CN1225360A - 取代的咪唑烷衍生物,其制备、用途以及含有它们的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式Ⅰ取代的咪唑烷衍生物,其中各取代基如权利要求所定义。式Ⅰ化合物适于治疗和预防炎症性疾病或过敏性疾病。式Ⅰ化合物是白细胞粘着和迁移抑制剂和/或属于整联蛋白类的粘着受体CLA－4的拮抗剂,适于治疗或预防由于不利的白细胞粘着和/或白细胞迁移程度所引起的疾病或相关疾病,或以VLA－4受体与其配体的相互作用为基础的细胞－细胞或细胞－基质相互作用在其中起作用的疾病。本发明还涉及其制法、其作为药物的用途,及含它的药剂。

Description

取代的咪唑烷衍生物，其制备、用途以及含有它们的药物制剂
本发明涉及式Ⅰ的取代的咪唑烷衍生物
Figure A9812251900251
(Ⅰ)其中B、E、W、Y、R、R2、R3、R30、e和h具有下述含义。式Ⅰ化合物是有价值的药物活性化合物，适用于例如治疗和预防炎症性疾病如类风湿性关节炎或过敏性疾病。式Ⅰ化合物是白细胞粘着和迁移的抑制剂和/或属于整联蛋白类的粘着受体VLA-4的拮抗剂。该化合物通常适于治疗或预防由于不利的白细胞粘着和/或白细胞迁移程度所引起的疾病或与其相关的疾病，或以VLA-4受体与其配体的相互作用为基础的细胞-细胞或细胞-基质相互作用在其中起作用的疾病。本发明还涉及式Ⅰ化合物的制备方法、其用途、特别是作为药物活性化合物的用途，以及含有式Ⅰ化合物的药物制剂。
整联蛋白是一类粘着受体，它们在细胞-细胞结合和细胞-细胞外基质结合过程中起重要作用。它们具有αβ-杂二聚体结构，有广泛的细胞分布和高度的进化保守性。整联蛋白包括例如，血小板上特别与纤维蛋白原的RGD序列相互作用的纤维蛋白原受体，破骨细胞上特别与玻连蛋白或骨桥蛋白的RGD序列相互作用的玻连蛋白受体。整联蛋白主要分三类，β2亚家族，其代表为LFA-1、Mac-1和p150/95，它们主要负责免疫系统细胞-细胞间相互作用；亚家族β1和β3，其代表主要介导与细胞外基质组分的细胞粘着(Ruoslahti，生物化学研究年鉴(Annu.Rev.Biochem.)1988,57,375)。β1亚家族的整联蛋白，也称为VLA蛋白(很迟(激活)抗原)，包括至少6个与作为配体的纤连蛋白、胶原蛋白和/或层粘连蛋白特异性相互作用的受体。在VLA家族中，整联蛋白VLA-4(α4β1)是非典型的，迄今为止，主要限于淋巴样细胞和髓样细胞，负责与许多其他细胞的细胞-细胞相互作用。例如，VLA-4介导T和B淋巴细胞与人血浆纤连蛋白(FN)的肝素Ⅱ-结合片段的相互作用。VLA-4与血浆纤连蛋白(FN)的肝素Ⅱ-结合片段的结合尤其是基于与LDVP序列的相互作用。与纤维蛋白原或玻连蛋白受体相反，VLA-4不是一种典型的RGD-结合整联蛋白(Kilger和Holzmann，分子学方法杂志(J.Mol.Meth.)1995,73,347)。
正常情况中，在血液中循环的白细胞对血管上的血管内皮细胞仅有较低的亲和性。从发炎的组织中释放的细胞因子可以激活内皮细胞，由此表达大量细胞表面抗原。这些包括例如，结合嗜中性粒细胞的粘着分子ELAM-1(内皮细胞粘着分子-1；也称为E-选择蛋白)，与白细胞上的LFA-1(白细胞功能-相关抗原1)相互作用的ICAM-1(细胞间粘着分子-1)，以及结合各种白细胞、特别是淋巴细胞的VCAM-1(血管细胞粘着分子-1)(Osborn等，细胞(Cell)1989,59,1203)。与ICAM-1一样，VCAM-1是免疫球蛋白基因超家族中的一员。VCAM-1(开始称为INCAM-110)被认为是由炎症性细胞因子如TNF和IL-1以及脂多糖(LPS)在内皮细胞上诱导的粘着分子。Elices等(细胞(Cell)1990,60,577)表明VLA-4和VCAM-1形成受体-配体对，介导淋巴细胞粘着于激活的内皮。由于VLA-4与RGD序列的相互作用，VCAM-1与VLA-4不结合；VCAM-1中不含该序列(Bergelson等，当代生物学(Current Biology)1995,5,615)。但是在其他白细胞上也有VLA-4，除淋巴细胞外，白细胞的粘着也是由VCAM-1/VLA-4粘着机制介导的。因此，VLA-4代表了β1整联蛋白受体的一个实例，该受体经配体VCAM-1和纤连蛋白，在细胞-细胞相互作用和细胞-细胞外基质相互作用中起重要作用。
在白细胞募集到血管外组织区域中的过程中，细胞因子诱导的粘着分子起着重要作用。白细胞通过内皮细胞表面上表达的细胞粘着分子募集到炎症组织区，所述细胞粘着分子作为白细胞细胞表面蛋白或蛋白复合物(受体)的配体(术语配体和受体也可以倒过来使用)。血液中的白细胞在其迁移到滑膜内之前必须首先粘着于内皮细胞。由于VCAM-1与携带整联蛋白VLA-4(α4β1)的细胞如嗜酸性粒细胞、T和B淋巴细胞、单核细胞或嗜中性粒细胞结合，VCAM-1和VCAM-1/VLA-4机制具有将这种类型的细胞从血液中募集到感染和炎症病灶的功能(Elices等，细胞(Cell)1990,60,577；Osborn，细胞(Cell)1990,62,3；Issekutz等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)1996,183,2175)。
VCAM-1/VLA-4粘着机制与许多生理学和病理学过程有关。除了细胞因子诱导的内皮外，下列细胞也表达VCAM-1：成肌细胞，淋巴系树状细胞和组织巨噬细胞，类风湿滑膜，细胞因子刺激的神经细胞，肾小囊壁上皮细胞，肾小管上皮，在心和肾移植排异过程中发炎的组织和移植物抗宿主病中的肠组织。还发现在相应于兔模型的早期动脉硬化斑的动脉内皮组织区上表达VCAM-1。另外，在人淋巴结的小结树突细胞上表达VCAM-1，在例如小鼠骨髓的基质细胞上也发现了VCAM-1。后一发现表明了VCAM-1在B细胞发育中的作用。除造血源的细胞外，在例如黑素瘤细胞系上也发现了VLA-4,VCAM-1/VLA-4粘着机制与该肿瘤的转移有关(Rice等，科学(Science),1989,246,1303)。
将VCAM-1在体内内皮细胞中发生的并且是体内优势形式的主要形式命名为VCAM-7D，该形式携带有7个免疫球蛋白结构域。结构域4、5和6的氨基酸序列与结构域1、2和3的相似。在由6个结构域组成的另一形式(本文也称为VCAM-6D)中，第4结构域通过备择的剪接而被除去。VCAM-6D也可结合表达VLA-4的细胞。
有关VLA-4、VCAM-1、整联蛋白和粘着蛋白的其它详细资料参见例如，Kilger和Holzmann，分子学方法杂志(J.Mol.Meth.)1995,73,347；Elices，人疾病中的细胞粘着(Cell Adhesion in HumanDisease),Wiley,Chichester 1995,79页；Kuijpers，斯普林格免疫病理学研究(Springer Semin.Immunopathol.)1995,16,379。
由于VCAM-1/VLA-4机制在细胞粘着过程中的作用(该作用在例如感染、炎症和动脉硬化中是非常重要的)，已经尝试介入这些粘着过程以控制疾病、特别是例如炎症(Osborn等，细胞(Cell)1989,59,1203)。达到该目的的一方法是使用抗VLA-4的单克隆抗体。这种类型的单克隆抗体(mABs)是已知的，它们作为VLA-4拮抗剂阻断VCAM-1与VLA-4之间的相互作用。因此，例如抗-VLA-4单克隆抗体HP2/1和HP1/3抑制表达VLA-4的Ramos细胞(B细胞样细胞)与人脐带内皮细胞和VCAM-1转染的COS细胞的粘着。类似地，抗-VCAM-1mAB4B9抑制Ramos细胞、Jurkat细胞(T细胞样细胞)和HL60细胞(粒细胞样细胞)与用遗传构建体转染的COS细胞的粘着，所述遗传构建体可导致表达VCAM-6D和VCAM-7D。用抗VLA-4的α4亚单位的抗体所得到的体外数据表明淋巴细胞与滑膜内皮细胞的粘着被阻断，这种粘着在类风湿性关节炎中起重要作用(van Dinther-Janssen等，免疫学杂志(J.Immunol.)1991,147,4207)。
体内试验表明可用抗α4单克隆抗体抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎。还可用抗VLA-4的α4链的单克隆抗体阻断白细胞迁移到炎症病灶。还用哮喘模型研究了抗体对VLA-4依赖型粘着机制的影响以便研究在白细胞募集到发炎的肺组织过程中VLA-4的作用(WO-A93/13798)。施用抗-VLA-4抗体抑制了过敏绵羊中的晚期反应和气道的过度反应。
还用炎性肠疾病(IBD)的灵长类模型研究了VLA-4依赖型细胞粘着机制。在相当于人溃疡性结肠炎的该模型中，施用抗-VLA-4抗体使急性炎症显著缓解。
此外，可表明VLA-4依赖型细胞粘着在包括下列慢性炎症过程的下列疾病中起作用：类风湿性关节炎(Cronstein and Weismann，类风湿性关节炎(Arthritis Rheum)1993,36,147；Elices等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)1994,93,405)，糖尿病(Yang等，美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1993,90,10494)，全身性红斑狼疮(Takeuchi等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)1993,92,3008)，迟发型过敏(Ⅳ型过敏)(Elices等，Clin.Exp.Rheumatol.1993,11,S77)，多发性硬化(Yednock等，自然(Nature)1992,356,63)，疟疾(Ockenhouse等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)1992,176,1183)，动脉硬化(O＇Brien等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)1993,92,945)，移植(Isobe等，移植进展(Transplantation Proceedings)1994,26,867-868)，各种恶性肿瘤，例如黑素瘤(Renkonen等，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)1992,140,763)，淋巴瘤(Freedman等，血液(Blood)1992,79,206)等(Albelda等，细胞生物学杂志(J.Cell Biol.)1991,114,1059)。
因此，用适宜的拮抗剂阻断VLA-4提供了非常有效的治疗可能性，特别是例如对包括哮喘和IBD的各种炎症疾病进行治疗的可能性。在这种情况中，VLA-4拮抗剂与治疗类风湿性关节炎的具体关系，如已经说明的，起因于来自血液的白细胞在其迁移到滑膜内之前必须先粘着于内皮细胞，而且VLA-4受体在所述粘着中起重要作用这一事实。上文已讨论了VCAM-1是由内皮细胞上的炎症因子而诱导的(Osborn，细胞(Cell)1990,62,3；Stoolman，细胞(Cell)1989,56,907)以及各种白细胞向感染和炎症病灶的募集。同时，T细胞主要经LFA-1/ICAM-1和VLA-4/VCAM-1粘着机制粘着于激活的内皮(Springer，细胞(Cell)1994,76,301)。在大多数滑膜T细胞上，在类风湿性关节炎中，VLA-4与VCAM-1的结合能力提高(Postigo等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)1992,89,1445)。另外，还观察到滑膜T细胞与纤连蛋白的粘着提高(Laffon等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)1991,88,546；Morales-Ducret等，免疫学杂志(J.Immunol.)1992,149,1424)。VLA-4在其表达的过程中和就其在类风湿性滑膜T淋巴细胞上的功能而言，都是向上调节的。VLA-4与其生理学配体VCAM-1和纤连蛋白结合的阻断使得也可以有效地预防或缓解关节炎症过程。这也用抗体HP2/1在患佐剂诱发性关节炎的Lewis大鼠上进行的实验中得到证实，其中疾病得到有效的抑制(Barbadillo等，Springer Semin.Immunopathol.1995,16,427)。因此，VLA-4是重要的治疗靶分子。
上述VLA-4抗体和其作为VLA-4拮抗剂的用途描述于专利申请WO-A-93/13798,WO-A-93/15764,WO-A-94/16094,WO-A-94/17828和WO-A-95/19790。在专利申请WO-A-94/15958,WO-A-95/15973,WO-A-96/00581,WO-A-96/06108,WO-A-96/20216中，记载了作为VLA-4拮抗剂的肽化合物。但是，使用抗体和肽化合物作为药物有些缺点，例如不能口服，容易降解或长期使用有致免疫作用，因此需要在治疗和预防中有良好特性的VLA-4拮抗剂。
WO-A-95/14008,WO-A-94/21607(US-A-5658935),WO-A-93/18057,EP-A-449079(US-A-5686421),EP-A-530505(US-A-5389614),EP-A-566919(US-A-5397796),EP-A-580008(US-A-5424293)和EP-A-584694(US-A-5554594)记载了取代的5员杂环，所述杂环在分子的N末端含有氨基、脒基或胍基功能并表现出抑制血小板凝集的作用。EP-A-796855记载了另一种是骨吸收抑制剂的杂环。EP-A-842943,EP-A-842945和EP-A-842944(德国专利申请19647380.2,19647381.0和19647382.9)记载了该系列的化合物和其它化合物令人惊奇地抑制白细胞粘着并且是VLA-4拮抗剂。进一步研究表明本申请的化合物也是很强的白细胞粘着抑制剂和/或VLA-4拮抗剂。
本发明涉及式Ⅰ化合物
Figure A9812251900301
    (Ⅰ)其中W是二价基团，所述二价基团选自R1-A-C(R13)、
R1-A-C(R13)=C、
Figure A9812251900311
和
Figure A9812251900312
其中的环系
Figure A9812251900313
可以含有一个或两个相同或不同的、选自N、O和S的杂
原子，可以是饱和的或单或多不饱和的，可以被1、2或3
个相同或不同的取代基R13取代和/或被一个或两个双键的
氧原子和/或硫原子取代，其中的L是C(R13)或N，其中的
m1和m2彼此独立地是0、1、2、3、4、5和6之一，
但m1+m2的总和是1、2、3、4、5或6之一；Y   是羰基、硫代羰基或亚甲基；A   是直连键，二价基团(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)亚环烷基、亚
苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基之一，
或是5元或6元、饱和或不饱和杂环的二价基团，所述杂环
可含有一个或两个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键的
氧或硫单取代或二取代，其中，在基团亚苯基烷基和亚苯基
链烯基中，基团R1与亚苯基连接；B   是选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基
-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基和(C1-C3)-亚烷基苯基-
(C1-C3)-烷基的二价基团，其中的(C1-C6)-亚烷基和(C2-C6)-
亚链烯基是未取代的或被一个或多个相同或不同的基团所
取代，所述基团选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-
炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任
选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-
C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的杂芳基和在杂芳基部
分任选地取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；E   是四唑基、(R8O)2P(O)、R10OS(O)2、R9NHS(O)2、
R6CO、R7CO、R10CO、HCO、R8O-CH2、
R8CO-O-CH2、R8aO-CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2；R   是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-
(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基
或在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中所
有的基团R均彼此独立并且可以相同或不同；R1 是氢、可以被氟任选地单取代或多取代的(C1-C10)-烷基、
(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、在芳基部
分任选地取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基部分任选地取
代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、基团Het、Het-
(C1-C8)-烷基或基团X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-、
R21O-R20、R21N(R21)-R20-、R21C(O)-、R21O-C(O)-、
R22N(R21)-C(O)-、R22C(O)-N(R21)-、R21O-N=、O=和S=
之一；X   是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、
(C1-C10)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任选地取代的
(C6-C14)-芳基羰基、任选地取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以
在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、氰
基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基部分被取代的(C6-
C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、氨基；X1  具有X的含义之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″
彼此独立地具有X的含义；R2 是氢、(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基
部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环
烷基；R3 是氢、可以被氟单取代或多取代的(C1-C10)-烷基、任选地取
代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基
-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地
取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷
基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-
(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-
C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、
CON(CH3)R4、CONHR4、COOR21、COOR15、
CON(CH3)R15或CONHR15；R4 是氢或(C1-C10)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同
的取代基单取代或多取代，所述取代基选自羟基、(C1-C8)-
烷氧基、R5、任选地取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨
基羰基、单-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基羰基、可以在芳基部
分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷氧羰
基、R6-CO、R7-CO、四唑基、三氟甲基；R5 是任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的
(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是任选地取代的单环或二
环、5元-12元杂环基团，所述杂环可以是芳族的、部分饱
和或完全饱和的，并且可以含有一个、两个或三个相同或不
同的选自氮、氧和硫的杂原子；R6 是天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸、任选地N-(C1-C8)-烷
基化的或可以在芳基部分被取代的N-((C6-C14)-芳基-(C1-
C8)-烷基化的)氮杂氨基酸的残基，或是二肽、三肽或四肽的
残基，以及它们的酯和酰胺，其中的游离功能基可用肽化学
中常用的保护基保护，并且其中基团R6-CO中酰胺键上的
氮原子可以带有基团R作为取代基；R7 是通过氮原子连接的5元至10元的饱和单环或多环杂环基
团，所述杂环可含有一个、两个、三个或四个相同或不同的
选自氧、氮和硫的其它环杂原子，并且可以在碳原子和其它
环氮原子上被任选地取代，其中，所述其它环氮原子可带有
选自氢、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-
(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基团
作为取代基，并且Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、
(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基或
在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R8 是氢、(C1-C10)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基或在芳基
部分可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中的R8
彼此独立并且可以相同或不同；R8a与R8彼此独立并具有R8的含义之一，但不是氢；R9 是氢、氨基羰基、(C1-C10)-烷氨基羰基、(C3-C8)-环烷氨基羰
基、任选地取代的(C6-C14)-芳氨基羰基、(C1-C10)-烷基、任
选地取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；R10是羟基、(C1-C10)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C14)-
芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选地取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-
C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选地取代
的(C6-C14)-芳基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧
基、(C1-C8)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C14)-芳氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部
分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-
C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R8R8N-
CO-(C1-C6)-烷氧基，其中的R8彼此独立并且可以相同或不
同；R11是氢、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、
R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-
环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-
C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-
烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂
芳基-(C1-C8)-烷基或基团R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氢、可以任选地被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基、任
选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-
C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-
(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16R16是6元至24元的二环或三环基团，该基团是饱和或部分不
饱和的，可以含有一个、两个、三个或四个相同或不同的、
选自氮、氧和硫的杂原子，并且可以被一个或多个相同或不
同的、选自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直连键或二价的(C1-C6)-亚烷基；R21是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-
(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、基团Het或Het-
(C1-C8)-烷基，其中的烷基可以被氟单取代或多取代，并且
如果R21出现了一次以上，则它们彼此独立并且可以相同或
不同；R22是R21-,R21O-,R21N(R21)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,
R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-；R30是下述基团之一：R32(R)N-CO-N(R)-R31,R32(R)N-CS-N(R)-R31,
R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31,R32-CO-N(R)-R31,R32-CS-N(R)-R31,
R32-S(O)n-N(R)-R31,R32(R)N-CO-R31,R32(R)N-CS-R31,R32(R)N-S(O)n-R31,
R32-CO-R31,R32-CS-R31,R32-S(O)n-R31或R12a-O-CO-N(R)-R31，
其中，如果W是R1-A-C(R13)、A是直连键并且R1和R13
是氢，则R30不能是R32-CO-N(R)-R31；R31是二价基团-R33-R34-R34-R36-，其中R36与式Ⅰ咪唑烷环上的
氮原子相连；R32是氢、可任选地被1-8个氟原子取代的(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-
链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-
(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-
C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-
烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代
的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基或在杂
芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；R33是直连键或二价的(C1-C6)-亚烷基；R34是选自(C1-C8)-亚烷基、(C3-C12)-亚环烷基、(C6-C12)-亚二环
烷基、(C6-C12)-亚三环烷基、任选地取代的(C6-C14)-亚芳基
和任选地取代的亚杂芳基的二价基团；R35 是直连键或二价的(C1-C8)-亚烷基；R36 是直连键、基团-CO-或基团-S(O)n-；Het 是单环或多环、4元至14元的芳香或非芳香环基团，环中
含有1、2、3或4个相同或不同的、选自N、O和S的
杂原子作为环单元并且可以被一个或多个相同或不同的取
代基任选地取代；e和h彼此独立地是0或1；n   是1或2，如果数值n出现了一次以上，则它们彼此独立并
且可以相同或不同；包括该化合物的所有立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及该化合物的生理可耐受盐。
如果基团或取代基可以在式Ⅰ化合物中出现一次以上，它们可以彼此独立地具有所指定的含义，并且在所有情况中均可以相同或不同。在组合的基团如芳烷基中，用于连接该基团的游离键是从基团名称右端的部分伸出，即，在芳烷基的情况中，游离键是从带有芳基作为取代基的烷基上伸出。
烷基可以是直链或支链的。这也适用于带有取代基的烷基或作为其它基团的取代基的烷基，例如在烷氧基、烷氧羰基或芳烷基中的烷基。适宜烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、3-甲基戊基、新戊基、新己基、2,3,5-三甲基己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。优选的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基和异己基。如果烷基被氟原子取代，若未另外说明，它们可以含有例如1、2、3、4、5、6或7个氟原子。例如，在氟取代的烷基中，甲基可以是三氟甲基的形式。
亚烷基、即从烷烃衍生的二价基团，同样可以是直链或支链的。它们可以通过任何适宜的位置进行连接。亚烷基的例子是对应于上述单价基团的二价基团，例如亚甲基、亚乙基(=1,2-亚乙基或1,1-亚乙基)、三亚甲基(=1,3-亚丙基)、四亚甲基(=1,4-亚丁基)、1,5-亚戊基、1,6-亚己基或被烷基取代的亚甲基或亚乙基。取代的亚甲基的例子是被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基取代的亚甲基。取代的亚乙基可以在任一个碳原子或同时在两个碳原子上被取代。
链烯基和亚链烯基以及炔基也可以是直链或支链的。链烯基的例子是乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基，亚链烯基的例子是亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基，炔基的例子是乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。
具体的讲，环烷基的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基，这些环烷基也可以是被取代的，例如被(C1-C4)-烷基取代。取代的环烷基的例子是，4-甲基环己基和2,3-二甲基环戊基。这些对单价环烷基的解释相应的适用于亚环烷基、即从这些环烷烃衍生的二价基团。亚环烷基可通过任何所需的位置进行连接。
二环烷基、三环烷基和代表R16的6-元至24-元二环和三环基团是通过从二环或三环上去掉一个氢原子得到的。母体二环和三环可以仅含有碳原子作为环原子，因此，它们可以是二环烷烃或三环烷烃；但对于代表R16的基团，还可以含1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，因此，它们可以是氮杂、氧杂和硫杂二环和三环烷烃。如果含有杂原子，优选含有一个或两个杂原子、特别是氮原子或氧原子。杂原子可占据二环或三环结构中的任何所需的位置；它们可以位于桥上，对于氮原子，还可以在桥头上。二环和三环及其杂环类似物均可以是完全饱和的或可以含有一个或多个双键；优选它们含有一个或两个双键，或尤其是完全饱和的。二环烷烃和三环烷烃及其杂环类似物和饱和或不饱和的代表均可以是未取代的或可以在任何所需的适宜位置被一个或多个氧代和/或一个或多个相同或不同的(C1-C4)烷基所取代，所述(C1-C4)烷基是，例如甲基或异丙基，优选甲基。二环或三环的基团上的游离键可位于分子的任何所需位置上，因此，该基团可通过桥头原子或桥上的原子进行连接。游离键还可处于任何所需的立体化学位置，例如处于内或外的位置。
可衍生出二环基团的二环系统母体结构的例子是，降冰片烷(=二环[2.2.1]庚烷)、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.1]辛烷，含杂原子的、不饱和或取代的环系的例子是，7-氮杂二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛-5-烯和樟脑(=1,7,7-三甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷)。
可衍生出三环基团的环系的例子是，异三环癸烷(twistane)(=三环[4.4.0.03,8]癸烷)、金刚烷(=三环[3.3.1.13,7]癸烷)、降金刚烷(=三环[3.3.1.03,7]壬烷)、三环[2.2.1.02,6]庚烷、三环[5.3.2.04,9]十二烷、三环[5.4.0.02,9]十一烷或三环[5.5.1.03,11]十三烷。
优选二环或三环基团是从桥接的二环或三环、即有两个或两个以上共用原子的环系中衍生的。若无另外说明，还优选含有6至18个环原子、特别优选含有6至14个环原子、首选含有7至12个环原子的二环或三环基团。
极为优选的可以代表例如二环烷基或三环烷基的二环或三环基团是，2-降冰片基(exo-位和endo-位有游离键的均可)、2-二环[3.2.1]辛基、金刚烷基(1-金刚烷基和2-金刚烷基均可)、高金刚烷基和降金刚烷基，例如3-降金刚烷基。另外优选1-金刚烷基和2-金刚烷基。
以上对于单价二环炕基和三环烷基的解释相应地适用于二价的亚二环烷基和亚三环烷基。
(C6-C14)-芳基是，例如苯基；萘基，例如1-萘基和2-萘基；联苯基，例如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基；蒽基和芴基，(C6-C10)-芳基是，例如1-萘基、2-萘基和苯基。优选的芳基是联苯基、萘基，特别是苯基。芳基、特别是苯基，可以是未取代的或被相同或不同的基团单取代或多取代的，例如单取代、二取代、三取代或四取代的。取代的芳基、特别是苯基优选被如下基团所取代：(C1-C8)-烷基、特别是(C1-C4)-烷基如甲基；(C1-C8)-烷氧基、特别是(C1-C4)-烷氧基如甲氧基；被一个或多个氟原子、例如1、2、3、4或5个氟原子取代的(C1-C8)-烷氧基、特别是(C1-C4)-烷氧基如三氟甲氧基；卤素；硝基；氨基；三氟甲基；羟基；羟基-(C1-C4)-烷基如羟甲基或1-羟基乙基或2-羟基乙基；亚甲二氧基；亚乙二氧基；甲酰基；乙酰基；氰基；羟基羰基；氨基羰基；(C1-C4)-烷氧羰基；苯基；苯氧基；苄基；苄氧基；四唑基。这些同样适用于例如芳烷基、芳基羰基等中的取代芳基。芳烷基是，例如1-和2-萘甲基；2-、3-和4-联苯基甲基和9-芴基甲基，特别是苄基，所有这些基团均可以是取代的。取代的芳烷基是，例如在芳基部分被一个或多个(C1-C8)-烷基、特别是(C1-C4)-烷基取代的苄基和萘甲基，例如2-、3-和4-甲基苄基，4-异丁基苄基，4-叔丁基苄基，4-辛基苄基，3,5-二甲基苄基，五甲基苄基，2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-1-萘甲基，1-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-2-萘甲基；在芳基部分被一个或多个(C1-C8)-烷氧基、特别是(C1-C4)-烷氧基取代的苄基和萘甲基，例如4-甲氧基苄基，4-新戊氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基，2,3,4-三甲氧基苄基，3,4-亚甲二氧基苄基；三氟甲氧基苄基；硝基苄基，例如2-、3-和4-硝基苄基；卤代苄基，例如2-、3-和4-氯苄基和；2-、3-和4-氟苄基，3,4-二氯苄基，五氟苄基；三氟甲基苄基，例如3-和4-三氟甲基苄基或3,5-二三氟甲基苄基。取代的芳烷基还可以含有彼此不同的取代基。在式Ⅰ化合物中，通常可以在分子中存在不超过两个硝基。
在单取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位。二取代的苯基可在2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5-位取代。在三取代的苯基中，取代基可位于例如2,3,4-位、2,3,5-位、2,4,5-位、2,4,6-位、2,3,6-位或3,4,5-位。
以上对于单价芳基的解释相应地适用于二价的亚芳基，即从芳烃衍生的二价基团。亚芳基可通过任何适宜的位置进行连接。亚芳基的例子是亚苯基，所述亚苯基可以是例如1,4-亚苯基或1,3亚苯基。
亚苯基-烷基尤其是亚苯基甲基(-C6H4-CH2-)或亚苯基乙基(例如-C6H4-CH2-CH2-)，亚烷基-苯基尤其是亚甲基苯基(-CH2-C6H4-)。亚苯基-链烯基尤其是亚苯基乙烯基或亚苯基丙烯基。
杂芳基是含有5至14个环原子的单环或多环芳族体系，环中含有1、2、3、4或5个杂原子作为环原子。杂原子的例子是N、O和S。如果含有多个杂原子，这些杂原子可以相同或不同。杂芳基也可以是未取代的或被相同或不同的基团单取代或多取代的，例如单取代、二取代或三取代的，所述取代基选自：(C1-C8)-烷基、特别是(C1-C4)-烷基；(C1-C8)-烷氧基、特别是(C1-C4)-烷氧基；被一个或多个氟原子、例如1、2、3、4或5个氟原子取代的(C1-C8)-烷氧基、特别是(C1-C4)-烷氧基；卤素；硝基；氨基；三氟甲基；羟基；羟基-(C1-C4)-烷基如羟甲基或1-羟基乙基或2-羟基乙基；亚甲二氧基；亚乙二氧基；甲酰基；乙酰基；氰基；羟基羰基；氨基羰基；(C1-C4)-烷氧羰基；苯基；苯氧基；苄基；苄氧基；四唑基。优选的杂芳基是含有1、2、3或4个、特别是1、2或3个相同或不同的、选自N、O和S的杂原子的单环或二环芳基，该基团可被1、2、3或4个、特别是1-3个相同或不同的取代基取代，所述基团选自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄氧基和苄基。特别优选的杂芳基是含有5-10个环原子的单环或二环芳基，特别是5元至6元的单环芳基，其中含有1、2或3个、特别是1或2个相同或不同的、选自N、O和S的杂原子，并且可以被1或2个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基和苄基。
