JP3248584B2

JP3248584B2 - フィブロネクチン接着抑制剤

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Publication number: JP3248584B2
Application number: JP52028596A
Authority: JP
Inventors: スワループダッタアナンド
Original assignee: ゼネカリミテッド
Priority date: 1994-12-24
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 2002-01-21
Anticipated expiration: 2015-12-21
Also published as: BR9510284A; MX9704767A; CA2204793A1; CZ198497A3; NZ297530A; NO972930D0; WO1996020216A1; AU705717B2; CN1171118A; US6034056A; NO972930L; TR199501656A2; JPH10508315A; SK81097A3; HUT77120A; EP0800535A1; PL320995A1; AU4269896A; GB9524630D0; IL116512A0

Description

【発明の詳細な説明】細胞−細胞及び細胞−細胞外基質の相互作用の多く
は、タンパク質リガンド（例えばフィブロネクチン、ビ
トロネクチン及びVCAM−１）及びそのインテグリン受容
体［例えばVLA−４（α４β１）］によって媒介され
る。近年の研究は、多くの生理学的な状態（例えば胚発
生及び創傷治癒）及び病理学的な状態（例えば腫瘍細胞
の侵入及び転移、炎症、アテローム性動脈硬化並びに自
己免疫疾患）で重要な役割を果たすこれらの相互作用を
示してきている。その相互作用の一部を選択的に抑制す
ることができる薬剤は、予想できるように幾らかの病気
の治療に有用である。

インテグリンは、非共有結合されたα及びβサブユニ
ットから構成されるヘテロ二量体からなる細胞表面受容
体である。分子生物学及びタンパク質化学を利用して、
幾らかのα及びβサブユニットは同定されてきている。
インテグリンファミリーは、βサブユニットを基礎とし
たクラスに再分割されることができ、それはαサブユニ
ットの１つ又はそれ以上と結合されることができる。最
も広く分類されるインテグリンは、非常に後の抗原（VL
A）として公知のβ１のクラスに属する。インテグリン
の第２のクラスは、白血球−特異受容体でありかつβ２
タンパク質と複合されたαサブユニット（αＬ、αＭ、
又はαＸ）の３つのうちの１つからなる。細胞接着因子
αII bβ３及びαｖβ３は、インテグリンの第３のクラ
スを構成する。

タンパク質の大きな多様性は、インテグリン受容体の
リガンドとして役に立つ。一般に、インテグリンによっ
て認識されたタンパク質は、３種類：細胞外基質タンパ
ク質、血漿タンパク質、及び細胞表面分子のうちの１つ
に分類される。細胞外基質タンパク質、例えばコラーゲ
ン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、ラミニン、
トロンボスポンジン、及びビトロネクチンは、幾らかの
インテグリンに結合する。これらの接着タンパク質の多
くも血漿中を循環しかつ活性化された血液細胞に結合す
る。血漿中のインテグリンのリガンドである補助成分
は、フィブリノーゲン及び第Ｘ因子を含有する。細胞−
結合補体C3bi及び幾つかの膜内外のタンパク質、例えば
I gスーパーファミリーの一因であるI gのような細胞接
着分子（ICAM−１、ICAM−２、ICAM−３）及び血管細胞
接着分子（VCAM−１）もまた、一部のインテグリンの細
胞−表面のリガンドとして役に立つ。

多くのインテグリンの標的アミノ酸配列は同定されて
いる。例えば、α５β１、αIIβ３、及びαｖβ３つの
標的配列は、タンパク質、例えばフィブロネクチン、フ
ィブリノーゲン、トロンボスポンジン、タイプ１コラー
ゲン、ビトロネクチン及びvWF中に見出されたArg−Gly
−Aspトリペプチドである。しかしながら、Arg−Gly−A
sp配列は、接着リガンドによって利用される単なるイン
テグリンの認識の刺激だけではない。別のインテグリン
α４β１は、配列Leu−Asp−Valを経てフィブロネクチ
ンの多様な領域（CS−１）に結合し、かつ血小板インテ
グリンαII bβ３も、フィブロネクチンのガンマ鎖のカ
ルボキシル−末端で配列His−His−Leu−Gly−Gly−Ala
−Lys−Gln−Ala−Gly−Asp−Valを認識する。

本発明は主として、リガンドVCAM−１の相互作用をそ
のインテグリン受容体VLA−４（α４β１）に遮断させ
る薬剤に関する。［VLA−４の論評に関する参考文献:St
ructure of the Integrin VLA−4 and Its Cell−Cell
and Cell Matrix Adhesion Functions、M.E.Hemler、M.
J.Elices、C.Parker及びY.Takada、Immunological Revi
ews、第114巻、45〜65、（1990）。］インテグリンα４
β１は、多数の造血細胞及び樹立細胞株上に発現され、
造血の先駆物質、末梢Ｔリンパ球及び細胞障害性Ｔリン
パ球、Ｂリンパ球、単核白血球、胸腺リンパ球並びにエ
オジン嗜好性白血球を含有している。細胞外基質の相互
作用にのみ包含される他のβ１インテグリンとは異なっ
て、α４β１は、細胞−細胞及び細胞−細胞外基質の相
互作用の両方ともに媒介する。活性化α４β１を発現し
ている細胞は、フィブロネクチン（Arg−Gly−Aspで媒
介されていない）の細胞の結合領域のカルボキシ−末端
に、内皮細胞に発現されたVCAM−１に、及び同型凝結を
促進するため互いに結合する。内皮細胞によるVCAM−１
の発現は、前駆炎症性のサイトカイン、例えばINF−
γ、TNF−α及びIL−１βによってアップレギュレート
される。

α４β１に媒介された細胞の接着の調節は、多数の生
理学的な過程において重要であり、Ｔ細胞の増殖、Ｂ細
胞の胚中心への局部化、並びに内皮細胞への活性化Ｔ細
胞及びエオジン嗜好性白血球の接着を含有している。更
に、インテグリンα４β１に媒介された過程は、幾つか
の疾病、例えば転移による黒皮腫の細胞浸食、リウマチ
性関節炎、自己免疫性の糖尿病、膀胱三角炎による滑膜
へのＴ細胞の湿潤並びに実験的な自己免疫性の脳脊髄
炎、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、心臓血液疾
患及び多発性硬化による血液脳関門への白血球の侵入を
包含する。上記の疾病の過程においてVLA−4/VCAM−１
の相互作用が含まれるということの証拠は、CS−１ペプ
チド及び多様な生体内及び生体外の炎症の実験モデル
（例えばマウスの接触皮膚過敏応答）、実験的な自己免
疫性の脳脊髄炎、肺の抗原攻撃、糖尿病、潰瘍性大腸
炎、腎炎及び同種異系移植拒絶反応におけるVLA−４又
はVCAM−１に特異な抗体の役割を研究することによって
蓄積されてきている。更に関連した疾病は、喘息、乾
癬、再狭窄、心筋炎及び炎症性腸疾患の疾病を含有す
る。

例えば、関節炎（Ａ連鎖球菌性の細胞壁グループから
ペプチドグリカン多糖類の断片を１回の腹膜内注入で近
親交配の雌のルイス（Lewis）ラットに誘発された関節
炎）の実験モデルにおいて、関節炎の初期（０〜４日;3
00μg/日）でのCS−１の静脈投与又は定着された関節炎
を伴った動物の11〜16日にCS−１の静脈投与は、急性及
び慢性の炎症の両方とも抑制されることを示された。
［参考文献:Synthetic Fibronectin Peptides Suppress
Arthritis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhes
ion and Recruitment、S.M.Wahl、J.B.Allen、K.L.Hine
s、T.Imamichi、A.M.Wahl、L.T.Furcht及びJ.B.McCarth
y、J.Clin.Invest.、第94巻、655〜662（1994）］。

炎症の別のモデル（オキサゾロン又は2,4−ジニトロ
フルオロベンゼンに感作されたマウスの接触過敏応答）
において、非α−４特異の単クローン性の抗体R1−２又
はPS/2の（４〜６時間攻撃より前に）静脈投与は、輸出
応答（耳の膨張する応答の50〜60％の減少）を著しく抑
制する。［参考文献:Monoclonal Antibodies to the In
tegrin α−4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hy
persensitivity Response、P.L.Chisholm、C.A.William
s及びR.R.Lobb、Eur.J.Immunol.、第23巻、682〜688（1
993）］。腸管の炎症モデル（タマリンのコットンの上
部の急性大腸炎）において、VLA−４と結合する非α４
単クローン性の抗体HP1/2は、急性大腸炎の著しい減退
をもたらす。対比して、２つの抗Ｅ選択に属する単クロ
ーン性の抗体（BB11及びEH18）は、タマリンのコットン
の上部の10日間の治療後でわずかに大腸炎を減少させた
［参考文献:Attenuation of Colitis in the Cotton−t
op Tamarin by Anti−α4 Integrin Monoclonal Antibo
dy、D.K.Podolsky、R.Lobb、N.King、C.D.Benjamin、B.
Pepinsky、P.Sehgal及びM.deBeaumont、J.Clin.Inves
t.、第92巻、372〜380（1993）］。

またその抗体も、自己免疫性の脳脊髄炎（EAE）、多
様性硬化と類似性を伴う中枢神経系の炎症状態のモデル
において効果的であることを示されている。両方の疾病
において、循環している白血球は、血液脳関門に侵入し
た後ミエリンを損傷し、神経伝導の欠陥及び麻痺をもた
らす。EAEは、初回抗体刺激によってミエリン基本タン
パク質（MBP）のようなCNSタンパク質を動物に活性のあ
るように、又はこれらのCNS抗原に対して特異である活
性化リンパ球の注入によって養子に迎えたがるように誘
発されることができる。多様な単クローン性抗体、［MK
/1（非VCAM−１）及びPS/2及びLPAM−１（非α４インテ
グリン）］は、放射線照射された雌の（PL/J×SJL）F1
マウスに注入された場合、発病を遅延した。α４インテ
グリン（LPAM−１及びPS/2）への抗体の注入は、発病後
まで３日ごとに連続させた場合には、発病は遅延された
だけでなく、この場合の病気の厳しさも著しく減少し
た。［参考文献:Surface Expression of α4 Integrin
by CD4 T Cells Is Required for Their Entry into Br
ain Parenchyma、J.L.Baron、J.A.Mardi、N.H.Ruddle、
J.Hashim及びC.A.Janeway,Jr.、J.Exp.Med.、第177巻、
57〜68（1993）］。

α４−インテグリン（LPAM−１）及びそのリガンドの
１つであるVCAM−１の両方に特異な抗体は、肥満ではな
い糖尿病マウスのインシュリン依存の真性糖尿病の治療
に効果的であることも示された。インシュリン依存の真
性糖尿病は、活性化Ｔリンパ球が膵島のインシュリンを
製造しているβ−細胞を破壊する自己免疫性の疾病であ
ると考えられている。抗体R1−２は、肥満ではない糖尿
病マウスの投薬に依存した方法で、インシュリン炎の発
病を予防した。疾病の遮断は、ランゲルハンス島のリン
パ球の湿潤の減少をマークされた疾病によって付随され
る。［参考文献:The Pathogenesis of Adoptive Murine
Autoimmune Diabetes Requires an Interaction Betwe
en α４−Integrins and Vascular Cell Adhesion Mole
cule−１、J.L.Baron、Ｅ−P.Reich、I.Visintin及びC.
A.Janeway,Jr.、J.Clin.Invest.、第93巻、1700〜1708
（1994）］。

インテグリンα４β１を発現している細胞は、ヘパリ
ンII結合領域、選択的にフィブロネクチンの細胞の結合
領域のカルボキシ−末端に位置するスプライスタイプII
I連結セグメント（III CS）の配列に結合することが示
されてきている。III CS領域内で、α４β１は、これが
フィブロネクチンのα４β１相互作用の主要な部位であ
ると示唆しているCS−１（25−アミノ酸ペプチド）と呼
ばれるペプチド配列に高い親和性で結合する。トリペプ
チドLeu−Asp−Valは、造血細胞の接着を補助すること
又はフィブロネクチンに結合しているα４β１に媒介さ
れた細胞を抑制することの可能なCS−１の中で最少の配
列である。［CS1の参考文献:The Minimal Essential Se
quence for a Major Cell Type−Specific Adhesion Si
te（CS1）Within the Alternatively Spliced Type III
Connecting Segment Domain of Fibronect in is Leuc
ine−Aspartic Acid−Valine、A.Komoriya、L.J.Gree
n、M.Mervic、S.S.Yamada、K.M.Yamada及びM.J.Humphri
es、J.Biol.Chem.、第23巻、15075〜15079（1991）;Act
ivation−Dependent Recognition by Hematopoietic Ce
lls of the LDV Sequence in the V Region of Fibrone
ctin、E.A.Wayner及びN.L.Kovach、J.Cell Biol.、第11
6巻、489〜497（1992）。］上記の配列を含有しているLeu−Asp−Valに加えて、
環状オクタペプチド１−アダマンタンアセチル−Cys−G
ly−Arg−Gly−Asp−Ser−Pro−Cys（２つのシステイン
残基間のジスルフィド結合を含有している）は、遮断し
ているCS−１に被覆されたプレート（IC₅₀30μＭ）にジ
ャルカット（Jurkat）細胞の接着におけるペプチドCys
−Leu−His−Gly−Pro−Glu−Ile−Leu−Asp−Val−Pro
−Ser−Thrを含有するLDVと同様に効果的であることが
報告された。その環状ペプチドも、フィブロネクチンに
被覆されたプレートにジャルカット（Jurkat）細胞の結
合を抑制する。α４β１に誘発された接着を抑制するこ
とに加えて、オクタペプチドも、αｖβ３と同様にαII
bβIII aに依存するアッセイにおいて機能を抑制し
た。それゆえそのペプチドは、α４β１に媒介された接
着に対して選択的ではない。［参考文献:Cyclic RGD Pe
ptide Inhibits α４β1 Interaction with Connecting
Fragment 1 and Vascular Cell Adhesion Molecule、
P.M.Cardarelli、R.R.Cobb、D.M.Nowlin、W.Scholz、F.
Gorcsan、M.Moscinski、M.Yasuhara、Ｓ−L.Chiang及び
T.J.Lobl、J.Biol.Chem.、第269巻、18668〜18673（199
4）。］小さい僅かな非ペプチド化合物［参考文献:Non−Pept
idic Surrogates of the Leu−Asp−Val Sequence and
Their Use in the Treatment of Inflammation,Autoimm
une Diseases and Tumour progression、YEDA Research
and Development Co.Ltd、WO94/02445、公表日1994年
２月３日］も、α４β１により誘発された接着を抑制す
ることが報告された。

