HU229481B1 - Helyettesített imidazolidin-származékok, eljárás elõállításukra, alkalmazásuk, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Helyettesített imidazolidin-származékok, eljárás elõállításukra, alkalmazásuk, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU229481B1
HU229481B1 HU9802653A HUP9802653A HU229481B1 HU 229481 B1 HU229481 B1 HU 229481B1 HU 9802653 A HU9802653 A HU 9802653A HU P9802653 A HUP9802653 A HU P9802653A HU 229481 B1 HU229481 B1 HU 229481B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
optionally substituted
aryl
formula
Prior art date
Application number
HU9802653A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Dr Schmidt
Dirk Dr Seiffge
Hans Ulrich Dr Stilz
Volkmar Dr Wehner
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of HU9802653D0 publication Critical patent/HU9802653D0/hu
Publication of HUP9802653A2 publication Critical patent/HUP9802653A2/hu
Publication of HUP9802653A3 publication Critical patent/HUP9802653A3/hu
Publication of HU229481B1 publication Critical patent/HU229481B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

HELYETTESÍTETT IMlDAZGiJBiN-SZÁRMAZÉKOK, ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA,
ALKALMAZÁSUK, VAL AMINT HATÓANYAGKÉNT EZEKET TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK
A találmány (li általános képletü helyettesíted imidazolkllu-szánnazékokra vonatkozik, ahol a képletben 8, E, W, Y, iU, R'\ EV e és h jelentését a későbbiekben adjak meg. Az (I) általános képlető vegyületek értékes gyógyszerhatóanyagok, aarelyek például gytdlááásos betegségek, például reumás ízületi gyulladás, illetve allergiás betegségek kezelésére· és megelőzésére alkalmasak. Az (1) általános képletü vegyületek gátolják a leukochák megtapadfeát és vándorlását, antagoalzálják «z íntegrin csoportba tartozó VLA-4 adhéziós receptorokat A vegyületek általában alkalmasak olyan. betegségek gyógyítására és megelőzésére, amelyeket', a leakociták megtagadásának és/vagy vándorlásának osmkivársí: fölösleges mértéke okoz vagy azzal kapcsolatos,, illetve amelyekben a sejt-sejt kölcsönhatás vagy a sejt-mátrix kölcsönhatás olyan szerepet játszik, amely a VLA-4 receptor és annak Mgandanta közötti kölcsönhatáson alapszik. A találmány tárgya továbbá eljárás az (í) általános képletü vegyületek előállítására, a vegyületek alkalmazássá különösen gyógyszerhatóanyagként, továbbá az (l) általános képlető vegyületeket: tartalmazó· gyógyszerkészítmények..
Az: integrinek az adhéziós receptoroknak egy olyan csoportját képezik, amelyek a sejt-sejt. kapcsolódási és scít-extrseclluíá-'is mátrix kapcsolódási folyamatokban fontos szerepet játszanak, α,β-teterodtmer szerkezettel rendelkeznek, a sejtek széles körében elterjedtek, és evolúciósán nagymértekben konzervatívak. Az iategrirsekhez tartozik például a tromboeífákon található irbrinogén receptor, amely mindenekelőtt a fibrrnogén RGD-szekveacíá.javai lép kölcsönhatásba, illetve az oszteofcl&szteaefcen található vitröíteklin receptor, amely mindeoekelőrt a vítroaektlnek vagy oszteopontinek EGD-szekvenesájával lép kölcsönhatásba. Az lategríneket három nagy csoportba osztják; a p2-alcsalád, amelyet az LFÁ-1, Mac-I és pl5(l/95 képvisel, amelyek különösen az imniunrendszer sej t-sejt kölcsönhatásaiért felelések, valamint api- és p3-alcsaiádok, amelyeknek képviselői ioieg sz exttaceifttláris mátrix komponensein való sej {tapadást közvetítik [Raosiafcti, Antim. Rév, Sietettem.·, 57, 375 (i988)j. A βΐ-alcsaládoa tartozó integrinek közé, amelyeket VLA-proteineknek (very laté acitvatton antigén) is neveznek, legalább hat receptor tartozik, amelyek a ftferonekímnei, kollagénnel és/vagy lámimnnel, mint ligandummai specifikusan reagálnak. A VLA-esaládon belül a VLA-4 Íntegrin ί«4β·Ι) annyiban nem tipikus, hogy ieleg a limfo-iő és mlcioid sejtekre korlátozódik, és ezek esetéit számos más sejttel, való sejt-sejt kölcsön hatásért felelős. A VLA-4 közvetíti például a T- és B-brafocitáknak. a humán píaztsaíihronektm (FN) heparirs-ll-köíésl fra.gntenséve.1 való kölcsönhatását A VLA-4 és a plazma fibronekfin heparm-fi-kötésf Iragmense kötődése elsősorbars egy LDVP-szekvenelával váló kölcsönhatáson alapszik. A fihrmogén- vagy vitronektt'n-receptortal szemben a VLA-4 nem .tipikusan ÉGD-kötő íntegrin jXíiger és Hofenasn, J. M&í. A/czá., 21, 347 (1995)),
A vérben keringő leakociták normális esetben csak csekély affinitást mutatnak a vérebényekeí bélelő vaszktiláns endotél sejtek iránt. A gyulladásos szövetek által leadott eítokinek aktiválják. az enáetél sejteket, és így számos seitfélületi antigén expressziéi j ál indukálják, Ide tartoznak például az ELAM-1 (estdotheiial cell adtodon molecole-I, amelyet L-szeíektinnek is írevesnek) adhéziós molekula, amely többek között a nentrofilt· köti meg, az ICAhí-l (interceílular adhesion me-teculé-Γ), amely a leakocnákoo. az LFA-l-gyel .(leueocyte fonotion-associated antigén. 1) lép kölcsönhatásba, valamint a VCAM-I (vascular cell adhesioa molecale-l), amely különböző leukocitákat, többek között a limíbchákat köti meg [Osbom et al., Cé/l.A 59, 12()3 (1949)), A kÖ75/--9449ro/r£
VCAM-1, csakúgy mint sz. ICAM»I, az immungolabb;-gén~íőesatád tagja. A VCAM-14 {korábban lőiCAM-1 lÖ-ként volt ismert) adhéziós molekulaként azonosítotÍák, amely az ecáoíél sejteken a gyulladásos enokínek, műd például a TNF és az ÍL-l. valamint a őpcpoliszaeharidok (EPS) által iiumkálódik. Hices és munkatársai (Ce//, 6ö, $?? (1.99(5}} kimutatták, hogy a VLA-4 és a VCAM-1 egy reoeptor-hgandunvpárt képez, amely a limfoeuáksak sz aktiváltsndotéleken.való tapadását közvetíti. A. VCAM-1 és a VLA-4 kötődése iíyenkofnem ágy következik be, hogy a VLA-4 egy RGD-szekvenciávaí lép kölcsönhatásba, mivel a VCAM-1 ilyet ueos tartalmaz (öerge-bon et al.,. Cumant ó-io/ogy,. S, 615 (1995)}. A VL.A-4 azonban más leukocitákoo is előfordul, ss a VCAM-I/VLA-4 adhéziós mechanizmuson keresztül leukoeltáktól eltérő llmíociták tapadásai Is közvetíti. A Y.LA-4 tehát a 01 integrtn receptorok egyetlen olyan képviselője, amely a VCAM-1 ligamiumon:. illetve fibronektinen keresztül mind a sejt-sejt kölcsönhatásban, mind a sejt-exlxacebuláris mátrix kölcsönhatásban jelentős szerepet játszik,
A citokinek által indukál; adhéziós molekulák jelentős szerepei játszanak az exteavaszkuláris szóvetterületeken. a letdcociták toborzásában. A ienkoetíákat a gyulladásos szövetterületeksn olyan ssjtsáhéziós molekulák toborozzák, amelyek az endotél sejtek felületéri fejeződnek ki. és a leukoelta-aejdélületi proteinek vagy ••-prefeirrkornpfex.ek (receptorok} kgandumjaikent szerepeinek (ahol a lignndurn és a receptor kifejezések feleserélhetően alkalmazhatók). A vérben levő leukocliáknak először az endotél sejtekhez, kell tapadniuk;, mielőtt a szmóviumha kilépnek. Mivel a VCAM-1 olyan sejtekhez kötődik, amelyek a VLA-4 («401} iategrim hordozzák, mirti például az eozinohl T- és B-latsfoeiíák, mondcilák vagy' aeufeöfilek, ezeknek, és a VCA'M-l/VLÁ-4 mechanizmusnak: jut az: a funkció;, hogy a véráramból ilyen sejteket a gyulladásos területekre és a fortözéses területekre toborozzanak iblices sí al., Ce//., 6ü, 57? (1990); Osbom, Ce//., 62, 3 {1990}:; Issekuts et ah, A W„. 183,2I75Ö99Ő}}.
A VCAM-f/VLA-4 adhéziós mechanizmust számos Szológiás és patológiás folyamattal hozzák, kapcsolatba. A VC’AM-i-t a eitokin által indukált mdotéli-umos kívül, többek között a kővetkező sejtek fejezik ki: raioblasztok, litnibld dendritikus sejtek és szöveti makrofágok, reumás szrnoviam, citokmek által stimulált Idegsejtek, a Bovvman-tok parietáhs epitéliumsejtj'ei, a rendíts tnbuláns epitélsam, a szív- és veseátültetésnél bekövetkező kilökődéseknél a gyulladásos szövetek és a grah-versus-host betegségeknél előforduló intesztlnáils szövetek. A YCAM-i az artériás eodotéliusn olyas szöveti területein is kifejeződhet, amely egy oyúlmodellben a korai arterioszklerotikus plakkoknak felel meg. A VCAM-1 ezenkívül a humán nyirokcsomók foíhlíuláris dendritikus sejtjein Is kifejeződik, és megtalálható a csontvelő stxomasejtjem, például egérben. Az utóbbi arra nini, .hogy a VCAM-1 a B-sejtek fejlődésében: szerepet játszik. A VL.A-4 a hematopoietifcus sejteken kívül megtalálható például a melanom» sej (vonalakon is, és a VCAlM-i/VLA-4 adhéziós mechanizmust kapcsolatira hozzák az ilyen tumorok nretesztázisával (Rice et al., áefeeee, 246, 13Ö3 (1989)}.
A VCAM-1 fo formája in víve az endotél .sejteken fordul élő, ez az ami in ?m> a domináns fonna, MCAM-7D jellel jelölik, és hét immunglobulin döntésinél rendelkezik, A. 4., 5, és 6, dómén ammossv-szekvenciában hasonlít az ! 2,, 3. áosuénhez. A. 4. dotnén egy további, 6 destenbol álló forma, amelyet VCAM-őD jellel jelölnek, és ez alternatív kapcsolással távolabbra keriíl, A VCAM-ÓD szintén képes a VLA-4-t kifejező sejtekhez kapcsolódni.
A VLA-4, VCAM-1, integrínek és adhéziós proteinek ismertetése, valamint további adatok találhatók például a következő irodalmi helyeken: K-ilger und llolzisamj, J. Mví Meik., 73, 347 (1995); Ehees, Cell
Adhosíon in fi®e Disease, Wiley, Cbichestcr, 79. oldal, ϊΪ995); Kuljpers, Öprfego?· Sewfo. Ζ«λμ^hol.. ló, .379 Π995}.
A VCAM-l/VAL-4 mechanizmus: ssjttapadási folyamatokban: betöltött -szerepe alapján, amely különösen például a fertőzések, gyulladások és érelmeszesedésnél játszanak szerepet, megkísérelték az ilyen adhéziós folyamatokba való beavatkozással a betegségeket különösen például a gyulladásokat leküzdeni (Osboro et al., Ce#, 69, 1293 <1989). Az egyik ilyen módszer szerük VLA-4 ellent monoklonáiis antitesteket alkalmaznak. Ismertek olyan: monoklonáiis antitestek (niAK), amelyek VLA-4 antagonistaként a VCAM-1 és a VLA-4 közötti kölcsönhatást blokkolják. így például -az znu-VLA-4 taAK HP2/1 és HPV3 gátolja a VLA-4 kifejező Ramos-sejtek (B-sejíhez hasonló: sejtek) megtapsdását a humán köldökzsinór endotél sejteken és a VCAM-1 -kifejező CÖS-sejteken. Hasonlóképpen gátolja az aatí-VCAM-l mAK 4B9 a 'Ranms-aejíek, lurkat-sejtek: (T-sejtekbez hasonló sejtek) és a HLöO-sojíek (grarmlocítákhőz hasonló sejtek) megtapadásás olyan genetikai konsöukcióvai transzíektáit CÖS-sejteken, amelyek indukálják, hogy a VCAM-6D és VCAM-7D kifejeződjön, A VLA-4 adategysége ellem antitestekkel kapcsolatom kapott in rtíro· adatok azt mutatják, hogy biokkolódik a Ismfecitáknak a reumás izületi gyulladásban szerepet játszó tapadása .a szisoviális emlőiéi sejtekhez [van Diother-Jaossen e; al.., J. fojeiuneí., 147, 42.67 (1991)}· ./«· vivő kísérletek azt mutatták, hogy egy kísérleti autoimmun eukemlomielitísz anti-aá mAK-vaí gátoilia-ó. Leukoesták gyulladásos területekre való vándorlása szintén gátolható a VLA-4 ad-lánea ellem monoklonáiis antitestekkel. A VLÁ-4-tÖi függő tapadási mechanizmus antitestekkel való befolyásolását egy asztma modellben színién vizsgálták arra nézve, hogy a VLA-4 -nek mi a szerepe a feukoeitáknak a gyulladásos iödoszövetekben való toborzásában í 970-93/13798).. Ano-VLA-4 antitestek adagolása gátolja a késői reakciót és a légúti iúlreagálási allergiás birkák esetén.
A VLA-4-től függő sejitapadási nteetadzm-usi a gyulladásos bélfeefegség (1BD) főemlős modelljében is vizsgálták. Ebben a modellben, ami az emberek esetén a íekélyes béigynlladásnak felei meg, antik VLA-4 antitestek adagolása jelentősen csökkentette az akut gyulladást
Ezenkívül kimutatható volt, hogy a VLA-4-tői feggó sejfiap&dá.s a kővetkező klinikai állapotoknál, beleértve a következő krónikus gyulladásos folyamatokat: is, szerepet játszik: reumás izületi gyulladás [Crcnstein and Weisjrwm, AríiiriíG it&eu/n., 3ő, 147 (1993): Elless et al,, J. (.'(in. invest, 97, 405 (1994)]; cökoibaj (Yaag eí ah, Jőw. AbA. AcaA ScL USA, 96, 10494 (1993)}; szisztémás Lupus eríthematosus [Takeuehi et al., A. Clin, Invest., 92, 3698 (1993)]; késleltetett típusú allergia (TV típusú allergia) [Bices eí al,, C&t Exp. tineiwaifíL 11,817 { 1993)}, szklsrözis multiplex [Yedsock et al,. Adtom 556, 63 (1992)), malária [Oekenhouse et ah, J. Exp. Med,, 17ó, 1183 (1992)); érelmeszesedés (Ö’&riea et: ah, J. Clin. Invest., 92, 945 (1993}]; szerv- és szövetátalietés (ísobe et aí., 7hz??.ypfe?ttUtiö« 2ő, 867-8Ő8 (1994)]; különböző rosszindulatú .folyamatok, pl. rnelanóma [K.euknnen eta 1., M J. Fittből., 149. 763 (1992)1, limíöma [Ereednmn et al, Eiood, 79, 296(1992}] és egyebek (A)beida etaL A GAZ ίόοΖ, 1.14, 1959 (1991)].
A VLA-4 alkalmas antagonistával történő blokkolása hatékony terápiás lehetőségei kínál különöse» például különböző gyulladásos állapotok, többek között asztma és 1ÖD kezelésére. A VLA-4 antagonisták reu-más· ízületi gyulladás kezelésében való különös jelentősége abból adódik, amint ezt már említettük, hogy a leukoeiiáknak a vérből először az erdőtél sejteken kell megtapadniuk, mielőtt a szinóviumba kijutnának, és esnél a megtapadásnál a V LA-4 receptor szerepet játszik. Azt, hogy gyulladási ágensek által az emlőiéi sejteken V-CAM-1 Indukálódik [Osbom, Cdú 62, 3 (1990), Stooiman, Cd/, 5ő, 997 (1989)}, és a fertőzését és gyulladásos telteteken különböző iekukcseiták toborzódoak, korábban tnár tárgyaltuk. A T-^ejtek Ilyenkor az aktivált endoiéliumon főleg az LFA-l/íCAM-l és VEA-ő/VCAM-1 tapadási meohmüzmassaí. tapadnak meg [Springer, Q7/, 76, 301 < 1994IJ. a legtöbb szinoviáiis-T-sejten a VLA-4 kötési kapacitása VCAM-1 szántára a sentnás izületi gyulladás esetén növekszik (Postige et ah, 7. Cím. fewt, 89, 1445 (1992)}. Ezenkívül Megfigyelték, hogy a szlnőviáiis T-sejsek a fibrösektinen fokozottan tapadnak sneg [Laííbn et al.,Clin. fnvest:,. 88. 546 (1991), Morales-öucrct et al,, J. Ammosö/,. 149, 1424 (1992)). A VLA-4 tehát íúlszabályoződik miad expresszióla .során, rőted pedig a setanás szisoviáirs mentbnán T-íimfocitáira gyakorolt funkciója szempontjából. A VLA-4 kötődésének gátlása s fiziológiás ligtmdumjakést szereplő VCAM-í-en és fibroocktinea hatékonyan teszi lehetővé az izületi gyulladásos folyamatok gátlását vagy enyhítését Ezt olyan kisérlelek is igazolták, amelyeket adjuváns artritiszes Le-wis-patkányokon HP2/1 antitestekkel végeztek, ahol a betegség hatékony megelőzése volt «tegfigyeihetö [Bsrbaddlo et ál., ,%m«ger;&w«. Im-mmopaíhot.,. 16, 427 (1995)]. A VLA-4 -tehát egy fontos terápiás cél-molekulának tűnik.
