CN1171118A - 纤连蛋白粘附抑制剂 - Google Patents
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Abstract
式(Ⅰ)所示的环肽,其中:AA1是L或D型氨基酸,选自Ile和Leu或其氨基酸类似物;AA2是L型氨基酸,选自Leu或其氨基酸类似物;AA3是L型氨基酸,选自Asp或侧链含有羧基的其氨基酸类似物;AA4是L型氨基酸,选自Val或其氨基酸类似物;接头(LINKER)代表一连接部分,连接AA1的N末端和AA4的C末端,形成一个含17至30元杂环的环肽。该环肽抑制血管细胞粘附分子－1和纤连蛋白与整合蛋白极迟抗原4间的相互作用,能用于如类风湿性关节炎或多发性硬化的治疗中。
Description
许多细胞-细胞间、细胞-胞外基质间的相互作用是由蛋白质配体(如纤连蛋白、玻连蛋白和VCAM-1)及其整合蛋白受体〔如VLA-4(α4β1)〕介导的。最近的研究表明，这些相互作用在许多生理(如胚胎发育和伤口愈合)及病理(如肿瘤细胞粘附和转移、发炎、动脉粥样硬化和自身免疫疾病)状况下起重要作用。能够选择性抑制某些这种相互作用的试剂可望用于治多种疾病。
整合蛋白是异源二聚体细胞表面受体，由非共价相关的α和β亚基组成。运用分子生物学和蛋白质化学已鉴别出多种α和β亚基。可按β亚基将整合蛋白家族分类，其中β亚基可与一个或多个α亚基相联。最广泛分布的整合蛋白属β1类，也就是所知的极迟抗原(VLA)。第二类整合蛋白是白细胞特异受体，由三个α亚基(αL、αM或αX)之一与β2蛋白复合组成。细胞粘附素(cytoadhesin)αIIbβ3和αvβ3构成第三类整合蛋白。
许多蛋白能用作整合蛋白受体的配体。通常，被整合蛋白识别的蛋白质属下述三类之一：细胞外基质蛋白、血浆蛋白和细胞表面分子。如胶原蛋白、纤连蛋白、血纤蛋白原、层粘连蛋白、血小板反应蛋白和玻连蛋白这样的胞外基质蛋白能与许多整合蛋白结合。许多这些粘附蛋白也在血浆中循环并与活化的血细胞结合。血浆中作为整合蛋白配体的其它成分包括血纤蛋白原和因子X。细胞结合补体C3bi和几个跨膜蛋白，如Ig类细胞粘附分子(ICAM-1、2、3)和血管细胞粘附分子(VCAM-1)为Ig超家族成员，也可用作为一些整合蛋白的细胞表面配体。
已鉴定出许多整合蛋白的靶氨基酸序列。例如，α5β1、αIIβ3和αvβ3中的靶序列是Arg-Gly-Asp三肽，见于蛋白质如纤连蛋白、血纤蛋白原、血小板反应蛋白、I型胶原蛋白、玻连蛋白和vWF中。但是，Arg-Gly-Asp序列不是仅有的由粘附配体所用的整合蛋白识别基元。另一个整合蛋白α4β1通过序列Leu-Asp-Val与纤连蛋白可变区(CS1)结合，并且血小板整合蛋白αIIbβ3也能识别血纤蛋白原γ链羧基末端的序列His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val。
本发明主要涉及阻断配体VCAM-1和它的整合蛋白受体VLA-4(α4β1)间相互作用的试剂。〔参阅有关VLA-4的综述：整合蛋白VLA-4的结构及其细胞细胞间和细胞基质间的粘附功能(Structureof the Integrin VLA-4 and Its Cell-Cell and Cell MatrixAdhesion Functions)，M.E.Hemler，M.J.Elices，C.Parker and Y.Takada，免疫学综述(Immunological Reviews，114(1990)45-65〕。许多造血细胞和已建立的细胞系包括造血生成前体、外周和细胞毒T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、胸腺细胞和嗜曙红细胞能表达整合蛋白α4β1。和仅参与细胞-胞外基质相互作用的其它β1整合蛋白不同，α4β1介导细胞-细胞间和细胞-胞外基质间两种相互作用。表达活化α4β1的细胞能与纤连蛋白的羧基末端细胞结合区域结合(非Arg-Gly-Asp介导)，能与表达于内皮细胞上的VCAM-1结合，以及能相互结合促使同型聚集。促炎细胞因子如INF-γ、INF-α和IL-1β能向上调节内皮细胞对VCAM-1的表达。
α4β1介导的细胞粘附的调节作用在许多生理过程中是很重要的，包括T-细胞增殖、对生发中心的B细胞定位以及活化的T细胞和嗜曙红细胞对内皮细胞的粘附。此外，整合蛋白α4β1介导过程与某些疾病有关，如转移中黑素瘤细胞的侵染、类风湿性关节炎中滑液膜内T细胞的浸润、自身免疫糖尿病、结肠炎、实验性自自免疫脑脊髓炎中血脑屏障的白细胞的渗入、动脉粥样硬化、外周血管疾病、心血管疾病以及多发性硬化。通过在各种体外和体内实验模型中，即在炎症(如小鼠的急性皮肤超敏反应)、实验性自身免疫脑脊髓炎、肺抗原激发、糖尿病、溃疡性结肠炎、肾炎和同种移植排斥反应的模型中，研究肽CS-1和特异于VLA-4或VCAM-1的抗体的作用，已收集到了VLA-4/VCAM-1相互作用参与上述疾病过程的证据。其它相关疾病包括哮喘、牛皮癣、心瓣再狭窄、心肌炎和肠炎。
例如，在关节炎的实验模型中(在近亲繁殖的雌性Lewis大鼠中用来自链球菌细胞壁A基团的肽聚糖-多糖片段进行一次腹膜内注射，诱发关节炎)，在已患关节炎的动物中，炎症初期(第0-4天，300μg/天)或第11-16天静脉内给药CS-1，发现对急性和慢性炎症均有抑制作用。(参阅：合成纤连蛋白肽通过阻断白细胞的粘附和补充抑制大鼠患关节炎(Synthetic Fibronectin Peptides Suppress Arthritis inRats by Interrupting Leucocyte Adhesion and Recruitment，S.M.Wahl，J.B.Allen，K.L.Hines，T.Imamichi，A.M.Wahl，L.T.Furcht andJ.B.McCarthy，临床研究(J.Clin.Invest.，94(1994)655-662)。
在另一炎症模型中(以噁唑酮或2，4-二硝基氟苯使小鼠过敏，产生接触超敏反应)，静脉内给药抗α4特异的单克隆抗体R1-2或PS/2攻击前4-6小时)显著抑制(耳肿胀反应减少50-60％)输出应答。〔参阅：整合蛋白α-4亚基的单克隆抗体抑制鼠接触超敏反应(Monoclonal Antibodies to the Integrin α-4 Subunit Inhibitthe Murine Contact Hypersensitivity Response)P.L.Chisholm，C.A.Williams and R.R.Lobb，欧洲免疫学杂志(Eur J.Immunol.，23(1993)682-688〕。在肠炎模型中(在Cotton-top tamarin中的急性肠炎)，结合VLA-4的抗α4整合蛋白单克隆抗体HP1/2使急性结肠炎明显减轻。与此相反，对Cotton-top tamarin治疗10天后，两个抗E选择蛋白单克隆抗体(BB11和EH8)仅使结肠炎轻微减缓〔参阅：抗α4整合蛋白单克隆抗体对Cotton-top的结肠炎减缓作用(Attenuation of Colitis in the Cotton-top Tamarin by Anti-α4 Integrin Monoclonal Antibody)，D.K.Podolsky，R.Lobb.N.King，C.D.Benjamin B.Pepinsky，P.Sehgal和M.deBeaumont，临床研究(J.Clin Invest)，92(1993)372-380〕。
在自身免疫脑脊髓炎(EAE)(即一种与多发性硬化具有相似性的中枢神经系统的炎症)模型中，该抗体也表明是有效的。两种疾病中，循环的白细胞穿透血脑屏障并损害髓磷脂，导致损伤的神经传导和麻痹。给动物注入象髓磷脂碱性蛋白(MBP)类的CNS蛋白能主动诱发EAE，或者通过注射活化的特异于这些CNS抗原的淋巴细胞能继承性诱发EAE。各种单克隆抗体〔MK/1(抗VCAM-1)和PS/2和LPAM-1(抗α4抗原)〕，当被注射入经照射的雌性(PL/J×SJL)Fl小鼠时，会推迟疾病的发作。当每3天继续注射α4整合蛋白的抗体(LPAM-1和PS/2)，直到疾病发作，那么不仅会推迟疾病的发作，而且这种情况下疾病的严重性也会明显减轻。〔参阅：CD4T细胞对α4整合蛋白的表面表达是其进入脑实质的必要条件(Surface Expressionof α4 Integrin by CD4T Cells Is Required for their Entryinto Brain Parenchyma)，J.L.Baron，J.A.Madri，N.H.Ruddle，J.Hashim和C.A.Janeway，Jr.，医学实验(J.Exp.Med.)，177(1993)57-68〕。
在治疗非肥胖糖尿病小鼠的胰岛素依赖性糖尿病中，对α4整合蛋白(LPAM-1)和其配体之一均特异性的抗体VCAM-1，表明是有效的。人们认为胰岛素依赖性糖尿病是自身免疫疾病，其中活化的T淋巴细胞能破坏胰岛中产生胰岛素的β细胞。抗体R1-2防止非肥胖糖尿病小鼠的剂量依赖形式的胰岛炎发作。对疾病的阻断伴随着淋巴细胞渗入Langerhans胰岛的明显减少。〔参阅：继承性鼠自身免疫糖尿病的发病机理需要α4整合蛋白和血管细胞粘附分子-1的相同作用(ThePathogenesis of Adoptive Murine Autoimmune Diabetes Requiresan Interaction Between α4-Integrins and Vascular CellAdhesion Molecule-1)J.L.Baron，E-P.Reirn，I.Visintin和C.A.Janeway，Jr，临床研究(J.Clin.Invest.)，93(1994)1700-1708〕。
已表明表达整合蛋白α4β1的细胞与肝素II结合区域的序列及位于纤连蛋白羧基末端细胞结合区域的交替剪接的III型连接片段(IIICS)结合。在IIICS区内，α4β1以高亲和力与称为CS-1的肽序列(一个25个氨基酸的肽)结合，表明此处是纤连蛋白中α4β1相互作用的主要位点。三肽Leu-Asp-Val是CS-1内能支持造血细胞粘附或能抑制α4β1介导的细胞与纤连蛋白结合的最小序列。〔有关CS1参阅：在纤连蛋白交替剪接的III型连接片段区域内用于细胞型特异的主要粘附位点(CS1)的最小基本序列是Leu-Asp-Val(The Minimal EssentialSequence for a Major Cell Type-Specific Adhesion Site(CS1) Within the Alternatively Spliced Type III ConneotingSegment Domain of Fibronectin is Leucine-Aspartic acid-Valine)，A.Komoriya，L.J.Green，M.Mervic，S.S.Yamada，K.M.Yamada和M.J.Humphries，生物化学杂志(J.Biol，Chem.)，23(1991)15075-15079；由纤连蛋白V区的LDV序列的造血细胞进行的活化依赖性识别(Activation-Dependent Recognition byHematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V regionof Fibronectin)，E.A.Wayner和N.L.Kovach，细胞生物学杂志(J.Cell.Biol.)，116(1992)489-497〕。
除上述含Leu-Asp-Val的序列，还报道了一个环八肽1-金刚烷乙酰基-Cys-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys-(含两个Cys残基间二硫键)，它与含LDV的肽Cys-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr一样在阻断Jurkat细胞粘附于已包被有CS-1的板.(IC50 30μm)上时是有效的。该环肽也可抑制Jurkat细胞与纤连蛋白包被的板的结合。此八肽除了抑制α4β1诱导的粘附，还抑制αvβ3的功能及αIIbβIIIa依赖性分析。因此此肽对α4β1介导的粘附没有选择性。〔参阅：环RGD肽抑制α4β1与连接片段1和血管细胞粘附分子的相互作用(Cyclic RGD Peptide Inhibitsα4β1 Interation with Connecting Fragment 1 and VascularCell Adhesion Molecule)，P.M.Cardarelli，R.R.Cobb，D.M.Nowlin，W.Scholz，F.Gorcsan，M.Moscinski，M.Yasuhara，S-L，Chiang和T.J.Lobl，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，269(1994)18668-18673〕。
还报道了几个小的非肽化合物能抑制α4β1诱导的粘附〔参阅：Leu-Asp-Val序列的非肽替代物及其在治疗炎症、自身免疫疾病和肿瘤生长中的用途(Non-Peptidic Surrogates of the Leu-Asp-ValSequence and Their Use in the Treatmeirt of Inflammation，Autoimmune Diseases and Tumor Progression)，YEDAResearch and Development Co.Ltd，WO 94/02445，公布日1994年2月3日〕。
还有报道说二硫化环五肽Arg-Cys-Asp-硫代Pro-Cys(硫代Pro＝噻唑烷-4-羧酸)是白细胞粘附于纤连蛋白的抑制剂。此外，该环肽还抑制与纤连蛋白120kDa胰凝乳蛋白酶片段的结合，此片段含Arg-Gly-Asp中心细胞结合区域。该肽也不是选择性的。它与α4β1和α5β1二者都结合〔参阅：一种新的环五肽抑制α4β1和α5β1整合蛋白介导的细胞粘附(A Novel Cyclic Pentapeptide Inhibits α4β1and α5β1 Integrin-Mediated Cell Adhesion)，D.M.Nowlin，F.Gorcsan，M.Moscinski，S-L Chiang，T.J.Lobl和P.M.Cardarelli，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，268(1993)20352-20359〕。
本发明基于下述发现，即相对小的环肽能有效地抑制VCAM-1和纤连蛋白与整合蛋白VLA4间的相互作用。
根据本发明的一方面，提供了式1(图1)所示的环肽或其盐，其中：
AA1表示选自Ile、Leu、Pro、Gly或Tic或其氨基酸类似物的L或D型氨基酸
AA2表示选自Leu、Ile、Phe或Val或其氨基酸类似物的L型氨基酸
AA3表示选自Asp或Glu或其氨基酸类似物的L型氨基酸
AA4表示选自Val、Leu、Ile、Phe或Cha(环己基丙氨酸)或其氨基酸类似物的L型氨基酸
LINKER(接头)表示连接AA1和AA4以形成环肽的连接部分，其中连接部分长度小于-(CH2)11-(优选小于-C(O)-(CH2)11-NH-；优选小于-C(O)-(CH2)10-NH-；优选小于-C(O)-(CH2)9-NH-；优选小于-C(O)-(CH2)8-NH-；优选小于-C(O)-(CH2)7-NH-)；
此处所述的MOLT-4细胞/纤连蛋白测定中优选IC50＜20μm的、更优选IC50＜15μm的肽，或此处所述的MOLT-4细胞/重组可溶VCAM-1测定中IC50＜100μm的优选＜50μm的肽以及AA1-4均具有通式II(图1)所示结构，其中R1是氨基酸侧链，R2和R3各自独立地表示H或C1-4烷基(优选H或甲基，特别是H)。这里定义的氨基酸类似物是与所代替的氨基酸具有相同侧链性质的氨基酸，侧链性质如疏水性或官能团的存在或其模拟基团(如COOH情况下的四唑)的存在。
优选连接部分长于-C(O)-(CH2)2-NH-。(注意，通过-C(O)-(CH2)2-NH-(β-Ala)连接N与C末端的环四肽Ile-Leu-Asp-Val在生物测试中在200μm时是没有活性的)。术语LINKER(接头)不包括AA1-AA4本身的重迭部分。(下面叙述了本发明的另一方面，其中LINKER被定义为与AA1-AA4形成的杂环的一部分。根据所需，术语的优选值和释义适用于本发明所定义的每种方式)。
本说明书中，通常术语“烷基”包括直链和支链烷基。但是考虑到具体的烷基如丙基，则仅特指直链情况，考虑到具体的支链烷基如异丙基则仅特指支链情况。其它通用术语也适用类似的规则。本发明化合物包括溶剂化物，如水合物，本发明化合物包括前药，如体内可水解的酯。术语“芳基”和“杂芳基”还可包括被单取代或双取代的基团，取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素、氰基和三氟甲基。
优选值如下：
AA1是Ile、D-Ile、MeIle(特别是D-Ile和MeIle)；AA2是Leu；AA3是Asp；AA4是Val。优选的Ile类似物示于图5。Ile优选类似物为D-Ile。LINKER优选值排除二硫键，尤其是Cys残基间的二硫键。本说明书中四肽-AA1-AA2-AA3-AA4的N末端在AA1，C末端在AA4，除非另有说明或提示；氨基酸为L构型，除非上下文中另有说明或提示。
AA1的合适值包括叔-Leu和叔-丁基-Ala。
LINKER优选式4所示基团(图1)，其中n＝3-5(特别是n＝3)，R4和R5代表H或；R4表示NH2，可任选地用C1-10芳基或C1-10.O.CO基团取代(其中C1-10是烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基)，例如C2-5烷酰基(特别是异丁基羰基、CH3C(O)-、CH3CH2C(O)-、环丙基羰基-、环丁基羰基-)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基、吡啶-羰基(特别是吡啶基-3-基-羰基)；
或者NH2可任选地通过α-羧基以氨基酸取代，例如Glu、Asp、Pro-Glu或Pro-Asp，氨基酸的N末端可任选地被C1-10酰基或C1-10.O.CO基团(其中C1-10是烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基)保护，例如CH3C(O)-、CH3CH2C(O)-、环丙基羰基-、环丁基羰基-、Boc；
或者NH2可任选地以C1-4烷基(特别是二乙基)单取代或双取代；
或者NH2可任选地以苄基、吡啶基、羧基C2-5烷酰基(特别是3-羧基-丙酰基)、氨基-C2-5烷酰基(特别是3-氨基-丙酰基)，
且R5是H或；
R4是H，R5是COOH，可任选地被取代成酯如-COOMe、COOEt、-COOPr、COOBu或R5是酰胺，例如-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONHPr、-CONHBu。特别优选R4＝R5＝H。
n的合适值包括3-9、3-8、3-7、3-6、3-5、3-4、3、4、5、6、7、8和9。
LINKER的进一步优选值示于图8和/或13。
本发明一方面提供了式1(图1)所示环肽或其盐，其中：
AA1是选自Ile和Leu或其氨基酸类似物的L型或D型氨基酸；
AA2是选自Leu或其氨基酸类似物的L型氨基酸；
AA3是选自Asp或侧链含羧基(可任选羧基模拟基，特别是四唑)的其氨基酸类似物的L型氨基酸；
AA4是选自Val或其氨基酸类似物的L型氨基酸。
LINKER代表连接AA1 N末端和AA4 C末端以形成含17至30元杂环的环肽的连接部分；在此处所述的MOLT-4细胞/纤连蛋白测定中，该环肽IC50＜20μm(优选级别逐渐增高，＜10、＜3、＜1、＜0.3、＜0.1、＜0.03μm)或在此处所述的MOLT-4细胞/重组可溶VCAM-1测定中环肽的IC50＜100μm(优选级别逐渐增高，＜50、＜30、＜10、＜3、＜1、＜0.3、＜0.1、＜0.03μm)；
AA1-4具有通式2(图2)
其中R1是氨基酸侧链，R2和R3对于AA1-AA4可以相同或不同，各自独立地代表H或C1-4烷基。
由连接部分(LINKER)连接AA1 N端和AA4 C端形成的杂环环中原子数优选值为17至29元；更优选17至28元；更优选17至27元；更优选17至26元；更优选17至25元；更优选17至24元；更优选17至23元；更优选17至22元；更优选17至21元；更优选17至20元；更优选17至19元；更优选17至18元；特别优选18元。
由连接部分(LINKER)连接AA1 N末端和AA4 C末端形成杂环本身包含一个环(内环)，那么杂环中的原子数被计为仅包括该内环原子数，为成就杂环形成最短路径。例如表2中的化合物16在其杂环中有20个原子，即属此定义所表明的含义，同理，化合物17有18个原子。
上述环肽或其盐优选具有下列值：