ジスルフィドの環状ペンタペプチド、Arg−Cys−Asp
−チオプロリン−Cys（チオプロリン＝チアゾリジン−
４−カルボン酸）も、フィブロネクチンへの白血球細胞
の接着の抑制剤であることが報告された。加えて、環状
ペプチドも、フィブロネクチンの120kDaのキモトリプシ
ンの断片への結合を抑制し、それはArg−Gly−Aspの中
心細胞の結合領域を含有する。再び、そのペプチドは、
選択的ではなかった。それはα４β１とα５β１の両方
に結合する［参考文献:A Novel Cyclic Pentapeptide I
nhibits α４β1 and α５β1 Integrin−Mediated Cel
l Adhesion、D.M.Nowlin、F.Gorcsan、M.Moscinski、Ｓ
−L.Chiang、T.J.Lobl及びP.M.Cardarelli、J.Biol.Che
m.、第268巻、20352〜20359（1993）。］本発明は、相対的に小さな環状ペプチドが、VCAM−１
及びインテグリンVLA4を伴うフィブロネクチンの相互作
用を強く抑制しうることが見い出されたことを基礎とし
ている。

本発明の１つの態様によれば： AA1が、Ile、Leu、Pro、GlyもしくはTicから選択された
Ｌ−又はＤ−アミノ酸又はそのアミノ酸類似物を表わし AA2が、Leu、Ile、PheもしくはValから選択されたＬ−
アミノ酸又はそのアミノ酸類似物を表わし AA3が、AspもしくはGluから選択されたＬ−アミノ酸又
はそのアミノ酸類似物を表わし AA4が、Val、Leu、Ile、PheもしくはCha（シクロヘキシ
ルアラニン）から選択されたＬ−アミノ酸又はそのアミ
ノ酸類似物を表わしリンカー（LINKER）が、結合成分が−（CH₂）₁₁−より
長さの小さい（有利に−（Ｃ（Ｏ）−（CH₂）₁₁−NH−
より小さい；有利に−Ｃ（Ｏ）−（CH₂）₁₀−NH−より
小さい；有利に−Ｃ（Ｏ）−（CH₂）_９−NH−より小さ
い；有利に−Ｃ（Ｏ）−（CH₂）_８−NH−より小さい；
有利に−Ｃ（Ｏ）−（CH₂）_７−NH−より小さい；）環
状ペプチドを形成するためにAA1とAA4との結合のための
結合成分を表わし；本明細書中に記載されたMOLT−４細胞／フィブロネクチ
ンアッセイにおいて、有利に20μＭ未満、より有利に15
μＭ未満のIC₅₀を有するペプチド、又は本明細書中に記
載されたMOLT−４細胞／組換え型の可溶性VCAM−１アッ
セイにおいて、100μＭ未満、有利に50μＭ未満のIC₅₀
を有するペプチド並びにAA1〜４が、R1がアミノ酸側鎖
でありかつR2及びR3が独立にＨ又はＣ_１〜４アルキル
（有利にＨ又はMe、殊にＨ）に相当するような一般式２
（図１）を有する式１（図１）の環状ペプチドが提供さ
れる。アミノ酸類似物は、同じ側鎖の特徴を有するアミ
ノ酸、例えば疎水性もしくは官能基（例えばCOOH）の存
在又は置換されたアミノ酸のようなこれらの擬似物（例
えばCOOHの場合におけるテトラゾール）として本発明で
定義している。

有利に結合成分は、−Ｃ（Ｏ）−（CH₂）_２−NH−よ
り長さが大きい。（−Ｃ（Ｏ）−（CH₂）_２−NH−（β
−アラニン）によってＮ末端からＣ末端に結合された環
状テトラペプチドIle−Leu−Asp−Valは、200μＭ未満
における生化学的試験で不活性であったことに注目すべ
きである）。リンカーの用語は、AA1〜AA4それ自体の複
製を包含していない。（本発明のもう１つの態様は、リ
ンカーがAA1〜AA4で形成された複素環の一部であるとし
て定義されたように下記に述べられている。この場合適
当な、好ましいもの及び用語の説明は、本発明を定義し
ているそれぞれの方法に適用される）。

本明細書中において、一般的な用語“アルキル”は、
直鎖状及び分枝鎖状のアルキル基の両方を包含する。し
かしながら、プロピルのような直鎖状の説明のみに特定
されている個々のアルキル基が参照され、かつイソプロ
ピルのような分枝鎖状の説明のみに特定されている個々
のアルキル基が参照される。類似の規則は、他の一般な
用語にも適用される。本発明の化合物は、溶剤化合物、
例えば水和物を包含する。本発明の化合物は、プロドラ
ッグ、例えば生体内で加水分解可能なエステルを含有す
る。“アリール”又は“ヘテロアリール”の用語は、独
立にＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、シアノ及びトリフルオロメチルから選択
された基による場合による１又は２回の置換を有する。

好ましいものは次の通りである： AA1は、Ile、Ｄ−Ile、MeIle（殊にＤ−Ile及びMeIle）
であり;AA2は、Leuであり;AA3は、Aspであり;AA4はVal
である。

好ましいIle類似物は、図５に示される。好ましいIle
類似物は、Ｄ−Ileである。好ましいリンカーのもの
は、ジスルフィド結合、殊にCys残基間の結合を除外す
る。本明細書中において、テトラペプチド−AA1−AA2−
AA3−AA4−は、述べられた又は必然的に包含されること
を除いて、AA1にＮ−末端及びAA4にＣ−末端を有し；か
つアミノ酸は、述べられた又は文脈から必然的に包含さ
れることを除いてＬ−配置を有する。

AA1に適当なものは、第三Leu及び第三ブチル−Alaを
包含する。

リンカーは、ｎ＝３〜５（殊にｎ＝３）かつR4及びR5
がＨを表わし、又は； R4が、Ｃ_１〜10アシル又はＣ_１〜10.O.CO基（この場合
Ｃ_１〜10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ア
リールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル）、例
えばＣ_２〜５アルカノイル（殊にイソブチルカルボニ
ル、CH₃C（Ｏ）−、CH₃（CH₂）Ｃ（Ｏ）−、シクロプロ
ピルカルボニル−、シクロブチルカルボニル−）、第三
ブトキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシカルボニ
ル、ピリジル−カルボニル（殊にピリジル−３−イル−
カルボニル）で場合によっては置換されたNH₂を表わ
し；又はNH₂が、Ｃ_１〜10アシル又はＣ_１〜10.O.CO基（この
場合Ｃ_１〜10は、アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキ
ル）基、例えばCH₃C（Ｏ）−、CH₃（CH₂）Ｃ（Ｏ）−、
シクロプロピルカルボニル−、シクロブチルカルボニル
−、Bocで場合によっては保護されているアミノ酸のＮ
末端に、α−カルボキシル、例えばGlu、Asp、Pro−Glu
もしくはPro−Aspを経て、アミノ酸と場合によっては置
換されており；又はNH₂が、Ｃ_１〜４アルキル（殊にジエチル）で１又
は２回場合によっては置換されており又はNH₂が、ベンジル、ピリジル、カルボキシＣ_２〜５
アルカノイル（殊に３−カルボキシ−プロピオニル）、
アミノ−Ｃ_２〜５アルカノイル（殊に３−アミノ−プロ
ピオニル）で場合によっては置換されており、並びにR5
がＨであり、又は； R4がＨであり、かつR5が、場合によっては置換されたCO
OHでありエステル、例えば−COOMeを生じ;COOEt、COOP
r、COOBu又はR5が、アミド、例えば−CONH₂、−CONHM
e、−CONHEt、−CONHPr、−CONHBuである。R4＝R5＝Ｈ
は、殊に好ましい。ｎに適当なものは、３〜９、３〜
８、３〜７、３〜５、３〜４、３、４、５、６、７、８
及び９である。更にリンカーに好ましいものは、図８及
び／又は図13に示されている。

本発明の１つの態様によれば： AA1が、Ile及びLeuから選択されたＬ−又はＤ−アミノ
酸又はそのアミノ酸類似物であり； AA2が、Leuから選択されたＬ−アミノ酸又はそのアミノ
酸類似物であり； AA3が、Asp又は側鎖にカルボキシル基（もしくはCOOH擬
似物、殊にテトラゾール）を含有するそのアミノ酸類似
物から場合によっては選択されたＬ−アミノ酸であり、
並びに； AA4が、Valから選択されたＬ−アミノ酸又はそのアミノ
酸類似物であり；リンカーが、17〜30員を有する複素環を含有しているAA
1のＮ末端からAA4のＣ末端を結合させて環状ペプチドを
形成するための結合成分；本明細書中に記載されたMOLT
−４細胞／フィブロネクチンアッセイにおいて、20μＭ
未満（有利に、10μＭ未満、３μＭ未満、１μＭ未満、
0.3μＭ未満、0.1μＭ未満、0.03μＭ未満の順に増加す
る）のIC₅₀を有する環状ペプチド及び／又は；本明細書中に記載されたMOLT−４細胞／組換え型の可溶
性VCAM−１アッセイにおいて、100μＭ未満（有利に、5
0μＭ未満、30μＭ未満、10μＭ未満、３μＭ未満、１
μＭ未満、0.3μＭ未満、0.1μＭ未満、0.03μＭ未満の
順に増加する）のIC₅₀値を有する環状ペプチドを表し、
並びに;AA1〜４が、 R1が、アミノ酸側鎖でありかつそれぞれのAA1〜AA4に対
して同じ又は異なることができるR2及びR3が独立にＨ又
はＣ_１〜４アルキルを表すような一般式２（図１）を有
するような式１（図１）の環状ペプチド又はその塩が提
供される。

AA1のＮ未満からAA4のＣ末端を結合させるための結合
成分（リンカー）により形成された複素環の員の数の好
ましいものは、17〜29員であり；より有利に17〜28員で
あり；より有利に17〜27員であり；より有利に17〜26員
であり；より有利に17〜25員であり；より有利に17〜24
員であり；より有利に17〜23員であり；より有利に17〜
22員であり；より有利に17〜21員であり；より有利に17
〜20員であり；より有利に17〜19員であり；より有利に
17〜18員であり、18員が、殊に好ましい。

複素環が、AA1のＮ未満からAA4のＣ末端を結合させる
ための結合成分（リンカー）それ自身により形成された
複素環が１つの環（内部環）を含有する場合、複素環の
員の数は、複素環を完成させる最短の経路を形成される
ような内部環の員のみを有しているものとして数えられ
る。例えば、表２の化合物16は、この定義の意味の中に
複素環中の20員を有し、同様に化合物18は、18員を有す
る。

有利に上記の環状ペプチドは、次のもの： AA1にはアミノ酸類似物が、Val、Pro、Gly、Tic、第三L
eu、第三ブチル−Ala、Phe、Nle、Met、Arg、Lys、Ala
から選択されたものであり； AA2にはアミノ酸類似物が、Ile、Phe、Val、第三Leu、N
le、Cha及び第三ブチル−Alaから選択されたものであ
り； AA3にはアミノ酸類似物が、Gluであり； AA4にはアミノ酸類似物が、Leu、Ile、Phe、Cha、Nle及
びNvaから選択されたものであるもの；又はこれらの塩
を有する。

更に有利に上記の環状ペプチドは、次のもの： AA1が、場合によってはＮ−メチル化されたIle及びLeu
のいずれかから選択されたものであり； AA2が、Leuであり;AA3が、Aspであり； AA4が、Valであるもの；又はこれらの塩を有する。

有利に上記の環状ペプチドは、次のもの：リンカーが、式４中：ｎ＝３〜５であり並びに R4及びR5がＨを表わし、又は;R4が、Ｃ_１〜10Ｃ（Ｏ）
−基で場合によっては置換されたNH₂を表わし；又はNH₂がα−カルボキシルにより天然アミノ酸で場合
によっては置換され、この場合このアミノ酸のＮ末端を
場合によってはＣ_１〜10Ｃ（Ｏ）−基で置換されてお
り；又はNH₂が場合によっては１又は２回Ｃ_１〜４アルキル
で置換されており；又はNH₂が場合によってはベンジル、ピリジル、カルボ
キシＣ_２〜５アルカノイル、アミノ−Ｃ_２〜５アルカノ
イルで置換されており、並びにR4がＨであり、又は； R4がＨであり、かつR5が、場合によってはＣ_１〜４アル
キルで置換されたCOOHであり、エステルを生じ、又はR5
が、式−CONR6R7〔式中、R6及びR7は独立にＨ又はＣ
_１〜４アルキルを表わす〕のアミドであるもの；又はこ
れらの塩である。

本明細書中において、矢印の頭で示された結合は、述
べられた又は必然的に包含されることを除いて、直接結
合又は結合点を示し、すなわち−CH₂−基ではない。本
明細書中において、アミノ酸は、述べられた又は必然的
に包含されることを除いて、常法で結合されており、か
つアミノ酸は、述べられた又は必然的に包含されること
を除いて、Ｌ−配置を有する。

有利に上記の環状ペプチドは、次のもの：リンカーが、図13に述べられたような式６〜44のいずれ
か１つ、又はこれらの塩に相当するものを有する。

より有利に上記の環状ペプチドは、次のもの：リンカーが、図13に述べられたような式６、７、８、1
3、17、18、19、20もしくは21〜24のいずれか１つ、又
はこれらの塩に相当するものを有する。