Az említett VLA-4 antitesteket és az. antitestek VLA-4 antagoáistakérá való alkalmazását ismertetik például a kővetkező számokon nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi b^e-lentésekbea: 390-93/13978,. W-93/15764, WÖ-94/16Ő94, W'ö-94/17828: és WO-95/19790. A WO-94/15958, a WO-95/1597L a Wö-96/00581, a WO-96/961G8 és a WO-96/2Ö216 számokon nyilvánosságra hozott nemzetköz? szabadalmi bejelentésekben pepiidékor ismertetnek VLA-4 antagooistaként. Az antitestek és a peptidek gyógyszerként való alkalmazása azonban hátrányokkal jár, például nem alkalmazható orálisan, könnyen tefeonslifc, hosszabb alkalmazás esetén rnrtnunogéa hatású. Szükség van tehát olyan VLA-4 antag-onístákra, amelyek kezelés és megelőzés céljára előnyösebben alkalmazhatók.
A WO-95O40Ö8, a WO-94/2169? (US-A-5 658 935), a WO-93/l8ti57, az EP-A-449 079 (ÜS-5 686 423), az EP-A-530 595 <US~5 389 614), szEF-A-Sóö 91.9 (US-5 397 796), az EP-A-580 ŐOS (US-A-5 424 293) és az EP-A-584 694 (O'S-A-5 554 594) számon nyilvánosságra- hozott szabadalmi bejelentésekben olyas helyettesített 5-györüs heterociklusos vegyü leteket ismertetnek, amelyek a molekula N~terminális végén, amino-. amidiao- vagy gua-ntdinocsoportot tartalmaznak, és trombocita- aggregáeiót gátló hatást mutatnak. Az EP-A-796 855 számon. nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben olyan további heterociklusos •vegyületeket ismertetnek, amelyek a csoníreszorpelót gátolják. Az EP-A-842 943, az EP-A-842 945 és az EP-A-842 944 (Í964738Ö.2, 1964738LÖ és :19647383.9 számú német szabadalmi bejelentések) számokon nyilvánosságra hozod szabadalmi bejelentésekben ismertetik továbbá, hogy az ebbe a sorozatba tartozó vegyületek és további vegyületek meglepő módon gátolják a leukoelták tapadását, és VLA-4 atóagosdsía hatással rendelkeznek.
Kísérleteink során úgy találtuk, hogy a találmány szedni; vegyületek szintén erősen gátoljak a leukocrták tapadását és/vagy VLA-4 antagojmta hatásnak.
A találmány tehát (?) általános képletü vegyületekre. ezek bármely sztereoizomer formájára, a sztereoizomerek bármilyen arányú keverékére, valamint fiziológiásán elfogadható sóikra vonatozik. A képletben
4V jelentése R‘-A-C(Rf5}, R’-a-CíR'^C (a) vagy (b) általános képletü kétértékű csoport, ahol a (c) általános képletü gyürürendszer egy vagy két azonos vagy eltérő heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazhat., telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen lehet, és egy, két vagy három azonos vagy eltérő Rl} helyettesítővel: és/vagy egy vagy két kétszeresen kapcsolódó oxigénatommal
Λ és/'vagy kénatommal lehet helyettesítve, és L jelentése C(R1') általános képleiü csoport vagy ni&ogénsfom, és ml és m2 értéke egymástól Rl-ggetíenói ö, 1, 2,3, 4, 5 vagy 6, ahol ml-tótó összege 1,2, 2, 4, 5 vagy ó;
¥ jéfentése katbottllcsoport, hífearbotóicsoport vagy metííéncsoport;
A jelentése közvette kötés, egy kétértékű 1-6 -szénatomos alköéncsoport, 3-7 .szénatomos, cikíoaikiíéncsopost, teiíéncsoport, Séraién-fl-ő szénatomos alklíj-csoport, fentien--(2-6 szénatom»» alkeníij-esoport vagy egy 5- vagy 6-ta-gó telített vagy telítetlen kétértékű heterociklusos csoport, amely egy vagy két nítrogénatomot tartalmazhat, és 1-6 szénatomos alklícsoporttsá vagy egy kétszerese® kapcsolódó oxigénatommal vagy kénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített lehet, ahol a fémlénalkil- és fenlíénalkendcsoportban a fenilcsoport kapcsolótíik az R* helyettesítőhöz;
S jelentése egy kétértékű csoport, éspedig. 1-6 szénatomos alklténosoport 2-6 szénatomos alkeniíéncsoport, teailé-tesoport, fení!en-( 1 -3 szénatomos aiksíj-csoport, (1-3 szénatomos alkilénj-fentlcsoport vagy (S-3 szénatotnos alkílortj-feníl-í 1-3 -szénatomos áltól ί-csoport, ahol az 1-6 szénatomos altóléscsoport és a 2-6 szénatomos alkenllénesoÍXtrt .adóit esetben egy vagy több azonos vagy eltérő következő csoporttal letet helyettesítve: 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos aikc-tűtc söpört. 2-8 szénatomos alkhhlcsoport, 3-10 szénatomos cikloaltólcscport, (3-1Ö szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos altólj-esöport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatom»® anlcsoport, az árucsoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos arii)~(l-6 szénatom»» tótólj-csoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, s teeroarilcsopoiton adott esetbco helyettesített heteroari'M i tó szénatomos- altói i-csoport:
£ jelentése teírazolilcsoport, {.R8O!;P(O)S RwOS(Qh, E*NBS{Ofe, R*CO, R7CO, RWCO, HCO, RS-O~CH2, pJCO-Ö-CF-l.j, R^O-CO-ö-CHj vagy <F?ö>jP<O>O-CH2 általános képietü csoport;
R jelentése hidrogénatom, I tó szénatomos alkilcsoport, 3-12 szénatom»» cíkloalkilesoport, (3-1.2 szénatotnos cikloölkii)-(l-R szénatomos altólj-csöport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatotnos anlcsoport, az arrlcsoportoa adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos atól}-(l tó szénatomos altóll-csoport, adott esetben helyettesített heteroariíesoport vagy a .heteroaríícsoporton adott esetben helyettesített hetereari!-( l-8 szénatomos alkil)-csoport, atel az R csoportok egymástól feggetlstóil azonosak vagy eltérőek lehetnek;
Rr jelentése hidrogénatom, 1-ÍÖ szénatomos alkitcsoport, amely flaomtonnsal adott esetben egyszeresen. vagy többszörösen helyettesített lehet, 3-12 szénatomos etkloaltólcsoport, (3-12 szénatomos ciktoaltólá-0 -8 szénatomos alfeil)-es»port, az.anfesoporton adott esetbe» helyettesített. R“‘ (6-14 szénatomos arilj-csoport, az árucsoporton adott -esetben helyettesített (R;t-(6-1.4 szénatotnos ariljj-i 1 -8 szénatomos aítólj-csöport. Hét, Het-O-8 szétmtomos- alfcilj-caopors, X-W-C(-Nlf)-R2e-, x’-KH-R^-, R2ÍO-R20-, R^R^-E20-, R?CÍO}-, R2O~aO>, R2ÍN(R2!}--C(O)-, R22C(O}-N(-RjíK R2íOtóte,CWs S« általános képiéül csoport;
X. jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos altóksoport, (1-6 szénatom»» alkíll-karbonífeseport, (i-ó szénatomos ídkctej-karbonilcsoport, (1-tíl szánatomos alkÍl)-kar»onítoxl-( 1-6 -szénatom»® alkotó)•kaiboailcsopört, adott esetbe® helyettesített (6-14 szénatomé® ttrdl-karbonilcsopcrt, adott esetben helyettesített (6-14 széa&tomos· artloxij-karhotelcsoport, (6-14 szénatomos artíXltó szénatomé® aikoxlj-karbond-osoport, amely az arilesopottorí helyettesített lehet, ciasocsoport, hidroxiícsoport, 1-6 szénatomos alkotócsoport, (6-14 szénatomos arti)-(l-6 szénatomos alkotó)-csoport, amely az arifcsoporton helyettesított lehet, vagy amittecsoport;
Xs jelentése az X helyettesítőnél felsorolt csoportok vagy R’-NH-C(-:N-R”) általános képlett! csoport, ahol R’ és R” jelentése egymástól függeitetóíl egy az .X. helyettesítőnél felsorolt csoport;
R jelentése hidrogéttatom, 1-8 szénatomé» alkíicsoport, adót? esetben helyettesitoít 6-14 szénatomot: ;«rte$«por?, sz árucsoportos adott esetben helyettesített <6-14 szénatomos aril)-0 -8 szénatomos alkil)-csoport vagy .3-8 szénatomos eikioalkilcsoport;
R' jelentése hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben Saoratoaunal egyszeresen vagy többszörösen helyettesíted lehet, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilesoport, as athrésxhen adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos aríl}-(l-8 szénatonms alkilj-csopestt. adott esetben helyettesített heteroardcsoport, a heteroariícsoporto». adott esetbe® helyettesített heteroarií-(l-8 •szénatomos alktíj-csoport, 3-8 ssémtomos· cíkloalfciicsoport, (3-8 szénatomos eiklo&tkil)-(l~§ .szénatomos alkilj-csoport, 6-13 szénatomos bicddoaMesoport, (6-12 szénatomos bieikloalkil)-( 1 -8 szénatomos alkií}-csoport, é-12 szénatomos tricikloalktfeaoport, (6-12 szénatomos tdciklotílkii}-( 1 -8 szénatomos alkilj-osoport, 2-8 szénatomos alkesilcsoport, 2-8 szénatomos alklniícsoport, RUNH, CONíCHgA üONHR4, COORj COÖR’i COÁÍCH5)Rsí vagy CONHR'5 általános .képlete csoport;
R* jelentése hidrogénatom vagy 1-19 szénatom©» alkilcsoport, amely -adott esetbe® egy vagy több azonos vagy eltérő következő csoporttal lehet helyettesítve: hidroxílcsoport:, I -8 szénatomos alkoxicsoport, R-', adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, hidroxíkarftosíi-csoport, andtsokarboníl-esoport, mono- vagy ái(l-10 szénatomos alkil)-aminokart>onií-cscport,. (6-14 szénatomos tirií)-( 1 -S szénatomos áikoxi)-kadmml-csoport, amely az ariiesoporton is helyettesítve lehet, (1-8 szénatomos sdkoxí}-karbomiesopöct, R4-CO, R'-€Ö űítaiársös képlete csoport, tetfazolilesöpcrt, teifiuonaetilcsoport;
R·' jelentése adóit esetben, helyettesített 6-14 szénatomos arílesoport, az árucsoporton adott esetben helyettesíted (6-14 szénatomos ari3)-(l-8 szénatomos alkíl)-csoport vagy egy adott esetben helyettesített monootkíusos vagy feteikiusos, 5-12-tagú heterociklusos-gyün), amely lehet aromás, részben telített vagy teljesen telíted, és amely két vagy három azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomot tartalmazhat;
Rö jelentése természetes vagy aemdermészdes aminosav, ismnosav, adott esetben a mtrogénatomot 1-8 szénatomos alkílcsoporttal vagy (6-14 szénatomos arilj-íi-8 széítatoraos alkííj-csoporttal helyettesíted azaaminosav, amely az arilcsoporton Is helyettesítve lehet, vagy egy áípepttd, trrpepbd vagy -tetrapeptíd maradéka vagy ezek észtere v-agy tmndia, ahol a funkciós csoportok a pepíldkemiábso -szokásos védöcsoporttal védettek lehetnek, es ahoi az R'*'-CO csoport amidkütéséhesR lévé rátrogénatom egy R helyettesítőt hordozhat;
R' jelentése egy nítrogéna'tomon keresztül kapcsolódó 5-iÖ-tagó telített heterttsnonociklusos vagy heteropofeitóusos maradék, amely további egy, két, bárom vagy négy azonos vagy különbőzé györSheteroatotnoí, éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazhat, és amely a szénatomokon és· a további gyűrűniteogénatomokon -adott esetben helyettesített lehet, ahol a további ntírogónatomok azonos vagy· különböző helyettesítőket hordozhatnak, éspedig hidfogénatoript, R“, HCÖ, R>:CO, R!'O-Cö, líO-CO-í1-4 szénatomos alkil) és/vagy 13/0-00-(1-4 szénatomos alkil) általános képlete csoportot, ahol R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkííosoperí, (3-8 szénatomos ciklealkíD-í 1-8 szénatomos alkil j-osopori, adott esetben helyettesített 6-14 szésatomos arilesoport vagy az arilcsoporton adott esetben helyettesíted (6-14 szénatomos abüj-íl-8 szénatomos alkilj-csoport;
R' jelentése hidrogénatom, 1-IG szénatömos alkilcsoport, adott esetben helyettesített ő-H szénatomos arilcsoport, (6-14 szénatotnos aril>(l-8 szénatomos aiki:i)-csoport, amely az: árucsoporton helyettesítve lehet, ahol az IC csoport .a különböző esetekben egymástól függetlenül azonos- vagy különböző lehet,
R·'* jelentése az Rs helyettesítőtől függetlenül az R* csoport esetén felsorolt csoportokat jelentheti, kivéve a hidrogénatomot;
R·' jelentése hidrogénatom, amsnokarbtmitesöpcrt, fi-10 szénatomos atferij-araiBokarbonií-csoport, (3-8 szénatomos crktoalkhj-aunríoksmond-csopnrt, adott esetben bel vettess lett (6-14 -szénstomos· aril}•mniaokatbonil-esoport,. l-lö· szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos art lesöpört vagy 3-8 szénatomos cikíoaíkíicsoport;
Rís jelentése hidroxilcsoport, 1-10 szénatotnos alkosfosopcrí, (6-14 szénatomos arii}~(l~8 szénatomos, alkoxi )-csoport, amely az árucsoporton helyettesítve Is lehet, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos adloxíesoporí, (1-8 szénatomé» aSől)-karbonifoxi-(l-ő szénatomos aífcoxíj-esoport, az árucsoporton adott esetheo helyettesített (6-14 szénatomos aril i-karbomloxi-t 1-6 szénatomos altexij-csopon, az árucsoporton .adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos aril)-(l-6 szénatomos .alköxijskarhcniloxí-f 1 -6 szénatomos slltoxu-csoport, 11-8 szénatomos alkoxí)-karbóíhbsi-(1-6 szénatomos alkoxi)-ssoport, az arítosoporfon. adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos ariloxi)-karboniloxl-íi-6 szénatomos alkoxí)-esoport, az árucsoportom adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos arR)-(í~6 szénatomos alkoxi-knrboniloxl)-(l-6 szénatomos alteö-csoport, mmnocsopori, mono- vagy· <11(1-10 szénatontos alktl)-amino-cs<^ort vagy R*R*N-CO-(l-ó szénatomos aikoxö-csoport,. ahol az R* csoportok egymástól függetlenül lehetnek azonosak - vagy különbözőek;