AA1氨基酸类似物选自Val、Pro、Gly、Tic、叔-Leu、叔丁基-Ala、Phe、Nle、Met、Arg、Lys、Ala；
AA2氨基酸类似物选自Ile、Phe、Val、叔-Leu、Nle、Cha、叔丁基-Ala；
AA3是氨基酸类似物为Glu；
AA4氨基酸类似物选自Leu、Ile、Phe、Cha、Nle和Nva。
上述环肽或其盐更优选具下列数值：
AA1选自Ile和Leu，每个氨基酸可任选地为被N-甲基化；
AA2是Leu；AA3是Asp；AA4是Val。
上述环肽或其盐优选具下列数值：
LINKER为式4所示基团(图1)
其中：
n＝3-5，R4和R5代表H或；R4表示可任选被C1-10C(O)-基取代的NH2；或NH2可任选地通过α-羧基被天然氨基酸取代，此氨基酸的N端可任选地被C1-10C(O)-基取代，或NH2可任选地被C1-4烷基单取代或双取代；或NH2可任选地被苄基、吡啶基、羧基C2-5烷酰基、氨基-C2-5烷酰基取代，
R5是H或：
R4是H，R5是可任选地以C1-4烷基取代的COOH而得到的酯，或R5是式-CONR6R7酰胺，其中R6和R7各自独立地表示H或C1-4烷基。
在本说明书中，以箭头表示的键是直键或连接的点，而不是-CH2-基团，除非另有说明或提示。在本说明书中氨基酸以常规方式相连，除非另有说明或提示，并且氨基酸均为L构型，除非另有说明或提示。
上述环肽或其盐优选具有下列值：
LINKER代表如图13所示的通式6-44任意一种情况。
上述环肽或其盐更为优选具有下列值：
LINKER代表如图13所示出的式6、7、8、13、17、18、19、20或21-44的任意一种情况。
优选的环肽为(其中，方括号中的注释指其LINKER部分，MeIle代表N-甲基-Ile)：c(Ile-Leu-Asp-Val-NH-(CH2)5-CO-)
[β-Ala-D-Lys类似物]
[N-Pyr-D-Lys类似物]
[N-吡啶基羰基-D-Lys类似物][α-Glu-D-Lys类似物]
c(D-Leu-Leu-Asp-Val-β-Ala-Pro)c(D-Leu-Leu-Asp-Val-D-Ala-D-Ala)c(D-Leu-Leu-Asp-Val-β-Ala-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-β-Ala-Pro)c(MeIle-Leu-Asp-Val-β-Ala-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Ala-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-β-Ala-D-Orn)c(MeIle-Leu-Asp-Val-β-Ala-D-Lys)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Ala-D-Arg)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Lys-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn(CHMe2)-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn(环己基)-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn(4-氯苄基)-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn(Et2)-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Lys(CHMe2)-D-Lys(CHMe2))c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Lys-D-Lys)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Ala-D-Lys)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Phe-D-Lys)c(MeIle-Leu-AsP-Val-D-Trp-D-Lys)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Phe-D-Arg)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Trp-D-Arg)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Arg(Pmc)-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Ala-D-Arg(Pmc))c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Phe-D-Arg(Pmc))c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Trp-D-Arg(Pmc))c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-His-D-Lys)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-Arg)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-His-D-Arg)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-His)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Ala-D-Orn)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn-D-Orn)；
或其盐
根据本发明的另一方面，提供了式5(见图1)所示的环肽，其中各基团定义与式1相同，此外AA0代表Glu，AA5代表Pro。
本发明的环肽至少具有下列优点之一：它们比已知化合物如我们试验中使用的CS1更有效；它们比CS1-一个25氨基酸的肽要小，因此更易合成；环肽对于酶降解作用更稳定。
图2中给出了一些优选化合物。
特别优选的化合物在下述 体内筛选试验〔例如在小鼠体内CHS(急性超敏)模型-实施例2、3〕中显示出活性。10mg/kg/天的CS1和1mg/kg/天的CS1具有0％的抑制作用。
化合物3(图2)和化合物4(图2)在10mg/kg/天(39％的抑制作用)和1mg/kg/天(19％的抑制作用)时是具有活性的。对于本发明测试的化合物，在有效剂量时未观察到毒性。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含本发明的环肽及一种药学上可接受的稀释剂或载体。
组合物可以呈适于口服使用的形式，如片剂、胶囊、水溶液或油溶液、悬浮液或乳剂；呈适于鼻内使用的形式，如嗅剂、鼻喷雾剂或鼻滴剂；呈适于阴道或直肠使用的形式，如栓剂；适于吸入剂给药，如呈精细粉末或液体气雾剂形式；呈适于舌下或面颊使用的形式，如片剂或胶囊；呈适于非肠道使用(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的形式，例如无菌水溶液或油溶液或悬浮液，或一种存储式制剂，含有渗入可生物降解的聚合物中的药物。该组合物可以呈适于表皮给药的形式，例如乳膏、软膏和凝胶。还可使用皮肤贴片。Hansch等编，PergamonPress 1990年出版的Comprehensive Medicinal Chemistry第5卷第25.2章描述了常用制剂。
通常，可使用常规赋形剂根据常规方法制备上述组合物。但在用于口服给药的组合物情况下，应使组合物含一层包膜，以保护环肽活性成分免受胃中酶的作用。
本发明优选的组合物是适于口服给药的呈单位剂量形式的组合物，例如为片剂或胶囊，每单位剂量中含2.5至500mg，优选10至100mg的环肽；或者本发明组合物适于非肠道给药。每ml含0.5至100mg的环肽，并优选每ml含1至10mg的环肽。
非肠道组合物优选为等渗盐水溶液或等渗葡萄糖溶液，需要的话缓冲至pH5至9。或者，可将非肠道组合物设计为适于缓释的组合物，这种情况下每单位剂量的环肽量通常大于使用常规注射制剂时所需的环肽量。优选缓释制剂是持续释放制剂，例如欧洲专利说明书No.58481所述的制剂类型。对于含以polylactic/polyglycolic为基的聚合物的缓释制剂来说，优选本发明环肽在LINKER处含有一碱性基团。进一步优选此处所述的环肽为那些化合物，其中LINKER代表一个二肽(式为←NH-CHR′-CO-NH-CHR″- CO→的二肽，其中R′和R″代表氨基酸侧链，该二肽也可以在肽骨架和/或侧链N原子上以C1-4烷基(特别是甲基)取代)，优选该二肽至少含一个碱性氨基酸或其盐，更为优选二肽中的氨基酸为D型氨基酸或其盐，具体来说二肽选自如图13中所示的式24-38、43和44之一的肽或其盐。将侧链中含一个碱性官能团的氨基酸定义为碱性氨基酸，例如氨基酸的氨基或胍基也可任选地被C1-4烷基取代。优选的缓释非肠道给药制剂每单位剂量含10至100mg环肽。在本发明另一实例中，LINKER代表-二肽，二肽中一个氨基酸可任选地被不带侧链的氨基酸如β-丙氨酸取代。
本发明组合物应按通常方法给药，即口服每日剂量为0.1mg/kg至50mg/kg。非肠道给药每日剂量为20μg/kg至10mg/kg。
本发明进一步提供了一种在需要治疗的温血动物如人中抑制VCAM-1和/或纤连蛋白与整合蛋白受体VLA-4间相互作用的方法，包括对所述动物给药有效量的式I的环肽或及可药用盐。本发明还提供了式I环肽或其可药用盐在制备新药剂中的应用，该药剂用于治疗由纤连蛋白和/或VCAM-1(特别是VCAM-1)与整合蛋白受体VLA-4间相互作用介导的疾病或症状。也可用作研究工具。
本发明另一方面提供了一种药物组合物，包含此处所描述的一种环肽及可药用稀释剂或载体。优选的药物组合物是设计成至少5天内缓释的用于非肠道给药的组合物。
本发明另一方面提供了用作药剂的此处所述的环肽。本发明另一方面提供了一种在需治疗的哺乳动物中抑制VCAM-1和/或纤连蛋白与整合蛋白受体VLA-4间相互作用的方法，包括对所述哺乳动物给药有效量的此处所描述的药物组合物或其可药用盐。优选实例中需治疗的哺乳动物患多发性硬化或类风湿性关节炎。
本发明另一方面提供了式I环肽或其可药用盐在制备药剂中的应用，该药剂用于治疗由VCAM-1或纤连蛋白与整合蛋白受体VLA-4间相互作用介导的疾病或症状。合成详述
可用肽化学领域熟知的适于合成相似化合物的任何一种方法来制备本发明的式I的环肽。因此，本发明环肽可用下述方法的相似方法获得，例如由Atherton和Sheppard所述的。固相肽合成：一种实用途径(“SolidPhase Peptide Synthesis：A practical approach”)(OxfordUniversity Press IRL出版社出版，1989)，由Stewart和Young描述的“固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)”(PierceChemical Company，Illinois，1984出版)，由M.Bodanszky描述的“肽合成原理(Principles of Peptide Synthesis)”(Springer-Verlag，Berlin Heidelberg，1984出版)，由M.Bodanszky和A.Bodanszky描述的“肽合成实践(The Practice of PeptideSynthesis)”(Springer-Verlag，Berlin Heidelberg，1984出版)，以及系列丛书“(氨基酸、肽和蛋白质)(Amino Acids，Peptides andProteins)”(第1-26卷；1995年出版的第26卷)(Royal Societyof Chemistry Cambridge，UK出版)。除这些书外，还出版了许多有关肽合成的综述〔如“固相肽合成：银年度报告(Solid Phase PeptideSynthesis：a Silver Anniversary Report)”，G.Barany，N.Kneib-Cordonier和D.G.Mullen，国际肽与蛋白研究(International Journalof Peptide and Protein Research)，30(1987)705-739；“使用9-芴甲氧羰基氨基酸进行固相肽合成(Solid Phase PeptideSynthesis Utilising 9-Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Acids)”，G.B.Fields和R.L.Noble，International Journal of Peptide andProtein Research，35(1990)161-214〕。在美国、欧洲和日本肽年会上也公布合成进展。可通过自动或人工方法完成合成。
本发明另一方面提供了生产式1环肽的方法，环肽选自(a)从式3(图1)所示的被保护的环肽上脱除一个或多个常规肽保护基，其中Prl表示AA3侧链上酸性基团的保护基，由此得到本发明式I环肽，并且还可任选地，同时或随后脱除LINKER上的另外任意一种常规肽保护基团，如果需要的话将由此获得的产物转化为它的盐；
(b)将两个肽单元偶联形成酰胺键，两个肽中一个含羧基或羧基的活性衍生基团，另一个含氨基，由此生成式I所示序列的被保护的或未被保护的环肽，必要的话使用上述方法(a)脱除保护基，并且还可以在需要时将由此获得的产物转化成它的盐；
(c)对于在LINKER中含-S(O)-或S(O2)-的式1环肽，氧化环肽前体的LINKER中的-S-(或再氧化-S(O)-，得-S(O2)-)以得到在其LINKER中含-S(O)-或-S(O2)-的环肽，需要时将由此获得的产物转化成它的盐。
使用有机化合物合成中的常用技术可在固相支持物(固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis))或溶液中进行上面的脱保护和偶联步骤。除固相支持物外，所有其它的保护基、偶联剂、去封闭剂以及纯化技术在固相和液相肽合成法中是相似的。
为在固相支持物上合成肽，选择合适的树脂，其能够在从树脂上切除后提供一个游离羧基或一个肽衍生物，该肽衍生物能被选择性脱保护得到C末端羧基。该固相支持物可由聚苯乙烯珠、聚二甲基丙烯酰胺珠、聚二甲基丙烯酰胺/聚苯乙烯混合物(Polyhipe)或聚苯乙烯-聚氧乙烯树脂(Tentagel树脂)。下面列出了一些固相肽合成中使用的合适的含固相支持物的连接基团实例。除所示的接头外，还可使用一些其它接头，如羟基丁烯酰胺甲基(HYCRAM)。然后，通过本申请所描述的肽合成方法或使用肽合成中的任何一种偶联剂将第一个氨基酸偶联于树脂上，一些偶联剂的例子也描述于本申请中。
〔Merrifield氯甲基或羟甲基树脂〕
在合成肽的过程中，用各种保护基将不参加反应的氨基酸官能基保护起来。例如，可使用9-芴甲氧羰基(Fmoc)、叔-丁氧羰基(Boc)、联苯异丙氧羰基(Bpoc)、2-〔3，5-二甲氧苯基〕丙基-2-氧羰基(Ddz)、金刚烷氧羰基(Adoc)、烯丙氧羰基(Aloc)、2，2，2-三氯乙氧羰基(Troc)、苄氧羰基和各种取代的苄氧羰基来保护N-端和侧链氨基。需要时可用常规方法将这些保护基切除(如酸或碱处理、催化氢解和Pd(o)处理或锌/乙酸处理)。
用于保护α羧基或侧链羧基的合适保护基包括各种酯(如甲基、乙基、叔-丁基、苄基、硝基苄基、烯丙基和9-芴甲基)。
用于保护含精氨酸残基的肽中侧链胍基的合适保护基包括硝基、金刚烷氧羰基、4-甲氧-2，3，6-三甲基苯磺酰基(Mtr)、2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)和2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢呋喃-6-磺酰基(Pmc)。用于保护含组氨酸残基的肽中侧链咪唑基的合适保护基包括三苯甲游基、甲苯磺酰基、二硝基苯基、Adoc、Boc或Fmoc。
可在4℃至40℃间(优选室温，约25℃)进行保护基切除反应。切除反应可进行10分钟至24小时。
用于偶联每个氨基酸或肽片段的合适的偶联方法包括常用的叠氮法、对称酸酐法、混合酸酐法和各种活化酯法、碳二亚胺法。在各种碳二亚胺(如二环己基-或二异丙基-碳二亚胺)的情况中，也可使用多种添加剂〔如1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺〕。此外，还可通过利用多种其它试剂完成氨基酸或片段偶联，如1H-苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、〔2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3 四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)〕和〔2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)〕。
可在-20℃至40℃的温度间进行偶联反应。完成反应所需时间可以在10分钟至24小时之间。
中间体和终产物的合适的纯化方法包括逆流分布、离子交换、凝胶过滤和包括高压液相色谱(HPLC)在内的各种其它色谱技术以及许多有机化学中所用的其它常规技术(如溶剂萃取和结晶)。
可用任一种本领域所知的适宜方法制备盐。可药用盐包括无机盐如钠盐、钾盐、钙盐等与有机胺盐或有机碱的碱，但不仅仅限于此。
现在，通过下面非限制性实施例来描述本发明，其中：
图1示出的为化学式。
图2示出的是本发明一些优选化合物结构。
图3示出用于环肽合成的一般步骤，其中初始原料是通过在三苯甲基氯树脂上(Chlorotrityl)固相合成而制得的。
图4示出Tic、Pyr的结构，以及图2中化合物3的详细结构。
图5为Ile类似物。
图6为实施例1第7段提及的化合物。
图7为实施例1第17和16段提及的终产物。
图8为一些优选的LINKER结构。
图9为实施例1第22段提及的化合物。
图10对比了同一环肽的不同表示方法。
图11示出终产物11(列于表2)的合成。
图12示出终产物17(列于表2)的合成。
图13示出一些优选LINKER，注意6-18是从C末端至N末端，其余的则反过来是从N端至C端。
图14示出Fmoc-Arg(Pmc)的结构。
图15示出N-MeAla和Asp(OBut)的结构。
图16示出正亮氨酸(Nle)、正缬氨酸(Nva)和环己基丙氨酸(Cha)的结构。
表1示出环肽的合成与纯化。方框中的注释指环肽的LINKER部分。表2示出环肽的特征。方框中的注释指环肽的LINKER部分。
图表中加箭头的键表示连接点或直接的键(不是-CH2-基团)，除非另有说明或提示。对接头中箭头连接点说明如下：N原子与相关肽的C端-C(O)-相连；同样-C(O)-与相关肽的N端氮原子相连；除非另有说明或提示。另外，图10中线性前体的结构能与适当的终产物环肽相对比；图10对比了同一结构的不同表示方式，使用下面的缩写：
Ac 乙酰基
Ahx 6-氨基-己酸
Boc 叔-丁氧羰基
Cha 环己基丙氨酸
Dab 2，4-二氨基丁酸
Fmoc 9-芴甲氧羰基
HPLC 高压液相色谱
Nle 正亮氨酸
Orn 鸟氨酸
Pmc 2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基
Pyr 焦谷氨酸(见图4)
Tic 1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
Z 苄氧羰基实施例1-表1和2中化合物1-114的合成详述
通过表1公开的相应的前体的环化(通常为线性)肽，来获得表1和2中公开的终产物环肽(参照表2中的编码体系)。(注意，可在任意氨基酸或LINKER位置间形成最终酰胺键，得到同一环肽)。图3示出了制备化合物之一环(Ile-Leu-Asp-Val-NH-(CH2)5-CO)(表2化合物No.3)的一般步骤，并详述如下。在制备其它化合物的情况中，仅提及标准步骤的不同之处。
1.环(Ile-Leu-Asp-Val-NH-(CH2)5-CO)(图3化合物3)的合成
使用2-氯三苯甲基氯树脂通过固相步骤制备环肽。在树脂上装配完部分被保护的线性肽后，将肽从树脂上切除并用在后续步骤中而无需任何纯化。但是，在测定性质之前要通过反相高压液相色谱(HPLC)将终产物进行充分纯化。
1.1环(Ile-Leu-Asp-Val-NH(CH2)5-CO)〔化合物3〕(图3步骤6)的制备
