JP2002539092A - ラミニン/ニドゲン相互作用の阻害剤としての低分子量ペプチド誘導体 - Google Patents
ラミニン/ニドゲン相互作用の阻害剤としての低分子量ペプチド誘導体Info
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Abstract
Description
/ニドゲン相互作用)の阻害剤として作用することができる低分子量ペプチド誘
導体、その製造方法、それから製造された医薬組成物、ならびに医薬を製造する
ため、およびラミニン/ニドゲン相互作用の阻害剤を同定するためのその使用で
ある。
ク質)の会合は、基底膜の合成および安定化において決定的な生物分子機構と考
えられている(Mayer, U.およびTimpl, R. (1994) in: Extracellular Matrix As
sembly and Structure (P.D. Yurchenco, D. BirkおよびR.P. Mecham, Ed.) S.
389-416, Academic Press, Orlando, FL)。ニドゲンが、基底膜の全ての主要な
構成成分、例えばγ1−含有ラミニンのイソ型(命名については:Burgeson, R.
E.; Chiquet, M.; Deutzmann, R.; Ekblom, P.; Engel, J.; Kleinmann, H.; Ma
rtin, G.R.; Meneguzzi, G.; Paulsson M.; Sanes, J.; Timpl, R,; Tryggvasso
n, K.; Yamada, Y.; Yurchenco, P.D. (1994) Matrix Biology 14; 209-211 参
照)、コラーゲンIV、ペルレカン(perlecan) およびフィブリン、ならびにこれ
ら各々の会合構造物と三元複合体を形成する能力を有することは、独立したマク
ロ構造物を一緒に結合し、空間的に組織化し、かつ安定化するリンカーの機能を
呈することを意味する (Fox, J.W.; Mayer, U.; Nischt, R.; Aumailley, M.; R
einhardt, D.; Wiedemann, H.; Mann, K.; Timpl, R.; Krieg, T.; Engel, J.;
およびChu, M.-L. (1991) EMBO J. 10, 3137-3146)。
換、細胞転移のコントロールにおいて、および組織特異的遺伝子発現において重
要な機能で寄与される高度に特殊化された細胞外構造物である (Adams, J.C.お
よびWatt, F.M. (1993) Development 117, 1183-1198)。ポリクローナル抗ラミ
ニン抗体を用いた実験は、機能的基底膜の合成におけるラミニン/ニドゲン相互
作用の中心的機能の明確な証拠を提供している。上記の抗体は、ラミニンP1で
、または組み換え産生されたラミニンのニドゲン結合ドメイン(γ1 III 3−
5)でウサギを免役することにより得られた。アフィニティークロマトグラフィ
ーによりラミニンP1またはラミニンγ1 III 3−5マトリックス上に濃縮さ
れた抗体は、阻害アッセイにおいてラミニン/ニドゲン会合の完全な阻害を示し
た。しかしながら、これは、ニドゲンがラミニンに接近するのを、抗体(その結
合領域がラミニンのニドゲン結合配列に隣接する位置にある)により立体的に遮
断することに基づいている(Mayer, U.; Nischt, R.; Poeschl, E.; Mann, K.; F
ukuda. K.; Gerl, M.; Yamada, Y.; Timpl, R. (1993) EMBO J. 12; 1879-1885)
。
唾液腺の形態形成の双方を阻害した。これら三つのモデルは、新しい基底膜の妨
げられない合成に依存する代表的な個体発生プログラムである (Ekblom, P.; Ek
blom, M.; Fecker, L.; Klein G.; Zhang, H.-Y.; Kadoya, Y.; Chu, M.-L.; Ma
yer, U.; Timpl, R. (1994) Development 120; 2003-2014)。
れた抗体は、同様にラミニン/ニドゲン会合を阻害することができる。しかしな
がらこの阻害は、この抗体がラミニン上の結合部位に対してニドゲンと直接に競
合するので、上記の抗ラミニン抗体とは対照的に競合的である(WO 98/31709)。
27; WO 98/31709 参照)は、ラミニン/ニドゲン相互作用をインビトロで30n
MのIC50で阻害する。この抗体は、上記のポリクローナル抗ラミニン抗体調
製物のように、器官培養物において胚性唾液腺の形態形成を妨げる。このことは
、ラミニン/ニドゲン相互作用の特異性、およびLE−4モジュールおよびこの
相互作用においてラミニンγ1 III 4ドメイン中の同定された配列領域の重要
性を強調している。
よびその空間的構造(X線結晶構造およびNMR構造)に関して特性決定されて
いる (Gerl. M; Mann, K.; Aumailley, M.; Timpl, R.; (1991) Eur. J. Bioche
m. 202; 167-174、Meyer, U.; Nischt R.; Poeschl. E.; Mann, K.; Fukuda, K.
; Gerl, M.; Yamada, Y.; Timpl, R. (1993) EMBO J. 12; 1879-1885. Baumgart
ner. R.; Czisch, M.; Mayer, U.; Poeschl, E.; Huber, R.; Timpl, R.; Holak
, T.A. (1996) J. Mol. Biol. 257; 658-668. Stetefeld, J.; Mayer, U.; Timp
l, R.; Huber, R. (1996) J. Mol. Biol. 257; 644-657)。これは、ドメインγ
1 III 4において、ラミニンのγ1鎖の短鎖アームの「LEモジュール」(ラ
ミニン型上皮成長因子様)中に位置している。「LEモジュール」は、EGFに
類似した4個のジスルフィド橋を持つ複合折り畳みパターンを有する50〜60
アミノ酸の構造モチーフである (Bairoch, A.; (1995) Nomenclature of extrac
ellular domains. The SWISS-PROT Protein sequence data bank. release 310.
Engel, J. (1989) FEBS Letters 251; 1-7)。
腫瘍からのラミニンP1、ヒト胎盤からのラミニン2およびラミニン4、および
ショウジョウバエ属からのラミニンに関して検出されている。この種オーバーラ
ッピング結合特異性の原因は、研究された種に関してγ1 III 4ドメインに存
在する配列の同一性が著しく大きいことである。この同一性は、ドメイン全体を
考慮した場合に、ヒトとマウスとの間で97%、マウスとショウジョウバエ属と
の間で61%であり、驚くべきことに、マウスとセノラブディティス・エレガン
ス (Ceanorhabditis elegans) との間では51%である (Pikkarinen, T.; Kall
unki, T.; Tryggvasson, K. (1987) J. Biol. Chem. 263; 6751-6758. Chi. H.-
C.; Hui, C.-F. (1989) J. Biol. Chem. 264; 1543-1550. Wilson, R.ら(1994)
Nature 368; 32-38. Poeschl, E.; Mayer, U.; Stetefeld, J.; Baumgartner, R
.; Holak, T.A.; Huber, R.; Timpl, R. (1996) EMBO J. 15; 5154-5159)。
4のS−S安定化ループaおよびcに位置する疑わしくない配列領域が同定さ
れている。五つの必須アミノ酸が同定されており、四つはループaにおける7ア
ミノ酸の区域中に、およびループcにおけるチロシン側鎖中に位置していた (Ma
nn, K.; Deutzmann, R.; Timpl, R. (1988) Eur. J. Biochem. 178; 71-80)。γ
1 III 4ドメインの適切な領域から誘導可能であり、特異的結合アッセイにお
いてラミニン/ニドゲン結合を完全に阻害できる合成ペプチドは、J.W. Fox お
よび R. Timpl により開示されている (US 5,493,008)。
ループ(ループc)からのチロシンまたはヒスチジンとの相互作用を必要とする
と考えられる。この芳香族相互作用は、ラミニンγ1 III 3−5の三次元構造
に基づき<500nMのIC50範囲で阻害するための前提条件であり、そして米
国特許第5,493,008号に記載された構造/機能関係の結果であると仮定された。
しかしながら、ループcがニドゲンと直接に相互作用するかどうか、またはそれ
がNIDPNAV配列領域の好適な空間的構造を安定化するのに貢献するかどうかは、
明らかにされないままであった (Poeschl, E.; Fox. J.W.; Block, D.; Mayer,
U.; Timpl R. (1994) EMBO J. 13; 3741-3747. Baumgartner, R.; Czisch, M.;
Mayer, U.; Poeschl, E.; Huber, R.; Timpl. R.; Holak, T.A. (1996) J. Mol.
Biol. 257; 658-668. Stetefeld, J.; Mayer, U.; Timpl, R.; Huber, R. (199
6) J. Mol. Biol. 257; 644-657)。
U.; Nischt, R.; Poeschl, E.; Mann, K.; Fukuda, K.; Gerl, M.; Yamada, Y.
; Timpl, R. (1993) EMBO J. 12; 1879-1885; Mann, K.; Deutzmann, R.; Timpl
, R. (1988) Eur. J. Biochem. 178; 71-80)。ラミニンのニドゲン結合部位から
誘導できる合成ペプチドは、LEモジュール中に存在するようなジスルフィド結
合パターンを形成することができないが、これらは阻害アッセイにおいて、無傷
のラミニンP1またはラミニンγ1 III 3−5の活性よりも約400〜10,0
00倍弱い活性を示す (Poeschl, E.; Fox, J.W.; Block, D.; Mayer, U.; Timp
l, R, (1994) EMBO J. 13; 3741-3747. J.W. FoxおよびR. Timpl; US 5,493,008
)。この活性低下は、ペプチドが水溶液中で無数の異なる立体配座をとりうるこ
と、およびペプチドの数%のみが生物学的に活性な立体配座で存在するであろう
ことが知られているので、珍しいことではない。今日までに記載された最も活性
なペプチド(22nMのIC50)は約2700Da(LEモジュールの約50%に
相当する)の分子量を有する。これは無傷のS−Sループを含んでおり、多分こ
のループが必須のNIDPNAV配列領域の構造を安定化する(Poeschl, E.; Fox, J.W
.; Block, D.; Mayer, U.; Timpl, R, (1994) EMBO J. 13; 3471-3747. J.W. Fo
xおよびR. Timpl; US 5,493,008)。
:
膜の合成に関連する疾患用医薬の製造のために適するはずである。
糖尿病の全ての型の後期合併症、シヌソイドにおける連続基底膜の合成およびそ
れに起因する毛細管化を特徴とする肝線維症、特にアルコール性肝線維症、基底
膜または基底膜成分の増加した合成を観察できる(腎臓、肺、皮膚)全ての線維
症(慢性または医原性)、脂質代謝の調節制限(これは特に部分的に毛細管化し
た肝シヌソイドを通るリポタンパク質の損なわれた濾過により引き起こされるこ
とがある)を特徴とするアテローム性動脈硬化症(アテローム性動脈硬化症で観
察できる脈管系の病理的変化は、部分的には、血管における基底膜の組成および
構造の変容に帰することができる)、血管形成が臨床像の劣化を来す疾患、例え
ば腫瘍増殖に血管新生を必要とする癌、糖尿病性網膜症、水晶体後繊維増殖症、
強い炎症性成分による障害(例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎、脈管炎)