大括弧内の注釈が、そのリンカーの一部に参照され、
かつMeIleが、Ｎ−メチル−Ileに相当する、好ましい環
状ペプチドは、次の通りである：ｃ（Ile−Leu−Asp−Val−NH−（CH₂）_５−CO）−）ｃ（Ｄ−Leu−Leu−Asp−Val−β−Ala−Pro）ｃ（Ｄ−Leu−Leu−Asp−Val−Ｄ−Ala−Ｄ−Ala）ｃ（Ｄ−Leu−Leu−Asp−Val−β−Ala−Ｄ−Ala）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−β−Ala−Pro）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−β−Ala−Ｄ−Ala）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Ala−Ｄ−Ala）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−β−Ala−Ｄ−Orn）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−β−Ala−Ｄ−Lys）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Arg−Ｄ−Ala）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Ala−Ｄ−Arg）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Orn−Ｄ−Ala）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Lys−Ｄ−Ala）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Orn（CHMe₂）−Ｄ−Al
a）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Orn（シクロヘキシ
ル）−Ｄ−Ala）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Orn（４−クロロベン
ジル）−Ｄ−Ala）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Orn（Et₂）−Ｄ−Al
a）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Lys（CHMe₂）−Ｄ−Ly
s（CHMe₂））ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Lys−Ｄ−Lys）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Ala−Ｄ−Lys）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Phe−Ｄ−Lys）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Trp−Ｄ−Lys）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Phe−Ｄ−Arg）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Trp−Ｄ−Arg）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Arg（Pmc）−Ｄ−Al
a）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Ala−Ｄ−Arg（Pm
c））ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Phe−Ｄ−Arg（Pm
c））ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Trp−Ｄ−Arg（Pm
c））ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−His−Ｄ−Lys）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Arg−Ｄ−Arg）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−His−Ｄ−Arg）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Arg−Ｄ−His）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Ala−Ｄ−Orn）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Orn−Ｄ−Orn）；又はその塩。

本発明の別の態様によれば、可能な基が、式１に定義
されたようであり、かつ更にAA0はGluに、及びAA5はPro
に相当するような式５（図１を参照）の環状ペプチドが
提供される。

本発明の環状ペプチドは、次の利点を少なくとも１つ
有する：この環状ペプチドは、公知の化合物、例えば我
々の試験したCS1よりも有用であり；この環状ペプチド
は、CS−１、25−アミノペプチドよりも小さく、ゆえに
合成するのがよりたやすく、並びに；この環状ペプチド
は、酵素による分解に対して安定である。

幾つかの好ましい化合物は、図２に記載されている。

殊に好ましい化合物は、以下に記載されているように
生体内スクリーン［例えば、マウスの生体内CHS（接触
過敏症）モデル−例2.3］で活性を示した。10mg/kg/日
及び1mg/kg/日でCS1は、０％の抑制を与える。

化合物３（図２）及び化合物４（図２）は、10mg/kg/
日（39％の抑制）及び1mg/kg/日（19％の抑制）で活性
であった。有効投与量での毒性は、本発明の試験された
化合物について何も観測されなかった。

更に、本発明の特徴によれば、製薬学的に認容性の希
釈剤及び担持剤と一緒に本発明の環状ペプチドを含有す
る製薬学的組成物が提供される。

この組成物は、経口使用に適した形で、例えば錠剤、
カプセル剤、水溶液もしくは油性溶液、懸濁液もしくは
エマルジョンであることができ；鼻での使用に適した形
で、例えば嗅剤、鼻へのスプレー剤、点鼻薬であること
ができ；膣又は直腸での使用に適した形で、例えば坐剤
であることができ；吸入による投与に適した形で、例え
ば微粉末剤もしくは液体エアロゾルであることができ；
舌下もしくは頬での使用に適した形で、例えば錠剤もし
くはカプセルであることができ；又は非経口使用（静脈
内、皮下、筋肉内、血管内もしくは注入を包含する）に
適した形で、例えば滅菌水溶液もしくは油性溶液もしく
は懸濁液、又は生体分解性ポリマーに組み入れられた薬
剤を有するデポー処方物であることができる。この組成
物は、局所的投与、例えばクリーム剤、軟膏又はゲル剤
に適当な形である。スキンパッチもまた検討されてい
る。一般に、形は、Comprehensive Medicinal Chemistr
y、Hansch他編、Pergamon Press、第５巻（1990）の、
第25.2章に記載されている。

一般に、上記組成物は、通常の賦形剤を使用して、常
法で調製されることが可能である。しかしながら、経口
投与のための組成物の場合には、胃の酵素の作用から環
状ペプチドの活性成分を保護するために被覆を有してい
る組成物は有利であることができる。

本発明の好ましい組成物は、単位投与形、例えばそれ
ぞれ単位投与で環状ペプチド2.5〜500mg、有利に10〜10
0mgを含有する錠剤又はカプセルで経口投与にとりわけ
適当であり、又は溶液の環状ペプチド1mlあたり0.5〜10
0mg、有利に環状ペプチド1mlあたり10mgを含有する非経
口投与にとりわけ適当である。

非経口組成物は、必要に応じて、pH5〜９に緩衝され
た等張食塩水又は等張性ブドウ糖の有利に溶液である。
選択的に、非経口組成物は、通常の注入可能な形が使用
される場合に、投与単位あたり環状ペプチドの量が必要
とされる量よりも一般的に大きい場合に、緩慢な放出の
ためにとりわけ設計される。好ましい緩慢な放出形は、
持続的な放出形、例えば、欧州特許第58481号明細書に
記載の種類の形である。ポリラクチド／ポリグリコール
を基礎としたポリマーを含有している緩慢な放出形に
は、リンカー中に基本的な基を含有する本発明の環状ペ
プチドを有することが好ましい。更に本明細書中に記載
された環状ペプチドの好ましいものは、リンカーが、ジ
ペプチド（式←NH−CHR′−CO−NH−CHR″−CO→〔式
中、Ｒ′及びＲ″は、アミノ酸側鎖に相当する〕のジペ
プチドかつこのジペプチドは、ペプチドの主鎖及び／又
は側鎖のＮにＣ_１〜４アルキル（殊にメチル）によって
場合によっては置換される）に相当する有利に基本アミ
ノ酸を少なくとも１つ含有しているものもしくはその塩
であり、より有利にジペプチド中のアミノ酸は、Ｄ−ア
ミノ酸もしくはその塩であり、殊にジペプチドは、図13
中に述べられたような式24〜38、43及び44のいずれか１
つもしくはその塩から選択される。基本アミノ酸は、そ
の側鎖、例えば、Ｃ_１〜４アルキルに場合によっては置
換されるそれぞれアミノ又はグアニジノのような基本官
能基を含有している１つとして定義される。好ましい緩
慢な非経口形は、単位投与あたり環状ペプチド10〜100m
gを含有する。本発明の好ましい別の実施態様として、
リンカーがジペプチドに相当するジペプチド中のアミノ
酸の１つは、場合によっては側鎖のないアミノ酸、例え
ばβ−アラニンであり得る。

本発明の組成物は、通常、毎日の経口投与が0.1mg/kg
〜50mg/kgであり、毎日の非経口投与が20マイクログラ
ム/kg〜10mg/kgであるように投与される。

更に、本発明の特徴によれば、式１の環状ペプチド又
はその製薬学的に認容性の塩の有効量を動物に投与する
ことよりなるような治療を必要とする場合に、温血動
物、例えばヒトにおいてVCAM−１及び／又はフィブロネ
クチン及びインテグリン受容体VLA−４との相互作用を
抑制させる方法が提供される。また、本発明は、フィブ
ロネクチン及び／又はVCAM−１（殊にVCAM−１）及びイ
ンテグリン受容体VLA−４との相互作用によって媒介さ
れた疾病又は医学的状態の治療に使用されるための新規
医薬品の製造にそのような式１の環状ペプチド又はその
製薬学的に認容性の塩の利用を提供する。また、研究の
ためのツールとしての有用性も検討される。

本発明の別の態様によれば、製薬学的に認容性の希釈
剤又は担持剤に関連して本明細書中に記載された環状ペ
プチドを含有している製薬学的組成物が提供される。好
ましい製薬学的組成物は、非経口投与のために少なくと
も５日間にわたって緩慢な放出が設計される。

本発明の別の態様によれば、医薬品としての利用のた
めに本明細書中に記載された環状ペプチドが提供され
る。本発明の別の態様によれば、本明細書中に記載され
た製薬学的組成物又はその製薬学的に認容性の塩の有効
量を哺乳類に投与することよりなるような治療を必要と
する場合に、哺乳類においてVCAM−１及び／又はフィブ
ロネクチン及びインテグリン受容体VLA−４との相互作
用を抑制させる方法が提供される。

好ましい実施態様において、治療が必要される場合の
哺乳類は、多発性硬化又は関節リウマチに患っている。

本発明の別の態様によれば、VCAM−１又はフィブロネ
クチン及びインテグリン受容体VLA−４との相互作用に
よって媒介された疾病又は医学的症状の治療に使用する
ための医薬品の製造に式１の環状ペプチド又はその製薬
学的に認容性の塩の使用が提供される。

合成の詳細式１の本発明の環状ペプチドは、ペプチド化学の技術
における十分に公知の、類似化合物の合成に適用可能で
ある如何なる方法によっても調製され得る。こうして、
例えば、本発明の環状ペプチドは、Altherton及びShepp
ardによる“Solid Phase Peptide Synthesis:A practic
al approach"（Oxford University PressのIRL press発
行、1989年）、Stewart及びYoungによる“Solid Phase
Peptide Synthesis"（Illinois、Pierce Chemical Comp
any発行、1984年）、M.Bodanszkyによる“Principles o
f Peptide Synthesis"（Berlin Heidelberg、Springer
−Verlag発行、1984年）、及び“Amino Acids,Peptide
and Proteins"のシリーズの本（第１巻〜第26巻；第26
巻を1995年に発行）（UK、Cambridge、the Royal Socie
ty of Chemistry発行）に開示されたものに類似した方
法によって得られ得る。また、その本に加えて、幾つか
の論評［例えば、“Solid Phase Peptide Synthesis:a
Silver Anniversary Report"、G.Barany、N.Kneib−Cor
donier及びD.G.Mullen、International Journal of Pep
tide and Protein Research、第30巻、705〜739（198
7）；“Solid Phase Peptide Synthesis Utilising 9−
Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Acids"、G.B.Fields
及びR.L.Noble、International Journal of Peptide an
d Protein Research、第35巻、161〜214（1990）］も、
ペプチドの合成に関して掲載されている。また、合成の
進歩は、アメリカ、欧州及び日本のペプチドシンポジウ
ムの議事録に掲載されている。合成は、自動化された又
は手動の方法で達成され得る。

本発明の別の態様によれば：（ａ）式１の本発明の環
状ペプチドを得るための、Pr1がAA3の側鎖の酸基上の保
護基を表すような式３（図１）の保護された環状ペプチ
ドからの通常のペプチド保護基１つ又はそれ以上の除
去、及び場合によっては同時にかその後のリンカー中に
存在する任意の付加的な通常のペプチド保護基の除去及
び場合によっては必要に応じてこのようにして得られた
生成物のその塩への変換；（ｂ）式１に示された配列を有している保護又は非保護
の環状ペプチドを製造しかつ必要に応じて上記方法
（ａ）を使用して保護基を除去するような程度の、２つ
のペプチド単位、１つはカルボン酸基を含有しているも
の又はその反応性誘導体、及びもう１つはアミノ基を含
有しているものをカップリングすることによるアミド結
合の形成、場合によっては必要に応じてこのようにして
得られた生成物のその塩への変換；（ｃ）リンカー中に−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（O₂）−を有
する式１の環状ペプチドによれば、リンカーに−Ｓ
（Ｏ）−又は−Ｓ（O₂）−を有する環状ペプチドを得る
ための、環状ペプチドの前駆物質のリンカー中での−Ｓ
−（又は付加的に−Ｓ（O₂）−の場合の−Ｓ（Ｏ）−）
の酸化、及び場合によっては必要に応じてこのようにし
て得られた生成物のその塩から塩への変換により選択さ
れた式１の環状ペプチドの製造方法が提供される。

上記の脱保護工程及びカップリング工程は、固体支持
体（固相ペプチド合成）上で実施されることができるか
又は有機化合物の合成において使用される通常の技術を
利用することにより溶液中で実施されることができる。
固体支持体を除いて、他の全ての保護基、カップリング
試薬、脱遮断試薬及び精製技術は、固相又は溶液相のペ
プチド合成技術の両方において類似している。

固体支持体上でペプチドの合成のためには、樹脂から
開裂後に遊離カルボキシル基か又は選択的に脱保護され
てＣ−末端カルボキシル基を生じることができるペプチ
ド誘導体のどちらかを供給することができる適当な樹脂
が選択される。固体支持体は、ポリスチレンビーズ、ポ
リジメチルアクリルアミドビーズ、ポリジメチルアクリ
ルアミド／ポリスチレン複合体［ポリハイプ（Polyhip
e）］又はポリスチレン−ポリオキシエチレン樹脂［テ
ンタゲル（Tentagel）樹脂］からなり得る。ペプチドの
固相合成において使用される固体支持体を含有する適当
なリンカー基の例の幾つかは、以下に示されている。示
されるリンカーに加えて、幾つかの他のリンカー、例え
ばヒドロキシクロトノイルアミドメチル（HYCRAM）も使
用されることができる。その後、最初のアミノ酸は、本
明細書に記載された方法又はペプチド合成において利用
されたいずれかの結合試薬を利用することによって、樹
脂と結合された。一部の結合試薬の例も、本明細書に記
載されている。

ペプチドを捕集する間に、反応に参加していないアミ
ノ酸官能基は、多様な保護基により保護される。例え
ば、Ｎ−末端及び側鎖のアミノ基は、９−フルオレニル
メトキシカルボニル（Fmoc）、第三ブトキシカルボニル
（Boc）、ビフェニルイソプロポキシカルボニル（Bpo
c）、２−［3,5−ジメトキシフェニル］プロピル−２−
オキシカルボニル（Ddz）、アダマンチルオキシカルボ
ニル（Adoc）、アリルオキシカルオニル（Aloc）、2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル（Troc）、ベンジル
オキシカルボニル及び多様に置換されたベンジルオキシ
カルボニル基によって保護されることができる。これら
の保護基は、標準的な技術（例えば酸又は塩基処理、触
媒による水素化分解及びPd（０）処理又は亜鉛／酢酸処
理）によって必要とされた場合に、開裂されることがで
きる。

α−カルボキシル又は側鎖のカルボキシル基の保護に
利用された適当な保護基は、多様なエステル（例えばメ
チル、エチル、第三ブチル、ベンジル、ニトロベンジ
ル、アリル及び９−フルオレニルメチル）を包含する。

アルギニン残基を含有しているペプチド中の側鎖グア
ニジノ基の保護に利用された適当な保護基は、ニトロ、
アダマンチルオキシカルボニル、４−メトキキ−2,3,6
−トリメチルベンゼンスルホニル（Mtr）、2,2,4,6,7−
ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル
（Pbf）及び2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−６−ス
ルホニル（Pmc）基を包含する。ヒスチジン残基を含有
しているペプチド中の側鎖イミダゾル基の保護に利用さ
れた適当な保護基は、トリチル、トシル、ジニトロフェ
ニル、Adoc、Boc又はFmoc基を包含する。