用三氟乙酸-水(95∶5，15ml)和三异丙基硅烷(200μl)的混合物处理被保护的环肽环(Ile-Leu-Asp(OBut)-Val-NH(CH2)5-CO)(125mg，0.2mmol)30分钟，脱除天冬氨酸侧链保护基。蒸发使体积减小，随后用醚研制得粗品环肽(75mg)。通过制备型反相HPLC在Vydac 218TP1022柱上纯化该粗产物，使用含0.1％三氟乙酸(15-55％)的乙腈-水、梯度洗脱65分钟，流速为10.0ml/分。将含产物的级分合并冷冻干燥，得纯化的环肽(50mg)。通过氨基酸分析和质谱(表2)鉴定肽〔HPLC为单峰，在Novapak C18柱上使用含0.1％三氟乙酸(10-60％)的乙腈-水梯度洗脱30分钟，流速1.0ml/分，保留时间18.03分钟。被保护的环肽原料制备如下。
1.2Fmoc-NH(CH2)5-COO-三苯甲基氯树脂的制备(图3步骤1)
将2-氯三苯甲基氯树脂(Nova Biochem；1.6mmol Cl/g；1g)在二氯甲烷(10ml)(用分子筛干燥)中溶胀5分钟。加入Fmoc-NH-(CH2)5-COOH(355mg，1mmol)和二异丙基乙胺(560μl，3.2mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，并将该悬浮液机械振摇45分钟。加入甲醇(9ml)和二异丙基乙胺(1ml)，并再持续振摇5分钟。过滤收集树脂，并依次用二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、异丙醇和乙醚洗涤，最后在50℃下真空箱中干燥(重1.33g)。
1.3 Ile-Leu-Asp(OBut)-Val-NH(CH2)5-COO-三苯甲基氯树脂的制备(图3步骤2和3)
将上述树脂放入安装有烧结玻璃片的反应瓶中。然后人工进行下面一系列反应，得到所需的肽树脂。(a)用20％的哌啶二甲基甲酰胺溶液两次处理(1×5分钟与1×15分钟)脱除Fmoc基团，随后用二甲基甲酰胺洗涤5次，除去过量试剂和断裂产物。(b)用Fmoc-Val(678mg，2mmol)酰化，其中Fmoc-Val已用O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)(760mg，2mmol)和二异丙基乙胺(700μl，4mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液活化1小时。再用二甲基甲酰胺将树脂洗涤5次，除去过量试剂。
使用Fmoc-Asp(OBut)-OH(822mg，2mmol)、Fmoc-Leu-OH(700mg，2mmol)和Fmoc-Ile-OH(700mg，2mmol)重复进行上面的脱保护和偶联循环，得到Fmoc-Ile-Leu-Asp(OBut)-Val-NH(CH2)5-COO-三苯甲基氯树脂。用20％的哌啶的二甲基甲酰胺溶液(1×5分钟和1×15分钟)切除N-末端Fmoc基团，连续用二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙醚洗涤肽树脂Ile-Leu-Asp(OBut)-Val-NH(CH2)5-COO-三苯甲基氯树脂，并将该树脂于真空烘箱中50℃干燥(重1.51g)。
1.4 Ile-Leu-Asp(OBut)-Val-NH(CH2)5-COOH，HCl的制备(图3步骤4)
将肽树脂Ile-Leu-Asp(OBut)-Val-NH(CH2)5-COO-三苯甲基氯树脂悬浮于乙酸-三氟乙醇-二氯甲烷(2∶2∶6)(25ml)的混合物中2小时。过滤除去树脂，并将树脂以上述溶剂混合物洗涤。蒸发合并的滤液，残余物用乙醚研制得Ile-Leu-Asp(OBut)-Val-NH(CH2)5-COOH的乙酸盐(428mg)，[M+H]+628.4，[M+Na]+650.5。然后将该乙酸盐溶解于水-乙腈(2∶1，60ml)的混合物中，冷却至0℃，加入1.05当量的1N HCl使其转化为盐酸盐，并冷冻干燥产物。
1.5 环(Ile-Leu-Asp(OBut)-Val-NH(CH2)5-CO)的制备(图3步骤5)
将上述一部分线性肽盐酸盐Ile-Leu-Asp(OBut)-Val-NH(CH2)5-COOH(HCl)(190mg，0.288mmol)溶解于二甲基甲酰胺(300ml)中，并向溶液中加入O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)(109mg，0.288mmol)、1-羟基苯并三唑(45mg，0.288mmol)和二异丙基乙胺(117μl，0.86mmol)。室温下搅拌反应混合物3小时。然后真空下蒸发至干燥。将残余物在乙酸乙酯和水间进行分配。然后连续用1M柠檬酸、饱和氯化钠、10％碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤有机层，用硫酸镁干燥，真空下蒸发至干，收集产物，并用P2O5/KOH干燥得粗产物〔125mg；在Vydac218TP54柱上用含0.1％三氟乙酸(20-80％)的乙腈-水梯度洗脱30分钟，流速1.0ml/min，保留时间20.71分钟〕，将该粗产物用于最后一步(见1.1)，无需任何纯化。
2.化合物1、2和4的合成
通过合成化合物3所用的程序来合成这3个化合物，除了以Fmoc-NH(CH2)3-COOH(用于化合物1)、Fmoc-NH(CH2)4-COOH(用于化合物2)和Fmoc-NH(CH2)7-COOH(用于化合物4)、的衍生物代替化合物3中所用的Fmoc-NH(CH2)5-COOH，首先被偶联于2-氯三苯甲基氯树脂上之外。
3.化合物5-10的合成
除了以Fmoc-D-Ile(用于化合物5)、Fmoc-D-Leu(用于化合物6)、Fmoc-Proc(用于化合物7)、Fmoc-Gly(用于化合物8)、Fmoc-t-Bu-Gly(用于化合物9)或Fmoc-t-Bu-Ala(用于化合物10)衍生物代替Fmoc-Ile外，按合成化合物3所用程序来合成这些化合物。t-Bu-Gly(叔亮氨酸)和t-Bu-Ala(新戊基甘氨酸)结构示于图5。
4.化合物11的合成
合成化合物11的程序示于图11
4.1
(图11步骤6)
将粗制环肽原料溶解于三氟乙酸-水(95∶5，20ml)的混合物中，加入三异丙基硅烷(200μl)后，混合物于室温下搅拌30分钟。真空下将溶剂蒸发掉，通过反相HPLC纯化该粗产物，得所需终产物(产量为28mg)。粗环肽原料制备如下。
4.2 Z-D-Lys(Fmoc)-Ile-Leu-Asp(OBut)-Val-三苯甲基氯树脂的制备(图11步骤1)
除了以Fmoc-Val代替Fmoc-NH(CH2)5-COOH首先与树脂反应外，根据合成化合物3所用的上述生产Ile-Leu-Asp(OBut)-Val-NH(CH2)5-COO-三苯甲基氯树脂的相似程序，在三苯甲基氯树脂上装配Z-D-Lys(Fmoc)-Ile-Leu-Asp-Val。
4.3 Z-D-Lys-Ile-Leu-Asp(OBut)-Val，HCl的制备(图11步骤2和3)
用上述制备Ile-Leu-Asp(OBut)-Val-NH(CH2)5-COOH盐酸盐的相似程序，首先以哌啶处理Z-D-Lys(Fmoc)-Ile-Leu-Asp(OBut)-Val-三苯甲基氯树脂，以切除Fmoc，然后从树脂上切下肽，得Z-D-Lys-Ile-Leu-Asp(OBut)-Val，其随后被转化为盐酸盐。
4.4的制备(图11步骤4)
将线性肽盐酸盐(236mg，0.291mmol)溶解于二甲基甲酰胺(350ml)中，加入HBTU(110.5mg，0.291mmol)、HOBt(39.3mg，0.291mmol)和二异丙基乙胺(152μl，0.873mmol)后，室温下搅拌该反应混合物2小时。真空除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯和水间进行分配。用1N柠檬酸、饱和氯化钠溶液、10％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。然后有机相在硫酸镁上干燥，并真空除去溶剂。粗产物(Vydac柱，20-80％乙腈-水梯度洗脱30分钟，保留时间25.24分钟)用于下一步骤，无需任何纯化。
4.5的合成。(图11步骤5)
将粗环肽(157mg，0.207mmol)溶解于乙醇-水-乙酸(40ml/6ml/10ml)的混合物中，加入Pd/C(约200mg)。然后将H2通入搅拌的反应混合物4小时，切除N-端苄氧羰基。过滤除去催化剂，蒸发滤液至干燥。残余物溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中，以过量的乙酸酐处理，将该溶液置于室温下，16小时。真空除去溶剂，用乙醚收集残余物，并用乙醚洗涤，用于步骤6(见4.1)。
5.化合物12、13和14的合成
所有这些化合物的制备程序均与上述化合物11的相似。装配于树脂上的相应的线性肽结构示于表1。
6.化合物15的合成
除了以N-Fmoc-氨甲基苯甲酸代替化合物3中所用的Fmoc-NH(CH2)5-COOH，被首先偶联于2-氯三苯甲基氯树脂外，用合成化合物3的程序来合成化合物15。
7.化合物16的合成(图6)
7.1环肽16的制备(图6步骤6)
根据实施例1(化合物3)的相同步骤中上述生产环(Ile-Leu-Asp-Val-NH-(CH2)5-CO)的程序使线性肽原料环化和脱保护，得到最后的环肽终产物(16)。线性肽原料制备如下：
7.2Nα-Boc-His的制备(图6步骤1)
15分钟内向组氨酸二盐酸盐(10g，54.3mmol)和三乙胺(15.3ml，109mmol)的甲醇溶液中搅拌加入二-叔丁基二碳酸酯(butyldicarbonate)(24g，110mmol)的甲醇(50ml)溶液。室温下搅拌24小时后，蒸发除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水间进行分配。用M柠檬酸溶液和饱和氯化钠溶液两次洗涤有机相，并在MgSO4上干燥，蒸发留下固体物质。从乙酸乙酯重结晶得到Nα，Nτ-Boc-His〔12.99g，76％，熔点125-126℃；在硅胶板上薄层层析显出单一点；在乙酸乙酯-异己烷(1∶1)中Rf为0.25，在甲醇-氯仿(1∶9)中为0.62〕。向Nα，Nτ-Boc-His(8.3g，26.7mmol)的甲醇(150ml)溶液中加入二异丙基乙胺(1ml)，将该溶液于室温下搅拌24小时。蒸发除去溶剂，从乙酸乙酯-异己烷中沉淀出残余物〔5.46g，97％，熔点93-95℃；在硅胶板上薄层层析显示出单一点，在乙腈-水(3∶1)中Rf为0.53，甲醇-氯仿(1∶9)中为0.23，氯仿-甲醇-水(55∶40∶10)中为0.73〕。
7.3的制备(图6步骤2)
向搅拌的Nα-Boc-His(2.5g，11.8mmol)和二异丙基乙胺(2.06ml，11.8mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入溴乙酸叔丁酯(2.31g，11.80mmol)的二氯甲烷溶液(6ml)。室温下持续搅拌24小时。再加入二氯甲烷(200ml)，溶液以M柠檬酸溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，于MgSO4上干燥，蒸发至干燥。残余油用于下一步，无需进一步纯化。
7.4的制备(图6步骤3)
将上面的咪唑衍生物溶解于含三异丙基硅烷(1ml)的三氟乙酸∶水(95∶5；100ml)中，置于室温下90分钟。减压蒸发除去溶剂，残余油用乙醚研制并于高真空下P2O5和KOH上干燥，得固体物〔3.9g，(M+H)+170，硅胶板上薄层层析显示单一点；乙腈-水(3∶1)中Rf为0.35，氯仿-甲醇-水(55∶40∶10)中为0.37〕。
将脱保护的咪唑衍生物(3.9g，14mmol)溶解于水(50ml)、丙酮(30ml)和1M硫酸钠(30ml)中，并将此溶液在冰浴中冷却，搅拌情况下向其中滴加9-芴甲基-N-羟基琥珀酰亚胺(476mg)的丙酮(30ml)溶液20分钟(通过加入1M碳酸钠溶液保持pH为9)。持续进行搅拌过夜。蒸发除去丙酮，用1M KHSO4酸化此水溶液，并用乙酸乙酯萃取该产物。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，于MgSO4上干燥，蒸发留下油状物，用乙醚和乙醚/异己烷研制，得固体物〔3.66g，66％；(M+H)+390〕。
7.5
的制备(图6步骤4和5)
向溶胀于二氯甲烷(25ml)的2-氯三苯甲基氯树脂(NovaBiochem.，2g)中加入Fmoc-His衍生物(782mg，2mmol)的二氯甲烷(10ml)和二异丙基乙胺(1.05ml，6mmol)溶液，将此反应混合物轻轻摇动75分钟。加入10％的二异丙基乙胺的甲醇(20ml)溶液，继续摇动15分钟。滤出树脂，并将树脂连续以二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇和乙醚洗涤，于真空烘箱中50℃干燥16小时(重2.16g)。
将上述树脂置于安装有烧结玻璃片的反应瓶中，使用标准方法(见实施例1中的同等步骤)(化合物3)在树脂上合成四肽衍生物，然后将肽切下得所需线性肽。
8.化合物17的合成
化合物17的合成途径示于图12。
8.4化合物17的合成(图12步骤5)
根据上述实施例1(化合物3)的同等步骤中合成环(Ile-Leu-Asp-Val-NH-(CH2)5-CO)的程序使线性肽原料环化和脱保护，得到最后的环肽终产物(17)。线性肽原料制备如下：
8.1化合物17的合成(图12步骤1)
向叔丁基-1-哌嗪羧酸酯(4.65g，25mmol)和三乙胺(3.5ml，25mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入溴乙酸叔丁酯(4.88g，25mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。将该反应混合物搅拌过夜，过滤除去固体，分离过夜，并将滤液蒸发至干燥。残余物在乙酸乙酯和水间进行分配。然后有机层以水洗涤，在MgSO4上干燥，并蒸发至干燥，将残余物从乙醚-异己烷中结晶，得产物(5.66g，75％，熔点99-100℃)。〔元素分析：实测值：C59.8％、H9.6％、N9.1％；C15H28N2O4中C60.0％、H9.4％、N9.33％〕，〔硅胶板上薄层层析显示出单一点；在乙酸乙酯-异己烷(1∶1)中Rf0.38，在甲醇-氯仿(1∶9)中0.68〕。
8.2化合物17的合成(图12步骤2)
用三氟乙酸-水(95∶5；50ml)的混合物处理上面8.1部分所述的化合物(5g，16.6mmol)1小时。真空蒸发除去酸，残余油用乙醚研制得固体物，收集该固体物，用乙醚洗涤，真空条件下在P2O5/KOH上干燥(6.25g，熔点177-182℃)。然后将该固体物溶解于含碳酸钾(6.92g，3当量)的水和丙酮(1∶1，150ml)的混合物中。搅拌状态下20分钟内加入9-芴甲基-N-羟基琥珀酰亚胺(5.66g，16.7mmol)的丙酮溶液(30ml)。通过加入MK2CO3溶液保持溶液pH约为9。室温下搅拌过夜后，真空蒸发除去丙酮，用KHSO4溶液酸化该水溶液。用乙酸乙酯萃取产物，并用水(6次)和饱和NaCl溶液洗涤该溶液。有机层在MgSO4上干燥，并蒸发得油状物，经异己烷和醚研制作用固化(产量3.72g，60％)。样品从乙醇-乙醚重结晶，熔点179-182℃，(M+H)+367。
8.3化合物17的合成(图12步骤3和4)
向2-氯三苯甲基氯树脂(Nova Biochem，1g)中加入上述Fmoc-哌嗪衍生物(366mg，1mmol)的二氯甲烷(15ml和二异丙基乙胺(525μl，3当量)溶液，将此反应混合物轻轻摇动75分钟。加入10％的二异丙基乙胺的甲醇(10ml)溶液，并继续摇动10分钟。树脂被滤出，并连接以二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醚洗涤，于真空烘箱中50℃干燥(重1.13g)。
将上述树脂放入装有烧结玻璃片的反应瓶中，然后人工进行下面一系列反应得到所需的肽树脂。
(a)用20％的哌啶的二甲基甲酰胺溶液两次处理(1×5分钟和1×15分钟)脱去Fmoc基，随后用二甲基甲酰胺洗涤5次，除去过量的试剂和切下的产物。
(b)用Fmoc-Val(678mg，2mmol)酰化，Fmoc-Val已被O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)(760mg，2mmol)和二异丙基乙胺(700μl，4mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液活化1小时。用二甲基甲酰胺将树脂再洗涤5次，以除去过量试剂。使用Fmoc-Asp(OBut)-OH(822mg，2mmol)、Fmoc-Leu-OH(700mg，2mmol)和Fmoc-D-Leu-OH(700mg，2mmol)重复进行上面的脱保护和偶联循环，得到接附于三苯甲基氯树脂(步骤3)上的脱保护的四肽衍生物。用20％的哌啶的二甲基甲酰胺(1×5分钟和1×15分钟)溶液切除N-端Fmoc基，并连续以二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙醚洗涤肽树脂，树脂于真空烘箱中50℃干燥。
将肽树脂悬浮于乙酸-三氟乙醇-二氯甲烷(2∶2∶6)(25ml)的混合物中2小时。过滤除去树脂，以上述溶剂混合物洗涤，蒸发合并的滤液，残余物用乙醚研制，得呈乙酸盐形式的线性四肽衍生物。然后将该乙酸盐溶解于水-乙腈(2∶1，60ml)的混合物中，冷却至0℃、加入1.05当量的1N HCl将其转化为盐酸盐，并冷冻干燥该内容物。
9.化合物18和19的合成
通过上述合成化合物17的程序来合成这两个化合物。根据上述实施例1(化合物3)中同等步骤中合成环(Ile-Leu-Asp-Val-NH(CH2)5-CO)的程序使该线性肽(结构示于表1)环化和脱保护，得到最后的环肽终产物(18和19)。
10.化合物20至27的合成
采用相似于上述合成化合物11(图11)的程序来制备所有这些化合物。装配于树脂上的相应线性肽的结构示于表1。
11.化合物28至38的合成
用化合物3(图3)的程序合成这些化合物。在合成化合物30-32情况中首先接在树脂上的氨基酸是氨基己酸，在化合物28-29和33-38的情况中为氨基戊酸。通过以化合物38-28中相应位置的氨基酸代替化合物3中的Ile或Val残基，来制备所需的线性肽(氨基酸序列示于表1)。非天然氨基酸结构〔N-Me-Ala、N-Me-Ile、t-Bu-Gly(叔亮氨酸)和t-Bu-Ala(新戊基甘氨酸)〕示于图5和15。
12.化合物39和40的合成
用相似于上述合成化合物11的程序(图11)制备化合物40。通过化合物11中所述的相应步骤切除N-末端苄氧羰基，得到化合物39。
13.化合物41的合成
用合成化合物11的途径(图11)来合成含N-端氨基的部分被保护的环肽(结构如下所示，用于化合物14的合成)
向上述肽(80mg，0.141mmol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液中加入丙酸酐(72μl，0.563mmol)。室温下搅拌过夜后真空蒸发去溶剂，通过HPLC纯化残余物，得所需肽41。
14.化合物42和43的合成
通过上述合成化合物41的相同方法和相同量的中间体肽来合成这两种化合物。在化合物42的情况中使用琥珀酸酐(56.3mg，0.564mmol)代替丙酸酐，在化合物43的情况下使用异戊酸酐(105mg，0.564mmol)。
15.化合物44的合成
通过合成化合物11所述的相同方法(图11)来合成化合物44中所用的部分被保护的环肽(结构如下所示)除了以Fmoc-D-Leu代替Fmoc-Ile。
将上述肽(100mg，0.16mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，并加入Fmoc-β-Ala(50mg，0.16mmol)、HBTU(60.7mg，0.16mmol)、HOBt(22mg，0.16mmol)和二异丙基乙胺(83μl，0.48mmol)，于室温下将反应混合物搅拌16小时。真空蒸发出溶剂，将粗肽脱保护(Fmoc基和OBut基)，并以标准方法纯化，得44。
16.化合物45的合成
将前体环肽(N-端脱保护的)(100mg)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，并加入乙醛(9μl)。将混合物于室温下搅拌5分钟，然后伴随1滴乙酸加入氰基氢硼化钠(11.1mg)，继续搅拌30分钟。蒸发除去溶剂，粗产物被脱封闭(切除Asp叔丁酯基)，并用HPLC纯化。
17.化合物46的合成
将前体环肽(N-末端脱保护的)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中，加入苯甲醛(20μl)。室温下搅拌混合物5分钟，然后伴随一滴乙酸加入氰基氢硼化钠(11.1mg)，持续搅拌30分钟。蒸发除去溶剂，粗产物脱封闭(切除Asp叔丁酯基)，以HPLC纯化。