、血管腫、乾せんおよびその他の多くの疾患である。
しての使用は、それらの立体配座的柔軟性、プロテアーゼに対するそれらの不安
定性およびそれらの劣った生体利用性および薬力学のために、かなりの程度まで
限定されている (Milner-White, E.J. (1989) Trends Pharmacol. Sci. 10; 70-
74. Verber, D.F.; Freidinger, R.M.; (1985) Trends Neurosci. 8; 392-396.
Hruby, V.J. (1994) in: Peptides, Proc. Thirteenth American Peptide Symp
osium; (Hodges, R.S.; Smith, J.A.; Ed.) S. 3-17; ESCOM: Leiden, Netherla
nds)。
とができ、ラミニンとニドゲンとの間の相互作用を低濃度で完全に阻害すること
ができる低分子量ペプチド誘導体を見出すことであった。
−(CH2)lSO3H、
、 ここで、 Eは、直鎖状または分岐状のC1〜C10−アルキル鎖を意味し、これは非置換
であるか、または−A、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−COOH、−(CH2)m −C(O)NA2またはC5〜C10−シクロアルキル基で置換されており、または Eは、C5〜C10−シクロアルキル基を意味し、これは非置換であるか、また
は−A、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−COOH、−(CH2)m−C(O)NA2
またはC5〜C10−シクロアルキル基で置換されており、
CH2OHまたは
換であるか、または−A、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−COOH、−(CH 2 )m−C(O)NA2またはC5〜C10−シクロアルキル基で置換されており、また
は R7は、C5〜C10−シクロアルキル基を意味し、これは非置換であるか、ま
たは−A、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−COOH、−(CH2)m−C(O)NA 2 またはC5〜C10−シクロアルキル基で置換されており、
C2〜C6−アルキニル、C5〜C10−シクロアルキル、HetまたはArを意味
し、これらは場合により1個またはそれ以上のハロゲン、C1〜C6−アルキルオ
キシ、分岐状または非分岐状のC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C 2 〜C6−アルキニル、C5〜C10−シクロアルキル基、または−C1〜C6−アル
キル−Het、−C1〜C6−アルキル−Ar、−O−C1〜C6−アルキル−He
t、−O−C1〜C6−アルキル−Ar、HetまたはArで置換されており、 ここで、 Hetは、単環式または二環式の5〜10員の芳香族または非芳香族の環を意
味し、これは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個または2個の
同一または異なるヘテロ原子を該環の構成員として含んでおり、この環は非置換
であるか、または1個またはそれ以上のヒドロキシまたはカルボキシ基で置換さ
れており、 Arは、単環式または二環式の5〜10員の芳香族環を意味し、これは非置換
であるか、または1個またはそれ以上のヒドロキシまたはカルボキシ基で置換さ
れており、 Zは、(CH2)m、O、S、NH、NR、N−C(O)−RまたはNSO2Rを意
味し、 Aは、HまたはC1〜C4−アルキルを意味し、 l、mおよびrは、0〜3の整数であり、 nおよびkは、1〜2の整数であり、 pは、0〜1の整数であり、 qは、1〜3の整数である)、 その生理的に許容される塩を包含するその全ての立体異性体形態およびその全て
の比の混合物。
、クエン酸またはp−トルエンスルホン酸の塩、または無機または有機塩基、例
えばNH4OH、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、ジエタノール
アミンまたはエチレンジアミンの塩、またはアミノ酸、例えばアルギニン、リジ
ン、リジル−リジンまたはグルタミン酸の塩である。
れらが場合により−C1〜C6−アルキル−Het、−C1〜C6−アルキル−Ar
、−O−C1〜C6−アルキル−Het、−O−C1〜C6−アルキル−Ar、He
tまたはArで置換されている式Iの化合物である。より好ましくは、基X中の
RはHetを意味する。例えば、Hetは
より−C1〜C6−アルキル−Ar、−O−C1〜C6−アルキル−ArまたはAr
で置換されている式Iの化合物である。好ましくは、基X中のRはArを意味す
る。
あり、kは好ましくは1または2である。
、rは0または1である。
は0または1である。好ましくは、R5は−(CH2)l−COOAを意味し、Aは
好ましくはHを意味するか、またはR5は−(CH2)l−COONH2を意味し、
lは0である。好ましくは、R4は−NH2または−Aを意味し、ここで、Aは
好ましくはHを意味するか、または好ましくは、R4は−NHR1を意味し、こ
こで、−NHR1は好ましくは
CH2)l−NH2を意味し、lは好ましくは0である。
味し、mは好ましくは1であり、R4は好ましくは−NH2を意味し、R5は好
ましくは−(CH2)l−COOAを意味し、lは好ましくは0であり、Aは好まし
くはHを意味する。
OOAを意味し、lは好ましくは0であり、Aは好ましくはHを意味する。
−CH3を意味するか、またはR2が−E−COOH、好ましくは−CH2−CO
OHを意味するか、またはR2が−E−OH、好ましくは−CH2−OHを意味
する式Iの化合物である。
アルキル基、好ましくは−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2−
CH3または−CH2−CH(CH3)2であり、R6は好ましくは−H、−COOH
、−CONH2、−CH2OH、−CON(CH3)2を意味するか、またはより好ま
しくは、R6は
きる、非天然の(すなわち自然界に存在しない)低分子量ペプチド誘導体である
。驚くべきことに、見出されたこの低分子量構造物は、ニドゲンのラミニン結合
部位に高親和力で結合することができ、これは実際の結合配列に隣接するループ
(ループc)からのチロシンまたはヒスチジンを必要としない。
する低分子量ペプチド誘導体は、約2700Daの分子量(LEモジュールの約5
0%に相当する)を有し、かつ必須のNIDPNAV配列領域の構造をおそらく安定化
する無傷のS−Sループを含む今日まで記載された最も活性な(22nMのIC5
0)ペプチド(J.W. FoxおよびR. Timpl; US 5,493,008)と比較して、同じ大き
さの順位の阻害を示す。
構造に基づいて、ペプチド誘導体を樹脂支持体上で特異的に合成することにより
達成される。ペプチド合成のための構築ブロックを好適な基準により変化させて
、広い構造的多様性および非天然構築ブロックの組み込みを確実にした。好適な
感受性スクリーニングアッセイを用いて、得られたペプチド誘導体を支持体樹脂
から切り離した後で、これらのペプチド誘導体を阻害活性について試験して比較
した。
る疾患の処置用医薬を製造するために使用することができる。 それ故に、本発明のペプチド誘導体および/またはその生理的に許容される塩
の治療用途の可能な分野は、以下のものである: 1.基底膜(特に腎臓、眼、脈管系における)の肥厚を伴う糖尿病の全ての型
の末期合併症。 2.シヌソイドにおける連続基底膜の合成およびそれに起因する毛細管化を特
徴とする肝線維症、特にアルコール性肝線維症。 3.基底膜または基底膜成分の増加した合成を観察できる(腎臓、肺、皮膚)
全ての線維症(慢性または医原性)。
を通るリポタンパク質の損なわれた濾過により生じることがある)を特徴とする
アテローム性動脈硬化症。アテローム性動脈硬化症で観察できる脈管系の病理的
変化は、部分的に、血管における基底膜の組成および構造の変異にも帰せられる
であろう。 5.血管形成が臨床像の劣化の一因となる疾患、例えば血管新生が腫瘍増殖に
必要である癌、糖尿病性網膜症、水晶体後繊維増殖症、強い炎症性成分による障
害(例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎、脈管炎)、血管腫、乾せんおよび
その他の多くの疾患。
は、医薬としての使用に適している。それ故に、本発明のもう一つの目的は、少
なくとも1種の本発明に係る化合物および/またはその生理的に許容される塩を
含有する医薬組成物である。
本発明により、動物、好ましくは哺乳類、および特にヒトに、治療または予防の
ための医薬として投与することができる。これらは単独で、相互の混合物として
、または経腸的または非経口的投与を可能にし、そして製薬上無害な慣用の賦形
剤および/または添加剤に加えて、有効用量の、少なくとも1種の式Iの化合物
および/またはその生理的に許容される塩および誘導体を活性成分として含有す
る医薬調製物として投与することができる。
、ピル、錠剤、フィルムコーティング錠剤、糖衣錠、顆粒、硬質および軟質カプ
セル、粉末、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液の形態または他の製薬形態
で投与することができる。しかしながら投与は、例えば坐剤の形態で膣内または
直腸内に、または例えば注射液または注入液、マイクロカプセルまたはロッドの
形態で非経口的にまたは移植により、または例えば軟膏、溶液またはチンキの形
態で局所的または経皮的に、または別の手段で例えば鼻スプレーまたはエアゾー
ル混合物の形態でまたは吸入用乾燥粉末調製物として行うこともできる。溶液を
非経口的に投与する場合、これらを例えば静脈内、筋肉内、皮下、動脈内または
滑液嚢内に、または別の手段で、例えば湿潤エアゾールまたは乾燥粉末調製物の
吸入により投与することができる。
/またはその生理的に許容される塩および誘導体に加えて、製薬上不活性な無機
および/または有機の賦形剤を使用することが可能である。ピル、錠剤、糖衣錠
および硬質ゼラチンカプセルを製造するためには、例えば乳糖、コーンスターチ
またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することが可
能である。軟質ゼラチンカプセルおよび坐剤の賦形剤は、例えば脂肪、ワックス
、半固体および液体のポリオール、ポリエチレングリコール、天然油または硬化
油などである。溶液、例えば注射液、またはエマルジョンまたはシロップを製造
するために適する賦形剤は、例えば水、アルコール、グリセロール、ジオール、
ポリオール、蔗糖、転化糖、ブドウ糖、植物油などである。マイクロカプセル、
移植片またはロッドのために適する賦形剤は、例えばグリコール酸と乳酸との共
重合体である。これらの医薬調製物は通常、約0.5〜90重量%の式Iの化合
物および/またはその生理的に許容される塩および誘導体を含有する。
えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料
、着色剤、香味剤または香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤または可溶化剤
、デポー効果を達成する手段、浸透圧変更用の塩、コーティング剤または抗酸化
剤を含有することができる。これらの調製物は、2種またはそれ以上の式Iの化
合物および/またはその生理的に許容される塩および誘導体を含有することもで