Ru jelentése hidrogénatom, Ri2\ R52a-€O, H-CO, R^-O-CO, Rnh<0, Rí2b-C$, Ri2a-S(O)3 vagy R'^-SfOjj általános képiéin, csoport;
S?'8 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport 2-8 szénatomos· alkenifcsoport, 2-8 szénatomos aikimtesoport, 3-12 szénatomos cíkioalkilcsoport, (3-12 szénstotnos cÜdoaüril)-(l-S szénatomos alkUj-csoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos micsoport, az arilcsoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos :»!:)-(1-8 szénatomos alkilj-csoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, a heteto&nícsqporton adott esetben helyettesített heteroaril-fl-S széitatomos alkií)~csoport vagy R1 általános képletü csoport;
Rub jelentése aramocsoport, 41(1-1Ö szénatomos alkö>»msno-csoport vagy R:z;)-NH általános képletü csoport; Rk' jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen
Ottoratommal helyettesítve loltok adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilcsoport, az -ariteoportoa adott esetben helycítesített (6-M szénatomos artl)-'(l-6 szénatomos alkilj-csoport, 3-8 szénatomos eíkióalfeilcsoport vagy (3-8 szénatomos ctkioalkíi)-( 1 -6 szénatomos aíkilí-csoport;
R'iS jelentése R:<5-( 1-6 szénatomos alklíl-csoport vagy Rít! általános képletü csoport;
R:ö jelentése 6-24~tagd hlcikiasos vagy tridkinsos maradék, amely lehet tolltoít vagy részben telítetlen, és amely egy, két, három vagy négy azonos vagy különböze hetesatomot, éspedig nitrogénatomoí, oxigénatomot es/vagy kénatomot tartalmazhat, és amely egy vagy több azonos vagy különböző 1-4 szénatomos slkricscporttal és/vagy oxocsoporttal lehet helyettesítve;
Ri$ jelentése közvetlen kötés vagy egy kétértékű 1 -6 szénatomos aikiléncsoport;
R.1 jelentése hidrogénatom, 3-8 -szénatomos alkilesoport, 3-32 széuatomos cikloalkilcsoport, 13-32 szénatomos dklo&lkll)-( 1-8 széttatotaos alkilj-cseport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilcsoport, az ariicsoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos arü}-{ 1 -8 szénatomos alkíl)~cs©port, Hét vagy
Héttel-8 szénatomos alkil>~csopo«, altéi az silktlcseport tluoratonsnal egyszereseit vagy többszörösen lehet, helyettesítve, és a többször előforduló RH helyettesítő az egyes esetekben lehet egymástól függetlenül azonos vagy különböző.;
8tó jelentése Rn-, R?IO-, RJiN(R3*)-, R?ÍC(G>-, R^G-QO)-, R2iN(R2í>-C(Oj-. R2iN(R2'K'(teNN<R2i)j- vagy
R;'C(O)-lNi(R/':)- általános képletö -csoport;
tó:
R*5 jelentése RhR)N-CO-N(R}~R\ Rj‘(R)N-CS-N(R>R3í. R’2(R>N-S(öja-N(R>RJi, R^O-NfRj-R',
R'6-CS-N(R}-R-’\ R'ló-S(O)n-NtR}-Ri:, R5líÍR)N-C0~R!i, RK(S)N-CS-R3:, R5RR)N-S(O);i--R'
Stó-CO-lV1, R^-CS-R5'1, Ρ3! :-8(Ο);!-1Ί’! vagy R.!*3-Ö--CO-N(R)--RJt általános képletö -csoport, azzal a -megkötéssel, hogy Ry! jelentése R.;<i-Cö-6;(R)-R.1’1 ákaláttos képletü csoporttól eltérő abban az esetben,, ha W jelentése R'-A-ClR13), A. jelentése közvetlen kötés, és Rs és R” jelentése hidrogénatom;
>s
R” jelentése egy kétértékű -R'^-R^-R^-R·'0- áhaiáuos képletö csoport, ahol R* az (1) általános képlet imidazofgy&üjáben levő nittogénstomhoz kapcsolódik;
R' jelentése hidrogénatom, 1-8 szepatómos alkilcsoport, amely adott esetben 3-8 Ruoratortmnd helyettesítve •lehet, 2-8 szénatomos- alkenílcsoport, 2-8 szénatomos- alkímlcsoport, 3-32: szénatomos cikloalkilcsoport, (3-12 szénatomos eikloalkil}-< 3.-8 szénatomos- alkilj-csoport, 6-12 szénatomos bkikloalkíksoporí, (6-12 szénatomos· bicikloalskíl)-{ I -8 szénatomos a&ilj-csoport, 6-12 szénatomos tricikloalklicsoport, (6-12 szénatomos íriciido<úkíí}~(l~8 szénatomos alküj-esoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilcsoport, az- ariicsoporton adott .esetben helyettesített (6-14 széc&íomos <η·ί1)-(ί-8 szénatom-os alkilj-csoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport vagy a beteroarilcsoporton adott esetben helyettesített heteroarílte 1-8 szénaiomos alkil) -csoport;
R>:‘ jelentése közvetlen kötés vagy egy kétértékű 1-6 szénatomos alkiléncsoport;
R-1' jelentése egy kétértékű 1-8 szémtomos alkiténesopoít, 3-12 szénatomos cikloaöéncsöport, 6-12 szénatomos- feieikioaikilérscsöport, 6-12 szénatomos tricikioalkíléncsoporí, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos attléncsopos vagy adott esetben helyettes-lteít hemtoariléncaoport;
R'' jelentése közvetlen kötés vagy egy kétértékű 3-8 szénatomos alkítenesoport;
R* jelentése közvetlen -kötés vagy egy -CO- vagy -S(O!„- képletö csoport,
Hét jelentése monociklusos vagy pokciklusos, 4-14-tagá aromás vagy nem aromás- gyűrd, amely 1,2, 3 vagy 4 azonos vagy különböző hotomatömot, -éspedig littogecaíomol, oxigénatomot és/vagy kénntotnol tartalmazhat gyüröfagként, és adott esetben egy vagy több .azonos vagy különböző helyettesiével tehet helyettesítve-;
e és b értóike egymástól függetlenül Ö vagy 1;
a értéke 1 vagy 2, és a különböző esetekben egymástól ÜlggetlenSl azonos vagy eltérő.
Amennyiben egyes csoportok vagy helyettesítők, az (I) általános képletben többször fordulnak elő, ezek egymástól függetlenül lehetnek azonosak vagy különbözőek. Az összetett csoportokban, például sz arilalkilcsoportfean a szabad kötés, amelyen keresztül az illető- csoport kapcsolódik, az adott komponens nevének jobboldali végén jelenik meg, így példáid az malkdesoport kifejezésben az alkiksoportnál, amelyhez azután helyettesítőként egy arilcsoport kapcsolódik.
Q·
Az alkilcsoportok lehetnek egyenesek vagy elágazónk. Ez érvényes. akkor is, ha helyettesítőket hordoznak, vagy más csoportok helyettesítőiként fordulnak elő, így például az: aüeoxtosoportban, alkoxikmbönitoseporthas vagy aralkhcsoportbam Alkalma® alkttosoportok például a mehl-, etil-, n-proph-. rs~buüi-, n-per-til-, o-hextl-, n-beptil-, rt-okítl-, η-ηοηϋ-, n-deeil-, ri-nrtdeeik u-dodeert·-, :n-trideeii-, tt-penl&dscík n-hexadecil-. n-heptsdecil·-, n-oktadsdl-, izopropri-, izobuttí-, izopmtil-, rzohexrl-, é-meíri-pentil-, neopendl-, «eohexík 2,3,5-tómetíl-hexik szek-hutil-, tem-butil-, terc-pemíl-csoport, Előnyös alkllcsoportok a ínetil·, etil-, «-propil-·, izopropll-, n-b«íil~, ízsbtttik szek-butíl-, íerc-btttil-, tí-pestll-, ixopenhl-, a-bexíl- és tzohexiiesoport, Ha -az alkifesoport fluomoinma! helyettesített, akkor — hacsak másképpen nem adjuk meg.-—például I, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7 fiusmomot tartalmazhat. így példáni egy íluorarommai helyettesített alkdesoportként egy tnettlcsoport triöuor-meúl-esoporí formájában lehet jele n.
Az aikílénesoportok kalkándidcsoportoks, száz kétértékű, egy alkáncsoportbói levezetett csoportok, szirtién lehetnek egyenesek vagy elágazónk. Tetszés szerinti helyzetben kapcsolódhatnak. Alkiléacsoportok lehetnek például az előbbiekben említett egyértsfcü csoportoknak megfelelő kétértékű csoportok. így például a nsetilén-, etilén- {---1,2-eíilán- vagy l.l-eííléncsoporí), trimeőlen- {-= l.,3-ptc»»ií.én.csoport), tetrametilén- (===1,4-hotíléucsoport), pentameblén-, hexarnerhén- vagy ttlkilcsoporttal helyettesített medrén-· vagy etiléscsoport. Helyettesített mediéncsoporiak lehetnek példáni az olyan metiléncsoporíok, amelyek egy medlesoporttal, egy erílo.soportmi, egy n-propilcsnportíal, egy izopropücseporttal egy n-buhlcsöporttai, egy izobtttiicsoporttsl, egy terc-butilcsoporttal, egy n-pentik söpört tál, egy izopentilcsoporttal vagy egy a-hexitosoporttal vannak helyettesítve, A helyettesített etiléncsoport akár az egyik szénatomján, akár másik szénatomján, vagy akár mindkét szénatomján lehet helyettesítve.
Az alketrilcsoporíok és alkeníléscsoporlok (===slkéndíilesoportok), vahtmmf. alkimlcsoportöfc: szintén lehetnek egyenesek vagy elágazóak. Alkenílcsoportok például a vinil-, l-propen.il-, allií-, btttemi-, .2-metií~I-propethl-, 2-meill-2-propörtí:l·, 3-metti-2-lurteutÍ-c:soport, alkenilénesopört például a vmdés-, propenilén-, butendéaosoport, alkinilcsoport például az ehnil-, l-psopiail-, propargíieseport.
Cikloalkilesoportok lehetnek például a ciklopropd-, ciklöbttíil-, clklopentil-, ciklohexil-, cikloheptik, eikfookttl·, ciklonom!--. ctkloderil-, cjklouadecil- és ciklododsciicsopört, amelyek például 1-4 szénarotsos aikílcsoporttai lehetnek helyettesítve. Hclyettesitett cikloaikiicsoporíok például a 4-mstíí-cíkk’lrexll-esoport és a 2,3-dimetíi-eífclopeíhii-csopört. Az említett, egyértékü cikloalkilcsoportok példaképpen szolgálhatnak a megfelelő eikfoalkíiéaesoportokra focik balkán-dili-csoportokra): rs, azaz kétértékű, a cikioalkásokbői levezethető csoportokra.. A elkloaikilétrcsopottok tetszés szerinti helyzetben kapcsolódhatnak,
A brerkloálkilesöpörtök, trieikloalkiícsoportok es az R! esetén említett 6-24-tagú blcsklusos és triciklnsos csoportok forotáhsan a megfelelő blclklnsos, illetve trielkhtsos csoportokból egy bithogénatom elvonásával képezhetők. Az alapul szolgáló bíciklnsos és íriciklusos csoportok györőtagként csak szénaíoínot tartalmit?,«sk, tehát bíoíkloalkánokrót Illetve triciklöalkáaokról van szó, az R.’*: jelentéseként megadott esetben azonban 1 -4 azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kéaatomot is tartalmazhatnak gyűrütagkéni, tehát aza-, oxa- és/vagy fiabicikloalkánokról és -tricikloaikánokrél lehet szó. Amennyiben heterosíomok vannak jelen a gyűrűben, akkor ezek előnyösért egy vagy két. höíeroatoraot, különösen nitrogénatomot vagy oxigénatomot jelentenek. A heíeroatomok a hicikiusos, illetve trieiklusox vázban tetszés szerinii helyzetben lelteinek, elhelyezkedhetnek a hídban vagy nitrogénatom esetén a hídfőben. Miad a bicikloalkánok és tricikloalkáaok,; mind pedig ezek heteroanaiógjai lehetnek, telítettek, vagy ttsrtalmaritateak egy vagy több kettős kötést. Előnyösen egy vagy két kettős kötést iartalmszttak, vagy különösen teljesen telhették.. Mind a bsetktoalkánck és tricxkimlkánok, mind pedig ezek hetereansfögjal, valamim ezek telíted vagy xrexn-tebtett: képviselőt lehetnek helyettes-itetfenek, vagy tetszés szerinti helyzetben egy vagy több oxocspperttsl és/vagy egy vagy több azonos vagy különböző 1-4 szénatotnos alkücsoporttaí, például metilcsoporttal vagy Izoproplicsoporttai, előnyösen meülcsopoxttal helyettesítenek. A bretklosos vagy trieíklnsos csoportok szabad kötése a xao&kala tetszés szerinti helyzetében helyezkedhet el. a csoport tehát kapcsolódhat egy hídfő atomon, vagy egy a hidbatt található atomon keresztül, A szabad kötés ezenkívül tetszés szerinti sztereokémiái helyzetben helyezkedhet el, igy például exo-helyzetbcn vagy endo-heíyzetfeea.
A. bieiklnsos tnarisdék levezetéséhez alapul szolgáló bicíkl-usos rendszerek például a aorboman ű=hicík!of2.2.B-heptás3j, a. hieikioi2.2.2]oktáít és a bídklop.2.1 jaktán, heteroatomot tartalmazó· telített vagy helyettesített rendszerek például a 7-azablcildo[2.2. IJbeptán, a bíciklo(2.2.2]okt-S-éa és a kámfor {-1,7,7-triinefil-2-oxoblelklo|2.2.1 Jheptáil·),
A trictklúsos maradékok levezetéséhez alapul szolgáló rendszerek például a hvistan Btrici.kío(4.4.ő.0'!^]dekáH), -az adamasfán űttricíkiop.3.1.1J 'jdekán). a noradanxantán ö~tricík~ !o[3.3.l.Cr'j'nonán), a tríeikloí2,2,I.Ő'<!]heptán, & ^¢^10(5.3.2.0^^00010¾ a hxcik.lo[5.4..Ö..Ö~’]»n<tekáxt és a tricik.fo(5.5,l.öxu]nldekán..
A bieíklosox és· tricikiusos maradékok előnyösen az áthidalt blciklusos, illetve írsciklusos rendszerékből vezethetők Se, tehát olyas rendszerekből, amelyekben a gyűrűk kés vagy kettőnél több közös atomot tartalmaznak. Előnyösek továbbá —- hacsak másképpen meg' nem adjuk......az olyan blciklusos és tricíkíasos -maradékok, amelyek 6-1S gyürötagot tartalmaznak, különösen előnyösek a 6-14 györőtagot tartalmazó rendszerek, egészeit kőlőitösea előnyösek a 7- í 2 gyűrütagot tartahnazó rendszerek.
Különösen előnyös bsetkloalkil- vagy trteikloalkíhrsoportok a 2-!xorboxríi!-csoport, akár az. ahol a szabad kötés exa-helyzetben -van, akár az, amelyben a szabad kötés eodö-hefyzetbe» van, a 2-bieiklpí3.2. Ijoktd-csoport, az adamaatllcsoport, akar az l-adsmantiicsoport, akár a Z-adamantilcsoport, a homoadamamhcsoport és a noradatnantilcsoport, például a o-uoradtmjacri lesöpört. Ezenkívül előnyös az 1 -adamantílc-soport és a 2-adanxaatilcsoport.
Az alábbiakban megadott egyértékü bioikloaikilesöpörtök és trioikioaikiiesoportok egyúttal a megfelelő kétértékű bicikloalkiléncsoportok és {riciklöaíkíSéucsopöriok (--bicikloalkándidcsoportok és íricíkioalkándhlosöporíok)-előnyös képviselőit is jelentik.