代表单环或二环、5元至12元杂环的杂环可以是芳族的或部分或完全饱和的。它们可以是未取代的或在一个或多个碳原子或一个或多个氮原子上被诸如对杂芳基所述的相同或不同的取代基所取代。具体地讲，杂环可以在碳原子上被相同或不同的、选自(C1-C8)-烷基、例如(C1-C4)-烷基；(C1-C8)-烷氧基、例如(C1-C4)-烷氧基如甲氧基；苯基-(C1-C4)-烷氧基如苄氧基；羟基；氧代；卤素；硝基；氨基或三氟甲基的基团单取代或多取代，例如单取代、二取代、三取代或五取代，和/或杂环和杂芳基中的环氮原子可以被(C1-C8)-烷基、例如(C1-C4)-烷基如甲基或乙基，或任选地取代的苯基或苯基-(C1-C4)-烷基如苄基取代。
基团Het包括芳族的杂环，因此也包括了代表杂芳基的基团，这样，就环原子数和杂原子数而言，这些基团均在Het的定义范围内。然而，Het还包括完全饱和的或在环系中含有一个或多个双键的非芳族杂环。Het可以在氮原子和/或碳原子上被一个或多个，例如1、2、3或4个相同或不同的取代基所取代，所述取代基是，例如(C1-C8)-烷基、特别是(C1-C4)-烷基；(C3-C12)-环烷基；(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基；任选地取代的(C6-C14)-芳基；在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；杂芳基；杂芳基-(C1-C8)-烷基；(C1-C8)-烷氧基、特别是(C1-C4)-烷氧基；任选地取代的苯氧基、苄氧基；卤素；硝基；氨基；(C1-C8)-烷基氨基；二-((C1-C8)-烷基)氨基；三氟甲基；羟基；亚甲二氧基；亚乙二氧基；氰基；羟基羰基；氨基羰基；(C1-C4)-烷氧羰基和酯基、酰基、氧代、硫代，其中的烷基可以被氟单取代或多取代。
可以衍生出杂芳基、基团Het、单环或二环5元至12元杂环的基团、5元或6元杂环的二价基团、代表R7的杂环基团或代表R16的杂环基团的母体结构的例子是(在各种情况中，它们归入各自的定义中)，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、异吲哚、吲唑、2,3-二氮杂萘、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、β-咔啉和这些杂环的苯并稠合的、环戊二烯并稠合的、cyclohexa-稠合的或环庚三烯并稠合的衍生物。
含氮杂环还可以是N-氧化物或季铵盐的形式。
可以是杂芳基或单环或二环5元至12元杂环基团的基团是，例如2-或3-吡咯基；苯基吡咯基，例如4-或5-苯基-2-吡咯基；2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；4-咪唑基；甲基咪唑基，例如1-甲基-2-、-4-或-5-咪唑基；1,3-噻唑-2-基；2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基；2-、3-或4-吡啶基-N-氧化物；2-吡嗪基；2、4、或5-嘧啶基；2-、3-或5-吲哚基；取代的2-吲哚基，例如1-甲基-、5-甲基-、5-甲氧基-、5-苄氧基、5-氯-或4,5-二甲基-2-吲哚基、1-苄基-2-或-3-吲哚基、4,5,6,7-四氢-2-吲哚基；环庚三烯并[b]-5-吡咯基；2-、3-或4-喹啉基；1-、3-或4-异喹啉基；1-氧代-1,2-二氢-3-异喹啉基；2-喹喔啉基；2-苯并呋喃基；2-苯并噻吩基；2-苯并噁唑基或2-苯并噻唑基，或部分饱和或完全饱和杂环的基团，例如二氢吡啶基；吡咯烷基，例如2-或3-(N-甲基吡咯烷基)；哌嗪基；吗啉基；硫代吗啉基；四氢噻吩基；苯并二氧戊环基。
对于杂芳基的解释相应地适用于二价的亚杂芳基，即从杂芳烃衍生的二价基团。
代表R7的杂环基团可以是未取代的或在碳原子和/或其它环氮原子上被相同或不同的基团单取代或多取代的，例如二取代、三取代、四取代或五取代的。碳原子可被下列基团所取代，例如(C1-C8)-烷基、特别是(C1-C4)-烷基；(C1-C8)-烷氧基、特别是(C1-C4)-烷氧基；卤素；硝基；氨基；三氟甲基；羟基；氧代；氰基；羟基羰基；氨基羰基；(C1-C4)-烷氧羰基；苯基；苯氧基；苄基；苄氧基；四唑基，特别是(C1-C4)-烷基，例如甲基、乙基、或叔丁基；(C1-C4)-烷氧基例如甲氧基；羟基；氧代；苯基；苯氧基；苄基；苄氧基。硫原子可被氧化成亚砜或砜。Het基团的例子是1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-取代的1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-氧代-4-硫代吗啉基、1,1-二氧代-4-硫代吗啉基、全氢化吖庚因-1-基、2,6-二甲基-1-哌啶基、3,3-二甲基-4-吗啉基、4-异丙基-2,2,6,6-四甲基-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、4-乙氧羰基-1-哌嗪基。
卤素是氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
一方面，当代表B的取代亚烷基或亚链烯基上的取代基是选自(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基的取代基时，该取代基可以含有一个环。另一方面，当代表B的取代亚烷基或亚链烯基上的取代基是选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基和(C2-C8)-炔基的取代基时，该取代基可以是非环的。非环取代基可以含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子，对于饱和的烷基，也可以含有1个碳原子。对于链烯基和炔基，双键和三键可以位于任何所需的位置，并且双键可以具有顺式构型或反式构型。如上所述，这些烷基、链烯基和炔基可以是直链或支链的。
取代基、特别是代表B的(C1-C6)-亚烷基或(C2-C6)-亚链烯基可以携带的取代基的例子是，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、新戊基、新己基、3-甲基戊基、2-乙基丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、6-己炔基、苯基、苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-联苯基甲基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、2-环己基乙基、3-环辛基丙基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基或2-(3-吲哚基)乙基。
代表R6的氨基酸、亚氨基酸或氮杂氨基酸或二肽、三肽或四肽的残基是从相应氨基酸、亚氨基酸或氮杂氨基酸或肽化学中常用的二肽、三肽或四肽通过从N-末端氨基或从亚氨基上除去一个氢原子所得到的。该基团然后通过由此形成的氨基或亚氨基上的游离键以肽的方式通过酰胺键连接到基团R6-CO的CO基上。
天然或非天然的氨基酸可以是所有的立体化学形式，例如D型、L型或立体异构体混合物的形式，例如外消旋物的形式。优选的氨基酸是α-氨基酸和β-氨基酸；特别优选α-氨基酸。可以提到的适宜氨基酸是，例如(参见Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有机化学的方法]，15/1卷和15/2卷，Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1974):Aad,Abu,YAbu,ABz,2ABz,εAca,Ach,Acp,Adpd,Ahb,Aib,βAib,Ala,βAla,ΔAla,Alg,All,Ama,Amt,Ape,Apm,Apr,Arg,Asn,Asp,Asu,Aze,Azi,Bai,Bph,Can,Cit,Cys,(Cys)2,Cyta,Daad,Dab,Dadd,Dap,Dapm,Dasu,Djen,Dpa,Dtc,Fel,Gln,Glu,Gly,Guv,hAla,hArg,hCys,hGln,hGlu,His,hlle,hLeu,hLys,hMet,hPhe,hPro,hSer,hThr,hTrp,hTyr,Hyl,Hyp,3Hyp,lle,lse,lva,Kyn,Lant,Lcn,Leu,Lsg,Lys,βLys,ΔLys,Met,Mim,Min,nArg,Nle,Nva,Oly,Orn,Pan,Pec,Pen,Phe,Phg,Pic,Pro,ΔPro,Pse,Pya,Pyr,Pza,Qin,Ros,Sar,Sec,Sem,Ser,Thi,βThi,Thr,Thy,Thx,Tia,Tle,Tly,Trp,Trta,Tyr,Val，叔丁基甘氨酸(Tbg)，新戊基甘氨酸(NPg)，环己基甘氨酸(Chg)，环己基丙氨酸(Cha),2-噻吩基丙氨酸(Thia),2,2-二苯基氨基乙酸，2-(对甲苯基)-2-苯基氨基乙酸，2-(对氯苯基)氨基乙酸。
如果R6是天然或非天然α-氨基酸的残基，则该残基可对应于例如结构式-N(R)-CH(SC)-CO-AG，其中的CO-AG是氨基酸的酸性基团或其衍生物，例如酯基、酰氨基或含有肽残基的基团，SC是α-氨基酸的侧链，即，例如包含在以上所列α-氨基酸的α-位的取代基之一。所述侧链的例子是烷基，例如丙氨酸中的甲基或缬氨酸中的异丙基、苯丙氨酸中的苄基、苯基甘氨酸中的苯基、赖氨酸中的4-氨基丁基或天冬氨酸中的羟基羰基甲基。除了根据其化学结构外，还可根据物理化学性质将所述侧链、从而将氨基酸分成不同的组，例如，可将亲脂性的侧链和含有极性基团的亲水性侧链区分开。可包含在代表R6的氨基酸中的亲脂侧链的例子是烷基、芳烷基或芳基。这同样适用于作为代表R6的二肽、三肽或四肽的残基的一部分的氨基酸。
氮杂氨基酸是其中的CH单元被氮原子置换了的天然或非天然氨基酸。例如，在α-氨基酸中，中心结构单元被
Figure A9812251900452
置换。
适宜的亚氨基酸残基尤其是，选自如下一组物质的杂环的残基：吡咯烷-2-甲酸；哌啶-2-甲酸；1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸；十氢异喹啉-3-甲酸；八氢吲哚-2-甲酸；十氢喹啉-2-甲酸；八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸；2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酸；2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-甲酸；2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸；2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-甲酸；2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸；螺(二环[2.2.1]庚烷)-2,3-吡咯烷-5-甲酸；螺(二环[2.2.2]辛烷)-2,3-吡咯烷-5-甲酸；2-氮杂三环[4.3.0.16,9]癸烷-3-甲酸；十氢环庚三烯并[b]吡咯-2甲酸；十氢环辛四烯并[c]吡咯-2甲酸；八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸；八氢异吲哚-1-甲酸；2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸；2,3,3a,4,5,7a-六氢吲哚-2-甲酸；四氢噻唑-4-甲酸；异噁唑烷-3-甲酸；吡唑烷-3-甲酸；羟基吡咯烷-2-甲酸；所有这些基团均可以被任选地取代(参见如下结构式)：
Figure A9812251900453
Figure A9812251900461
上述基团所基于的杂环公开于，例如US-A-4,344,949；US-A4,374,847；US-A4,350,704；EP-A29,488；EP-A31,741；EP-A46,953；EP-A49,605；EP-A49,658；EP-A50,800；EP-A51,020；EP-A52,870；EP-A79,022；EP-A84,164；EP-A89,637；EP-A90,341；EP-A90,362；EP-A105,102；EP-A109,020；EP-A111,873；EP-A271,865和EP-A344,682.
二肽、三肽和四肽可以含有天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸和氮杂氨基酸作为结构单元。此外，天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸、氮杂氨基酸、二肽、三肽和四肽还可以是羧基衍生物的形式，例如酯或酰胺，例如甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、异丁酯、叔丁酯、苄酯、未取代的酰胺、甲酰胺、乙酰胺、氨基脲或ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺。
氨基酸、亚氨基酸、氮杂氨基酸、二肽、三肽和四肽残基中以及式Ⅰ化合物其它部分中的功能基可以是保护的形式。适宜的保护基是，例如Hubbuch，接触(Kontakte)(Merck)1979,No.3,14-23页和Buellesbach,Kontakte(Merck)1980,No.1,23-35页中记载的尿烷保护基、羧基保护基和侧链保护基。特别要提到的是如下保护基：Aloc,Pyoc,Fmoc,Tcboc,Z,Boc,Ddz,Bpoc,Adoc,Msc,Moc,Z(NO2),Z(Haln),Bobz,Iboc,Adpoc,Mboc,Acm，叔丁基，OBzl,ONbzl,OMbzl,Bzl,Mob,Pic,Trt。
式Ⅰ化合物的生理可耐受盐是，可药用的或无毒的盐。对于含有酸性基团如羧基的式Ⅰ化合物，所述盐是，例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，或铵盐，例如与生理可耐受的季铵离子形成的盐和与氨和生理可耐受的有机胺如三乙胺、乙醇胺、三(2-羟乙基)胺、α,α,α-三(羟甲基)甲胺或氨基酸、特别是碱性氨基酸形成的酸加成盐。
含有碱性基团如氨基、脒基或胍基的式Ⅰ化合物，可与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，或有机羧酸或磺酸如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸形成盐。同时含有酸性基团和碱性基团的化合物还可以以内盐或内铵盐的形式存在，它们也包括在本发明的范围内。
盐可以从式Ⅰ化合物通过本领域技术人员已知的常用方法制得，例如通过将式Ⅰ化合物与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中混合制得，或通过阴离子交换或阳离子交换从其它盐制得。
式Ⅰ化合物还可以以立体异构体的形式存在。如果式Ⅰ化合物含有一个或多个不对称中心，这些不对称中心可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括式Ⅰ化合物的所有可能的立体异构体，例如对映体和非对映体、两种或多种立体异构体的混合物，例如各种比例的对映体和/或非对映体的混合物。因此，本发明涉及如下形式的对映体：对映体纯的形式，包括左旋和右旋的对映体；外消旋物的形式和两种对映体所有比例的混合物的形式。本发明还涉及非对映体纯形式的和所有比例的混合物形式的非对映体。如果存在顺/反异构，本发明还涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的各种比例的混合物。如需要，可以通过在合成中使用立体化学单一性的原料、通过立体任选地合成或根据常规方法分离混合物(例如通过色谱或结晶，对于对映体，可以通过例如在手性相上进行色谱分离)来制备单一的立体异构体。如需要，可在分离立体异构体之前进行衍生化反应。可在式Ⅰ化合物的阶段或在原料或合成过程中的中间体阶段对立体异构体混合物进行分离。
本发明的式Ⅰ化合物还可以含有流动氢原子，即可以各种互变异构形式存在。本发明还涉及式Ⅰ化合物的所有互变异构体。本发明还包括式Ⅰ化合物的各种衍生物，例如溶剂化物如水合物和与醇的加合物、式Ⅰ化合物的酯、前药和其它生理可耐受的衍生物，以及式Ⅰ化合物的活性代谢物。本发明尤其涉及可在生理条件下转变为式Ⅰ化合物的式Ⅰ化合物的前药。适宜的式Ⅰ化合物的前药、即具有改进的所需特性的式Ⅰ化合物化学改性的衍生物，是本领域技术人员已知的。关于前药的更详细内容可以参见，例如Fleisher等，高等药物传递综述(Advanced Drug DeliveryReviews)19(1996)115-130页；前药的设计(Design of Prodrugs),H.Bundgaard,Ed.Elsevier,1985；H.Bundgaard，未来药物(Drugs of theFuture)16(1991)443；Saulnier等，生物有机药物化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)4(1994)1985；Safadi等，药物研究(Pharmaceutical Res.)10(1993)1350。式Ⅰ化合物的适宜前药特别是，羧基的酯类前药、羧基的酰胺类前药和羧基的醇类前药以及可酰化的含氮基团如氨基、脒基和胍基的酰基前药和氨基甲酸酯前药。在酰基前药或氨基甲酸酯前药中，位于氮原子上的氢原子被酰基或氨基甲酸酯基团所代替。酰基前药或氨基甲酸酯前药的适宜酰基和氨基甲酸酯基是，例如基团Rp-CO和RpaO-CO，其中的Rp是氢、(C1-C18)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、杂芳基或杂芳基-(C1-C8)-烷基，Rpa具有Rp所述的含义，但不是氢。
式Ⅰ化合物的各结构单元优选具有如下含义并且所述结构单元可以彼此独立地具有这些含义。出现一次以上的基团可彼此独立地具有所述含义，并且在所有情况中均可以相同或不同。
W优选是选自如下一组基团的二价基团：R1-A-C(R13)和
Figure A9812251900491
其中的环系
Figure A9812251900492
可以含有一个或两个相同或不同的、选自N和O的杂原子，可以是饱和的或单不饱和的，可以被1或2个相同或不同的取代基R13取代和/或被一个或两个双键的氧原子取代，其中的L是C(R13)或N，其中的m1和m2彼此独立地是0、1、2、3和4之一，但m1+m2的总和是1、2、3或4之一、特别是1、3或4之一。W特别优选为二价基团R1-A-C(R13)，其中的R13具有上述含义。W极优选二价基团R1-A-C(R13)，其中的R13具有上述含义但不是氢。该类型的具体基团是，例如二价基团二((C1-C4)-烷基)亚甲基((C1-C4)-烷基)2C＜、二甲基亚甲基(CH3)2C＜和(甲基)(苯基)亚甲基(CH3)(C6H5)C＜。如果W是下式的基团
Figure A9812251900501
大量该类型的基团由式(CH2)m3C＜的碳环基团形成，该基团可如上所述被任选地取代，其中通过端基连接到螺碳原子C＜上的多亚甲基链中的数值m3是2、3、4、5或6。该类型W的具体基团是，例如二价基团1,1-亚环丙基(=二亚甲基亚甲基)、1,1-亚环戊基(=四亚甲基亚甲基)和1,1-亚环己基(=五亚甲基亚甲基)，即下式的基团
Figure A9812251900502
Figure A9812251900503
和 其中的游离键由末端带圆点的直线表示，其中从5元环和6元环衍生的基团可分别带有一个双键的氧原子作为取代基。总而言之，其中的W不是CH2的式Ⅰ化合物组成了一组优选化合物。
Y优选羰基或硫代羰基，特别优选羰基。
A优选直连键，二价基团(C1-C6)-亚烷基、特别是(C1-C4)-亚烷基、(C5-C6)亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C4)-烷基、特别是亚苯基-(C1-C2)-烷基之一，或是5元或6元、饱和或不饱和杂环的二价基团，所述杂环可含有一个或两个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键的氧或硫单取代或二取代。特别优选A是直连键或二价基团(C1-C4)-亚烷基、亚苯基和亚苯基-(C1-C2)-烷基之一。如果W是R1-A-C(R13)，优选的基团R1-A-由(C1-C4)-烷基、任选地取代的苯基和在苯基部分任选地取代的苯基-(C1-C2)-烷基，特别是由(C1-C4)-烷基和任选地取代的苯基形成。
B优选是二价的亚甲基或亚乙基(=1,2-亚乙基)，其中的亚甲基和亚乙基是未取代的或被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自(C1-C8)-烷基、特别是(C1-C6)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-环烷基、特别是(C3-C6)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、特别是(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、特别是任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、特别是在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的杂芳基和在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基。特别优选B是该类型的取代亚甲基或亚乙基，特别是该类型的取代亚甲基。如果代表B的亚烷基或亚链烯基是单取代或多取代的，优选单取代、二取代或三取代的，特别优选单取代或二取代的，尤其是单取代的。如果代表B的亚甲基或亚乙基是取代的，优选其被一个或两个相同或不同的基团、特别是被一个基团取代，所述基团选自(C1-C8)-烷基、特别是(C1-C6)-烷基，即含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链烷基，以及(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基。
E优选是四唑基、R6CO、R7CO、R10CO、HCO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2，特别优选四唑基、R10CO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2，极优选R10CO、R8O-CH2或R8CO-O-CH2。代表E的基团R8O-CH2优选为羟甲基HO-CH2。尤其优选E是R10CO、HO-CH2或R8CO-O-CH2。
R优选彼此独立地是氢或(C1-C8)-烷基，特别是氢、甲基或乙基。它们可以相同或不同。
R2优选是氢或(C1-C8)-烷基，特别是(C1-C6)-烷基，特别是氢、甲基或乙基。
R3优选是氢、可被1-8个氟原子任选地取代的(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C12)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C6)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15。特别优选R3是氢、可被1-6个氟原子任选地取代的(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C4)-烷基、R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15。极优选R3是氢、可被1-6个氟原子任选地取代的(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15。尤其优选R3是，例如可被1-6个氟原子任选地取代的(C1-C8)-烷基、特别是(C1-C4)-烷基如甲基，可以是未取代或取代的(C6-C10)-芳基、特别是苯基，或CONHR4。
R4优选是(C1-C8)-烷基，所述烷基是未取代的或取代的，取代方式如R4的定义中所述。特别优选R4是(C1-C8)-烷基、特别是(C1-C6)-烷基，所述烷基是未取代的或被一个或两个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自羟基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任选地取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨基羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基。特别优选代表R4的烷基上的取代基之一是连接在烷基的1位上，即连接在还同时连接着基团CONHR4或基团CON(CH3)R4的氮原子的烷基碳原子上；或者1-位的取代基是羟基羰基、氨基羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、(C1-C6)-烷氧羰基或四唑基之一。在这一特别优选的情况中，基团-NHR4或基团-N(CH3)R4是α-氨基酸或N-甲基-α-氨基酸或其衍生物的残基，其中氨基酸的残基是通过从氨基酸的氨基上去掉一个氢原子后得到的(如果1-位的取代基是基团R6-CO，基团-NHR4或基团-N(CH3)R4是相应的二肽、三肽、四肽或五肽的残基)。在这种情况中，特别优选的α-氨基酸是具有亲脂性侧链的氨基酸，例如苯基甘氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸及其同系物，以及这些氨基酸的衍生物如酯、酰胺或羧基转变成R6-CO或R7-CO的衍生物。
R5优选为任选地取代的(C6-C12)-芳基、特别是任选地取代的(C6-C10)-芳基，尤其是任选地取代的苯基。
R8优选为氢、(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C12)-芳基或在芳基部分可以被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷基，特别优选氢、(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部分可以被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基，极优选氢、(C1-C6)-烷基或在苯基部分任选地取代的苯基-(C1-C4)-烷基。R8a优选具有R8的优选含义之一，但不是氢。
R10优选为羟基、(C1-C8)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选地取代的(C6-C12)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选地取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选地取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧基、(单-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分都可任选地取代的(单-或二-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基或(N-((C1-C8)-烷基)-N-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基。特别优选R10是羟基、(C1-C8)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任选地取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧基或(单-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基。
R11优选是氢、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(O)2，特别优选氢、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或R12a-S(O)2，极优选R12a、R12a-CO、R12a-O-CO或R12a-S(O)2。
R12a优选是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C10)-环烷基、(C5-C10)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基或基团R15。
R13优选是氢或(C1-C6)-烷基，其中R13表示的烷基优选为甲基。特别优选R13是(C1-C6)-烷基，极优选(C1-C4)-烷基、特别是甲基。
R15优选为R16-(C1-C3)-烷基或R16、特别是R16-C1-烷基或R16。
R20优选为直连键或二价的(C1-C4)-亚烷基，特别优选直连键或二价的(C1-C2)-亚烷基，特别是直连键或亚甲基或亚乙基(1,2-亚乙基)，极优选直连键或亚甲基。
R21是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、基团Het或Het-(C1-C6)-烷基，其中的烷基可以被氟单取代或多取代，并且如果基团R21出现了一次以上，则它们彼此独立并且可以相同或不同。R21特别优选是氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，其中的烷基可以被氟单取代或多取代。R21极优选为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基，其中的烷基可以被氟单取代或多取代，并且如果基团R21出现了一次以上，则它们彼此独立并且可以相同或不同。
R30优选为下列基团之一：R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31、R32-S(O)n-N(R)-R31、R32(R)N-CO-R31、R32(R)N-S(O)n-R31、R32-CO-R31、R32-S(O)n-R31或R12a-O-CO-N(R)-R31，其中的n是1或2。特别优选R30是下列基团之一：R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31或R32(R)N-CO-R31。极优选R30是R32(R)N-CO-N(R)-R31或R32(R)N-CS-N(R)-R31，尤其优选R32(R)N-CO-N(R)-R31，特别是R32NH-CO-NH-R31。
R32优选是氢、可任选地被1-8个氟原子取代的(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基或在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基。特别优选R32是氢、可任选地被1-6个氟原子取代的(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的杂芳基或在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基。极优选R32是氢、可任选地被1-6个氟原子取代的(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选地取代的杂芳基或在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基。非常优选的代表R32的基团是任选地取代的(C6-C10)-芳基，特别是未取代的苯基或被一个或多个相同或不同的上述芳基上的取代基取代的苯基。如果R32与硫相连，优选其不是氢。
R33优选是直连键或二价的(C1-C4)-亚烷基，特别优选直连键或二价的(C1-C2)-亚烷基，极优选直连键。
R34优选是选自(C1-C8)-亚烷基、(C5-C10)-亚环烷基、(C6-C12)-亚二环烷基、任选地取代的(C6-C14)-亚芳基和任选地取代的亚杂芳基的二价基团，特别优选选自(C1-C6)-亚烷基、(C5-C6)-亚环烷基、任选地取代的(C6-C10)-亚芳基和任选地取代的亚杂芳基的二价基团，极优选选自(C1-C6)-亚烷基、任选地取代的(C6-C10)-亚芳基和任选地取代的亚杂芳基的二价基团，更优选选自(C1-C4)-亚烷基和任选地取代的(C6-C10)-亚芳基的二价基团。
R35优选是直连键或二价的(C1-C4)-亚烷基，特别优选直连键或二价的(C1-C2)-亚烷基，特别是直连键或亚甲基或亚乙基(1,2-亚乙基)、极优选(C1-C2)-亚烷基(亚甲基或亚乙基)。
R36优选是直连键。
R31优选是二价基团-R33-R34-R35-R36-，其中基团R33、R34、R35和R36中的一个或多个具有优选的含义。特别优选R31是选自(C1-C8)-亚烷基、(C5-C6)-亚环烷基、(C5-C6)-亚环烷基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-亚芳基、在亚芳基部分任选地取代的(C6-C10)-亚芳基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的亚杂芳基、在亚杂芳基部分任选地取代的亚杂芳基-(C1-C6)-烷基、(C1-C8)-亚烷基-CO、任选地取代的(C6-C10)-亚芳基-CO、在亚芳基部分任选地取代的(C6-C10)-亚芳基-(C1-C6)-烷基-CO、任选地取代的亚杂芳基-CO、在亚杂芳基部分任选地取代的亚杂芳基-(C1-C6)-烷基-CO、任选地取代的(C6-C10)-亚芳基-S(O)n、在亚芳基部分任选地取代的(C6-C10)-亚芳基-(C1-C6)-烷基-S(O)n、任选地取代的亚杂芳基-S(O)n和在亚杂芳基部分任选地取代的亚杂芳基-(C1-C6)-烷基-S(O)n的二价基团，其中n是1或2，并且其中的CO基团和S(O)n基团与式Ⅰ中咪唑烷环上的氮原子相连，在亚环烷基烷基、亚芳基烷基和亚杂芳基烷基的情况中，烷基与式Ⅰ咪唑烷环上的氮原子相连。特别优选R31是选自(C1-C6)-亚烷基、任选地取代的(C6-C10)-亚芳基和在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-亚芳基-(C1-C4)-烷基的二价基团，其中，在亚芳基烷基的情况中，烷基与式Ⅰ中咪唑烷环上的氮原子相连。更优选R31是选自(C1-C6)-亚烷基和在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-亚芳基-(C1-C4)-烷基的二价基团，特别是(C6-C10)-亚芳基-(C1-C2)-烷基，其中，在亚芳基烷基的情况中，烷基与式Ⅰ中咪唑烷环上的氮原子相连。尤其优选R31是二价基团亚苯基甲基-C6H4-CH2-，特另是基团-(1,4-亚苯基)甲基-，其中的甲基与式Ⅰ中咪唑烷环上的氮原子相连。
如果R3是氢或基团(C1-C10)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15之一，e优选为0,h优选为1。如果R3是R11NH,e优选为1,h优选为0。其中e是0并且h是1的式Ⅰ化合物是优选的化合物。在这些优选的化合物中，式Ⅰ中的基团-N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E特别优选是基团-NH-CH(R3)-CH2-E。
优选的式Ⅰ化合物是其中的一个或多个基团具有所述的优选含义或优选含义的一具体含义的化合物，基团的所有优选含义的组合均在本发明范围内。
尤其优选的化合物是如下式Ⅰ化合物，其中：W   是二价基团，所述二价基团选自R1-A-C(R13)、
R1-A-C(R13)=C、
Figure A9812251900571
和
Figure A9812251900572
其中的环系
Figure A9812251900573
可以含有一个或两个相同或不同的、选自N、O和S的杂
原子，可以是饱和的或单不饱和或多不饱和的，可以被1、
2或3个相同或不同的取代基R13取代和/或被一个或两个双
键的氧原子和/或硫原子取代，其中的L是C(R13)或N，其
中的m1和m2彼此独立地是0、1、2、3、4、5和6
之一，但m1+m2的总和是1、2、3、4、5或6之一；Y   是羰基、硫代羰基或亚甲基；A   是直连键，二价基团(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)亚环烷基、亚
苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基之一，
或是5元或6元、饱和或不饱和杂环的二价基团，所述杂环
可含有一个或两个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键的
氧或硫单取代或二取代，其中，在基团亚苯基烷基和亚苯基
链烯基中，基团R1与亚苯基连接；B   是选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基
-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基和(C1-C3)-亚烷基苯基-
(C1-C3)-烷基的二价基团，其中的(C1-C6)-亚烷基和(C2-C6)-
亚链烯基是未取代的或被一个或多个相同或不同的基团所
取代，所述基团选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-
炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任
选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-
C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的杂芳基和在杂芳基部
分任选地取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；E   是四唑基、(R8O)2P(O)、R10OS(O)2、R9NHS(O)2、
R6CO、R7CO或R10CO；R   是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-