きる。さらに、これらは、少なくとも1種の式Iの化合物および/またはその生
理的に許容される塩および誘導体に加えて、1種またはそれ以上の他の治療的ま
たは予防的に活性な物質を含有することもできる。これらの医薬調製物は通常、
投与当たり0.2〜500mg、好ましくは1〜100mgの式Iの活性化合物およ
び/またはその生理的に許容される塩および誘導体を含有する。
ゾールとして、または湿潤エアゾールまたは乾燥粉末吸入により投与する場合、
これは例えば、それぞれスプレー、アトマイザー、ポンプアトマイザー、吸入装
置、秤量吸入器または乾燥粉末吸入器を用いて行うことができる。式Iの化合物
をエアゾールとして投与するための医薬形態は、当業者に周知の方法で製造する
ことができる。これらを製造するためには、慣用の添加剤、例えばベンジルアル
コールまたは他の好適な保存剤、生体利用性を増大させる吸収向上剤、可溶化剤
、分散剤など、および適切ならば慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素
および/またはフルオロ炭化水素を用いた、例えば水、水−アルコール混合物ま
たは好適な食塩溶液中の式Iの化合物の溶液または分散液が適しているが、式I
の化合物および/またはその生理的に許容される塩の乾燥粉末調製物は、式Iの
化合物および/またはその生理的に許容される塩および好適な水溶性添加剤、例
えば糖または糖誘導体およびアミノ酸の水溶液を凍結乾燥するか、または好まし
くは噴霧乾燥することにより得ることができる。
り医師に公知のように、それぞれの各場合におけるそれぞれの条件に適合させる
べきである。これは例えば、処置すべき疾患の性質および重さ、使用される化合
物、または急性または慢性疾患状態を治療するのかまたは予防を行うのか、また
は式Iの化合物に加えて他の活性化合物を投与するかどうかに依存する。一般的
に、経口投与の場合、約0.01〜100mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kg
、特に0.3〜2mg/kg(各場合、体重1kg当たり)の一日量が、成人において
効果的な結果を達成するのに適切である。静脈内投与の場合、一日量は一般的に
約0.01〜50mg/kg、好ましくは0.01〜10mg/kg体重である。比較的に
大量を投与する場合は特に、一日量を数個の部分投与量、例えば2個、3個また
は4個の部分投与量に分割することができる。適切ならば、それぞれの行動に応
じて、上記の一日量から上下に変えることが必要な場合がある。
化合物、特に他の医薬活性化合物を製造するための中間体として使用することが
でき、これらは式Iの化合物から、例えば官能基のエステル化、還元、酸化また
は他の変換により、例えば基または官能基の変更または導入によって得ることが
できる。
して使用できるが、これらの誘導体は、基底膜の増加したかまたは望ましくない
合成に関連する疾患を処置するための治療剤としての使用にも適する関連構造物
の基礎を形成することもできる。
る、ラミニンとニドゲンとの相互作用を阻害する化合物の同定方法である。この
方法は、さらに、同定された化合物を製薬上許容される形態に処方することを含
むことができる。
された化合物および/またはその生理的に許容される塩を製薬上許容される担体
と混合することを含む、ラミニンとニドゲンとの相互作用を阻害する化合物の同
定方法を提供することも、本発明の目的である。 本発明に係る式Iの化合物の製造方法を提供することも、本発明の目的である
。
2およびR3は上記の意味を有し、式IIおよびIIIの化合物は上記で定義された
官能基においてペプチド化学で公知の普通の保護基で保護されていてもよい(例
えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 15/1および15/2巻, Ge
org Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 参照)。好適な縮合方法は、当技術で周
知である (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 15/1および15/2
巻, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974)。好適な縮合剤または結合試薬は
、例えばカルボニル−ジイミダゾール、カルボジイミド例えばジシクロヘキシル
−カルボジイミドまたはジ−イソプロピル−カルボジイミド、またはO−((シ
アノ(エトキシカルボニル)メチレン)−アミノ)−N,N,N′,N′−テトラ
−メチル−ウロニウム−テトラフルオロ−ボレート(TOTU)またはピロリン
酸無水物(PPA)である。縮合反応は標準的条件下で行われる。通例、ペプチ
ド縮合中に、結合反応との関与が意図されないアミノ基を、結合が起きる条件と
は異なる条件下で容易に除去される保護基で保護することが必要である。同じこ
とは結合反応との関与が意図されないカルボキシ基にも当てはまり、カルボキシ
基は結合反応中に、好ましくはC1〜C6−アルキルエステル、ベンジルエステル
またはtert−ブチルエステルとして保護される。アミノ基がアミノ基前駆体の形
態、例えばニトロ基またはシアノ基の形態で存在する場合は、アミノ基の保護は
必要でない。次いで、縮合反応に続く水和工程でアミノ基を形成する。縮合工程
の後、保護基を公知の好適な方法で除去することができ、例えばベンジルオキシ
−カルボニル基およびベンジル基をベンジルエステルにおける水和により除去す
ることができ;tert−ブチル型の保護基は一般的に酸性条件下で切断され;9−
フルオレニルメチルオキシカルボニル残基は2級アミンにより除去される。
アミノ酸およびその誘導体を固相上で段階的に付加させることにより行ってもよ
く、これにより成分を種々の異なる配列で付加させることができる。
り直接に結合させるのではなく、例えば誘導体化により式Iの化合物に変えるこ
とのできる中間体を得るために、それぞれ好適なその前駆体を結合させることが
有利な場合もある。
とにより、最終生成物を容易に得ることができる)を得るために、官能基を分子
中に直接に導入するのではなく、それぞれの官能基の前駆体を分子に導入する上
記の方法は、式Iの化合物の分子の異なる部分、例えば式Iの化合物の側鎖、R
1−またはR1−X−にも、それぞれ当てはまる。
より小さく、より効力があり、より代謝的に安定なペプチドを見出すために設計
した (Poeschl, E.; Fox. J.W.; Block, D.; Mayer, U.; Timpl R. (1994) EMBO
J. 13; 3741-3747. Poeschl, E.; Mayer, U.; Stetefeld, J.; Baumgartner, R
.; Holak, T.A.; Huber, R.; Timpl, R. (1996) EMBO J. 15; 5154-5159. Baumg
artner, R.; Czisch, M.; Mayer, U.; Poeschl, E.; Huber, R.; Timpl. R.; Ho
lak, T.A. (1996) J. Mol. Biol. 257; 658-668)。ライブラリーを合成し、三つ
のサブライブラリー;5量体、6量体および7量体としてスクリーニングした。
以下は5量体サブライブラリーのためのスクリーニング戦略の説明である。この
方法は他の二つのサブライブラリーに使用する方法を代表しており、ただし、6
量体は最初の工程においてウェル当たり約50ビーズでスクリーニングし、7量
体はウェル当たり約100ビーズでスクリーニングした。
ター底96ウェルマイクロタイタープレートにウェル当たり約14ビーズで分配
した。 2) ビーズを200μlの脱イオン水で2回洗浄し、次いで50μlの500mM
HEPES、pH7.0を加えた。ライブラリーに使用したリンカーはpHを7.0
に高めると1アリコートの化合物を放出し、この切断工程を一夜進行させた。 3) プレートをU底フィルタープレートの上部に積み重ね、遠心した。ビーズ
から遊離した化合物の混合物を底プレートに集め、相当するビーズは元のフィル
タープレートに残った。
ーズから洗浄し、プレートを再び遠心して溶存する化合物をビーズから分離した
。得られたストックは多分、333mM HEPES、33%DMSO中の化合物
当たり27μMであった。 5) 化合物ストックをニドゲンと共に前ンキュベートし(10μlの化合物ス
トック:90μlのニドゲン溶液)、添付のプロトコールに記載されているよう
にアッセイを行い、化合物当たり2.7μMの最終スクリーニング濃度を得た。 6) ≧62%の再現可能な阻害が起こった25個のアッセイウェル中で、元の
フィルタープレートからの相当するビーズを0.05%HCl、0.1% Tween−
20に懸濁させ、5個の新しいフィルタープレートにウェル当たり1ビーズでピ
ペットで加えた。同じリンカー上に親化合物を有する2個のコントロールビーズ
を、各プレートにコントロールとして加えた。
NaOHを各ウェルに加えた。ライブラリーに使用したリンカーはpHを7.0か
ら10.0以上に高めると、第二の等モル量アリコートの化合物を放出した。こ
の切断工程を3時間進行させた。 8) プレートをU底フィルタープレートの上部に積み重ね、遠心した。ビーズ
から遊離した化合物を底プレートに集め、相当するビーズは元のフィルタープレ
ートに残った。 9) 50mM HClを加えた20μlの50mM HEPES(初期pH7.0)でビ
ーズを洗浄し、溶液を下のプレート中に遠心し、最初の遊離物と一緒にした。 10) ビーズを25μlずつのDMSOで3回洗浄し、これを遠心する前にビ
ーズで10分間平衡化した。
%阻害)をヒットと考えた。23のヒットビーズを回収した。他の二つの潜在的
ヒットウェルは、単一ウェルにおける付加的な弱い阻害剤により説明できた。 13) ヒット溶液を質量スペクトル分析に供し、分子量を決定した。 14) 相当する個々のヒットビーズをエドマン(Edman)分解に供してペプチ
ド配列を決定した。 15) 組み合わせたMSのデータおよびエドマン(Edman)データを分析して
ヒット化合物の構造を同定した。
アミド、リンカーの残り。
, Salmon, S.E., Hersh, E.M., Hruby, V. J., Kazmierski, W. M., およびKnap
p, R. J. (1991) Nature 354, 82; Furka, A., Sebestyen, F., Asgedom, M.,
およびDibo, G. (1991) Int. J. Pept. Protein Res. 37, 487)により、標準的
固相ペプチドFmoc化学 (Stewart, J. M.,およびYoung, J. D. (1984) Solid Pha
se Peptide Synthesis. Pierce Chemical Co., Rockford, IL.; Atherton, E.,
およびSheppard, R. C. (1989) Solid Phase Peptide Synthesis. IRL Press Ox
ford)を用いて合成した。各樹脂ビーズを、各結合サイクルにおいて単一の活性
化アミノ酸だけにさらした。それ故に、ライブラリー合成が完了したときに、各
樹脂ビーズは一つのペプチド実体だけを発現する。全ての化合物を別々に試験す
ることは不可能なので、我々は識別的に切断可能なリンカー、図1を介して、各
樹脂ビーズ上に同じ構造物のコピーを二つずつ造った (Kocis, P., Krchnak, V.