保護基の開裂反応は、温度４〜40℃（有利に室温、約
25℃）で実施されることができる。開裂反応は、10分〜
24時間を要する。

個々のアミノ酸又はペプチド断片の結合のために使用
される適当な結合方法は、一般に使用されるアジド、対
称性無水物、混合された無水物、及び多様な活性エステ
ル及びカルボジイミドを包含する。多様なカルボジイミ
ド（例えばジシクロヘキシル−又は又はジイソプロピル
−カルボジイミド）の場合に、幾らかの添加剤［例えば
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド］もまた、添加され得る。加えて、アミ
ノ酸又は断片の結合もまた、幾らかのその他の試薬、例
えばヘキサフルオロリン酸の1H−ベンゾトリアゾール−
１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムエ
ステル（PyBOP）、テトラフルオロホウ酸の（２−（1H
−ベンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラ
メチルウロニウムエステル（TBTU）及びヘキサフルオロ
リン酸の（２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イル）
−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムエステル（HBT
U）］を使用することによって達成されることができ
る。

結合反応は、温度−20〜40℃で実施されることができ
る。反応を完了するために必要とされる時間は、10分〜
24時間であり得る。

中間体及び最終生成物の適当な精製方法は、向流分
配、イオン交換、ゲル濾過及び有機化学（例えば溶剤抽
出及び結晶化）で使用される多くの他の一般的な技術に
従って高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）を包含する
多様な他のクロマトグラフィー技術を包含する。

塩は、いずれかの公知技術の適当な方法によって調製
され得る。製薬学的に認容性の塩は、制限されないが、
無機塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム並び
に同様なもの及び有機塩、例えばアミノ酸又は有機塩基
を包含する。

本発明は、次の制限されない例によって詳説され、こ
の場合図１は、化学式を示す図２は、本発明の幾つかの好ましい化合物の構造を示
す。

図３は、出発原料が、クロロトリチル樹脂上の固相合
成によって製造された環状ペプチドの合成のために使用
される一般的な方法を示す。

図４は、Tic、Pyrの構造及び図２の化合物３の詳細な
構造を示す。

図５は、Ileの類似物を示す。

図６は、例１、７項に言及された化合物を示す。

図７は、例１、17項及び16項に言及された最終生成物
を示す。

図８は、幾つかの好ましいリンカーの構造を示す図９は、例１、22項に言及された化合物を示す図10は、同一の環状ペプチドの異なる表現を比較す
る。

図11は、最終生成物11（表２）の合成を示す。

図12は、最終生成物17（表２）の合成を示す。

図13は、幾つかの好ましいリンカーの構造を示し；構
造６〜18は、Ｃ末端からＮ末端へ、残りは逆に記載され
ていることに注目すべきである。

図14は、Fmoc−Arg（Pmc）の構造を示す。

図15は、Ｎ−MeAla及びAsp（OBu^t）の構造を示す。

図16は、ノルロイシン（Nle）、ノルバリン（Nva）及
びシクロヘキシルアラニン（Cha）の構造を示す。

表１は、環状ペプチドの合成及び精製を示す。大括弧
中の注釈は、環状ペプチドのリンカー部分が参照され
る。表２は、環状ペプチドの特性に関する。大括弧中の
注釈は、環状ペプチドのリンカー部分が参照されるよう
に示される。

図及び表中の矢印は、述べられた又は必然的に包含さ
れることを除いて、結合点又は直接の結合（すなわち−
CH₂−基ではない）を示す。リンカーの矢印の結合点の
説明は、窒素原子が、適切なペプチドのＣ−末端で−Ｃ
（Ｏ）−と結合しており；同様に−Ｃ（Ｏ）−は、適切
なペプチドのＮ−末端で窒素原子と結合しており；述べ
られた又は必然的に包含されることを除いているような
ことである。更に、参考のために：線状の前駆体の構造
は、表１のおおよそ最終生成物の環状ペプチドと比較さ
れることができ、及び；図10は、同一の構造の異なる表
現を比較する。次の略符号が使用された。

Ac アセチル Ahx ６−アミノ−カプロン酸 Boc 第三ブトキシカルボニル Cha シクロヘキシルアラニン Dab 2,4−ジアミノ−酪酸 Fmoc ９−フルオレニルメトキシカルボニル HPLC 高圧液体クロマトグラフィー Nle ノルロイシン Orn オルニチン Pmc 2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−６−スル
ホニル Pyr ピログルタミン酸（図４を参照） Tic 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸 Z ベンジルオキシカルボニル例１−表１及び表２に記載された化合物１〜114のため
の合成の詳細表１及び２（番号付けの体系の表２が参照される）に
開示された最終生成物の環状ペプチドは、表１に開示さ
れた一致する前駆物質の（通常、線状）ペプチドの環化
によって得られた。（しかしながら最後のアミド結合
は、いずれかのアミノ酸又はリンカーの位置でも形成さ
れて、同じ環状ペプチドを生じることができることに注
目すべきである）。この化合物の１つ、ｃ（Ile−Leu−
Asp−Val−NH−（CH₂）_５−CO）（化合物番号３、表
２）のために使用された一般的な方法は、図３に示さ
れ、かつ以下に詳細に記載されている。他の化合物の場
合に、標準的な方法から変法のみが言及される。

1. ｃ（Ile−Leu−Asp−Val−NH−（CH₂）_５−CO）の
合成（化合物３、図３）この環状ペプチドは、２−クロロトリチルクロリド樹
脂を使用して固相の方法によって調製された。一部保護
された線状ペプチドを樹脂上に捕集した後、このペプチ
ドを樹脂から開裂させて、なにも精製することなく次の
工程に使用した。しかしながら、最終生成物は、特性決
定の前に逆相高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）によ
って高度に精製された。

1.1 ｃ（Ile−Leu−Asp−Val−NH（CH₂）_５−CO）の調
製［化合物３］（工程６、図３）保護された環状ペプチド、ｃ（Ile−Leu−Asp（OB
u^t）−Val−NH（CH₂）_５−CO）、（125ml、0.2ミリモ
ル）をトリフルオロ酢酸−水（95:5、15ml）及びトリイ
ソプロピルシラン（200μｌ）の混合物で30分間処理し
てアスパラギン酸の側鎖の保護基を除去した。少ない容
量までの蒸発は、エーテルで擦ることによって結果とし
て粗製環状ペプチド（75mg）を生じた。粗生成物は、流
量10.0ml/分で65分間にわたって0.1％トリフルオロ酢酸
を含有しているアセトニトリル−水（15〜55％）の勾配
を使用してビダク（Vydac）218TP1022カラム上で逆相分
取HPLCによって精製された。生成物を含有している画分
をまとめた後、凍結乾燥して、精製環状ペプチド（50m
g）を生じた。ペプチド［HPLCの単ピーク、30分間にわ
たり流量1.0ml/分、0.1％トリフルオロ酢酸を含有する
アセトニトリル−水（10〜60％）の勾配を使用するノバ
パク（Novapac）C₁₈カラムで、滞留時間18.03分］をア
ミノ酸分析及び質量分析により特性を決定した（表
２）。保護された環状ペプチドの出発原料を次のように
調製した。

1.2 Fmoc−NH（CH₂）_５−COO−クロロトリチル樹脂
（工程１、図３）２−クロロトリチルクロリド樹脂（Nova Biochem.;1.
6ミリモルCl/g;1g）をジクロロメタン（10ml）（モレキ
ュラーシーブで脱水）で５分間膨潤させた。ジクロロメ
タン（5ml）中のFmoc−NH（CH₂）_５−COOH（355mg、１
ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（560μ
ｌ、3.2ミリモル）の溶液を添加した後、この懸濁液を4
5分間機械で振とうした。メタノール（9ml）及びジイソ
プロピルエチルアミン（1ml）を添加した後、更に振と
うを５分間続けた。樹脂を濾過で捕集した後、逐次ジク
ロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、
イソプロパノール及びエーテルで洗浄して、最終的に真
空乾燥器で50℃で乾燥した（重量1.33g）。

1.3 Ile−Leu−Asp（OBu^t）−Val−NH（CH₂）_５−COO
−クロロトリチル樹脂（工程２及び３、図３）上記樹脂を焼結ガラス盤を装着した反応容器中に入れ
た。以下の反応系統は、その後手動で実施されて所望の
ペプチド樹脂を得た。（ａ）ジメチルホルムアミド中の
20％ピペリジンによる２度の処理（１×５分及び１×15
分）によるFmoc基の除去は、過剰な試薬及び開裂生成物
を除去するためにジメチルホルムアミドでの５回の洗浄
によって引き続いた。

（ｂ）Fmoc−Val（678mg、２ミリモル）のアシル化は、
ジメチルホルムアミド（4ml）中のヘキサフルオロリン
酸のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3
−テトラメチルウロニウムエステル（HBTU）（760mg、
２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（700μ
ｌ、４ミリモル）で１時間活性化した。樹脂を再びジメ
チルホルムアミドで５回洗浄して過剰な試薬を除去し
た。

上記の脱保護及び結合サイクルは、Fmoc−Asp（OB
u^t）−OH（822mg、２ミリモル）、Fmoc−Leu−OH（700m
g、２ミリモル）及びFmoc−Ile−OH（700mg、２ミリモ
ル）を使用して繰り返されFmoc−Ile−Leu−Asp（OB
u^t）−Val−NH（CH₂）_５−COO−クロロトリチル樹脂を
生じた。Ｎ−末端のFmoc基をジメチルホルムアミド中の
20％ピペリジン（１×５分及び１×15分）で開裂させ
（工程３）、及びペプチド樹脂、Ile−Leu−Asp（OB
u^t）−Val−NH（CH₂）_５−COO−クロロトリチル樹脂を
逐次ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及びエーテ
ルで洗浄した後、50℃で真空乾燥器中で乾燥した（重量
1.51g）。

1.4 Ile−Leu−Asp（OBu^t）−Val−NH（CH₂）_５−COO
H、HClの調製（工程４、図３）ペプチド樹脂、Ile−Leu−Asp（OBu^t）−Val−NH（CH
₂）_５−COO−クロロトリチル樹脂を酢酸−トリフルオロ
エタノール−ジクロロメタン（2:2:6）（25ml）の混合
物中に２時間懸濁させた。樹脂を濾過によって除去した
後、上記溶剤の混合物で洗浄した。まとめた濾液を蒸発
させた後、残留物はエーテルで擦りIle−Leu−Asp（OBu
^t）−Val−NH（CH₂）_５−COOHを酢酸塩（428mg）、［Ｍ
＋Ｈ］⁺628.4、［Ｍ＋Na］⁺650.5として得た。酢酸塩を
その後水−アセトニトリル（2:1、60ml）の混合物中に
溶解させて、０℃に冷却して、1N HClの1.05当量を添
加して、内容物を凍結乾燥することによって、塩酸塩に
変換させた。

1.5 ｃ（Ile−Leu−Asp（OBu^t）−Val−NH（CH₂）_５−
CO）の調製（工程５、図３）上記の線状ペプチド塩酸塩の一部、Ile−Leu−Asp（O
Bu^t）−Val−NH（CH₂）_５−COOH（HCl）、（190mg、0.2
88ミリモル）をジメチルホルムアミド（300ml）に溶解
させた後、ヘキサフルオロリン酸のＯ−（ベンゾトリア
ゾール−１−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウ
ムエステル（HBTU）（109mg、0.288ミリモル）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（45mg、0.288ミリモル）
及びジイソプロピルエチルアミン（117μｌ、0.86ミリ
モル）をその溶液に添加した。反応混合物を室温で３時
間撹拌し、その後真空中で蒸発させて乾燥させた。残留
物を酢酸エチルと水に分配させた。その後有機層を逐次
1Mクエン酸、飽和塩化ナトリウム、10％重水素ナトリウ
ム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水させ、真空中で蒸発させて乾燥させた。この生成
物を集め、P₂O₅/KOHで脱水させてなにも精製をすること
なく最後の工程（1.1を参照）に使用された粗生成物［1
25mg;流量1.0ml/分で30分間にわたって0.1％トリフルオ
ロ酢酸を含有しているアセトニトリル−水（20〜80％）
の勾配を使用してビダク（Vydac）218TP54カラム上で、
滞留時間20.71分］を生じた。

2. 化合物１、２及び４の合成これらの化合物は、Fmoc−NH（CH₂）_３−COOH（化合
物１の場合）、Fmoc−NH（CH₂）_４−COOH（化合物２の
場合）及びFmoc−NH（CH₂）_７−COOH（化合物４の場
合）誘導体は、最初に化合物３の場合のFmoc−NH（C
H₂）_５−COOHの代わりに２−クロロトリチルクロリド樹
脂に結合されたことを除いて、化合物３の方法で合成さ
れた。

3. 化合物５〜10の合成その化合物は、Fmoc−Ｄ−Ile（化合物５の場合）、F
moc−Ｄ−Leu（化合物６の場合）、Fmoc−Pro（化合物
７の場合）、Fmoc−Gly（化合物８の場合）、Fmoc−第
三ブチル−グリシン（化合物９の場合）及びFmoc−第三
ブチル−アラニン（化合物10の場合）誘導体をFmoc−Ｄ
−Ileの代わりに使用されたことを除いて、化合物３の
方法で合成された。第三ブチル−グリシン（第三ロイシ
ン）及び第三ブチル−アラニン（ネオペンチルグリシ
ン）の構造は、図11に示されている。

4. 化合物11の合成化合物11の合成のために使用される方法は、図11に示
されている。

4.1 の合成（工程６、図11）粗製環状ペプチドの出発原料をトリフルオロ酢酸−水
（95:5、20ml）の混合物に溶解させた後、トリイソプロ
ピルシラン（200ml）の添加した後、室温で30分撹拌し
た。溶剤を真空中で蒸発させて取り除いた後、粗生成物
を逆相HPLCで精製して、所望の最終生成物（収量28mg）
を生じた。粗製環状ペプチド出発原料は、次のように調
製された。

