明，神经肽Y，和雄性激素拮抗剂，例如氟他胺，尼鲁米特和扎诺特隆。
本发明的化合物.如下面的合成路线中讨论，制备本发明的化合物的一个优选方法包括合成由手性结构单元(例如氨基酸残基或衍生物)组成的线性中间体的合成，所述的中间体含有R1基团和R2基团，和如果存在，R4和R5之一或两者如下所述。随后所述的线性中间体被环化，并且此后增加其他基团例如R3。因此以这种实施方案R1和R4可以被视为是如上定义的氨基酸侧链部分。在其他合成路线中，所述的线性中间体含有R2基团，和R4或R5之一，并且R1基团在合成上环化之后加入。在该合成方法中R3基团是氨基酸残基或衍生物，任选地带有胺基端基、第二氨基酸残基或衍生物，或第二氨基酸残基或衍生物和胺基端基。所以，可以认为本发明的化合物可以被视为下式的6-元环化合物：
其中：
X是CH2，C＝O或C＝S；
R1是含有至少一个碳环芳族或非芳族环或杂环芳香环的氨基酸侧链部分，并且在一个优选实施方案中含有取代或未取代的苯基、萘基或吲哚基团；
R2是具有至少一种杂原子阳离子中心、氢键供体或氢键接受体的氨基酸侧链部分，其中至少一种杂原子是氮或氧；
R3包含至少一个带有至少一个碳环芳族环的氨基酸残基，并且在一优选实施方案中，包含取代或未取代的苯基或萘基；和
R4和R5的至少一个是R2或C1-C6脂族直链或支链链。
可以很容易发现上述描述是简化的，其中对于各个R2、R4和R5进一步存在与各环碳相连的氢原子。
所以，例如，R1可以是氨基酸侧链部分，包括但不限于下列之一：
在上述任一者中，应理解任何环可以被一个或多个环取代基取代，例如羟基，卤素，磺酰胺，烷基或直接或经醚键连接的芳基。
同样地，R2可以是氨基酸侧链部分，包括但不限于下列之一：
        -(CH2)4-NH2，
        -(CH2)3-NH-C(＝O)-CH3，
        -(CH2)3-NH-C(＝O)-O-CH3，
        -(CH2)2-NH-C(＝NH)-NH2，
        -(CH2)2-NH-C(＝O)-NH2，
        -(CH2)4-NH-C(＝O)-H，
        -(CH2)4-NH-C(＝O)-CH3，
        -(CH2)3-NH-C(＝O)-NH-CH3，
        -(CH2)3-NH-S(O2)-NH2，
        -(CH2)3-NH-S(O2)-CH3，
        -(CH2)3-NH2，
        -(CH2)2-C(＝O)-NH2，
        -(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH-CH3，
        -(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH-CH2-CH3，
        -(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH-CH2-CH2-CH3，
        -(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH-CH-(CH3)2，
        -(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2，
        -(CH2)4-NH-C(＝O)-NH2，
        -(CH2)4-NH-C(＝NH)-NH2，
Figure A20048001890700571
Figure A20048001890700581
特别优选精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸的侧链，包括精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸的衍生物。
R3，其包含至少一个带有至少一个碳环芳族环的氨基酸残基，可以是式-A1、-Al-cGp、-A1-A2或-A1-A2-cGp中任何一个，其中A1是带有芳族碳环的氨基酸，A2是L-氨基酸，和cGp是胺基端基。所以例如可以发现本发明考虑和包括了下列化合物：
Figure A20048001890700582
在一优选实施方案中，A1是带有芳族碳环的D-氨基酸。由此A1可以是Phe、Phe(2-Cl)、Phe(4-Cl)、Phe(2，4-二Cl)、Phe(2，4-二F)、Phe(3，4-二Cl)、Phe(4-NO2)、Phe(4-Me)、Phe(4-苯基)、HPhe、Phe(4-F)、Phe(4-Br)、Phe(4-CF3)、Phe(3，4-二F)、Phe(4-I)、Phe(2-Cl、4-Me)、Phe(2-Me，4-Cl)、Phe(2-F，4-Cl)、Phe(2，4-二Me)、Phe(2-Cl，4-CF3)或Phe(3，4-二-OMe)的D-异构体。或者，A1，可是PgI、Trp、Nal 1、Nal 2、Bip、Dip、Bpa、Ser(Bzl)、Ser(2-萘基)、Ser(苯基)、Ser(4-Cl-苯基)、Ser(2-Cl-苯基)、Lys(Z)、Lys(Z-2′Br)、Lys(Bz)、Thr(Bzl)、Tic、Tiq、Cys(Bzl)、Tyr(2，6-二Cl-Bzl)或Tyr(Bzl)的D-异构体。如果存在，A2可以是Abu、2-Abz、3-Abz、4-Abz、Ache、Acpc、Aib、Amb、Arg(Tos)、Asp(苯胺基)、Asp(3-Cl-苯胺基)、Asp(3，5-二Cl-苯胺基)、11-Aun、AVA、β-hHyp(Bzl)、Cha、Chg、Cmpi、Disc、Dpr(β-Ala)、GAA，GBzA、B-Gpa、GVA(Cl)、His、hSer、Ser(Bzl)、Tic、hHyp、Hyp(Bzl)、Inp、2-萘基乙酰基、(Nlys)Gly、OcHx、Pip、4-苯基Pro、5-苯基Pro、Pyr、Sar、Tie、Tiq、Atc、Igl、Hyp(O-2-萘基)、Hyp(O-苯基)、2-Aic、Idc、1-Aic、β-homoSer(Bzl)、Ser(2-萘基)、Ser(苯基)、Ser(4-Cl-苯基)、Ser(2-Cl-苯基)、Thr(Bzl)、Tic、β-homoThr(Bzl)、Thr(2-萘基)、Thr(苯基)、Thr(4-Cl-苯基)、Thr 2-(Cl-苯基)、Nle、Leu、Ile、Val或β-Ala的L-异构体。如果存在，氨基端基cGp可以是甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、烯丙基、环丙烷甲基、己酰基、庚酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯基乙酰基、环己基乙酰基、萘基乙酰基、肉桂酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、12-Ado、7′-氨基庚酰基、6-Ahx、Amc、8-Aoc或聚乙二醇。
本发明化合物的功能活性的调节.本发明化合物的功效和功能活性是通过选择连接单元和其他取代基，例如R4和/或R5基团来进行调整的，它们影响R1和R3基团的构型偏倚。功效和功能活性可以通过任何方式测定，例如测定腺苷酸环化酶在下述cAMP试验中的刺激作用。
例如，L1或L3连接单元之一或两者的化学性质，和取代基在一个或多个具体R4a、R4b、R5a或R5b位置上的掺入，可以使同一化合物从部分激动剂转变胃完全激动剂，如腺苷酸环化酶试验在hMCR-4转染的HEK细胞系中测定。这些变化的性质和特征部分在下文中讨论。
市售的计算机分子模型软件系统，例如Alchemy(Tripos)，可以用来研究本发明化合物的构象动力学。利用这种分子模型溶软件系统的研究可以部分解释变化例如L1或L3连接单元之一或两者的化学性质或取代基在一个或多个具体R4a、R4b、R5a或R5b位置上的掺入对于生物活性的影响。
哌嗪环可以在椅式和船式构象之间之间具有构象动力学，并且扭椅式和扭船式是特殊情形。在下列讨论中，椅式和船式构象是出于举例说明的目的。假设哌嗪，其中X是CH2，并且常规环原子编号体系如下所述：
Figure A20048001890700601
可以很容易看出，1和4位氮均被R基团取代。作为其直接结构，环的构象偏向椅式构象，因为这种构象在与芳族R1和R3基团的立体相互作用中的可能性非常低。这可以从下列举例中看出，其中椅式中R1和R3的平伏键接得到构象首选的结构，而船式中带有R1和R3的环氮的紧密接近(如双向箭头所示)使船式构象不适宜。
                  椅式                                   船式
此外，1，4环氮的性质，和所得键角，通过L1和L3连接体的性质来测定。例如，如果L1和L3是(CH2)y则两个氮为sp3构型。在这种情况中，R1和R3基团在椅式构象上取向为平伏基团并且在空间上具有高度的构象自由度，这是因为如下所示的在这些基团中C-C单键的旋转自由度所致：
另一方面，如果L1和L3具有例如初始羰基，如-C(＝O)-(CH2)y型的连接单元，则两个氮存在为sp2构象。在这种情况中，环氮酰胺官能的羰基必须以两种刚性形式之一存在，类似顺式或反式酰胺形式。羰基的这种特定取向由此限制了J和Q基团的取向。所以，当L1和L3包括初始羰基基团时，R1和R3基团具有不同于不具有环氮酰胺功能的那些化合物的构象取向，如下所示：
本发明人已经惊奇和意外地发现，本发明化合物种R1基团的选择性取向，如上所述，使构象转移或改变，例如通过腺苷酸环化酶细胞试验种的功能活性来测定，但这对受体结合亲合力没有明显影响。例如，本文所述的其中L1经酰胺键连接于环氮的化合物是完全激动剂，并对MC4-R具有80-100％的内在活性(参见38、42、43、44和45的化合物)。然而，在此所述的其中L1经乙氧基连接的化合物是拮抗剂或部分激动剂并且具有明显低的内在活性，或者没有内在活性，或者丧失了对MC4-R的亲合性(参见实施例1，2，3，4，7和8的化合物)。
哌嗪的5和6位的取代基也对R1和R3基团的取向具有显著影响。例如本发明的通式结构中R4基团影响R3基团的空间选择，并且R5基团影响R1基团的空间选择。这些基团对生物活性的主要作用是从立体特异方式上看到的。例如，R5取代基如甲基或异丁基以(S)-构型的存在对其中L1是-(CH2)y-连接单元的化合物中的J基团具有严重的空间约束作用。这是因为J和(S)-构型的R5位于接近的化学空间。这两个基团之间的位阻微扰了R1基团的整体取向，达到不利于化合物的受体亲合力和功能功效的结构。通常，观察到MC4-R亲合力损失5-15倍。类似地，在其中L1是-C(＝O)-(CH2)y-连接体的化合物中，(S)-构型的R5的掺入使酰胺羰基远离R5基团，同样和J基团的空间相互作用具有类似可能。然而，L1羰基的位置朝向(S)-构型的R5是不可能的，因为这些基团之间存在严重的空间相互作用。这三种情形可以如下所示：
Figure A20048001890700621
相反，以(R)-构型位置R5取代基例如甲基或异丁基的掺入使R5基团远离R1基团。因为对R1基团的定位没有干扰，由此不改变MC4-R受体亲合力和选择性。这些结构如下所示：
R4取代基例如甲基或异丁基以(R)-或(S)-构型在哌嗪环的6位的掺入引起其中L3含有羰基例如-C(＝O)-(CH2)y-连接体的化合物中的Q基团严重的空间约束。这是因为Q的空间取向已经受到哌嗪环2位上存在的R2基团的影响。此外，(S)-构型R2和(R)-构型R4是轴向定位。这些基团具有1，3-双直键空间相互作用，由此扭曲哌嗪环的椅式构象异构体。平伏(S)-构型的R4导致于L3连接体的羰基之间的严重空间相互作用，并且当L3是连接单元例如-(CH2)y时Q基团也如此。所以R4基团以任一立体化学取向的掺入会导致化合物或多或少受体亲合力减弱(通常发现减小5-7倍)。这些情形可以如下所示：
Figure A20048001890700631
从上文可以看出，R4和/或R5基团的掺入可以用于改变这些高亲合力黑素皮质素化合物的功能功效。本发明所述的这些发现可以用于开发激动剂、弱的部分激动剂、混合激动剂-拮抗剂、拮抗剂或无内在活性的化合物，并且它们具有作为调节哺乳动物能量内稳态和饮食反应的药物的利用性。
空间相互作用可以参考图1，它表示假设化合物的结构，其中R1和R3分别是苯基乙酰基，R2是(S)-3-氨基丙基，并且R5是(S)-异丁基(图1A)或(R)-异丁基(图1B)。可以从图1看出，其中L1含有羰基的(S)-异丁基(图1A)而不是(R)-异丁基具有显著的空间相互作用。
具有高亲合力但具有低的或没有内在活性的化合物举例如下列本发明公开的通式结构的化合物。
Figure A20048001890700632
Ex. R5 R4   MC1-R   MC3-R   MC4-R   MC5-R   比值(MC1-R/MC4-R) 内在功效MC4-R
                 Ki(nM)
  --   H   H   1198   97   3   259   399   37％
  1   H  (R)-CH3   1309   366   15   727   87   3％
  4   H  (S)-CH3   3185   551   21   602   152   11％
  2   (R)-CH3  H   1134   95   2   362   567   3％
  3   (S)-CH3  H   673   362   14   723   48   6％
  8   (R)-异丁基  H   1364   87   4   160   341   0％
  7   (S)-异丁基  H   5895   495   48   695   123   4％
起始化合物，其中R5和R4是H，公开在PCT/USO2/25574的实施例129中，其标题是“生物活性分子的肽模拟物”，提交于2002年8月12日，和在此引入作为参考。在上述表中，内在功效或活性小于约10％无法与无内在活性区分开。所以，例如实施例8的所述化合物以高亲合力(4nM)结合MC4-R，但无内在活性。根据有关NDP-α-MSH的激动剂/拮抗剂，实施例8的化合物因此对MC4-R无活性。
合成路线.哌嗪类化合物和酮基哌嗪类化合物需要不同和单独的合成方法。在许多合成路线中，本文所述的哌嗪分子无法得自本文所述的酮基哌嗪分子或合成路线。采用酮基哌嗪合成路线合成哌嗪分子的一个缺陷在于其他反应基团例如酰胺、卤素和芳族官能团的存在，可能干扰将酮基哌嗪还原为哌嗪的过程。所以本文开发和公开了合成哌嗪类化合物的单独和不同方法。同样地，在此也开发和公开了合成酮基哌嗪类的单独方法。
任一类所述化合物的一个通用策略包括利用手性结构单元开发线性中间体，例如氨基酸衍生物。线性中间体可以用Mitsunobo反应策略(Mitsunobo，O.偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在天然产物的合成和转化中的应用.Synthesis1：1-28(1981))环化，或通过反应基团的自发环化，例如胺和醛官能团或胺和酯官能团之间的反应。在这些环化反应中，分子内反应而不是分子间反应的动力是形成6元环结构的热力学优选反应。
下面所示的路线4是Mitsunobo反应介导的环化作用的有关实例。该方法结合了不包括与-OH基团相连的碳上的手性中心反转和外消旋化的条件，而不是手性中心的反转。
本文公开的方法因此允许合成具有多种所述的官能度的哌嗪以及酮基哌嗪分子类化合物。某些合成路线进一步提供了获得不同R3的化合物的方便途径，因为该基团是在合成环状中间体之后引入的。
本发明的哌嗪化合物具有三个立体中心，由此在这三个不同的碳原子上，假定该分子可以是任何容许的立体化学构型，由此8种不同的立体构型(2n其中n是3)在本发明中是可能的和考虑在内的。所以，本发明包括具有下述立体构型的化合物(其中X是CH2或C＝O)。还应进一步理解，对于上述定义的R2、R4和R5位，其中该位置具有不是氢的基团时，这些位置含有Rxa或Rxb之一的基团，并且Rxa或Rxb中的余者为氢。所以，例如R2可以是R2a或R2b位，并且其余的位置为氢。在一实施方案中，R2a是-(CH2)y-NH-C(＝NH)-NH2和R2b是氢，或反之亦然，等等。由此可以看出，本发明的内容包括所用允许的立体化学构型。
路线1：四-和五-取代的哌嗪类化合物的合成
Figure A20048001890700661
二肽(1-2)的合成：路线1合成的肽(1-2)采用适当ω-保护的αω氨基酸的氨基醇衍生物。该ω保护基是正交于N-Pr，由此可以在另一者存在下被脱除。将7.8mL(56mmol，1.35当量)的TEA加入到40mmol保护的氨基酸(1.1)在200mL无水THF中的溶液内，在N2下保持于-20℃，随后缓慢加入7.2mL(55mmol，1.35当量)BCF。将该反应化合物搅拌5分钟。加入9.4g(60mmol，1.5当量)丝氨酸甲基酯盐酸盐或氨基醇衍生物，随后加入8.4mL(60mmol，1当量)的TEA，维持温度低于-20℃。将该反应混合物在-100℃下搅拌30分钟，并且随后令其升至室温。加入50mL的1N盐酸，并分离层。浓缩有机层，再溶于150mLEtOAc，并且用2×50mL的1N盐酸和1×50mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥和浓缩。肽(1-2)根据需要通过硅胶色谱纯化。
二肽的另一合成(1-2)：肽还可以通过常规肽合成方案制备，例如用HBTU作为偶联剂。保持在N2和室温下，向14.3mmol保护的氨基酸(1-1)在30mL无水二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液内加入5.44g(14.3mmol，1当量)的HBTU，随后加入7.5mL(43.1mmol，3当量)二异丙基乙胺(DIEA)。将该溶液搅拌5分钟，随后一次性加入2.5g(16.1mmol，1.1当量)的丝氨酸甲酯盐酸盐。将该溶液室温下搅拌1小时，用100mL乙醚稀释，并且用2×50mL的1N盐酸洗涤。有机层用硫酸镁干燥，该肽(1-2)根据需要通过硅胶色谱纯化。
酮基哌嗪的合成(1-3)：保持在-20℃和N2下，向5.75mmol的肽(1-2)在40mL无水DCM中的溶液内加入1.0mL(7.5mmol，1.3当量)的TEA，随后缓慢加入530μL(6.9mmol，1.2当量)甲磺酰氯，维持温度低于-10℃。将该混合物在-10℃下搅拌15分钟，随后令其升至室温。室温下搅拌直至HPLC显示该反应达到完全。该反应混合物随后被浓缩，且在25mL醚和25mL水之间分配。有机层用1×25mL水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。产物(1-3)根据需要通过硅胶色谱纯化。
哌嗪的合成(1-4)：在室温和N2下，向2.9mmol酮基哌嗪(1-3)在7mL二噁烷的溶液内加入550mg(14.5mmol，5当量)硼氢化钠，随后缓慢加入820mL(14.3mmol，5当量)乙酸在2mL二噁烷中的溶液，此后该混悬液在N2下回流4小时。该反应混合物被冷却至室温，通过缓慢加入1N盐酸中止。该反应混合物用25mL的EtOAc和15mL水稀释。分离层，该有机层用硫酸镁干燥。产物(1-4)根据需要通过硅胶色谱纯化。