,およびLebl, M. (1993) Tetr. Lett. 34, 7251; Lebl, M., Krchnak, V., Salm
on, S. E.,およびLam, K. S. (1994) A Companion to Methods in Enzymolog 6,
381)。次いで樹脂ビーズからのペプチドの遊離を、異なる切断機構を用いて連
続的工程で行うことができる。ペプチドの最初の部分をヒドロキシプロピルアミ
ドとして切断することは、pH7〜9の緩衝液中で行われる。ペプチドの第二の部
分の遊離は、より高いpHを用いて達成される(スキーム1)。
レンビーズまたはTentaGel(R) S NH2 を用いた。実際に、水性条件下のペプチド
合成およびスクリーニングに適合する任意の樹脂ビーズで充分である。
ラギン)で調製した。C−末端上のグリシンヒドロキシプロピルアミドはリンカ
ーの一部である: H-X4X3-Asn-X2X1-Gly-NH(CH2)3OH(2,160ペプチド) H-X5X4X3-Asn-X2X1-Gly-NH(CH2)3OH(25,920ペプチド) H-X6X5X4X3-Asn-X2X1-Gly-NH(CH2)3OH(311,040ペプチド) X1:第一の無作為化に用いた N−Fmoc−L−アミノ酸(9):バリン、イソ
ロイシン、スレオニン、フェニルアラニン、β(2−ナフチル)アラニン、2−
アゼチジンカルボン酸、プロリン、シクロヘキシルグリシン、フェニルグリシン
。 X2:第二の無作為化に用いた N−Fmoc−L−アミノ酸(4):アラニン、グ
リシン、セリン、アスパラギン酸。 X3=X5=X6:第三、第五および第六の無作為化に用いたN−Fmoc−L−アミノ
酸(12):ピペコリン酸、β(2−ナフチル)アラニン、グルタミン酸、リジ
ン、2−アゼチジンカルボン酸、スレオニン、プロリン、アスパラギン、イソロ
イシン、3,5−ジヨードチロシン、シトルリン、アルギニン。 X4:第四の無作為化に用いたN−Fmoc−L−アミノ酸(5):アスパラギン酸
、グルタミン酸、2−アミノアジピン酸、O−スルフェートチロシン、γ−カル
ボキシグルタミン酸。
/g、平均粒径220μm)をN,N−ジメチルホルムアミド中で2時間膨潤させ
、次いでジクロロメタン中の10%N,N−ジイソプロピルエチルアミンで中和
した。樹脂をジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドで洗浄した。
リンカー(図1、3当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド中の1,3−ジイソ
プロピルカルボジイミドおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(各3当量)
を用いて室温で12時間結合させた。この反応をブロモフェノールブルー法で監
視した (Krchnak, V., Vagner, J., Safar, P.,およびLebl, M. (1988) Collec.
Czech. Cem. Commun. 53, 2542)。次いで結合の完了をニンヒドリン試験で決定
した (Kaiser, E., Colescott, R. L., Bossinger, C. D.,およびCook, P. I. (
1969) Anal. Biochem. 34, 595)。N,N−ジメチルホルムアミドで洗浄した後、
Fmoc保護基をN,N−ジメチルホルムアミド中の50%ピペリジンで15分間除
去した。 次いで樹脂をN,N−ジメチルホルムアミドで洗浄し、遊離したフルベ
ン−ピペリジン付加物の量をUV分光測定法(302nm)で定量した。このよう
にしてライブラリー合成全体で定量した樹脂担持量(ミリモル/g)の安定レベ
ルを、質コントロール手段の一つとして役立てた。
ト中に別々に加え、上記の手順で2時間結合させた。次いで樹脂を、底にフリッ
トを有する円筒状ガラス容器中にプールした。樹脂を混合するために乾燥窒素を
通気した。Fmoc保護基を上記のように除去した。
ト中に別々に加え、同じ結合プロトコールを用いて結合させた。Fmoc保護基を除
去し、樹脂担持量を決定した。次のサイクルにおいて、L-アスパラギンを上記の
手順で結合させた。次いで樹脂を別の結合サイクルのためにアリコートに分割し
た。全ての無作為化工程が完了した後、Fmoc基を除去し、側鎖保護基をトリフル
オロ酢酸(82.5%)、アニソール(5%)、水(5%)、チオアニソール(
5%)、エタンジチオール(2.5%)の混合物で2.5時間かけて切断した。次
いで樹脂をトリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド
およびメタノールで洗浄した。これらのライブラリーを4℃で乾燥状態で保存し
た。
分解および質量スペクトル分析技術による配列決定に供した。
を10工程で製造した:
液に、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(18.3g,52.
5mmol)を加えた。僅かな発熱が認められた。この混合物を一夜撹拌する間に沈
殿が生成した。反応混合物をEt2O(500mL)で希釈し、1M H3PO4(2
×100mL)、飽和NaHCO3(1×100mL)、水(100mL)および塩水
(100mL)で洗浄した。有機画分を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残
留物をSiO2プラグに通し、9:1 ヘキサン:EtOAcで溶離した。真空濃
縮した後、ほぼ定量的収率の生成物を幾何異性体の85:15混合物(nmrでト
ランスが多い)として回収した。この材料をヘキサン/EtOAc(富ヘキサン
)から再結晶して目的生成物を異性体の97:3混合物(nmr)として回収した
。母液を濃縮し、上記と同様に再結晶してさらに2.9gの生成物を回収した(
合計7.4g,33mmol,収率65%)。NMR (CDCl3) δ 7.93(s, 1H), 7.88-7.
83(c, 4H), 7.67(dd, 1H, J=1.6, 8.6Hz), 7.53-7.50(c, 2H), 6.55(d, 1H, J=1
6.0Hz), 4.30(q, 2H, J=7.1Hz), 1.42(t, 3H, J=7.1Hz)。
(19mL)中のLiOH・H2O(2.36g,56.3mmol)を加えた。最初は不
均質なこの混合物を一夜激しく撹拌すると均質になった。反応混合物を濃HCl
で酸性化(pH約2)すると沈殿が生成した。この不均質混合物を分離ロートに移
し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥し(Mg
SO4)、真空濃縮して上記カルボン酸を白色固体(3.66g,収率98%)と
して回収した。NMR (CDCl3) δ 7.97(d, 1H, J=15.7Hz), 7.90(d, 1H, J=15.3Hz
), 7.90-7.83(c, 3H), 7.70(dd, 1H, J=1.6, 8.6Hz), 7.57-7.50(c, 2H), 6.58(
d, 1H, J=16.0Hz)。
ル)−4−フェニル−2−オキサゾリジノン(A3) 無水THF(74mL)中のカルボン酸A2(3.66g,18.5mmol)および
トリエチルアミン(1.87g,2.56mL,18.5mmol)の溶液を−78℃に
冷却した。塩化ピバロイル(2.35g,2.40mL,19.4mmol)を2分間か
けて加えると白色沈殿が生成した。10分後、フラスコを0℃の浴中に10分間
入れ、その後フラスコを再び−78℃に1.5時間冷却した。別のフラスコ中で
、無水THF(74mL)中のL−フェニルグリシノール(3.31g,20.3mm
ol)から誘導したオキサゾリジノンを−78℃に冷却した。n-BuLi溶液(ヘキサ
ン中1.6M,11.6mL,18.5mmol)を加え、撹拌を約1時間続けると、T
HF/ヘキサン溶液から金属化オキサゾリジノンが沈殿した。この金属化オキサ
ゾリジノンに上記の混合無水物をカニューレにより加え、反応混合物を0℃の浴
中に入れた。1時間後、この浴を除去し、この混合物を室温に一夜温めた。50
mLの飽和NH4Clで反応を停止させた。THFを減圧下で除去し、分離ロート
に移した後、この混合物をCH2Cl2(3×75mL)で抽出した。一緒にした有
機画分を1M NaOH(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し
た。残留物をEtOAc/ヘキサンから再結晶して白色固体(3.87g,11.
2mmol,収率61%)を回収した。NMR (CDCl3) δ 8.05(d, 1H, J=15.7Hz), 7.
94(d, 1H, J=15.4Hz), 7.87-7.81(c, 3H), 7.76(dd, 1H, J=1.5, 8.6Hz), 7.53-
7.47(c, 2H), 7.41-7.34(c, 5H), 5.58(dd, 1H, J=8.7, 3.9Hz), 4.76(t, 1H, J
=8.7Hz), 4.33(dd, 1H, J=8.8, 3.9Hz)。
イル)−4−フェニル−2−オキサゾリジノン(A4) 無水THF(92mL)中のCuI(3.96g,20.9mmol)およびTMED
A(2.66g,3.46mL,22.9mmol)の溶液に−78℃で、ビニルマグネ
シウムブロマイド(THF中1.0M,20.9mL,20.9mmol)を加えた。こ
の混合物を15分間撹拌した。別のフラスコ中で、トリメチルシリルクロライド
(5.69g,6.64mL,52.2mmol)を、無水THF(42mL)中の不飽和
イミドA3(3.87g,11.3mmol)の溶液に加えた。このイミドが不溶性で
あるため、銅含有試薬を含むフラスコの隔壁を除去し、このスラリー化したイミ
ドを一度に加え、少量のTHFですばやくすすいだ。浴温度を−30℃に高め、
撹拌を1時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl:濃NH4OHの3:2混合物
250mL中に注いだ。相を分離し、水性画分をEtOAc(3×200mL)で抽
出した。一緒にした有機画分を飽和NH4Cl(1×100mL)および水(1×
100mL)で順次に洗浄した。有機画分を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した
。残留物をSiO2のプラグに通し、4:1 ヘキサン:EtOAcで溶離した。
溶離物を真空濃縮して白色固体(3.64g,9.81mmol,収率87%)を回収
した。NMR (CDCl3) δ 7.87-7.82(c, 3H), 7.72(s, 1H), 7.54-7.27(c, 8H), 6.