18.化合物47、48和49的合成
使用与合成化合物44所述的相同方法和相同的部分被保护的肽中间体合成上面的三个化合物。对于化合物47、48和49，分别以3-吡啶乙酸、Fmoc-Glu(OBut)和焦谷氨酸代替Boc-β-Ala。
19.化合物50～53的合成
通过化合物13所用的程序合成上面这四个化合物，除了以Fmoc-NH(CH2)2-COOH(用于化合物50)、Fmoc-NH(CH2)4-COOH(用于化合物51)、Fmoc-NH(CH2)5-COOH(用于化合物52)和Fmoc-NH(CH2)7-COOH(用于化合物53)衍生物代替化合物3中所用的Fmoc-NH(CH2)5-COOH，被首先偶联于2-氯三苯甲基氯树脂上之外。然后在树脂上装配线性肽(序列示于表1)并通过标准程序获得所需环肽。在最后脱封闭步骤中除去侧链Asp(OBut)和Glu(OBut)保护基。
20.化合物54的合成
通过化合物3所用的程序合成化合物54，除了以Fmoc-NH(CH2)2-S-CH2COOH代替化合物3情况中所用的Fmoc-NH(CH2)5-COOH，被首先偶联于2-氯三苯甲基氯树脂之外。然后在树脂上装配线性肽(序列示于表1)，并通过标准程序获得所需环肽。
从2-氨基乙硫醇和2-溴乙酸获得Fmoc-NH(CH2)2-S-CH2-COOH(上面所用的)。将2-氨基乙硫醇盐酸盐(5.68g，50mmol)溶解于水(200ml)中，向其中加入碳酸氢钠(25.2g，300mmol)。30分钟内将溶于乙腈(100ml)中的2-溴乙酸(6.95g，50mmol)按份加入上述搅拌着的溶液中。室温下1小时后，加入9-芴甲基-N-羟基琥珀酰亚胺(Fmoc-O Su)(16.85g，50mmol)的乙腈(150ml)溶液，持续搅拌16小时。将此轻微混浊溶液蒸发除去大部分乙腈，剩余水溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，并加入盐酸酸化(pH2)。收集白色固体，用水洗涤，真空45℃下干燥，产量17g(95％)，(M+H)+358.0。
20.化合物55和56的合成
通过化合物3(图1)所述的程序来合成这两种化合物，除了以Fmoc-NH(CH2)4-COOH代替化合物3情况中所用的Fmoc-NH(CH2)5-COOH，被首先偶联于2-氯三苯甲基氯树脂之外。装配线性肽(序列示于表1)，通过标准程序获得环肽。
22.化合物57的合成
将母体环肽(化合物54，266mg)溶解于水-乙腈(1∶1，50ml)的混合物中，并将过氧化氢(150μl)分成五等份5天内加入搅拌着的溶液中。然后蒸发除去溶剂，残余物以HPLC纯化，得产物(140mg)。
23.化合物58的合成
通过化合物3所用程序合成化合物58，除了以Fmoc-NH(CH2)2-S-(CH2)2-COOH代替化合物3情况中的Fmoc-NH(CH2)5-COOH，被首先偶联于2-氯三苯甲基氯树脂之外。然后在树脂上装配线性肽(序列示于表1)，通过标准程序获得所需环肽。
根据上述Fmoc-NH(CH2)2-S-CH2COOH(合成化合物54)的程序使用3-溴丙酸和2-氨基乙硫醇获得Fmoc-NH(CH2)2-S-(CH2)2-COOH。(M+H)+372。
24.化合物59-69的合成
通过上述化合物3所用程序合成这些化合物。在树脂上合成线性肽(结构示于表1)，用标准程序环化、脱保护、以HPLC纯化，得最后的环肽终产物59-69。
25.化合物70的合成
通过将Fmoc-异谷氨酰胺偶联于Ile-Leu-Asp(OBut)-Val-OTrt树脂制备合成该化合物(表1)所需的线性肽。从2-氯三苯甲基氯树脂开始用通用方法(化合物3)制备四肽树脂。然后将线性肽环化、脱保护、用标准方法纯化，得环肽70。
26.化合物71-77的合成
通过上述化合物3所用程序合成这些化合物。在树脂上合成线性肽(结构示于表1)，用标准方法环化、脱保护、以HPLC纯化，得最后环肽终产物71-77。
27.化合物78和79的合成
通过上述化合物17(图12)所用程序来合成这两个化合物。在树脂上合成线性肽(结构示于表1)，通过标准方法环化、脱保护、以HPLC纯化，得最后的环肽终产物78和79。
28.化合物80的合成
在2-氯三苯甲基氯树脂上装配合成此肽(表1)所需的线性肽。按实施例1(化合物3)所述的Fmoc-NH(CH2)5-COOH的相似方式使3-溴丙酸与树脂反应。然后向3-溴丙酰基-O-(2-三苯甲基氯)-树脂中加入五倍过量的哌嗪，得连接于树脂上的哌嗪-N-丙酰衍生物(结构如下所示)
以化合物11所述程序(图11)在树脂上装配线性肽，切除肽，并环化。使用化合物11中相应步骤所述的方法通过催化氢解(用5％Pd/C)除去N端苄氧羰基。然后将该环肽与乙酸酐在二甲基甲酰胺中反应，使N端氨基乙酰化。切除Asp(OBut)基，随后以HPLC纯化粗肽，得所需环肽化合物80。
29.化合物81的合成
通过上面化合物16所述程序(图6)合成化合物81。通过标准方法在树脂上合成线性肽(结构示于表1)、环化、脱保护，并以HPLC纯化，得最后的环肽终产物。
30.化合物82的合成
通过化合物11所述的相同方法(图11)合成含N-端苄氧羰基及替代Ile的D-Leu残基的化合物11的类似物(结构如下所示)。
用相同的方法切除N-端苄氧羰基，所得化合物(350mg，0.56mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15ml)中。然后加入2-溴乙酸(86mg)，接着加入二异丙基碳二亚胺(97μl)。室温下16小时后，加入哌嗪(5-倍过量)，将此反应混合物于室温下再保持24小时。真空蒸发除去溶剂，粗肽被脱保护，并以标准方法纯化。
31.化合物83和84的合成
将含D-Lys-D-Leu的环肽〔结构如上所示(化合物82的合成)〕以三氟乙酸处理30分钟，得到一个完全脱保护的环肽(结构如下所示)，其被用于83和84的制备中。
为合成肽83，将Boc-4-氨基丁酸(55mg)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)中，并与二异丙基碳二亚胺(41μl)和HOAt(36mg)反应。环境温度下30分钟后，将此反应混合物加入到上述环肽(177mg，0.26mmol)和二异丙基乙胺(92μl)的DMF(10ml)溶液中，环境温度下将混合物搅拌6小时。然后真空蒸发去溶剂，残余物以三氟乙酸处理，切除N-端Boc基，纯化(HPLC)粗肽，得纯肽83。用与化合物83的同样程序制备环肽84，除了以Nα-Boc-Arg(HCl)代替Boc-4-氨基丁酸。
32.化合物85至89的合成
通过化合物17情况中所用的程序(图7)来合成化合物85至89。在树脂上装配的线性肽的结构示于表1。
33.化合物90至105的合成
通过上述化合物3的程序合成这些化合物。通过标准程序在2-氯三苯甲基氯树脂上合成线性肽(结构示于表1)、环化、脱保护并以HPLC纯化，得最后的环肽终产物90-105。在含一个D-Arg残基的化合物(90、91、97、98、101、102和103)中，使用Fmoc-Arg(Pmc)衍生物插入Arg残基(图14)。最后的脱保护步骤中使用三氟乙酸，通过常规方法也分离出一部分被保护的化合物(106-109；仍含有Pmc基)，并鉴定其特征。
34.化合物110至114的合成
通过将环肽 环(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn-D-Ala)(92)或环(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Lys-D-Lys)(95)与所需的醛或酮及氰基氢硼化钠反应制备上述环肽。例如，通过将环肽92(64mg，100μmol)溶解于无水丙酮(2ml)并与氰基氢硼化钠(63mg，10当量)反应来制备化合物111。1小时后，将反应混合物蒸发至干燥，残余物溶于水(5ml)并用乙酸酸化，真空下蒸发。HPLC纯化粗肽。实施例2-体外和体内测定
本实施例中使用下面的缩写和材料来源。
MOLT-4细胞-T淋巴细胞系(来自ATCC)。纤连蛋白-试剂级人纤连蛋白。通过凝胶-葡聚糖亲和层析从人血浆中纯化。来源：BioProducts Elstree UK商品号9136。一篇有关纤连蛋白的综述文章为纤连蛋白-细胞表面和血液的粘附糖蛋白(Fibronectins-AdhesireGlycoproteins of Cell Surface and Blood)，K.M.Yamada和K.Olden，Nature(自然)，275(1978)179-184，rs VCAM-1-(参考文献：生物化学与生物物理研究通信1991，178 N3；1498-1504)。VCAM-1是由血管内皮产生的细胞表面糖蛋白，在应答某些炎症刺激时产生于巨噬细胞类和树突型细胞上。VCAM-1与呈递于单核白细胞上的整合蛋白相互作用。
通过筛选来自IL-1β-活化的人内皮细胞的cDNA文库分离VCAM-1的cDNA。使用杆状病毒表达体系在昆虫细胞中表达了大量蛋白。VCAM-1表达细胞显示出与多种VLA-4表达细胞系(Jurkat，THP-1，u937)特异地结合。
另一篇有关VCAM-1的参考文献是Expression and FunctionalCharacterisation of Recombinant Human Vascular Cell AdhesionMolecule-1 (VCAM-1) Synthesised by Baculorirus-InfectedInsect Cells(通过杆状病毒感染的昆虫细胞合成的重组人血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的表达及功能特征)，J.K.Stoltenborg，R.A.Straney，R.J.Tritch，W.M.Mackin和H.J.George，Protein Expressionand Purificatrin(蛋白质表达与纯化)，4(1993)585-593。
RPMI 1640-细胞培养基。Source Gibco BRL (Lifetechnologies；目录号31870-025)。
FCS-胎牛血清。Source Advanced protein products(WestMidlands UK)，目录号AS-302-50。
BCECF-AM-2′，7′-双(2-羧乙基)-5-(ε6)羧基荧光素乙酸基甲基酯)。来源：Molecular Probes Inc USA；目录号B-1150。
CHO DG44-中国仓鼠卵巢细胞系(源自ATCC；参考文献：SomCell Mol Gen 1986；12；555-666)。
DEME-Dulbecco’s改良的eagle培养基。Source Gibco BRL(Life technologies；目录号41966-029)。
抗生素-青霉素-链霉素。Source Gibco BRL (LifeTechnologies；目录号15070-022)。
FluorskanTM-是一种荧光计
HUVEC-人脐带内皮细胞。原代培养物由组织样品制备(参考文献：J.Clin Invest(临床研究)1973，52；2745-2747)。
重组人TNFα-肿瘤坏死因子。
Alzet渗透小泵-皮下植入的微型渗透泵，Alza Corporation PaloAlto，California。
2.1MOLT-4细胞/纤连细胞-VCAM-1粘附测定
MOLT-4细胞/纤连蛋白-VCAM-1粘附测定用于研究表达于MOLT-4细胞膜上的整合蛋白VLA4(极迟抗原α4/β1)与纤连蛋白或重组可溶VCAM-1(rs VCAM-1)间的相互作用，将纤连蛋白或rs VCAM-1分别于20μg/ml和1μg/ml的浓度4℃时包覆于聚苯乙烯96-孔微滴板上过夜。随后，加入浓缩的BSA溶液(10mg/ml)封闭非特异结合位点。吸去这些溶液后，加入等体积的化合物和MOLT-4细胞悬浮液(1×10E6个细胞/ml)。粘附发生于37℃温育2小时的过程中，通过轻轻搅拌和随后真空吸气除去未粘附的或松散粘附的细胞。通过酸性磷酸酶活性的比色测定，在分光光度计上读数，对存留的粘附细胞计数。能抑制粘附的化合物具有较低的吸光度读数。重复三次测定标准条件，对照条件和测试条件，根据每板上的总的(无抑制剂)和非特异(无纤连蛋白)标准，计算抑制的百分比率。
2.2细胞-细胞测定
2.2.1VCAM-1 CHO细胞
用荧光染料BCECF-AM(每3×10E6个细胞用30μg/ml)标记MOLT-4细胞(补充有5％FCS和2mM L-谷氨酰胺的RPMI1640)。通过FACS分析选择出用于VCAM-1表达的以全长VCAM-1 cDNA转染的CHO DG44，并在96孔组织培养板中生长至汇合。用于粘附测定之前，CHO DG44细胞被洗涤3次(补充有5％FCS的DMEM，2mM L-谷氨酰胺和2％抗生素)。将MOLT-4细胞(10E5细胞/孔)铺于表达VCAM-1的CHO细胞上，并于37℃、5％CO2中温育30分钟。通过将板洗涤3次(RPMI 1640，补充有5％FCS和2mM L-谷氨酰胺)除去未粘附的细胞，随后将板用薄纸印干。向每孔中加入100μl 2％Triton X-100，使用Fluoroskan(激发＝485nm，发射＝538nm)对板进行读数。将化合物溶解于适当溶剂中，并在将其加入HUVEC培养物之前，将其加入MOLT-4细胞，对比以载体处理的细胞对照样的粘附(荧光)水平和以化合物处理的细胞粘附水平，计算出粘附抑制率。
2.2.2人脐静脉内皮细胞
用荧光染料BCECF-AM(30μg/ml，每3×10E6个细胞)标记MOLT-4细胞(补充有5％FCS和2mM L-谷氨酰胺的RPMI1640)。原代HUVEC在96孔组织培养板中生长至汇合，并与2U/ml重组人TNFα一起温育18小时。用于粘附测定之前洗涤一级HUVEC单层(补充有5％FCS、2mM L-谷氨酰胺和2％抗生素的M199)。将MOLT-4(10E5细胞/孔)细胞铺于原代HUVEC之上，于37℃5％CO2中温育30分钟。将板洗涤3次(补充有5％FCS和2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640)除去未粘附的细胞，并用薄纸印干。向每孔中加入100μl 2％的Triton X-100，用Fluoroskan对板进行读数(激发＝485nm，发射＝538nm)。将化合物溶解于适当的溶剂中，在将其加入HUVEC培养物之前将其加入MOLT-4细胞，将以载体处理的细胞对照样的粘附(荧光)水平与以化合物处理的细胞的粘附水平相比较，计算出粘附抑制率。
2.3体内接触超敏反应
通过在Balb/c雄性小鼠(20-25g)背部的刮除后的皮肤区域局部施用噁唑酮(oxazolone)(50μl，在丙酮/橄榄油中浓度为0.24％)使小鼠过敏。7天后，在小鼠耳表面局部施用噁唑酮(25μl，在丙酮/橄榄油中浓度为0.25％)攻击小鼠。耳肿胀24小时，随后测量耳厚度，并与攻击前厚度相对比，计算耳厚度增加的百分率。通过噁唑酮攻击前24小时植入的Alzet渗透微型泵每日给药来递送化合物(1次/天)，通过对比载体处理的动物和化合物处理的动物组(每组n＝6只动物)计算炎症反应的抑制。
2.4体内卵清蛋白迟发型超敏模型
用卵清蛋白乳浊液(Sigma；皮下注射2mg/ml的与完全弗氏佐剂混合(1；1)的溶液0.1ml；Difco)在胁部免疫Balb/c雌性小鼠(20-25g)。7天后，在其左后足垫上足底注射卵清蛋白(30μl 1％热凝聚的卵清蛋白盐水溶液)攻击小鼠。足肿胀24小时，随后测量足垫厚度，与激发前厚度相比，计算足垫厚度增长的百分率。通过卵清蛋白激发前24小时植入的Alzet渗透微型泵每日给药来递送化合物(1次/天)，通过对比载体处理的动物和化合物处理的动物组(每组n＝5只动物)计算炎症反应的抑制。
2.5体内抗原诱发的关节炎模型
用完全弗氏佐剂中(皮下)100μg甲基化BSA及随后以腹膜内注射百日咳杆菌微生物使小鼠免疫，7天后加强免疫。增强后两周，用100μg甲基化牛血清白蛋白(BSA)关节内攻击动物，通过测量膝关节肿胀、急性期蛋白组织学和变化来测定炎症/关节炎程度。从攻击前一天开始算，给药化合物7至14天，炎症/关节炎程度与对照动物和另一侧的膝相对比。
2.6实验性自身免疫脑脊髓炎模型
通过皮下注射脊髓匀浆、髓磷脂碱性蛋白(MBP)或脑生肽(encephalogenic peptide)和完全弗氏佐剂(CFA)的混合物，并同时i.p.注射百日咳毒素，诱发疾病。对于急性病，免疫后重复注射百日咳2天。对于慢性病，不注射百日咳，小鼠两次注射CFA中的抗原，间隔时间为7天。通过建立于组织学上的临床评分，评估疾病，从攻击前一天开始算，化合物给药7至14天，将症状与对照动物相比较。表1和2的说明
为清楚起见，表中每一化合物均有一不同的编号，但有不同编号的某些化合物实际上是同一物质，在下面将其列出。
92＝224＝225＝226＝227
95＝228
155＝156＝157＝161
158＝159＝160＝162-163＝196＝197＝198
54＝171
表1环肽的合成与纯化 
如
| 209 | D-Lys(Boc)-D-Lys(Boc)-MeIle-Leu-Asp(OBut)-Val | 95 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Lys-D-Lys) | 10-30％ 水-乙腈 (60min |
| 210 | D-Phe-D-Lys(Boc)-MeIle-Leu-Asp(OBut)-Val | 96 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Phe-D-Lys) | 10-40％ 水-乙腈 (60min.) |
| 211 | D-Phe-D-Arg(Pmc)-MeIle-Leu-Asp(OBut)-Val | 97 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Phe-D-Arg) | 10-50％ 水-乙腈 (60min.) |
| 212 | D-Trp-D-Arg(Pmc)-MeIle-Leu-Asp(OBut)-Val | 98 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Trp-D-Arg) | 10-50％ 水-乙腈 (60min.) |
| 213 | D-Trp-D-Lys(Boc)-MeIle-Leu-Asp(OBut)-Val | 99 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Trp-D-Lys) | 10-40％ 水-乙腈 (60min.) |
| 214 | D-His(Trt)-D-Lys(Boc)-MeIle-Leu-Asp(OBut)-Val | 100 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-His-D-Lys) | 10-35％ 水-乙腈 (60min.) |
| 215 | D-Arg(Pmc)-D-Arg(Pmc)-MeIle-Leu-Asp(OBut)-Val | 101 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-Arg) | 10-30％ 水-乙腈 (60min.) |
| 216 | D-His(Trt)-D-Arg(Pmc)-MeIle-Leu-Asp-Val | 102 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-His-D-Arg) | 15-30％ 水-乙腈 (60min.) |
| 217 | D-Arg(Pmc)-D-His(Trt)-MeIle-Leu-Asp-Val | 103 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-His) | 15-30％ 水-乙腈 (60min.) |
| 218 | D-Ala-D-Orn-MeIle-Leu-Asp-Val | 104 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Ala-D-Orn) | 15-30％ 水-乙腈 (65min.) |
| 219 | D-Orn-D-Orn-MeIle-Leu-Asp-Val | 105 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn-D-Orn) | 如保护肽纯化 |
| 220 | c(MeIle-Leu-Asp(OBut)-Val-D-Arg(Pmc)-D-Ala) | 106 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Arg(Pmc)-D-Ala) | |