官能化哌嗪的合成(1-5)：哌嗪(1-4)的仲胺官能团与所需R1基团(J-COOH)的羧酸衍生物反应得到酰胺键。可以采用已确立的肽的标准方法。或者，N-官能化还可以通过用官能化哌嗪处理R1基团的溴或碘衍生物(J-Br)来达到。
官能化哌嗪的合成(1-6)：从化合物(1-5)脱除环N-Prt并且该游离的胺用Q-COOH或相应的Q-溴化物处理得到1-6。
完全官能化哌嗪的合成(1-7，和1-8)：从官能化哌嗪(1-6)除去NH-Prt′得到1-7。1-7的胺官能可以进一步利用标准方法烷基化、胍化或乙酰基化得到通用结构1-8的化合物。烷基化可以通过用醛(例如，甲醛)和用烷基溴化物(例如CH3-Br)在3-4的合成中所述的条件下进行的还原胺化反应来完成，或用羧酸(CH3-COOH)酰化，并且用三苯基膦、DIAD和1，3-二(叔丁基羰基)胍作为试剂胍化，此后按照路线5所述脱除Boc。胍化反应还可以用1，3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(thiopseudourea)(1.1当量)和硝酸银(1.1当量)和NMM(2.2当量)作为试剂在乙腈中如路线4所述来进行。
路线2：四-和五-取代的酮基哌嗪类的合成
     酮基哌嗪1-3                                               官能化酮基哌嗪2-1
     官能化酮基哌嗪2-2                                      官能化酮基哌嗪2-3
官能化酮基哌嗪类的合成(2-2和2-3)：脱除酮基哌嗪(1-3)中的NH-Prt′且将所得胺按照路线1中取代哌嗪(1-6)的合成方法进行处理以引入R3基团。2-2的胺官能团可以用如果路线1中1-7至1-8所述的相似途径引入以制备化合物2-3。
路线3：四-和五-取代哌嗪类的合成
Figure A20048001890700691
试剂：(a)i)HOAt，EDC，DMF；ii)NaBH4，HOAc，二噁烷，回流；(b)i)NHMeOMe，HCl，TBTU，NMM；ii)LAH，THF；(c)4A分子筛，化合物3-1，NaBCNH3，HOAc/THF；(d)i)20％Et2NH/EtOAc；ii)Ph3P，DIAD，THF；(e)i)Q-COOH，HOAt，DIC，DMF；ii)TFA/DCM。
向J-COOH(例如萘基乙酸)和HOAt(1当量)在干燥N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1当量)。室温下搅拌该混合物半小时，加入手性氨基醇(例如，(R)-或(S)-1-氨基-2-丙醇或(R)-或(S)-2-氨基-1-丙醇，分别在R5或R4得到甲基)(1当量)。该反应持续16小时。将该反应混合物倾入水且用EtOAc萃取2次。有机层用1N盐酸洗涤2次，用1N氢氧化钠洗涤2次，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发后，产物在硅胶柱上用含10％甲醇的二氯甲烷纯化。
向该产物(1当量)和硼氢化钠(5当量)在二噁烷中缓慢加入存在于二噁烷中的乙酸(5当量)。完毕后，将该混合物回流2小时。该反应用水中止。从醚中用1N盐酸萃取产物。所得水溶液的pH值用氢氧化钾调至约11，并且该产物用醚萃取3次。有机层用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。得到的化合物3-1无需进一步纯化就可以用于下步反应。
向N-保护的氨基酸(3-2)(1当量)和N-甲基吗啉(1当量)在无水DCM加入TBTU(1当量)。室温下搅拌该混合物30分钟。将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.5当量)和NMM(1.5当量)在DCM中的混合物搅拌30分钟。合并这两种混合物且在室温下搅拌18小时。蒸发有机溶剂，残余物加载在快速色谱柱上且用EtOAc/己烷(2/1)洗脱得到N，O-二甲基羟基酰胺产物。将该产物0℃下溶解在无水THF且缓慢加入LAH(1M在THF中，1.2当量)。30分钟后通过加入硫酸氢钠水溶液(1.2当量)中止该反应。除去THF和乙醚。该溶液用1N HCl(2次)、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空下除去溶剂得到化合物3-3。化合物3-3无需进一步纯化就可以用于下步反应。
将化合物3-3和化合物3-1的混合物在活化4A分子筛(1g)的存在下在无水THF(10％乙酸)中搅拌1小时。向该混合物加入氰基硼氢化钠(1当量，1M溶液在THF中)。2小时后，蒸发溶剂且所需产物(3-4)在硅胶柱上纯化。
化合物3-4用20％二乙胺在EtOAc中处理12小时，并且将溶剂蒸发至干。残余物和TPP(3当量)溶解在无水THF中。0℃下向该溶液缓慢加入THF中的DIAD(3当量)。室温下该反应持续16小时。在蒸发溶剂后产物3-5通过硅胶柱纯化。
通过与适当氨基酸(2当量)，例如D-Phe或其环取代衍生物或同系物偶联，室温下利用HOAt(2当量)和DIC(2当量)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，向化合物3-5引入R3基团。快速色谱(EtOAc/己烷＝2)得到具有保护基的产物。通过用20％二乙胺在EtOAc中处理脱除Fmoc基团，并且通过用30％TFA在二氯甲烷中处理1小时脱除Boc基团，适用于所述的化合物。通过在HPLC上纯化得到最终的纯净化合物(3-6)。
路线4：哌嗪类的另一合成
2-苄氧基羰基氨基-5-苯二酰亚氨基-戊酸(4-1)是从Z-鸟氨酸(1当量)，N-羰乙氧基-邻苯二甲酰亚胺(1当量)和TEA(1.2当量)在无水THF中的混合物并回流过夜来合成的。真空蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc，依次用1N HCl、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且真空蒸发得到粗产物，其无需进一步纯化就用于下步反应。
将粗产物(4-1)溶解在5mL的THF且向该溶液加入NMM(1当量)。用盐-冰浴使该溶液冷却至-15℃。加入IBCF(1当量)。10分钟后，过滤该反应混合物除去生成的固体盐。固体用足够量的THF洗涤2次。滤液冷却至-10℃且向其加入存在于水中的NaBH4(1.5当量)。继续搅拌该反应混合物15分钟，此后真空浓缩。残余物溶解在EtOAc中且依次用10％柠檬酸、饱和NaHCO3、H2O和饱和NaCl洗涤，随后干燥(MgSO4)和真空浓缩。粗产物用柱色谱以1∶1 EtOAc∶己烷洗脱纯化。得到纯化产物，[4-苯二酰亚氨基-1-羟基甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯(4-2)，其为白色固体。
在-20℃和N2下，向4-2和TPP(1.5当量)在甲苯中的混悬液加入四溴化碳(1.1当量)并且将该反应混合物室温下搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物且粗产物通过柱色谱用己烷和EtOAc(2∶1)洗脱纯化。得到纯化产物，[1-溴甲基-4-苯二酰亚氨基-丁基]-氨基甲酸苄酯(4-3)，其为白色固体。
将4-3和按照路线3合成的氨基醇(3-1)(2当量)在DCM中的的混合物在65℃下搅拌。蒸发溶剂且干燥。65℃下加热该反应混合物2小时。通过柱色谱纯化该粗产物且用己烷(EtOAc 1∶2)洗脱得到4-4。
室温和氮气下将4-4(0.41mmol)和钯黑(80mg)在21mL含4％HCHO的甲醇中的混合物剧烈搅拌1小时。过滤该反应混合物且用饱和NaHCO3中和滤液。蒸发甲醇且残余物溶于EtOAc和依次用饱和NaHCO3、水和饱和NaCl洗涤，随后干燥(MgSO4)和蒸发。收集该产物4-5，其为白色固体。
0℃和氮气下，向4-5和TPP(1.5当量)在无水THF中的混合物加入存在于无水THF中的偶氮二碳酸二乙酯(1.1当量)。室温下搅拌4小时后，真空蒸发该反应混合物且粗产物通过柱色谱纯化。得到该产物4-6。
向4-6(1当量)、所需羧酸或适当保护的氨基酸残基，包括但不限于环取代D-Phe类似物和同系物(2当量)和HOAt(2当量)在DMF中的混合物内加入二异丙基碳二亚胺(2当量)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂且粗产物通过柱色谱纯化(用己烷，EtOAc 1∶2洗脱)。得到纯化产物4-7，其为白色固体。
将4-7在10mL的0.2M肼在甲醇中的溶液室温下搅拌19小时。质谱显示该反应混合物中没有起始原料。蒸发该反应混合物并与甲醇共蒸发3次，与EtOAc共蒸发1次，随后高真空下干燥2天。粗产物4-8无需进一步纯化就可用于下步反应。
将10mg的粗产物4-8用3mL的33％TFA在DCM中室温下处理2.5小时。蒸发除去溶剂且粗产物通过HPLC(10-90-60，在乙腈-水中梯度液)纯化。收集的馏分冷冻干燥后，得到产物4-9，其为白色固体。
或者，粗产物4-8与1，3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(1.1当量)和硝酸银(1.1当量)和NMM(2.2当量)在5mL乙腈中室温下反应24小时，随后蒸发除去溶剂且柱色谱纯化得到4-10。产物4-10用33％TFA在DCM中室温下处理2小时且浓缩该反应混合物，用HPLC纯化得到最终的化合物4-11。
路线5：四-取代的哌嗪类的另一合成
向化合物Fmoc-谷氨酰基(OBut)(5-1)在DCM中的溶液内分次加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(1.1当量)。室温下搅拌30分钟后，该溶液用醚稀释，此后加入含25％硫代硫酸钠在碳酸氢钠饱和的水溶液。将该混合物继续搅拌5分钟且用EtOAc萃取所需混合物。有机层用饱和碳酸氢盐溶液、水洗涤并且随后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到化合物5-2无需进一步纯化就可用于下步反应。
化合物5-2，(R)-和(S)-氨基酸甲酯(1当量)，或另一选择的氨基酸甲基酯，例如最终化合物5-8中侧链含有R5的α氨基酸，和TEA(1当量)在4A分子筛的存在下于无水THF中搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)后将该混合物继续搅拌16小时。过滤除去固体，用EtOAc从水中萃取除产物。有机层用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将残余物溶解在含20％二乙胺的EtOAc中。该反应进行16小时且真空除去溶剂。色谱纯化后得到该产物5-3。
向所需羧酸(1当量)或其本身如同最终化合物5-8中的R1的有关酸，和N-甲基吗啉(1当量)在DCM中的溶液在-15℃下缓慢加入氯甲酸异丙酯(1当量)。将该反应混合物搅拌30分钟并且随后加入化合物5-3。30分钟后该反应温度升至室温并将该混合物搅拌16小时。蒸发溶剂且残余物在色谱柱上纯化得到化合物5-4。
向化合物5-4在THF中的溶液内缓慢加入LAH(THF中，4.5当量)。该反应在室温下进行2小时和回流温度下16小时。冷却后，该反应混合物用水、15％氢氧化钠和水处理。过滤除去白色固体并蒸发溶剂。含有化合物5-5的残余物无需进一步纯化就可以用于下步反应。
化合物5-5和N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(1.5当量)溶解在乙腈中。将该混合物搅拌16小时。蒸发溶剂且将残余物再次溶于甲醇。向该溶液加入1N氢氧化钠(1.5当量)。将该混合物继续搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在色谱柱上纯化得到化合物5-6。
在0℃下，向化合物5-6、三苯基膦(3当量)和1，3-二(叔丁氧基羰基)胍(3当量)在甲苯中的混合物内缓慢加入DIAD(3当量)。该反应混合物室温下搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在色谱柱上纯化得到所需化合物。该化合物用氢在催化量的碳载钯(10％)的存在下在甲醇中处理。16小时后蒸发溶剂且残余物在色谱柱上纯化得到化合物5-7。
室温下化合物5-7与所需氨基酸(2当量)通过使用HOAt(2当量)和DIC(2当量)、在N，N-二甲基甲酰胺溶液中偶联过夜，将所需R3部分引入到分子内。快速色谱得到带有保护基的产物。用20％二乙胺在EtOAc中处理除去Fmoc基团并且用30％TFA在二氯甲烷处理1小时除去Boc基团，适用于具体化合物。通过HPLC得到最终的纯化化合物(5-8)。
实施例31、32、33和34中D-4-Cl-苯基丙氨酸部分的氨基上的烷基是通过混合物3-4的合成所述的还原胺化反应引入的。
路线6：四-取代的哌嗪类的另一合成
0℃下向化合物5-3和TEA(1当量)在DCM中的溶液内缓慢加入氯甲酸苄酯(1当量)。该反应进行过夜。蒸发溶剂后产物在色谱柱上纯化得到6-1。
将化合物6-1溶解在无水THF中，向其中加入存在于THF(1M溶液，共5当量)中的硼烷。将该溶液搅拌16小时。该反应用1N HCl中止且随后该反应用1N NaOH中和。该产物用EtOAc萃取且有机层用水、盐水洗涤且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂且干燥的产物6-2用于下步反应。
室温下化合物6-2与所需氨基酸(1.5当量)使用HOAt(1.5当量)和DIC(1.5当量)在N，N-二甲基甲酰胺溶液中偶联过夜。快速色谱得到带有保护基的产物(6-3)。
0℃下向化合物6-3、三苯基膦(3当量)和1，3-二(叔丁氧基羰基)胍(3当量)在甲苯中的混合物内缓慢加入DIAD(3当量)。室温下将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后残余物在色谱柱上纯化得到所需化合物。该化合物用氢在催化量碳载钯(10％)的存在下在甲醇中处理。16小时后蒸发该溶剂且残余物在色谱柱上纯化得到化合物6-4。其按照下列两种不同方式中的一种反应得到最终的化合物：
(a)化合物6-4与J-醛的反应：化合物6-4和J-醛(1当量)在4A分子筛的存在下在无水THF中搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)之后，将该混合物搅拌16小时。过滤除去固体并蒸发溶剂。残余物在色谱柱上纯化得到带有Boc保护基的所需化合物。
(b)化合物6-4与J-羧酸的反应：化合物6-4与J-羧酸(1.5当量)通过使用HOAt(1.5当量)和DIC(1.5当量)在N，N-二甲基甲酰胺溶液中室温下偶联过夜。快速色谱得到带有Boc保护基的产物。
在上述两种情况中，带有Boc基团的混合物用TFA/DCM(50/50)处理1小时。蒸发溶剂后，最终的化合物6-5在HPLC上纯化。
路线7：四-取代哌嗪类的另一合成
化合物7-1是通过化合物5-3所述方法合成的。起始原料为(R)-或(S)-异构体的Fmoc-丙氨酸醇(丙氨酸醇)。由此得到的醛随后与Om(Boc)-Ome在还原胺化条件下反应，并且环化，脱除Fmoc基团后得到化合物7-1。此后化合物7-2通过类似于化合物6-1所述方法合成；化合物7-3通过类似于化合物6-2所述的方法合成；化合物7-4通过类似于化合物6-5所述的方法合成；和化合物7-5通过类似于化合物4-10所述的方法合成。
化合物7-5用氢在催化量的碳载钯的存在下于适当溶剂中室温下处理16小时。过滤后蒸发溶剂，所得化合物以类似于化合物5-8的合成中所述方式处理得到化合物7-6。
所得化合物7-6举例说明了一种制备所述化合物的对映异构体的途径。然而，根据选择的手性起始原料，通过任何已公开的合成路线可以得到类似的结果和其他立体异构体。
路线8：四-取代的哌嗪类的另一合成
Figure A20048001890700781
向在干燥DCM中的Fmoc-Orn(Boc)-OH和NMM(1当量)加入TBTU(1当量)。该混合物在室温下搅拌30分钟。单独地，将Orn(Boc)-OMe盐酸盐(1当量)和NMM(1当量)在DCM中的混合物搅拌30分钟。混合这两种混合物且在室温下搅拌16小时。蒸发有机溶剂且残余物用EtOAc萃取。有机层用1N NaOH、水、1N HCl、水和盐水洗涤且随后用硫酸钠干燥。除去溶剂之后，所述化合物用20％二乙胺在EtOAc中处理16小时。蒸发溶剂且残余物在色谱柱上纯化得到化合物8-1。此后，化合物8-2通过类似于化合物6-2所述的方法合成；化合物8-3通过类似于化合物6-1所述的方法合成；化合物8-4通过类似于化合物4-10所述的方法合成；和化合物8-5通过类似于化合物7-6所述的方法合成。备选地，8-3可以直接处理得到8-6，得到了具有氨基而非胍的化合物。
化合物8-5和8-6由此具有两个相同的R1基团，或者具有两个相同的R3基团，并且进一步具有两个相同的R2。路线8的混合物由此是通式的特例，其中对应于R5的基团和对应于R2的基团相同。
路线9：四-取代的哌嗪类的另一合成
向在无水DCM中的Fmoc-Glu(Boc)-OH和NMM(1当量)加入TBTU(1当量)。将该混合物室温下搅拌30分钟。单独地，将Glu(Boc)-OMe盐酸盐(1当量)和NMM(1当量)在DCM中搅拌30分钟。合并这两种混合物且在室温下搅拌16小时。蒸发有机溶剂且残余物用EtOAc萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液、水、1N HCl、水和盐水洗涤且随后用硫酸钠干燥。除去溶剂后，所述化合物用30％二乙胺在EtOAc中处理5小时。蒸发溶剂且残余物溶于DMF中，该溶液在60℃下加热16小时。蒸发溶剂，固体用EtOAc洗涤。在真空下干燥收集的固体9-1且用于下步反应。
向9-1在DMF中的溶液内加入4-二甲基氨基吡啶(2当量)和二碳酸二苄酯(2当量)。该反应在室温下进行16小时。除去溶剂残余物在硅胶柱上纯化得到产物9-2。
化合物9-3通过类似于化合物6-2所述的方法合成。
化合物9-4通过类似于化合物6-4所述的方法合成。
化合物9-5通过类似于化合物7-6所述的方法合成。
或者9-3可以以类似于从9-4得到9-6合成化合物9-5的方式合成。
在R1和R3位置，化合物9-5和9-6由此具有两个相同的R1基团，或者具有两个相同的R3基团，并且在R2和R5位置，进一步具有两个相同的R2基团。路线9的混合物由此是通式的特例，其中对应于R5的基团与对应于R2的基团相同。
路线10：酮基哌嗪类的另一合成
Figure A20048001890700821