11(ddd, 1H, J=6.7, 10.4, 17.0Hz), 5.34(dd, 1H, J=8.6, 3.5Hz), 5.10(d, 1H
, J=8.2Hz), 5.08(d, 1H, J=17.2Hz), 4.56(t, 1H, J=8.8Hz), 4.26(dd, 1H, J=
8.8, 3.5Hz), 4.16(ddd, 1H, J=8.1, 7.0, 6.9Hz), 3.68(dd, 1H, J=8.4, 16.5H
z), 3.50(dd, 1H, J=6.5, 16.5Hz)。
ル)−4′−ペンテノイル)−4−フェニル−2−オキサゾリジノン(A5) カリウムヘキサメチルジシラジド(トルエン中0.5M,25.5mL,12.8m
mol)を、無水THF(34mL)に−78℃で一度に加えた。イミドA4(3.6
4g,9.81mmol)をTHF(34mL)中にスラリー化し、カニューレにより
加え、THF(2×11mL)ですすいで移し終えた。30分後、トリシラジド(
4.40g,14.2mmol)をTHF(34mL)に溶解し、−78℃に冷却し、カ
ニューレにより加えた。30分後、AcOH(1.41g,1.34mL,23.4m
mol)を加えて反応を停止させた。この混合物を室温で一夜撹拌した。この混合
物をCH2Cl2(300mL)と希塩水(150mL)との間に分配した。層を分離
し、水相をCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。一緒にした有機画分を乾燥
し(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精
製して上記生成物(3.41g,8.28mmol,収率84%)を回収した。NMR (C
DCl3) δ 7.85-7.82(c, 3H), 7.72(s, 1H), 7.53-7.47(c, 2H), 7.42(dd, 1H, J
=1.7, 8.5Hz), 7.37-7.31(c, 3H), 7.18-7.15(c, 2H), 6.28(ddd, 1H, J=8.2, 1
0.2, 17.1Hz), 5.63(d, 1H, J=10.2Hz), 5.37(d, 1H, J=17.0Hz), 5.34(d, 1H,
J=10.2Hz), 4.83(dd, 1H, J=3.0, 8.3Hz), 4.14(t, 1H, J=7.2Hz), 4.07(dd, 1H
, J=9.3, 17.9Hz), 3.94(dd, 1H, J=3.0, 5.8Hz), 3.68(t, 1H, J=8.6Hz)。
酸メチル(A6) THF(62mL)中のイミドA5(3.41g,8.28mmol)の溶液に、水(
21mL)、35%H2O2(2.7mL)およびLiOH・H2O(695mg,16.6
mmol)を加えた。2時間後、Na2SO3(4.17g,33.1mmol)を水(41
mL)中の溶液として加えた。この混合物を15分間撹拌し、THFを減圧下に除
去した。この水溶液をHClで酸性化し、EtOAc(2×150mL)で抽出し
た。一緒にした抽出液を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物をSiO2 プラグカラムに通し、1:1 ヘキサン:EtOAcで溶離し、濃縮した後、白
色固体(これは多分カルボン酸とキラル助剤との混合物であった)を回収した。
ヘキサン/EtOAcから再結晶してキラル助剤を針状晶として得た。母液を濃
縮し、エステル化工程に進めた。この粗製カルボン酸を含有する残留物を無水M
eOH(46mL)に溶解し、0℃に冷却した。塩化チオニル(1.18g,72
5μL,9.94mmol)を加え、10分後にこの混合物を還流下に2時間加熱した
。水(1.0mL)をこの混合物に加え、10分間撹拌し、フラスコ内容物を減圧
濃縮した。残留物をEtOAc(150mL)と塩水(100mL)との間に分配し
た。層を分離し、有機画分を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー(19:1 ヘキサン:EtOAc)で精製して、
上記メチルエステル(1.54g,5.48mmol,収率66%)を回収した。NMR
(CDCl3) δ 7.84-7.80(c, 3H), 7.71(s, 1H), 7.50-7.46(c, 2H), 7.39(dd, 1H,
J=1.8, 8.5Hz), 6.23(ddd, 1H, J=8.3, 10.9, 17.6Hz), 5.30(d, 1H, J=9.9Hz)
, 5.28(d, 1H, J=17.7Hz), 4.22(d, 1H, J=7.5Hz), 4.06(t, 1H, J=7.9Hz)。
(A7) ボラン−硫化メチル錯体(THF中2.0M,6.57mL,13.1mmol)を無
水THF(26ml)で希釈し、0℃に冷却した。シクロヘキセン(2.16g,
2.66mL,26.3mmol)をシリンジにより注意深く加えた。30分後、白色沈
殿が生成した。撹拌を3時間続けた。フラスコ内容物を真空濃縮した。この試薬
をCH2Cl2(36mL)中にスラリー化し、0℃に冷却した。ビニルアジドA6
(1.23g,4.38mmol)をCH2Cl2(9mL)に溶解し、カニューレにより
加えた。反応混合物は淡黄色になり、ガスの発生が明らかであった。この混合物
を室温に一夜温めた。MeOH(26mL)を加え、さらに15分間撹拌した。こ
の混合物を減圧濃縮した。残留物をEt2O(25mL)中に吸収させ、0.1M
HCl(5×25mL)で抽出した。水性抽出液を飽和NaHCO3で塩基性化し
、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機抽出液を乾燥し(MgSO4)
、真空濃縮して、上記環化生成物を若干のジシクロヘキシルボラン由来の夾雑物
と共に回収した(974mg,3.82mmol,粗製物質の収率87%)。NMR (CDCl 3 ) δ 7.84-7.78(c, 3H), 7.71(s, 1H), 7.49-7.41(c, 3H), 3.91(d, 1H, J=6.9
Hz), 3.69(s, 3H), 3.63(m, 1H), 3.48(dd, 1H, J=8.2, 15.4Hz), 3.27(d, 1H,
J=7.8Hz), 3.25(d, 1H, J=7.8Hz), 2.33(m, 1H), 2.09(m, 1H)。
0℃で10時間加熱する。反応溶液を減圧濃縮し、固体残留物をアセトン15ml
中に懸濁させる。この懸濁液を2N Na2CO3溶液を用いてpH9〜10に調節
する。次いでFmoc−O−サクシンイミド742mg(2.2mmol)をゆっくりと加
える。続いてpHを9〜10に調節し、この混合物を室温で4時間撹拌した後、室
温で一夜放置する。続いてpHを濃HClを用いて2に調節し、この混合物を酢酸
エチルと混合する。沈殿した生成物560mgを吸引濾別する。水相を酢酸エチル
で3回抽出し、続いて塩化メチレンと混合する。これにより、さらに185mgの
生成物を沈殿として得る。収量:745mg(80.4%)。NMR (d6-DMSO) δ 7.
95-7.80(c, 6H), 7.68(d, 1H, J=7.3Hz), 7.60(d, 1H, J=7.4Hz), 7.50-7.34(c,
6H), 7.25(m, 1H), 4.39-4.15(c, 4H), 3.70-3.48(c, 3H), 2.29(m, 1H), 2.14
(m, 1H)。
−アスパラギニル−L−アラニニル−L−バリン−アミド(34)
アスパラギン−L−アラニン−L−バリン−アミド(B1) 463.5mg(1mmol)のN−Fmoc−トランス−3−(2′−ナフチル)−L
−プロリン(A8)、338mgのH-Asn-Ala-Val-NH2塩酸塩(ペプチド化学の慣
用方法により製造した)および135mgのHOBTを20mlのDMFに溶解する
。0℃で、0.13mlのN−エチルモルホリンおよび220mgのDCCを加える
。この混合物を0℃で1時間、次いで室温で3時間撹拌し、続いて室温で一夜放
置する。沈殿を吸引濾別し、この溶液を高真空下で濃縮する。残留物をペンタノ
ールとNaHCO3溶液との間に分配する。ペンタノール相をKHSO4溶液およ
びH2O/NaCl溶液で洗浄する。沈殿を吸引濾別し、ジエチルエーテルと共
に完全に磨砕する。これにより、473mgの生成物を得る。ペンタノール相をN
a2SO4を用いて乾燥し、濃縮する。残留物をジエチルエーテルと共に2回磨砕
する。これにより、さらに257mgの生成物を得る。 収量:730mg(97.7%)。
ン−L−アラニン−L−バリン−アミド(B2) 248mg(0.332mmol)のN−Fmoc−トランス−3−(2′−ナフチル)
−L−プロリン−L−アスパラギン−L−アラニン−L−バリン−アミドB1を
5mlのDMF中に取り入れる。0.35ml(3.32mmol)のジエチルアミンを加
え、この混合物を室温で15分間撹拌する。この混合物を透明化層に通して吸引
濾別し、高真空下で濃縮する。固体残留物をジエチルエーテルと共に磨砕し、吸
引濾別する。 収量:141mg(81%)。
塩化メチレン中に懸濁させる。30分の期間にわたり、12.9ml(150mmol)
の塩化オキサリルを滴下し、続いてこの混合物を室温で6時間撹拌する。約3.