| 221 | c(MeIle-Letu-Asp(OBut)-Val-D-Ala-D-Arg(Pmc)) | 107 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Ala-D-Arg(Pmc)) | |
| 222 | c(MeIle-Leu-Asp(OBut)-Val-D-Phe-D-Arg(Pmc)) | 108 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Phe-D-Arg(Pmc)) |
| 223 | c(MeIle-Leu-Asp(OBut)-Val-D-Trp-D-Arg(Pmc)) | 109 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Trp-D-Arg(Pmc)) | |
| 224 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn-D-Ala) | 110 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn(Et2)-D-Ala) | 25-40％ 水-乙腈 (60min.) |
| 225 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn-D-Ala) | 111 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn(CHMe2)-D-Ala) | 25-40％ 水-乙腈 (60min.) |
| 226 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn-D-Ala) | 112 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn(cyclohexyl)-D-Ala) | 25-40％ 水-乙腈 (60min.) |
| 227 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn-D-Ala) | 113 | c(MeIle-Lcu-Asp-Val-D-Orn(p-Cl-benzyl)-D-Ala) | 25-40％ 水-乙腈 (60min.) |
| 228 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Lys-D-Lys) | 114 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Lys(CHMe2)-D-Lys(CHMe2)) | 10-40％ 水-乙腈 (60min |
使用-反相(C18)直径为1英寸Vydac柱(218TP1022，22×250mm)进行制备型HPLC。溶剂系统由水和乙腈组成(均含0.1％三氟乙酸)，使用乙腈浓度渐增的梯度(溶剂比率和时间示于表中)流速10ml/min洗脱粒子。
表2环肽的合成与特征
| 97 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Phe-D-Arg) | Asp 1.0，Val 0.98，Leu 0.96，Arg 0.96，Phe 0.97. | 14.120-80％(40 min.) | 758.6 |
| 98 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Trp-D-Arg) | Asp 1.0，Val 0.98，Leu 0.96，Arg 0.96，Trp 0.82. | 21.020-50％(40 min) | 797.4 |
| 99 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Trp-D-Lys) | Asp 1.0，Val 0.96，Leu 0.97，Lys 1.0，Trp 0.77. | 14.020-80％(40 min.) | 769.4 |
| 100 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-His-D-Lys) | Asp 1.0，Val 0.95，Leu 0.96，His 0.97，Lys 0.96. | 25.020-80％(40 min.) | 720.4 |
| 101 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-Arg) | Asp 1.0，Val 0.98，Leu 1.0，D-Arg 1.94 | 10.720-40％(40 min.) | 767.3 |
| 102 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-His-D-Arg) | Asp 0.96，Val 0.98，Leu 1.01，A rg 0.96，His 0.97. | 18.8610-40％(40 min.) | 749.0 |
| 103 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-His) | Asp 1.0，Val 0.98，Leu 0.97，Arg 0.97，His 0.96. | 17.8010-40％(40 min.) | 749.0 |
| 104 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Ala-D-Orn) | Asp 1.0，Val 0.98，Leu 0.96，Ala 0.99，Orn 0.97. | 22.6710-40％(30 min.) | 640.4 |
| 105 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn-D-Orn) | Asp 1.0，Val 0.98，Leu 0.96，Orn 1.95. | 20.40l0-40％(30 min.) | 683.9 |
| 106 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Arg(Pmc)-D-Ala) | Asp 1.0，Val 0.96，Leu 0.96，Arg 0.95，Ala 0.99. | 28.320-80％(40 min.) | 948.5 |
| 107 | c(MeIle-Lau-Asp-Val-D-Ala-D-Arg(Pmc)) | Asp 1.0，Val 1.0，Leu 1.01，Arg 1.01，Ala 0.97. | 27.320-80％(40 min.) | 948.5 |
| 108 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Phe-D-Arg(Pmc)) | Asp 1.0，Val 0.96，Leu 0.96，Arg 0.95，Phe 0.97. | 31.020-80％(40 min.) | 1024.6 |
| 109 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Trp-D-Arg(Pmc)) | Asp 1.0，Val 0.98，Leu 0.97，Arg 0.97，Trp 0.80. | 31.920-80％(40 min.) | 1063.5 |
| 110 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Om(Et2)-D-Ala) | Asp 1.01，Val 0.98，Leu 0.99，Orn(Et2)0.95，Ala 1.03. | 22.2510-60％(30 min.) | 696.6 |
| 111 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn(CHMe2)-D-Ala) | Asp 0.97，Val 0.95，Leu 1.01，Orn(Pri)0.96，Ala 1.05. | 17.7025-40％(30 min.) | 682.5 |
| 112 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn(cyclohexyl)-D-Ala) | Asp 0.99，Val 0.98，Leu 1.0，Ala 1.02. | 23.0325-40％(30 min.) | 722.6 |
| 113 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn(p-Cl-benzyl)-D-Ala) | Asp 1.01，Val 0.98，Leu 0.99，Ala 1.02. | 14.3630-70％(30 min.) | 764 4 |
| 114 | c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Lys(CHMe2)-D-Lys(CHMe2)) | Asp 1.03，Val 1.0，Leu 0.99 | 16.010-70％(40 min.) | 795.5 |
使用-反相(C18)Vydac柱(218TP54，4.6×250mm)或Novapak柱(3.9×150mm)进行分析型HPLC。除非上表中另有说明，Vydac柱是用于化合物的。溶剂体系由水和乙腈(均含0.1％三氟乙酸)组成。使用乙腈浓度渐增的梯度(溶剂比率和时间示于表中)流速1ml/min洗脱粒子。在氨基酸分析中观察到一些非天然氨基酸的存在，但未估计其含量。序列表说明
本说明书表1和2列出化合物编号。为某些专利局提供了使用Patentin软件制作的序列表，但认为其不制约含D型氨基酸的肽。
因此本说明书序列表中不包括表1和2中的所有肽。
为方便和清楚起见，下表中对比列出表1和2中使用的化合物编号与序列表中使用的SEQ ID NO号
| 化合物编号 | SEQ ID NO： |
| 1-8586-114115116117118119-120121122123124125-126127128129130131132133-134135-138139140-144145146 | 1-85(注意，有些含D型氨基酸)86878889无，因为都含有D型氨基酸90919293无，因为都含有D型氨基酸94无，因为它含有D型氨基酸9596无，因为它含有D型氨基酸97无，因为它含有D型氨基酸98无，因为它含有D型氨基酸99无，因为它含有D型氨基酸100101 |
| 147148149150151152153-163164165166167168169170-171172173-182183184185186187188-191192193194195196-228 | 102103104105106107无，因为都含有D型氨基酸108109110111无，因为它含有D型氨基酸112无，因为它含有D型氨基酸113无，因为都含有D型氨基酸114115116117118无，因为都含有D型氨基酸119120121122无，因为都含有D型氨基酸 |
序列表(1)一般信息：(i)申请人：
(A)姓名：ZENECA LIMITED
(B)街道：15 STANHOPE GATE
(C)城市：伦敦
(E)国家：英国
(F)邮编：WIY 6LN
(G)电话：0171 304 5000
(H)电传：0171 304 5151
(I)电挂：0171 834 2042(ii)发明名称：化合物(iii)序列数：122(iv)计算机可读方式：
(A)介质类型：软盘
(B)计算机：IBM PC兼容机
(C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
(D)软件：PatertIn Release #1.0，版本#1.3(EPO)(vi)优先权申请数据：
(A)申请号：GB 9426254.0
(B)申请日：1994 12 24(vi)优先权申请数据：
(A)申请号：GB 9505905.1
(B)申请日：1995 3 23(vi)优先权申请数据：
(A)申请号：GB 9513904.4
(B)申请日：1995 7 7(2)SEQ ID NO：1的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：修饰点
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“4-氨基丁酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：1：
Ile Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：2的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“4-氨基戊酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：2：
Ile Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：3的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“6-氨基己酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：3：
Ile Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：4的信息：(i)序列特征：
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(B)类型：氨基酸
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(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“7-氨基庚酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：4：
Ile Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：5的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
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(A)名称/键：肽
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Ile Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：6的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
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(A)名称/键：肽
(B)位置：1
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(A)名称/键：肽
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(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“6-氨基己酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：6：
Leu Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：7的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
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(A)名称/键：肽
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Pro Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：8的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
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Gly Leu Asp Val Xaa
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(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
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Xaa Leu Asp Val Xaa
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(A)长度：5个氨基酸
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Xaa Leu Asp Val Xaa
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(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
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(B)位置：1
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-Lys”(xi)序列描述：SEQ ID NO：11：
Xaa Ile Leu Asp Val
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(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
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-Orn”(xi)序列描述：SEQ ID NO：12：
Xaa Ile Leu Asp Val
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(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
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Orn”(xi)序列描述：SEQ ID NO：13：
Xaa Ile Leu Asp Val
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(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
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-Lys”(ix)特点：
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Xaa Ile Leu Asp Val
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(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
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苯甲酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：15：
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乙基)-咪唑-1基)-乙酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：16：
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乙酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：17：
Leu Leu Asp Val Xaa
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乙酸”(ix)特点：
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(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
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-Lys”(xi)序列描述：SEQ ID NO：20：