(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基
或在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中所
有的基团R均彼此独立并且可以相同或不同；R1  是氢、可以被氟任选地单取代或多取代的(C1-C10)-烷基、
(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、在芳基部
分任选地取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基部分任选地取
代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、基团Het、Het-
(C1-C8)-烷基或基团X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-、
R21O-R20-、R21N(R21)-R20-、R21C(O)-、R21O-C(O)-、
R22N(R21)-C(O)-、R22C(O)-N(R21)-、R21O-N=、O=和S=
之一；X   是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、
(C1-C10)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任选地取代的
(C6-C14)-芳基羰基、任选地取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以
在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、氰
基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基部分被取代的(C6-
C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、氨基；X1 具有X的含义之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″
彼此独立地具有X的含义；R2 是氢、(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基
部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环
烷基；R3 是氢、(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基
部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代
的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷
基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-
二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环
烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、
(C2-C8)-炔基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、
COOR21、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4 是氢或(C1-C10)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同
的取代基单取代或多取代，所述取代基选自羟基、(C1-C8)-
烷氧基、R5、任选地取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨
基羰基、单-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基羰基、可以在芳基部
分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷氧羰
基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基；R5 是任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的
(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是任选地取代的单环或二
环、5元-12元杂环基团，所述杂环可以是芳族的、部分饱
和或完全饱和的，并且可以含有一个、两个或三个相同或不
同的选自氮、氧和硫的杂原子；R6  是天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸、任选地N-(C1-C8)-烷
基化的或可以在芳基部分被取代的N-((C6-C14)-芳基-(C1-
C8)-烷基化的)氮杂氨基酸的残基，或是二肽、三肽或四肽的
残基，以及它们的酯和酰胺，其中的游离功能基可用肽化学
中常用的保护基保护，并且其中基团R6-CO中酰胺键上的
氮原子可以带有基团R作为取代基；R7 是通过氮原子连接的5元至10元的饱和单环或多环杂环基
团，所述杂环可含有一个、两个、三个或四个相同或不同的
选自氧、氮和硫的其它环杂原子，并且可以在碳原子和其它
环氮原子上被任选地取代，其中，所述其它环氮原子可带有
选自氢、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-
(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基团
作为取代基，并且Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、
(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基或
在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R8 是氢、(C1-C10)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基或在芳基
部分可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中的R8
彼此独立；R9 是氢、氨基羰基、(C1-C10)-烷氨基羰基、(C3-C8)-环烷氨基羰
基、任选地取代的(C6-C14)-芳氨基羰基、(C1-C10)-烷基、任
选地取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；R10是羟基、(C1-C10)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C14)-
芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选地取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-
C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选地取代
的(C6-C14)-芳基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基或单-或二-
((C1-C10)-烷基)-氨基；R11是氢、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、
R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-
环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-
C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-
烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂
芳基-(C1-C8)-烷基或基团R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氢、可以被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基、任选地取
代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基
-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷
基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16R16是6元至24元的二环或三环基团，该基团是饱和或部分不
饱和的，可以含有一个、两个、三个或四个相同或不同的、
选自氮、氧和硫的杂原子，并且可以被一个或多个相同或不
同的、选自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直连键或二价的(C1-C6)-亚烷基；R21是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-
(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、基团Het或Het-
(C1-C8)-烷基，其中的烷基可以被氟单取代或多取代，并且
如果R21出现了一次以上，则它们彼此独立并且可以相同或
不同；R22是R21-,R21O-,R21N(R21)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,
R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-；R30是下述基团之一：R32(R)N-CO-N(R)-R31,R32(R)N-CS-N(R)-R31,
R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31,R32-CO-N(R)-R31,R32-CS-N(R)-R31,
R32-S(O)n-N(R)-R31,R32(R)N-CO-R31,R32(R)N-CS-R31,R32(R)N-S(O)n-R31,
R32-CO-R31,R32-CS-R31或R32-S(O)n-R31，
其中，如果W是R1-A-C(R13)、A是直连键并且R1和R13
是氢，则R30不能是R32-CO-N(R)-R31；R31是二价基团-R33-R34-R35-R36-，其中R36与式Ⅰ咪唑烷环上的
氮原子相连；R32 是氢、可任选地被1-8个氟原子取代的(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-
链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-
(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-
C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-
烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代
的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基或在杂
芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；R33是直连键或二价的(C1-C6)-亚烷基；R34是选自(C1-C8)-亚烷基、(C3-C12)-亚环烷基、(C6-C12)-亚二环
烷基、(C6-C12)-亚三环烷基、任选地取代的(C6-C14)-亚芳基
和任选地取代的亚杂芳基的二价基团；R35是直连键或二价的(C1-C8)-亚烷基；R36是直连键、基团-CO-或基团-S(O)n-；Het 是单环或多环、4元至14元的芳香或非芳香环基团，环中
含有1、2、3或4个相同或不同的、选自N、O和S的
杂原子作为环原子并且可以被一个或多个相同或不同的取
代基任选地取代；e和h彼此独立地是0或1；n   是1或2，如果数值n出现了一次以上，则它们彼此独立并
且可以相同或不同；包括该化合物的所有立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及该化合物的生理可耐受盐。
另一组尤其优选的化合物是如下式Ⅰ化合物，其中：W   是二价基团，所述二价基团选自R1-A-C(R13)、
R1-A-C(R13)=C、
Figure A9812251900631
和
Figure A9812251900632
其中的环系
Figure A9812251900633
可以含有一个或两个相同或不同的、选自N、O的杂原子，
可以是饱和的或单不饱和的，可以被1或2个相同或不同的
取代基R13取代和/或被一个或两个双键的氧原子取代，其中
的L是C(R13)或N，其中的m1和m2彼此独立地是0、1、
2、3、4和5之一，但m1+m2的总和是1、2、3、4
和5之一；Y   是羰基或硫代羰基；A   是直连键，二价基团(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)亚环烷基、亚
苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基之一，
或是5元或6元、饱和或不饱和杂环的二价基团，所述杂环
可含有一个或两个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键的
氧或硫单取代或二取代，其中，在基团亚苯基烷基和亚苯基
链烯基中，基团R1与亚苯基连接；B   是二价基团亚甲基或亚乙基，其中的亚甲基和亚乙基是未取
代的或被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选
自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-
环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-
C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-
烷基、任选地取代的杂芳基和在杂芳基部分任选地取代的杂
芳基-(C1-C6)-烷基；E   是四唑基、R10CO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2或
(R8O)2P(O)-O-CH2；R   是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-
(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的杂芳基
和在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基，其中所
有的基团R均彼此独立并且可以相同或不同；R1 是氢、可以被氟任选地单取代或多取代的(C1-C10)-烷基、
(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、在芳基部
分任选地取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基部分任选地取
代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、基团Het、Het-
(C1-C8)-烷基或基团X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-、
R21O-R20-、R22C(O)-N(R21)-、R22N(R21)-C(O)-、
R21O-N=、O=和S=之一；X   是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、
(C1-C10)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任选地取代的
(C6-C14)-芳基羰基、任选地取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以
在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、羟
基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基
-(C1-C6)-烷氧基、氨基；X1 具有X的含义之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″
彼此独立地具有X的含义；R2 是氢、(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部
分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C8)-烷基；R3 是氢、可以被1-8个氟原子任选地取代的(C1-C8)-烷基、任
选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-
C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部
分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、
(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-
二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环
烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、
R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、
COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4  是氢或(C1-C8)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同
的取代基单取代或多取代，所述取代基选自羟基、(C1-C8)-
烷氧基、R5、任选地取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨
基羰基、单-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基羰基、可以在芳基部
分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷氧羰
基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基；R5 是任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的
(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是任选地取代的单环或二
环、5元-12元杂环基团，所述杂环可以是芳族的、部分饱
和或完全饱和的，并且可以含有一个、两个或三个相同或不
同的选自氮、氧和硫的杂原子；R6 是天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸、任选地N-(C1-C8)-烷
基化的或可以在芳基部分被取代的N-((C6-C14)-芳基-(C1-
C8)-烷基化的)氮杂氨基酸的残基，或是二肽、三肽或四肽的
残基，以及它们的酯和酰胺，其中的游离功能基可用肽化学
中常用的保护基保护，并且其中基团R6-CO中酰胺键上的
氮原子可以带有基团R作为取代基；R7 是通过氮原子连接的5元至10元的饱和单环或多环杂环基
团，所述杂环可含有一个、两个、三个或四个相同或不同的
选自氧、氮和硫的其它环杂原子，并且可以在碳原子和其它
环氮原子上被任选地取代，其中，所述其它环氮原子可带有
选自氢、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-
(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基团
作为取代基，并且Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、
(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基或
在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R8 是氢、(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部
分可以被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；R10是羟基、(C1-C8)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C12)-
芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选地取代的(C6-C12)-芳氧基、(C1-
C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选地取代
的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、
(C1-C8)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选地取
代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、
氨基、单-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧
基、(单-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)烷氧基、在
芳基部分都可任选地取代的(单-或二-((C6-C12)-芳基-(C1-
C6)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基或(N-((C1-C8)-烷基)-
N-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧
基；R11是氢、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、
R12b-CS或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C10)-
环烷基、(C5-C10)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-
C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-
烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂
芳基-(C1-C8)-烷基或基团R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氢或(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16R16是6元至14元的二环或三环基团，该基团是饱和或部分不
饱和的，可以含有一个、两个、三个或四个相同或不同的、
选自氮、氧和硫的杂原子，并且可以被一个或多个相同或不
同的、选自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直连键或(C1-C4)-亚烷基；R21是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-
(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、基团Het或Het-
(C1-C6)-烷基，其中的烷基可以被氟单取代或多取代，并且
如果R21出现了一次以上，则它们可以相同或不同；R22是基团R21-、R21N(R21)-、R21C(O)-、R21O-C(O)-或
R21N(R21)-C(=N(R21))-之一；R30是下述基团之一：R32(R)N-CO-N(R)-R31,R32(R)N-CS-N(R)-R31,
R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31,R32-CO-N(R)-R31,R32-S(O)n-N(R)-R31,
R32(R)N-CO-R31,R32(R)N-S(O)n-R31,R32-CO-R31,R32-S(O)n-R31或
R12a-O-CO-N(R)-R31，其中，如果W是R1-A-C(R13)、A是直连键并且
R1和R13是氢，则R30不能是R32-CO-N(R)-R31；R31是二价基团-R33-R34-R35-R36-，其中R36与式Ⅰ咪唑烷环上的
氮原子相连；R32是氢、可任选地被1-8个氟原子取代的(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-
链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-
(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-
C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-
烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代
的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基或在杂
芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；R33是直连键或二价的(C1-C6)-亚烷基；R34是选自(C1-C8)-亚烷基、(C5-C10)-亚环烷基、(C6-C12)-亚二环
烷基、任选地取代的(C6-C14)-亚芳基和任选地取代的亚杂芳
基的二价基团；R35是直连键或二价的(C1-C8)-亚烷基；R36是直连键、基团-CO-或基团-S(O)n-；Het 是单环或多环、5元至12元的芳香或非芳香环基团，环中
含有1、2、3或4个相同或不同的、选自N和O的杂原
子作为环单元并且可以被一个或多个相同或不同的取代基
任选地取代；e和h彼此独立地是0或1；n   是1或2，如果数值n出现了一次以上，则它们彼此独立并
且可以相同或不同；包括该化合物的所有立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及该化合物的生理可耐受盐。
尤其特别优选的化合物是如下式Ⅰ化合物，其中W   是二价基团，所述二价基团选自R1-A-C(R13)和
其中的环系
Figure A9812251900682
可以含有一个或两个相同或不同的、选自N、O的杂原子，
可以是饱和的或单不饱和的，可以被1或2个相同或不同的
取代基R13取代和/或被一个或两个双键的氧原子取代，其中
的L是C(R13)或N，其中的m1和m2彼此独立地是0、1、
2、3和4之一，但m1+m2的总和是1、2、3和4之一；Y   是羰基或硫代羰基；A   是直连键，二价基团(C1-C6)-亚烷基、(C5-C6)亚环烷基、亚
苯基、亚苯基-(C1-C4)-烷基之一，或是5元或6元、饱和或
不饱和杂环的二价基团，所述杂环可含有一个或两个氮原子
并且可以被(C1-C6)-烷基或双键的氧或硫单取代或二取代，
其中，在基团亚苯基烷基和亚苯基链烯基中，基团R1与亚
苯基连接；B   是二价基团亚甲基或亚乙基，其中的亚甲基和亚乙基是未取
代的或被一个或两个相同或不同的基团所取代，所述基团选
自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C6)-环
烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-
芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷
基、任选地取代的杂芳基和在杂芳基部分任选地取代的杂芳
基-(C1-C6)-烷基；E   是R10CO、HO-CH2或R8CO-O-CH2；R   是氢、(C1-C8)-烷基，其中所有的基团R均彼此独立并且可
以相同或不同；R1 是氢、可以被氟任选地单取代或多取代的(C1-C10)-烷基、在
芳基部分任选地取代的R21-((C6-C10)-芳基)、在芳基部分任
选地取代的(R21-((C6-C10)-芳基))-(C1-C6)-烷基、基团Het、
Het-(C1-C6)-烷基或基团X-NH-C(=NH)-R20-、
X1-NH-R20-、R22N(R21)-C(O)、O=和S=之一；X   是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、
(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任选地取代的
(C6-C10)-芳基羰基、任选地取代的(C6-C10)-芳氧羰基、可以
在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、羟
基、(C1-C6)-烷氧基或氨基；X1 具有X的含义之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″
彼此独立地具有X的含义；R2 是氢或(C1-C8)-烷基；R3 是氢、可以被1-6个氟原子任选地取代的(C1-C8)-烷基、任
选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-
C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部
分任选地取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、
(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-
二环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环
烷基-(C1-C6)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、
R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、
CON(CH3)R15或CONHR15；R4 是(C1-C8)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同的取
代基单取代或二取代，所述取代基选自羟基、(C1-C8)-烷氧
基、R5、任选地取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨基羰
基、可以在芳基部分被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰
基、(C1-C6)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲
基；R5 是任选地取代的(C6-C12)-芳基、在芳基部分任选地取代的
(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是任选地取代的单环或二
环、5元-12元杂环基团，所述杂环可以是芳族的、部分饱
和或完全饱和的，并且可以含有一个、两个或三个相同或不
同的选自氮、氧和硫的杂原子；R6 是天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸、任选地N-(C1-C8)-烷
基化的或可以在芳基部分被取代的N-((C6-C12)-芳基-(C1-
C8)-烷基化的)氮杂氨基酸的残基，或是二肽、三肽的残基，
以及它们的酯和酰胺，其中的游离功能基可用肽化学中常用
的保护基保护，并且其中基团R6-CO中酰胺键上的氮原子
可以带有基团R作为取代基；R7 是通过氮原子连接的5元至7元的饱和单环或二环杂环基
团，所述杂环可含有一个、两个、三个或四个相同或不同的
选自氧、氮和硫的其它环杂原子，并且可以在碳原子和其它
环氮原子上被任选地取代，其中，所述其它环氮原子可带有
选自氢、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-
(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基团
作为取代基，并且Rh是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、
(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基或
在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基；R8 是氢、(C1-C6)-烷基或在苯基任选地取代的苯基-(C1-C4)-烷
基；R10是羟基、(C1-C8)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C10)-
芳基-(C1-C6)-烷氧基、任选地取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-
C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基氧基-
(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基、氨基
羰基-(C1-C6)-烷氧基或(单-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-
(C1-C6)-烷氧基；R11是氢、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或
R12a-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C10)-
环烷基、(C5-C10)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-
C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-
烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂
芳基-(C1-C8)-烷基或基团R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氢或(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16R16是6元至14元的二环或三环基团，该基团是饱和或部分不
饱和的，可以含有一个、两个、三个或四个相同或不同的、
选自氮、氧和硫的杂原子，并且可以被一个或多个相同或不
同的、选自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直连键或(C1-C2)-亚烷基；R21是氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-
C4)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选地
取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、基团Het或Het-(C1-
C4)-烷基，其中的烷基可以被氟单取代或多取代，并且如果
R21出现了一次以上，则它们可以相同或不同；R22是基团R21-、R21N(R21)-或R21N(R21)-C(=N(R21))-之一；R30是基团R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、
R32-CO-N(R)-R31或R32(R)N-CO-R31之一，其中，如果W
是R1-A-C(R13)、A是直连键并且R1和R13是氢，则R30不
能是R32-CO-N(R)-R31；R31是二价基团-R33-R34-R35-R36-，其中R36与式Ⅰ咪唑烷环上的
氮原子相连；R32是氢、可任选地被1-6个氟原子取代的(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-
链烯基、(C2-C6)-炔基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)-环烷基-
(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的杂芳基
或在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；R33是直连键或二价的(C1-C4)-亚烷基；R34是选自(C1-C6)-亚烷基、(C5-C6)-亚环烷基、任选地取代的
(C6-C10)-亚芳基和任选地取代的亚杂芳基的二价基团；R35是直连键或二价的(C1-C4)-亚烷基；R36是直连键、基团-CO-或基团-S(O)n-；Het 是单环或多环、5元至12元的芳香或非芳香环基团，环中
含有1或2个相同或不同的、选自N和O的杂原子作为环
单元并且可以被一个或多个相同或不同的取代基任选地取
代；e和h彼此独立地是0或1；n   是1或2；包括该化合物的所有立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及该化合物的生理可耐受盐。
其它优选的式Ⅰ化合物是，其中W   是二价基团R1-A-C(R13)；Y   是羰基；A   是直连键，二价基团(C1-C6)-亚烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-
C2)-烷基之一，或是5元或6元、饱和或不饱和杂环的二价
基团，所述杂环可含有一个或两个氮原子并且可以被(C1-
C6)-烷基或双键的氧或硫单取代或二取代，其中，在基团亚
苯基烷基和亚苯基链烯基中，基团R1与亚苯基连接；B   是二价基团亚甲基或亚乙基，其中的亚甲基和亚乙基是未取
代的或被选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、
(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选地取代
的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-
(C1-C6)-烷基、任选地取代的杂芳基和在杂芳基部分任选地