向羧酸和HOAt(1当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1当量)。室温下搅拌该混合物半小时后，加入1或2-取代的乙醇胺(1.5当量)。该反应持续16小时。将该反应混合物倾入水并用EtOAc萃取2次。有机层用1N盐酸洗涤2次，用1N氢氧化钠洗涤2次，用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后产物(10-1)在硅胶柱上用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱纯化。
向在二噁烷中的化合物10-1(1当量)和硼氢化钠(5当量)缓慢加入存在于二噁烷中的乙酸(5当量)二噁烷。完毕后回流该混合物2小时。该反应用水中止。用1N盐酸从水萃取产物。水溶液的pH值用氢氧化钾调至约11且用醚萃取该产物3次。有机层用硫酸钠干燥且蒸发溶剂。得到的化合物10-2无需进一步纯化可用于下步反应。
将N-保护的氨基酸(1当量)、HOAt(1当量)和DIC(1当量)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌半小时。向该溶液加入化合物10-2且将该混合物搅拌过夜。蒸发溶剂后，通过硅胶柱纯化得到化合物10-3。
通过用20％二乙胺在EtOAc中或者通过用10％碳载钯催化氢化可以脱除保护基Prt(Fmoc或Cbz)。将所得化合物溶解在含有三苯基膦(3当量)的无水THF中。向该溶液缓慢加入存在于THF中的DEAD(3当量)。该反应继续搅拌12小时。蒸发溶剂后产物(10-4)在硅胶柱上纯化。
化合物10-4与所需氨基酸(2当量)通过使用HOAt(2当量)和DIC(2当量)在N，N-二甲基甲酰胺溶液中室温下偶联过夜。快速色谱得到带有保护基的产物。用20％二乙胺在EtOAc中处理脱除Fmoc基团和用30％TFA在二氯甲烷中处理1小时脱除Boc基团，适用于该化合物。通过在HPLC上纯化得到最终纯化的化合物(10-5)。
试验和动物模型
在试验中测试所选化合物以测定结合和功能状况，并且在下述的阴茎勃起、饮食行为和条件化味觉回避的动物模型中进行测试。采用下列试验和动物模型，并且按照实施例所述进行改变。
竞争性抑制试验  竞争性抑制结合试验采用由hMC3-R、hMC4-R、hMC5-R和B-16小鼠黑素瘤细胞(含有MC1-R)制备的膜、使用0.4nM125I-NDP-α-MSH(New England Nuclear，Boston，MA，USA)、在含有1mMMgCl2，2mM CaCl2，和5mM KCl的50mM HEPES缓冲液中在pH 7.2下进行。该试验管内含有选定浓度的本发明试验化合物，通常为1μM的浓度，这是为了测定其抑制125I-NDP-α-MSH和其受体的结合。通过在1μM α-MSH的存在下试验中对125I-NDP-α-MS的完全抑制可以测定非特异性结合。
室温下保温90分钟，过滤此后试验混合物并且膜用冰冷缓冲液洗涤3次。干燥滤液且在γ计数器中对膜结合的剩余放射性进行计数。100％特异性结合被定义为在不存在和存在1μM α-MSH的条件下与细胞膜结合的放射性(cpm)的差异。在试验混合物存在下得到的cpm相对于100％特异结合作用进行规格化，从而测定125I-NDP-α-MS结合的百分抑制率。各试验一式三份并描述实际平均值，结果小于0％的被报告为0％。
功能活性试验中的EC50测定测定某些本发明化合物的Ki(nM)。化合物在黑素皮质素受体上的功能评估是通过测定表达MC3-R、MC4-R或MC5-R的HEK-293细胞中和B-16小鼠黑素瘤细胞(含有MC1-R)中细胞内cAMP的蓄积作用来进行。将细胞悬浮在Earle氏平衡盐溶液中，该溶液含有10mM HEPES，pH 7.5，5mM MgCl2，1mM谷酰胺，0.1％白蛋白和0.6mM 3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤(一种磷酸二酯酶抑制剂)，将细胞铺板以0.5×105细胞/孔的密度铺板在96孔平板中。细胞与试验混合物在α-MSH存在或不存在的条件下在37℃培养1小时。通过EIA(Amersham)测定细胞溶解产物中的cAMP水平。数据分析和EC50值利用非线性回归分析、利用Prism Graph-Pad软件测定。
功能状态.测定本发明某些化合物有关MC1-4、MC4-R和MC5-R的激动剂/拮抗剂状态。通过测定在暴露于上述化合物后对α-MSH-诱导或NDP-α-MSH-诱导的cAMP水平的抑制作用可以测定拮抗活性。
阴茎勃起诱导作用.化合物诱导雄性大鼠中阴茎勃起(PE)的性能是用选定化合物进行评估。体重200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠保持在12小时开/关光照循环下并且随后获得食物和水。所有行为研究在10a.m.-5p.m之间进行。4-8只大鼠的组用化合物在多种剂量下经过静脉内(IV)或脑室内(ICV)途径给药。处理后立刻将大鼠置于各聚苯乙烯笼内(27Cm长，16cm宽，和25cm高)进行行为观察。观察大鼠30分钟IV或90分钟ICV，并且以10分钟的间隔观察哈欠、整洁发作和PE的次数。
ICV食物摄取和体重变化.评估选定化合物的食物摄取和体重的变化。带有内志脑室内插管的大鼠(ICV大鼠)得自Hilltop Lab Animals，Inc.(Scottdale，PA)。将动物单独笼养在常规有机玻璃挂笼中并且保持在控制的12小时开启/12小时关闭的光照循环下。随意提供水和粉状(LabDiet，5P00 Prolab RMH3000)或丸(Harlan Teklad 2018 18％蛋白质鼠饲料)食物。处理1周之前，记录24小时食物摄取和体重的变化以评估该组在载体处理过程中的基线。给大鼠ICV施用载体或选定的化合物(1-3nmol)。测定给药后24小时体重和食物摄取的变化。还测试给药后48小时和相同情况下72小时后体重和食物摄取的变化，依次测定体重和食物摄取效果逆转回基线。
IV食物摄取和体重变化  评估选定化合物的食物摄取和体重的变化。雄性Sprague-Dawley大鼠得自Taconic(Germantown，NY)。将动物单独笼养在常规有机玻璃挂笼中并且保持在控制的12小时开启/12小时关闭的光照循环下。随意提供水和粉状(LabDiet，5P00 Prolab RMH 3000)或丸(Harlan Teklad 201818％蛋白质鼠饲料)食物。处理前1周，记录24小时的食物摄取和体重的变化以评估该组在载体处理过程中的基线。给大鼠IV施用载体或选定的化合物(0.5-3mg/kg)。测定给药后24小时内体重和食物摄取的变化。还测试给药后48小时和相同情况下72小时后体重和食物摄取的变化，依次测定体重和食物摄取效果逆转回基线。
行为饱食后果.雄性Sprague-Dawley大鼠维持在约束20g粉末食物/天的时间表。食物时在光照过程中同时给予，盐水或者试验化合物在给予食物之前2小时和开始观察时给予。给出预称重碗(含有20g的食物)并且观察1小时大鼠的行为。将行为观察划分为3个阶段：进食，活动(包括整洁、饮水和测错/探察)，和休息(减少活动和睡眠)。记录各行为所花费的时间量。观察期后测定食物摄取的量。
条件化味觉回避.雄性Sprague-Dawley大鼠适应30分钟/天的受约束饮食期，在光照过程中并且随意提供丸状饲料。在试验动物中，LiCl的给予决定了对糖精的新鲜和良好味觉的厌恶(Seeley RJ，Blake K，Rushing PA，Benoit S，Eng J，Woods SC and D′Alessio D：The role of CNS glucagons-like peptide-1(7-36)amide receptor in mediating the visceral illness effects of lithium chloride.J.Neurosci.20(4)：1616-1621，2000)。向条件动物，在首次给予0.1％糖精溶液后立刻注射LiCl或试验化合物。2天后，再次提供糖精溶液并且测定摄取的液体。对糖精溶液的饮用的降低表示发展了条件化味觉转移。
质量和核磁共振分析的测定  用Waters MicroMass ZQ装置采用阳性模式测定质量值。质量的测定值与计算值比较并且表示为质量加(M+1或M+H)的形式。
用Bruker 300MHz分光计得到质子NMR数据。在将化合物溶于适当的氘代溶剂如氯仿、DMSO或甲醇中之后得到光谱。
实施例1 N-3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-6(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基-胍
下列化合物通过路线3的方法、用2-萘基乙酸作为J-COOH、(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇作为NH2-CH(R5)-CH(R4)-OH、Fmoc-L-Arg(Boc)2-OH作为Prt-NH-C(R2)-COOH和Boc-D-2，4-二氯-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为569.4(M+H)。
Figure A20048001890700861
                   1μM下的抑制作用
    MC1-R        MC3-R       MC4-R        MC5-R
    14           32          95           36
                        Ki(nM)
    MC1-R        MC3-R       MC4-R        MC5-R
    1309         366         15           727在使用MC4-R的cAMP试验中，在1μm浓度下实施例1的化合物不具有内在活性。
实施例2 N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过两种路线3和5、用2-萘基乙酸作为J-COOH、(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇作为NH2-CH(R5)-CH(R4)-OH、Fmoc-LArg(Boc)2-OH作为Prt-NH-C(R2)-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3和Boc-D-2，4-二氯-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为569.3(M+H)。
Figure A20048001890700871
                    1μM下的抑制作用
    MC1-R        MC3-R        MC4-R       MC5-R
    20           72           99          65
                       Ki(nM)
    MC1-R        MC3-R        MC4-R       MC5-R
    1134         95           2           362
在测定激动剂/拮抗剂状态的cAMP试验中，测定除所述化合物为MC4-R的拮抗剂。
在ICV饮食研究中1nmol剂量水平下，24小时观察到食物摄取的变化为2.6g，和体重的变化为-0.3g。
实施例3  N-{3-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(S)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线3的方法利用2-萘基乙酸作为J-COOH、(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇作为NH2-CH(R5)-CH(R4)-OH、Fmoc-LArg(Boc)2-OH作为Prt-NH-CH(R2)-COOH和Boc-D-2，4-二氯-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为569.3(M+H)。
Figure A20048001890700872
                   1μM下的抑制作用
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    6          40         95         425
                    Ki(nM)
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    673        362        14         723
在使用MC4-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例3的化合物不具有内在活性。
实施例4  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-6(S)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基1-丙基}-胍
下列化合物通过路线3的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇作为NH2-CH(R5)-CH(R4)-OH、Fmoc-LArg(Boc)2-OH作为Prt-NH-CH(R2)-COOH和Boc-D-2，4-二氯-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为569.0(M+H)。
                 1μM下的抑制作用
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    3          47         97         64
                    Ki(nM)
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    3185       551        21         602
在使用MC1-R、MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例4的化合物对MC1-R和MC5-R不具有内在活性，并且是MC4-R的部分激动剂。
实施例5  N-3-[1-[2(R)-氨基-3-(2-氯-4-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过两种路线3和5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇作为NH2-CH(R5)-CH(R4)-OH、Fmoc-L-Arg(Boc)2-OH作为Prt-NH-CH(R2)-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3和Boc-D-2-氯-4-甲基-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为549.0(M+H)。
Figure A20048001890700891
                 1μM 下的抑制作用
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    14         68         99         63
                    Ki(nM)
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    907        227        5          527
在使用MC4-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例5的化合物不具有内在活性。
在ICV饮食研究中在1nmol剂量水平下，24小时观察到食物摄取的变化为-1.6g，和体重的变化为-3.9g。
实施例6  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过两种路线3和5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇作为NH2-CH(R5)-CH(R4)-OH、Fmoc-LArg(Boc)2-OH作为Prt-NH-CH(R2)-COOH，D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3和Boc-D-4-氯-2-甲基-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为549.0(M+H)。
Figure A20048001890700901
             1μM下的抑制作用
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    6          74         100        77
                    Ki(nM)
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    1052       99         1          219
在测定激动剂/拮抗剂状态的cAMP试验中，测定出所述化合物是MC4-R的部分激动剂。
在大鼠模型IV和ICV阴茎勃起诱导试验中IV给药0.3-30μg/Kg和ICV给药0.01-10nmole的剂量范围下，未观察到阴茎勃起反应。
在ICV饮食研究中在1nmol剂量水平下，24小时观察到食物摄取的变化为-5.5g。
饮食研究按照上述的ICV在1nmole剂量水平下，IV在1和3mg/Kg两种剂量水平下，和IP(腹膜内)在3mg/kg下进行。雄性Sprague-Dawley(8-12只/组)随意喂食粉状饲料和水，并且ICV、IV或IP给予载体或选定的化合物，结果如下：
           食物摄取与载体的差异，食物的克
            ICV      IV       IV       IP
            1nmole   1mg/Kg   3mg/Kg   3mg/Kg
            -5.3     0.4      -3.5     -0.7