5時間後、透明な溶液が生成する。続いて300mlのtert−ブタノールを滴下す
る。次いでこの混合物を室温で21時間放置し、この透明溶液を濃縮する。残留
物を酢酸エチルに溶解し、H2O、NaHCO3溶液およびH2Oで洗浄する。こ
の溶液をNa2SO4で乾燥し、濃縮する。 収量:21.6g(粗製の油様生成物)。
4−ジオキサンに溶解する。続いて110mlの0.5N NaOHを加える。この
混合物を室温で放置すると、生成物が沈殿する。この混合物を室温で週末を通じ
て放置し、続いて濃縮する。この水溶液をジエチルエーテルを用いて抽出する。
水相を0℃に冷却し、冷2N H2SO4を用いてpH4に酸性化する。続いてこの
混合物をジエチルエーテルを用いて5回抽出する。有機相を一緒にし、H2Oで
洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。 収量:5.62gの油状物(64.5%)。
L−プロリン−L−アスパラギン−L−アラニン−L−バリン−アミド(B5) 262mg(0.5mmol)のトランス−3−(2′−ナフチル)−L−プロリン
−L−アスパラギン−L−アラニン−L−バリン−アミド(B2)、87.1mg
(0.5mmol)のコハク酸モノ−tert−ブチル(B4)および67.5mgのHOB
tを5mlのDMFに溶解する。0℃で、110mgのDCCを加え、この混合物を
0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌し、室温で一夜放置する。沈殿を吸引濾
別し、濾液を高真空下で濃縮する。残留物をNaHCO3溶液と共に磨砕し、吸
引濾別し、H2Oで洗浄し、デシケーター中で乾燥する。 収量:169mg(49.6%)。
−L−アスパラギン−L−アラニン−L−バリン−アミド(34) 316mgのN−tert−ブチル−サクシニル−トランス−3−(2′−ナフチル)
−L−プロリン−L−アスパラギン−L−アラニン−L−バリン−アミド(B5)
を2mlの濃度90%のトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で1時間放置する。続い
てこの混合物を、透明化層を通して濾別し、濃縮する。残留物をジエチルエーテ
ルと共に磨砕し、吸引濾別する。これにより、159mgの粗生成物を得る。精製
のため、この物質をSephadex(R) LH20 上でブタノール/氷酢酸/水の混合物を
用いてクロマトグラフィーで処理する。 収量:27.5mg(9.5%)。 m/z:625.298949(M+H)+(高分解能質量スペクトル)。
−L−セリニル−L−バリニル−グリシン−3−ヒドロキシプロピルアミド(2
4)
(C1) 627g(30mmol)のGly−OH、2.45mlの3−アミノ−1−プロパ
ノールおよび4.05gのHOBtを60mlのDMFに溶解する。0℃で、6.6
gのDCCを加える。この混合物を0℃で1時間、室温で3時間撹拌し、室温で
一夜放置する。沈殿を吸引濾別し、濾液を高真空下で濃縮する。残留物を酢酸エ
チルとNaHCO3溶液との間に分配する。次いで有機相をNaHCO3溶液およ
びH2O/NaClで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮する。残留物を
ジエチルエーテルと共に磨砕する。 収率:7.05g(88.2%)。
チルエステル)アミド(C2) 7g(26.28mmol)のベンジルオキシカルボニル−グリシン−(3−プロ
パノール)アミド(C1)を60mlのジオキサンに溶解する。低温(液体CO2)
で、6mlのH2SO4をゆっくりと加える。続いて60mlの縮合イソブチレンを加
える。この混合物をオートクレーブ中で室温において約20バールの窒素圧で3
日間振とうする。次いでこの混合物をジエチルエーテルと混合し、2N Na2C
O3溶液で3回抽出する。この水溶液をジエチルエーテルで洗浄する。有機相を
一緒にし、水洗し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。 収量:7.98g(94.2%)。
(C3) 7.98g(24.75mmol)のベンジルオキシカルボニル−グリシン−(3−
プロパノールtert−ブチルエステル)アミド(C2)を80mlのMeOHに溶解
し、Pd/炭素と混合し、自動タイトレーター上でメタノール性HClおよびH 2 を用いて水素化する。続いて触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮する。残留物を高
真空下で乾燥する。 収量:4.7g(84.5%)。
ールtert−ブチルエステル)アミド(C4) 5.13g(20.43mmol)のベンジルオキシカルボニル−Val−OH、4
.59g(20.43mmol)のグリシン−(3−プロパノールtert−ブチルエステ
ル)アミド塩酸塩(C3)および2.75gのHOBtを60mlのDMFに溶解
する。0℃で、2.65mlのN−エチルモルホリンおよび4.5gのDCCを加え
る。この混合物を0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌する。この混合物を室
温で一夜放置し、次いで高真空下で濃縮する。残留物を氷酢酸とNaHCO3溶
液との間に分配する。次いで氷酢酸層をNaHCO3溶液、KHSO4溶液および
H2O/NaClで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮する。固体残留物
をジエチルエーテルと共に磨砕し、吸引濾別する。 収量:7.32g(85%)。
ミド塩酸塩(C5) 7.29g(17.3mmol)のベンジルオキシカルボニル−L−バリン−グリシ
ン−(3−プロパノールtert−ブチルエステル)アミド(C4)を90mlのMe
OHに溶解し、Pd/炭素と混合し、自動タイトレーター上でメタノール性HC
lを用いて水素化する。続いて触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮する。残留物(無
定形)を高真空下で乾燥し、ジエチルエーテルと共に磨砕し、吸引濾別する。 収量:5.22g(93.2%)。
L−バリン−グリシン−(3−プロパノールtert−ブチルエステル)アミド(C
6) 5.46g(18.5mmol)のZ−Ser(But)OH、6g(18.5mmol)のL−バ
リン−グリシン−(3−プロパノールtert−ブチルエステル)アミド塩酸塩(C
5)および2.5gのHOBtを60mlのDMFに溶解する。0℃で、2.4mlの
N−エチルモルホリンおよび4.07gのDCCを加える。この混合物を0℃で
1時間、室温で3時間撹拌する。この混合物を室温で一夜放置し、次いで高真空
下で濃縮する。固体残留物を氷酢酸とNaHCO3溶液との間に分配する。氷酢
酸相をNaHCO3溶液、KHSO4溶液およびH2O/NaClで洗浄し、Na2 SO4を用いて乾燥し、濃縮する。残留物をジエチルエーテルと共に磨砕し、吸
引濾別する。 収量:9.74g(93.2%)。
−プロパノールtert−ブチルエステル)アミド塩酸塩(C7) 9.74g(17.25mmol)のベンジルオキシカルボニル−L−セリン(tert
−ブチルエステル)−L−バリン−グリシン−(3−プロパノールtert−ブチル
エステル)アミド(C6)を約100mlのMeOHに溶解し、Pd/炭素と混合
し、自動タイトレーター上でメタノール性HClを用いて水素化する。続いて触
媒を吸引濾別し、濾液を濃縮する。残留物(無定形)を高真空下で乾燥し、続い
てジエチルエーテルと共に磨砕し、吸引濾別する。 収量:8.02g(99.6%)。
ブチルエステル)−L−バリン−グリシン−(3−プロパノールtert−ブチルエ
ステル)アミド(C8) 4.53g(17mmol)のZ−Asn−OH、7.94gのL−セリン(tert−
ブチルエステル)−L−バリン−グリシン−(3−プロパノールtert−ブチルエ
ステル)アミド塩酸塩(C7)および2.3gのHOBtを60mlのDMFに溶
解する。0℃で、2.21mlのN−エチルモルホリンおよび3.74gのDCCを
加える。この混合物を0℃で1時間および室温で3時間撹拌し、次いで高真空下
で濃縮する。残留物をペンタノールとNaHCO3溶液との間に分配する。ペン
タノール相をNaHCO3溶液、KHSO4溶液およびH2O/NaClで洗浄し
、Na2SO4上で乾燥し、吸引濾別し、高真空下で濃縮する。残留物をジエチル
エーテルと共に磨砕し、冷却し、吸引濾別する。生成物をデシケーター中のP2
O5上で乾燥する。 収量:10.8g(93.6%)。
−グリシン−(3−プロパノールtert−ブチルエステル)アミド塩酸塩(C9) 10.8g(15.9mmol)のベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン−
L−セリン(tert−ブチルエステル)−L−バリン−グリシン−(3−プロパノ
ールtert−ブチルエステル)アミド(C8)を約160mlの温MeOHに溶解し
、Pd/炭素と混合し、自動タイトレーター上でメタノール性HClを用いて水
素化する。続いて触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮する。無定形残留物を高真空下
で乾燥し、ジエチルエーテルと共に磨砕し、冷却し、吸引濾別する。 収量:8.96g(97%)。
パラギン−L−セリン(tert−ブチルエステル)−L−バリン−グリシン−(3
−プロパノールtert−ブチルエステル)アミド(C10) 5.24g(15mmol)のベンジルオキシカルボニル−2−Nal−OH、8.