取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基的基团所取代；E   是R10CO、HO-CH2或R8CO-O-CH2；R   是氢或(C1-C8)-烷基，其中所有的基团R均彼此独立并且可
以相同或不同；R1 是氢、可以被氟任选地单取代或多取代的(C1-C10)-烷基、在
芳基部分任选地取代的R21-((C6-C10)-芳基)、在芳基部分任
选地取代的(R21-((C6-C10)-芳基))-(C1-C6)-烷基、基团Het、
Het-(C1-C4)-烷基或基团X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-
和O=之一；X   是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、
(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任选地取代的
(C6-C10)-芳基羰基、任选地取代的(C6-C10)-芳氧羰基、可以
在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、羟
基、(C1-C6)-烷氧基或氨基；X1 具有X的含义之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″
彼此独立地具有X的含义；R2 是氢或(C1-C6)-烷基；R3 是氢、可以被1-6个氟原子任选地取代的(C1-C8)-烷基、任
选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-
C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部
分任选地取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-环烷基、
(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-
二环烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环
烷基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、
R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、
CON(CH3)R15或CONHR15；R4 是(C1-C6)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同的取
代基单取代或二取代，所述取代基选自羟基、(C1-C8)-烷氧
基、R5、任选地取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨基羰
基、可以在芳基部分被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰
基、(C1-C6)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲
基；R5 是任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选地取代的
(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，或是任选地取代的单环或二
环、5元至12元杂环基团，所述杂环可以是芳族的、部分
饱和或完全饱和的，并且可以含有一个、两个或三个相同或
不同的选自氮、氧和硫的杂原子；R6 是天然或非天然的氨基酸的残基或二肽或三肽的残基，以及
它们的酯和酰胺，其中的游离功能基可用肽化学中常用的保
护基保护，并且其中基团R6-CO中酰胺键上的氮原子可以
带有基团R作为取代基；R7 是通过氮原子连接的5元至7元的饱和单环杂环基团，所述
杂环可含有一个或两个相同或不同的选自氧、氮和硫的其它
环杂原子，并且可以在碳原子和其它环氮原子上被任选地取
代，其中，所述其它环氮原子可带有选自氢、Rh、HCO、
RhCO、RhO-CO、HO-CO-(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-
C4)-烷基的相同或不同的基团作为取代基，并且Rh是(C1-
C4)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部分任选地
取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基；R8 是氢、(C1-C6)-烷基或在苯基任选地取代的苯基-(C1-C4)-烷
基；R10是羟基、(C1-C8)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C10)-
芳基-(C1-C6)-烷氧基、任选地取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-
C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基氧基-
(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基、氨基
羰基-(C1-C6)-烷氧基或(单-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基)-
(C1-C6)-烷氧基；R11是氢、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或
R12a-S(O)2；R12a是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C6)-环
烷基、(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-
芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷
基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂芳
基-(C1-C4)-烷基或基团R15；R12b是氨基、二-((C1-C8)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氢或(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是6元至12元的二环或三环基团，该基团是饱和或部分不
饱和的，可以含有一个、两个、三个或四个相同或不同的、
选自氮、氧和硫的杂原子，并且可以被一个或多个相同或不
同的、选自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直连键或亚甲基；R21是氢、(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部
分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基、基团Het或
Het-(C1-C2)-烷基，其中的烷基可以被氟单取代至四取代，
并且如果R21出现了一次以上，则它们可以相同或不同；R30是基团R32(R)N-CO-N(R)-R31或R32(R)N-CS-N(R)-R31之
一；R31是选自(C1-C6)-亚烷基、任选地取代的(C6-C10)-亚芳基、在亚
芳基部分任选地取代的(C6-C10)-亚芳基-(C1-C4)-烷基、(C5-
C6)-亚环烷基、(C5-C6)-亚环烷基-(C1-C4)-烷基、任选地取代
的亚杂芳基或在亚杂芳基部分任选地取代的亚杂芳基-(C1-
C4)-烷基的二价基团，其中，在亚芳基烷基、亚环烷基烷基
和亚杂芳基烷基的情况中，是其中的烷基与式Ⅰ咪唑烷环上
的氮原子相连；R32是氢、可任选地被1-6个氟原子取代的(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-
链烯基、(C2-C6)-炔基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)-环烷基-
(C1-C4)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选地取代的杂芳基
或在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基；Het 是单环或多环、5元至10元的芳香或非芳香环基团，环中
含有1或2个相同或不同的、选自N和O的杂原子作为环
单元并且可以被一个或多个相同或不同的取代基任选地取
代；e和h彼此独立地是0或1；包括该化合物的所有立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及该化合物的生理可耐受盐。
一系列特别优选的化合物包括其中的B是未取代的亚甲基或被(C1-C8)-烷基取代的亚甲基的式Ⅰ化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐。在该系列化合物中，尤其优选其中的B是被(C1-C8)-烷基取代的亚甲基的式Ⅰ化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐。
另一系列特别优选的化合物包括其中的R30是选自R32(R)N-CO-N(R)-R31和R32(R)N-CS-N(R)-R31的基团并且R31是选自(C1-C6)-亚烷基和在亚芳基部分任选地取代的(C6-C10)-亚芳基-(C1-C4)-烷基的二价基团的式Ⅰ化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐，其中，在亚芳基烷基的情况中，烷基与式Ⅰ中咪唑烷环上的氮原子相连。在该系列化合物中，尤其优选其中的R30是R32NH-CO-NH-R31并且其中的R32是任选地取代的苯基，R31是二价基团1,4-亚苯基甲基(即-(1,4-C6H4)-CH2-)并且其中的甲基与式Ⅰ中咪唑烷环上的氮原子相连的式Ⅰ化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐。
另一系列特别优选的化合物包括其中的R13是氢或甲基的式Ⅰ化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐。在该系列化合物中，尤其优选其中R1-A-不是氢并且同时基团R13也不是氢的式Ⅰ化合物，即其中的W不是CH2的化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐，其中，极为优选其中的R13是甲基、即其中的W是二价基团R1-A-C(CH3)并且其中的R1-A-不是氢的化合物。
另一系列特别优选的化合物包括同时满足下列条件的式Ⅰ化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐：其中的R13和R1-A-均不是氢，R30是基团R32NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2-，其中的基团-(1,4-C6H4)-是通过1位和4位连接的亚苯基，R32是任选地取代的苯基。
另一系列特别优选的化合物包括同时满足下列条件的式Ⅰ化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐：其中的R13和R1-A-均不是氢，R30是基团R32NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2,R32是任选地取代的苯基并且B是二价的未取代的亚甲基或是优选的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基取代的亚甲基。
另一系列特别优选的化合物包括同时满足下列条件的式Ⅰ化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐：其中的R13和R1-A-均不是氢，R30是基团R32NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2,R32是任选地取代的苯基，B是二价的未取代的亚甲基或优选是(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基取代的亚甲基并且式Ⅰ中的基团-N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E是基团-NH-CH(R3)-CH2-E。
另一系列特别优选的化合物包括同时满足下列条件的式Ⅰ化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐：W是以上作过详细描述的二价基团1,1-亚环丙基、1,1-亚环戊基和1,1-亚环己基之一，其中从5元环和6元环衍生的基团均可以带有双键的氧原子作为取代基，R30是基团R32NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2并且R32是任选地取代的苯基。
另一系列特别优选的化合物包括同时满足下列条件的式Ⅰ化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐：W是二价基团1,1-亚环丙基、1,1-亚环戊基和1,1-亚环己基之一，R30是基团R32NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2,R32是任选地取代的苯基并且B是二价的未取代的亚甲基或优选是(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基取代的亚甲基。
另一系列特别优选的化合物包括同时满足下列条件的式Ⅰ化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐：W是二价基团1,1-亚环丙基、1,1-亚环戊基和1,1-亚环己基之一，R30是基团R32NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2,R32是任选地取代的苯基，B是二价的未取代的亚甲基或优选是(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基取代的亚甲基，并且式Ⅰ中的基团-N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E是基团-NH-CH(R3)-CH2-E。
另一系列特别优选的化合物包括如下式Ⅰ化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐：在基团-N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E(该基团通过酰胺键与基团-B-CO连接)中，基团N(R)和连接在该链上的第一个基团(该基团为酸性基团如羧基、磺酸基团、膦酸基团或四唑基或其衍生物如酯或酰胺)之间的碳原子链含有两个或两个以上的碳原子。从基团N(R)开始，连接在该碳原子链上的该第一个酸性基团(或其衍生物)可以是基团E或是基团R3，如果后者是，例如COOR21、CONHR4、COR6、COR7等。在该系列的化合物中，尤其优选如下式Ⅰ化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐：在基团-N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E中，基团N(R)和连接在该链上的第一个基团(该基团为酸性基团或其衍生物)之间的碳原子链含有两个碳原子。该类型化合物中，尤其优选的式Ⅰ化合物是如下化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐：例如，其中的e是1的化合物，即含有基团-N(R)-C(R)(R)-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E的化合物，其中的h可以是1或0，并且优选其中R3是R11NH并且h是0的化合物。该类型化合物中，尤其优选的式Ⅰ化合物还可以是如下化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐：例如，其中的e是0、h是1并且R3不是酸性基团或其衍生物的化合物，即其中含有基团-N(R)-C(R2)(R3a)-C(R)(R)-E的化合物，其中的R3a如R3所定义，但不能是羧基或其衍生物如酯或酰胺。在这些化合物中，优选R3a是氢、可以被1-6个氟原子任选地取代的(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基或(C2-C8)-炔基。在这些化合物中，特别优选R3a是氢、可以被1-6个氟原子任选地取代的(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基、(C10-C12)-三环烷基或(C10-C12)-三环烷基-(C1-C4)-烷基。在该系列的化合物中，还优选其中-N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E中的基团-N(R)-是-NH-的化合物。
另一系列特别优选的化合物包括如下式Ⅰ化合物，包括其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及它们的生理可耐受盐：在基团-N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E中，基团N(R)和连接在该链上的第一个基团(该基团为酸性基团或其衍生物)之间的碳原子链仅含有一个碳原子，但是，在这些化合物中，从基团N(R)开始，连接在碳原子链上的第一个酸性基团或其衍生物必需满足以下条件：a)第一个酸性基团或其衍生物是酰胺基团，但是，在酰胺氮上的烷基取代基中不含连接在该烷基取代基上的羧基(或其衍生物如酯基或酰胺基团)；或b)第一个酸性基团是自由的酸性基团(或其盐)；或c)第一个酸性基团或其衍生物是酯基。该系列的化合物可以是例如，如下式Ⅰ化合物：其中e是0并且R3是COOR21、COOR15、CONHR15或CON(CH3)R15，优选CONHR15,h是0或1，优选1。该系列的化合物还可以是例如，如下式Ⅰ化合物：其中e是0,h是0或1，优选1,R3是CON(CH3)R4或CONHR4，但是其中表示R4的(C1-C10)-烷基不能被羧基或其衍生物如酯或酰胺取代，即该化合物是例如，其中的R4是氢或尤其是未取代的(C1-C10)-烷基或被一个或多个相同或不同的取代基取代的(C1-C10)-烷基的化合物，其中所述取代基选自羟基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任选地取代的(C3-C8)-环烷基、四唑基和三氟甲基。在该系列的化合物中，优选E是酸性基团或其衍生物。
通常，优选这样的式Ⅰ化合物，其中在一个手性中心具有单一构型或在一个以上的手性中心具有单一构型的化合物，所述手性中心是，例如，当适宜取代时，带有基团R2和R3的碳原子和/或式Ⅰ中咪唑烷环上的中心W。也就是说，优选在一个或多个手性中心以单一或基本单一的构型(R构型或S构型均可)存在而不是以R/S混合物的形式存在的化合物。但是，在这些式Ⅰ化合物中，各手性中心可以彼此独立地具有R构型或S构型，并且可以具有相同或不同的构型。
式Ⅰ化合物可以通过，例如将式Ⅱ的化合物
Figure A9812251900811
    (Ⅱ)与式Ⅲ的化合物进行片段缩合反应制得，
Figure A9812251900812
    (Ⅲ)
其中，式Ⅱ和Ⅲ中的基团W、Y、B、E、R、R2、R3和R30以及e和h如上所定义，或者其中的功能基可以是保护了的形式或是这些基团的前体，其中的G是羟基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基或活化的羧酸衍生物如酰氯或活泼的酯。如果要制备的式Ⅰ化合物中，式Ⅰ中的R3是羧酸衍生物或含有这样的基团，则式Ⅲ的化合物中R3基团可以最初是以保护形式存在的羟基羰基或含有该基团，然后在式Ⅱ和式Ⅲ化合物缩合后以一步或多步合成所需最终的基团R3。功能基的前体是可以根据本领域技术人员已知的常规合成方法转变成所需功能基的基团。例如，硝基可以通过还原，例如催化氢化转变成氨基，因此可以将硝基作为氨基或可以通过进一步的反应由此得到的基团的前体。氰基可以通过还原转变成氨甲基或通过水解转变成酰胺基团或羧基基团，因此可以作为这些基团的前体。醇基可以被氧化成醛基或酮基，因此可以作为这些基团的前体。基团的前体还可以是在随后进行的许多反应步骤中能够由此制得大量目标分子的基团。在进行反应或一系列反应之前引入分子中并随后脱除的保护基的例子如上所述。
为了将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物缩合，最好使用本领域技术人员熟知的肽化学偶联方法(参见，例如Houben-Weyl,Methoden derOrganischen Chemie[有机化学的方法]，15/1卷和15/2卷，GeorgThieme Verlag,Stuttgart,1974)。可能的缩合剂或偶联剂是，例如羰基二味唑、碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺(DCC)或二异丙基碳化二亚胺、O-((氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基)-N,N,N’N’-四甲基四氟硼酸盐(TOTU)或丙基膦酸酐(PPA)。
缩合反应可以在本领域技术人员熟知的标准条件下进行。通常，在缩合反应中需要将不参与反应的氨基用可逆的保护基进行保护。这同样适用于不参与反应的羧基，所述羧基优选在缩合反应中以(C1-C6)烷基酯、苄酯或叔丁酯的形式存在。如果氨基仍以其前体例如硝基或氰基的形式存在，则无需对氨基进行保护，该氨基仅在缩合反应后通过例如氢化反应形成。缩合后，以适宜的方式脱除所存在的保护基。例如，可以通过氢化脱除NO2基团(氨基酸中的胍基保护)、苄氧羰基和苄酯中的苄基。叔丁基类型的保护基在酸性条件下脱除，而9-芴基甲氧羰基通过仲胺除去。式Ⅰ化合物还可以通过，例如根据常规方法在固相上分步合成，在该方法中，分子的各结构单元可以不同的顺序引入。
其中的W是R1-A-C(R13)并且Y是羰基的式Ⅱ化合物可以通过如下方法制得，例如，首先将式Ⅳ的化合物    (Ⅳ)与例如碳酸铵和氰化钾进行Bucherer反应，生成式Ⅴ的化合物
Figure A9812251900831
    (Ⅴ)(H.T.Bucherer,V.A.Lieb，实用化学杂志(J.Parkt.Chem.)141(1934),5)，其中式Ⅳ和Ⅴ中的基团R1、R13和A如上所定义。式Ⅵ化合物，
Figure A9812251900832
(Ⅵ)其中R1、R13、A、B和G如上所定义，可以通过首先将式Ⅴ化合物与例如烷基化试剂反应在分子中引入基团-B-G制得。然后将式Ⅵ化合物与式R30-LG的第二种试剂反应生成相应的式Ⅱ化合物，其中R30具有上述含义，LG是可以被亲核取代的离去基，例如卤素、特别是氯或溴，磺酰氧基如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，(C1-C4)-烷氧基，任选地取代的苯氧基或杂环离去基，例如咪唑基。
通常，根据基团R30和其它基团的含义，可能有利的是不通过试剂R30-LG向分子中引入最终的R30基团，而是在咪唑烷环上连接了基团R30的前体后，在咪唑烷环上合成基团R30。这可以在例如式Ⅵ化合物或由此制备的式Ⅱ化合物的阶段进行，或在合成的其它中间体阶段进行。例如，以下用其中的R30是脲基R32(R)N-CO-N(R)-R31的化合物说明了该方法。其中的R30是R32(R)N-CO-N(R)-R31的式Ⅱ化合物可通过该方法合成，例如，首先将式Ⅵ化合物与式PG-N(R)-R31-LG的试剂反应，其中的LG是可以被亲核取代的离去基，生成式Ⅶ的化合物，
Figure A9812251900841
    (Ⅶ)
其中PG是氨基保护基，例如叔丁氧羰基或苄氧羰基，其它如上所定义。脱除保护基PG后，通过将形成的氨基HNR-与例如式R32-N=C=O的异氰酸酯反应生成其中的R30是R32NH-CO-N(R)-R31的式Ⅱ化合物。通过与例如式R32(R)N-CO-Cl的氨基甲酰氯反应，可以制得其中的R30是R32(R)N-CO-N(R)-R31的式Ⅱ化合物。相应地，与异硫氰酸酯和硫代氨基甲酰氯反应可以得到类似的硫脲衍生物；分另将氨基与活泼的羧酸衍生物、硫代羧酸衍生物、磺酸衍生物、亚磺酸衍生物和氨基磺酰氯反应，可以得到(硫代)酰胺、磺酰胺、亚磺酰胺和硫酰胺。类似于式Ⅶ化合物，还可以制备其它化合物并将其用于合成，其中，将式Ⅶ中的基团PG-N(R)-用一个氨基的前体基团代替，然后在进一步反应步骤中将其转变成氨基。例如，可首先将式Ⅵ化合物与式O2N-R31-LG的硝基化合物或式NC-R31-LG的氰基化合物反应，生成相应于式Ⅶ化合物的化合物，然后通过例如催化氢化将硝基或氰基转变成氨基，然后可将氨基转变成所需的目标基团，例如用式R32N=C=O的异氰酸酯生成其中的R30是R32NH-CO-NH-R31的脲衍生物，或用其它化合物转变成所需的目标基团。根据该方法，可以合成大量其它的式Ⅰ化合物，所进行的反应通常是本领域技术人员熟知的常规方法。
通常，制备式Ⅰ化合物中各个步骤可以根据本领域技术人员熟悉的已知方法或与其类似的方法进行。正如已经解释过的，根据具体情况，可能合适的是在合成式Ⅰ化合物的所有步骤中对可导致副反应或不利反应的功能基用本领域技术人员公知的、适于该合成的保护基策略进行暂时封锁。
如上所述的，不是在分子中直接引入最终形式的功能基，而是先在分子中引入前体然后在中间体阶段合成最终功能基的上述方法可相应地用于式Ⅰ分子中的其它部分，例如基团R1或基团R3。
其中W是
Figure A9812251900851
并且Y是羰基的式Ⅱ化合物可以通过，例如，将式Ⅷ化合物，
Figure A9812251900852
    (ⅤⅢ)其中R1、A、L、m1和m2如上所定义，进行如上制备式Ⅴ化合物所述的Bucherer反应，生成式Ⅸ的化合物，    (Ⅸ)然后用可向分子中引入基团-B-G的试剂，按照以上制备式Ⅵ化合物的描述，将其转变成式Ⅹ化合物，
Figure A9812251900861
    (Ⅹ)其中，式Ⅸ和Ⅹ化合物中的基团R1、A、B、G和L以及m1和m2具有上述含义。随后可按照上述式Ⅵ化合物的反应，将式Ⅹ化合物与式R30-LG的试剂或式PG-N(R)-R31-LG的试剂反应。
如果W是R1-A-C(R13)=C或下式的基团
Figure A9812251900862
该结构单元可通过例如，类似于已知方法将相应的醛或相应的酮与在对应于基团W的位置含有未取代亚甲基的二氧代或硫代氧代咪唑烷缩合引入。
式Ⅲ的氨基化合物可以购买到或可以从可购买到或可制得的原料合成，所述原料可以根据文献方法或类似方法按照已知的常规过程或类似过程制得。
其中W是R1-A-C(R13)的式Ⅰ化合物还可以通过如下方法制得：将α-氨基酸或可以通过常规方法制得的N-取代的α-氨基酸，或优选其酯、例如甲酯、乙酯、叔丁酯或苄酯，例如式Ⅺ的化合物
Figure A9812251900863
    (Ⅺ)其中R1、R13、R30和A如上所定义，与异氰酸酯或异硫氰酸酯，例如式Ⅻ的化合物反应，    (Ⅻ)其中B、E、R、R2、R3、e和h如上所定义，U是异氰酸根合或异硫氰酸根合，由此制得脲衍生物或硫脲衍生物，例如式ⅩⅢ的化合物，    (ⅩⅢ)该化合物中的基团如上所定义，Z是氧或硫。可通过与酸一起加热将式ⅩⅢ的化合物环化生成式Ⅰa的化合物，    (Ⅰa)其中的各基团具有上述含义。式ⅩⅢ化合物生成式Ⅰa化合物的环化反应还可以通过用碱在惰性溶剂中处理来完成，例如用氢化钠在非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中处理。在环化过程中，功能基可以是被保护了的形式。
其中W是R1-A-C(R13)的式Ⅰ化合物还可以通过将式Ⅺ化合物与式ⅩⅣ的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应制得，
Figure A9812251900881
    (ⅩⅣ)其中B和U如式Ⅻ中所定义，Q是烷氧基，例如(C1-C4)-烷氧基如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基，(C6-C14)-芳氧基如苯氧基，或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基如苄氧基。在该情况下，制得式ⅩⅤ的化合物    (ⅩⅤ)其中的Z是氧或硫，A、B、Q、R1、R13和R30如式Ⅺ和ⅩⅣ中所定义，然后按照以上将式ⅩⅢ化合物环化中的描述，将其在酸或碱的存在下环化生成式ⅩⅥ化合物，
Figure A9812251900883
    (ⅩⅥ)其中的W是R1-A-C(R13)，Z、B、Q和R30如上所定义。然后可以从式ⅩⅥ化合物制得式Ⅰa的化合物，例如通过将基团CO-Q水解成羧酸COOH并随后按照以上关于式Ⅱ和Ⅲ化合物偶联中的描述将其与式Ⅲ化合物偶联。同样，在该合成过程中，功能基可以是保护了的形式或是前体的形式。
另一种制备式Ⅰa化合物的方法是，例如，将式ⅩⅦ的化合物    (ⅩⅦ)其中的W是R1-A-C(R13)并且其它基团如上所定义，与光气或硫光气或相应的等同物反应(参见S.Goldschmidt和M.Wick，李必希化学纪事(Liebigs Ann.Chem.)575(1952),217-231和C.Tropp，化学通讯(Chem.Ber.)61,(1928),1431-1439)。
其中的Z是氧的式Ⅰa化合物还可以通过如下方法制得：首先将式ⅩⅧ的化合物    (ⅩⅧ)其中R1、R13和A具有上述含义，PG是氨基保护基例如苄氧羰基，与式ⅩⅨ的化合物偶联，    (ⅩⅨ)其中B具有上述含义，Q’是保护了的羧酸的羟基，例如烷氧基如叔丁氧基，由此生成式ⅩⅩ的化合物，    (ⅩⅩ)其中R1、R13、A、B、PG和Q’具有上述含义。然后在式ⅩⅩ化合物中，保护基PG可选择性地从氨基中脱除，例如在苄氧羰基的情况下通过氢化，然后通过引入CO基团成环，生成式ⅩⅪ的化合物(ⅩⅪ)其中R1、R13、A、B和Q’具有上述含义。为了引入羰基，可以使用例如光气或光气等同物(参见上述式ⅩⅦ化合物的反应)。在将式ⅩⅩ化合物转变成式ⅩⅪ化合物的过程中，可以出现或可以特别制备的中间体是，例如异氰酸酯。将式ⅩⅩ化合物转变成式ⅩⅪ化合物可以在一步或多步中完成。例如，环化反应可在引入羰基后，单独在碱如氢化钠的存在下进行(参见上述的环化反应)。还可将PG是苄氧羰基的式ⅩⅩ化合物直接转变成式ⅩⅪ的化合物，而无需使用结构单元如光气以引入羰基。如果将PG是苄氧羰基的式ⅩⅩ化合物用碱如氢化钠处理，可直接得到式ⅩⅪ化合物。
在式ⅩⅪ化合物中，可按照以上关于式Ⅵ化合物的描述在NH基团上引入基团R30或基团PG-NR-R31-，并按照以上对于式Ⅶ和Ⅱ化合物中的描述将保护基CO-Q’裂解成羧基COOH后，可以合成所需的式Ⅰa化合物(其中Z=氧)。同样，在该合成过程中，功能基可以是保护了的形式或是前体的形式。
基团R1中所含的胍基可以从例如氨基得到，氨基又可以从例如硝基或氰基通过用如下试剂还原得到：1．O-甲基异脲(S.Weiss和H.Krommer，化学家通报(Chemiker-Zeitung)98(1974),617-618)2．S-甲基异硫脲(R.F.Borne,M.L.Forrester和I.W.Waters，药物化学杂志(J.Med.Chem.),20(1977),771-776)3．硝基-S-甲基异硫脲(L.S.Hafner和R.E.Evans，有机化学杂志(J.Org.Chem.),24(1959)57)4．亚胺甲基氨基磺酸(K.Kim,Y.-T.Lin和H.S.Mosher，(四面体通讯)Tetrah.Lett.29(1988),3183-3186)5．3,5-二甲基-1-吡唑基甲脒鎓硝酸盐(F.L.Scott,D.G.O’Donovan和J.Reilly，美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.)75(1953),4053-4054)6．N,N’-二叔丁氧羰基-S-甲基异硫脲(R.J.Bergeron和J.S.McManis，有机化学杂志(J.Org.Chem.),52(1987),1700-1703)7．N-烷氧羰基-，N,N’-二烷氧羰基-，N-烷基羰基-和N,N’-二烷基羰基-S-甲基异硫脲(H.Wollweber,H.Koelling,E.Niemers,A.Widdig,P.Andrews,H.-P.Schulz和H.Thomas，药物研究(Arzneim.Forsch.)(Drug Res.)34(1984),531-542)。
脒可以从相应的氰基化合物通过与醇例如甲醇或乙醇在酸性无水介质如二噁烷、甲醇或乙醇中的加成并随后进行氨解，例如用氨在醇如异丙醇、甲醇或乙醇中处理制得(G.Wagner,P.Richter和Ch.Garbe，药物(Pharmazie)29(1974),12-55)。另一种制备脒的方法是将硫化氢与氰基的加成，然后将生成的硫代酰胺甲基化并随后与氨反应(GDR专利号235866)。还可以将羟胺与氰基加成，如需要，所生成的N-羟基脒也可以通过例如氢化转变成脒。
就制备式Ⅰ化合物而言，将WO-A-95/14008、EP-A-796855的内容及其相应的申请以及WO-A-96/33976引入本文作为参考。尤其就制备外消旋形式和对映体纯形式的式Ⅴ和Ⅵ化合物而言，参考的是WO-A-96/33976中的相应细节，这些细节是本申请公开的一部分。
式Ⅰ化合物是有价值的药物活性化合物，适用于例如治疗和预防炎症性疾病、过敏性疾病或哮喘。根据本发明，式Ⅰ化合物及其生理可耐受的盐和衍生物可作为用于治疗或预防的药物向动物、优选哺乳动物、特别是人进行给药。这些化合物可以化合物本身、与另一种物质的混合物或以药物制剂的形式进行给药，所述药物制剂可经肠或胃肠外给药并且含有有效剂量的至少一种式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐和衍生物作为活性成分以及常规的药用无毒赋形剂和/或添加剂。
因此，本发明还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐和衍生物用作药物，式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐和衍生物在生产用于治疗和预防上述或下述疾病、例如用于治疗和预防炎症性疾病的药物中的用途，以及式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐和衍生物在治疗和预防这些疾病中的用途。本发明还涉及药物制剂，所述药物制剂含有有效剂量的至少一种式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐和衍生物和药用无毒载体，即常规的药用无毒赋形剂和/或添加剂。
药物可以进行全身或局部给药。可将药物以例如丸剂、片剂、薄膜包衣片、糖包衣片、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、散剂、溶液剂、糖浆、乳液、混悬液或其它药物剂型进行给药。但也可以例如以栓剂的形式进行阴道内或直肠给药，或以例如注射液或输注液、微胶囊或棒的形式胃肠外或通过植入给药，或以例如软膏、溶液或酊剂的形式局部或经皮给药，或以其它方式，例如以鼻喷雾剂或气雾剂混合物的形式给药。如果将溶液剂进行胃肠外给药，可将其通过例如静脉内、肌肉内、皮下、关节内、滑膜内或其它方式给药。
本发明的药物制剂以已知的方式制备，可以使用药物惰性的无机和/或有机赋形剂和一种或多种式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受的盐和衍生物。为了制备丸剂、片剂、糖包衣片和硬明胶胶囊，可以使用，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的赋形剂是，例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、聚乙二醇、天然油或硬化油等。用于制备溶液剂如注射液，乳液或糖浆的的适宜赋形剂是，例如水、醇、甘油、二醇、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。用于微胶囊、植入物或棒的适宜赋形剂是，例如乙醇酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.5-90％(重量)的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受的盐和衍生物。
除活性化合物和赋形剂外，药物制剂中还可以含有辅剂或添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂或芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂或增溶剂、用于达到药物储库效果的手段、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。所述药物制剂还可含有两种或更多种式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受的盐和衍生物。此外，所述药物制剂中除了至少一种式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受的盐和衍生物外，还可含有一种或多种其它具有治疗或预防活性的物质，例如具有抗炎作用的物质。药物制剂通常每剂含有0.2-500mg、优选1-100mg式Ⅰ的活性化合物和/或其生理可耐受的盐和衍生物。
如果将式Ⅰ化合物或含有该化合物的药物制剂作为气雾剂给药，例如作为鼻气雾剂或通过吸入给药时，可以通过例如使用喷雾器、雾化器、泵雾化器、吸入装置、计量吸入器或干粉吸入器来完成。用于将式Ⅰ化合物以气雾剂的形式给药的药物剂型可以通过本领域技术人员已知的方法制备。为了制备所述气雾剂，适宜的是式Ⅰ化合物在水、水-醇混合物或适宜的盐水溶液中的溶液或分散体，其中可含有常用的添加剂，例如苄醇或其它适宜的防腐剂；用于提高生物利用度的吸收促进剂；增溶剂；分散剂等，如需要，还可含有常用的抛射剂如氯氟化烃和/或氟化烃。
式Ⅰ化合物能够抑制VLA-4与其配体之间的相互作用在其中起作用的细胞-细胞相互作用过程和细胞-基质相互作用过程。式Ⅰ化合物的效果可以在试验中证实，在所述试验中，对含有VLA-4受体的细胞如白细胞与该受体的配体如VCAM-1的结合进行测定，用于该目的的VCAM-1可通过基因工程进行制备。所述试验的细节将在以下进行描述。具体地讲，式Ⅰ化合物能够抑制白细胞的粘着和迁移，例如白细胞对内皮细胞的粘着，如上所述，该粘着作用是通过VCAM-1/VLA-4粘着机制进行控制的。因此，除作为抗炎剂外，式Ⅰ化合物及其生理可耐受的盐和衍生物通常还可用于治疗和预防以VLA-4受体和其配体之间的相互作用为基础或抑制该相互作用可以对其产生影响的疾病，它们尤其适用于治疗和预防至少部分是由于不利的白细胞粘着和/或白细胞迁移程度所引起的疾病或与其相关的疾病，为对该疾病进行预防、缓解或治愈需要减少白细胞的粘着和/或迁移。