在行为饱食研究中，雄性Sprague-Dawley大鼠被保持在受约束的食物时间表。当给予食物时，大鼠出现进食活动的后果，随后增加了休息的时间。在给予食物之前2小时经IV给予实施例6的化合物引起食物摄取和进食行为减少，并且较早进入休息行为，与饱食效应一致(Halford JC，Wanninayake SC和Blundell JE：Behavioral satiety sequence(BSS)for the diagnosis of drug actionon food intake.Pharmacol.Biochem.Behav.61(2)：159-168，1998)，如图4所示，显示与盐水对比的行为，和图5，显示以克计的总的1小时食物摄取。未观察到异常行为。
在条件化味觉回避研究中，大鼠被0.1％糖精溶液和氯化锂或实施例6的化合物条件化。2天后，再次给予0.1％糖精溶液。液体摄取减少表示发展为条件化味觉反转。如图7所示，实施例6的化合物没有出现条件化味觉回避。
反复给药研究是在C57BL/6小鼠(n＝10/组)中进行，笼养在反复光循环下(12am开，12pm时关闭)，并且每天在11:00称重。实施例6的化合物用灭菌盐水稀释为0.6mg/mL并且在11:00am时IP给予5mL/kg。对于BID给药，药物在11:00am和4:30pm给药。给小鼠在第一个3天内每天施用2次实施例6的化合物(3mg/kg)，在此后的4天内每天给药1次。如图8所示，还包括实施例10的化合物的数据，给生长期的小鼠施用实施例6的化合物，停止处理后开始净重量增加(第7天后)，但始终维持平均重量小于接受盐水的对照动物。
实施例7  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(S)-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线3的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH，L-亮氨酸醇(leucinol)作为NH2-CH(R5)-CH(R4)-OH、Fmoc-L-Arg(Boc)2-OH作为Prt-NH-CH(R2)-COOH和Boc-D-2，4-二氯-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为611.1(M+H)。
                 1μM下的抑制作用
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    4          16         95         28
                    Ki(nM)
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    5895       495        48         695
在使用MC1-R，MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例7的化合物对MC4-R不具有内在活性，并且是MC1-R和MC5R的部分激动剂。
实施例8  N-3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过两种路线3和5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-亮氨酸醇作为NH2-CH(R5)-CH(R4)-OH、D-亮氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3、Fmoc-L-Arg(Boc)2-OH作为Prt-NH-CH(R2)-COOH和Boc-D-2，4-二氯-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为611.1(M+H)。
Figure A20048001890700922
                  1μM下的抑制作用
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    21         64         99         75
                    Ki(nM)
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    1364       87         4          160
在使用MC1-R，MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例8的化合物对MC1-R和MC4-R不具有内在活性，且是MC5-R的部分激动剂。
实施例9  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基-胍
下列化合物通过路线3的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸醇(alaninol)作为NH2-CH(R5)-CH(R4)-OH、Fmoc-L-Arg(Boc)2-OH作为Prt-NH-CH(R2)-COOH，和Boc-D-4-氯-2-氟-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为552.9(M+H)。
                  1μM下的抑制作用
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    57         82         99         59
                    Ki(nM)
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    109        186        6          204
在使用MC1-R，MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例9的化合物是MC1-R和MC4-R的部分激动剂和MC5-R的激动剂。
实施例10  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过两种路线3和5的方法用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸醇作为NH2-CH(R5)-CH(R4)-OH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3、Fmoc-L-Arg(Boc)2-OH作为Prt-NH-CH(R2)-COOH和Boc-D-2，4-二甲基-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为529.0(M+H)。
               1μM 下的抑制作用
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    9          62         100        59
                   Ki(nM)
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    1223       157        11         717
在测定激动剂/拮抗剂状态的cAMP试验中，测定出所述化合物是MC4-R的部分激动剂。
在大鼠模型IV和ICV阴茎勃起诱导试验中IV给药0.3-30ug/Kg和ICV给药0.01-10nmole的剂量范围下，未观察到阴茎勃起反应。
饮食研究按照上述的ICV在1nmole剂量水平下，IV在1和3mg/Kg两种剂量水平下，和IP(腹膜内)在3mg/kg下进行。雄性Sprague-Dawley(8-12只/组)随意喂食粉状饲料和水，并且ICV、IV或IP给予载体或选定的化合物，结果如下：
          食物摄取与载体的差异，食物的克
            ICV      IV      IV      IP
            1nmole   1mg/Kg  3mg/Kg  3mg/Kg
            -4.9     0.9     -6.0    -3.7
在按照实施例6的行为饱食研究中，在给予食物之前2小时经IV给予实施例10的化合物引起食物摄取和进食行为减少并且较早进入休息行为，与饱食效应一致，如图2所示，显示与盐水对比的行为，和图3，显示以克计的总的1小时食物摄取。未观察到异常行为。
在条件化味觉回避研究中，大鼠被0.1％糖精溶液和一定剂量的氯化锂或实施例10的化合物条件化。2天后，再次给予0.1％糖精溶液。液体摄取的减少表示发展为条件化味觉反转。如图6所示，实施例10的化合物没有出现条件化味觉回避。
反复给药研究是在C57BL/6小鼠(n＝10/组)中进行，笼养在反复光循环下(12am开，12pm时关闭)，并且每天在11:00称重。实施例10的化合物用灭菌盐水稀释为0.6mg/mL并且在11:00am时IP给予5mL/kg。对于BID给药，药物在11:00am和4:30pm给药。给小鼠施用实施例10的化合物(3mg/kg)，每天给药1次共7天。如图8所示，还包括实施例10的化合物的数据，在生长期间施用实施例10的化合物的小鼠在最初7天内体重明显降低，在停止施用实施例10的化合物之后2周内体重逐渐降低，但始终低于对照动物。
实施例11  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线3的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸醇作为NH2-CH(R5)-CH(R4)-OH、Fmoc-L-Arg(Boc)2-OH作为Prt-NH-CH(R2)-COOH和Boc-D-2-氯-4-三氟甲基-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为549.0(M+H)。
Figure A20048001890700961
                1μM下的抑制作用
      MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
      0          48         98         52
                     Ki(nM)
      MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
      6356       468        13         574
在使用MC4-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例11的化合物不具有内在活性。
实施例12  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过两种路线3和5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸作为NH2-CH(R5)-CH(R4)-OH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3、Fmoc-L-Arg(Boc)2-OH作为Prt-NH-CH(R2)-COOH，和Boc-D-4-氯-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为534.9(M+H)。
                 1μM 下的抑制作用
         MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
         64         70         97         61
                         Ki(nM)
         MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
         94         160        11         551
在测定激动剂/拮抗剂状态的cAMP试验中，测定出所述化合物是MC1-R、MC4-R和MC5-R的部分激动剂。
在ICV饮食研究中在1nmol剂量水平下，24小时观察到食物摄取的变化为-3.9g，和体重的变化为-3.9g。在IV饮食研究中在3mg/Kg的剂量水平下，24小时观察到食物摄取的变化为-9.6，并且体重的变化为-6.6g。
在大鼠模型IV和ICV阴茎勃起诱导试验中IV给药0.3-30ug/Kg和ICV给药0.01-10nmole的剂量范围下，未观察到阴茎勃起反应。
实施例13  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基-胍
下列化合物通过路线5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Boc-D-3，4-二氯-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为569.3(M+H)。
                    1μM下的抑制作用
          MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
          12         37         96         32
                   Ki(nM)
       MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
       628        345        25         814
在使用MC1-R，MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例13的化合物对MC1-R不具有内在活性并且是MC4-R和MC5-R的部分激动剂。
实施例14  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-甲基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线5的方法，用2-萘甲酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3和Boc-D-2，4-二甲基-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为515.4(M+H)。
               1μM下的抑制作用
       MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
       40         19         66         33
实施例15  N-{3-[1-[4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R4)-COOCH3和1-Boc-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羧酸作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为561.4(M+H)。
                    1μM下的抑制作用
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        0          39         46         73
实施例16 N-{1(R)-(4-氯-2-二甲基-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-乙酰胺
下列化合物通过路线7的方法合成，其中实施例45的化合物通过实施例36的方法处理以将乙酰基引入到D-4-氯-2-甲基-Phe残基的氨基上。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为605.3(M+H)。
Figure A20048001890700992
                    Ki(nM)
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        1388       136        5          234
在使用MC1-R、MC3-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例16的化合物对MC3-R不具有内在活性，并且是MC1-R，MC4-R和MC5-R的部分激动剂。
在大鼠模型IV阴茎勃起诱导试验中在0.3-30μg/Kg的剂量范围下未观察到阴茎勃起反应。
实施例17  N-{3-(1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Boc-D-2-Nal-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质量分析为551.7(M+H)。
Figure A20048001890701001
                    1μM下的抑制作用
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        35         83         98         76
                        Ki(nM)
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        207        137        6          258
实施例18  N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线6的方法，用氢化肉桂醛作为J-醛、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3和Boc-D-2-Nal-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为515.4(M+H)。
                        1μM下的抑制作用
           MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
           0          24         69         25
                           Ki(nM)
           MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