4.2 Ｚ−Ｄ−Lys（Fmoc）−Ile−Leu−Asp（OBu^t）−V
al−クロロトリチル樹脂の調製（工程１、図11）Ｚ−Ｄ−Lys（Fmoc）−Ile−Leu−Asp−Valは、樹脂
が最初にFmoc−NH（CH₂）_５−COOHの代わりにFmoc−Val
と反応されることを除いて、化合物３の合成に使用され
るIle−Leu−Asp（OBu^t）−Val−NH（CH₂）_５−COO−ク
ロロトリチル樹脂に上記の類似の方法によってクロロト
リチル樹脂上に結合された。

4.3 Ｚ−Ｄ−Lys−Ile−Leu−Asp（OBu^t）−Val、HCl
の調製（工程２及び３、図11） Ile−Leu−Asp（OBu^t）−Val−NH（CH₂）_５−COOHの
上記に類似の方法によって、Ｚ−Ｄ−Lys（Fmoc）−Ile
−Leu−Asp（OBu^t）−Val−クロロトリチル樹脂を最初
にピペリジンで処理してFmoc基を開裂させた後、ペプチ
ドをその後樹脂から開裂させて塩酸塩に変換させたＺ−
Ｄ−Lys−Ile−Leu−Asp（OBu^t）−Valを生じた。

4.4 の合成（工程４、図11）線状ペプチド塩酸塩（236mg、0.291ミリモル）をジメ
チルホルムアミド（350ml）に溶解させた後、HBTU（11
0.5mg、0.291ミリモル）、HOBt（39.3mg、0.291ミリモ
ル）及びジイソプロピルエチルアミン（152μｌ、0.873
ミリモル）を添加した後、反応混合物を室温で２時間撹
拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと
水に分配した。有機相を1Nクエン酸、飽和塩化ナトリウ
ム溶液、10％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄した。有機相をその後硫酸マグネシ
ウムで脱水し、溶剤を真空中で除去した。粗生成物（滞
留時間25.24分、ビダク（Vydac）カラム、30分間にわた
る20〜80％アセトニトリル−水勾配）は更に精製するこ
となく次の工程に使用された。

4.5 の合成（工程５、図11）粗製環状ペプチド（157mg、0.207ミリモル）をエタノ
ール−水−酢酸（40ml/6ml/10ml）混合物に溶解させた
後、Pd/C（約200mg）を添加した。その後水素ガスをバ
ブリングして４時間の間撹拌した反応混合物に通してＮ
−末端のベンジルオキシカルボニル基を開裂させた。そ
の後触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させて乾燥
させた。ジメチルホルムアミド（10ml）に溶解させた残
留物を過剰の無水酢酸で処理し、この溶液を室温で16時
間放置した。溶剤を真空内で除去し、残留物をエーテル
で集め、エーテルで洗浄した後、工程６で使用した（4.
1を参照）。

5. 化合物12、13及び14の合成これらの化合物全ては、上記の化合物11に類似の方法
によって調製された。樹脂に捕集した同一の線状ペプチ
ドの構造は、表１に示されている。

6. 化合物15の合成化合物15は、Ｎ−Fmoc−アミノメチル安息香酸が、最
初に化合物３の場合に使用されるFmoc−NH（CH₂）_５−C
OOHの代わりに２−クロロトリチルクロリド樹脂に最初
に結合されたことを除いて、化合物３に使用される方法
で合成された。

7. 化合物16の合成（図６） 7.1 環状ペプチド16の調製（工程６、図６）線状ペプチドの出発原料を環化させた後、上記の例１
（化合物３）に等しい工程のｃ（Ile−Leu−Asp−Val−
NH−（CH₂）_５−CO）の方法によって脱保護させて最後
の環状ペプチド最終生成物（16）を生じる。線状ペプチ
ドの出発原料は、以下のように調製された。

7.2 Ｎ^α−Boc−ヒスタミンの調製（工程１、図６）メタノール（50ml）中のジ−第三ブチルジカーボネー
ト（24g、110ミリモル）をメタノール（100ml）中のヒ
スタミン二塩酸塩（10g、54.3ミリモル）及びトリエチ
ルアミン（15.3ml、109ミリモル）の溶液に15分にわた
って撹拌しながら添加した。室温で24時間撹拌した後、
溶剤を蒸発によって除去し、残留物をジクロロメタンと
水とに分配した。有機相をＭクエン酸及び飽和塩化ナト
リウム溶液で２度洗浄し、MgSO₄によって脱水し、蒸発
させて固体が残留した。酢酸エチルからの再結晶化は、
Ｎ^αＮ^τ−Boc−ヒスタミン［12.99g、76％、融点125〜
126℃；シリカゲルプレート上の薄層クロマトグラフィ
ーは、１つのスポットを示した；酢酸エチル−イソヘキ
サン（1:1）でR_f0.25及びメタノール−クロロホルム
（1:9）で0.62］を生じた。ジイソプロピルエチルアミ
ン（1ml）をメタノール（150ml）中のＮ^αＮ^τ−Boc−
ヒスタミン（8.3g、26.7ミリモル）の溶液に添加した
後、この溶液を室温で24時間撹拌した。溶剤を蒸発によ
って除去した後、残留物を酢酸エチル−イソヘキサンか
ら沈殿させた［5.46g、97％、融点93〜95℃；シリカゲ
ルプレート上の薄層クロマトグラフィーは、１つのスポ
ットを示した；アセトニトリル−水（3:1）でR_f0.53、
メタノール−クロロホルム（1:9）で0.23及びクロロホ
ルム−メタノール−水（55:40:10）で0.73］。

7.3 の合成（工程２、図６）ジクロロメタン（6ml）中のブロモ酢酸第三ブチル
（2.31g、11.80ミリモル）をジクロロメタン（50ml）中
のＮ^α−Boc−ヒスタミン（2.5g、11.8ミリモル）及び
ジイソプロピルエチルアミン（2.06ml、11.8ミリモル）
の溶液に溶解させた。撹拌を室温で24時間続けた。更に
ジクロロメタン（200ml）を添加した後、溶液をＭクエ
ン酸溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO₄に
よって脱水し、蒸発させて乾燥させた。残留油は、更に
精製することなく次の工程に使用された。

7.4 の調製（工程３、図６）上記イミダゾール誘導体をトリイソプロピルシラン
（1ml）を含有しているトリフルオロ酢酸：水（95:5;10
0ml）に溶解させ、室温で90分放置した。溶剤を減圧下
で蒸発によって除去し、残留油をエーテルで擦り、P₂O₅
及びKOHによって高真空下で乾燥させて固体［3.9g、
（Ｍ＋Ｈ）⁺170、シリカゲルプレート上の薄層クロマト
グラフィーは、１つのスポットを示した；アセトニトリ
ル−水（3:1）でRf0.35及びクロロホルム−メタノール
−水（55:40:10）で0.37］を生じた。

脱保護されたイミダゾール誘導体（3.9g、14ミリモ
ル）を水（50ml）、アセトン（30ml）及び1M炭酸ナトリ
ウム（30ml）に溶解させた後、この溶液を氷浴中で冷却
した。アセトン（30ml）中の９−フルオレニルメチル−
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（4.76g）を20分間にわ
たって撹拌しながら滴加した（1M炭酸ナトリウム溶液の
添加による９に維持されたpH）及び撹拌は一晩にわたっ
て続けられた。アセトンを蒸発によって除去し、水溶液
を1M KHSO₄で酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した
後、MgSO₄によって脱水した後に、蒸発させて油が残留
した。エーテル及びエーテル／イソヘキサンで擦ること
で、固体［3.66g、66％；（Ｍ＋Ｈ）⁺392］を生じる。

7.5 の調製（工程４及び５、図６）ジクロロメタン（10ml）及びジイソプロピルエチルア
ミン（1.05ml、６ミリモル）中のFmoc−ヒスタミン誘導
体（782mg、２ミリモル）をジクロロメタン（25ml）中
に膨潤させた２−クロロトリチルクロリド樹脂（Nova B
iochem.、2g）に添加し、反応混合物を75分間穏やかに
振とうした。メタノール（20ml）中の10％ジイソプロピ
ルエチルアミンの溶液を添加し、振とうを15分間続け
た。樹脂を濾過で取り除き、逐次ジクロロメタン、ジメ
チルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール及びエ
ーテルで洗浄し、50℃で16時間真空乾燥器で乾燥させた
（重量2.16g）。

上記樹脂を焼結ガラス盤は装着された反応容器中に入
れられ、テトラペプチド誘導体は、標準的な方法を使用
して、樹脂上で合成され（図１の同じ工程を参照）（化
合物３）、その後開裂させて所望の線状ペプチドを生じ
た。

8. 化合物17の合成化合物17の合成経路は、図12に示される。

8.4 化合物17の合成（工程５、図12）線状ペプチドの出発原料を環化させ、上記の例１（化
合物３）の等しい工程のｃ（Ile−Leu−Asp−Val−NH−
（CH₂）_５−CO）の方法によって脱保護されて最終的な
環状ペプチド最終生成物（17）を生じる。線状ペプチド
の出発原料は、以下に述べられるように調製された。

8.1 化合物17の合成（工程１、図12）ジクロロメタン（50ml）中のブロモ酢酸第三ブチル
は、ジクロロメタン（30ml）中の１−ピペラジンカルボ
ン酸第三ブチル（4.65g、25ミリモル）及びトリエチル
アミン（3.5ml、25ミリモル）の溶液に添加した。反応
混合物を一晩中撹拌し、一晩かけて濾過して分離された
固体を除去して、濾液を蒸発させて乾燥させた。残留物
を酢酸エチルと水に分配し、その後有機層を水で洗浄
し、MgSO₄で脱水し、蒸発させて乾燥させた。残留物を
エーテル−イソヘキサンから結晶化させ、生成物（5.66
g、75％、融点99〜100℃）を生じた。［元素分析：実測
値C59.8％、H9.6％、N9.1％;C₁₅H₂₈N₂O₄の計算値C60.0
％、H9.4％、N9.33％］。［シリカゲルプレート上の薄
層クロマトグラフィーは、１つのスポットを示した；酢
酸エチル−ヘキサン（1:1）でR_f0.38及びメタノール−
クロロホルム（1:9）で0.68］。

8.2 化合物17の合成（工程２、図12） 8.1項に記載された化合物（5g、16.6ミリモル）をト
リフルオロ酢酸−水（95:5;50ml）の混合物で１時間処
理した。酸を真空中で蒸発によって除去し、残留油をエ
ーテルで擦り、集め、エーテルで洗浄し、並びに真空下
でP₂O₅/KOHを使用して乾燥させた固体を生じた（6.25
g、融点177〜182℃）。その後固体を炭酸カリウム（6.2
9g、３当量）を含有している水及びアセトン（1:1、150
ml）の混合物に溶解させた。アセトン（30ml）中の９−
フルオレニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（5.66
g、16.7ミリモル）を撹拌しながら20分間にわたって添
加した。溶液のpHをＭ K₂CO₃溶液の添加によって約９
に維持された。室温で一晩中撹拌した後、アセトンは、
真空中での蒸発によって除去され、水溶液は、KHSO₄溶
液で酸性化された。生成物を酢酸エチルで抽出した後、
溶液を水（６回）で及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
した。有機層をMgSO₄で脱水させた後、蒸発させてイソ
ヘキサン及びエーテルで擦過時に固化された油を生じた
（収量3.72g、60％）。試料をエタノール−エーテルか
ら再結晶化した、融点179〜182℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺367。

8.3 化合物17の合成（工程３及び４、図12）ジクロロメタン（15ml）及びジクロロプロピル０エチ
ルアミン（525μｌ、３当量）の上記Fmoc−ピペラジン
誘導体（366mg、１ミリモル）を２−クロロトリチルク
ロリド樹脂（Nova Biochem.、1g）に添加した後、反応
混合物を75分間穏やかに振とうした。メタノール（10m
l）中のジイソプロピルエチルアミン10％を添加し、振
とうを10分間続けた。樹脂を濾過して取り除いた後、逐
次ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメ
タン、エーテルで洗浄し、50℃で真空乾燥器で乾燥させ
た（重量1.13g）。

上記樹脂は、焼結ガラス盤を装着された反応容器に入
れられた。次の反応の系統は、その後手動で実施され、
所望のペプチド樹脂が得られた。

（ａ）ジメチルホルムアミド中の20％ピペリジンの２度
の処理（１×５分及び１×15分）によるFmoc基の除去
は、過剰な試薬及び開裂生成物を除去するために、ジメ
チルホルムアミドでの５回の洗浄によって引き続いた。

（ｂ）Fmoc−Val（678mg、２ミリモル）のアシル化は、
ジメチルホルムアミド（4ml）中のヘキサフルオロリン
酸のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3
−テトラメチルウロニウムエステル（HBTU）（760mg、
２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（700μ
ｌ、４ミリモル）で１時間活性化した。樹脂を再びジメ
チルホルムアミドで５回洗浄し過剰の試薬を除去した。

上記の脱保護及び結合サイクルは、Fmoc−Asp（OB
u^t）−OH（822mg、２ミリモル）、Fmoc−Leu−OH（700m
g、２ミリモル）及びFmoc−Ｄ−Leu−OH（700mg、２ミ
リモル）を使用して繰り返されてクロロトリチル樹脂に
結合された保護テトラペプチド誘導体を生じた（工程
３）。Ｎ−末端のFmoc基は、ジメチルホルムアミド（１
×５分及び１×15分）中の20％ピペリジンで開裂され、
ペプチドは、逐次ジメチルホルムアミド、ジクロロメタ
ン及びエーテルで洗浄され、50℃で真空乾燥器で乾燥さ
れた。

ペプチド樹脂を酢酸−トリフルオロエタノール−ジク
ロロメタン（2:2:6）（25ml）混合物中に２時間懸濁さ
せた。樹脂を濾過によって除去し、上記溶剤の混合物で
洗浄した。まとめれた濾液は、蒸発され、残留物は、エ
ーテルで擦り、線状ポリペプチドを酢酸塩として生じ
た。酢酸塩は、その後水−アセトニトリル（2:1、60m
l）の混合液に溶解されて、０℃に冷却して、1N HClの
1.05当量を添加して、並びに内容物を凍結乾燥すること
によって塩酸塩に変換された。

9. 化合物18及び19の合成これらの化合物の両方は、化合物17上に記載された方
法により合成される。線状ペプチド（構造を表１に示さ
れる）を環化させた後、例１（化合物３）の等しい工程
でｃ（Ile−Leu−Asp−Val−NH−（CH₂）_５−CO）で上
記の方法によって脱保護されて最後に環状ペプチド最終
生成物を生じた（18及び19）。