72g(15mmol)のL−アスパラギン−L−セリン(tert−ブチルエステル)
−L−バリン−グリシン−(3−プロパノールtert−ブチルエステル)アミド塩
酸塩(C9)および2.04gのHOBtを60mlのDMFに溶解する。0℃で
、1.95mlのN−エチルモルホリンおよび3.3gのDCCを加える。この混合
物を0℃で1時間および室温で3時間撹拌する。次いでこの混合物を室温で一夜
放置し、DMFで希釈し、僅かに加熱する。続いて沈殿を吸引濾別し、高真空下
で濃縮する。残留物をNaHCO3溶液と共に磨砕し、吸引濾別し、次いでKH
SO4溶液と共に磨砕し、吸引濾別し、H2Oと共に磨砕し、吸引濾別し、H2O
で洗浄し、デシケーター中のP2O5上で乾燥する。 収量:13.25g(>99%)。
−ブチルエステル)−L−バリン−グリシン−(3−プロパノールtert−ブチル
エステル)アミド塩酸塩(C11) 8.85g(10.1mmol)のベンジルオキシカルボニル−L−2−ナフチルア
ラニン−L−アスパラギン−L−セリン(tert−ブチルエステル)−L−バリン
−グリシン−(3−プロパノールtert−ブチルエステル)アミド(C10)を2
70mlのMeOHに部分的に溶解し、Pd/炭素と混合し、自動タイトレーター
上でメタノール性HClを用いて水素化する。この懸濁液をDMFで希釈する。
約6時間後、この混合物を最初の体積の半分まで濃縮する。全ての物質が溶解す
る。この混合物を室温で一夜放置する。続いて触媒を吸引濾別し、濾液を同量の
MeOHで希釈し、新たな触媒(Pd/炭素)と混合し、さらに自動タイトレー
ター上で水素化する。7時間後、この混合物を室温で一夜放置する。続いてこの
混合物をさらに4時間水素化し、触媒を吸引濾別し、濾液を濃縮する。残留物(
無定形)を高真空下で乾燥し、続いてジエチルエーテルと共に磨砕し、吸引濾別
する。 収量:7.56g(96.2%)。
アスパラギン−L−セリン−L−バリン−グリシン−(3−プロパノール)アミ
ド(C12) 523mg(3mmol)のL−2−ナフチルアラニン−L−アスパラギン−L−セ
リン(tert−ブチルエステル)−L−バリン−グリシン−(3−プロパノールte
rt−ブチルエステル)アミド塩酸塩(C11)、2.33gのコハク酸モノ−ter
t−ブチル(B4)および405mgのHOBtを20mlのDMFに溶解する。0
℃で、0.39mlのN−エチルモルホリンおよび660mgのDCCを加える。こ
の混合物を0℃で1時間、室温で2時間撹拌し、次いで室温で一夜放置する。こ
の混合物を高真空下で濃縮し、固体残留物をNaHCO3溶液と共に磨砕し、吸
引濾別する。続いて生成物をKHSO4溶液と共に磨砕し、吸引濾別し、H2Oで
洗浄し、デシケーター中のP2O5上で乾燥する。 収量:3.04g(粗生成物)。
L−セリン−L−バリン−グリシン−(3−プロパノール)アミド(24) 3g(粗生成物)のN−tert−ブチル−サクシニル−L−2−ナフチルアラニ
ン−L−アスパラギン−L−セリン−L−バリン−グリシン−(3−プロパノー
ル)アミド(C12)を30mlの濃度90%のトリフルオロ酢酸に溶解し、室温
で1時間放置する。続いてこの混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルと共
に磨砕し、吸引濾別する。これにより、2.6gの粗生成物を得る。精製のため
、250mgの粗生成物を温氷酢酸に溶解し、Sephadex LH20上でブタノール/氷
酢酸/水の混合物を用いてクロマトグラフィーで処理する。 収量:103mg m/z:730.341246(M+H)+(高分解能質量スペクトル)。
たはRiedel de Haeen (Seelze)から購入した。 ヒト胎盤からのラミニンP1、トランスフェクトHEK−293細胞からのヒ
トニドゲンおよびHEK−293細胞からのマウスラミニンγ1 III 3−5 の単
離はWO 98/31709に記載されている。
ン結合の阻害 3.1.1 HTSスクリーニングアッセイ(高感度アッセイ変法)時間−分解蛍
光アッセイ試験管のコーティング マイクロタイタープレート(例えばFluoroNunc(R))を、ラミニンP1の0.1
μg/ml溶液75μl(0.159gのNa2CO3、0.293gのNaHCO3、
0.02gのNaN3/リットル中、pH9.2)で室温において1時間コーティン
グした。次いで溶液を捨て、遊離した結合部位を、0.5%BSA(7.9gのN
aCl、1.2gのNa2HPO4、0.31gのKCl、0.23gのNaH2PO 4 、0.04%Tween 20/リットル中、pH7.2)と共に室温で0.5時間インキュ
ベートすることによりブロックした。ブロック反応は溶液のデカンテーションお
よび250μlの洗浄用緩衝液(PBS/0.04%Tween)での洗浄の後に完了
した。
の0.25nMニドゲン溶液(組み換え的に製造したヒトニドゲン)の予備インキ
ュベートを、別の反応容器中で行った(7.9gのNaCl、1.2gのNa2H
PO4、0.31gのKCl、0.23gのNaH2PO4、0.04%Tween 20、0
.5%BSA/リットル中、pH7.2で室温において1時間)。 75μlの予備インキュベート物(ニドゲン+阻害剤または標準物)を上記マ
イクロタイタープレートのコーティングしたウェル中に移し、室温で1時間イン
キュベートした。これに続いて、PBS/0.04%Tweenで2回洗浄した。
得られた75μlの特異的抗体調製物と共に(室温で)1時間インキュベートす
ることにより行った。IgY画分をPBS/0.04%Tween中の1:500の希
釈物中で使用した。ニドゲンおよび特異的に結合した抗体の複合体をPBS/0
.04%Tweenで2回洗浄した後、抗−ニワトリIgY−ビオチン(75μlの1
:2500希釈物;Promega, Madison, WI 53711, 608−274−4330)の添加によ
り検出した。この目的で、1時間のインキュベーション時間およびPBS/0.
04%Tweenでの2回の洗浄の後、ストレプトアビジン−ユーロピウムと共にイ
ンキュベートし(Wallac;室温で1時間)、PBS/0.04%Tweenで2回洗浄
した。最後に、100μlの強化溶液(Wallac)を加えて5分間振とうさせた後
、Victorマルチラベルカウンターにおいてユーロピウムプロトコールを用いて、
蛍光シグナルを測定することが可能であった。阻害剤を含む溶液中の結合したニ
ドゲン量と阻害剤を添加しないニドゲン量との間の関係を調べた。
のアッセイは米国特許番号US 5,493,008に記載されている。 下記の表において、選択された物質のIC50値をHTSスクリーニングアッ
セイの結果と比較する。この3日アッセイが僅かに低い測定値を与え、予想した
ように、スクリーニングアッセイよりも感度がよいことが明らかである。しかし
ながらこの比較から、本発明者等が開発したスクリーニングアッセイにより阻害
構造を確実に同定できることも明らかである。
性を試験することができる。
enig, N.E. (1998) Exp. Cell Res. 239: 399-410 崩壊細胞からのヒドラの再構築。 Yang, Y.G.; Mayura, K.; Spainhour, C.B.; Edwards Jr., J.F.; Phillips,
T.D.(1993) Toxicology 85: 179-198 上昇したグルコース濃度で培養した後のヒドラにおける基底膜の肥厚。 Zhang, X.; Huff, J.K.; Hudson, B.G.; Sarras Jr.; M.P. (1990) Diabetolo
gia 33: 704-707
いて要約された全ての種類の定量的血管形成アッセイ、例えば: 自発血管内皮肉腫からの細胞の移植によるマウスにおける血管腫の誘発。 O'Reilly, M.S.; Brem, M.S.; Folkman, J. (1995) J. Pediatr. Surg. 30: 2
; 325-329 ラット大動脈の血清不含培養物における微小血管の増殖。 Nicosia, R.F.; Ottinetti, A. (1990) Lab. Invest Vol. 63, No. 1, 115-12
2 フィブリンゲル中に埋め込んだ後の微小担体上での内皮細胞の毛管形成。 Nehls, V.; Drenckhahn, D.(1995) Microvascular Research 50: 311-322
Claims (97)
- 【請求項1】 式Iの化合物 【化1】 (式中、 R1は、下記式の一つの基であり、 【化2】 ここで、 R4は、−A、−NH2、−NHR、−NR2、A2、−NHR1、 【化3】 を意味し、 R5は、−(CH2)lCOOA、−(CH2)lCONH2、−(CH2)lNH2または
−(CH2)lSO3H、 【化4】 を意味し、 Xは、下記式の一つの基であり、 【化5】 ここで、 Yは、O、S、−N(A)−CO−または−(CH2)r−を意味し、 Dは、(CH2)r、O、S、NH、NR、(CH2)r−O、(CH2)r−S、(CH2 )r−NHまたは(CH2)rNRを意味し、 R2は、−A、−E−OH、−E−COOHまたは−E−CONH2を意味し
、 ここで、 Eは、直鎖状または分岐状のC1〜C10−アルキル鎖を意味し、これは非置換
であるか、または−A、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−COOH、−(CH2)m −C(O)NA2またはC5〜C10−シクロアルキル基で置換されており、または Eは、C5〜C10−シクロアルキル基を意味し、これは非置換であるか、また
は−A、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−COOH、−(CH2)m−C(O)NA2
またはC5〜C10−シクロアルキル基で置換されており、 R3は、下記式の一つの基であり、 【化6】 ここで、 R6は、−H、−COOH、−CONH2、−CONHR、−CONR2、−C
H2OHまたは 【化7】 を意味し、 R7は、直鎖状または分岐状のC1〜C10−アルキル基を意味し、これは非置
換であるか、または−A、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−COOH、−(CH 2 )m−C(O)NA2またはC5〜C10−シクロアルキル基で置換されており、また
は R7は、C5〜C10−シクロアルキル基を意味し、これは非置換であるか、ま
たは−A、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−COOH、−(CH2)m−C(O)NA 2 またはC5〜C10−シクロアルキル基で置換されており、 Rは、分岐状または非分岐状のC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、
C2〜C6−アルキニル、C5〜C10−シクロアルキル、HetまたはArを意味
し、これらは場合により1個またはそれ以上のハロゲン、C1〜C6−アルキルオ
キシ、分岐状または非分岐状のC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C 2 〜C6−アルキニル、C5〜C10−シクロアルキル基、または−C1〜C6−アル
キル−Het、−C1〜C6−アルキル−Ar、−O−C1〜C6−アルキル−He
t、−O−C1〜C6−アルキル−Ar、HetまたはArで置換されており、 ここで、 Hetは、単環式または二環式の5〜10員の芳香族または非芳香族の環を意
味し、これは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個または2個の
同一または異なるヘテロ原子を該環の構成員として含んでおり、この環は非置換
であるか、または1個またはそれ以上のヒドロキシまたはカルボキシ基で置換さ