           670        2652       489        650
在大鼠模型IV阴茎勃起诱导试验中在0.3-30μg/Kg的剂量范围下未观察到阴茎勃起反应。
实施例19  N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-(2-对甲苯基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线6的方法，用4-甲基苯基乙缩醛作为J-醛、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Boc-D-2-Nal-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为515.4(M+H)。
Figure A20048001890701011
                   1μM下的抑制作用
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        32         61         95         65
                        Ki(nM)
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        137        164        29         448
在使用MC1-R、MC3-R，MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例19的化合物对MC3-R不具有内在活性，并且是MC1-R，MC4-R和MC5-R的部分激动剂。
在大鼠模型IV阴茎勃起诱导试验中在0.3-30μg/Kg的剂量范围下未观察到阴茎勃起反应。
实施例20  N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基)-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线6的方法，用吲哚-3-乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Boc-D-2-Nal-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为554.4(M+H)。
                   1μM下的抑制作用
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        20         35         90         6
                        Ki(nM)
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        315        1822       35         1527
在使用MC1-R、MC3-R，MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例20的化合物对MC1-R和MC3-R不具有内在活性，和是MC4-R和MC5-R的部分激动剂。
大鼠模型IV阴茎勃起诱导试验中在0.3-30μg/Kg的剂量范围下未观察到阴茎勃起反应。
实施例21  N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-(2-1H-吲哚-3-基-丙酰基)-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线6的方法，用吲哚-3-丙酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Boc-D-2-Nal-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为568.5(M+H)。
Figure A20048001890701031
                       1μM下的抑制作用
            MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
            14         34         74         6
                            Ki(nM)
            MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
            123        1726       323        678
实施例22  N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-(2-1H-吲哚-3-基-丁酰基)-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线6的方法，用吲哚-3-丁酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Boc-D-2-Nal-OH作为QCOOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为582.6(M+H)。
Figure A20048001890701032
                      1μM下的抑制作用
            MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
            0          32         88         62
                            Ki(nM)
            MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
            1203       657        90         277
在大鼠模型IV阴茎勃起诱导试验中在IV给药0.3-30μg/Kg的剂量范围下，实施例22的化合物诱导0.5-0.8平均阴茎勃起/只大鼠，在ICV给药0.01-10hmole的剂量时，未观察到阴茎勃起反应。
实施例23  N-(3-{1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍
下列化合物通过路线6的方法，用吲哚-3-乙缩醛作为J-醛、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Boc-D-2-Nal-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为540.5(M+H)。
Figure A20048001890701041
                          1μM下的抑制作用
                MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
                2          27         93         51
                                Ki(nM)
                MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
                257        2122       37         808
在使用MC1-R、MC3-R，MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例23的化合物对tMC1-R，MC3-R和MC5-R不具有内在活性，并且是MC4-R的部分激动剂。
实施例24  N-(3-{1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍
下列化合物通过路线6的方法，用2-甲基吲哚-3-乙醛作为J-醛、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3和Boc-D-2-Nal-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为544.5(M+H)。
                    1μM下的抑制作用
            MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
            73         57         95         76
                            Ki(nM)
            MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
            148        451        26         293
在使用MC1-R、MC3-R，MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例24的化合物对MC3-R不具有内在活性，并且是MC1-R的部分激动剂，且是MC4-R和MC5-R的激动剂。
在大鼠模型IV阴茎勃起诱导试验中在IV给药0.3-30μg/Kg的剂量范围下，实施例24的化合物诱导0.5平均阴茎勃起/只大鼠，在ICV给药0.01-10nmole的剂量时，未观察到阴茎勃起反应。
实施例25  N-(3-{1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍
下列化合物通过路线6的方法，用1-甲基-吲哚-3-乙醛作为J-醛、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Boc-D-2-Nal-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为554.7(M+H)。
Figure A20048001890701061
                        1μM下的抑制作用
            MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
            19         20         74         41
                            Ki(nM)
            MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
            2024       769        93         1205
实施例26  N-(3-{1-(2(R)-氨基-(4-氯-苯基)-丙酰基)-5(R)-甲基-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍
下列化合物通过路线5的方法，用吲哚-3-乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3和Boc-D-4-氯-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为524.5(M+H)。
Figure A20048001890701062
                      1μM下的抑制作用
            MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
            80         60         96         65
                           Ki(nM)
            MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
            138        301        8          360
在使用MC1-R、MC3-R，MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例26的化合物对MC3-R不具有内在活性，是MC1-R和MC5-R的部分激动剂和是MC4-R的激动剂。
在大鼠ICV进食研究中在1nmol剂量水平下，24小时观察到食物摄取的变化为-6.0g，和体重的变化为-8.8g，。
在大鼠模型IV阴茎勃起诱导试验中在0.3-30μg/Kg的剂量范围下，未观察到阴茎勃起反应。
实施例27  N-(3-{1-(2(R)-氨基-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰基)-5(R)-甲基-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍
下列化合物通过路线5的方法用吲哚-3-乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3和Boc-D-4-氯-2-甲基-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为538.6(M+H)。
                    1μM下的抑制作用
       MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
       40         74         98         75
                        Ki(nM)
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        1730       177        5          360
在使用MC1-R、MC3-R，MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例27的化合物对MC1-R和MC3-不具有内在活性，并且是MC4-R和MC5-R的部分激动剂。
在ICV饮食研究中在1nmol剂量水平下，24小时观察到食物摄取的变化为-3.9g，和体重的变化为-4.8g。
在大鼠模型IV和ICV阴茎勃起诱导试验中在IV给药0.3-30μg/Kg和ICV给药0.01-10nmole的剂量范围下，未观察到阴茎勃起反应。
实施例28  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3和Boc-D-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为500-9(M+H)。
              1μM下的抑制作用
       MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
       78         30         86         24
                        Ki(nM)
       MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
       26         915        119        2141
在测定激动剂/拮抗剂状态的cAMP试验中，测定出所述化合物是MC4-R和MC5-R的部分激动剂。
实施例29  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Boc-D-4-甲基-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为515.5(M+H)。
Figure A20048001890701091
                    1μM下的抑制作用
          MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
          50         15         85         33
                        Ki(nM)
          MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
          59         503        108        884
实施例30  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Boc-D-4-甲氧基-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为534.1(M+H)。
                1μM下的抑制作用
       MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
       29         0          61         0
实施例31  N-{3-[1-[3-(4-氯-苯基)-2(R)-二甲基氨基-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Fmoc-D-4-氯-Phe-OH作为Q-COOH来合成。D-4-氯-Phe-OH的氨基上的甲基是在5-3的合成所述条件下通过与甲醛的还原胺化反应连接。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为563.2(M+H)。
                1μM下的抑制作用
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        55         67         97         38
                        Ki(nM)
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        161        174        7          1019
在使用MC1-R、MC3-R、MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例31的化合物对MC3-R不具有内在活性，是MC1-R和MC4-R的部分激动剂且是MC5-R的激动剂。