10. 化合物20〜27の合成これらの化合物の全ては、上記の化合物11（図11）に
類似の方法により調製される。樹脂上に結合された同じ
線状ペプチドの構造は、表１に示される。

11. 化合物28〜38の合成これらの化合物は、化合物３（図３）に類似の方法に
より調製される。樹脂上の最初のアミノ酸は、化合物30
〜32の場合にアミノカプロン酸であり、化合物28〜29及
び化合物33〜38の場合に、アミノ吉草酸であった。必要
とされる線状ペプチド（アミノ酸配列を表１を参照）を
化合物28〜38において一致する位置に存在するアミノ酸
によって化合物３中のIle及びVal残基を置換して調製し
た。合成アミノ酸の構造、［Ｎ−Me−Ala、Ｎ−Me−Il
e、第三ブチル−グリシン（第三ロイシン）及び第三ブ
チル−アラニン（ネオペンチルグリシン）］は、図５及
び15に示される。

12. 化合物39及び40の合成化合物40は、上記の化合物11（図11）に類似の方法で
調製された。Ｎ−末端のベンジルオキシカルボニル基を
化合物11の同じ工程で記載された方法によって開裂させ
て化合物39を生じた。

13. 化合物41の合成Ｎ−末端にアミノ基を含有している幾つかの保護され
た環状ペプチド（構造は以下に示される；化合物14の合
成に使用される）は、化合物11（機構11）の合成に利用
された経路によって合成された。

無水プロピオン酸（72μｌ、0.563ミリモル）をジメ
チルホルムアミド（7ml）中の上記ペプチド（80mg、0.1
41ミリモル）の溶液に添加した。室温で一晩中撹拌した
後、溶剤を真空中で蒸発させて取り除き、残留物をHPLC
によって精製し、所望のペプチド41を生じた。

14. 化合物42及び43の合成これらの化合物の両方は、前記の化合物41と同じ方法
及び中間体ペプチドの同じ量を使用することによって合
成される。無水プロピオン酸の代わりに、無水コハク酸
（56.3mg、0.564ミリモル）を化合物42の場合に使用
し、並びに無水イソ吉草酸（105mg、0.564ミリモル）を
化合物43の場合に使用した。

15. 化合物44の合成化合物44の合成に使用された一部の保護された環状ペ
プチド（構造を以下に示される）は、Fmoc−Ｄ−LeuがF
moc−Ileの代わりに使用されることを除いて、化合物11
（図11）に記載されたような同一の方法によって合成さ
れた。

上記ペプチド（100m、0.16ミリモル）をジメチルホル
ムアミド（5ml）に溶解させ、Fmoc−β−Ala（50mg、0.
16ミリモル）、HBTU（60.7mg、0.16ミリモル）、HOBt
（22mg、0.16ミリモル）及びイソプロピルエチルアミン
（82μｌ、0.48ミリモル）を添加した後、反応混合物を
室温で16時間撹拌した。溶剤を真空内で蒸発させて取り
除き、粗生成物を脱保護して（Fmoc及びOBu^t基の両方共
に）、標準的な方法によって精製して44を生じた。

16. 化合物45の合成環状ペプチド前駆物質（Ｎ−末端に脱保護された）
（100mg）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶解させた
後、アセトアルデヒド（９μｌ）を添加した。この混合
物を室温で５分間撹拌し、その後シアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（11.1mg）を酢酸の液滴と一緒に添加し、撹拌
を30分間続けた。溶剤を蒸発によって除去し、粗生成物
を脱遮断し（Asp 第三ブチルエステル基を開裂させ）
た後、HPLCで精製した。

17. 化合物46の合成環状ペプチド前駆物質（Ｎ−末端で脱保護された）
（120mg）をジメチルホルムアミド（10ml）に溶解させ
た後、ベンズアルデヒド（29μｌ）を添加した。この混
合物を室温で５分間撹拌した後、その後シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（11.1mg）を酢酸の液滴と一緒に添加
し、撹拌を30分間続けた。溶剤を蒸発によって除去し、
粗生成物を脱遮断し（Asp 第三ブチルエステル基を開
裂させ）た後、HPLCで精製した。

18. 化合物47、48及び49の合成上記の３つの化合物は、上記の化合物44と同じ方法及
び同一の一部の保護されたペプチド中間体を使用するこ
とによって合成される。Boc−β−Alaの代わりに、３−
ピリジル酢酸、Fmoc−Glu（OBu^t）及びピログルタミン
酸をそれぞれ化合物47、48及び49に使用した。

19. 化合物50〜53の合成上記の４つの化合物は、Fmoc−NH（CH₂）_２−COOH
（化合物50の場合）、Fmoc−NH（CH₂）_４−COOH（化合
物51の場合）、Fmoc−NH（CH₂）_５−COOH（化合物52の
場合）、Fmoc−NH（CH₂）_７−COOH（化合物53の場合）
誘導体が化合物３の場合に使用されたFmoc−NH（CH₂）
_５−COOHの代わりに２−クロロトリチルクロリド樹脂に
最初に結合されることを除いて、化合物３に使用された
方法によって合成された。その後線状ペプチド（配列は
表１参照）を樹脂上で捕集した後、所望の環状ペプチド
は、標準的な方法によって得られた。領域Asp（OBu^t）
及びGlu（OBu^t）保護基の両方は、最終的な脱遮断工程
で除去された。

20. 化合物54の合成化合物54は、Fmoc−NH（CH₂）_２−Ｓ−CH₂−COOH（化
合物53）誘導体が化合物３の場合に使用されたFmoc−NH
（CH₂）_５−COOHの代わりに２−クロロトリチルクロリ
ド樹脂に最初に結合させることを除いて、化合物３に使
用された方法によって合成された。その後線状ペプチド
（配列は表１参照）を樹脂上で捕集して、所望の環状ペ
プチドは、標準的な方法によって得られた。

Fmoc−NH（CH₂）_２−Ｓ−CH₂−COOH（上記で使用）
は、２−アミノエタンチオール及び２−ブロモ酢酸から
得られた。２−アミノエタンチオール塩酸塩（5.68g、5
0ミリモル）を水（200ml）に溶解させた後、炭酸水素ナ
トリウム（25.2g、300ミリモル）をその中に添加した。
アセトニトリル（100ml）中に溶解させた２−ブロモ酢
酸（6.95g、50ミリモル）を一部ずつ30分にわたって撹
拌している上記の調製溶液に添加した。室温で１時間
後、アセトニトリル（150ml）中の９−フルオレニルメ
チル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（Fmoc−Osu）（1
6.85g、50ミリモル）の溶液を添加した後、撹拌を16時
間続けた。わずかに混濁した溶液を蒸発させて大部分の
アセトニトリルを除去した後、残留している水溶液を酢
酸エチル（３×50ml）で抽出した後、塩酸の添加によっ
て酸性化（pH2）した。白色固体を捕集し、水で洗浄し
た後、真空内で45℃で乾燥させた。収量17g（95％）、
（Ｍ＋Ｈ）⁺358.0。

21. 化合物55及び56の合成これらの化合物の両方は、Fmoc−NH（CH₂）_４−COOH
が化合物３の場合に使用されたFmoc−NH（CH₂）_５−COO
Hの代わりに２−クロロトリチルクロリド樹脂に最初に
結合されることを除いて、化合物３（図１）に記載され
ている方法から出発して合成された。その後線状ペプチ
ド（配列は表１参照）を樹脂上に捕集した後、所望の環
状ペプチドは、標準的な方法によって得られた。

22. 化合物57の合成親の環状ペプチド（化合物54、266mg）を水−アセト
ニトリル（1:1、50ml）の混合物に溶解させ、過酸化水
素（150μｌ）を５等分して５日間にわたって撹拌して
いる溶液に添加した。その後溶剤を蒸発によって除去
し、残留物を高圧液体クロマトグラフィーによって精製
して生成物（140mg）を生じた。

23. 化合物58の合成化合物58は、Fmoc−NH（CH₂）_２−Ｓ−（CH₂）_２−CO
OHが化合物３の場合に使用されたFmoc−NH（CH₂）_５−C
OOHの代わりに２−クロロトリチルクロリド樹脂に最初
に結合させることを除いて、化合物３に使用されている
方法によって合成された。その後線状ペプチド（表１中
の配列）を樹脂上に捕集した後、所望の環状ペプチド
は、標準的な方法によって得られた。

Fmoc−NH（CH₂）_２−Ｓ−（CH₂）_２−COOHは、３−ブ
ロモ酢酸及び２−アミノエタンチオールを使用すること
によって上記のFmoc−NH（CH₂）_２−Ｓ−CH₂−COOH（化
合物54の合成）の方法によって得られた。（Ｍ＋Ｈ）⁺3
72。

24. 化合物59〜69の合成化合物は、上記の化合物３の方法によって合成され
た。線状ペプチド（構造を表１に示される）を樹脂上で
合成し、標準的な方法で環化させ、脱保護させた後HPLC
で精製して最終的に環状ペプチド最終生成物59〜69を生
じる。

25. 化合物70の合成この化合物（表１）を合成するために必要とされる線
状ペプチドは、Ile−Leu−Asp（OBu^t）−Val−OTrt樹脂
にFmoc−イソグルタミンを結合することによって調製さ
れる。テトラペプチド樹脂を２−クロロトリチル樹脂か
ら出発する普通の方法（化合物３）で調製した。その後
その線状ペプチドを環化させ、脱保護させた後標準的な
方法で精製して環状ペプチド70を生じる。

26. 化合物71〜77の合成これらの化合物は、上記の化合物３の方法によって合
成された。線状ペプチド（構造を表１に示される）を樹
脂上で合成し、標準的な方法で環化させ、脱保護させた
後HPLCで精製して最終的に環状ペプチド最終生成物71〜
77を生じる。

27. 化合物78〜79の合成これらの化合物の両方は、上記の化合物17（図12）の
方法によって合成された。線状ペプチド（構造は表１に
示される）を樹脂上で合成し、標準的な方法で環化さ
せ、脱保護させた後HPLCで精製して最終的に環状ペプチ
ド最終生成物78及び79を生じる。

28. 化合物80の合成このペプチド（表１）を合成するために必要とされる
線状ペプチドを２−クロロトリチル樹脂上に捕集した。
３−ブロモプロピオン酸を樹脂と例１（化合物３）にFm
oc−NH（CH₂）_５−COOHとして記載に類似した方法で反
応させた。その後５倍の過剰量のピペラジンを３−ブロ
モプロピオニル−Ｏ−（２−クロロトリチル）−樹脂に
添加して樹脂（構造は以下に示される）に結合したピペ
ラジン−Ｎ−プロピオニル誘導体を生じた。

その後線状ペプチドを樹脂上に捕集して、開裂させた
後、化合物11（図11）に記載されている方法によって環
化させた。Ｎ−末端のベンジルオキシカルボキシル基を
化合物11の同じ工程に記載されている方法を利用して触
媒を使用した水素化分解（５％Pd/Cを使用する）で除去
した。その後Ｎ−末端のアミノ基を環状ペプチドとジメ
チルホルムアミド中の無水酢酸と共に反応させることで
アセチル化した。Asp（OBt^t）の開裂は、HPLCによる粗
生成物の精製が続き、所望の環状化合物80を生じた。

29. 化合物81の合成化合物81は、上記の化合物16（図６）の方法によって
合成された。線状ペプチド（構造は１に示される）を樹
脂上で合成し、標準的な方法で環化させ、脱保護した後
HPLCで精製して最終的に環状ペプチド最終生成物を生じ
た。

30. 化合物82の合成Ｎ−末端にベンジルオキシカルボニル基を含有しかつ
Ileの代わりにＤ−ロイシン残基を含有している化合物1
1の類似物（構造は以下に示される）は、化合物11（図1
1）に記載に同一の方法によって合成された。

Ｎ−末端のベンジルオキシカルボニル基を同じ方法で
開裂させた後、生じた化合物（350mg、0.56ミリモル）
をジメチルホルムアミド中に溶解させた。その後２−ブ
ロモ酢酸（86mg）を添加し、ジイソプロピルカルボジイ
ミド（97μｌ）が続いた。周囲温度で16時間後、ピペラ
ジン（５倍の過剰量）を添加した後、その反応混合物を
周囲温度で更に24時間保持した。溶剤を真空内で蒸発に
よって取り除き、粗生成物を脱保護した後、標準的な方
法で精製した。

31. 化合物83及び84 Ｄ−Lys−Ｄ−Leuを含有している環状ペプチド［構造
は上記（化合物82の合成）に示される］を30分間トリフ
ルオロ酢酸で処理して、83及び84の調製に使用した、完
全に脱保護させた環状ペプチド（構造は以下に示され
る）を生じた。

ペプチド83を合成するために、Boc−４−アミノ酪酸
（55mg）をジメチルホルムアミド（2ml）に溶解させた
後、ジイソプロピルカルボシイミド（41μｌ）及びHOAt
（36mg）と反応させた。周囲温度で30分後、その反応混
合物をDMF（10ml）中の上記環状ペプチド（177mg、0.26
ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（92μｌ）
の溶液に添加した後、混合物を周囲温度で６時間撹拌し
た。溶剤をその後真空内で蒸発させて取り除いた後、そ
の残留物をトリフルオロ酢酸で処理してＮ−末端のBoc
基を開裂させた後、粗生成物を精製（HPLC）して純粋な
83を生じた。環状ペプチド84は、Ｎα−Boc−Arg（HC
l）がBoc−４−アミノ酪酸の代わりに使用されたことを
除いて、化合物83と同じ方法で調製された。

32. 化合物85〜89の合成化合物85〜89は、化合物17（図７）の場合に利用され
た方法によって合成された。樹脂上に結合された線状ペ
プチドの構造を表１に示される。

33. 化合物90〜105の合成これらの化合物は、上記の化合物３の方法によって合
成された。線状ペプチド（構造は表１に示される）を２
−クロロトリチル樹脂上で合成し、標準的な方法で環化
させ、脱保護させた後、HPLCで精製して最終的に環状ペ
プチド最終生成物90〜105を生じた。Ｄ−Arg残基を含有
している化合物（90、91、97、98、101、102及び103）
において、アルギニン残基をFmoc−Arg（Pmc）誘導体
（図14）を使用して組み入れた。トリフルオロ酢酸を使
用した最終的な脱保護の方法中に、幾つかの部分的に保
護された化合物（106〜109;依然としてPmc基を含有して
いる）は分離され、普通の方法で特性を決定された。