A 6-14 szénatomos arilcsoport lehet például fenilesoport, naftilcsoport, például 1 -naftilcsoport, 2-naftílesöpöri, bífenílöcsoport, például 2-bifembksopert, 3-htfésililcsöport és 4-biféniiücsopori, ánírilcsoport vagy ftaorextilcsopoxt, a 6-10 szénatomos ardetsopert leltet például egy naftilcsoport, 2-xsaftifesoport és fenilesoport A blfémhicsoport. naftilcsoport ss különösért a fenilesoport előnyös arilcsoportok. Az arilcsoport különösen a feallcsopori lehet helyeítesíteíSeu. vagy lehet egyszeresen vagy többszörösen, például egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen azonos vagy különböző csoportokkal helyettesített. Az arilcsoport, különöse» a fenilesoport előnyös helyettesítő! lehetnek például 1-8 szénatomos alkiicsopori, külöoősexs 1-4 szénatotnos alkilcsoport. például metiiesopor·; 1-8 szémríomos aikoxíesoport, különösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport; egy vagy több ftuorntommal. például 1, 2, 3, 4 vagy 5 llaoratosmnal helyettesített 1-8 szénatomos aíteodesoporf, különösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport, példán! öriftuormetoxicsopoxt; balogénatom; nitrocsopor·, aruinoesopori, tribuíumeűlcsoport; hidroxiicsoport; hidroxiπ
-{1-4 szénatomos alkil l-csoport, például Itídroxintoíilcsoport vagy I-hidroxiedlcsoport vagy 2-hídíoxíetik'soport; nsetiléndsoxícsoport; etlléndtosicsoport: i'ormíiesoport; acetrlcwport; cktHOCsoport; hidroxikarbonitesoport. ammokmlxímtc&oport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbcn.ilesoport; ténílcsoport; fenoxiosopoíi; betűcsoport; bensoxlcsopert; tstTazoíilcsoport. Az előbbi felsorolás érvényes a?, araikilexopoíthsn, arUksrbonílesoporíban stb. levő helyettesített anlcsoportokra is. Aníailólcsoportok például az 1- és 2-nastíhnetíl-osoport, 2-, 3- és 4-hifontktaet?l-esop»rt és a ü-UnoíemTmeül-csoport, külösoson a benzilesoport, amelyek mind helyettesítve is lehetnek, Helyettesített ttrilalkitesoportok példátd az olyan benzlicsoport és a nafőlmetdesoport amelyek az ariksoportban egy vagy több 1-8 szénatomot; alkílcsoporttal, külösösea 1-4 szénatomos alkílcsoporttal varrnak helyettesiíve, ilyenek például a 2-, 3- és 4-metilbenzilcsop05'h 4-ízobntílbenzjlcsoport, d-terc-butilbenzil-csopesrt, 4-oktil~benzíl-csoport, 3,5-dírnetilbenzílosoport, perasmetilbenzíl--csoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- és 8-metd-l--nahil-medi-esí>port, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- és 8—meíiÍ-2—n^fttl-meül-csoport; az olyan benzílesoport és nartdínetilcsoport. amelyek az arilcsoportbíin egy vagy több 1-8 szénatomos slkoxtcsoporttal, küloaösos 1-4 szénatomos alkoxicsoporíías vannak helyettesítve, ilyenek például a 4-meto,xlbenzíl-esoportt d-neopentlloxibenzílo.sc-pí’rú 3,5-dnnetoxibenzdcsoport, 2,3,4-tómeío,xibenz:ílcsoport.; 3,4-metslésdioxíbenzd-csoport; trílluonneio.xibettzilcsoport; nitrobenzilesoport, például 2-, 3- és 4-niírohenzilesoport: halogénbenzücsoport, például 2-, 3- és 4-klór- és 2-, 3- és 4-IIuo:'benzdcsoport, 3.4-diklérbenzd-csopoit, pemaíhiorbenzilesoport; tníluormeiilbenzilcaoport, például 3- és 4-íriiInometilbenzdcsoport vagy 3,5(btszttnfíuontieiti)-bett2iksöport. A helyettesített arílallöksoportok azonban egymástól különböző helyettesítőket is tartalmazhatnak. Az (í) általános képletá vegyaietekben szórtban a molekulában általában legfeljebb 2 mtroesoport lehet j elen.
A tnonoszuhsztlttíált fonilesoportokban a helyettesítő állhat a 2-heIyzetbeu, a 3-iteÍyzstben vagy a 4-beiyzetben. A kétszeresen helyettesített iemlesoportokban -a helyettesítők állhatnak a 2.3-helyzetfeen, s 2,4-tóyzeíben, a 2.5-helyzetben, a 2,6-helyzetben, a 3,4-helyzetben vagy a 3,5-helyzeiben. A hároinszorosím helyettesített fonitesoportokban a helyettesítők állhatnak a 2,3,4-lrelyzetbem a 2,3,5-helyzetben, a 2,4,5-Imlyzetber·, a 2,4,ő--helyzeibem a 2,3,6-helyzmben vagy a 3,4,5-helyzefoen.
Az előbbiekben az egyértékü árucsoportokra adott felsorolások megfelelően érvényesek a kétértékű árucsoportokra is, azaz a kétértékű aromás csoportokra. Adléncsoportok kívánt helyzetben kapcsolódhatnak, Ariléucsoporsok például a íenUéncsoportok, amelyek például 1,4-ferdIéa-esoport vagy 1,3-femten-csopori: formájában vannak jelen.
Feráíéu-alkd-csopo-rtok például különösen a fenilénmetíksoport (-QlL-CIk-)- vagy a feniléneíUcsoporí ipáidéul -€yU-CH;rCH2-), alküénkmfcsoport lehet különösen -a níedienfenhesopert (-CI-L-QIhí-)· kenilénalkeniksoport lehet különösen a fenílénetenilcsoport vagy a lenilésproponilcsoport.
A heteroarilcsoportok olyan mo-sociklusos vagy po-hciklusos aromás 5-1 1 győrütagöt tartalmazó rendszerek, amelyek 1,..2, 3, 4 vsgy 5 heteroatoatoí tartalmaznak gyűrűtagként, Heteroaioinok lehetnek például 8 nitrogén-, oxigén- és a kénaíom. Ma több heíeroatom vas jelen, ezek tehetnek azonosak, vagy különbözőek. A heteroaritesoportok szintén lehetnek helvetSesíistisnek vagy egyszeresen vsgy íöbbszőrösen, például egyszeresen, kétszeresen vagy· háromszorosan, azonos vsgy különböző csoportokkal helyettesítettek, igy például a helyettesítők lehetttek 1-8 szénatomos alkítesoport, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicspport, különösen 1-4 szénatomos alkoxlcsoport, egy vagy több, például 1, 2. 3, 4 vagy 5 fíuoratömmaí helyettesített I -8 szénatomos alkotócsoport, különösen 1 -4 szénatomos alkotócsoport, hnfegésatom, mttoeso12 port, amróocsoport, feifittonHettIcseport, hidroxiícsoport, felőro>xi-(M szénatomos aiktlj-csopoxt, mint példáéi hídroximetű- vagy 1 ••hídroxietd- vagy 2-hfeksxíetilcsoport, omtlléadíoxicsoport. etiíéadí.oxícsop«>rt, forraiícsoport, acetilcsoport, cianoesoport, hldroxlkarboniksoport, aminokarboniícsoport, (í-4 szénatomos alkoxi)-karbooilcsoport, feuifcsoport, íéjioxicsoport, benz&soport, benziloxicsoport, tetmzolilesoport.. A heteroarilcsoport előnyösen olyan monocíklasos vagy bseikbsos aromás csoport, amely 1,2,3 vagy 4·, különösen 1, 2 vagy 3 azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig, nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot. tartalmas, és 1, 2,3 vagy 4, különösen 1 -3 azonos vagy különböző helyettesítővel van helyettesítve, amelyek lehetnek 1-6 -szénatomos alküosoporí, 1*6 szénatom©» alkoxicsoport, flooratom, klóratom, niírocsoport, ammocsoport, tritluormetiíesöport, hidroxiícsoport, bidroxi-(l-4 szén-atomos alkáj-csopert, (1-4 szénatomos alkoxij-fcarfeonílcseport, fetnfesoport. fettoxiesoport. heaziloxicsoport és benzilcsopert. A heteroarilcsoport különösen előnyösen olyan mönocííklusos vagy bicikl-asos aromás 5-10 gyürötagot tartalmazó csoport, különösen 5- vagy 6-tagő monociklusos aromás csoport lehet, amely 1, 2 vagy 3, különösen 1 vagy 2' azonos vagy különböző heteroatom-ot, például nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot 'tartalmaz, és egy vagy két azonos vagy különböző helyettesítővel van helyettesítve, amelyek lehetnék 1-4 szénatomos- alkilcsoport, Μ szénatomos aikoxicsoport, fenilcsoport, tenoxiesoport, benzifoxiesoport és henztlosoport.
A monocífclusos· vagy bicüdusos S-i2-ta-gő heterociklusos gyűrűk lehetnek aromásak vagy részben vagy teljesen telítettek. Lehetnek heíyettesfeedenek vagy egy vagy több .szénatomon vagy egy vagy több míFOgénaíom-on azonos vagy különböző helyettesítőkkel helyettesítettek, amint ezt a heteroarilcsoport esetén megadtuk. A heterociklusos gyűrűk különösen egy vagy több szénatomon, például egy, két, -három vagy négy szénatomon a következő azonos vagy különböző csoportokkal lehetnek helyettesítve: í-8 szénatomos alkilcsoport, például 1-4 .szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos a&Gxicsoport, például 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxícsoport, feni 141 -4 szénatoa-ios atkoxij-csoport, például benriloxicsopott, hidroxiícsoport, oxoesoport, halogénatom, mtrocsoport, amisocsoport vagy íriftuormetSesopori és/vagy a heterociklusos gyűrő oittogéoatomjaln lefednek helyettesítve, amint a heteroariksoportöknál felsoroltuk, a helyettesítők lehetnek 1-k szénatomos alkilcsoport, például 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etteoport, adott esetben helyettesített feailssoport vagy fesd-/1-4 szénatomos alkilj-csöport, például heoziíesoport.
A Hei csoport aromás heterociklusos csoportokat, így heterosrilcsoportokat jelent, ame-3mylben e-zek gyűrüíagszáro és hetereatomok tekintetében Hét. de-fiuiciőjába esnek. A Bet csoport ezenkívül nenntrotnás heterociklusos gyűrűket is felölel, amelyek teljesen telítettek, vagy egy vagy több kettőskötést tartalmaznak a györűrendszerben. A Hét a nittogénatomokon és/vagy szénatomokon egy vagy több, például 1, 2, 3 vagy 4, azonos vagy különböző helyettesítővel lehelnék helyettesítve,« helyettesítő csoportok lehetnek 1-8 szénatomos alkilcsoport, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-12 -szénatomos cíkloalkiicsoport, (3-12 szénatomos dkkxdksh-(1-8 szénatomos alküj-csopert, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos artícsoport, az .arilesoportön. adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos artl!-íl-3 szénatomos alkil)—csoport, feeíeroariicsoport, l>eieroaril-(l-8 szénatomos aikií)^-csoport, 1-8 szénatom©» alkoxicsoport, különösen 1-4 szénatomos· alkoxicsoport, adott esetben helyettesített, tenoxiesoport, benzíloxíesoport, halogénatom, uitroc-soport, amínocsoport, (1-8 szénatomos alkiíj-aroittoc.roport, di( 1-8 szénatomos dkilMmínocsoport, trifluonnctilcsopott, hidroxiícsoport, metíléndioxiesoport, etüéndroxiesoport, clanocseport, hidroxikatbmdlcsoport, aminokarboniícsoport, f 1 -4 szénatomos alkoxi)-karbondesoporg áiiaiában észtercsoportok, aeslesoportofc, oxocsoport, doxocsoport, ahol az aikifesoportok íluomommsü egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek.
A hoterosrüesoport, a Hét csoport a raoaocikhtsos vagy bíciklusos 5-12-tagú hetcrocíkluso's csoportok, a kétértékű S-ő-bagú heterociklusos csoportok, az helyettesítő eseten- em-litett heterociklusos csoportok és az Ríe helyettesítő esetén említett hetereoiklnsos csoportok alapját képező heterociklusosrendszerek lehetnek — amennyiben ezek az egyes definíciók körébe esnek — a pírról, túrán. dóién, tmídazoí, pirazoi, oxazol, Izoxazol, önzői, ízotlazoi, tetrazol, piridin, plraztn, pirimidin, indok izosndok isászok ftálazia, kinolín, tzokíaollu, .kínoxafin, kírtazolin, eixsnalin. valamint ezek β-karbolio- és benz-atmetók, ciklopeata-, chdohexa- vagy ciklohepta-ameiálí származékai,
A nitrogént tartalmazó· heterociklusos vegyületek lehetnek N-oxidj&tk vagy kvaterner .sóik formájában is.
A heteroarfiesoportok és a moacctklösos vagy bíciklusos S-12-íagú heterociklusos csoportok lehetnek példád a 2- vagy 3-pirrolílcsoport, fenilpirroiilcsoport, például 4- vagy .5-fénil-2-piaohlcs<iport, 2vagy 3-furilcsoport, 2- vagy 2-denü-csoport, d-imidazoítksoport, metilimídazoltlcsoport, például 1 -metii-2-, ~4~ vagy ~5-i-nidazolílcsoport, 1,3-tjazob2—ilesopcjt, 2-jdrldllcsojJort, 3-plridilcsopor!, 4-piridilc.soport, 2-, 3- vagy
4-plridil-N-oxid, 2-pírazíniicsoport, .2-, 4- vagy 5-pirímidmilesöport, 2-, 3- vagy 5-indohlcsoport, helyettesített 2-indoiílcsopott, például 1-metii-, 5-metil-, 5-metoxí-, 5-benzíloxi-, 5-klór- vagy 4,5-diraetil-2-ÓKlolih;soport, 1-benzil-2- vagy-3-indoíilcsopört, 4,5,ő,:7-tetrahídro-2-indohfesoport, cikíoheptafhj-s-plrroíbesöpört, 2-, 3- vagy
4-kinolücsoport, 1-, 3- vagy 4-ízokínoliicsoport, l-oxo-l,2~dife;dro-3-izokinoldcsopoxt, 2-ki»oxalÍKÍicsoport, 2-benzofiumálcsoport, 2~beszotieuíicsoport, 2-henzoxaaolilosoport. vagy z-bcnzc-tiazoiilesoport. A részben telített vagy teljesen telített heterociklusos· csoportok lehetnek például dikidropiridkíilesoport, pírrolidiuilcsoport, például 2- vagy 3-íN-ntetjlpirrolidíníl)-csoport, píperazlnilcsoport, tnorfollnilcsoport, ttotnorfol-hilícsopott, tetrahidrotíenílesoport, benzoáloxol&mlesoport.
A fenti heteroarilcsoportok felsorolása a megfelelő kétértékű heteFoaniesoportokjra is érvényes, azaz az olyan kétértékű csoportokra, amelyek beterosromás csoportokból származnak.
Az R' helyettesítő esetés említed heterociklusos csoportok a szénatomokon és/vagy további gyikfoiíTogénaíomokon lehetnek bdyettesh-eftetsek·,. vagy egyszeresen vagy többszörösen, például kétszeresen, háromszorosan, írégyszeresen vagy ötszörösen azonos· vagy különböző helyettesítőkkel helyettesítettek. A szénatomokhoz kapcsolódó belyettesiiök tehetnek például 1-8 szénatomos alkilesoport, különösen 1-4 szénatomon alkilesoport, 1-8 szénatomos aikoxiesoport, különösen 1-4 szénatomos alkoxícsoport, halogénstonr, nitrocsoport,. amisocsopert, trifiuornietilesopod,, hidroxiiesoport, oxocsoport, eianocsoport, hidroxikaxbotiilcsoport, aminokaiboailesoport, (1-4 szénatomos alkoxij-fcarbontlesoport, fenílcsoport, fenoxiesoport, benzücsoport,. benzifoxiesoport, teteazoliiesopm, különösen 1-4 szénatomos· alkilesoport:, például metilcsoport, e-ulcsoport vagy terebnt i lesöpört, 1-4 szénatomos- alkoxícsoport, például metoxiosoport, htdtoxttesopcrt, oxocsoport, fönitesoport, íéaoxicscport, benrilcsoport, henziioxlcsopört. A kénatomok lehetnek, szaltcxid vagy szulfoscsoporttá oxidált formában. A Hét csoport lehet .például 1 -pinulidtnilesoport, I-píperiöuníesoport, l-piper&zínilesöpört, 4-heIyzetben helyettesített 1 -pípenrzinilcsoport, 4-moriölinllesopert, 4-demorfohnil.csoport, l-oxo-d-Sioíuorfelhúlcsoport, 1,1 -dioxo-4-íiofnorfoliniIcsoport, perhidroazeplu-l-il-csoport, 2,6-dintetil-l· -piperldinilcsoport, .3,3-dísnetil-4-morfo-ltnllcsoR:>rt, 4-izopropd-2Xö,ö-tetrtímeiii-1 -piperazíníicsoport, 4-aceíd 1 -piperazlnilcsoport, 4- etoxi-karboral-1 -piperazirúlcsogort:..
A. hafogénatom lehet fluor-. kiér-, b?6m- vagy jédatotn, különösen fluor- vagy kfóta-tots.
A B helyettesítő esetén megadott aíkhénesoport vagy alkeotléoesoport helyettesítője tartalmazhat egy gyűrűt, így például a helyettesítő lehel 3-10 szénatomé» cíktealkllcsopert, <3-10 szénatomos cikloalkílM 1 -6 szénatomos alkílbcsoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilcsoport, az arílcsoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos .snl)-(l -6 szénatom®» alkiíj-cscport, adott esetben helyettesített heteroariicsoport, és a heteroarilesopottoa adóit esetben helyettesített heteroaril-! 3 -6 szénatomos alkill-csoport. A B helyettesítő jelentéseként említett aikílésesoport. vagy alkendénesopert helyettesítője lehet aeiklusos is, ilyen helyettesítők lehetnek az 1 -8 szénatomos- aikilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport és 2.-8 szénatomos aíkmllcsoport. Az aeiklusos helyettesítők tatteinrazhatoak 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy S szénatomot, és telített aík Élcsoport esetén 1 szénatomot is. Aikenilésöportok és alkmílcsöpórtok esetén a kettöskőtés, illetve a hánnaskötés tetszés szerinti helyzetben tehet, és kettőskötés esetén a csoport lehet cisz-koaffgarációjú vagy tronsz-konhguráeiójü. Amint már említettük, ezek az aíkilcsoportok, alkenitesoportok és alkinitesoportok teliéinek egyenesek vagy elágazóak.