实施例32  N-{3-[1-[3-(4-氯-苯基)-2(R)-甲基氨基-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3和Fmoc-D-4氯-Phe-OH作为Q-COOH来合成。D-4-氯-Phe-OH的氨基上的甲基是在3-4的合成所述条件下通过与甲醛的还原胺化反应连接。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为549.3(M+H)。
                    1μM下的抑制作用
          MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
          63         59         96         22
                        Ki(nM)
          MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
          78         212        8          863
在测定激动剂/拮抗剂状态的cAMP试验中，测定出所述化合物是MC3-R和MC4-R的部分激动剂，和MC1-R和MC5-R的激动剂。
实施例33  N-{3-[1-[3-(4-氯-苯基)-2(R)-二乙基氨基-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3和Fmoc-D-4-氯-Phe-OH作为Q-COOH来合成。D-4-氯-Phe-OH的氨基上的甲基是在3-4的合成所述条件下通过与乙醛的还原胺化反应连接。按照上述方法测试并且给出结果。质量分析为591.3(M+H)。
                1μM下的抑制作用
            MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
            46         29         93         42
                            Ki(nM)
            MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
            350        395        20         460
在测定激动剂/拮抗剂状态的cAMP试验中，测定出所述化合物是MC1-R、MC3-R和MC4-R的部分激动剂，和MC5-R的激动剂。
实施例34  N-{3-[1-[3-(4-氯-苯基)-2(R)-异丙基氨基-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3和Fmoc-D-4-氯-Phe-OH作为Q-COOH来合成。D-4-氯-Phe-OH的胺基上的异丙基是在3-4的合成所述条件下通过与丙酮的还原胺化反应连接。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为577.0(M+H)。
                    1μM下的抑制作用
            MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
            83         71         98         61
                           Ki(nM)
            MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
            12         92         225        47
在测定激动剂/拮抗剂状态的cAMP试验中，测定出所述化合物是MC3-R的部分激动剂，并且是MC1-R、MC4-R和MC5-R的激动剂。
实施例35  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基]-5(R)-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-亮氨酸醇作为NH2-CH(R5)-CH(R4)-OH、D-亮氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3和Boc-D-2-Nal-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为593.8(M+H)。
Figure A20048001890701131
                1μM下的抑制作用
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        6          31         89         48
                       Ki(nM)
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        1005       331        3          306在使用MC1-R、MC3-R，MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例35的化合物对MC1-R，MC3-R和MC4-R不具有内在活性，是MC5-R的部分激动剂。
实施例36  N-{2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-1(R)-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-乙酰胺
下列化合物通过路线5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-亮氨酸醇作为NH2-CH(R5)-CH(R4)-OH、D-亮氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3和Boc-D-2-Nal-OH作为Q-COOH按照实施例35所述合成。通过实施例35的化合物与Ac-Osu在DMF中反应，将乙酰基连接于D-2-Nal的氨基上。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为635.9(M+H)。
Figure A20048001890701141
                        Ki(nM)
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        4616       474        6          378
在使用MC1-R、MC3-R，MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例36的化合物对MC1-R，MC3-R和MC4-R不具有内在活性，和是MC5-R的部分激动剂。
实施例37  N-{1(R)-(2，4-二甲基-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-乙酰胺
下列化合物通过路线5的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸醇作为NH2-CH(R5)-CH(R4)-OH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3和Boc-D-2，4-二甲基-Phe-OH作为Q-COOH来合成。通过实施例36所述的方法，将乙酰基连接于D-2，4-二甲基-Phe残基的氨基上。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为571.9(M+H)。
Figure A20048001890701151
                    Ki(nM)
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        568        74         1          43
在使用MC4-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例37的化合物不具有内在活性。
实施例38  N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-基-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线6的方法，用2萘基乙酸作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Boc-D-2-NalOH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为565.4(M+H)。
Figure A20048001890701152
                1μM下的抑制作用
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        43         40         89         50
                        Ki(nM)
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        227        596        19         548
在测定激动剂/拮抗剂状态的cAMP试验中，测定出所述化合物是MC3-R的部分激动剂，和MC1-R、MC4-R和MC5-R的激动剂。
在大鼠模型IV阴茎勃起诱导试验中在0.3-30μg/Kg的剂量范围下，未观察到阴茎勃起反应。
实施例39  N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线6的方法，用4(5)-咪唑羧基醛作为J-醛、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3和Boc-D-2-Nal-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为477.2(M+H)。
Figure A20048001890701161
                    Ki(nM)
         MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
         ＞100      ＞100      ＞100      ＞1000
在大鼠模型IV阴茎勃起诱导试验中，在0.3-30μg/Kg的剂量范围下，未观察到阴茎勃起反应。
实施例40  N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-(4-咪唑-1-基-苄基)-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线6的方法，用4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛作为J-醛、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Boc-D-2-Nal-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为553.2(M+H)。
Figure A20048001890701171
                    Ki(nM)
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    ＞100      ＞100      ＞100      ＞1000
实施例41  N-{2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-1(R)-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-乙酰胺
下列化合物通过路线6的方法合成。实施例38的化合物通过实施例36的方法处理将乙酰基引入到D-2-Nal残基的氨基上。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为607.7(M+H)。
                 1μM下的抑制作用
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    51         38         97         44
                    Ki(nM)
    MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
    625        754        8          891
在测定激动剂/拮抗剂状态的cAMP试验中，测定出所述化合物是MC4-R的部分激动剂。
在大鼠模型IV和ICV阴茎勃起诱导试验中IV给药0.3-30μg/Kg和ICV给药0.01-10nmole的剂量范围下，IV给药时观察到1平均阴茎勃起/大鼠，而在ICV给药时未观察到阴茎勃起反应。
实施例42  N-{2-[4-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(S)-3-胍基-丙基)-2(R)-甲基-哌嗪-1-基]-1(R)-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-甲磺酰胺
下列化合物通过路线6的方法，用Fmoc-D-2-Nal-OH作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Boc-D-2-Nal-OH作为QCOOH来合成。J-COOH部分通过脱除Fmoc基团并与甲磺酰氯反应生成磺酰胺部分来进一步修饰。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为672.4(M+H)。
Figure A20048001890701181
                1μM下的抑制作用
       MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
       55         77         100        66
                       Ki(nM)
       MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
       97         205        7          151
在使用MC1-R、MC3-R，MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例42的化合物对MC3-R不具有内在活性，是MC1-R的部分激动剂，并且是MC4-R和MC5-R的激动剂。
大鼠模型IV阴茎勃起诱导试验中在0.3-30μg/Kg的剂量范围下，未观察到阴茎勃起反应。
实施例43  N-{2-[4-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(S)-(3-胍基-丙基)-2(R)-甲基-哌嗪-1-基]-1(R)-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-乙酰胺
下列化合物通过路线6的方法，用Fmoc-D-2-Nal-OH作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Boc-D-2-Nal-OH作为Q-COOH来合成。J-COOH部分通过脱除Fmoc基团且与乙酸酐反应生成乙酰胺部分来进一步修饰。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为636.3(M+H)。
Figure A20048001890701191
                    1μM下的抑制作用
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        27         69         95         61
                        Ki(nM)
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        430        157        11         291
在使用MC1-R、MC3-R，MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例43的化合物对MC3-R不具有内在活性，是MC1-R的部分激动剂和MC4-R和MC5-R的激动剂。
在大鼠模型IV阴茎勃起诱导试验中在0.3-30μg/Kg的剂量范围下，未观察到阴茎勃起反应。
实施例44  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线7的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH/L-Orn(Boc)甲酯作为NH2-CH(R2)-COOCH3和Boc-D-2，4-二甲基-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为543.4(M+H)。
Figure A20048001890701201
                    1μM下的抑制作用
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        0          25         86         7
                    Ki(nM)
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        431        526        6          1536
在测定激动剂/拮抗剂状态的cAMP试验中，测定出所述化合物是MC1-R、MC3-R和MC5-R的部分激动剂，和MC4-R的激动剂。
在大鼠模型IV阴茎勃起诱导试验中在0.3-30μg/Kg的剂量范围下，观察到0.5-0.7平均阴茎勃起/大鼠。