Xaa Ile Leu Asp Val
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(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
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Xaa Ile Leu Asp Val
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(B)类型：氨基酸
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(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D-构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：22：
Xaa Ile Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：23的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
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(C)链型：单链
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(A)名称/键：肽
(B)位置：1
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(A)名称/键：肽
(B)位置：2
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Xaa Ile Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：24的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
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(A)名称/键：肽
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4-二氨基-丁酸”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
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Xaa Ile Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：25的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
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(A)名称/键：肽
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4-二氨基-丁酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：25：
Xaa Ile Leu Asp Val
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(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
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(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“N-乙酰基-2，
4-二氨基丁酸，D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：26：
Xaa Ile Leu Asp Val
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(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
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(A)名称/键：肽
(B)位置：1
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4-二氨基丁酸，D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
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Xaa Leu Leu Asp Val
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(A)名称/键：肽
(B)位置：1
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(A)名称/键：肽
(B)位置：5
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Ile Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：29的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
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(A)名称/键：肽
(B)位置：5
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Leu Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：30的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
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Val Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：31的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
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(A)名称/键：肽
(B)位置：5
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Xaa Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：32的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“N-Me-Leu”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
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Xaa Leu Ala Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：33的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
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(A)名称/键：肽
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Ile Xaa Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：34的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
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Ile Ile Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：35的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“Nle”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
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Ile Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：36的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
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Ile Val Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：37的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
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(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“环己基丙氨酸”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
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Ile Xaa Asp Val Xaa
1 52)SEQ ID NO：38的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“叔亮氨酸”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“5-氨基戊酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：38：
Ile Xaa Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：39的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：39：
Lys Ile Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：40的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“Z-D-Lys”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D-构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：40：
Xaa Ile Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：41的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“N(CH3-CH2-
CO)-Lys，D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D-构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：41：
Xaa Ile Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：42的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“N(HOOC-CH2
-CH2-CO)-Lys，D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：42：
Xaa Ile Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：43的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“N(Me2.CH.CO)
-Lys，D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：43：
Xaa-Ile Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：44的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“N(H2N.CH2.CH2.CO)
-Lys，D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：44：
Xaa Leu Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：45的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“N(二乙基)
-Lys，D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：45：
Xaa Leu Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：46的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“N-苄基-Lys，
D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：46：
Xaa Leu Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：47的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“N(吡啶-羰基)
-Lys，D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：47：
Xaa Ile Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：48的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“N(L-Glu)-
D-Lys”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：48：
Xaa Leu Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：49的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“N(M焦谷氨酸)
-D-Lys”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：49：
Xaa Leu Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：50的信息：(i)序列特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：7
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“3-氨基-丙酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：50：
Glu Ile Leu Asp Val Pro Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：51的信息：(i)序列特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：7
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“5-氨基戊酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：51：
Glu Ile Leu Asp Val Pro Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：52的信息：(i)序列特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：7
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“6-氨基己酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：52：
Glu Ile Leu Asp Val Pro Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：53的信息：(i)序列特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：7
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“8-氨基辛酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：53：
Glu Ile Leu Asp Val Pro Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：54的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.S.CH2.CO-”(xi)序列描述：SEQ ID NO：54：
Leu Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：55的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“5-氨基戊酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：55：
Ile Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：56的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“叔亮氨酸，D构
型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“5-氨基戊酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：56：
Xaa Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：57的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型” (ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.SO.CH2.CO-”(xi)序列描述：SEQ ID NO：57：
Leu Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：58的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.S.CH2.CH2.CO-”(xi)序列描述：SEQ ID NO：58：
Ile Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：59的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：59：
Leu Leu Asp Val Gly Gly
1 5(2)SEQ ID NO：60的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“bAla”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：6
(D)其他信息：/产物＝“bAla”(xi)序列描述：SEQ ID NO：60：
Leu Leu Asp Val Ala Ala