れており、 Arは、単環式または二環式の5〜10員の芳香族環を意味し、これは非置換
であるか、または1個またはそれ以上のヒドロキシまたはカルボキシ基で置換さ
れており、 Zは、(CH2)m、O、S、NH、NR、N−C(O)−RまたはNSO2Rを意
味し、 Aは、HまたはC1〜C4−アルキルを意味し、 l、mおよびrは、0〜3の整数であり、 nおよびkは、1〜2の整数であり、 pは、0〜1の整数であり、 qは、1〜3の整数である)、 その生理的に許容される塩を包含するその全ての立体異性体形態およびその全て
の比の混合物。 - 【請求項2】 nが1である請求項1に記載の式Iの化合物。
- 【請求項3】 基X中のRがHetまたはArを意味し、これらが場合によ
り−C1〜C6−アルキル−Het、−C1〜C6−アルキル−Ar、−O−C1〜
C6−アルキル−Het、−O−C1〜C6−アルキル−Ar、HetまたはAr
で置換されている請求項1または2に記載の式Iの化合物。 - 【請求項4】 基X中のRがHetを意味する請求項3に記載の式Iの化合
物。 - 【請求項5】 Hetが 【化8】 を意味する請求項4に記載の式Iの化合物。
- 【請求項6】 Hetが 【化9】 を意味する請求項4に記載の式Iの化合物。
- 【請求項7】 Hetが 【化10】 を意味する請求項4に記載の式Iの化合物。
- 【請求項8】 Hetが 【化11】 を意味する請求項4に記載の式Iの化合物。
- 【請求項9】 Hetが 【化12】 を意味する請求項4に記載の式Iの化合物。
- 【請求項10】 基X中のRがArを意味し、これが場合により−C1〜C6 −アルキル−Ar、−O−C1〜C6−アルキル−ArまたはArで置換されてい
る請求項3に記載の式Iの化合物。 - 【請求項11】 基X中のRがArを意味する請求項10に記載の式Iの化
合物。 - 【請求項12】 Arが 【化13】 を意味する請求項11に記載の式Iの化合物。
- 【請求項13】 Arが 【化14】 を意味する請求項11に記載の式Iの化合物。
- 【請求項14】 Arが 【化15】 を意味する請求項11に記載の式Iの化合物。
- 【請求項15】 Arが 【化16】 を意味する請求項11に記載の式Iの化合物。
- 【請求項16】 基X中のRが 【化17】 を意味する請求項10に記載の式Iの化合物。
- 【請求項17】 基X中のRが 【化18】 を意味する請求項10に記載の式Iの化合物。
- 【請求項18】 Xが下記式 【化19】 の基である請求項1〜17のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 【請求項19】 Yが−(CH2)r−を意味する請求項18に記載の式Iの化
合物。 - 【請求項20】 rが1である請求項19に記載の式Iの化合物。
- 【請求項21】 rが0である請求項19に記載の式Iの化合物。
- 【請求項22】 kが2である請求項18〜21に記載の式Iの化合物。
- 【請求項23】 kが1である請求項18〜21に記載の式Iの化合物。
- 【請求項24】 Xが下記式 【化20】 の基である請求項1〜17のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 【請求項25】 Dが−(CH2)r−を意味する請求項24に記載の式Iの化
合物。 - 【請求項26】 rが0である請求項24に記載の式Iの化合物。
- 【請求項27】 rが1である請求項24に記載の式Iの化合物。
- 【請求項28】 R1が下記式 【化21】 の基である請求項1〜27のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 【請求項29】 Zが(CH2)mを意味する請求項28に記載の式Iの化合物
。 - 【請求項30】 mが0である請求項29に記載の式Iの化合物。
- 【請求項31】 mが1である請求項29に記載の式Iの化合物。
- 【請求項32】 R5が−(CH2)l−COOAを意味する請求項28〜31
のいずれか一項に記載の式Iの化合物。 - 【請求項33】 AがHを意味する請求項32に記載の式Iの化合物。
- 【請求項34】 R5が−(CH2)l−COONH2を意味する請求項28〜
31のいずれか一項に記載の式Iの化合物。 - 【請求項35】 lが0である請求項31〜34のいずれか一項に記載の式
Iの化合物。 - 【請求項36】 R4が−NH2を意味する請求項28〜35のいずれか一
項に記載の式Iの化合物。 - 【請求項37】 R4が−Aを意味する請求項28〜35のいずれか一項に
記載の式Iの化合物。 - 【請求項38】 AがHを意味する請求項37に記載の式Iの化合物。
- 【請求項39】 R4が−NHR1を意味する請求項28〜35のいずれか
一項に記載の式Iの化合物。 - 【請求項40】 −NHR1が 【化22】 を意味する請求項39に記載の式Iの化合物。
- 【請求項41】 −NHR1のR5が 【化23】 を意味し、lが0である請求項40に記載の式Iの化合物。
- 【請求項42】 −NHR1のR5が 【化24】 を意味し、lが0である請求項40に記載の式Iの化合物。
- 【請求項43】 −NHR1のR5が(CH2)l−NH2を意味し、lが0で
ある請求項40に記載の式Iの化合物。 - 【請求項44】 R1が下記式 【化25】 の基である請求項1〜27のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 【請求項45】 Zが−(CH2)m−を意味する請求項44に記載の式Iの化
合物。 - 【請求項46】 mが1である請求項45に記載の式Iの化合物。
- 【請求項47】 R4が−NH2を意味する請求項44〜46のいずれか一
項に記載の式Iの化合物。 - 【請求項48】 R5が−(CH2)l−COOAを意味する請求項44〜47
のいずれか一項に記載の式Iの化合物。 - 【請求項49】 lが0である請求項48に記載の式Iの化合物。
- 【請求項50】 AがHを意味する請求項48または49に記載の式Iの化
合物。 - 【請求項51】 R1が下記式 【化26】 の基である請求項1〜27のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 【請求項52】 R5が−(CH2)l−COOAを意味する請求項51に記載
の式Iの化合物。 - 【請求項53】 lが0であり、AがHを意味する請求項52に記載の式I
の化合物。 - 【請求項54】 R2がAを意味する請求項1〜53のいずれか一項に記載
の式Iの化合物。 - 【請求項55】 R2が−CH3を意味する請求項54に記載の式Iの化合
物。 - 【請求項56】 R2が−E−COOHを意味する請求項1〜53のいずれ
か一項に記載の式Iの化合物。 - 【請求項57】 R2が−CH2−COOHを意味する請求項56に記載の
式Iの化合物。 - 【請求項58】 R2が−E−OHを意味する請求項1〜53のいずれか一
項に記載の式Iの化合物。 - 【請求項59】 R2が−CH2−OHを意味する請求項58に記載の式I
の化合物。 - 【請求項60】 R3が下記式 【化27】 の基である請求項1〜59のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 【請求項61】 kが2である請求項60に記載の式Iの化合物。
- 【請求項62】 R3が 【化28】 を意味する請求項1〜59のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 【請求項63】 R3が下記式 【化29】 の基である請求項1〜59のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 【請求項64】 R7が分岐状C1〜C10−アルキル基である請求項63に
記載の式Iの化合物。 - 【請求項65】 R7が−CH(CH3)2を意味する請求項64に記載の式I
の化合物。 - 【請求項66】 R7が−C(CH3)3を意味する請求項64に記載の式Iの
化合物。 - 【請求項67】 R7が−CH(CH3)CH2−CH3を意味する請求項64
に記載の式Iの化合物。 - 【請求項68】 R7が−CH2−CH(CH3)2を意味する請求項64に記
載の式Iの化合物。 - 【請求項69】 R6が−Hを意味する請求項63〜68のいずれか一項に
記載の式Iの化合物。 - 【請求項70】 R6が−COOHを意味する請求項63〜68のいずれか
一項に記載の式Iの化合物。 - 【請求項71】 R6が−CONH2を意味する請求項63〜68のいずれ
か一項に記載の式Iの化合物。 - 【請求項72】 R6が−CH2OHを意味する請求項63〜68のいずれ
か一項に記載の式Iの化合物。 - 【請求項73】 R6が−CON(CH3)2を意味する請求項63〜68のい
ずれか一項に記載の式Iの化合物。 - 【請求項74】 R6が 【化30】 を意味する請求項63〜68のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 【請求項75】 qが2である請求項74に記載の式Iの化合物。
- 【請求項76】 R3が下記式 【化31】 の基である請求項1〜59のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 【請求項77】 R7が−CH(CH(CH3)2)2を意味する請求項76に記
載の式Iの化合物。 - 【請求項78】 R7が−CH2C(CH3)3を意味する請求項76に記載の
式Iの化合物。 - 【請求項79】 請求項1〜78のいずれか一項に記載の少なくとも1種の
化合物および/またはその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物。 - 【請求項80】 医薬として使用するための請求項1〜78のいずれか一項
に記載の化合物および/またはその生理的に許容される塩。 - 【請求項81】 増加したかまたは望ましくない基底膜の合成に関連する疾
患の処置用医薬を製造するための、請求項1〜78のいずれか一項に記載の化合
物および/またはその生理的に許容される塩の使用。 - 【請求項82】 疾患が糖尿病の末期合併症である請求項81に記載の使用
。 - 【請求項83】 疾患が基底膜またはその成分が増加する合成を伴う線維症
である請求項81に記載の使用。 - 【請求項84】 疾患が肝臓の線維症である請求項83に記載の使用。
- 【請求項85】 疾患がアテローム性動脈硬化症である請求項81に記載の
使用。 - 【請求項86】 疾患が癌である請求項81に記載の使用。
- 【請求項87】 疾患が糖尿病性網膜症である請求項81に記載の使用。
- 【請求項88】 疾患が水晶体後繊維増殖症である請求項81に記載の使用
。 - 【請求項89】 疾患が強い炎症性成分に関連する請求項81に記載の使用
。 - 【請求項90】 疾患が慢性関節リウマチである請求項89に記載の使用。
- 【請求項91】 疾患が変形性関節症である請求項89に記載の使用。
- 【請求項92】 疾患が脈管炎である請求項89に記載の使用。
- 【請求項93】 疾患が血管腫に関連する請求項81に記載の使用。
- 【請求項94】 疾患が乾せんである請求項81に記載の使用。
- 【請求項95】 請求項1〜79のいずれかに記載の化合物を競合的阻害剤
として使用する、ラミニンおよびニドゲンの相互作用を阻害する化合物の同定方
法。 - 【請求項96】 さらに、上記同定された化合物を製薬上許容される形態に
処方することを含む請求項95に記載の方法。 - 【請求項97】 請求項95に記載の方法、およびさらに、上記同定された
化合物および/またはその生理的に許容される塩を製薬上許容される担体と混合
することを含む、医薬組成物の製造方法。
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