实施例45  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-二甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线7的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH、L-Orn(Boc)甲酯作为NH2-CH(R2)-COOCH3和Boc-D-4-氯-2-甲基-Phe-OH作为Q-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为534.4(M+H)。
                1μM下的抑制作用
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        3          34         96         36
                        Ki(nM)
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        462        398        3          774
在测定激动剂/拮抗剂状态的cAMP试验中，测定出所述化合物是MC1-R和MC3-R的部分激动剂，和MC4-R和MC5-R的激动剂。
在大鼠模型IV阴茎勃起诱导试验中在0.3-30μg/Kg的剂量范围下，观察到0.5-0.7平均阴茎勃起/大鼠。
实施例46  N-{1(R)-(2，4-二甲基-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-乙酰胺
下列化合物通过路线7的方法合成。实施例44的化合物通过实施例36的方法处理使乙酰基被引入到D-2，4-二甲基-Phe的氨基上。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为585.4(M+H)。
Figure A20048001890701211
                      Ki(nM)
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        1883       232        11         250
在使用MC1-R、MC3-R，MC4-R和MC5-R的cAMP试验中，在1μM浓度下实施例46的化合物对MC1-R，MC3-R和MC5-R不具有内在活性，并且是MC4-R的部分激动剂。
在大鼠模型IV阴茎勃起诱导试验中在0.3-30μg/Kg的剂量范围下，未观察到阴茎勃起反应。
实施例47  2(S)-氨基-N-1(R)-(2，4-二甲基-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺
下列化合物通过路线7的方法合成，其中引入2，4-二甲基-Phe衍生物到所述化合物之后，将His衍生物按照类似于5-7至5-8的转化反应所述的方法连接于N-末端。按照上述方法测试并且给出结果。质量分析为680.3(M+H)。
Figure A20048001890701221
                1μM下的抑制作用
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        93         72         97         50
实施例48  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰基]-6(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-3(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线7的方法合成用2-萘基乙酸作为Q-COOH、L-Orn(Boc)甲酯作为NH2-CH(R2)-COOCH3和Boc-D-2，4-二甲基-Phe-OH作为J-COOH来合成。按照上述方法测试并且给出结果。质谱分析为543.2(M+H)。
                1μM下的抑制作用
        MC1-R      MC3-R      MC4-R      MC5-R
        12         26         26         72
实施例49  N-[2-[4-[2(R)-乙酰基氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-2(S)，5(S)-二-(3-胍基-丙基)-哌嗪-1-基]-1(R)-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基]-乙酰胺
下列化合物通过下述来合成：按照路线9的方法，用D-4-Cl-Phe作为Q-COOH，并且将乙酰基通过常规方法连接于D-4-Cl-Phe的氨基，例如所述化合物与Ac-Osu在DMF中反应。
Figure A20048001890701231
实施例50  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-氧代-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
所述化合物通过路线10的方法，用2-萘基乙酸作为J-COOH，将该化合物与氨基丙醇衍生物反应得到10-1来合成。D-4-Cl-Phe作为Q-COOH。
实施例51  N-(3-{1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-3-氧代-4-苯乙基-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍
下列化合物通过实施例48的方法用苯基乙酸作为J-COOH来合成。
实施例52  N-(3-{1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-5(R)-甲基-3-氧代-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍
下列化合物通过实施例48的方法用3-吲哚乙酸作为J-COOH来合成。
Figure A20048001890701242
实施例53  N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-氧代-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过实施例48的方法用2-Nal氨基酸作为Q-COOH来合成。
实施例54  2(S)-氧基-N-{1(R)-(4-氯-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺
下列化合物通过实施例48的方法来合成，其中在引入D-4-Cl-Phe到所述化合物后，His衍生物通过类似于10-4至10-5的转化反应所述方法连接于N-末端。
实施例55  2(S)-氨基-N-{1(R)-(2，4-二甲基-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺
下列化合物通过路线5的方法合成，其中在引入D-2，4-二甲基-Phe到所述化合物后，His衍生物通过类似于5-7至5-8的转化反应所述方法连接于N-末端。
Figure A20048001890701252
实施例56  N-{3-[1-[2(R)-(PEG-氨基)-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-氧代-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过实施例48的方法合成，其中在引入D-4-氯-Phe到所述化合物后，聚乙二醇(FW 100-10000)羧酸衍生物通过类似于10-4至10-5的转化反应所述方法连接于N-末端。
Figure A20048001890701261
实施例57  N-{3-[1-[2(R)-(PEG-氨基)-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线5的方法合成，其中在引入D-4-氯-Phe到所述化合物后，聚乙二醇(FW 100-10000)羧酸衍生物通过类似于5-7至5-8的转化反应所述方法连接于N-末端。
Figure A20048001890701262
实施例58  N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(R)，6(R)-二甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线3和4的方法合成，其中J-COOH是2-萘基乙酸和Q-COOH是D-2，4-二氯-Phe。
实施例59  N-{3-[I-[2(R)-(PEG-氨基)-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线5的方法合成，其中在引入D-4-氯-Phe到所述化合物后，聚乙二醇(FW 100-10000)羧酸衍生物通过类似于5-7至5-8的转化反应所述方法连接于N-末端。
实施例60  N-{2-[4-(2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-2-基-丙酰基)-5(S)-(3-胍基-丙基)-2(R)-甲基-哌嗪-1-基]-1(R)-苄基-2-氧代-乙基}-乙酰胺
下列化合物通过路线6的方法，用Fmoc-D-Phe-O作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Boc-D-2，4-二甲基-Phe-OH作为Q-COOH来合成。该J-COOH部分通过脱除Fmoc基团并且与乙酸酐反应生成乙酰胺部分来进一步修饰。
实施例61  N-{2-[4-(2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-2-基-丙酰基)-5(S)-(3-胍基-丙基)-2(R)-甲基-哌嗪-1-基]-1(R)-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基}-乙酰胺
下列化合物通过路线6的方法，用Fmoc-D-Trp(Boc)-OH作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和Boc-D-2，4-二甲基-Phe-OH作为Q-COOH来合成。该J-COOH部分通过脱除Fmoc基团并且与乙酸酐反应生成乙酰胺部分来进一步修饰。
Figure A20048001890701281
实施例62  N-{1(R)-苄基-2-[4-[3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(S)-(3-胍基-丙基)-2(R)-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-乙酰胺
下列化合物通过路线6的方法，用Fmoc-D-Phe-OH作为J-COOH、D-丙氨酸甲酯作为NH2-CH(R5)-COOCH3，和3-(2，4-二氯苯基)-丙酸作为Q-COOH来合成。J-COOH部分通过脱除Fmoc基团并且与乙酸酐反应生成乙酰胺部分来进一步修饰。
实施例63  N-(3-{1-[2（R)-氨基-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-苯基乙酰基-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍
下列化合物通过路线7的方法，用苯基乙酸作为J-COOH和Boc-D-4-氯-2-甲基-Phe-OH作为Q-COOH来合成。
实施例64  N-(3-{1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(3-苯基-丙酰基)-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍
下列化合物通过路线7的方法，用3-苯基丙酸作为J-COOH和Boc-D-4-氯-2-甲基-Phe-OH作为Q-COOH来合成。
Figure A20048001890701291
实施例65  N-(3-1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(4-苯基-丁酰基)-哌嗪-2(S)-基)-丙基)-胍
下列化合物通过路线7的方法，用4-苯基丁酸作为J-COOH和Boc-D-4-氯-2-甲基-Phe-OH作为Q-COOH来合成。
Figure A20048001890701292
实施例66  N-(3-{1-[3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-苯基乙酰基-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍
下列化合物通过路线7的方法，用苯基乙酸作为J-COOH和3-(2，4-二氯-苯基)-丙酸作为Q-COOH来合成。
Figure A20048001890701301
实施例67  N-{3-[1-(2(R)-氨基-2-苯基-乙酰基)-5(R)-甲基-4-(3-苯基-丙酰基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线7的方法，用3-苯基丙酸作为J-COOH和Boc-D-苯基甘氨酸作为Q-COOH来合成。
实施例68  N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍
下列化合物通过路线7的方法用2-萘基乙酸作为J-COOH、Fmoc-D-亮氨酸作为Fmoc-NH-CH(R5)-OH和Boc-D-2-Nal-OH作为Q-COOH来合成。
可以通过替代本发明上述实施例中所用的通用或具体反应物和/或操作条件，再现上述实施例达到相似的成功。
虽然本发明已经详细描述了这些优选的实施方案，其他实施方案可以获得同样的结果。本发明的变化和改进对于本领域技术人员来说是显而易见的且所用这些改进和等效方案属于权利要求书的范围。上述引用的所有参考文献、专利申请、专利和出版物的全文在此引入作为参考。

Claims (31)

1.具有结构式1的化合物：
Figure A2004800189070002C1
或其对映异构体、立体异构体或非对映异构体，或其药用盐，
其中
X是CH2，C＝O或C＝S；
R1是-L1-J；
R2a和R2b之一是-L2-W，其余的R2a和R2b是氢；
R3是-L3-Q；
L1是一个键或含有1-8个选自碳、硫、氧或氮的主链原子的连接单元；
J是环结构，其选自取代或未取代的芳族碳环基团，取代或未取代的非芳族碳环基团，取代或未取代的芳族稠合碳双环基团，两个取代或未取代的芳族碳环，其中该环通过价键或-O-连接，和取代或未取代的芳族杂双环基团；其中在各种情况中该环包括5或6个环原子；
L2是一个键或-(CH2)y-；
W是带有至少一种阳离子中心、氢键供体或氢键接受体的杂原子单元，其中至少一个杂原子是氮或氧；
L3是一个键或含有1-9个选自碳、硫、氧或氮的主链原子的连接单元；
Q是芳族碳环，其选自苯基、取代的苯基、萘基和取代的萘基；
R4a、R4b、R5a和R5b的一个或两个独立地是-L2-W或C1-C6脂族直链或支链链并且其余的R4a、R4b、R5a和R5b是氢，条件是R4a和R4b的至少一个和R5a和R5b的至少一个是氢；和
y在各种情况中独立地是1-6。
2.权利要求1的化合物，其中X是CH2。
3.权利要求1或2任一项的化合物，其中L1是连接单元选自：
-(CH2)y-，
-(CH2)y-O-，
-(CH2)y-C(＝O)-，
-(CH2)y-NH-，
-(CH2)y-NH-C(＝O)-，
-(CH2)y-C(＝O)-NH-，
-(CH2)y-C(＝O)-O-，
-(CH2)y-S-，
-(CH2)y-SO2-NH-，
-NH-C(＝O)-，
-NH-C(＝O)-(CH2)y-，
-NH-SO2-(CH2)y-，
-NH-(CH2)y-，
-NH-(CH2)y-O-，
-SO2-(CH2)y-，
-C(＝O)-NH-，
-C(＝O)-NH-(CH2)y-，
-C(＝O)-(CH2)y-，
-C(＝O)-和
-C(＝O)-O-(CH2)y-；
其中y是1-6。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中J是选自下组的取代或未取代的环结构
和
5.权利要求4的化合物，其中J被一个或多个独立选自下列的环取代基取代：羟基，卤素，磺酰胺，烷基，或直接或经醚键连接的芳基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中L2是(CH2)y，其中y是1-4。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中W是带有至少一个阳离子中心的杂原子单元，其选自-NH2和-NH-C(＝NH)-NH2。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中W是带有至少一个阳离子中心、氢键供体或氢键接受体的杂原子单元，其选自：
-NH-C(＝O)-CH3，
-C(＝O)-NH-CH3，
-NH-C(＝NH)-NH-CH3，
-NH-C(＝NH)-NH-CH2-CH3，
-NH-C(＝NH)-NH-CH2-CH2-CH3，
-NH-C(＝NH)-NH2，
-NH-C(＝O)-O-CH3，
-NH-C(＝O)-CH3，
-NH-C(＝O)-NH2，
-NH-C(＝O)-NH-CHa，
-NH-SO2-NH2，
-NH-SO2-CH3，
-C(＝O)-NH2，
-OH，
和
Figure A2004800189070005C2
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中L3是选自下列的连接单元：
-(CH2)y-，
-(CH2)y-O-，
-(CH2)y-O-C(＝O)-，
-(CH2)y-N(R6a，R6b)，
-(CH2)y-NR6a-C(＝O)-，
-(CH2)y-CH(NR6aR6b)-(CH2)y-，
-(CH2)y-C(＝O)-CH(NR6aR6b)-(CH2)y-，
-(CH2)y-C(＝O)-，
-(CH2)y-C(＝O)-NH-，
-(CH2)y-CH(CH3)-O-，
-(CH2)y-CH(CH3)-C(＝O)-，
-(CH2)y-C(＝O)-O-，
-(CH2)y-C(＝O)-S-，
-(CH2)y-S-，
-(CH2)y-S-S-，
-(CH2)y-SO2-NH-，
-NH-C(＝O)-，
-NH-C(＝O)-(CH2)y-，
-NH-SO2-(CH2)y-，
-NH-(CH2)y-，
-NH-(CH2)y-O-，
-NH-(CH2)y-NH-，