A S helyettesítőként említett 1-6 szénatomos alküéncsoport vagy 2-6 szénatom®» atkenilénesoport helyettesítői tehetnek különösen a metil-, etil-, η-propü-, n-hutil-, o-jjeatíl-, a-hexí!-, n-beptil-, o-oktü-, izopropsl-, izofcatil-, ízopestíl-, ízohexfl-, szek-hutil-, terc-butil-, tere-peatÜ-, aeopenttl-, neohex.il-, 3-metllpeaíil-, 2-eíilbudl-, vinil-, allih, 1 -propenll-, 2-hutenii··, 3-btttenil-, 3-xíteül-2-fcater»í-, elmil-, I -propimh, 2-propxall-, ó-hexiall-, férni-, benzil-, ΐ-fesdetll-, 2-fenltetíi-, 3-teojlpropil~, 4-blféailihsetii-, ciktopropifc, ciktepentlímetll-, eíktehexil-, cikfohusil-raetil-, Z-cíklehexlletü-, 3-oiklookblpropíi-, 2-psrtdll-, 3-píridfl-, 4-piridil-, 2-píndllrmii-, d-pirtdifotedl-, 4-püidiimetü-, 2-(4-píridll)-etll-, 2-fbrilme-tih, ö-fonlmsítib, 2-tteoflmettlr, 3-tteeitaetif- vagy 2 -(3—-indoltlHtjlcsoport.
Az R6 helyettesítő -esetén említett aminosavakból, tmmosavákhól. vagy azaaminosavakból, illetve dipeptldekfeöl, tripeptidekből és tetrapepí letekből tevezethető -csoportok. tehetnek. a peptidkémiában szokásos megfelelő aminosavakból, hoinosavakböl vagy azaarnniosavafeból, illetve -dipepödekböl, tripeptidekből és tetrapeptídékből levezethető csoportok, «meny-nyiben az N-teonmális -ammosavbél, illetve· Iroróesavból formálisa» egy hidrogénatomot eltávolítunk. Az ammoesoporton, illetve imsnocsoportoo így kialakított szabad kötésen keresztül -a csoport -azután egy .anüdkőtéssei az Re-CÖ képtetS csoport CO csoportjával kapcsolódik.
A természetes és sem-természetes amiaesavak bármilyen sztereokémiái formában. Így például 13-formáhan, L-formáhao vagy a sztereo izomerek keveréke, például rttcemár formájában lehetnek jelen. Az aminosavak előnyösen, et-aminosavak és β-amiaosavak, különösen előnyösen «-aromosa-vafc. A szóba jöhető antínosavak. lehetnek példán! |v.ő. Hoaben-Weyi, Methedén dér orgaaíseheo Chemíe, 15/1 és 15/2 kötet, Georg Thíeme Veriag, Stuttgart, (1974)lx
Aad, Aba, vAbu, ABz, 2ABz, sÁca, Ach, Acp, Adod, Ahh, Aíb, pAib, Alá,, AAla, A!g, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Αρε, Arg, Asn, Asp, Asm Azé. AA, Bal, Sph, Can, Cit, Cys, (Cys)r, Cyta, D-aad, Daö, Daád, Dap, Dapm. Dasu, Djea, Dpa, Dtc. Fel, Gfo, Glu, Gly, Guv, bAla, hÁrg, hCys, hGla, hGla, Hfo, Hite, fcLeu, bbys, hMet, hPlte, hJFro, bSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyí, Hyp, 3-Hyp, íle, lse, Iva, Kyn, Lant, Len, Lee, Lsg, Lys, ieLys, ALys, Met, Mim, Min, oArg, Kle, Nva, Oly, Ont. Faa, Féc,. Pen, Pke,: Phg, Fia, Fro, AFro, Fsa, Fya, Fyr, Pza, Qin, Ros, Sár. Sec, Sem, Sor, Ibi, f/Thi, Thr, Thy, Thx, Tta, Tte, Tly, Txp, írta, Tyr, Val, tere-buthglicin (Tbg), neopeatflgltefo (Hpg), ctklohextlglicln (Chg), ciklohexii-afenin (Cha), 3-ttextlialante -(Tina)-, .2,2-ditemlaminoecetsav, 2-íp-íobi)-2-fen(lamteoecrtsav, 2-{p-klór-fení!>-atni»oecetsav.
ϊ \
Amennyiben PA egy természete vagy nem-természctes a-aannosavaí jeleni, akkor ez a csoport: például az -N(R)-CH{SC)-CO-.AG áltuláaos képletnek telelhet' meg, -amelyben a CO-Aö általános képlete csoport az armnosav savcsoportjának vagy egy savszámujzékáisík, igy például észtercsoporttsak, amidesoportnak vagy egy peptíámaraáckot tartalmazó csoportnak felel meg, és az SC csoport az α-amiaosav oláalíáacái képviseli, így lehet például egy az előbb eurlített amtnosavakban «-helyzetben elhelyezkedő helyettesítő. Az oldaíláncok lehetek például aíkitcsoportök, így például az atomban a naetilesoport vagy a valiaban az izopropilcsoport, a toilatoínban beiizitesopcrt, a fenisgl-icinbea íéoilcsoport, a llziabets 4-stnínöbutilcsgport vagy az aszparagtssavban a hidíoxitoboml-niettícsoport. Az ilyen oldaíláncok' és így az atrá-aosavak kémiai szerkezetük mellett például ítzikokémsai miajdonságaik alapján is csoportosíthatók, így például a lipofíl oldallúocök foogkaiönfcöztetbeíők s bitfeöíil otoltocoktói, amelyek poláris csoportokat -tartalmaznak. Az Rs helyettesítő- meghatározásában felsorolt aminosavak íípoftl oldalláttcal lehetnek például alkilcsoportok, aralkilcsoportok vagy .arilcspportok. Az említettek érvényesek az olyan ant-mosavakra is; amelyek, az 87 helyettesítő: meghatározásában említett dlpeptldekben, tripeptidékben vagy tetrapeptídekbeo ferduioak elő.
Az azaststosavak olyan természetes vagy nstu-természetes aminosavak, amelyekben egy CH egységei egy nitzogénaiom helyettesít, így péktol ha egy a-ansiaosavban a (d) képtető központi elem egy (e) képletö elemmel van helyettesítve.
íraíaosavcsaporíokkéfit különösen a következő heterociklusos csoportok jöhetnek számításba.:; pin-olídinr-2-ksrböOsav, píperidút-d-karboasav, l,2,3,4rteteafeirtroizokimúm~3»karhoirsav, dekahídroizofctnolin-3~ -karbonsav, oktoidromdol^-fcatWnsav, dekahidrokhtolm-é-ksíbousav, oktelüíkociklopetita(blpited-2-fcarbonsav, 2-'azabjciklo[2.'2Jjoktán-3^aíhonsav, 2-azafeiclkloí2.2.i]feeptán-3-karbonsav, 2-azafeteikíop. 1 .ö]hexán-3-»tebonsav, 2-azaapirt5{4-A]nortán-3~katbi>nsav, 2-aza»piro[4.5 j-dekás-3-karbonsav, spírotbicikfel2.2.1lhepíáíi)-2,3-pirrohdiu-S-kafbatíssv, sp«o(biciklo[2.2.2]okiáa>253-pírtobdia-5--karbonsav, 2-azatrlciklo[4.3.Ö.r>'',ldekán-3-kaíböcsav, dekabklrix:iktehepta|bjpÍrtol-2-karbo;usav, dekakidrociklookialej-pirrol-'2-kaxbonsav, ríkíaíih-ocddopffitiíafejplnol-S-karbonsay, oktehídrojzoímfe>l--1-kathonsav, 2,3,3a,4,óa-hexahídrocíkfopeutejbjplrrcl'S-katboosav, 2,3,3a,4,5,7ít-hxakldrt)mdol-2-körboosav, tetrahádrodazol-4-karbonsav, ízoxazobdis-3-karbonsav, püazolÍdín-3-fcarbonsav,. lndmxipirm'lidtn-2-katboasav, atnelyek adott esetben helyettesítve lehetnek [lásd az (f)-(z) és (α)-(δ) csoportokat],
Az említett csoportok alapját képező heterociklusos vegyületek például s következő számokon nyilvánosságra bezott: szabadalmi bejelentésekből ismertek: ÜS-A-4 344 949, US-A 4 3-74 847, US-A-4 35Ö 704, EE-A 29 488, EP-A 31 741, EP-A 46 953, EP-A 49 6(15, EP-A 49 638, EP-A 50 -80Θ, EP-A 5 í 020, EP-A52 87Ö-, EP-A 79 022, EP-A 84 164, EP-A 89 637, EP-A 90 341, EP-A 90 362, EP-A 105 102, EP.A 109 020, EP-A 111 873, EP-A 271 865 és-EP-A 344 682.
A dlpepládek, Srspepfidek és tetrspeptidek építőelemként tartalmazhatok természetes vagy nern- természetes aminosavakat, inanosavakaí, valamint amminosavakaf Ezenkívül a természetes vagy oem-természetes aminosavak, itninosavak, azaaraloosavak, dspeptídek, tripeptidek és totrapeptidek a karbonsavcsoportszértnazékai formájában, így például észter vagy amid, például mc-dlészlcr, stiiészter, n-propiíészter, izopropilészter». izobutilősztet·, tere -buli (észter, benzilészter, nem-helyeítesítctt amid, metilatnid, etiitoid,· szexnikarbazid vagy &>-amiuo-(2-8 szénatoítics »lkil)-amtd formájában is lehetnek.
Az aminosavak, itninosavak, aztsaasnosavak, dipeptsáek, tripeptidek és tetrapepddek, valamint az sí) általános- képletö vegyületek más részeiben levő funkciós csoportok lehetnek védett formában. Alkalmas!6 védöcsoportok. például az uretán védöesoport, karboxil védőcsoport és oldalláac véd'öcsoporttófc, amint ezt például a kővetkező- irodalmi helyeken Ismertetik: Hubbucis, Kontakté (Merck) 3, 14-23. oldal (1979), Bűllesbasb, Kontakté (Merck) b, 23-35, oldal (198ö), Különösen nsegemiltendök a kővetkező csoportok: Ak», Pyoc, Fsk», Tcfeos,. 2, Hoc, Ddz, Bpoc, Aáoc, Mse, Moe, 2(NO:>). Z(Hak), Bobz, fooc, Adpoc, Mboc, Aem, tere-fcntil, OBzl, ONfezl, OMhzl, Bxl, Moh, Píe. Trt.
Az fi) általános képletű vegyületek nzofogiásan elfogadható sói lehetnek .különösen a gyógyászatilag alkalmazható vagy nem-toxikus sók. Az: olyan (1) általános képletö vegyületek eseten, amelyek, savas csoportokat, például karbonsavesoporfot tartalmaznak, az ilyen sók lehetnék például alkálifomsók vagy tókálrtöldfomsők, mist például nátrinmsók, kállumsak, nxagnéziunssók, kalcinmsök vagy amraóniumsők, mint például fiziológiásán elfogadható kvateroer annaöntntntotasai alkotott sók és ammóniával, valamint a fiziológiása» elfogadható szerves arninekkal alkotott savaddicíös sók, például ídetiferasrmal, eumolamirmtö, írisz-i2~hidroxí-eti!)-amiímai, o..cí,a-tász-(bídroxi-medl)-mötilaniífmal vagy aminos&v&kfod, különösen bázisos annnosavakkal alkotóit sók.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek bázisos csoportokat, például smmocsoportoi, anaidinocseportot vagy gnamdümcsoportoí tartalmaznak,. szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, valamint szerves savakkal vagy szöi&asavakkal, például eeetsawai, csíromsawal, benzoesavvai, maleinsavval, fomárssvval, borkősavval, meíánsznlfonsawal vagy p-toiuolszulforssavvai alkothatnak sókat Az olyan vegyületek, amelyek mind savas csoportokat, róná básisos csoportokat. tartalmaznak, belső sók vagy betaínok formájában, is létezhetnek, amelyek szintén a találmány tárgykörébe, tartoznak..
Az (1) általános képletű vegyületek sót szokásos, szakember számára, ismert módon állíthatók elő, Így példáid egy oldószerben vagy diszpergáiöszerberj szerves vagy szerveden savval vagy bázissal történő egyesítéssel, vagy más sókból anioneserével vagy katioacserével.
A találmány szerinti vegyületek sztereoizomer formában létezhetnek. .Amemtyibéa az (1) általános képletű vegyülciek egy vagy több aszinnnetriacentinmot: tartalmaznak, ezek egymástól íuggeilenül S-konfignrációban vagy fo-konfigurádóhan lehetnek. A találmány tárgykörébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek összes létező sztereoizomer jel, így például az enantiomerek és diasztereomerek és két vagy több sztereoizomer forma «legyei, például az mtmtioaaerek és/vagy öiasztereomerek «legyei, bármilyen arányban. Az erímítiomerek tehát tiszta formában, akár balra forgató, akár jobbra forgató onílpédok forsuájábam racemáfok formájában és a két ensmtíorner slegyének formájában bárntdyen arányban a találmány tárgykörébe tartoznak. Hasonlóképpen a diaszforeornsreic tiszta formában és bármilyen arányú «legyeik tonnájában a találmány tárgykörébe lartozjtak. Cisz/tósnsz izoméria megléte esetén mind a cisz-forma, mind a transz-fonna és az ezen formák bármilyen arányú elegye a találmány tárgykörébe tartozik. Az egyes sztereoizomerek előállítása történhet a sztereokémiái szempontból homogén kiindulási anyagoknak a szintézisben történő alkahttazásnvtó, sztereoszelektív szintézissel vagy egy keverék ismert utódon, például kromatográfiásan vagy kristályosítással történő szétválasztásával, eaantíomerek esetés például kiráiis fázison történő kromsmgraíalással. Kívánt esetbe» a ssieteotzontetek szétválasztása előtt a vegyüleiekbo! származékokat képezhetünk. Egy sztereoizomer eiegy szétválasztása történhet az (1) általános képletö vegyületek formájában, vagy már a kiindulási anyagok vagy a szintézis során valamely köziitermék esetén.
A találmány szerinti (I) általános képletö vegyületek ezenkívül tartalmazhatnak mozgékony hidrogénatomokat, tehát kűlötöxízö taufomer formában létezhetnek, Az (1) általános képletű vegyületek íaotomer formái szintén a találmány sárgykörábe tartoznak.. A találmány tárgykörébe tarttsznak továbbá. az· ti) általános képletü vegyületek olyan származékai is, mint például a szobátok. mint például a Indiátok és az alkoholokkal alkotott addakfam. észterek, gyógyhatású anyagok élő-anyagai, valamim az (!) általános képleté vegyőletek más Sziológiásan elfogadható .származékai, valamint az (B általános képleté vegyületek aktív rnetsbolisjai. A találmány tárgykörébe tartoznak különösért az (1) általános képleté vegyületek olyast «kőanyagai, amelyek fiziológiás körülmények között (I) általános képletü vegyületekké alakíthatók. Az (B általános képleté vegyületek alkalmas előanyagat tehát az olyan az (1) általános képletü vegyületek olyan kémiailag módosított származékai, amelyek kívánt módon javított íal&fdonságokkal rendelkeznek, amelyek szakember számára ismertek. Az eloanyagokkal kapcsolatos közelebbi adatokat ismertetnek, például a következő irodalmi helyeken: Fleisoher et al., Advíírtocd Drwg Dgfnayy AmAom·, 19, 115-130 (1996); &e$ig# </Pnx/r»gs, H, Süstögaard, Ed,, Elssvier (1985); H. Bundgaard, Ehwgv of tőr Farm; .16,443 (1991): Saulsisr et al., Rfoorg. Med. Chem. Leit., 4, 1985 (1994); Safedi et ah, Pharmaeendcíd Rés., .1.0, 1350 (1993), Az íl) általános képletü vegyületek elöanyagaiként különösen n-egsmlitendők karbonsavak esetén az észterek, mtédok, valamint alkoholok, továbbá aeíiezhstö mtrogénstotuot tartalmazó csoportok, így ammocsoportok. atnldinocsoporíok és gaanidisoesoportok esetén, az aciiszárrsazékok és karbamátszámaxékok. Az acifosoport-ot és karbamátcsoportot tartalmazó élőanyagokban egy a nitrogénatomon található fesdrogénatom aciksoporttal, liletve kathamáiesopoma! van kicserélve. Az aeilcsoportot, illetve karbamáíesoponot tartalmazó «főanyagokban például R®-CO és R'^O-CO általános képletü csoportok lehelnek jelen, ahol Re jelentése hidrogénatom, 1-18 szénatomos aíkilcsoport, 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-12 szénatomos cikioaíkil)-/1-8 .szénatomos alkil)~csop©rt, b-14 szénatomos arilcsoport, (6-14 szénatomos ard}-(i~8 .szénatomos alkilj-esoport, heteroariiesoport vagy heteroaril-(l-k szénatomos aíkilcsoport, és R®3 jelentése a hidrogénaiomtól eltekintve megegyezik R* jelentésével.