因此，本发明还涉及式Ⅰ化合物及其生理可耐受的盐和衍生物用于抑制白细胞的粘着和/或迁移或用于抑制VLA-4受体以及式Ⅰ化合物在生产用于该目的的药物(即用于治疗或预防表现出不利的白细胞粘着和/或白细胞迁移程度的疾病，或用于治疗或预防VLA-4依赖型粘着过程在其中起作用的的疾病的药物)中的用途，以及式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受的盐和衍生物在治疗和预防该类型疾病中的用途。
式Ⅰ化合物可在各种不同起因的炎症症状中用作抗炎剂，以预防、减轻或抑制炎症的不利或有害的后果。它们可用于例如，治疗或预防关节炎、类风湿性关节炎、多关节炎、炎性肠疾病(溃疡性结肠炎)、全身性红斑狼疮，用于治疗或预防中枢神经系统的炎症性疾病如多发性硬化，或用于治疗或预防哮喘或过敏，例如迟发型过敏(Ⅳ型过敏)。这些化合物还适用于治疗或预防心血管疾病、动脉硬化、再狭窄、糖尿病、器官移植物的损伤、免疫疾病、自身免疫疾病、各种恶性肿瘤的肿瘤生长或肿瘤转移的形成、疟疾以及阻断整联蛋白VLA-4和/或影响白细胞活性有益于其预防、缓解或治愈的其它疾病。
式Ⅰ化合物的使用剂量可以在宽的范围内变化，并通常取决于每一个情况下的具体条件，这是医生所熟知的。所述剂量取决于，例如待治疗疾病的性质和严重程度、所用化合物以及是对急性或是慢性疾病状态进行治疗或是进行预防、或除式Ⅰ化合物外是否还施用了其它活性化合物。通常，在口服给药的情况下，约0.01-100mg/kg体重、优选0.1-10mg/kg体重、特别是0.3-2mg/kg体重的每日剂量可以对成人产生有效的效果。在静脉内给药的情况下，每日剂量通常为约0.01-50mg/kg、优选0.01-10mg/kg体重。尤其当施用较大的量时，可将每日剂量分成数次、例如2、3或4次给药。如需要，可根据个体情况使剂量高于或低于所述每日剂量的范围。
除了在人用药或兽药中用作药物活性化合物外，适于相关用途的式Ⅰ化合物及其盐和衍生物还可用于诊断，例如用于体外诊断细胞样品或组织样品，以及在需要阻断VLA-4或影响细胞-细胞或细胞-基质相互作用的生化研究中作为辅助工具或科学工具。此外，式Ⅰ化合物及其盐还可作为中间体用于制备其它化合物、特别是可以通过例如修饰或引入基团或功能基，例如通过酯化、还原、氧化或其它功能基转化反应而从式Ⅰ化合物制得的其它药物活性化合物。实施例
产物通过质谱(MS)和/或NMR谱进行鉴定。用含有例如乙酸或三氟乙酸的洗脱剂色谱分离然后冷冻干燥而纯化的碱性化合物、或用酸如三氟乙酸处理并通过冷冻干燥进行后处理的碱性化合物，根据冷冻干燥或后处理的进行方式，有时仍含有所用的酸，因此得到的是部分或完全是所用酸的盐、例如乙酸盐或三氟乙酸盐的形式。
缩写具有如下含义：MTBE       甲基叔丁基醚DMF        N,N-二甲基甲酰胺THF        四氢呋喃DMAP       4-二甲氨基吡啶DCC        N,N’-二环己基碳化二亚胺TOTU       O-((氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基)-N,N,N’N’-四甲
       基四氟硼酸盐HOBT       1-羟基苯并三唑DIPEA     N,N-二异丙基乙胺TFA       三氟乙酸DCM       二氯甲烷Me        甲基      CH3-              Et      乙基       CH3-CH2-nPr       正丙基    CH3CH2CH2-     iPr     异丙基     (CH3)2CH-nBu       正丁基    CH3CH2CH2CH2- iBu     异丁基     (CH3)2CHCH2-tBu       叔丁基    (CH3)3C-         Ph      苯基       C6H5-Fmoc      9-芴基甲氧羰基
实施例中的化合物部分根据通用方法进行制备，所述通用方法如下所述及示于流程。流程中，结构式上与式Ⅰ中的相应基团符号相同的基团具有对式Ⅰ所述的含义。其它基团的含义如各种情况中所述。对于具体的实施例物质以及在合成具体实施例物质的各步骤中用于原料的化合物，其基团的含义与实施例物质的结构一致。A)根据方案(流程)1的通用方法
为了制备式Ⅵa的中间体，或者用在α-位被基团R13和R1-A-取代的α-氨基酸烷基酯与异氰酸根合羧酸叔丁酯反应生成脲并将其用氢化钠环合(步骤A和B)，或将在4-位被基团R13和R1-A-取代的乙内酰脲用溴代羧酸叔丁酯烷基化(步骤C)。将式Ⅵa中间体就地或事先分离并任选地进行色谱纯化后用4-硝基苄基溴烷基化生成3-(4-硝基苄基)乙内酰脲衍生物(步骤D)。通过催化氢化将硝基还原成氨基(步骤E)，然后将其与式R32-N=C=O的异氰酸酯反应生成脲(步骤F)。用TFA将叔丁酯基团转变成羧基(步骤G)后，将式Ⅱa的中间体与式Ⅲ的氨基化合物偶联，所述式Ⅲ氨基化合物中的羧基以酯的形式保护(步骤H)。脱除酯保护基后，最终得到式Ⅰ化合物(步骤J)。流程1中的Alk是甲基或乙基。各步骤按照如下所述进行。
Figure A9812251900971
制备3-(4-硝基苄基)乙内酰脲衍生物的通用方法；步骤A,B,D(方法1)
将α-氨基酸烷基酯溶于DMF(每mmol酯约2ml)并用1当量异氰酸根合羧酸叔丁酯(类似于J.S.Nowick等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1996,61,3929中的方法制备)处理。将混合物室温搅拌12小时。所生成脲的DMF溶液不经进一步的纯化和后处理直接用于下一步反应。
为了将脲环化成乙内酰脲，将脲溶液冷却至0℃并用1.2当量(以脲计)氢化钠处理。将混合物于0℃搅拌15分钟，然后室温搅拌2小时。然后加入1.1当量(以脲计)4-硝基苄基溴并将混合物室温搅拌3小时。如果转化不完全，再次加入0.1当量氢化钠并将混合物继续在室温下搅拌3小时。加入水终止反应并在旋转蒸发仪上蒸除溶剂。将油状残余物加入乙酸乙酯中并将该溶液用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并真空蒸除溶剂。将残余物通过快速色谱(己烷/MTBE)纯化。合并产物馏份。制备3-(4-硝基苄基)乙内酰脲衍生物的通用方法；步骤A,B,D(方法2)
按照以上步骤A,B,D(方法1)部分中的描述完成步骤A和B。在方法2中，在进行步骤D之前，将式Ⅵa的中间体首先用庚烷/MTBE通过硅胶色谱进行纯化。合并产物馏份并真空蒸除溶剂。将残余物溶于DMF(每mmol式Ⅵa化合物2.5ml)，加入1当量4-硝基苄基溴和1.2当量碳酸铯并将该混合物室温搅拌约5小时，然后室温下放置过夜。过滤后，真空蒸除溶剂并将残余物用庚烷/MTBE进行硅胶色谱纯化。将产物馏份浓缩并用于步骤E。制备3-(4-硝基苄基)乙内酰脲衍生物的通用方法；步骤C,D(方法1)
将乙内酰脲(16mmol)溶于DMF(每mmol乙内酰脲约7.5ml)并用1.2当量氢化钠处理。将混合物室温搅拌4小时。加入1.7当量溴代羧酸叔丁酯后，继续在室温下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上蒸除溶剂。将残余物通过快速色谱(庚烷/MTBE)纯化。得到烷基化的式Ⅵa的乙内酰脲。
将烷基化的式Ⅵa的乙内酰脲溶于DMF(每mmol乙内酰脲约4ml)并用1.1当量氢化钠处理。将混合物室温搅拌1小时。加入1.1当量4-硝基苄基溴后，将混合物继续在室温下搅拌2-3小时。加入水终止反应并在旋转蒸发仪上蒸除溶剂。将油状残余物加入乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并真空蒸除溶剂。将残余物通过快速色谱(己烷/MTBE)纯化。合并含有3-(4-硝基苄基)乙内酰脲衍生物的产物馏份。制备3-(4-硝基苄基)乙内酰脲衍生物的通用方法；步骤C,D(方法2)
按照以上步骤C,D(方法1)部分中的描述完成步骤C。在方法2中，在步骤C中，将式Ⅵa的中间体与4-硝基苄基溴和碳酸铯反应(与以上步骤A,B,D(方法2)中描述的过程类似)并将得到的粗产物按照步骤C,D(方法1)的描述通过色谱纯化。硝基化合物的催化还原的通用方法；步骤E
将3-(4-硝基苄基)乙内酰脲衍生物溶于甲醇(每mmol乙内酰脲衍生物约10ml)并用钯/炭在氢气氛下氢化至反应完全。滤除催化剂并在旋转蒸发仪上蒸除溶剂。得到3-(4-氨基苄基)乙内酰脲衍生物。制备脲的通用方法；步骤F
将3-(4-氨基苄基)乙内酰脲衍生物溶于THF(每mmol乙内酰脲衍生物约4ml)并用1当量式R32-N=C=O的异氰酸酯处理。将混合物加热回流至反应结束。真空蒸除溶剂。将残余物通过快速色谱(己烷/MTBE)纯化。将产物馏份浓缩后得到相应的脲。将叔丁酯转变成羧酸的通用方法；步骤G
为了裂解叔丁酯基团，将步骤F中得到的脲在TFA(每mmol约10ml)中室温搅拌1小时。在旋转蒸发仪上蒸除TFA后，将残余物冷冻干燥。得到式Ⅱa的羧酸。将羧酸与氨基化合物偶联的通用方法；步骤H(方法1)
将Ⅱa的羧酸溶于DMF(每mmol羧酸约5ml)并用1当量待偶联的式Ⅲ氨基化合物处理，所述式Ⅲ氨基化合物中的羧基以酯的形式被保护，以及用1当量HOBT处理。将混合物冷却至0℃，用1当量DCC处理并于0℃下搅拌1小时。然后将其室温搅拌4小时。将混合物过滤并真空蒸除溶剂。将残余物通过快速色谱纯化得到偶联产物。将羧酸与氨基化合物偶联的通用方法；步骤H(方法2)
将Ⅱa的羧酸和1当量待偶联的式Ⅲ氨基化合物溶于DMF(每mmol羧酸约5ml)。向溶液中依次加入1当量TOTU和1当量DIPEA(如果使用的是盐酸盐形式的式Ⅲ氨基化合物，加入2当量DIPEA)。将混合物室温搅拌。反应结束后，真空蒸除溶剂，将残余物加入乙酸乙酯中并将乙酸乙酯相依次用饱和碳酸氢钠溶液、硫酸氢钾/硫酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤两次。相分离并将有机相用硫酸钠干燥。过滤后，真空蒸除溶剂并将残余物通过硅胶色谱纯化。当式Ⅲ化合物中含有一个或多个以叔丁酯、甲酯或乙酯的形式保护的羧基时，既可先将酯通过硅胶色谱纯化，也可以先将酯基裂解(参见步骤J)然后纯化最终产物(羧酸)。裂解叔丁酯保护基的通用方法；步骤J(方法1)
为了裂解叔丁酯保护基，将步骤H的偶联产物溶于TFA(每mmol约10ml)并室温搅拌1小时。在旋转蒸发仪上蒸除溶剂。将残余物冷冻干燥，在某些情况下，在加入乙酸/水或通过色谱纯化后随后进行冷冻干燥。得到式Ⅰ相应的酸。裂解甲酯和乙酯保护基的通用方法；步骤J(方法2)
为了裂解甲酯或乙酯保护基，将步骤H的偶联产物溶于甲醇(每mmol约15ml)并将该溶液用3当量1N的氢氧化锂水溶液处理。将混合物室温放置过夜，然后用1N盐酸调制pH至1。加入乙酸乙酯，相分离。将有机相用水洗涤并真空蒸除溶剂。在加入乙酸和水后将残余物冷冻干燥。B)根据方案(流程)2的通用方法
为了制备式Ⅵa的中间体，将N-苄氧羰基-α-氨基酸与氨基酸叔丁酯偶联(步骤K)，通过催化氢化脱除苄氧羰基(=基团Z)(步骤L)后在形成的游离氨基功能基上引入CO基团，使偶联产物环化生成式Ⅵa的化合物(步骤M)。将其按照与流程1类似的方法用4-硝基苄基溴烷基化生成3-(4-硝基苄基)乙内酰脲衍生物，反应生成式Ⅱa化合物，然后通过与式Ⅲ的氨基化合物偶联将式Ⅱa化合物转变成式Ⅰ化合物，所述式Ⅲ氨基化合物中的羧基以酯的形式保护，然后脱除保护基(步骤D-J)。各步骤按照如下所述进行。
流程2
Figure A9812251901021
制备3-(4-硝基苄基)乙内酰脲衍生物的通用方法；步骤K,L,M,D
在步骤K中，将N-苄氧羰基-α-氨基酸与氨基酸叔丁酯按照流程1，步骤H(方法2)中的描述进行偶联。在步骤L中，将偶联产物按照流程1，步骤E的描述在钯/炭上进行氢化。在步骤M中，类似于J.S.Nowick等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1996,61,3929的描述，首先用光气在甲苯中将H2N-基团转变成异氰酸酯。将得到的异氰酸酯溶于DMF(每mmol异氰酸酯2.5ml)。于0℃下向溶液中加入1.2当量氢化钠，然后将混合物室温搅拌1.5小时。真空蒸除溶剂，将残余物加入乙酸乙酯中并将混合物用水洗涤两次。相分离，将乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，过滤后真空蒸除溶剂。得到的式Ⅵa化合物可以直接与4-硝基苄基溴在步骤D中反应，也可以根据流程1，步骤C,D(方法2)所述的方法，事先用色谱纯化后再与4-硝基苄基溴反应。随后的步骤E,F和G，在步骤H中进行的使用TOTU与式Ⅲ化合物偶联的反应，以及如果步骤H的偶联产物含有酯保护基时所进行的步骤J，类似于流程1，步骤E,F,G,H(方法2)和J进行。C)按照方案(流程)3的通用方法
从式Ⅵa的化合物(制备见上)开始，通过引入N-Boc-保护的氨基烷基侧链(步骤N)并随后选择性地裂解N-Boc-保护基(步骤P)制得氨基烷基乙内酰脲衍生物，然后将其类似于流程1(步骤F,G)的方法进行反应生成式Ⅱb化合物。然后通过与式Ⅲ的氨基化合物偶联将式Ⅱb化合物转变成式Ⅰ化合物，所述式Ⅲ氨基化合物中的羧基以酯的形式保护，然后脱除保护基(步骤H,J)。各步骤按照如下所述进行。
流程3制备3-(氨基烷基)乙内酰脲衍生物的通用方法；步骤N,P
在步骤N中，将式Ⅵa的乙内酰脲衍生物溶于DMF(每mmol乙内酰脲衍生物约3ml)，将溶液用N-Boc-氨基烷基溴化物和1.05当量碳酸铯处理并将该混合物于60℃加热8-16小时。真空蒸除溶剂并将残余物用庚烷/MTBE滤过硅胶。合并产物馏份。真空蒸除溶剂后，在步骤P中将残余物溶于TFA/DCM(1∶1)混合物中(每mmol约8.5ml)并在4分钟后倒入冰冷的碳酸氢钠溶液中(每mmol约70ml)。将水相用DCM萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥。过滤并真空蒸除溶剂后，得到3-(氨基烷基)乙内酰脲衍生物。
随后的步骤F,G和H(使用TOTU)，以及如果步骤H的偶联产物含有酯保护基时所进行的步骤J，类似于流程1，步骤F,G,H(方法2)和J进行。
在上述方法的步骤H中用作式Ⅲ氨基化合物的外消旋β-氨基酸按照如下流程5所述的方法制备。对映体纯或对映体高度富集的3-取代的3-氨基丙酸酯可购买到或可以类似于S.G.Davis等，四面体不对称(Tetradedron Asymmetry)1991,2(3)183-186中所述的方法进行制备。该方法如下。制备3-取代的3-氨基丙酸叔丁酯的通用方法
将相应的3-取代的丙烯酸(0.1mol)和1.1当量草酰氯一起溶于100ml二氯甲烷。将混合物室温搅拌4小时。在旋转蒸发仪上蒸除溶剂。将残余物加入100ml叔丁醇中并将混合物室温搅拌2小时。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸除溶剂。将残余物溶于乙醚并用水、碳酸氢钠溶液和水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并真空蒸除溶剂。以＞80％的收率得到3-取代的丙烯酸叔丁酯。
为了引入氨基，将0.95当量正丁基锂(在正己烷中的溶液)在-70℃下于1小时内滴加到(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯乙基)胺(60mmol)的100mlTHF溶液中。将混合物在该温度下搅拌1小时，然后在1小时内滴加3-取代的丙烯酸叔丁酯(0.9当量)的75mlTHF溶液。将混合物在-70℃下搅拌2小时。移走冷却浴后，滴加115ml 5％的柠檬酸溶液。将溶液搅拌1小时，用乙酸乙酯处理并用水洗涤。将有机相用碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空蒸除溶剂。将残余物通过快速色谱(庚烷/乙酸乙酯，9∶1)纯化。以约50％的收率得到黄色油状3-取代的3-(N-苄基-N-(1-苯乙基)氨基)丙酸叔丁酯。为了除去苄基和苯乙基，将该物质(约30mmol)溶于200ml乙酸乙酯和乙酸(4∶1)的混合物并用1.5g氢氧化钯处理。将其在氢气氛下室温氢化8小时。滤除催化剂并将滤液在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物加入乙醚/水中。将水相用碳酸氢钠中和并用乙醚萃取数次。将合并的有机相用硫酸镁干燥并小心地在旋转蒸发仪上浓缩。以＞50％的收率得到高度液态、易挥发油状的3-取代3-氨基丙酸叔丁酯。
与上述在溶液中进行的反应类似，制备式Ⅰ化合物的反应还可以在固相上进行，即，使用与树脂结合的成分。可将单个的合成步骤或多个合成步骤在固相上进行。具体地讲，可以用与树脂结合的式Ⅲ氨基化合物代替式Ⅲ氨基化合物与式Ⅱa或Ⅱb化合物进行偶联。使用固相反应制备式Ⅰ化合物的方法如下所述并如方案(流程)4和5所示。
固相合成方法中所提到的量通常是指各树脂的负载量，该负载量是在脱除Fmoc保护基后通过UV光度法测定的(参见，例如“联合化学目录”(The Combinatorial Chemistry Catalog)Novabiochem)D)根据流程4的通用方法通过固相合成法制备含有天冬氨酸单元的式Ⅰ化合物
为了连接到聚合物载体上，使用正交保护(orthogonallyprotected)的天冬氨酸结构单元。将Fmoc-Asp(OH)-Oallyl与Wang聚苯乙烯树脂(Wang-PS)在偶联剂的存在下进行反应，然后在树脂上脱除烯丙基酯保护基(步骤Q)。然后将游离的C末端与氨基酸叔丁酯在偶联剂的存在下反应(步骤R)。脱除Fmoc保护基后，将N末端与乙内酰脲羧酸进行偶联反应(步骤S)，所述乙内酰脲羧酸的制备如上所述。脱除保护基并从树脂上脱下后，得到式Ⅰ化合物(步骤T)。与结构式Ⅰ中的相应基团具有相同符号的流程4中各结构式中的基团具有式Ⅰ所述的含义。R41和R41所连接的CH基团以及连接在CH基团上的基团COOtBu一起，相当于式Ⅰ化合物中的基团R4，它表示被R4的定义所述的取代基取代的烷基。各步骤按照如下所述进行。
流程4
Figure A9812251901071
Figure A9812251901072
Fmoc-Asp(OH)-Oallyl的制备
将40g(88.7mmol)Fmoc-Asp(OtBu)-Oallyl用25ml TFA处理并将混合物室温搅拌30分钟。在旋转蒸发仪上蒸除溶剂。将残余物真空干燥。以33.9g(97％)的产量得到黄色油状的Fmoc-Asp(OH)-Oallyl。ES(+)-MS:395.2(M+H)+连接到聚合物载体上并在聚合物载体上脱除烯丙基酯保护基；步骤Q
将40g Wang聚苯乙烯树脂(1.1mmol/g；Bachem)在20ml DMF中室温下预溶胀5分钟。加入26.0g(1.5当量)Fmoc-Asp(OH)-Oallyl、34.3g(1.5当量)1-苯并三唑基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)和1.5当量DIPEA的120mlDMF溶液后，将混合物在40℃振荡10小时(也可以使用TOTU/HOBT作为偶联剂，结果相同)。反应结束后，将溶液抽滤并将树脂用DMF(5×20ml)洗涤。加入乙酸酐溶液(10ml)和DIPEA(1.5当量)的40ml DMF溶液后，将混合物在室温下振荡30分钟。，将溶液抽滤并将树脂依次用40ml DMF、甲醇和DCM各洗涤3次。然后将树脂真空干燥。通过Fmoc法测定负载量，表明负载量为0.6mmol/g。
为了脱除烯丙基酯保护基，将树脂在氩气下于DMF中室温预溶胀5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.1当量)和N-甲基苯胺(10当量)后，将混合物在氩气下于40℃振荡6小时。反应结束后，将溶液抽滤并将树脂依次用DMF、甲醇、甲苯和DCM各洗涤3次然后干燥。在聚合物载体上偶联至氨基化合物上的通用方法；步骤R
将步骤Q中得到的带有游离羧基功能基的树脂在DMF中室温预溶胀5分钟。加入HOBT(1.2当量)、TOTU(1.2当量)和DIPEA(1.2当量)的DMF溶液后，将混合物室温振荡30分钟。将氨基化合物(氨基酸叔丁酯)(1.2当量)以DMF溶液的形式加入。将该悬浮液室温振荡，直至反应结束(HPLC检测)。反应结束后，将溶液抽滤并将树脂依次用DMF、甲醇、甲苯和DCM各洗涤3次然后干燥。在聚合物载体上脱除Fmoc保护基并与乙内酰脲羧酸偶联的通用方法；步骤S
将5ml 20％的哌啶DMF溶液加入到100mg步骤R所得的树脂中并将该混合物室温振荡20分钟。抽滤出树脂并将该过程重复一次。然后将树脂用DMF和DCM小心地洗涤数次。为了进行偶联，将各2当量HOBT、TOTU、DIPEA和乙内酰脲羧酸的DMF溶液(10ml/g树脂)加到树脂中并将该混合物室温振荡12小时。滤出树脂，用每次10ml的DMF洗涤3次、10ml甲苯洗涤1次、10ml甲醇洗涤1次、10mlDCM洗涤3次。从树脂上脱下的通用方法；步骤T
将TFA和DCM(1∶1)的混合物加入到步骤S所得的树脂中。将该悬浮液振荡1小时。滤除树脂并将溶液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(DCM和乙酸乙酯)。E)按照方案(流程)5的通用方法通过固相合成法制备含有β-氨基酸单元的式Ⅰ化合物
所用的外消旋β-氨基酸通过将相应的醛与丙二酸和乙酸铵反应制得。引入Fmoc基团对氨基功能基进行保护后，将该酸与三苯甲基氯-聚苯乙烯树脂(PS-Trt-Cl)反应(步骤U)。根据流程5，变体A，在聚合物载体上将Fmoc保护基脱除，然后在偶联剂的存在下与乙内酰脲羧酸偶联(步骤Ⅴ)，所述乙内酰脲羧酸的制备如上所述。从树脂上脱下后，得到式Ⅰ化合物(步骤W)。
根据流程5，变体B，脱除Fmoc保护基后，将化合物在聚合物载体上与乙内酰脲结构单元在偶联剂的存在下偶联，所述乙内酰脲结构单元含有Fmoc-NH基团，而不是流程1中结构式Ⅱa化合物所含的基团R32-NH-CO-NH(步骤Y)。该乙内酰脲结构单元通过流程1的方法在溶液中制得，其中，在步骤E中氢化后，将形成的氨基苄基转变成N-Fmoc-氨基苄基。然后脱除步骤Y中在聚合物载体上得到的偶联产物中的Fmoc保护基。然后将乙内酰脲N-3上的苄基取代基上形成的游离氨基与异氰酸酯、异硫异氰酸酯或羧酸反应，生成脲、硫脲或酰胺，或将其与活泼的碳酸衍生物和醇或胺反应生成氨基甲酸酯或脲(步骤Z)。从树脂上脱下后，最终得到式Ⅰ的化合物(步骤W)。各步骤按照如下所述进行。制备式H2N-CH(R3)-CH2-COOH的外消旋β-氨基酸的通用方法
将625mg(6.0mmol)丙二酸、789mg(10.2mmol)乙酸铵和4.0mmol式R3-CHO的醛悬浮在10ml乙醇中。将该混合物于90℃下搅拌6小时。抽滤出沉淀并用乙醇洗涤两次，每次5ml。在β-氨基酸上引入Fmoc保护基的通用方法
将4.0mmol β-氨基酸和0.66g(8.0mmol)碳酸氢钠用7ml水处理。用移液管加入1.5g(4.0mmol)N-(9-芴基甲氧羰基氧基)琥珀酰亚胺的15ml二噁烷溶液并将该混合物室温搅拌6小时。将混合物过滤并将残余物用5ml乙酸乙酯洗涤。将残余物加入20ml 1N盐酸中并用20ml乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将N-Fmoc-β-氨基酸偶联到聚合物载体上的通用方法；步骤U
将Fmoc保护的β-氨基酸同三苯甲基氯-聚苯乙烯树脂和0.5mlDIPEA一起悬浮在6ml DCM中。将该混合物室温振荡6小时。向混合物中加入1ml甲醇并将其继续在室温下振荡30分钟。抽滤出树脂并将其小心地用DMF和DCM洗涤数次。通过HPLC和MS鉴定化合物及其纯度。通过Fmoc法测定负载量，表明负载量为0.2-0.3mmol/g载体。变体A在聚合物载体上脱除Fmoc保护基并与乙内酰脲羧酸偶联的通用方法；步骤Ⅴ
将5ml 20％的哌啶DMF溶液加入到100mg步骤U所得的树脂中并将该混合物室温振荡20分钟。抽滤出树脂并将该过程重复一次。然后将树脂用DMF和DCM小心地洗涤数次。向100mg负载了β-氨基酸的树脂中加入12.2mg(0.09mmol)HOBT、29.5mg(0.09mmol)TOTU、16μl(0.09mmol)DIPEA和0.09mmol乙内酰脲羧酸的5ml DMF溶液并将该混合物室温振荡12小时。滤出树脂，用每次10ml的DMF洗涤3次、10ml甲苯洗涤1次、10ml甲醇洗涤1次、10ml DCM洗涤3次。从聚合物载体上脱下的通用方法；步骤W
为了从聚合物载体上脱下，将树脂悬浮在3mlTFA/DCM中并振荡1小时。滤出树脂并用1ml DCM洗涤。将合并的溶液在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物加入DCM中并用DCM和乙酸乙酯进行硅胶色谱纯化。变体B在聚合物载体上脱除Fmoc保护基并与N-Fmoc-氨基苄基乙内酰脲羧酸偶联的通用方法；步骤Y
将5ml 20％的哌啶DMF溶液加入到100mg步骤U所得的树脂中并将该混合物室温振荡20分钟。抽滤出树脂并将该过程重复一次。然后将树脂用DMF和DCM小心地洗涤数次。将各2当量HOBT、TOTU、DIPEA和N-Fmoc-氨基苄基乙内酰脲羧酸的DMF溶液(10ml/g树脂)加到树脂中并将该混合物室温振荡12小时。滤出树脂，用每次10ml的DMF洗涤3次、10ml甲苯洗涤1次、10ml甲醇洗涤1次、10mlDCM洗涤3次。在聚合物载体上脱除Fmoc保护基并将氨基衍生化的通用方法；步骤Z
将5ml 20％的哌啶DMF溶液加入到100mg负载了N-Fmoc-氨基苄基乙内酰脲羧酸的树脂中并将该混合物室温振荡20分钟。抽滤出树脂并将该过程重复一次。然后将树脂用DMF和DCM小心地洗涤数次。然后将生成的游离氨基在树脂上衍生化。
为了制备酰胺，将生成的游离氨基与羧酸偶联。为此，向100mg负载了氨基苄基乙内酰脲的树脂中加入0.027mmol HOBT、0.027mmolTOTU、0.027mmol DIPEA和0.027mmol羧酸的5ml DMF溶液并将该混合物室温振荡12小时。滤出树脂，用每次10ml的DMF洗涤3次、10ml甲苯洗涤1次、10ml甲醇洗涤1次、10ml DCM洗涤3次。
为了制备硫脲，将生成的游离氨基与异硫氰酸酯反应。为此，向100mg负载了氨基苄基乙内酰脲的树脂中加入0.027mmol异硫氰酸酯和催化量的lmg DMAP的5ml DMF溶液并将该混合物室温振荡8小时。滤出树脂，用每次10ml的DMF洗涤3次、10ml甲苯洗涤1次、10ml甲醇洗涤1次、10ml DCM洗涤3次。
为了制备脲，将生成的游离氨基与异氰酸酯反应。为此，向100mg负载了氨基苄基乙内酰脲的树脂中加入0.027mmol异氰酸酯和催化量的1mg DMAP的5ml DMF溶液并将该混合物室温振荡8小时。滤出树脂，用每次10ml的DMF洗涤3次、10ml甲苯洗涤1次、10ml甲醇洗涤1次、10ml DCM洗涤3次。
为了制备N,N-二取代的脲，将生成的游离氨基首先与碳酸二(N-琥珀酰亚氨基)酯(di(N-succinimidyl)carbonate)反应，然后再与仲胺反应。为此，向100mg负载了氨基苄基乙内酰脲的树脂中加入10倍过量的碳酸二(N-琥珀酰亚氨基)酯和DIPEA并将该混合物于40℃下振荡5小时。抽滤除去溶液。向树脂中加入10倍过量的胺的DMF溶液。将该混合物室温振荡8小时。滤出树脂，用每次10ml的DMF洗涤3次、10ml甲苯洗涤1次、10ml甲醇洗涤1次、10ml DCM洗涤3次。
为了制备氨基甲酸酯，将相应的醇首先与碳酸二(N-琥珀酰亚氨基)酯反应，然后将中间体与生成的游离氨基反应。为此，将醇(0.027mmol)于40℃下和各等量的碳酸二(N-琥珀酰亚氨基)酯及DIPEA一起振荡5小时。将该溶液加入到100mg负载了氨基苄基乙内酰脲的树脂中并将该混合物室温振荡8小时。滤出树脂，用每次10ml的DMF洗涤3次、10ml甲苯洗涤1次、10ml甲醇洗涤1次、10ml DCM洗涤3次。
在变体B中，从聚合物载体上脱下(步骤W)按照变体A进行。F)通过固相合成法制备含肽单元式Ⅰ化合物的通用方法
含肽单元的式Ⅰ化合物可以通过首先将C-末端N-Fmoc-α-氨基酸连接到聚合物载体上并脱除Fmoc保护基进行制备。然后将游离的氨基功能基与其它的N-Fmoc-氨基酸偶联并脱除Fmoc保护基。重复进行与其它氨基酸单元的连接，直至合成所需的肽单元。最后，用偶联剂将其与乙内酰脲羧酸连接，从树脂上脱下产物并脱除可能存在的保护基。各步骤如下所述进行。将N-Fmoc-α-氨基酸与聚合物载体偶联的通用方法
将Fmoc-保护的α-氨基酸(1.5当量)同三苯甲基氯聚苯乙烯树脂(1.2mmol/g)和DIPEA(2当量)一起悬浮在DCM(5ml/g载体)中。将该混合物室温振荡6小时。向该混合物中加入1ml甲醇并在室温下继续振荡30分钟。抽滤出树脂并将其小心地用DMF和DCM洗涤数次。通过HPLC和MS鉴定化合物及其纯度。在聚合物载体上脱除Fmoc保护基的通用方法
将5ml 20％的哌啶DMF溶液加入到100mg负载了N-Fmoc-α-氨基酸的树脂中并将该混合物室温振荡20分钟。抽滤出树脂并将该过程重复一次。然后将树脂用DMF和DCM小心地洗涤数次。将聚合物载体上的α-氨基酸与N-Fmoc-α-氨基酸偶联的通用方法
将12.2mg(0.09mmol)HOBT、29.5mg(0.09mmol)TOTU、16μl(0.09mmol)DIPEA和0.09mmol N-Fmoc-α-氨基酸的5ml DMF溶液加入到100mg负载了α-氨基酸的树脂上并将该混合物室温振荡12小时。滤出树脂，用每次10ml的DMF洗涤3次、10ml甲苯洗涤1次、10ml甲醇洗涤1次、10ml DCM洗涤3次。
为了在肽单元上引入其它的氨基酸，相应地重复上述两个步骤(脱除Fmoc保护基并与其它N-Fmoc-α-氨基酸偶联)。在聚合物载体上脱除Fmoc保护基并将在聚合物载体上的肽单元与乙内酰脲羧酸偶联的通用方法
如上所述脱除在树脂上合成的肽单元上的Fmoc保护基。向100mg负载了肽单元的树脂中加入12.2mg(0.09mmol)HOBT、29.5mg(0.09mmol)TOTU、16μl(0.09mmol)DIPEA和0.09mmol乙内酰脲羧酸的5ml DMF溶液并将该混合物室温振荡12小时。滤出树脂，用每次10ml的DMF洗涤3次、10ml甲苯洗涤1次、10ml甲醇洗涤1次、10ml DCM洗涤3次。从树脂上脱下的通用方法
为了从树脂上脱下化合物，向树脂中加入TFA和DCM(1∶9)混合物。将该悬浮液振荡1小时。滤出树脂。将剩余的溶液真空浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化。G)在固相上制备未取代的甲酰胺的通用方法
为了将含有羧基-COOH的式Ⅰ化合物转变成带有未取代的甲酰氨基团-CONH2的相应化合物，用偶联剂将羧基连接到Rink酰胺树脂上。按照类似于将羧酸连接到Wang树脂上的方法(参见流程4的方法)完成与树脂上的氨基功能基的连接。用TFA脱下化合物得到未取代的酰胺。
-CO-OH+Rink酰胺树脂→-CO-Rink酰胺树脂→-CO-NH2
具体地讲，将0.5g式Ⅰ的羧酸与0.35g TOTU、0.15ml DIPEA和2g Rink酰胺树脂的10ml DMF溶液反应。将该悬浮液室温振荡1小时。抽滤出树脂并用DMF和DCM小心洗涤。然后用5ml TFA/DCM(1∶1)脱下化合物。蒸除溶剂后，将残余物纯化。实施例1((RS)-2-((RS)-4-苯基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.3mmo1)，所用的式Ⅲ氨基化合物是H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu(盐酸盐；Asp=天冬氨酰，Phg=苯基甘氨酰)。产量：52mg。ES(+)-MS:777.9(M+H)+实施例2((RS)-2-((RS)-4-苯基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.184mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu(盐酸盐)。产量：59mg。ES(+)-MS:791.9(M+H)+实施例3(S)-3-((RS)-2-((RS)-4-苯基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-(3,4-亚甲二氧基-苯基)丙酸
Figure A9812251901162
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.184mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙酸叔丁酯。产量：92mg。ES(+)-MS:734.9(M+H)+实施例4(R)-3-((RS)-2-((RS)-4-苯基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
Figure A9812251901171
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.184mol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。产量：109mg。ES(+)-MS:628.4(M+H)+实施例5(S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙酸
按照流程1，步骤A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为2.6mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙酸叔丁酯。产量：284mg。ES(+)-MS:658.7(M+H)+实施例6(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程1，步骤A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为2.6mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。产量：451mg。ES(+)-MS:552.6(M+H)+
还可用流程1，步骤A,B,D(方法2),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的顺序制备实施例6的化合物。
还可用流程2的方法制备实施例6的化合物。实施例7(S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-(3,4-亚甲
Figure A9812251901182
按照流程1，步骤A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为2.3mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙酸叔丁酯。产量：453mg。ES(+)-MS:672.7(M+H)+实施例8(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
Figure A9812251901191
按照流程1，步骤A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为2.3mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。产量：420mg。ES(+)-MS:566.7(M+H)+实施例9(R)-3-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
Figure A9812251901192
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为1.5mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。产量：440mg。ES(+)-MS:510.6(M+H)+实施例102-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)乙酸
Figure A9812251901201
按照流程1，步骤A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.21mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是甘氨酸甲酯。产量：26mg。ES(+)-MS:538.4(M+H)+实施例11(S)-3-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为1.41mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-苯基-丙酸乙酯。产量：534mg。ES(+)-MS:572.4(M+H)+
还可按照流程1，步骤C,D(方法2),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的方法制备实施例11的化合物。实施例12(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(2-(3-(2-甲基苯基)脲基)乙基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程3(按照方法1的步骤J)的方法制备该化合物。按照流程1，步骤A,B完成式Ⅵa化合物的制备。在步骤H中(每批量为0.19mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。产量：58mg。ES(+)-MS:504.4(M+H)+实施例13(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(3-(3-(2-甲基苯基)脲基)丙基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
Figure A9812251901212
按照流程3(按照方法1的步骤J)的方法制备该化合物。按照流程1，步骤A,B完成式Ⅵa化合物的制备。在步骤H中(每批量为0.25mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。产量：54mg。ES(+)-MS:518.4(M+H)+实施例14(R)-3-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为1.94mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。产量：414mg。ES(+)-MS:514.3(M+H)+实施例153-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)丙酸
Figure A9812251901222
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.47mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是3-氨基丙酸甲酯。产量：136mg。ES(+)-MS:496.2(M+H)+实施例163-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)丙酸
按照流程1，步骤A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法2)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.21mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是3-氨基丙酸甲酯。产量：23mg。ES(+)-MS:552.3(M+H)+实施例17(S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸
Figure A9812251901232
按照流程1，步骤A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.208mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯。产量：66mg。ES(+)-MS:628.4(M+H)+实施例183-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)丙酸
Figure A9812251901241
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为1.94mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是3-氨基丙酸乙酯盐酸盐。产量：368mg。ES(+)-MS:500.2(M+H)+实施例19(S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸
Figure A9812251901242
按照流程1，步骤A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为4.11mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯。产量：1g。ES(+)-MS:614.3(M+H)+实施例20(2-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基)-N-甲基-L-(2-金刚烷基)天冬酰胺(aspartamide)
Figure A9812251901243
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为1.26mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是N-甲基-L-(2-金刚烷基)天冬酰胺酸(aspartamidate)叔丁酯盐酸盐。产量：617mg。ES(+)-MS:659.4(M+H)+实施例21(2-(3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-(2-金刚烷基)天冬酰胺
Figure A9812251901251
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.882mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是L-(2-金刚烷基)天冬酰胺酸叔丁酯。产量：470mg。ES(+)-MS:645.4(M+H)+实施例22(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基)-N-甲基-L-(2-金刚烷基)天冬酰胺
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.942mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是N-甲基-L-(2-金刚烷基)天冬酰胺酸叔丁酯盐酸盐。产量：535mg。ES(+)-MS:687.4(M+H)+实施例23(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基)-N-甲基-L-(2-金刚烷基)天冬酰胺
Figure A9812251901261
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为1.41mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是N-甲基-L-(2-金刚烷基)天冬酰胺酸叔丁酯盐酸盐。产量：599mg。ES(+)-MS:673.4(M+H)+实施例24(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-(2-金刚烷基)天冬酰胺
Figure A9812251901262
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.974mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是L-(2-金刚烷基)天冬酰胺酸叔丁酯。产量：410mg。ES(+)-MS:659.4(M+H)+实施例25((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-(2-金刚烷基)天冬酰胺
按照流程1，步骤A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为1.28mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是L-(2-金刚烷基)天冬酰胺酸叔丁酯。产量：576mg。ES(+)-MS:715.5(M+H)+实施例26(R)-3-(2-(3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
Figure A9812251901272
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为1.5mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。产量：7mg。ES(+)-MS:482.3(M+H)+实施例27((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-天冬氨酸
Figure A9812251901281
按照流程1，步骤A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为4.2mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是L-天冬氨酸二叔丁酯盐酸盐。产量：692mg。ES(+)-MS:596.4(M+H)+实施例28(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基)-N-甲基-L-天冬氨酸
Figure A9812251901282
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为4.7mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是N-甲基-L-天冬氨酸二叔丁酯盐酸盐。产量：628mg。ES(+)-MS:554.3(M+H)+实施例29(S)-3-(2-(3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰氨基)-3-苯基丙酸
Figure A9812251901291
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为1.5mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-苯基-丙酸乙酯。产量：59mg。ES(+)-MS:544.3(M+H)+实施例30(R)-3-(2-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰氨基)-3-甲基丙酸
Figure A9812251901292
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为1.44mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。产量：448mg。ES(+)-MS:502.3(M+H)+实施例31-46
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2)的顺序制备所述化合物。在步骤H中(每批量为0.21-0.23mmol)，实施例31-38所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯，实施例39-46中所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯。在实施例31-38中，步骤J用方法1(用TFA)完成，在实施例39-46步骤J用方法2(用氢氧化锂)完成。产量：30-87mg。表1中列出了制备的式Ⅰb化合物。
Figure A9812251901301
表1：式Ⅰb的实例实施例号  R3     R51     R52     R53     R54    ES-(+)-MS
                                                   (M+H)+31     Me      Me       H        Me       Me        538.432     Me      iPr      H        H        H         538.433     Me      Me       H        H        Et        538.434     Me      Me       H        H        Me        524.435     Me      Me       H        Me       H         524.436     Me      Me       Me       H        H         524.437     Me      Et       H        H        H         524.438     Me      CO2Me   H        H        H         554.339     Ph      Me       H        Me       Me        600.440     Ph      iPr      H        H        H         600.441     Ph      Me       H        H        Et        600.342     Ph     Me     H     H     Me     586.343     Ph     Me     H     Me    H      586.344     Ph     Me     Me    H     H      586.345     Ph     Et     H     H     H      586.346     Ph     CO2H  H     H     H      602.3实施例47((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
Figure A9812251901311
按照流程1，步骤A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法1),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为1.04mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu(盐酸盐)。产量：350mg。ES(+)-MS:729.4(M+H)+实施例48-69
按照流程4的方法，通过将式Ⅱa的乙内酰脲羧酸与经Asp单元的游离COOH基团连接于Wang聚苯乙烯树脂的H-Asp-Phg-OtBu偶联来制备所述化合物。在流程4中，所用的式H2N-CH(R41)-COOtBu的氨基酸酯是L-苯基-甘氨酸叔丁酯。所制备的式Ⅰc化合物列于表2。
Figure A9812251901321
表2：式Ⅰc的实例实施例号        R32               ES-(+)-MS
                               (M+H)+48    3-氟苯基                  733.449    4-氟苯基                  733.450    4-甲基苯基                729.451    3-甲基苯基                729.452    正丙基                    681.453    4-异丙基苯基              757.454    3,5-二三氟甲基苯基        851.455    4-三氟甲氧基苯基          799.456    2-三氟甲氧基苯基          799.457    2-硝基苯基                760.458    苄基                      729.559    苯基                      715.360    4-甲氧基苯基              745.461    2-甲氧基苯基              745.462    2-氯苯基                  749.463    异丙基                    681.464    3-甲氧基苯基              745.465    叔丁基                    695.466    环己基                    721.467    2-氟苯基                  733.468    2-三氟甲基苯基            783.369    4-三氟甲基苯基            783.3实施例70-87
按照流程5，变体A方法，通过将式Ⅱa的乙内酰脲羧酸与经游离COOH基团连接于树脂的3-氨基-3-(3,4-亚乙二氧基苯基)丙酸偶联来制备所述化合物。所制备的式Ⅰd化合物列于表3。表3：式Ⅰd的实例实施例号       R32                ES-(+)-MS
                               (M+H)+70    3-氟苯基                  690.371    4-氟苯基                  690.372    4-甲基苯基                686.473    3-甲基苯基                686.474    正丙基                    638.475    4-异丙基苯基              714.476    3,5-二三氟甲基苯基        808.377    4-三氟甲氧基苯基          756.378    2-三氟甲氧基苯基          756.379    2-硝基苯基                717.380    苄基                      686.481    2-甲基苯基                690.482    2-三氟甲基苯基            740.383     乙基                        624.484     4-三氟甲基苯基              740.385     4-甲氧基苯基                702.486     2-甲氧基苯基                702.487     2-氯苯基                    706.3实施例88(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸钠
Figure A9812251901341
将1当量1N氢氧化钠溶液加到1g(1.81mmol)(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸在20ml THF和50ml水的溶液中。在室温下30分钟后，真空除去大部分THF并将残余物冷冻干燥。在Sephadex LH20(洗脱剂：水)上进行色谱分离后，得到930mg标题化合物。ES(+)-MS:552.5(M+H)+,574.4(钠盐)。实施例89(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-甲基乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程2方法(方法1的步骤J)制备该化合物。在步骤H中(每批量为5.2mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。产量：1.86g。ES(+)-MS:510.4(M+H)+实施例90(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-甲基-乙酰氨基)-3-甲基丙酸
按照流程2(方法1的步骤J)制备该化合物。在步骤H中(每批量为11.9mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。产量：4.3g。FAB(+)-MS:524.3(M+H)+实施例913-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丙酸
Figure A9812251901352
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法2)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.9mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是3-氨基-3,3-二甲基丙酸甲酯。产量：53mg。ES(+)-MS:524.4(M+H)+实施例92(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-环丙基甲基乙酰氨基)-3-甲基丙酸
Figure A9812251901361
按照流程2(方法1的步骤J)制备该化合物。在步骤H中(每批量为1.29mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。产量：493mg。ES(+)-MS:550.5(M+H)+实施例93(S)-3-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙酸
Figure A9812251901362
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为4mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙酸叔丁酯。产量：1.08g。FAB(+)-MS:616.2(M+H)+实施例94(S)-2-苄氧羰基氨基-3-((4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)丙酸
Figure A9812251901371
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为1.89mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-2-苄氧羰基氨基丙酸叔丁酯。产量：410mg。FAB(+)-MS:645.2(M+H)+实施例95-116
经下列通用方法，通过酯化COOH基团从相应羧酸(式Ⅰ的化合物，其中E=R10CO,R10=羟基)制备实施例95,96,98-102和104-116的酯：将6当量相应的无水醇，以及0.8当量DMAP和1.1当量DCC依次加到羧酸的无水DCM溶液(7-10ml/mmol羧酸)中，然后将反应混合物在室温下放置过夜。过滤后，真空除去溶剂，将残余物色谱纯化。在制备实施例19和11羧酸的过程中，直接得到实施例97和103的酯(作为步骤H的中间产物)。表4中列出了所制备的式Ⅰe的酯。
Figure A9812251901372
表4：式Ⅰe的实例实施例号 R55   R56           R3        R10    ES-(+)-或
                                              FAB-(+)-MS
                                                 (M+H)+95    H      iBu            Me         OiPr       594.496    H      iBu            Me         OEt        580.397    H      iBu            Ph         OEt        642.398    H      iBu            Ph         OiPr       656.599    H      iBu            Ph         OiBu       670.5100    H      iBu            Me         OiBu       608.5101    H      iBu            Me         OMe        566.4102    Me     H              Ph         OiPr       614.4103    Me     H              Ph         OEt        600.4104    Me     H              Me         OEt        538.4105    Me     H              Me         OiPr       552.4106    H      Me             Me         OiPr       552.4107    H      Me             Me         OEt        538.4108    Me     Me             Me         OEt        552.4109    Me     Me             Me         OiPr       566.5110    Me     H              Me         OiBu       566.3111    H      环丙基         Me         OEt        578.6
            CH2-112    H      环丙基         Me         OiPr       592.6
            CH2-113   Me   H          Me           OMe     524.5114   Me   H          3,4-亚甲二氧 OiPr    658.3
                  基苯基115   Me   H          Me           OnPr    552.2116   Me   H          Me           OnBu    566.5实施例117(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰基)-L-(2-金刚烷基)天冬酰胺酸异丙酯
Figure A9812251901391
按照实施例95,96,98-102和104-116的描述，从(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰基)-L-(2-金刚烷基)天冬酰胺和异丙醇制备该化合物。每批量为：0.371mmol天冬氨酰基原料化合物。产量210mg。ES(+)-MS:715.4(M+H)+实施例118(S)-2-苄氧羰基氨基-3-((4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)丙酸异丙酯
按照实施例95,96,98-102和104-116的描述，从(S)-2-苄氧羰基氨基-3-((4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)丙酸和异丙醇制备该化合物。每批量为：0.465mmol的原料丙酸。产量233mg。FAB(+)-MS:687.3(M+H)+实施例119-124
用与N.M.Nielsen,H.Bundgaard，药学杂志(Journal ofPharmaceutical Sciences),1988,77(4),285类似的方法，通过将(R)-3-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸与相应的氯乙酰胺(实施例119,120,122)或新戊酸氯甲酯(实施例121)或碳酸(1-氯乙基)乙酯(实施例123)或乙酸溴甲酯(实施例124)反应进行合成。在80℃进行反应。通过制备性HPLC在Sephadex LH20上(洗脱剂：乙腈/水)纯化物质。每批量为1.374mmol的丙酸原料。表5中列出了所制备的式Ⅰf的化合物。
Figure A9812251901402
表5：式Ⅰf的实例
实施例号     R10             产量     ES-(+)-或FAB-(+)-
                                       MS(M+H)+
  119     O-CH2-CO-NMe2    280mg          595.5
  120     O-CH2-CO-NEt2    435mg          623.3
  121     O-CH2-O-CO-tBu    291mg          624.1
  122     O-CH2-CO-NH2     374mg          567.5
  123     O-CH(Me)-O-CO-OEt  133mg          626.5
  124     O-CH2-O-CO-Me     276mg          582.5实施例125-129
按照流程1，步骤A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2)的顺序制备实施例125,127,128和129。在步骤H中，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙醇(实施例125和129)或(S)-3-氨基-3-苯基丙醇(实施例128)或(S)-3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙醇(实施例127)。按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2)的顺序制备实施例126的化合物。在步骤H中，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-苯基丙醇。表6中列出了所制备的式Ⅰg化合物。表6：式Ⅰg的实例实施例号 R57   R58      R3                   ES-(+)-或
                                            FAB-(+)-MS(M+H)+125    H      iBu       Me                         538.4126    Me     H         Ph                         558.3127    H      iBu       4-甲氧基苯基               630.3128    H      iBu       Ph                         600.2129    Me     iBu       Me                         552.2
按下列方法制备在制备实施例125-129的化合物中所用的3-氨基丙醇。(S)-3-氨基-3-苯基丙醇
用冰冷却下，将1.45g(38.1mmol)氢化锂铝分批加到3.5g(15.2mmol)(S)-3-氨基-3-苯基-丙酸乙酯盐酸盐的150ml无水THF悬浮液中，将混合物室温搅拌1小时。然后用冰冷却下小心滴加5ml水。滤除沉淀并真空浓缩滤液。将残余物加入DCM中并用水提取溶液。将有机相用硫酸钠燥。过滤并真空除去溶剂后，得到1.84g(S)-3-氨基-3-苯基丙醇。(R)-3-氨基-3-甲基丙醇和(S)-3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙醇
将1当量氢化锂铝分批加到三氯化铝的无水乙醚(每mmol三氯化铝约3ml)溶液中，然后将混合物加热回流30分钟。缓慢滴加0.4当量(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯或(S)-3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯，然后将反应混合物加热回流1小时。用冰冷却下小心滴加水(每mmol氢化锂铝0.072ml)和氢氧化钾水溶液(每mmol氢化锂铝1.688g氢氧化钾在2.8ml水中的溶液)。在将混合物室温下放置过夜，滗出醚相，将残余物与乙醚和DCM搅拌数次。将合并有机相用硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂后，得到相应的氨基醇。实施例130(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙醛
Figure A9812251901421
将56.5mg(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙醇和10.8mg溴化钾-起溶于3ml乙酸乙酯、1ml甲苯和1ml水的混合物中。加入催化量的4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(=4-乙酰氨基-TEMPO)后，在0℃滴加0.5ml次氯酸钠溶液(13％)、0.5ml饱和的碳酸氢钠溶液和1ml水的混合物。将混合物在0℃搅拌25分钟。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯处理，用硫代硫酸钠溶液洗涤有机相并用硫酸钠干燥。过滤后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，用反相HPLC(水/乙腈)纯化残余物。产量15mg。实施例131(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酰胺
Figure A9812251901431
从0.5g(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸和Rink酰胺树脂，通过上述用于在固相上制备未取代甲酰胺的通用方法制备该化合物。产量349mg。ES(+)-MS:551.3(M+H)+实施例132(S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰胺
按照与实施例131类似的方法，从(S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-苯基脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸制备该化合物。ES(+)-MS:613.3(M+H)+实施例133((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-天冬氨酰-L-缬氨酰-L-脯氨酸
通过与上述用于制备含肽单元式Ⅰ化合物的通用方法类似的固相合成法来制备该化合物。为了合成三肽单元Asp-Val-Pro，首先在6g 2-氯三苯甲基氯化物聚苯乙烯树脂上负载4g Fmoc-Pro-OH。除去Fmoc保护基后，在第二步偶联步骤中使用3.1g Fmoc-Val-OH，再次除去Fmoc后，在第三步偶联中使用3.4g Fmoc-Asp(OtBu)-OH。得到11g载有Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Pro的树脂。除去Fmoc保护基后，将4g该树脂用2.7g(S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸，1.8g TOTU,0.75g HOBT和0.72g DIPEA在25ml DMF中偶联。洗涤树脂后，用TFA/DCM从树脂上脱下化合物(同时裂解掉叔丁基酯保护基)。将裂解的溶液浓缩并将残余物用乙醚结晶。产量750mg。ES(+)-MS:792.5(M+H)+实施例134(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基)-L-(2-金刚烷基)天冬酰胺
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为1.41mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是L-(2-金刚烷基)天冬酰胺酸叔丁酯。产量：504mg。ES(+)-MS:673.4(M+H)+实施例135-158
按照流程5，变体B制备实施例135-158的脲化合物。如上所述，将相应的3-(4-(N-Fmoc-氨基)苄基)-乙内酰脲羧酸与通过游离COOH基团连接于树脂上的3-氨基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-丙酸偶联，然出除去Fmoc保护基并通过与适宜的异氰酸酯或碳酸二(N-琥珀酰亚氨基)酯和适宜的胺反应对氨基衍生化。表7中列出了所制备的式Ⅰh化
Figure A9812251901461
表7：式Ⅰh的实例实施例号    R32               R   R58  ES-(+)-或FAB-
                                     (+)-MS(M+H)+135       2-甲基苯基         H   Me        672136       2-甲氧基苄基       H   Ph        764137       2-甲基苯基         Me  Ph        748138       2-三氟甲基苯基     H   Me        726139       乙基               H   Me        610140       4-三氟甲基苯基     H   Me        726141       环己基             H   Me        664142       3-甲基苯基         H   Me        672143       4-氟苯基           H   Me        676144       4-甲基苯基         H   Me        672145       正丙基             H   Me        624146       4-异丙基苯基       H   Me        700147       3,5-二三氟甲基苯基 H   Me        794148       4-三氟甲氧基苯基   H   Me        742149       2-三氟甲氧基苯基   H   Me        742150       2-硝基苯基         H   Me        703151       4-甲氧基苯基       H   Me        688152       2-甲氧基苯基       H   Me        688153      2-氯苯基              H   Me      692154      异丙基                H   Me      624155      3-甲氧基苯基          H   Me      688156      叔丁基                H   Me      638157      苄基                  H   Me      672158      苯基                  H   Me      658实施例159-166
按照流程5，变体B制备实施例159-166的硫脲化合物。如上所述，将相应的3-(4-(N-Fmoc-氨基)苄基)-乙内酰脲羧酸与通过游离COOH基团连接于树脂上的3-氨基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-丙酸偶联，然出除去Fmoc保护基并通过与适宜的异硫氰酸酯反应对氨基衍生化。表8中列出了所制备的式Ⅰk化合物。表8：式Ⅰk的实例实施例号   R32                   ES-(+)-或FAB-(+)-
                              MS(M+H)+159        2-甲基苯基                    750160        4-甲基苯基                    750161        苄基                          750162        2-碘苯基                      862163        2-甲氧基苯基                  766164      叔丁基                     716165      2-四氢呋喃基甲基           744166      3-甲氧基苯基               766实施例167-182
按照流程5，变体B制备实施例167-182的化合物。如上所述，将相应的3-(4-(N-Fmoc-氨基)苄基)乙内酰脲羧酸与通过游离COOH基团连接于树脂上的3-氨基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丙酸偶联，然出除去Fmoc保护基并如上所述将氨基转变成氨基甲酸酯或酰胺。表9中列出了所制备的式Ⅰm化合物。
Figure A9812251901481
表9：式Ⅰm的实例实施例号    R59                 ES-(+)-或FAB-(+)-