34. 化合物110〜114の合成上記環状ペプチドは、環状ペプチドｃ（MeIle−Leu−
Asp−Val−Ｄ−Orn−Ｄ−Ale）（92）又はｃ（MeIle−L
eu−Asp−Val−Ｄ−Lys−Ｄ−Lys）（95）を必要とされ
るアルデヒド又はケトン及びシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムと共に反応させることによって調製された。例え
ば、化合物111は、ドライアセトン（2ml）に環状ペプチ
ド92（64mg、100μモル）を溶解させた後、シアノ水素
化ホウ素ナトリウム（63mg、10当量）と反応させること
によって調製される。１時間後、反応混合物を蒸発させ
て乾燥させた後、その残留物を水（5ml）に溶解させ、
酢酸で酸性化した後、高真空下で蒸発させた。粗生成物
をHPLCによって精製した。

例２−試験管内及び生体内アッセイ次の略符号形及び原料の出所は、本例で使用される。

MOLT−４細胞−リンパ球Ｔ細胞株（誘導ATCC）フィブロネクチン−試薬等級のヒトのフィブロネクチ
ン。ゼラチン−セファロースアフィニティークロマトグ
ラフィーによってヒトの血漿から精製される。出所:Bio
Products Elstree UK.Product No.9136。フィブロネク
チンの論評記事は、Fibronectins−Adhesive Glycoprot
eins of Cell Sureface and Blood、K.M.Yamada及びOld
en、Nature、第275巻、179〜184（1978）である。rsVCA
M−１−（参考文献の出所:Biochem Biophys Res Comm 1
991、第178巻、N3;1498〜1504）。VCAM−１は、一定の
炎症性の刺激の応答において、マクロファージのような
及び鱗屑状の細胞型と同じように血管内皮によって製造
される細胞表面の糖タンパク質である。インテグリンVL
A−４とのVCAM−１の相互作用は、単分子白血球上に存
在する。

VCAM−１のcDNAは、ヒトのIL−１β−活性化表皮細胞か
らcDNAライブラリーをスクリーニングすることによって
分離される。大きい量のタンパク質は、バキュロウイル
スの発現系を使用して昆虫細胞に発現される。細胞を発
現しているVCAM−１は、多様なVLA−４の発現している
細胞株に特に結合されることが示される（Jurkat、THP
−１、U937）。

VCAM−１に関する別の参考文献は、Expression and F
unctional Characterisation of Recombinant Human Va
scular Cell Adhesion Molecule−１（VCAM−１）Synth
esised by Baculovirus−Infected Insect Cells、J.K.
Stoltenborg、R.A.Straney、R.J.Tritch、W.M.Mackin及
びH.J.George、Protein Expression and Purificatio
n、第４巻、585〜593（1993）である。

RPMI 1640−細胞中膜。出所Gibco BRL（Life technolo
gies;Cat No 31870−025）。

FCS−ウシの胎膜血清。出所Advanced protein products
（West Midlands UK）Cat No AS−302−50。

BCECF−AM−２′,7′−ビス（２カルボキシエチル）
−５−（ε６）−カルボキシフルオレセインのアセトキ
シメチルエステル。出所:Molecular Probes Inc USA;Ca
t No B−1150。

CHO DG44−中国ハムスター卵巣細胞株（誘導ATCC;参考
文献:Som Cell Mol Gen 1986;第12巻;555〜666） DMEM−ダルベッコ（Dulbecco）の変性イーグル培地。出
所Gibco BRL（Life Technologies;Cat No 41966−02
9）。

抗生物質−ペニシリン−ステプトマイシン（steptomyci
n）。出所Gibco BRL（Life Technologies;Cat No 15070
−022）。

Fluorskan^TM−蛍光分析計。

HUVEC−ヒトの臍帯の表皮細胞。初代培養は、組織試料
から製造された。（参考文献:J.Clin Invest.、第52
巻、2745〜2747（1973））ヒトの組み換え型TNFα−腫瘍壊死因子 Alzetマイクロ浸透圧ポンプ−皮下に埋め込まれたマイ
クロ浸透圧ポンプ、Alza Corporation Palo Alto、Cali
fornia。

2.1 MOLT−４細胞／フィブロネクチン−VCAM−１接着
アッセイ。

MOLT−４細胞／フィブロネクチン−VCAM−１接着アッ
セイは、フィブロネクチン又は可溶な組み換え型VCAM−
１（rsVCAM−１）でMOLT−４細胞膜上に発現されたイン
テグリンVLA4（非常に後の抗原、α4/β１）の相互作用
を研究するために使用された。フィブロネクチン又はrs
VCAM−１を４℃で一晩かけてそれぞれ20μｇ及び１μg/
mlの濃度でポリスチレンの96−ウェルの微量定量プレー
トの上に被覆した。これに続いて、濃厚なBSA溶液（10m
g/ml）を不特定な結合部位を遮断するために添加した。
これらの溶液の吸引後、等容量の組成物及びMOLT−４細
胞懸濁液（１×10E6細胞/ml）を添加した。接着は、37
℃で２時間の恒温保持の間に起こり、接着していないか
またはゆるく接着した細胞は、緩慢なかき混ぜに続いて
真空吸引によって除去される。残留する接着細胞の定量
は、酸ホスファターゼ活性の比色分析アッセイにより、
これは分光分析器から読み取られた。接着を抑制する組
成物は、結果的により低い吸光度を読み取ることにな
る。標準、対照及び試験の条件は、３つの部分からな
る、それぞれの標準的なプレート上の全体（抑制剤のな
い）及び不特定（フィブロネクチンのない）の基準に関
して計算された抑制の百分率で分析された。

2.2 細胞−細胞アッセイ 2.2.1 VCAM−１ CHO細胞 MOLT−４細胞（５％FCS及び2mM Ｌ−グルタミンで補
われたRPMI 1640）に蛍光色素BCECF−AM（３×10E6細
胞あたり30μg/ml）で標識を付ける。普通の長さのVCAM
−１ cDNAに転移されたCHO DG44をFACS分析によるVCA
M−１の発現に選択し、96ウェルの細胞培養プレートに
集密するように成長させた。接着アッセイに使用される
前にCHO DG44細胞を３回洗浄した（５％FCS、2mM Ｌ
−グルタミン及び２％抗生物質で補なわれたDMEM）。MO
LT−４（10E5細胞／ウェル）細胞をCHO細胞を発現させ
ているVCAM−１の上にわたって置き、37℃、５％CO₂で3
0分間恒温保持した。接着していない細胞をプレートの
３回洗浄する（５％FCS、2mM Ｌ−グルタミンで補なわ
れたRPMI 1640）ことによって除去し、続いてプレート
をティッシュペーパーで乾燥するまで吸い取る。２％の
トリトン（Triton）Ｘ−100をそれぞれのウェルに入
れ、プレートをFluoroskan（励起＝485nM、放出＝538n
M）を使用して読み取った。組成物を適正な溶剤に溶解
させ、更にHUVEC培養の前にMOLT−４細胞に添加し、接
着の抑制は、対照の賦形剤処理の細胞の接着（蛍光分
析）標識を組成物処理の細胞と比較して計算される。

2.2.2 ヒトの臍帯の静脈内皮細胞 MOLT−４細胞（５％FCS及び2mM Ｌ−グルタミンで補
われたRPMI 1640）に蛍光色素BCECF−AM（３×10E6細
胞あたり30μg/ml）で標識を付ける。初代HUVECを96ウ
ェルの組織培養プレートに集密するように成長させ、ヒ
トの組み換え型TNFα 2U/mlと18時間恒温保持された。
接着アッセイに使用する前に初代HUVECの単分子層を洗
浄した（５％FCS、2mM Ｌ−グルタミン及び２％抗生物
質で補なわれたM199）。MOLT−４（10E5細胞／ウェル）
細胞を初代HUVECの上にわたって置き、37℃、５％CO₂で
30分間恒温保持した。接着していない細胞をプレートの
３回洗浄すること（５％FCS、2mM Ｌ−グルタミンで補
なわれたRPMI）によって除去し、ティッシュペーパーに
吸い取ることによって乾燥させた。２％のトリトン（Tr
iton）Ｘ−100をそれぞれのウェルに入れ、プレートをF
luoroskan（励起＝485nM、放出＝538nM）を使用して読
み取った。組成物を適正な溶剤に溶解させ、HUVEC培養
への添加の前にMOLT−４細胞に添加し、接着の抑制は、
対照の賦形剤処理の細胞の接着（蛍光分析）の標識を組
成物処理の細胞と比較して計算される。

2.3 生体内接触過敏応答 Balb/Cの雄のマウス（20〜25g）をそり落とした背中
の皮膚の領域に典型的な適用によってオキサゾロン（ア
セトン／オリーブオイル中の0.24％の50μｌ）に感作さ
せた。７日後マウスを耳の表面にオキサゾロン（アセト
ン／オリーブオイル中の0.25％の25μｌ）の局所的な適
用によって攻撃させる。耳の膨潤は、24時間にわたって
進展し、耳の厚さは測定され、攻撃される前の厚さを耳
の厚さの増加と比較して計算される。組成物は、オキサ
ゾロンの攻撃の24時間前に埋め込まれたAlzetマイクロ
浸透圧ポンプを経由して毎日の投与（１度/1日）に与
え、炎症性応答の抑制は、対象の処理の動物を組成物処
理のグループと比較して計算された（グループあたり動
物ｎ＝６）。

2.4 生体内卵白アルブミンを遅延させる種類の過敏モ
デル Balb/Cの雌のマウス（20〜25g）を卵白アルブミン
（シグマ（Sigma）；完全フロイントアジュバントで混
合した（1:1）2mg/mlの溶液の0.1mlの皮下注射;Difco）
のエマルジョンで側腹部に免疫をつける。７日後マウス
は、左の後ろ足の肉趾に卵白アルブミン（塩類溶液で１
％加熱された凝集体卵白アルブミン30μｌ）の注射によ
って攻撃される。足の膨潤は、24時間にわたって進展
し、続いて足の肉趾の厚さが、測定され攻撃される前の
厚さと比較され、足の肉趾の厚さの増加した割合が計算
される。組成物は、卵白アルブミンの攻撃の24時間前に
埋め込まれていたAlzetマイクロ浸透圧ポンプを経由し
て毎日の投与する（１度/1日）に与え、炎症性応答の抑
制は、賦形剤処理の動物及び組成物処理のグループと比
較して計算された（グループにあたりｎ＝５の動物）。

2.5 生体内抗体に誘発された関節炎のモデルマウスに免疫をつけ、７日後に完全フロイントアジュ
バント（皮下）中のメチル化されたBSA100μｇの組合せ
でブーストされ、ボルデテラ百日咳組織の腹胞内注入に
よって続けられる。２週間後ブースト動物は、100μｇ
のメチル化されたウシアルブミン血清（BSA）で関節内
に攻撃され、炎症／関節炎の程度は、膝関節の膨張、組
織学及び急性期タンパク質の攻撃によって測定されて決
定された。組成物は、攻撃の前の開始した日の７〜14日
間に投与され、炎症／関節炎の程度は、対照動物及び反
対側の膝と比較する。

2.6 実験的自己免疫性の脳脊髄炎脊髄ホモジェネート、ミエリン基本タンパク質（MB
P）又は完全フロイントアジュバント（CFA）で脳由来の
ペプチドの混合物の皮下注射によって誘発された疾病
は、百日咳毒素の腹胞内注入によって結合された。急性
の疾病には、百日咳の注入を免疫をつけてから２日後に
繰り返した。慢性の疾病には、百日咳の注入は省略さ
れ、マウスは、CFAの抗体の２つの注入を７日間隔で受
けた。疾病は、組織学によって支持された臨床のスコア
をつけて評価された。組成物は、攻撃の前の開始した日
の７〜14日間に投与され、症状は対照の動物と比較され
る。

表１及び表２に関する注表に記載された明瞭なそれぞれの化合物のために、異
なる番号が与えられた。しかしながら、異なる番号を含
有する同一の化合物は、実際に同一の化合物であり；こ
れらは以下に記載される。

92＝224＝225＝226＝227 95＝228 155＝156＝157＝161 158＝159＝160＝162＝163＝196＝197＝198 54＝171 配列一覧表に関する注記本明細書中の表１及び２は、化合物番号の一覧表を提
供する。特許権者のソフトウエアを使用して作成された
配列リストは、いくつかの特許事務所に提供されなけれ
ばならなかった；しかしこれは、ペプチドを含有するＤ
−アミノ酸にとって必須のものではないことが理解され
ている。