Az (1) általános képletben az egyes szerkezeti elemek jelentése egymástól függetlenül például az alábbiakban felsoroltak lehetnek. A többször előforduló csoportok jelentése egymástól független, és ezek lehetnek azonosak vagy eltérőek.
W jelentése előnyösen egy kétértékű csoport. éspedig RZ-A-CÍK'') vagy egy (aj általános képíetű csoport, amelyben a (c) általános képletü gyárürendszer egy vagy kél azonos heteroatomot, éspedig rütregöuatomoí és/vagy oxigénatomot tartalmazhat, lehet telített vagy egyszeresen telítetlen, és egy vagy két azonos vagy különböző Rb helyettesítővel és/vagy egy vagy két kettőskötéssel kapcsolódó oxigénatommal helyettesített, és L jelentése CÍR!>) általános képleté csoport vagy nstrogénatétn, ml és m2 érteke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy mbtső értéke összesen 1, 2, 3 vagy 4,. különösen I, 3 vagy 4. W jelentése különösen előnyöseit egy Rs-A-C(Ra3} általános képleté kétértékű csoport, ahol R! jelentése a lenti.. W jelentése egészen különösen előnyösen olyan kétértékű l<l-.A-C(R:') általános képletü csoport, ahol R1' jelentése a fenik azonban hidrogénatomtól eltéró. Ilyen W csoportok különösen a kővetkező kétértékű, csoportok lehetnek: di(l-4 szénatomos a-lkilj-ntetééncsoport, (1-4 szénatomos alkiljjCc, dimehhnehienesoport: ((CíE)jC<) és metéfenilHíetééncsopert £{CHaXQ.IÍ5)C<]. Amennyiben W jelentése (a? általános képletü csoport, akkor az ilyen csoportok valamely adott esetben a megadott módon helyettesített (CkbltuCc képletü karbocik lusos csoportét -képeznek, amelyben a spiroszénaíorohoz kapcsolódó polimerláncban található végcsoport esetén m3- értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6. Ilyen W csoportok például a következő kétértékű csoportok: 1,1-eíklopropllidénesoport (-dimetilénmetiléncsopert), 1,1-ciklopentilidésosoport (---Setrameblénmeiilénesoport) és El-ciklohexilidéncsoport (-pcntamethésmetiléncsopoiB, azaz (a’), fa”) és ta'} képletü -csoportok, amelyekben a szabad kötés- a vonalak végén ponttal van jelölve, ahol az 5- és 6-tagó gyűrűből levezetett -csoportok egy kenőskötéssel kapcsolódó oxigénatommal lehetnek helyettesibe. Összefoglalva: aa: (1) általános képletü vegyületek egy előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben W jelentése CH;( csoporttól eltérő.
Y jelentése előnyösen karbótőlcsoport vagy ífokarbomlcsopöít, különösen előnyösen karboni-lcsoport.
A jelentése: előnyösen közvetlen kötés vagy egy kétértékű csoport, éspedig l-ö szénatomos dkÜé-ncsoport. különösen 1-4 szénatomot! alkííéncsoport, 5-6 szénatomos eikloalkiiéccsoport, íensíéncsopori» foihléö-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, kölönősea ferüién-s i-2 -szénstomes alkllj-esoport vagy egy .5- vagy 6-tasú telített vagy telítetlen kétértékű heterociklusos csoport, amely egy vagy két niöogénatomoí tartalmazhat, és egyszeresen vagy kétszeresen 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy kettóskotéssel kapcsolódó oxigénatommal vagy tesatomtoaí lehet helyettesítve. A jelentése különösen előnyösen közvetlen kötés vagy 1-4 szónatomos alklléccsoport, féniléttesoport vagy feni lért-t 1-2 szénatomos fokilj-esoporí, Ha W jelentése R!~A-C<R:Í}, akkor az R‘-A- általános képletü csoport előnyöseit 1-4 szénatomos olktlcaoport, adott esetben helyettesített fenilcsoport vagya rendcsoporton adott esetben helyettesített (enii-(l-2 szénatomos alkilj-csoport, különösen előnyösen 1 -4 szénatomos aikilcsoport vagy adott esetben helyettesített fonílcsoport.
B jelentése előnyösen egy kétértékű medlóncsoport vagy etiléncsoport (-1,2-stiíénesoport), ahol a metíléncsoport és az. etí léncsoport lehet helyettesiteíkm vagy egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal helyettesített, éspedig a. helyettesítők lehetnek 1-8 szénatotnos aikilcsoport, külőBösen 1-6 szénatomos aikilcsoport, 2-8 szémíomos alfemilcsoport, 2-8 szénatomos aíkrailesopert, 3-10 szénatomos cikioalkíiesoport, különösen 3-6 szénatomos eíkloaikilcsopcrt, (3-4 ő szénatomos cikIealkd}-(l-6 szénatomos alkhj-csoport, különösen (3-6 szénatomos eikíoalkil)-(l-6 szénatomos aikllj-esoport, adott esetben helyettesített 6-14 szónatomos arilcsoport, különösen adott esetben helyettesített 6- lö szénatomos: arilcsoport, az nrilrészben adott esetbe». helyettesített (6-14 .szénatomos- aril)-(1-6 szónatomos aikilj^csoport, különösen az aríírészben adott esetben helyettesített (6-it) szénatomos ariI)-(l-6 szénatomos aikilj-csopört, adott esetben helyettesített beteioariiesoport, a betetoarikészben adott esetben helyettesített heteroaril-(I-6 szénatomos aikH)-csoporí. 8 jelentése különösen előnyösen egy a fenti módon helyettes ifeít metíléncsoport vagy etiléncsoport, kdlSoösen előnyösen a fenti módos helyettesített meixiéocsopod. Amennyiben 8 jelentése egy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített áíkllénesoport vagy alkeniíéncsoport, akkor az előnyösen egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, különösen előnyösen egyszeresen vagy kétszeresen, még előnyösebben egyszeresen helyettesített. Ameny-nyiben B jelentése egy helyettesített -meüíéncsoport vagy ediőnesoport, akkor az előnyösen egy vagy két azonos vagy különböző csoporttal, különösen 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, különösen l-ó szónatomos alkxtesoporttal, azaz egyenes vagy elágazó széníáneá 1, 2, .3, 4. 5, 6, 7 vagy 8 szénatomos alkilcsoporttal, vagy (3-6 szénatomos eikloalkllj-( 1 -2 szónatomos alkill-csoportí&i vas helyettesítve.
E jelentése előnyösen tetrazölilcsoport, iRCÖ, R?CO, RlöC0, HCO, R'O-Cfi?, R'CÖ-O-CHj vagy {R*G}?P(O)-O-€H? általános képletü -csoport, különösen előnyösen tetrazolilesöpört, R!Í!CO, R5O--CH:Í, R*CO-ö-CH> vagy (R’OjsPCOj-O-CHj általános képletü csoport, egészes előnyösen R!llCO, R^O-CH? vagy R^CO-O-CHj általános képiéiö.-csoport. Az E csoport jelentéseként megadott FíRő-CIR általános képletü csoport; előnyösen hídreximetilcsoport (líO-Cbb). Az E jelentése egészen előnyösen R^'CÖ, HÖ-CHj vagy ReCO-O-CHj. általános képletü csoport.
R jelentése az egyes esetekben egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-g szécatcmos alkiicsoport, különösen hidrogénatom, metiksoport vagy etifcsoport.
IV jelentése -előnyösen- hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilesoport, különöset! előnyösen 1-6 szénatomos alkiicsoport, egészen előnyösen hidrogénatom, metíícsoport' vagy etifesoport.
R’ jelentése előnyösen hidrögénaíotn, 1-3 szénatomos· alkiicsoport, amely adott esetben M fluoratommal lehet helyettesítve, adott esetben. helyettesített 6-12 szénatomos arilcsoport, az arilesoportbaa adott esetben helyettesített (6-12 szénatomos aril)-(l-6 szénatomos altölj-csoport, adott esethet! helyettesített, heteroarilcsoport, &.taeroarilesoporton adott esetben helyettesíted heteroarilk( 1-6 szénatomos alkilj-esoport, 3-8 szénatoxnos eikloalkilesoport, (3-8 szénatomos' cikloalkilj-( 1 -6 szénatomos alkrij-csoporí, 3-12 szénatomos bfeikloalkiícsoport, (3-12 szénatomos bréikloaikil)-(l -6 azénaton-tos alkiíj-csoport, ő»í2 szénatomos Irícsktoalkilesoport, (6-12 .szénatomos íricxklosdkil)-{ 1-6 szénatomos· alkiB-csoport, 2-8 szénatomos alkenilesoport, 2-3 szénatomos alkmílcsoport, RUNH, COOR‘, CO'N(CH3>R4, CObiKRy CON(CH3)Rí5 vagy CONHR általános képletű csoport, R’ jelentése különösen előnyösen htdtogémtom, 1-8 szénatomos .alkiicsoport, amely adott esetben 1-6 fluoratomraaí lehet helyettesítve, adott esetben helyettesített 6-10 «zénatomos arilcsoport, as ttrilcsoporthan adott esetben helyettesített (6-10 szénatomos aril)-(i-4 .szénatomos· a'lkilj-csoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, a heterosritotoportban adott esetben helyettesített heteroaril-íl-4 szénatomos alkilj-csoport, 3-8 szénatomos ctkloafkílcsopett, (3-8 szénatomos cikloaikíij-ÍM szénatomos alkil)-csoport, ő~ -12 szénatomos feícíkloalkiícsoport, (ő-!2 szénatomos bre!ktoaíkil)-(I-4 szésatontos alkdj-esoport, 6-12 .szénatomos trieikloalkilesoport, (6-12 szénatomos íricildoalkil)~(i~4 szésatooxos alkil)-csoport, R.:ííN1í, COOR, CÖN(CHj)R'*, CÖ'NHR*, CÖN(CH3)RÍS vagy COMKR?' általános képletS csoport. R3 jelentése egészen különösen előnyösen hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkiicsoport, amely adott esetben 1-6 thíoraiommat lehet helyettesítve, adott cselbe» helyettesített. 6-10 szénatomos arilcsoport, az árucsoportban adott esetben helyettesített (6-10 szénatomos aril )-(1-4 szénatomos aíkilj-cseport, adott esetben helyettesített heteroarilésopoxt, a heteroariícsoportban adott esetben helyettesített hete-foarií-(M szénatomos slküj-csopork 3-8 szénatomos cikío&íkíicsoperi, (3-8 szénatomos cikloaÖáíMM szénatomos aíküj-csopert, RnNH, COOR21, CON(CHj)R\ CONHR*, CON<CH5)R!:5 vagy CONHR15 általános képletű csoport. R3 jelentése még előnyösebben 1 -8: szémtomos alkiicsoport, különöse» 1-4 szénatomos alkiicsoport, például metíícsoport, amely adott esetben 1-6 fihoratommaí lehet helyettesítve, 6-lí) szénatomos arilcsoport, különösen féndcsoport, amely lehel helyettesítetlen vagy luelyettesftett vagy C'ONHíC általános, képletű csoport.
R'5 jeleslcse előnyösen 1-8 szénatomos alkiicsoport, amely ielreí helyettesíteden vagy az R* jelentésére feni megadott módon helyettesített. R* jelentése különöse» előnyöse» 1 -8 szénatomos alkiicsoport, különösen 1-6 szénatomos alkiicsoport, amely lehet heíyeöesteíen vagy-egy vagy kél azonos vagy különböző csoporttal hely értesített, a helyettesítők lehetnek hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, R4 általános képletű- csoport, adott esetben helyettesített 3-3 szénatomos eikloalkilesoport, hidroxikarbonllesoport, amtnokarboxiilcsoport, (6-16 szénatomom aríl)-(i-4 szénatomos aíkexíj-karborúlcsoport, amely az arilrészfeen adott esethet) helyettesített lehel, 1-6 szénatomos aiteíkarboxsílcxoport, Re-CO, R'-CO általános képlet» csoport, fetrazolilcsoport vagy tritluormetílesoport, Egészen különösen előnyös, ha az R* helyén álló alkílcsoporthan levő helyettesítők közül az egyik az. alkiicsoport 1-helyzetéire» kapcsolódik, tehát az alkiicsoport azon szénatomjához, amely a CONHK\ illetve a CÖN'íCHjjR4 általános képletben tevő- mttogénafomhoz kapcsolódik, és ha ez -az 1 -helyzetben kapcsolódd szubszdtirens bidroxikarbonilésoporíöt, amisokattantosoportot.
<6-10 szénatomos· aril)-(l-4 .szénatomos· ahtoxíj-tobonllcsoportot, amely az mtlesoportban helyettesítve tehet, RS-CO, R?-CO általános képletü csoportot, 1-6 szénatomé» aikcxikarbonílcsoportot vagy tetrazoltlcscportot. jelent. Az ilyen egészen különösen előnyős esetben az --NHR4, illetve az -N(€H5)R* általános képlcíd csoport egy α-amiaosav, illetve egy N-»setil-.a-aminosav vagy ezek származékának maradékát képviseli, ahol az anxmcsavmaradék formálisan az amtoosav aminoesoportj-a egy hidrogénatomjának elvételével képezhető (amennyiben az I -helyzetben a szubsztituens egy Ei'-Cö általános képletü csoport, akkor az -NRS'’, illetve N(CHx)R4 általános képletü csoport megfelelően egy őipeptid-, tripeptíd-, tetrapepdd- vagy pentapeptid-m&mdékból származik. Különösen előnyős «-antinosavak azok, amelyek egy iipofil .oldaHáneot tartalmaznak, igy például a failgliein, fenilalanm, valló, leueta, izolencín és ezek homológjai, valamint esen amsnosavak származékai, igy például az észterek, amídok és az olyan származékok, amelyekben a karbonsavesoport Rfc-CÖ vagy R'-CO általános képletü csoporttá· van átalakítva.
lV jelentése előnyösen adott esetben helyettesített 6-(2 szénatomos arilcsoport, különösen adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos ariteoporí, még előnyösebben adott esetben helyettesített fenteoport, jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-8 szénatomos- alkilcsoport, adott esetben helyettesített 6-12 •szénatomos arilosoport vagy (6-12 szénatomos <;ríl)-(i -8 szénatomos alktl)-esopori, amely az ariksoportban helyettesítve is lehet, különösen előnyösen hidrogénatom:, l-ó szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített δ-iö szénatomos. arilcsoport vagy (6-10 szénatomos arií)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, amely az árucsoportban helyettesítve is lehet, egészen különösen előnyösen hidrogénatom, Ί-ó szénatomos alkilcsoport vagy a fendcsoportbar· adott esetben helyettesített feail-{ í-4 szénatomos alkd)-csoporí. IC® jelentése előnyösen megegyezik IC jelentésével, kivéve a hidrogénatomot.
R‘° jelentése előnyösen hklroxteopsrt, L8 szénatomos alkoxicsoport, (6-12 szénatomos 3ril)-(l-S szénatomos alkoxi)—csoport, amely az aralesoportb&n -helyettesítve is lehet, adott esetben helyettesített 6-12 szénatomos ariloxíesoport, (1-8 szénatomos atfcií)-karbomloxi-(l-ó szénatomos alkoxi)—csoport, .az anlcsoportban- adott esetben helyettesített (6-12 szénatomos ariij-í 1 -6 szénatomos alkií>-katboniloxi-(l-ó szénatomos atkcxij-csoport, (l-S szénatomos alkoxí)-karboniloxí~(t-ó szénatomos alkoxij-csoport, az anlcsoponhan adott esetben helyettesített (6-12 xzcnsfötsos aril)-(l-ő szénatomos alkoxi>ka-rhosiíoxt-(l-ő szénatomos .alkoxí)-esoport, antinocsopn-ri, mono- vagy di(b-8 -szénatomos- alkíí>amtnocsoport, •amiiKtkarfeoaíl-(1-6 szénatomos- alhoxi)-esoport, fxnono- vagy di(i-8 .szénatomos alfcü)-aatttm]-kar&onll-(l-6 szénatomos aíkoxij-csopori:, (mono- vagy <b-(6-12 szénatomos aril(-(l-ó szénatersos alkilj-aminoj-katbtmtHl-ö szénatomos alkoxrji-ssoport vagy lN-(l-8 szénatomos ai.kii}--Nf-{(6-i2 szénatomos arii)-(i-6 szénatomos alkíljj-amiho|-karix)ml-{'í-6 szénatomos alkoxi(-csoport, amelyek az arilcsoperthaa helyettesítve lehetnek. R'9 jelentése egészen előnyösen hidroxilcsoport, l-S· szénatomos- alkoxicsoport, (6-16 szénatomos aril)-(I-6 szénatomos alkoxij-csoport, amely az arifcsoportbaa helyettesítve, is lebet, adott esetben helyettesített 6-íö szénatomos aritoxicsoport, (1-6 szénatomos aiki))-kafboMksx.í-(1.-6 széna tömés alkoxicsoport, (1-6 szénatomos :alkoxi)-karhomíoxi-(l-ó szénatomos alkoxi)-«soport, aminocsoport, mono- vagy di( 1-6 szénatomos· aikil)—aminocsoport, amiookarboaiHÍ-ó szénatomos alkoxij-csoport vagy (mono- vagy di.(l -6 szénatomos a1kí!)-anü«öj-katfe»BÍl-{ I -6 szénatomos -alkexij-cseport.