                             MS(M+H)+167        苄氧基                       735168        苯氧基                       721169        苯基                         705170        2-甲基苄基                   733171        2-甲基苯基                   719172        2-氯苯基                     740173        2-氟苯基                     723174        2-硝基苯基                   750175        2-三氟甲基苄基             787176        2-碘苯基                   831177        2-甲氧基苯基               735178        2-溴苯基                   784179        2-溴苄基                   798180        2-氟苄基                   737181        2-硝基苄基                 764182        2-氯苄基                   754实施例183(2RS,3S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-2,3-二苯基丙酸
按照流程1，步骤A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.33mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(2RS,3R)-3-氨基-2,3-二苯基丙酸甲酯。在步骤J中，按照与方法2类似的方法，用5当量1N氢氧化锂水溶液在甲醇中，经3小时完成酯保护基的裂解，用TFA将溶液酸化到pH3。将得到的固体抽滤并真空干燥得到标题化合物。产量：81mg。ES(+)-MS:704.2(M+H)+实施例184-188
按照流程1，步骤A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.5mmol)，在实施例184,185,186和188中，所用的式Ⅲ氨基化合物是相应的(S)-3-氨基-3-芳基丙酸叔丁酯，在实施例187中是(S)-3-氨基-3-五氟苯基丙酸乙酯。在实施例184,185,186和188中，步骤J按照方法1，用TFA完成，在实施例187中，按照与方法2类似的方法，按照实施例183的描述用氢氧化锂完成。实施例187中得到的产物含有三氟乙酸锂。表10中列出了所制备的式Ⅰn的(S)-3-((S)-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-芳基丙酸。表10：式Ⅰn的实例实施例号 R3            产量        ES-(+)-MS(M+H)+184      2-萘基         85mg        678.3185      4-联苯基       140mg       704.3186      1-萘基         100mg       678.3187      五氟苯基       580mg       724.5188      2,4-二甲氧基苯 320mg       688.5
     基实施例189(S)-3-((RS)-2-((RS)-4-甲基-4-苯基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-(2,4-二甲氧基-苯基)丙酸
Figure A9812251901511
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.5mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(S)-3-氨基-3-(2,4-二甲氧基-苯基)丙酸叔丁酯。产量：320mg。ES(+)-MS:750.5(M+H)+实施例190-194
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.25mmol)，使用相应的(RS)-3-氨基-3-芳基丙酸乙酯。在步骤J中，按照与方法2类似的方法，如实施例183中的描述用氢氧化锂裂解酯保护基。表11中列出了所制备的式Ⅰp的(RS)-3-((RS)-(2-((RS)-4-甲基-4-苯基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-芳基丙酸。表11：式Ⅰp的实例实施例号 R3              产量       ES-(+)-MS(M+H)+190      3,4-二甲氧基苯  145mg       750.4
     基191      4-叔丁基苯基    161mg       752.4192      4-氟苯基        163mg       714.3193      4-甲氧基苯基    159mg       720.5194      4-异丁基苯基    159mg       746.5实施例195(RS)-2-丁基磺酰基氨基-3-((RS)-2-((RS)-4-甲基-4-苯基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)丙酸
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2)的顺序制备该化合物。在步骤H中(每批量为0.25mmol)，所用的式Ⅲ氨基化合物是(RS)-3-氨基-2-(正丁基磺酰基氨基)丙酸乙酯。在步骤J中，按照与方法2类似的方法，如实施例183中的描述用氢氧化锂裂解酯保护基。产量259mg(含有三氟乙酸锂)。ES(+)-MS:749.4(M+H)+实施例196(RS)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸
Figure A9812251901531
按照与流程5类似的方法，通过将树脂-结合的(RS)-3-氨基-3-苯基丙酸与按照流程1方法制备的式Ⅱa相应乙内酰脲羧酸偶联(偶联批量：0.05mmol式Ⅱa化合物)。产量4.2mg。ES(+)-MS:628.1(M+H)+实施例197-218
按照与流程5类似的方法，通过将相应的树脂-结合的3-取代的(RS)-3-氨基丙酸与按照流程1的方法制备的式Ⅱa的相应乙内酰脲羧酸偶联(偶联批量：0.05mmol式Ⅱa化合物)制得。表12中列出了式Ⅰq的3-取代的(RS)-3-((RS)-(2-((RS)-4-甲基-4-苯基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)丙酸。
Figure A9812251901532
表12：式Ⅰq的实例实施例号 R3            产量 ES-(+)-
                         MS(M+H)+197      2,3,5,6-四氟苯基          15.1mg    762.3198      3-甲氧基苯基              9.7mg     720.3199      3,4-亚乙二氧基苯基        9.8mg     748.3200      4-三氟甲氧基苯基          15.6mg    774.3201      2,3-二甲氧基苯基          10.0mg    750.5202      2-氯苯基                  14.6mg    724.3203      3-甲基苯基                19.7mg    704.3204      3,4-二氟苯基              15.0mg    726.3205      2,6-二氟苯基              16.1mg    726.4206      叔丁基                    6.1mg     669.1207      3-氟苯基                  11.3mg    708.2208      2,4,4-三甲基戊基          4.3mg     668.3209      4-氯苯基                  6.4mg     724.3210      4-二甲氨基-1-萘基         0.8mg     783.4211      二环[2.2.1]庚-2-烯-5-基   0.6mg     706.4212      正辛基                    0.5mg     726.0213      4-甲氧基-2,3-二甲基苯基   4.3mg     765.2(M+NH3)+214      2-氟苯基                  1.1mg     725.1(M+NH3)+215      2,3-二氯苯基              12.8mg    758.3216      4-氟苯基                  1.7mg     708.3217      2-氯-5-硝基苯基           13.1mg    746.4218      4-(正丁基)苯基            17.9mg    746.4实施例219((RS)-2-((RS)-4-甲基-4-苯基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸叔丁酯
按照与流程4类似的固相合成法制备该化合物。将与氯代三苯甲基氯聚苯乙烯树脂结合的天冬氨酰苯基甘氨酸叔丁酯与用流程1的方法制备的式Ⅱa适宜的乙内酰脲羧酸偶联(偶联每批量为：0.05mmol式Ⅱa化合物)。用10％TFA的DCM溶液经20分钟从树脂上脱下。产量4.7mg。ES(+)-MS:846.9(M+H)+实施例220(R)-3-(2-(4,4-1,5-亚戊基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
Figure A9812251901552
按照流程1，步骤C,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。实施例221(R)-3-((S)-2-((S)-4-(4-(氨基-亚氨基-甲基)苯基)-4-甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-甲基丙酸
Figure A9812251901561
按照流程1，步骤A,B,D(方法1),E,F,G,H(方法2),J(方法1)的顺序制备该化合物。在步骤H中，所用的式Ⅲ氨基化合物是(R)-3-氨基-3-甲基丙酸叔丁酯。生物学活性的研究A)U937/VCAM-1细胞粘着试验
用于研究式Ⅰ化合物对VCAM-1和VLA-4之间相互作用之活性的方法是下列描述的对该相互作用特异性的检测方法。所使用的细胞结合组分、即VLA-4整联蛋白是天然形式的人U937细胞(ATCC CRL 1593)上的表面分子，所述U937细胞属于白细胞。所用的特异性结合组分是用遗传工程方法生产的重组可溶性融合蛋白，由人VCAM-1的胞质外结构域和人免疫球蛋白亚型IgG1的恒定区组成。测量U937细胞(ATCC CRL 1593)与hVCAM-1(1-3)-IgG粘着的检测方法1．人VCAM-1(1-3)-IgG和人CD4-IgG的制备
使用来自Brian Seed博士(Massachusetts General Hospital,Boston,USA)的用于表达人VCAM-1细胞外结构域的，与人免疫球蛋白IgG1重链的遗传序列(铰链，CH2和CH3区)相连的遗传构建体(参见，Damle和Aruffo，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1991,88,6403-6407)。可溶性融合蛋白hVCAM-1(1-3)-IgG含有人VCAM-1的3个氨基末端细胞外免疫球蛋白样结构域(Damle和Aruffo，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1991,88,6403-6407)。CD4-IgG(Zettlmeissl等，DNA和细胞生物学(DNA andCell Biology)1990,9,347)作为融合蛋白，用作阴性对照。在按照标准方法(Ausubel等，分子生物学中的现有工具(CurrentProtocols in Molecular Biology),John Wiley & Sons,Inc.,1994)，在COS细胞(ATCC CRL 1651)中DEAE/葡聚糖介导的DNA转染后，将重组蛋白质表达为可溶性蛋白。2．用于测量U937细胞与hVCAM-1(1-3)-IgG粘着的检测方法2.1室温下，将96孔微滴定平板(Nunc Maxisorb)与100μl/孔山羊-抗-人IgG抗体溶液(10μg/ml，在50mM tris中，pH9.5)保温1小时。除去抗体溶液后，用PBS洗涤一次。2.2室温下，150μl/孔阻断缓冲液(1％BSA的PBS溶液)在平板上保温0.5小时。除去阻断缓冲液后，用PBS洗涤一次。2.3室温下，将100μl/孔转染的COS细胞的细胞培养上清液在平板上保温1.5小时。用质粒转染COS细胞，所述质粒编码与人IgG1偶联的VCAM-1的3个N末端免疫球蛋白样结构域(hVCAM-1(1-3)-IgG)。hVCAM-1(1-3)-IgG的含量为约0.5-1μg/ml。除去培养上清液后，用PBS洗涤一次。2.4室温下，将平板与100μl/孔Fc受体阻断缓冲液(1mg/mlγ-球蛋白，100mM NaCl,100μM MgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2,1mg/mlBSA在50mM HEPES中，pH7.5)保温20分钟。除去Fc受体阻断缓冲液后，用PBS洗涤一次。2.5先引入20μl结合缓冲液(100mM NaCl,100μM MgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2,1mg/ml BSA在50mM HEPES中，pH7.5)，将待测物质加到10μl结合缓冲液中并保温20分钟。所用的对照是抗VCAM-1的抗体(BBT,No.BBA6)和抗VLA-4的抗体(Immunotech,No.0764)。2.6在Fc受体阻断缓冲液中，将U937细胞保温20分钟，然后用移液管以1×106/ml的浓度和每孔100μl的量加入(最终体积为125μl/孔)。2.7以45°角将平板缓慢浸在终止缓冲液(100mM NaCl,100μM MgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2在25mM tris中，pH7.5)中然后抖去液体。重复该过程。2.8然后将50μl/孔染料溶液(16.7μg/ml Hoechst染料33258,4％甲醛，0.5％Triton X-100的PBS溶液)在平板上保温15分钟。2.9抖去平板上的液体并将其以45°角缓慢浸入终止缓冲液(100mMNaCl,100μM MgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2在25mM tris中，pH7.5)中。重复该过程。然后，连同液体(终止缓冲液)，用细胞荧光计(Millipore)(灵敏度：5，滤光片：激发波长：360nm，发射波长：460nm)测量平板。
染色的U937细胞所发射的光强度是粘着于仍保留在平板上的hVCAM-1(1-3)-IgG的U937细胞数的量度，因此是所加待测物质抑制该粘着的能力的量度。从不同浓度待测物质抑制粘着的情况，计算出导致50％粘着抑制作用的浓度IC50。3结果
在表13中列出了用式Ⅰ化合物得到的试验结果。
  表13:U937/VCAM-1细胞粘着试验的结果实施例号      IC50(nM)          实施例号     IC50(nM)1            4                  5             56            30                 7             2.58            3.8                9             2010           600                11            1015           30                 16            5517           1.5                19            320           160                21            52022           4                  23            1624           6                  25            626           2900               27            2728           110                29            89030           580                34            49038           400                41            147042           470                43            74047           0.85               49            1358           450                61            24.562           5                  67            2.368           300                90            8291           210                92            4093           7                  94            22133           1.5                184           4185           11                 186           2.9187           2.5                188           1.6189           50                 190           8实施例号      IC50(nM)        实施例号      IC50(nM)191             122             192            50193             15              194            450195             23              196            25201             25              205            95214             17              216            50217             40              219            175
B)在大鼠中的白细胞粘着
在白细胞粘着模型中，用大鼠小静脉研究了式Ⅰ化合物对白细胞粘着的影响。在炎症反应中，认为白细胞在后毛细管小静脉内皮的粘着是重要步骤(J.M.Harlan，血液(Blood)1985,65,513-525)。在白细胞从血液募集到发炎区的过程中，发生了协调很好的动态的一系列事件，其中趋化性细胞因子和细胞粘着分子起积极作用。已发现VCAM-1/VLA-4相互作用在由各种介体物质和细胞因子诱导的白细胞粘着和迁移以及血管对大分子的通透性增强中起重要作用(D.Seiffge，国际微循环杂志(Iht.J.Microcirc.)1995,15,301-308)。在本发明模型中，导致白细胞粘着并使其迁移到发病器官区域的全身性炎症和类风温性关节炎是由局部或全身性注射内毒素，例如酵母多糖、细菌毒素如脂多糖(LPS)或弗氏佐剂引起的。确定因内毒素而产生的对小静脉内皮粘着的增加。
为了确定白细胞粘着，使用带有摄像系统的反转照相显微镜(来自Zeiss)。在用少量氟烷进行术前用药的情况下，给雄性Sprague-Dawley大鼠(体重约250克)注射酵母多糖或细菌内毒素。对照动物接受等体积的0.9％盐水溶液。然后将试验物质以单剂量或多剂量皮下或经口施用给动物。为了进行测量，通过肌肉内注射1.25g/kg尿烷以麻醉大鼠。使大鼠通过气管套管自主呼吸。通过调节的加热垫将体温保持在37℃。在显微镜载物台的恒温(37℃)窗上，通过下腹切割小心暴露出肠系膜，并用37℃的液体石蜡涂覆。用三个钝针和成型粘土将肠系膜的回盲肠区固定在适当的位置。平衡30分钟(在此过程中使组织稳定)后，以10分钟的间隔，在1小时内通过记数2-3段小静脉来确定在直径为20-30μm、长度约为100μm的后毛细管小静脉上的白细胞粘着。如果能够逗留30秒以上，就认为白细胞粘着于内皮上了。试验后，确定全身性的白细胞记数和血纤维蛋白原含量。与对照动物中的粘着白细胞数相比，通过在处理动物中粘着白细胞数的减少(％)来表示待测物质对白细胞粘着的抑制作用。C)小鼠中的迟发型超敏反应
在迟发型超敏反应(DTH)模型中，研究式Ⅰ化合物的抗过敏或抗炎作用。DTH是皮肤的一种炎症反应，是通过抗原物质致敏而诱发的。为了确定体内发炎区相应的炎症反应和白细胞募集，用下列DTH模型在小鼠上对物质进行测试(参见T.B.Issekutz，免疫学杂志(J.Immunol.)1991,147,4178-4184)。
用150μl 3％的已经表明可诱导强炎性DTH反应的噁唑酮在刮过的皮肤上，使雌性BALB/c小鼠(体重约20克)经皮上致敏。6天后，通过在所述动物右耳施用20μl 1％的噁唑酮溶液来攻击反应。在每种情况下，在攻击反应前44小时，攻击前20小时和攻击后4小时经皮下或经口施用待测物质。就在攻击反应前，和攻击后24小时，用MitutoyoEngineering测微器测量右耳因炎性肿胀而导致的耳厚度的变化。确定每组动物两次测量值之差。比较用待测物质处理的动物组和未处理对照组差值的平均值。显示耳肿胀抑制作用百分比。D)在豚鼠中的抗哮喘作用
按照G.Moacevic，毒理学文献(Arch.Toxicol.)1975,34,1所述的方法，用豚鼠模型确定式Ⅰ化合物对肺功能作用和抗哮喘作用。为此，按Moacevic的详细描述，完成用于研究的技术准备。使用体重为300-500克的雄性白化豚鼠。将动物放在体积描记器(FMI)中并记录参数呼吸速率和呼吸幅度的3个起始数值。在该模型中，哮喘性呼吸的特征是呼吸幅度减小(=支气管收缩导致呼吸体积减小)和呼吸频率增加(=反射性反应)。在哮喘患者中，这种情况称为呼吸困难。
研究开始前22天，每只动物连续2天用1ml 0.1％卵白蛋白将白化豚鼠致敏。通过吸入0.3％卵白蛋白溶液1分钟诱发试验性哮喘发作。40-60分钟的恢复期后，使动物吸入待测物质水溶液。然后立即施用1分钟0.3％卵白蛋白溶液。在随后的30分钟的恢复期中，动物呼吸正常空气。将该过程重复两次。如果哮喘发作威胁到生命，就给动物吸氧。

Claims (17)

1．式Ⅰ化合物
Figure A9812251900021
(Ⅰ)其中W是二价基团，所述二价基团选自R1-A-C(R13)、
R1-A-C(R13)=C、和
Figure A9812251900023
其中的环系
Figure A9812251900024
可以含有一个或两个相同或不同的、选自N、O和S的杂
原子，可以是饱和的或单或多不饱和的，可以被1、2或3
个相同或不同的取代基R13取代和/或被一个或两个双键的
氧原子和/或硫原子取代，其中的L是C(R13)或N，其中的
m1和m2彼此独立地是0、1、2、3、4、5和6之一，
但m1+m2的总和是1、2、3、4、5或6之一；Y   是羰基、硫代羰基或亚甲基；A   是直连键，二价基团(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)亚环烷基、亚
苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基之一，
或是5元或6元、饱和或不饱和杂环的二价基团，所述杂环
可含有一个或两个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键的
氧或硫单取代或二取代，其中，在基团亚苯基烷基和亚苯基
链烯基中，基团R1与亚苯基连接；B   是选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基
-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基和(C1-C3)-亚烷基苯基-
(C1-C3)-烷基的二价基团，其中的(C1-C6)-亚烷基和(C2-C6)-
亚链烯基是未取代的或被一个或多个相同或不同的基团所
取代，所述基团选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-
炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任
选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-
C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的杂芳基和在杂芳基部
分任选地取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；E   是四唑基、(R8O)2P(O)、R10OS(O)2、R9NHS(O)2、
R6CO、R7CO、R10CO、HCO、R8O-CH2、
R8CO-O-CH2、R8aO-CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2；R   是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-
(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基
或在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中所
有的基团R均彼此独立并且可以相同或不同；R1 是氢、可以被氟任选地单取代或多取代的(C1-C10)-烷基、
(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、在芳基部
分任选地取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基部分任选地取
代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、基团Het、Het-
(C1-C8)-烷基或基团X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-、
R21O-R20-、R21N(R21)-R20-、R21C(O)-、R21O-C(O)-、
R22N(R21)-C(O)-、R22C(O)-N(R21)-、R21O-N=、O=和S=
之一；X   是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、
(C1-C10)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任选地取代的
(C6-C14)-芳基羰基、任选地取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以
在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、氰
基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基部分被取代的(C6-
C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、氨基；X1 具有X的含义之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″
彼此独立地具有X的含义；R2 是氢、(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基
部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环
烷基；R3 是氢、可以被氟单取代或多取代的(C1-C10)-烷基、任选地取
代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基
-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地
取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷
基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-
(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-
C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、
CON(CH3)R4、CONHR4、COOR21、COOR15、
CON(CH3)R15或CONHR15；R4 是氢或(C1-C10)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同
的取代基单取代或多取代，所述取代基选自羟基、(C1-C8)-
烷氧基、R5、任选地取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨
基羰基、单-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基羰基、可以在芳基部
分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷氧羰
基、R6-CO、R7-CO、四唑基、三氟甲基；R5 是任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的
(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是任选地取代的单环或二
环、5元-12元杂环基团，所述杂环可以是芳族的、部分饱
和或完全饱和的，并且可以含有一个、两个或三个相同或不
同的选自氮、氧和硫的杂原子；R6 是天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸、任选地N-(C1-C8)-烷
基化的或可以在芳基部分被取代的N-((C6-C14)-芳基-(C1-
C8)-烷基化的)氮杂氨基酸的残基，或是二肽、三肽或四肽的
残基，以及它们的酯和酰胺，其中的游离功能基可用肽化学
中常用的保护基保护，并且其中基团R6-CO中酰胺键上的
氮原子可以带有基团R作为取代基；R7 是通过氮原子连接的5元至10元的饱和单环或多环杂环基
团，所述杂环可含有一个、两个、三个或四个相同或不同的
选自氧、氮和硫的其它环杂原子，并且可以在碳原子和其它
环氮原子上被任选地取代，其中，所述其它环氮原子可带有
选自氢、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-
(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基团
作为取代基，并且Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、
(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基或
在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R8 是氢、(C1-C10)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基或在芳基
部分可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中的R8
彼此独立并且可以相同或不同；R8a与R8彼此独立并具有R8的含义之一，但不是氢；R9 是氢、氨基羰基、(C1-C10)-烷氨基羰基、(C3-C8)-环烷氨基羰
基、任选地取代的(C6-C14)-芳氨基羰基、(C1-C10)-烷基、任
选地取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；R10是羟基、(C1-C10)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C14)-
芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选地取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-
C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选地取代
的(C6-C14)-芳基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧
基、(C1-C8)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C14)-芳氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部
分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-
C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R8R8N-
CO-(C1-C6)-烷氧基，其中的R8彼此独立并且可以相同或不
同；R11是氢、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、
R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-
环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-
C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-
烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂
芳基-(C1-C8)-烷基或基团R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氢、可以任选地被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基、任
选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-
C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-
(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是6元至24元的二环或三环基团，该基团是饱和或部分不
饱和的，可以含有一个、两个、三个或四个相同或不同的、
选自氮、氧和硫的杂原子，并且可以被一个或多个相同或不
同的、选自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直连键或二价的(C1-C6)-亚烷基；R21 是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-
(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、基团Het或Het-
(C1-C8)-烷基，其中的烷基可以被氟单取代或多取代，并且
如果R21出现了一次以上，则它们彼此独立并且可以相同或
不同；R22是R21-,R21O-,R21N(R21)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,
R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-；R30是下述基团之一：R32(R)N-CO-N(R)-R31,R32(R)N-CS-N(R)-R31,
R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31,R32-CO-N(R)-R31,R32-CS-N(R)-R31,
R32-S(O)n-N(R)-R31,R32(R)N-CO-R31,R32(R)N-CS-R31,R32(R)N-S(O)n-R31,
R32-CO-R31,R32-CS-R31,R32-S(O)n-R31或R12a-O-CO-N(R)-R31，
其中，如果W是R1-A-C(R13)、A是直连键并且R1和R13
是氢，则R30不能是R32-CO-N(R)-R31；R31是二价基团-R33-R34-R35-R36-，其中R36与式Ⅰ咪唑烷环上的
氮原子相连；R32是氢、可任选地被1-8个氟原子取代的(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-
链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-
(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-
C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-
烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代
的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基或在杂
芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；R33是直连键或二价的(C1-C6)-亚烷基；R34是选自(C1-C8)-亚烷基、(C3-C12)-亚环烷基、(C6-C12)-亚二环
烷基、(C6-C12)-亚三环烷基、任选地取代的(C6-C14)-亚芳基
和任选地取代的亚杂芳基的二价基团；R35是直连键或二价的(C1-C8)-亚烷基；R36是直连键、基团-CO-或基团-S(O)n-；Het 是单环或多环、4元至14元的芳香或非芳香环基团，环中
含有1、2、3或4个相同或不同的、选自N、O和S的
杂原子作为环单元并且可以被一个或多个相同或不同的取
代基任选地取代；e和h彼此独立地是0或1；n   是1或2，如果数值n出现了一次以上，则它们彼此独立并
且可以相同或不同；包括该化合物的所有立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及该化合物的生理可耐受盐。
2．权利要求1的式Ⅰ化合物，其中W   是二价基团，所述二价基团选自R1-A-C(R13)、
R1-A-C(R13)=C、和
Figure A9812251900082
其中的环系
Figure A9812251900083
可以含有一个或两个相同或不同的、选自N、O的杂原子，
可以是饱和的或单不饱和的，可以被1或2个相同或不同的
取代基R13取代和/或被一个或两个双键的氧原子取代，其中
的L是C(R13)或N，其中的m1和m2彼此独立地是0、1、
2、3、4和5之一，但m1+m2的总和是1、2、3、4