-NH-(CH2)y-NH-C(＝O)-，
-NH-(CH2)y-C(＝O)-NH-，
-NH(CH2)y-S-，
-NH-(CH2)y-S-S，
-NH-(CH2)y-C(＝O)-，
-SO2-(CH2)y-，
-C(＝O)-(CH2)y-C(＝O)-，
-C(＝O)-(CH2)y-C(＝O)-NH-，
-C(＝O)-(CH2)y-NH-C(＝O)-，
-C(＝O)-NH-，
-C(＝O)-NH-(CH2)y-，
-C(＝O)-CH(NR6a，R6b)-(CH2)y-，
-C(＝O)-(CH2)y-O-，
-C(＝O)-CH(CH3)-O-，
-C(＝O)-CH(CH3)-NH-，
-C(＝O)-CH(CH3)-NH-C(＝O)-，
-C(＝O)-(CH2)y-CH(NR6a，R6b)-，
-C(＝O)-(CH2)y-CH(NR6a，R6b)-(CH2)y-，
-C(＝O)-(CH2)y-CH(NHR6a，R6b)-C(＝O)-，
-C(＝O)-(CH2)y-S-，
-C(＝O)-(CH2)y-S-S-，
-C(＝O)-，
-C(＝O)-O-(CH2)y-，
Figure A2004800189070007C1
和
其中
R6a和R6b各自独立地选自氢、R7和R7-R8；
R7是氨基酸残基或胺基端基，条件是如果R8存在，R7是氨基酸残基；
R8是H或胺基端基；和
y是1-6，条件是当任何连接单元包括两个y下标值时，这些y下标值之和为2-6。
10.权利要求9的化合物，其中该氨基酸残基是L-氨基酸，选自Abu，2-Abz，3-Abz，4-Abz，Achc，Acpc，Aib，Amb，Arg(Tos)，Asp(苯胺基)，Asp(3-氯-苯胺基)，Asp(3，5-二氯-苯胺基)，11-Aun，AVA，β-hHyp(Bzl)，Cha，Chg，Cmpi，Disc，Dpr(β-Ala)，GAA，GBzA，B-Gpa，GVA(Cl)，His，hSer，Ser(Bzl)，Tic，hHyp，Hyp(Bzl)，Inp，2-萘基乙酰基，(Nlys)Gly，OcHx，Pip，4-苯基Pro，5-苯基Pro，Pyr，Sar，Tle，Tiq，Atc，Igl，Hyp(2-萘基)，Hyp(苯基)，2-Aic，Idc，1-Aic，β-homoSer(Bzl)，Ser(2-萘基)，Ser(苯基)，Ser(4-Cl-苯基)，Ser(2-Cl-苯基)，Thr(Bzl)，Tic，β-homoThr(Bzl)，Thr(2-萘基)，Thr(苯基)，Thr(4-Cl-苯基)和Thr(2-Cl-苯基)，Nle，Leu，Ile，Val和β-Ala。
11.权利要求9的化合物，其中该胺基端基选自甲基，二甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，己基，烯丙基，环丙烷甲基，己酰基，庚酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯基乙酰基，环己基乙酰基，萘基乙酰基，肉桂酰基，苯基，苄基，苯甲酰基，12-Ado，7′-氨基庚酰基，6-Ahx，Amc和8-Aoc。
12.权利要求9的化合物，其中该胺基端基是分子量为100-10000的聚乙二醇。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中Q是
Figure A2004800189070008C1
其中R9a和R9b是任选的环取代基，并且当一个或两个存在时，它们是相同或不同的，并且独立地是羟基，卤素，烷基，或直接或经醚键连接的芳基。
14.权利要求13的化合物，其中R9a或R9b的至少一个是选自-CH3和-OCH3的烷基。
15.权利要求13的化合物，其中R9a或R9b的至少一个是选自-Cl和-CF3的卤素。
16.权利要求1-15任一项的化合物，其中R4a、R4b、R5a和R5b之一是C1-C6脂族直链或支链链。
17.权利要求1-15任一项的化合物，其中R4a或R4b之一和R5a和R5b之一为C1-C6脂族直链或支链链。
18.权利要求16的化合物，其中该C1-C6脂族直链或支链链选自甲基和异丁基。
19.权利要求1的化合物，其中
X是CH2；
L1是选自-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)2-、-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)-(CH2)2-和-C(＝O)-(CH2)3-的连接单元；
J是环结构，其选自萘基、苯基、取代的苯基、吲哚和取代的吲哚；
L2是(CH2)3；
W是-NH-C(＝NH)-NH2；
L3是选自-C(＝O)-(C-NR6aR6b)-(CH2)y-、-C(＝O)-(CH2)y-和-(CH2)y-(C-NR6aR6b)-(CH2)y-的连接单元；
Q是选自选自苯基、取代的苯基和萘基的芳族碳环环；
R4a、R4b、R5a和R5b之一为甲基或异丁基，并且其余的R4a、R4b、R5a和R5b是氢；
R6a和R6b各自独立地选自氢和R7；和
R7选自乙酰基、甲基、二甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、苯甲酰基、己酰基和聚乙二醇。
20.权利要求1的化合物及其药用盐选自：
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-6(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(S)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-6(S)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2-氯-4-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(S)-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-甲基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-羰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{1(R)-(4-氯-2-二甲基-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-(2-对甲苯基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基)-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-(2-1H-吲哚-3-基-丙酰基)-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-(2-1H-吲哚-3-基-丁酰基)-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-(3-{1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-(3-{1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-(3-{1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-(3-{1-(2(R)-氨基-(4-氯-苯基)-丙酰基)-5(R)-甲基-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-(3-{1-(2(R)-氨基-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰基)-5(R)-甲基-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[3-(4-氯-苯基)-2(R)-二甲基氨基-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[3-(4-氯-苯基)-2(R)-甲基氨基-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[3-(4-氯-苯基)-2(R)-二乙基氨基-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[3-(4-氯-苯基)-2(R)-异丙基氨基-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基]-5(R)-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-1(R)-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-{1(R)-(2，4-二甲基-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-4-(4-咪唑-1-基-苄基)-5(R)-甲基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-1(R)-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[4-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(S)-(3-胍基-丙基)-2(R)-甲基-哌嗪-1-基]-1(R)-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-甲磺酰胺；
N-{2-[4-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(S)-(3-胍基-丙基)-2(R)-甲基-哌嗪-1-基]-1(R)-萘-2-基甲基-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-二甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{1(R)-(2，4-二甲基-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
2(S)-氨基-N-{1(R)-(2，4-二甲基-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰基]-6(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-3(S)-基]-丙基}-胍；
N-[2-[4-[2(R)-乙酰基氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-2(S)，5(S)-二-4-(3-胍基-丙基)-哌嗪-1-基]-1(R)-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-氧代-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-3-氧代-4-苯乙基-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-(3-{1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-5(R)-甲基-3-氧代-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-氧代-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
2(S)-氨基-N-{1(R)-(4-氯-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-氧代-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺；
2(S)-氨基-N-{1(R)-(2，4-二甲基-苄基)-2-[2(S)-(3-胍基-丙基)-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺；
N-{3-[1-[2(R)-(PEG-氨基)-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-氧代-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-(PEG-氨基)-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(R)，6(R)-二甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{3-[1-[2(R)-(PEG-氨基)-3-(4-氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(2-萘-2-基-乙基)-3-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；
N-{2-[4-(2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-2-基-丙酰基)-5(S)-(3-胍基-丙基)-2(R)-甲基-哌嗪-1-基]-1(R)-苄基-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-{2-[4-(2(R)-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-2-基-丙酰基)-5(S)-(3-胍基-丙基)-2(R)-甲基-哌嗪-1-基]-1(R)-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-{1(R)-苄基-2-[4-[3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(S)-(3-胍基-丙基)-2(R)-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-乙酰胺；
N-(3-{1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-苯基乙酰基-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-(3-{1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(3-苯基-丙酰基)-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-(3-{1-[2(R)-氨基-3-(4-氯-2-甲基-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-(4-苯基-丁酰基)-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-(3-{1-[3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5(R)-甲基-4-苯基乙酰基-哌嗪-2(S)-基}-丙基)-胍；
N-{3-[1-(2(R)-氨基-2-苯基-乙酰基)-5(R)-甲基-4-(3-苯基-丙酰基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍；和
N-{3-[1-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5(R)-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2(S)-基]-丙基}-胍。
21.权利要求1的结构式II的化合物：
Figure A2004800189070013C1
其中
R10是H或＝O；
Z是N，NH，CH，CH2或N-CH3；
R11、R12、R13和R14独立地是氢或C1-C6直链或支链链，条件是R11和R12，或者如果n是1的话R12和R13，可以构成芳族或非芳族碳环；
R15、R16和R19独立地是氢或羟基、卤素、烷基或直接或经醚键连接的芳基；
R17和R18独立地是氢、羟基、卤素、烷基或直接或经醚键连接的芳基，或一起构成稠合芳环；
R20是氢或C1-C6脂族直链或支链链，任选含有至少一种N；
R21任选不存在，或者如果存在是C1-C6脂族直链或支链链；
R22a和R22b独立地是氢或C1-C6直链或支链链，条件是R20与R22a和R22b之一可以构成非芳族杂环；
m是0-6；
n是0或1；和
虚线是任选的双键。
22.权利要求1、19或21任一项的化合物，其中R5a和R5b之一是(R)-构型C1-C6脂族直链或支链链，并且其余的R4a、R4b、R5a和R5b是氢。
23.权利要求19的化合物，其中R5a和R5b之一是(R)-甲基或(R)-异丁基并且其余的R4a、R4b、R5a和R5b是氢。
24.权利要求22的化合物，其中L1是选自-CH2-、-(CH2)2-和-(CH2)3-的连接单元。
25.权利要求22、23或24任一项的化合物，其中所述化合物以高亲合力结合黑素皮质素受体IV，并且对黑素皮质素受体IV没有内在活性。
26.一种药物组合物，含有权利要求22、23或24任一项的化合物或其药用盐和药学可接受载体。
27.一种治疗肥胖或饮食相关疾病的方法，包括施用治疗有效量的权利要求26的药物组合物。
28.权利要求1、19或21任一项的化合物，其中R5a和R5b之一是(R)构型C1-C6脂族直链或支链链，且其余的R4a、R4b、R5a和R5b是氢，并且其中L1选自-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)-(CH2)2和-C(＝O)-(CH2)3-。
29.权利要求19的化合物，其中R5a和R5b之一是(R)-甲基或(R)-异丁基，且其余的R4a、R4b、R5a和R5b是氢，且其中L1选自-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)-(CH2)2-和-C(＝O)-(CH2)3-。
30.权利要求28或29任一项的化合物，其中所述化合物是黑素皮质素受体IV的激动剂或部分激动剂。
31.一种治疗肥胖或饮食相关疾病的方法，包括给施用治疗有效量的权利要求1、19或21任一项的化合物，其中所述化合物以高亲合力结合黑素皮质素受体IV，且对黑素皮质素受体IV不具有内在活性。
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