本明細書中で提供される配列一覧表によれば、表１及
び２に含まれるペプチドを全て含むとは限らない。

便宜上及び明瞭にさせるために、次の記載は、表１及
び２で使用される化合物番号と配列リストで与えられる
SEQ ID NO:との比較を提供する。

配列一覧表（１）一般情報（ｉ）出願人（Ａ）名前：ゼネカ有限会社（ZENECA LIMITED）（Ｂ）通り:15 スタンホープゲート（STANHOPE
GATE）（Ｃ）市：ロンドン（Ｅ）国：イギリス（Ｆ）郵便番号（ZIP）:WIY 6LN （Ｇ）電話:0171 304 5000 （Ｈ）テレファックス:0171 834 5151 （Ｉ）テレックス:0171 834 2042 （ii）発明の名称：化学化合物（iii）配列の数:122 （iv）コンピュータの読み込み可能な形式：（Ａ）媒体の種類：フロッピーディスク（Ｂ）コンピュータ:IBM PC互換（Ｃ）オペレーティングシステム:PC−DOS/MS−DOS （Ｄ）ソフトウエア：パテントイン（PantentIn）
リリース＃1.0、バージョン＃1.30 （欧州特許出願公開EPO）（vi）先行出願データ：（Ａ）出願番号:GB9426254.0 （Ｂ）出願日:1994年12月24日（vi）先行出願データ：（Ａ）出願番号:GB9505905.1 （Ｂ）出願日:1995年３月23日（vi）先行出願データ：（Ａ）出願番号:GB9513904.4 （Ｂ）出願日:1995年７月７日（２）SEQ ID NO:1の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：変性されるサイト（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“４−アミノ
−酪酸” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:1: （２）SEQ ID NO:2の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“４−アミノ
−吉草酸” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:2: （２）SEQ ID NO:3の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“６−アミノ
−カプロン酸” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:3: （２）SEQ ID NO:4の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“７−アミノ
エナント酸” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:4: （２）SEQ ID NO:5の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“７−アミノ
−カプロン酸” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:5: （２）SEQ ID NO:6の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“６−アミノ
−カプロン酸” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:6: （２）SEQ ID NO:7の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“６−アミノ
−カプロン酸” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:7: （２）SEQ ID NO:8の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“６−アミノ
−カプロン酸” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:8: （２）SEQ ID NO:9の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“第三ロイシ
ン” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“６−アミノ
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−アラニン” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“６−アミノ
−カプロン酸” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:10: （２）SEQ ID NO:11の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｎ−アセチ
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ル−オルニチン” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:13: （２）SEQ ID NO:14の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｎ−アセチ
ル−Ｄ−リシン” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:14: （２）SEQ ID NO:15の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“４−アミノ
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ル−１−イル−酢酸” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:6 （Ｄ）他の情報:/製品＝“bAla" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:18: （２）SEQ ID NO:19の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“ピペラジン
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ン” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“５−アミノ
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シン” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:40: （２）SEQ ID NO:41の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｎ（CH3−C
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チル）−リシン、Ｄ配置” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:45: （２）SEQ ID NO:46の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｎベンジル
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ル−カルボニル）−リシン、Ｄ配置” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:47: （２）SEQ ID NO:48の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｎ−（Ｌ−
GLU）−Ｄ−リシン” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:48: （２）SEQ ID NO:49の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｎ（ピログ
ルタミン酸）−Ｄ−リシン” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:49: （２）SEQ ID NO:50の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸７個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“３−アミノ
プロピオン酸” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:50: （２）SEQ ID NO:51の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸７個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“５−アミノ
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H2.S.CH2.CH2.CO−” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:58: （２）SEQ ID NO:59の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:59: （２）SEQ ID NO:60の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“bAla" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“bAla" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:60: （２）SEQ ID NO:61の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“bAla" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:61: （２）SEQ ID NO:62の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“bAla" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｎ−メチル
−アラニン” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:62: （２）SEQ ID NO:63の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“bAla" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:63: （２）SEQ ID NO:64の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:64: （２）SEQ ID NO:65の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“bAla" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“４−アミノ
−酪酸” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:65: （２）SEQ ID NO:66の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“bAla" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:66: （２）SEQ ID NO:67の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:67: （２）SEQ ID NO:68の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:68: （２）SEQ ID NO:69の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“５−アミノ
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H2.CH2.CH2.CO−” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:79: （２）SEQ ID NO:80の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“ピペラジニ
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−Ｄ−LYS" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:84: （２）SEQ ID NO:85の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：環状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｄ配置” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“ピペラジニ
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H2.CH2.CH2.CH2.COOH" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:3 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
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−アラニン” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:3 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
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メチル−安息香酸” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:95: （２）SEQ ID NO:96の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:3 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
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−アミノエチル）−イミダゾル−１−イル）酢酸” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:96: （２）SEQ ID NO:97の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“bAla" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:4 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
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−ジアミノ−酪酸）” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:4 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
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−アラニン” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:3 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
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−ロイシン” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:3 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
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−アラニン” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:3 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“−NH.CH2.C
H2.CH2.CH2.CH2.COOH" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:102: （２）SEQ ID NO:103の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:3 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“−NH.CH2.C
H2.CH2.CH2.COOH" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:103: （２）SEQ ID NO:104の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“Nle" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:3 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“−NH.CH2.C
H2.CH2.CH2.COOH" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:104: （２）SEQ ID NO:105の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:3 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“−NH.CH2.C
H2.CH2.CH2.COOH" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:105: （２）SEQ ID NO:106の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“シクロヘキ
シル−アラニン” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:3 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“−NH.CH2.C
H2.CH2.CH2.COOH" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:106: （２）SEQ ID NO:107の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:2 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“第三ロイシ
ン” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:3 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“−NH.CH2.C
H2.CH2.CH2.COOH" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:107: （２）SEQ ID NO:108の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸７個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−GLU" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:4 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“−NH.CH2.C
H2.COOH" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:108: （２）SEQ ID NO:109の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸７個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−GLU" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:4 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“−NH.CH2.C
H2.CH2.CH2.COOH" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:109: （２）SEQ ID NO:110の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸７個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−GLU" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:4 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“−NH.CH2.C
H2.CH2.CH2.CH2.COOH" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:110: （２）SEQ ID NO:111の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸７個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−GLU" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:4 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:7 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“−NH.CH2.C
H2.CH2.CH2.CH2.CH2.CH2.COOH" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:111: （２）SEQ ID NO:112の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“MeIle" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:3 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“−NH.CH2.C
H2.CH2.CH2.COOH" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:112: （２）SEQ ID NO:113の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:3 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“−NH.CH2.C
H2.S.CH2.CH2.COOH" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:113: （２）SEQ ID NO:114の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:3 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“−NH.CH2.C
H2.CH2.CH2.COOH" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:114: （２）SEQ ID NO:115の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“NH2.CH（C
O.NH2）.CH2.CH2.CO−” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:4 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:115: （２）SEQ ID NO:116の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸５個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:3 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“−NH.CH2.C
H2.CH2.CH2.COOH" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:116: （２）SEQ ID NO:117の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“bAla" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:4 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“−NH.CH2.C
H2.CH2.CH2.COOH" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:117: （２）SEQ ID NO:118の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“bAla" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:3 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“MeIle" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:5 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:118: （２）SEQ ID NO:119の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“4Abu" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:4 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“ピペラジニ
ル−１−イル−酢酸” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:119: （２）SEQ ID NO:120の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“NH2.CH2.CH
2.CH2.CH2.CO−” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:4 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“ピペラジニ
ル−１−イル−酢酸” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:120: （２）SEQ ID NO:121の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“NH2.CH2.CH
2.CH2.CH2..CH（Ｚ）.CO−” （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:4 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“ピペラジニ
ル−１−イル−プロピオン酸” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:121: （２）SEQ ID NO:122の情報：（ｉ）配列の特性：（Ａ）長さ：アミノ酸６個（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｃ）ストランドの状態：一本鎖（Ｄ）トポロジー：線状（ii）分子の種類：ペプチド（ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:1 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“bAla" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:4 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“Ｏ−（第三
ブチル）−ASP" （ix）特徴：（Ａ）名称／手がかり：ペプチド（Ｂ）位置:6 （Ｄ）他の情報:/生成物＝“他"/注＝“（４−（２
−アミノ−エチル）イミダゾル−１−イル）−酢酸” （xi）配列の詳細:SEQ ID NO:122:

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｋ 7/64 Ｃ０７Ｋ 7/64 // Ｃ０７Ｋ 14/705 14/705 14/78 14/78 (31)優先権主張番号９５１３９０４．４ (32)優先日平成７年７月７日(1995．7．7) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (56)参考文献特表平９−509142（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／15958（ＷＯ，Ａ１) 国際公開94／2445（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（1992）Ｖｏｌ．116，Ｎｏ．２，ｐ．489−497 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07K 1/00 - 19/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式１［式中、AA1は、Ile、Leu、Val、Pro、Gly、Tic、第三L
eu、第三ブチル−Ala、Phe、Nle、Met、Arg、Lys及びAl
aから選択されたＬ−又はＤ−アミノ酸であり； AA2は、Leu、Ile、Phe、Val、第三Leu、Nle、Cha及び第
三ブチル−Alaから選択されたＬ−アミノ酸であり； AA3は、Asp及びGluから選択されたＬ−アミノ酸であ
り；かつ AA4は、Val、Leu、Ile、Phe、Cha、Nle及びNvaから選択
されたＬ−アミノ酸であり、リンカーは、17〜30員を有する複素環を含有しているAA
1のＮ末端からAA4のＣ末端を結合させて環状ペプチドを
形成するための結合成分を表わし；この場合この環状ペ
プチドは、本明細書中に記載されたMOLT−４細胞／フィ
ブロネクチンアッセイにおいて、20μＭ未満のIC₅₀を有
し及び／又は；この環状ペプチドは、本明細書中に記載されたMOLT−４
細胞／組換え型の可溶性VCAM−１アッセイにおいて、10
0μＭ未満のIC₅₀値を有し、並びに； AA1〜４は、一般式２（R1は、アミノ酸側鎖であり、それぞれのAA1〜AA4に対して同一又は異なることができ
るR2及びR3は、独立にＨ又はＣ_１〜４アルキルを表わ
す）を有する］で示される環状ペプチドまたはその塩。
【請求項２】AA1が場合によってはＮ−メチル化されたI
le及びLeuのいずれかから選択されたものであり； AA2がLeuであり； AA3がAspでありかつ； AA4がValである、請求項１記載の環状ペプチド又はその
塩。
【請求項３】リンカーが式４［式中、ｎ＝３〜５であり、かつ R4及びR5はＨを表わし、又は； R4は場合によってはＣ_１〜10Ｃ（Ｏ）−基で置換された
NH₂を表わし；又はNH₂は場合によってはα−カルボキシルにより天然
アミノ酸で置換されており、この場合このアミノ酸のＮ
末端は、場合によってはＣ_１〜10Ｃ（Ｏ）−基で置換さ
れており；又はNH₂は場合によっては１又は２回Ｃ_１〜４アルキル
で置換されており；又はNH₂は場合によってはベンジル、ピリジル、カルボ
キシＣ_２〜５アルカノイルまたはアミノ−Ｃ_２〜５アル
カノイルで置換されており、並びにR5はＨであり、又は； R4はＨであり、かつR5は場合によってはＣ_１〜４アルキ
ルで置換されたCOOHであり、エステルを生じるか、又は
R5は、式−CONR6R7〔式中、R6及びR7は独立にＨ又はＣ
_１〜４アルキルを表わす〕で示されるアミドである］で
示される基である、請求項１又は２に記載の環状ペプチ
ド又はその塩。
【請求項４】リンカーが図13に示されたような式６〜44
のいずれか１つを表わす、請求項１又は２に記載の環状
ペプチド又はその塩。
【請求項５】リンカーが図13に示されたような式６、
７、８、13、17、18、19、20もしくは21〜24のいずれか
１つを表わす、請求項１又は２に記載の環状ペプチド又
はその塩。
【請求項６】リンカーが少なくとも１つの塩基性アミノ
酸を含有するジペプチドを表わす、請求項１又は２に記
載の環状ペプチド又はその塩。
【請求項７】ジペプチド中のアミノ酸がＤ−アミノ酸で
ある、請求項６記載の環状ペプチド又はその塩。
【請求項８】ジペプチドが本明細書の図13中に示された
ような式24〜38、43及び44のいずれか１つから選択され
ている、請求項７記載の環状ペプチド又はその塩。
【請求項９】大括弧内の注釈が、環状ペプチドのリンカ
ー部分に関連するものである、次の環状ペプチドの中の
任意の１つ又はその塩ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−β−Ala−Pro）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−β−Ala−Ｄ−Ala）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Ala−Ｄ−Ala）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−β−Ala−Ｄ−Orn）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−β−Ala−Ｄ−Lys）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Arg−Ｄ−Ala）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Ala−Ｄ−Arg）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Orn−Ｄ−Ala）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Lys−Ｄ−Ala）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Orn（CHMe₂）−Ｄ−Al
a）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Orn（シクロヘキシ
ル）−Ｄ−Ala）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Orn（４−クロロベン
ジル）−Ｄ−Ala）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Orn（Et₂）−Ｄ−Al
a）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Lys（CHMe₂）−Ｄ−Ly
s（CHMe₂））ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Lys−Ｄ−Lys）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Ala−Ｄ−Lys）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Phe−Ｄ−Lys）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Trp−Ｄ−Lys）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Phe−Ｄ−Arg）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Trp−Ｄ−Arg）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Arg（Pmc）−Ｄ−Al
a）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Ala−Ｄ−Arg（Pm
c））ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Phe−Ｄ−Arg（Pm
c））ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Trp−Ｄ−Arg（Pm
c））ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−His−Ｄ−Lys）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Arg−Ｄ−Arg）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−His−Ｄ−Arg）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Arg−Ｄ−His）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Ala−Ｄ−Orn）ｃ（MeIle−Leu−Asp−Val−Ｄ−Orn−Ｄ−Orn）。
【請求項１０】式１の環状ペプチドを製造するための方
法において、（ａ）式１の本発明による環状ペプチドを生じさせるた
めに、１個又はそれ以上の常用のペプチド保護基を式３［式中、Pr1はAA3の側鎖中の酸基上の保護基を表わす］
で示される保護された環状ペプチドから除去し、場合に
よっては同時にか又はその後にリンカー中に存在する任
意の付加的な常用のペプチド保護基をも除去し、場合に
よっては必要に応じてこうして得られた生成物を塩に変
換するか；（ｂ）式１に示された配列を有している保護又は非保護
の環状ペプチドが製造されるような程度に、２つのペプ
チド単位、１つはカルボン酸基を含有しているもの又は
その反応性誘導体、及びもう１つはアミノ基を含有して
いるものをカップリングすることによってアミド結合を
形成させ、必要に応じて、保護基を上記方法（ａ）を使
用することにより除去し、かつ場合によっては必要に応
じてこうして得られた生成物を塩に変性するか；（ｃ）リンカー中に−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（O₂）−を有
する式１の環状ペプチドに関連して、環状ペプチドの前
駆物質のリンカー中で−Ｓ−を酸化するか又は付加的に
−Ｓ（O₂）−の場合には−Ｓ（Ｏ）−を酸化し、リンカ
ー中に−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（O₂）−を有する環状ペプ
チドを生じさせ、場合によっては必要に応じてこうして
得られた生成物を塩に変換することから選択される、式
１の環状ペプチドの製造法。
【請求項１１】製薬学的に認容性の希釈剤又は担持剤と
一緒に請求項１から９までのいずれか１項に記載の環状
ペプチドを含有することを特徴とする製薬学的組成物。
【請求項１２】非経口投与のために少なくとも５日間に
わたって緩慢に放出されるように設計された、請求項10
記載の製薬学的組成物。
【請求項１３】医薬品として使用するための請求項１か
ら９までのいずれか１項に記載の環状ペプチド。
【請求項１４】VCAM−１又はフィブロネクチンとインテ
グリン受容体VLA−４との相互作用によって媒介された
疾病又は医学的症状の治療に使用するための医薬品の製
造における式１の環状ペプチド又はその製薬学的に認容
性の塩の使用。