和5之一；Y   是羰基或硫代羰基；A   是直连键，二价基团(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)亚环烷基、亚
苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基之一，
或是5元或6元、饱和或不饱和杂环的二价基团，所述杂环
可含有一个或两个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键的
氧或硫单取代或二取代，其中，在基团亚苯基烷基和亚苯基
链烯基中，基团R1与亚苯基连接；B   是二价基团亚甲基或亚乙基，其中的亚甲基和亚乙基是未取
代的或被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选
自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-
环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-
C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-
烷基、任选地取代的杂芳基和在杂芳基部分任选地取代的杂
芳基-(C1-C6)-烷基；E   是四唑基、R10CO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2或
(R8O)2P(O)-O-CH2；R   是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-
(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的杂芳基
和在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基，其中所
有的基团R均彼此独立并且可以相同或不同；R1 是氢、可以被氟任选地单取代或多取代的(C1-C10)-烷基、
(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、在芳基部
分任选地取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基部分任选地取
代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、基团Het、Het-
(C1-C8)-烷基或基团X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-、
R21O-R20-、R22C(O)-N(R21)-、R22N(R21)-C(O)-、
R21O-N=、O=和S=之一；X   是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、
(C1-C10)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任选地取代的
(C6-C14)-芳基羰基、任选地取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以
在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、羟
基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基
-(C1-C6)-烷氧基、氨基；X1  具有X的含义之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″
彼此独立地具有X的含义；R2  是氢、(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部
分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C8)-烷基；R3 是氢、可以被1-8个氟原子任选地取代的(C1-C8)-烷基、任
选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-
C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部
分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、
(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-
二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环
烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、
R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、
COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4 是氢或(C1-C8)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同
的取代基单取代或多取代，所述取代基选自羟基、(C1-C8)-
烷氧基、R5、任选地取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨
基羰基、单-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基羰基、可以在芳基部
分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷氧羰
基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基；R5 是任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的
(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是任选地取代的单环或二
环、5元-12元杂环基团，所述杂环可以是芳族的、部分饱
和或完全饱和的，并且可以含有一个、两个或三个相同或不
同的选自氮、氧和硫的杂原子；R6 是天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸、任选地N-(C1-C8)-烷
基化的或可以在芳基部分被取代的N-((C6-C14)-芳基-(C1-
C8)-烷基化的)氮杂氨基酸的残基，或是二肽、三肽或四肽的
残基，以及它们的酯和酰胺，其中的游离功能基可用肽化学
中常用的保护基保护，并且其中基团R6-CO中酰胺键上的
氮原子可以带有基团R作为取代基；R7 是通过氮原子连接的5元至10元的饱和单环或多环杂环基
团，所述杂环可含有一个、两个、三个或四个相同或不同的
选自氧、氮和硫的其它环杂原子，并且可以在碳原子和其它
环氮原子上被任选地取代，其中，所述其它环氮原子可带有
选自氢、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-
(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基团
作为取代基，并且Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、
(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基或
在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R8 是氢、(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部
分可以被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；R10 是羟基、(C1-C8)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C12)-
芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选地取代的(C6-C12)-芳氧基、(C1-
C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选地取代
的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、
(C1-C8)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选地取
代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、
氨基、单-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧
基、(单-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)烷氧基、在
芳基部分任选地取代的(单-或二-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷
基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基或(N-((C1-C8)-烷基)-N-((C6-
C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-(C1-C6)-烷氧基；R11 是氢、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、
R12b-CS或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C10)-
环烷基、(C5-C10)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-
C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-
烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂
芳基-(C1-C8)-烷基或基团R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氢或(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16R16是6元至14元的二环或三环基团，该基团是饱和或部分不
饱和的，可以含有一个、两个、三个或四个相同或不同的、
选自氮、氧和硫的杂原子，并且可以被一个或多个相同或不
同的、选自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直连键或(C1-C4)-亚烷基；R21是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-
(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、基团Het或Het-
(C1-C6)-烷基，其中的烷基可以被氟单取代或多取代，并且
如果R21出现了一次以上，则它们可以相同或不同；R22是基团R21-、R21N(R21)-、R21C(O)-、R21O-C(O)-或
R21N(R21)-C(=N(R21))-之一；R30 是下述基团之一：R32(R)N-CO-N(R)-R31,R32(R)N-CS-N(R)-R31,
R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31,R32-CO-N(R)-R31,R32-S(O)n-N(R)-R31,
R32(R)N-CO-R31,R32(R)N-S(O)n-R31,R32-CO-R31,R32-S(O)n-R31或R12a-O-CO-
N(R)-R31，其中，如果W是R1-A-C(R13)、A是直连键并且
R1和R13是氢，则R30不能是R32-CO-N(R)-R31；R31是二价基团-R33-R34-R35-R36-，其中R36与式Ⅰ咪唑烷环上的
氮原子相连；R32是氢、可任选地被1-8个氟原子取代的(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-
链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-
(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-
C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-
烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代
的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基或在杂
芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；R33是直连键或二价的(C1-C6)-亚烷基；R34是选自(C1-C8)-亚烷基、(C5-C10)-亚环烷基、(C6-C12)-亚二环
烷基、任选地取代的(C6-C14)-亚芳基和任选地取代的亚杂芳
基的二价基团；R35是直连键或二价的(C1-C8)-亚烷基；R36是直连键、基团-CO-或基团-S(O)n-；Het 是单环或多环、5元至12元的芳香或非芳香环基团，环中
含有1、2、3或4个相同或不同的、选自N和O的杂原
子作为环单元并且可以被一个或多个相同或不同的取代基
任选地取代；e和h彼此独立地是0或1；n是1或2，如果数值n出现了一次以上，则它们彼此独立并且可以相同或不同；包括该化合物的所有立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及该化合物的生理可耐受盐。
3．权利要求1和/或2所述的式Ⅰ化合物，其中W   是二价基团，所述二价基团选自R1-A-C(R13)和
Figure A9812251900141
其中的环系
Figure A9812251900142
可以含有一个或两个相同或不同的、选自N、O的杂原子，
可以是饱和的或单不饱和的，可以被1或2个相同或不同的
取代基R13取代和/或被一个或两个双键的氧原子取代，其中
的L是C(R13)或N，其中的m1和m2彼此独立地是0、1、
2、3和4之一，但m1+m2的总和是1、2、3和4之一；Y   是羰基或硫代羰基；A   是直连键，二价基团(C1-C6)-亚烷基、(C5-C6)亚环烷基、亚
苯基、亚苯基-(C1-C4)-烷基之一，或是5元或6元、饱和或
不饱和杂环的二价基团，所述杂环可含有一个或两个氮原子
并且可以被(C1-C6)-烷基或双键的氧或硫单取代或二取代，
其中，在基团亚苯基烷基和亚苯基链烯基中，基团R1与亚
苯基连接；B   是二价基团亚甲基或亚乙基，其中的亚甲基和亚乙基是未取
代的或被一个或两个相同或不同的基团所取代，所述基团选
自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C6)-环
烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-
芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷
基、任选地取代的杂芳基和在杂芳基部分任选地取代的杂芳
基-(C1-C6)-烷基；E   是R10CO、HO-CH2或R8CO-O-CH2；R   是氢、(C1-C8)-烷基，其中所有的基团R均彼此独立并且可
以相同或不同；R1 是氢、可以被氟任选地单取代或多取代的(C1-C10)-烷基、在
芳基部分任选地取代的R21-((C6-C10)-芳基)、在芳基部分任
选地取代的(R21-((C6-C10)-芳基))-(C1-C6)-烷基、基团Het、
Het-(C1-C6)-烷基或基团X-NH-C(=NH)-R20-、
X1-NH-R20-、R22N(R21)-C(O)、O=和S=之一；X   是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、
(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任选地取代的
(C6-C10)-芳基羰基、任选地取代的(C6-C10)-芳氧羰基、可以
在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、羟
基、(C1-C6)-烷氧基或氨基；X1  具有X的含义之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″
彼此独立地具有X的含义；R2 是氢或(C1-C8)-烷基；R3 是氢、可以被1-6个氟原子任选地取代的(C1-C8)-烷基、任
选地取代的(C6-C12)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-
C12)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部
分任选地取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、
(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-
二环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环
烷基-(C1-C6)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、
R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、
CON(CH3)R15或CONHR15；R4 是(C1-C8)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同的取
代基单取代或二取代，所述取代基选自羟基、(C1-C8)-烷氧
基、R5、任选地取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨基羰
基、可以在芳基部分被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰
基、(C1-C6)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲
基；R5 是任选地取代的(C6-C12)-芳基、在芳基部分任选地取代的
(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是任选地取代的单环或二
环、5元-12元杂环基团，所述杂环可以是芳族的、部分饱
和或完全饱和的，并且可以含有一个、两个或三个相同或不
同的选自氮、氧和硫的杂原子；R6 是天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸、任选地N-(C1-C8)-烷
基化的或可以在芳基部分被取代的N-((C6-C12)-芳基-(C1-
C8)-烷基化的)氮杂氨基酸的残基，或是二肽、三肽的残基，
以及它们的酯和酰胺，其中的游离功能基可用肽化学中常用
的保护基保护，并且其中基团R6-CO中酰胺键上的氮原子
可以带有基团R作为取代基；R7 是通过氮原子连接的5元至7元的饱和单环或二环杂环基
团，所述杂环可含有一个、两个、三个或四个相同或不同的
选自氧、氮和硫的其它环杂原子，并且可以在碳原子和其它
环氮原子上被任选地取代，其中，所述其它环氮原子可带有
选自氢、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-
(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基团
作为取代基，并且Rh是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、
(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基或
在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基；R8 是氢、(C1-C6)-烷基或在苯基任选地取代的苯基-(C1-C4)-烷
基；R10是羟基、(C1-C8)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C10)-
芳基-(C1-C6)-烷氧基、任选地取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-
C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基氧基-
(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基、氨基
羰基-(C1-C6)-烷氧基或(单-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-
(C1-C6)-烷氧基；R11是氢、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或
R12a-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C10)-
环烷基、(C5-C10)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-
C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-
烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂
芳基-(C1-C8)-烷基或基团R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氢或(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16R16是6元至14元的二环或三环基团，该基团是饱和或部分不
饱和的，可以含有一个、两个、三个或四个相同或不同的、
选自氮、氧和硫的杂原子，并且可以被一个或多个相同或不
同的、选自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直连键或(C1-C2)-亚烷基；R21是氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-
C4)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选地
取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、基团Het或Het-(C1-
C4)-烷基，其中的烷基可以被氟单取代或多取代，并且如果
R21出现了一次以上，则它们可以相同或不同；R22是基团R21-、R21N(R21)-或R21N(R21)-C(=N(R21))-之一；R30是基团R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、
R32-CO-N(R)-R31或R32(R)N-CO-R31之一，其中，如果W
是R1-A-C(R13)、A是直连键并且R1和R13是氢，则R30不
能是R32-CO-N(R)-R31；R31是二价基团-R33-R34-R35-R36-，其中R36与式Ⅰ咪唑烷环上的
氮原子相连；R32 是氢、可任选地被1-6个氟原子取代的(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-
链烯基、(C2-C6)-炔基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)-环烷基-
(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的杂芳基
或在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；R33是直连键或二价的(C1-C4)-亚烷基；R34是选自(C1-C6)-亚烷基、(C5-C6)-亚环烷基、任选地取代的
(C6-C10)-亚芳基和任选地取代的亚杂芳基的二价基团；R35是直连键或二价的(C1-C4)-亚烷基；R36是直连键、基团-CO-或基团-S(O)n-；Het 是单环或多环、5元至12元的芳香或非芳香环基团，环中
含有1或2个相同或不同的、选自N和O的杂原子作为环
单元并且可以被一个或多个相同或不同的取代基任选地取
代；e和h彼此独立地是0或1；n是1或2；包括该化合物的所有立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及该化合物的生理可耐受盐。
4．权利要求1-3中一项或多项所述的式Ⅰ化合物，其中W是二价基团R1-A-C(R13)；Y   是羰基；A   是直连键，二价基团(C1-C6)-亚烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-
C2)-烷基之一，或是5元或6元、饱和或不饱和杂环的二价
基团，所述杂环可含有一个或两个氮原子并且可以被(C1-
C6)-烷基或双键的氧或硫单取代或二取代，其中，在基团亚
苯基烷基和亚苯基链烯基中，基团R1与亚苯基连接；B   是二价基团亚甲基或亚乙基，其中的亚甲基和亚乙基是未取
代的或被选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、
(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选地取代
的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-
(C1-C6)-烷基、任选地取代的杂芳基和在杂芳基部分任选地
取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基的基团所取代；E   是R10CO、HO-CH2或R8CO-O-CH2；R   是氢或(C1-C8)-烷基，其中所有的基团R均彼此独立并且可
以相同或不同；R1 是氢、可以被氟任选地单取代或多取代的(C1-C10)-烷基、在
芳基部分任选地取代的R21-((C6-C10)-芳基)、在芳基部分任
选地取代的(R21-((C6-C10)-芳基))-(C1-C6)-烷基、基团Het、
Het-(C1-C4)-烷基或基团X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-
和O=之一；X   是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、
(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任选地取代的
(C6-C10)-芳基羰基、任选地取代的(C6-C10)-芳氧羰基、可以
在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、羟
基、(C1-C6)-烷氧基或氨基；X1 具有X的含义之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″
彼此独立地具有X的含义；R2 是氢或(C1-C6)-烷基；R3 是氢、可以被1-6个氟原子任选地取代的(C1-C8)-烷基、任
选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-
C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部
分任选地取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-环烷基、
(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-
二环烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环
烷基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、
R11NH、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、
CON(CH3)R15或CONHR15；R4 是(C1-C6)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同的取
代基单取代或二取代，所述取代基选自羟基、(C1-C8)-烷氧
基、R5、任选地取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨基羰
基、可以在芳基部分被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰
基、(C1-C6)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲
基；R5 是任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选地取代的
(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，或是任选地取代的单环或二
环、5元至12元杂环基团，所述杂环可以是芳族的、部分
饱和或完全饱和的，并且可以含有一个、两个或三个相同或
不同的选自氮、氧和硫的杂原子；R6 是天然或非天然的氨基酸的残基或二肽或三肽的残基，以及
它们的酯和酰胺，其中的游离功能基可用肽化学中常用的保
护基保护，并且其中基团R6-CO中酰胺键上的氮原子可以
带有基团R作为取代基；R7 是通过氮原子连接的5元至7元的饱和单环杂环基团，所述
杂环可含有一个或两个相同或不同的选自氧、氮和硫的其它
环杂原子，并且可以在碳原子和其它环氮原子上被任选地取
代，其中，所述其它环氮原子可带有选自氢、Rh、HCO、
RhCO、RhO-CO、HO-CO-(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-
C4)-烷基的相同或不同的基团作为取代基，并且Rh是(C1-
C4)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基或在芳基部分任选地
取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基；R8 是氢、(C1-C6)-烷基或在苯基任选地取代的苯基-(C1-C4)-烷
基；R10 是羟基、(C1-C8)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C10)-
芳基-(C1-C6)-烷氧基、任选地取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-
C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基氧基-
(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基、氨基
羰基-(C1-C6)-烷氧基或(单-或二-((C1-C6)-烷基)-氨基)-羰基-
(C1-C6)-烷氧基；R11是氢、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或
R12a-S(O)2；R12a是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C6)-环
烷基、(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-
芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷
基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂芳
基-(C1-C4)-烷基或基团R15；R12b是氨基、二-((C1-C8)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氢或(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是6元至12元的二环或三环基团，该基团是饱和或部分不
饱和的，可以含有一个、两个、三个或四个相同或不同的、
选自氮、氧和硫的杂原子，并且可以被一个或多个相同或不
同的、选自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直连键或亚甲基；R21是氢、(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部
分任选地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基、基团Het或
Het-(C1-C2)-烷基，其中的烷基可以被氟单取代至四取代，
并且如果R21出现了一次以上，则它们可以相同或不同；R30是基团R32(R)N-CO-N(R)-R31或R32(R)N-CS-N(R)-R31之
一；R31是选自(C1-C6)-亚烷基、任选地取代的(C6-C10)-亚芳基、在亚
芳基部分任选地取代的(C6-C10)-亚芳基-(C1-C4)-烷基、(C5-
C6)-亚环烷基、(C5-C6)-亚环烷基-(C1-C4)-烷基、任选地取代
的亚杂芳基或在亚杂芳基部分任选地取代的亚杂芳基-(C1-
C4)-烷基的二价基团，其中，在亚芳基烷基、亚环烷基烷基
和亚杂芳基烷基的情况中，是其中的烷基与式Ⅰ咪唑烷环上
的氮原子相连；R32 是氢、可任选地被1-6个氟原子取代的(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-
链烯基、(C2-C6)-炔基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)-环烷基-
(C1-C4)-烷基、任选地取代的(C6-C10)-芳基、在芳基部分任选
地取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选地取代的杂芳基
或在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基；Het 是单环或多环、5元至10元的芳香或非芳香环基团，环中
含有1或2个相同或不同的、选自N和O的杂原子作为环
单元并且可以被一个或多个相同或不同的取代基任选地取
代；e和h彼此独立地是0或1；包括该化合物的所有立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及该化合物的生理可耐受盐。
5．权利要求1-4中的一项或多项所述的式Ⅰ化合物，包括该化合物的所有立体异构体形式及其所有比例的混合物，或其生理可耐受盐，其中W不是CH2。
6．权利要求1-5中的一项或多项所述的式Ⅰ化合物，包括该化合物的所有立体异构体形式及其所有比例的混合物，或其生理可耐受盐，其中B是未取代的亚甲基或被(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基取代的亚甲基。
7．权利要求1-6中的一项或多项所述的式Ⅰ化合物，包括该化合物的所有立体异构体形式及其所有比例的混合物，或其生理可耐受盐，其中R30是基团R32(R)N-CO-N(R)-R31或R32(R)N-CS-N(R)-R31之一。
8．权利要求1-7中的一项或多项所述的式Ⅰ化合物，包括该化合物的所有立体异构体形式及其所有比例的混合物，或其生理可耐受盐，其中R30是基团R32-NH-CO-NH-R31，并且R31是其中的亚甲基与咪唑烷环上的氮原子相连的二价基团-(1,4-亚苯基)-CH2-,R32是未取代或取代的苯基。
9．权利要求1-8中的一项或多项所述的式Ⅰ化合物，包括该化合物的所有立体异构体形式及其所有比例的混合物，或其生理可耐受盐，其中W不是CH2,B是未取代的亚甲基或被(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基取代的亚甲基，R30是基团R32-NH-CO-NH-R31,R31是其中的亚甲基与咪唑烷环上的氮原子相连的二价基团-(1,4-亚苯基)-CH2-,R32是未取代或取代的苯基，并且式Ⅰ中的基团-N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E是基团-NH-CH(R3)-CH2-E。
10．权利要求1-9中的一项或多项所述的式Ⅰ化合物的制备方法，该方法包括，将式Ⅱ的化合物
Figure A9812251900231
(Ⅱ)与式Ⅲ的化合物进行片段缩合反应，
Figure A9812251900232
(Ⅲ)其中，式Ⅱ和Ⅲ中的基团W、Y、B、E、R、R2、R3和R30以及e和h如权利要求1-9所定义，或者其中的功能基可以是保护了的形式或是前体的形式，其中的G是羟基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基或活泼的羧酸衍生物。
11．权利要求1-9中的一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐用作药物。
12．药物制剂，含有一种或多种权利要求1-9中的一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐以及无毒的药物赋形剂。
13．权利要求1-9中的一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐用作抗炎剂。
14．权利要求1-9中的一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐用于治疗或预防关节炎或类风湿性关节炎、多关节炎、炎性肠疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化或中枢神经系统的炎症。
15．权利要求1-9中的一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐用于治疗或预防哮喘或过敏反应。
16．权利要求1-9中的一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐用于治疗或预防心血管疾病、动脉硬化、再狭窄、糖尿病、器官移植物的损伤、免疫疾病、自身免疫疾病、肿瘤生长或肿瘤转移的形成或疟疾。
17．权利要求1-9中的一项或多项所述的式Ⅰ化合物和/或其生理可耐受盐用作白细胞粘着和/或迁移的抑制剂或用于抑制VLA-4受体。
CNB981225195A 1997-11-19 1998-11-19 取代的咪唑烷衍生物,其制备、用途以及含有它们的药物制剂 Expired - Fee Related CN1330638C (zh)

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