1 5(2)SEQ ID NO：61的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“bAla”(xi)序列描述：SEQ ID NO：61：
Leu Leu Asp Val Ala Gly
1 5(2)SEQ ID NO：62的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“bAla”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：6
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“N-Me-Ala”(xi)序列描述：SEQ ID NO：62：
Leu Leu Asp Val Ala Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：63的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“bAla”(xi)序列描述：SEQ ID NO：63：
Leu Leu Asp Val Ala Pro
1 5(2)SEQ ID NO：64的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：6
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：64：
Leu Leu Asp Val Ala Ala
1 5(2)SEQ ID NO：65的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“bAla”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：6
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“4-氨基丁酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：65：
Leu Leu Asp Val Ala Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：66的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“bAla”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：6
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：66：
Leu Leu Asp Val Ala Ala
1 5(2)SEQ ID NO：67的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：67：
Leu Leu Asp Val Pro Pro
1 5(2)SEQ ID NO：68的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
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(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
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(A)名称/键：肽
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Leu Leu Asp Val Pro Pro
1 5(2)SEQ ID NO：69的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
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(A)名称/键：肽
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Ile Leu Asp Leu Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：70的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
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(A)名称/键：肽
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Ile Leu Asp Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：71的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
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(A)名称/键：肽
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Ile Leu Asp Phe Xaa
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(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
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(A)名称/键：肽
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(A)名称/键：肽
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Ile Leu Asp Val Xaa Ala
1 5(2)SEQ ID NO：73的信息：(i)序列特征：
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(B)类型：氨基酸
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(A)名称/键：肽
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(A)名称/键：肽
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Ile Leu Asp Val Ala Pro
1 5(2)SEQ ID NO：74的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
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(A)名称/键：肽
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(A)名称/键：肽
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(A)名称/键：肽
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Ile Leu Asp Val Ala Ala
1 5(2)SEQ ID NO：75的信息：(i)序列特征：
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(B)类型：氨基酸
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(A)名称/键：肽
(B)位置：5
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(A)名称/键：肽
(B)位置：6
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：75：
Ile Leu Asp Val Ala Ala
1 5(2)SEQ ID NO：76的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
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(A)名称/键：肽
(B)位置：1
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(A)名称/键：肽
(B)位置：5
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(A)名称/键：肽
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Ile Leu Asp Val Ala Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：77的信息：(i)序列特征：
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(B)类型：氨基酸
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(A)名称/键：肽
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(A)名称/键：肽
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(A)名称/键：肽
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Ile Leu Asp Val Ala Lys
1 5(2)SEQ ID NO：78的信息：(i)序列特征：
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酸”(ix)特点：
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Ile Leu Asp Val Xaa Xaa
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(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
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(A)名称/键：肽
(B)位置：5
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酸”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：6
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Ile Leu Asp Val Xaa Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：80的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
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酸”(ix)特点：
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Ile Leu Asp Val Xaa Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：81的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
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(A)名称/键：肽
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乙基-咪唑-1基)乙酸”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
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Ile Leu Asp Val Xaa Ala
1 5(2)SEQ ID NO：82的信息：(i)序列特征：
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(C)链型：单链
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(A)名称/键：肽
(B)位置：1
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-乙酰)-Lys，D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
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Xaa Leu Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：83的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“N(NH2.CH2.CH2.CH2.CO)-Lys，D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：83：
Xaa Leu Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：84的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“N(ARG)-D-
Lys”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(xi)序列描述：SEQ ID NO：84：
Xaa Leu Leu Asp Val
1 5(2)SEQ ID NO：85的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：环状(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“D构型”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：6
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“哌嗪-1基-乙
酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：85：
Ile Leu Asp Val Lys Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：86的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“4Abu”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.CH2.COOH”(xi)序列描述：SEQ ID NO：86：
Ile Leu Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：87的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.CH2.CH2.COOH”(xi)序列描述：SEQ ID NO：87：
Ile Leu Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：88的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.CH2.CH2.CH2.COOH”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
Asp”(xi)序列描述：SEQ ID NO：88：
Ile Leu Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：89的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.CH2.CH2.CH2.CH2.CH2.COOH”(xi)序列描述：SEQ ID NO：89：
Ile Leu Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：90的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.CH2.CH2.CH2.COOH”(xi)序列描述：SEQ ID NO：90：
Pro Leu Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：91的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.CH2.CH2.CH2.COOH”(xi)序列描述：SEQ ID NO：91：
Gly Leu Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：92的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“叔-Leu”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.CH2.CH2.CH2.COOH”(xi)序列描述：SEQ ID NO：92：
Xaa Leu Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：93的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“叔丁基亮氨酸”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.CH2.CH2.CH2.COOH”(xi)序列描述：SEQ ID NO：93：
Xaa Leu Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：94的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“Z-Orn”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：4
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(xi)序列描述：SEQ ID NO：94：
Xaa Ile Leu Xaa Val
1 5(2)SEQ ID NO：95的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“4-氨甲基-苯
甲酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：95：
Ile Leu Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：96的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“(4-(2-氨
乙基)-咪唑-1-基)-乙酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：96：
Ile Leu Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：97的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“bAla”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：4
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：6
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“哌嗪-1基-乙
酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：97：