Ru jelentése előnyösen biátogémttom, Rt&, Rn’-CO, R!~'~O-CO, Ri:&-CO, R<2fe-CS vagy Ri2a-S(O.háltalános- képletü csoport, különösen előnyösen hidrogénatom, R12*, R’^-CO, Rt<8-O-~CÖ, R!-Íb-CO vagy Rw#25
-S(O}-> általános képietü -csoport, egészes különösen előnyösen Rlía, R!2s-CO, R:2a-.O-€O vagy R'^-SCO)? általános képietü csoport.
R“a jelentése előnyösen l-lö szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkeniiesoport, 2-S szénatomos alklsilcsoport, 5-10 .szénatomos ctlctoaildíc.söpört, (5-10 szénatomos cikloalkii}-(1-S szénatomotalkíl)'csoport, adott esetben helyettesített 6-14 szémtornos arilcsoport, az alcsoportban adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos- aril}-(l-8 -szénatomos alkil)—csoport,, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, a beteroarilcsoportban adott esetben helyettesített heteroaril-(Í-8 szénatomos ahdl)-csoport vagy Ri? általános képletű csoport
R*-’jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos aíJdlesoport, az alkilcsoport különösen •előnyösen meti lesöpört. R'? jelentése különösen előnyösen I -6 szénatemös- alkilcsoport, egészen különösen előnyösen 1-4 szénatomos -alkilcsoport, még .előnyösebben mett lesöpört,
R!' jelentése előnyösen R:ö-(Í-3 szénatomos alkiij-csoport vagy R!<1 általános képleté csoport, különösen előnyösen R(B-metílcspport. vagy R'1” általános képletű csoport.
R1' jelentése előnyösen .közvetlen kötés vagy egy kétértékű 1-4 szénatomos álkiléncsoport, különösen előnyösen közvetlen kötés vagy egy kétértéfeü 1-2 szénatomon álkiléncsoport, még előnyösebben közvetlen kötés vagy metlléncsoport vagy euléncsoport {1,2-cttléiKSOport), egészen különösen előnyösen közvetlen kötés vagy tnetlléncsoport.
Rí! jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-S szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-10 szénatomos eikloalhilM 1-6 szénatomos- alkilj-csoport, adott esetben helyettesített ő-í0 szénatomos arilcsoport, az arílcsoporifean adott esetben helyettesített (6-10 szénatomos aril}—(1-6 -szénatomos a&ilj-csoport, Hét vagy Het-(l-ö szénatotnos aíkil)-csoport, ahol az alkilcsoportok finomtommal egyszeresen vagy többszörösért helyettesítve lehetnek, és amexmyiben az R:’’ csoport többször fordul elő, ezek. egymástól függetlenül lehetnek -azonosak vagy eltérőek. Rc' jelentése különösen előnyösen hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-ő szénatomos cikloalkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkU)-( I -4 .szénatomos aikilj-csopori, adott cselben helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport vagv az: arilcsopottban adttíS esetben helyettesített (6-19 szénatomos aril}~(l-6 szénatomos aikilj-csopoTt, ahol az altólesoportok fhsoratommal egyszerese» agy többszörösen helyettesítve lehelnek. R;> jelentése egészen különösen előnyösen hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikioalkilcsopott, (3-6 szénatomos cikloalkil}--} 1 -2 szénatomos aÖüí)-csoport, adott esetben helyettesített 6-19 szénatomos arilcsoport vagy az árucsoportban adott őseiben helyettesített (6-10 szénatotnos arii)-il.-2 szénatomos- alki.l)-csoport, almi az alkiíesoportok fhtoratomtaal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetitek, és amennyibe» az R1 csoport többször fordul elő, ezek egymástól függetlenül lehetnek azonosak vagy eltérőek..
Rw jelentése előnyösen RJ3{R)N-C:O-N(R)-R5Í, R:!2(R)N-CS-N}R)-R5’, R?2(R}H-S(Ok-GiR>R3;, R3J-CO-N(R)-R?s, R^OVNfRj-R51, R?2(R}N-CG-R?í,, R3?(R)N-S{O}n-R:!!, R;-CO-R5i, Rí2-S(O)s-R;!í vagy R,:ií!-O-CÖ-N(R)-R'’4 általános képietü csoport, ahol n értéke 1 vagy 2, R^ jelentése különösen előnyősért R.Í2(R)N-CO-N(R}-R21; Rffi{R}N-CS-N(R)~R:ii, S^-CO-N(R)-R3i vagy R^RjN-CO-R51 általános képietü csoport. R’' jelentése egészeit különösen előnyösen R''(R}N-CG-bí(R)-R'” vagy R’'*(R)N-CS-N(R)-R’'1 általános- képletű csoport, egészen speciálisan előnyöse®. R'^CRjN-CO-NíRj-R·” általános képletű csoport, még előnyösebben R'2NH-CO-NH-R’! általános képleíü csoport.
R’J jelentése előnyösen hídrogésatom, 1-8 szémtomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-8· huoratommal tehet helyettesítve, 2-8 szénatomos alkentlcsoport, 2-8 szénatomos alkímlcseport, 3-12 szénatomos clkloallálcsoport, (3-12 szénatomos clkloalkiiXM szénatomos aholj-csoport, 6-12 szénatomos bicüdoaikiicsoport, (6-12 szénatomon blcikioalkií)--(l-8 szénatomos. alkil j-csoport, 6-12 szénatomos trielkloaíkílcsoport, (6-1.2 szénatomos írícíktealkilj-íl-8 szénatomos alkUj-csoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilcsoport, az arilcsoportba» adott esetben helyettesített <6-14· .szénatomos aríl)-( 1 -8 szénatomos alkilj-csoport. adott esetben helyettesített heíeroanlcsoport vagy a hetero&ritesoportbaa. adott esetben helyettesített heteroaríl-f 1-8 szénatomos alRilj-csopert, R-i jelentése különösen előnyösen hidrogénatom. 1-6 szénatomos addtesoport. amely adott esetben ϊ -6 daoratommal lehet helyettesítve» 2-6 szénatomos alkeaílcsoport, 2-6 alkittüesoport, 5-6 szénstontos cíkioalkilcsoport, 15-6 szénatomos ejkíöa!kil)-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, adott esetben: helyettesített 6-10 szénatomos aritesoport, az alcsoportban adott esetben helyettesített (6-10 szénatomos aril)-(l -6 szénatomos aíkilj-csopott, adott esetben- helyettesített, heteroarilcsoport vagy a hetesroaiifesoportban. adott esetben helyettesített heteroariMl-ő szémtomos alkílj-csoport. ÍV* jelentése egészeit különösen előnyösen hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely 1-6 íhtoratommaí lehet helyettesítve, 2-6 szénatomos aíkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkiaítesoporí, 5-6 szénatomos cíkioalkilcsoport, (5-6 szénatomos cikloalRil)-(l-4 szénatomos alkilkcsoporí. adott esősben helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, az aritesoporthan adott esetboa helyettesített (6-10 szénatomos aril)-( 1-4 szénatomos alkiV-csoport, adott esetben helyettesített hetercarilcsoport vagy a heteroarttesoporiban -adott esetben helyettesített hetenwil-fi-4 szénatomos alkllj-esoport. R'“ egy különlegesen előnyös képviselőié az adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos· arilcsoport, különösen nem—helyettesített fémlcsoport vagy olya» fenílesoport, amely egy vagy több azonos vagy különböző fent felsorolt helyettesítővel lehet helyettesítve. Amennyiben. R3* egy kénatomhoz kapcsolódik. akkor előnyösen hidrogéntől eltérő,
RJj jelentése előnyösen közvetlen kötés vagy egy kétértékű 1-4 szénatomos -aítóléncsöpört, külőttosen előnyösen közvetlen kötés vagy egy kétértékű 1-2 szénatomos aWéncsoport, egészen különösen előnyöset) közvetlen kötés..
R'4 jelentése előnyösen kétértékű csoport, éspedig 1-8 szénatomos aíkilénesopori, 5-lö szénatomos crkloalkílénesoport, 6-12 szénatomos hicikloaltóténcsoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arííéncsoport vagy adott esetben helyettesített heteroarilénesoport, különöset) előnyösen. -egy kétértékű 1-6 szénafonros· alkiléncsoport, 5-6 szénatomé# cikioalkíléncsoport, tudott esetben helyettesített ariléncsoport, vagy adott esetben helyettesített heteroariiéncs-oport, egészen különösen előnyösen egy kétértékű 1 -6 szénatomos alRüésc-soport, .adott -esetben helyetteslíeil 6-10 szésatomos. arilénesoport, vagy adott esetben -belyettesitett heter-oaritencsoport, ezenkívül még előnyösebbe» egy kétértékű 1-4 szőKatonios alkitencsoport vagy adott esetbe» helyettesített 6- lö szénatomos· ariíéircseport.
R ’·· jelentése előnyösen közvetlen kötés vagy egy k étértékű 1-4 szénatomos alkslérícsoport, különöse» előnyösen közvetlen kötés vagy egy kétértékű 1-2 szénatomon altóléncsoport, még előnyösebben közvetlen kötés vagy metilénesoport vagy etiléne-soport (l,,2-eítléncs.oport>, egészen különösen előnyösen 1-2 szénatomos aHoléncsoport (mettíétscsopori vagy etlteocsoport),
R.·'*·’ jelentése előnyösen közvetlen kötés.
R' ’ jelentése előnyösen egy kétértékű -R”;-R’!''-R?>-R:'í>- általános képletü csoport, amelyben az R’R R-’*, R'4 és 'R*’ közül egy vagy több előnyös jelentéssel rendelteik. R'!! jelentése különösen előnyösen egy ·?·} kétértékű 1-3 szénatomos alRiléncsoport, 5-6 -szértatosios cikloalkilénesoport, (5-6 szénatomos cikloalblénHL· -6 szénatomos oíklll-caoport, adott esetben helyettesített -6-1.0 szénatomos arsíéscsoport, az artléacsoportbaa adott esetben helyettesített (6-10 szénatomos sröéa)-(l-6 szénatoxnos öikilj-csoport, adott esetben, helyettesített beisroarilencseport, a heteroariiér;cx<portbatt adott esetben helyettesített keteroeniétt-( I-6 szénatomos alkíl)-csopori, (1-8 szénatotttos alkílénéCö-esoport, adott esetben helyettesített (6-i.Ö szénatomos arilén)-CO-csoport, az aríléjscsoportb-an adott esetben helyettesített (6-10 szénatomos arilén)-(l-6 szénatomos alkslbCO-esoporí, adott esetben helyettesített heteroaíiíén-CÖ-csoporí, a betemarfléncsoportban adott esetben helyettesített heteré®ritéö-{M szénatosaos slkííbCO-csoport, adott esetben helyettesített (6-10 szénatoraos ariléí-j-SÍOk, általános képleta csoport, az ariléncsoportbaa adott esetben helyettesített (6-10 saénaíomos anléx·}-! 1-6 szénatomos aíkd)-S(O)(1 általános képietö csoport, adott esetben helyettesített iieteroarllsn-S(O)c általános- képletü csoport, vagy' a heterwtlénesöportban adott -esetben helyettesített heiercariíén-(I-6 szénatomos alkill-S(O)„ általános képietö csoport, ahol n értéke '1 vagy 2, és a CO-c»operí, illetve az SCOs,, csoport az (I) általános képlet ímldazolgyhrüjések nítrogénatomjához kapcsolódik, és a cikloolkllóa-alkil·, ariíénalkil- és'heteFöarUénalfcilesoportok esetén az aikíicsoport az (1) általános képlet imídazoigyürőjének nitrogénatomjáboz kapcsolódik. R‘” jelentése egészen kölönösen előnyösen kétértékű 1-6 szénatomos - alkiléacsoport, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos· ariléncsoport. vagy az. arilesoportban adott esetben helyettesített (6-10 szénatomos miién}-! 1-4 szénatossos alkil}-<soport, ahol az arilénalktlcsoport esetén az aikíicsoport az (I) általános képlet imídazolgyöröjébcs található mtogéssfomhoz kapcsolódik. R'1 jelentése ezek közöl előnyöseit egy kétértékű 1-6 szénatomos altóléscseport- vágysz alcsoporton adott esetben helyettesített (6-10 szésatomos arilés)-(I-4 szénatomos alkttj-csoport, különösen (6-10 szénaíosnos crllen)-(l-2 szénatomos alkilj-csopori,.ahol sz srllénalkílcsoport esetén az alküesoport az (1) általános képlet íntldazőlgyürüjébef! található ttttrogénatontfeoz kapcsolódik. R'!* jelentése még esnél is előnyösebben egy kétértékű lésííéttmetilesoport í-QiirC-’Hj-), különösen. (l,4-íénflén)-mefitésoport, amelyben a. metilcsoport az (0 általános képlet ínódgzöígyürüjsnek mteogéaatomjához kapcsolódik.
Axaeasyíben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénato-xaos alküesoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilcsoport, az - anfcsoporthan. adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos srílj-(1-8 szénatomos alkllj-csoport, adott esetben helyettesített heteíomilcs<:<port. a heteroarílcsoporton. adottesetben helyettesített heteroanl-(l~8 széaatonos aikíO-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsopert. (3-8 szénatomos cikioíökílj-í 1 -8 szénatomos, alkilj-csoport, 6-12 szénatomos bieíkíos-ífcilcsoport, (6-42 szénatomos bíclkloaikil}-(1-8 szénatomos alkiij-csopört, 6-12 szénatomos ttícíkloalkilesoport, (6-12 szémtomos tricíkloslkil)-(í-8 szénatomos alkílj-esoportx 2-8 szénatomos alkeítfiesoport, 2-8 szénatomos alkínilesoport, COORx!, CÖH(CHj)R4, COM-1R*, COÖR*'’, CON(CH5)R! ’ vagy CÖNHR.'* általános képietö csoport, akkor e értéke előnyösen 0, és· h értéke előnyősén I. lia R('jelentése R’!NH áltdáítos képietö csoport, akkor e értéke előnyösen 1, és h érteke előnyösen 0. Az olyars (íj általános képleté vegyületek,. abo! e értéke 0, és b értéke 1, egy előnyös vegyületesoportoí képezitek. Ezen előnyös vegyülétekben az -NR-(C(R)(R)1e-C(R“)(R'!)-[€(R.)(R)]j!-E általános képletü csoport jelentése különösen előnyösen—NIÍ-CH(S.'')-CHj.-E általános képletü csoport.
Az (1) általános képletü vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben a csoportok közül egy vagy -több az előnyös jclerítésscl rendelkezik vagy konkrétan egy a fölsorolt előnyős jelentések valamelyikével rendelkezik, az előnyös jelentéssel rendelkező csoportok minden kombinációja a. találmány tárgykörébe tartozik.