Ala Ile Leu Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：98的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“Z-Lys” (ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：4
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：98：
Xaa Ile Leu Xaa Val
1 5(2)SEQ ID NO：99的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“Z-(2，4-二
氨基-丁酸)”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：4
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(xi)序列描述：SEQ ID NO：99：
Xaa Ile Leu Xaa Val
1 5(2)SEQ ID NO：100的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“N-Me-Ala”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.CH2.CH2.CH2.COOH”(xi)序列描述：SEQ ID NO：100：
Xaa Leu Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：101的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“N-Me-Leu”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.CH2.CH2.CH2.COOH”(xi)序列描述：SEQ ID NO：101：
Xaa Leu Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：102的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“叔丁基丙氨酸”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.CH2.CH2.CH2.COOH” (xi)序列描述：SEQ ID NO：102：
Ile Xaa Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：103的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.CH2.CH2.COOH”(xi)序列描述：SEQ ID NO：103：
Ile Ile Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：104的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“Nle”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.CH2.CH2.COOH”(xi)序列描述：SEQ ID NO：104：
Ile Leu Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：105的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.CH2.CH2.COOH” (xi)序列描述：SEQ ID NO：105：
Ile Val Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：106的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“环己基丙氨酸”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH. CH2.CH2.CH2.CH2.COOH”(xi)序列描述：SEQ ID NO：106：
Ile Xaa Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：107的信息：(i)序列特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：2
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“叔亮氨酸”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：3
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：5
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.CH2.CH2.COOH”(xi)序列描述：SEQ ID NO：107：
Ile Xaa Xaa Val Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：108的信息：(i)序列特征：
(A)长度：7个氨基酸
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(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Glu” (ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：4
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“O-(叔丁基)
-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：7
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“-NH.CH2.CH2.COOH”(xi)序列描述：SEQ ID NO：108：
Xaa Ile Leu Xaa Val Pro Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：109的信息：(i)序列特征：
(A)长度：7个氨基酸
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(A)名称/键：肽
(B)位置：1
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Xaa Ile Leu Xaa Val Pro Xaa
1 5(2)SEQ ID NO：110的信息：(i)序列特征：
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Xaa Ile Leu Xaa Val Pro Xaa
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Ile Leu Xaa Val Xaa
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Ile Leu Xaa Val Xaa
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Ile Leu Xaa Leu Xaa
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Xaa Ile Leu Xaa Val
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Ala Ile Leu Xaa Val Xaa
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(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
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(A)名称/键：肽
(B)位置：3
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(A)名称/键：肽
(B)位置：5
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-Asp”(xi)序列描述：SEQ ID NO：118：
Ala Pro Ile Leu Xaa Val
1 5(2)SEQ ID NO：119的信息：(i)序列特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：单链
(D)拓扑学：线性(ii)分子类型：肽(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：1
(D)其他信息：/产物＝“4Abu”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：4
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-Asp”(ix)特点：
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(B)位置：6
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“哌嗪-1-基-
乙酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：119：
Xaa Ile Leu Xaa Val Xaa
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(B)位置：1
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(A)名称/键：肽
(B)位置：4
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-Asp”(ix)特点：
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(B)位置：6
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“哌嗪-1-基-
乙酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：120：
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(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
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(A)名称/键：肽
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-Asp”(ix)特点：
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丙酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：121：
Xaa Ile Leu Xaa Val Xaa
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(A)长度：6个氨基酸
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(B)位置：1
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(B)位置：4
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-Asp”(ix)特点：
(A)名称/键：肽
(B)位置：6
(D)其他信息：/产物＝“其它”/注明＝“(4-(2-氨
乙基)-咪唑-1-基)-乙酸”(xi)序列描述：SEQ ID NO：122：
Ala Ile Leu Xaa Val Xaa
1 5
Claims (17)
1.式1的环肽或其盐：其中AA1是选自Ile、Leu或其氨基酸类似物的L或D型氨基酸；
AA2是选自Leu或其氨基酸类似物的L型氨基酸；
AA3是选自Asp或在侧链含羧基或羧基类似基团的Asp氨基酸类似物的L型氨基酸；
AA4是选自Val或其氨基酸类似物的L型氨基酸；
LINKER代表一连接部分，其连接AA1 N端和AA4 C端，形成一个含17至30元杂环的环肽；此环肽在本文所述的MOLT-4细胞/纤连蛋白测定中IC50＜20μm或者此环肽在本文所述的MOLT-4细胞/重组可溶VCAM-1测定中IC50＜100μm，并且；
AA4具有通式2结构：
其中R1是氨基酸侧链，及
R2和R3对于每个AA1-AA4可以相同或不同，各自独立地表示H或C1-4烷基。
2.根据权利要求1的环肽或其盐，其中：AA1氨基酸类似物选自Val、Pro、Gly、Tic、t-Leu、t-Bu-Ala、Phe、Nle、Met、Arg、Lys、Ala；AA2氨基酸类似物选自Ile、Phe、Val、t-Leu、Nle、Cha和t-Bu-Ala；AA3氨基酸类似物为Glu；AA4氨基酸类似物选自Leu、Ile、Phe、Cha、Nle和Nva。
3.根据权利要求1的环肽或其盐，其中：AA1选自Ile和Leu，Ile和Leu还可被N-甲基化；AA2为Leu；AA3为Asp；和AA4为Val。
4.根据权利要求1-3之一的环肽及其盐，其中LINKER是式4所示基团
其中：n＝3-5，和
R4和R5代表H或；
R4代表NH2，可任选被C1-10C(O)-基团取代或；NH2还可通过α-羧基被天然氨基酸取代，氨基酸的N端可任选被C1-10C(O)-基团取代；或NH2还可任选以C1-4烷基单或双取代；或NH2还可任选以苄基、吡啶基、羧基C2-5烷酰基或氨基-C2-5烷酰基取代，
R5是H或；
R4是H，R5是可任选被C1-4烷基取代的COOH，以得到酯或R5是式-CONR6R7的酰胺，其中R6和R7各自独立地代表H和C1-4烷基。
5.根据权利要求1-3之一的环肽或其盐，其中LINKER代表图3示出的式6-44之一。
6.根据权利要求1-3之一的环肽或其盐，其中LINKER表示此处图3示出的式6、7、8、13、17、18、19、20或21-44之一。
7.根据权利要求1-3之一的环肽或其盐，其中LINKER表示含至少一个碱性氨基酸的二肽。
8.根据权利要求7的环肽或其盐，其中二肽LINKER中的氨基酸为D-型氨基酸。
9.根据权利要求8的环肽或其盐，其中二肽选自图13示出的式24-38、43和44之一。
10.下面任意一个环肽或及其盐，其中方括号中的注释指其LINKER部分。c(Ile-Leu-Asp-Val-NH-(CH2)5-CO-)
[β-Ala-D-Lys类似物][N-Pyr-D-Lys类似物][N-吡啶基羰基-D-Lys类似物][α-Glu-D-Lys类似物]c(D-Leu-Leu-Asp-Val-β-Ala-Pro)c(D-Leu-Leu-Asp-Val-D-Ala-D-Ala)c(D-Leu-Leu-Asp-Val-β-Ala-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-β-Ala-Pro)c(MeIle-Leu-Asp-Val-β-Ala-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Ala-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-β-Ala-D-Orn)c(MeIle-Leu-Asp-Val-β-Ala-D-Lys)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Ala-D-Arg)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Lys-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn(CHMe2)-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn(环己基)-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn(4-氯苄基)-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn(Et2)-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Lys(CHMe2)-D-Lys(CHMe2))c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Lys-D-Lys)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Ala-D-Lys)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Phe-D-Lys)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Trp-D-Lys)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Phe-D-Arg)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Trp-D-Arg)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Arg(Pmc)-D-Ala)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Ala-D-Arg(Pmc))c(MeIle-Leu-AsP-Val-D-Phe-D-Arg(Pmc))c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Trp-D-Arg(Pmc))c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-His-D-Lys)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-Arg)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-His-D-Arg)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-His)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Ala-D-Orn)c(MeIle-Leu-Asp-Val-D-Orn-D-Orn)；或其盐。
11.一种生产式1环肽的方法，选自：
(a)从被保护的式3环肽脱去1个或多个常规肽保护基得式1所示的本发明环肽，其中
式3中Pr1代表AA3侧链酸性基团上的保护基，并且可任选地，同时或随后脱除LINKER上任意其它常规肽保护基，并且如果需要，还可将如此获得的产物转化为其盐；
(b)使两个肽单元偶联形成酰胺键，一个肽含羧酸基团或其活性衍生物，另一肽含氨基，由此得到具有式1所示序列的保护的或未保护的环肽，如果必要的话，用上述(a)方法脱除保护基，且如果需要时还可将由此获得的产物转化为它的盐；
(c)LINKER中含-S(O)-或-S(O2)-的式1环肽，氧化前体环肽LINKER中的-S-或在-S(O2)-情况中另外氧化-S(O)-，得到在其LINKER中含-S(O)-或-S(O2)-的环肽，如果需要时，将由此获得的产物转化为它的盐。
12.一种药物组合物，其含有权利要求1-10之一的环肽和可药用稀释剂或载体。
13.一种根据权利要求10的设计为至少5天内缓释的用于非肠道给药的药物组合物。
14.一种用作药物的权利要求1-10之一的环肽。
15.一种在需要治疗的哺乳动物中抑制VCAM-1和/或纤连蛋白与整合蛋白受体VLA-4间相互作用的方法，其包括给药所述动物有效量的根据权利要求12-13之一的药物组合物或其可药用盐。
16.根据权利要求15的方法，其中需治疗的哺乳动物患多发性硬化或类风湿性关节炎。
17.式1的环肽或其可药用盐在制备用于治疗由VCAM-1或纤连蛋白与整合蛋白受体VLA-4间相互作用介导的疾病或症状的药物中的应用。
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