Az (I) általános képtetö vegyületek egy különösen előnyős csoportsa; képezik azok a vegyületek, valamint sztereoizonjerjeik, sxtereeízomerjeik elegyes mindé® .arányban, valamint rixtológiásan elfogadható sóik, ahol
W jelentése egy kétértékű R'-A-CíR''5), li.!-A-G(R:'’)=C, (a) vagy (b) általános képletü csoport, ahol a <é) általános képiető gyűrű egy vagy két. azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nitrogén-., ©xigénés/vagy kénatomoí tartalmazhat, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen lehet, és egy, két vagy három azonos vagy különböző R1' általános képletü csoporttal és/vagy egy vagy két kettöskötéssel kapcsolódó oxigénatommal és/vagy kénatommal leltet helyettesítve, és ahol L jelentése :C(Rl?) általános képiéin csoport vagy nitrogésaton), és ml és tn2 -értéke egymástól függetlenül 6, 1, .2, 3, 4, 5 vagy 6, azzal a megkötéssel:, hogy mHm2 Összege 1,2,3,4,5 vagy 6;
Y jelentése karbonilcsoport. ttokaíhetidesoport vagy meiiléncsoport;
A. jelentése közvetlen kötés, egy kétértékű 1-6 szénatomos alkiléncsoport, 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport, fendéncsoport, fésiién~(l~ö szénatomos aSkil)-csoport, fotóién- (2-6 szénatomos alkenilén}-csoport vagy egy 5- vagy ó-iagú telitett vagy telítetlen kétértékű heterociklusos csoport, amely egy vagy két nlirogénatomot tartalmazhat, és egyszeresen vagy kétszeresei! 1-6 szénatomos alkilcsoporttai vagy kettőskötéssel kapcsolódó oxigénatommal vagy kéoatommal lehet helyettesítve, és ahol a femiésaikíl- és a feniiöaalkenitesoport&aa az R* csoport a femléncsoperthoz kapcsolódik;
B jelentése- egy kétértékű 1-6 szénatomos slkilöttcsoport, 2-6 szénatomos alkemiéncsoporl, íémléncsoport, foniléu-(l -3 szénatoinos aUdlj-csoport, (1-3 szénatomos alküéjB-ieml-csoporí vagy (1.-3 szénatom©» alkilén)-fénil-(l-3 szénatomos aikilj-csopert, ahol az 1-6 szenaromos alkiléncsoport és a 2-6 szénatomos alkenitóncsoport lehet feclyeítesiteden vagy egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal helyettesített, a helyettesítők lehetnek 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos aíkendcwpert, 2-8 szénatomos alkinílcsoport, 3-Ki szénatomért dkloaikitcsopo-rt, (3-10 szénatom©» cikloaIkil)-< I-6 szénatomé» alkll}-esoporí:, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilcsoport, az arílpsoporton adott esetben helyettesített (6-14 széisafontos szénatomos alkiij-csoport, adott esetben helyettesített heteronnlcsoport, a bííeroariksoporton adott esetheti helyettesített heteroaríl-í 1 -6 szénatom»» alkiij-csoport;
E jelentése tetrazolilcsoport, (R^OhPjOj, R'0OS(O)2, R*Npr$(O)-;, Pd’CO, .R'GO vagy R!WCO általános képletü csoport;
R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomo-s alki,lesöpört, 3-12 szénatomos eíkloalktlesopors, (3-12 szénatomos eíkioatkiil—(I-S szénatomos alkÜl-csoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilcsoport az arilcsoporton adott esetben hdyettesitett (6-14 szénatomos ariij-(Í-3 .szénatomos Adj-esoport, adott esetben helyettesített heteroarltesoport vagy az árucsoporton adott esetben- helyettesített heteroaríl-ü-8 szénatomért alkalj-csopórt, almi az R csoportok az egyes esetekben egymástól függetlenül lehetitek: azonosak vagy eltérőek;
Rl jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomé» aüdlcroport, amely adott .esetben ílnocatommal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet, 3-12 szénatomos cí-klotókiksoport, (3-12 szénatomos cíkioalkii}~( 1 -8 szénatomos alkil/--csoport, az arilcsoporfon adott esetben helyettesített Rp'-fó-ld szénatomért arilj-esoport:, az ariíesoporton adott esetben helyettesített ÍY!-(6-14 szénatomos sríl)-(í-$ szénatomos alkil)—csoport. Hot, Het-(í-8 szénatom©» .alkifj-csoport vagy-X-NH-C(-NHi-R®, X^NH-R20-, R2ÍO-R20-, R2,N(R?‘j-R20-, R?!C(O)-, R2!O-C(O)-, R:í2N(R'í)-C(O}-, R23C{O}-N(R2í>, R:7)-Y-, O : és S- á-ltatoos képletü csoport;
X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatonsos alkilcsoport. (1-6 .szénatoasos alkílj-ktthtmílcsoport, (1-6 szénatomos- alkaxi}--karlx>rülcsopört, (1-10 .szénatomos aikil}-kítrbomloxi-(l -6 szénatomos alkcxi)-karbonteoport, adott esetben helyettesített 6-34 szénatomos· arti-karbmnl-caoport, adott esetben helyettesített (6-14 szénatonros aőíoxij-ksrboniícsoport, (6-14 szénatomos aril)-(!-6 szénatom®» altat}· -Imrhoni-lcsaport, amely az ariksoporton helyettesítve is leltet, etm-ocsopon. hkiroxiicsoport. 1-6 szénatomos alkoxicsoport,. (6-14 szénatomos ariij-í 1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, amely az arifaészen helyettesítve is lehet, vagy· amínocsoport;
X‘ jelentése az X esetén felsorolt csoportok vagy R--NB-Ü(“N-8) általános képletü csoport, ahol R’ és R. egymástól függetlenül az X esetés felsorolt csoportok;
Rz jelentése hidrogénatom. 1-8 szénatomos alkilcsoport, adott őseiben helyettesített 6-14 szénatomos ariksope.rt, az ariicsoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos aril Μ1-8 széna-tomos alkíl)-csoport vagy 3-8 szénatomos eikloaüálcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-8 -szénatomos alkilcsoport, adott, esetben helyettesített 6-14 szénatomos árucsoport, az ariicsoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos aril)-(l -8 szénatomos alkil)-csoport, adott, esetben helyettesített heteroarilcsoport, a heteroarilcsoporton adott, esetben helyettesített beicroaril-fl-S szénatomos alkííj-eseport, 3-8 szénatonxss cikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos clklca&il)-(1-8 szénatomos-alkil)-csoport, 6-12 .szénatomos híctkloaíkitosoport,. (6-12..szénatomos fekikloíúkH}-(l~8 szénatomos alkilj-csoport, 6-12 szénatomos tticikloa&ilesopon, (6-12 szénatomos tricikioalkíl}-(l-8 szénatomos alkUj-csoport, 2-8 szénatomos alkenílcsoport, 2-8 szénatomos aíkinilcsoport, R!!NK, CONÍCHjlRt CONHRÍ COOR21, C<X)RiS. CtWWR^ vagy CONHR15 általános képletü csoport;
ΙΓ jelentése hidrogénatom vagy-1-10 -szénatomos alkilcsoport, amely tehet Myetteslteílen vagy egyszeresei vagy többszörösen azonos vagy különböző csoportokkal helyettesített, a helyettesítők lehetnek hidroxiiesoport, 1-8 szénatomos .alkoxicsoport, R5 általános képlett! -csoport, adott-esetben helyettesített 3-8 szénatomos ciktoaikiksoport, hí.<ln>xitehomlcsoport, amme-karbonilesoport, mono- vagy <11(1-10 szénatomos alkíll-aminokarbonilcs^ort, (6-14 .szénatomos. aril)-(i-8 szénatomos alkoxíj-karbontlcsoport, amely az árucsoporton helyettesítve is leltet. (l -8 .szénaíomos alkoxsj-karbomlcsóport, R'--CO vagy R'-CO általános képletö csoport, íettazoíiíesopört, trifluormetilcsoport;
R': jelentése adott esetben heíyettesitott 6-14 szénatomos arilcsoport, az· .ariicsoporton adott esetbe» helyettesített (6-14 szénatomos aril)-(l-8 szénatomos alkil>csoport vagy egy adott esetben helyettesített monoetkiusoa vagy feícikhtsos, 5-12-tagá heterociklusos csoport, amely lehet aromás, részben telített vagy teljesen telített és egy, két vagy három: azonos vagy különböző heíeroátootot, éspedig nitrogén-, oxtgéués/vagy kénatomot tartalmazhat;
R* jelentése egy természetes· vagy -aemttermészetos· aminosav,. immosav, adott esetben N-íl-S szénatomos. alkilj-csoporttal vagy 14-(6-14 szénatom©* ari!)-íl~8 -szénatomos alkíll-osopotttal. helyettesített azaamínosav, amely az axílesopotton helyettesítve is tehet, vagy egy dipepííd, tripepttd vagy tetmpeptid maradéka, valamint ezek észter- vagy amidszstmaxéka, abol a szabad funkciós csoportok a peptidkémiában szokásos védőcsoportokkal védettek lehetnek, és az R°-CO csoportban levő amidkötés: niirogénatorojá. egy R helyettesítőt hordozhat;
R! jelentése egy mtrogénatomoB keresztül kapcsolódé 5-W-tagü, telített heteromonociklxtsös vagy heteropobeiklasos csoport, amely egy, két három vagy négy azonos vagy különböző györülmteroaiomot, >6 éspedig oxigénatomot, nitrcgénatomot és/vagy kénstofítot tartalmazhat, és a szénatomok és a további győrünitrogénaíomok adott esetben helyettesítve tehetnek, és a további ' györőnilrogénatomök azonos vagy különböző os«>portokkat lőhetnek helyettesítve, és a helyettesítők lehetnek hidrogénatom, R1’, HCO·, RS€O, RO-CO, HO-CO-O-4 szénatomos tekií) vagy 8^0-00-(1-4 szénatomos alkil) általános képtető •csoportok, ahol R!! jelentése 1-8 .szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloaíkitesoport, (3-8 szénatomos ciklöalkd)-(l-8 szénatomos aRdfbcsopott, adott esetben helyettesített 6-14 saénatotno-s arilesoport vagy az aril-csoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos aríl)-(l -8 szénatomos nlktlj-csoport;
R* jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatosnos alkilcsoport, adott esettet helyettesített 6-14 szénatomos arilesoport vagy (6-14 szénatomos srilM I-3 szénatomos alkií)-csepost, amely sz arílcsopörton adott esetben helyettesítve is lehet, ahol az R* csoportok az egyes esetekben- egymástól. filggetten jelentéssel rendelkeznek;
R?' jelentése hidrogénatom, aminokarbonitosopert, (l-lö szénatomos alkilj-amínokatboailcsoport, (3-8 szénatomos cdtloalkilj-aminokatóomtest^ort, adott esetben helyettesített íő-14 szénatomos arit)-amtekatbomlcsoport, l-lö· szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos antcsoport vagy 3-8 szénatomos eíkloalkílesoport;
R”3 jelentése hidroxílcsoport, I-1Ö· szénatomos alkex.fcsoport,'{6-14 szénatomos aril)-! 1-8 szénatomos alkoxij-csoport, amely az árucsoporton helyettesítve is lehet, adott esetben helyettesített <6-14 szénatomos arilj-oxiesoport, (1-8 -szénatomos alkil>ksrbomteí-(l-6 széna testes alteotoj-csoport, az arilcsoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos ml>-kmboniloxi-.( 1-6 szénatomos alkextj-csoport, ammoesopori vagy tnono- vagy dil i-10-szénatomos aikd-ammoí-csopcrt;
Ku jeleatése hidrogénatom, R.J Rm-CO, H-OT. R}2a~O-CO, R!2b-CO. R^-CS, r2s-S(C% vagy R!2h-S{O)í általános képlete csoport;
RUs jelentése 1-1:0 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenílcsoport, 2-8 szénatomos alkímlcsoport, 3-12 szénatomos ciktoalktlcsoport, (3-12 szénatomos tekloalkil)-(l-S szénatomos aHdlj-c-soport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos «alcsoport, az srtksoportos adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos aril)-( I -8 szénatomos -alká)-csopoít, adott esetben helyettesített hetoroarilcsoport, a heteroariícsoporton adott esetben helyettesített heteroaril-( l -8 szénatomos alkilj-cscport vagy R:í általános képlete csoport;
R'2” jelentése aminocsoport, diü-Iö szénatomos s!kíl)-mnmo-csoport vagy rA-NH általános képleté csoport; R'3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkrtesoport. amely adott -esetben egyszeresen vagy többszörösen fteoratommal helyettesítve, lehet, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos·, arilesoport, az ari-tesoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos aril)-(l-8 szénatomos a-ikilj-esopcrt, 3-8 szénatomos dkloaikilesoport vagy (3-8 szénatomon ctkloahdlKl-8 szénatomos aíkílj-esoport;
R;jelentése Rn>-(l-6 -szénatomos alkUj-csoport vagy Ri!! általános képletű csoport;
ÍV” jelentése egy 6-24-tagá hícíklttses vagy trteiklusos gyürürandszer, amely tehet telített vagy részben telítetlen, és egv, két, három vagy «égy azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nimigénatomoí, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmazhat, és amely egy vagy több azonos vagy különböző i-4 szénatomos· ahtilcsopotttaí vagy oxocsopotttal lehet helyettesítve;
Ra jelentése közvetlen kötés vagy egy kétértékű 1-6 szénatomos alkiiénesoport;
R2i jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos' aikátóscport, 3-1.2 szénatomos oíkloaítólosoport, (3-12 szénatomos •cikioalkil)-(1-8 szénatomos aíki-j-csqport, adott'esetben. helyettesített 6-14 szénatomos arilesoport, -az ardesoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos art!)-(I-8 szén-atomos alkil)-csoport, Hét vagy Het-(l-3 szénatomos slidih-csopori, ahol az slkiksoportok iluomtommai egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek, és ha az R.: csoport többször totóul elő, ezek egymástól öiggsttornil lehelnek azonosak vagy eltérőek;
ϊν*£(<>}-Ν{8.ί!}- általános képletű. csoport;
R30 jelentése R'!2(R)N-CO-N(R)-R3Í, R?í(R)N-CS-N(R)-R;í, R3-(Rfoi-S(O)!rN(R)-R'!f, R;íi-CO-N(R)-R3:,
tése R!-A“C(R!·') általános képletö csoport, A. jelentése közvetlen· kötés és R! és R° jelentése hidrogénatom;
RJÍ jelentése egy kétértékű általános képletű csoport, ahol az R'<! csoport kapcsolódik az (I) általános képlet iraidazolgyürüjének nítogénatontjához;
helyettesítve, 2-8 szénatomos aikenüesoport 2-8 szénatomos -alkimlesoport, 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-12 szénatomos cíkk?sikil)-í 1-8 szénatomos aíküj-csoptirt, 6-1.2 szénatomos bicíkíoaükilcsoport, (6-12 szénatomos biűikloalkíl)-(í-g szénatomos alkdi-csoport, 6-12 szénatomos trfeikloalfcücsoporí, (6-12 szénatomos tdcikloalkil)-(l-8 szénatomos alkil s-csoport, adott esetben- helyettesített 6-14 szénatomos arilesoport, az: arilcsoperton adott esetben helyettesíted (6-14 szénatomos aril}-(l~8 szénatomos .alkilj-csopött, adott esetben· helyettesített heteroarüeseport vagy a hetero&rilcsoportos adott esetben helyettesített heteroariÍ-<l-8 szénatomos alkilj-csoport;
R5* jelentése közvetlen kötés vagy egy kétértékű 1-6 szénatomos aikiléncsoport;
R’* jelentése egy kétértékű 1-S szénatomos alkdénosoport, 3-12 szénatomé» oikloaíkiléncsoport, 6-12. szénatomos öicíkloalkiléncsoport, 6-1.2 szénatomos írtcikloalkiléucscport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos ariiéncsoport vagy adott esetben helyettesített heíeroarilóncsopori;
R:’5 jelentése közvetlen kötés vagy egy kétértékű 1-8 szénatomos alkiléscsoport;
R3í> jelentése közvetlen kötés vagy egy -CO- vagy -6(0},,- képletű csoport;
Hét jelentése nionoclkluscs vagy pobcikfosos 4-14-tagá .aromás- vagy nem-aromás györőrendszer, amely I, 2, 3 vagy 4 azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nítrogénatomot, oxigénatomot és/vagy késatomot •tartalmazhat gyS-rötagként, és adott esetbe·! egy vagy több azonos vagy különböző helyettesitövei lehet helyettesítve;
e és h értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
n értéke l vagy 2, amennyiben n többször előfordul, ezek értéke egymástól föggeöenül lehet azonos vagy különböző.
Különösen előnyösek az olyan (1} általános képletö vegyületek, ezek bármely sztereoizomer tormája, a sztereoizomerek bármilyen arányú keveréke, valamint fiziológiásán elfogadható tóik. ahol
2S
W jelentése egy kétértékű R’-A-CfR^’)·, RÓá-CCR/’í-C, is) vagy (b) általános képietü csoport, ahol a (c> általános képietü gyűrüreodszer egy vagy két azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nitrogén* és/vagy oxigénatomot tartalsnazhaí, lehet telített vagy egyszeresen telítetlen, és egy vagy két azonos vagy különböző Rl' általános· képtetá csoporttal és/vagy egy vagy két kettőskötesse! kapcsolódó oxigénatomnál helyettesített, és ahol L jelentése C(R:í) általános képietü csoport vagy .ni-tttsgénátom, és ra 1 és tn2 értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, ml-s-mS összege-azonban '1,2,3,4 vagy 5;
Y jelentése karbontlcsoport vagy tíokarboniksoport;
A jelentése közvetlen kötés vagy egy kétértékű 1-6 szénatomos- áSriléncsoport. 3-7 szénatomox cikloalkilénesoport, iénílenesoport, fenilén-(l-ó szénatomos alkíi)-csop»rt, íeniíén-(2-ö- szénatotnosalkenlO-csopot't vagy egy kétértékű 5- vagy ó-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, .amely egy vagy két mtregénatornot tartalmazhat, és egyszeresen vagy kétszerese® 1-6 szénatotnos aikitosoporttal vagy kettőskötéssel kapcsolódó oxigénatommal vagy kénatommal lehet helyettesítve, ahol a tertílenalkilés,íeniiénalket»fesoportbaa az R* csoport .a feniléncspporthoz kapcsolódik;
jelentése kétértékű, metHénCsoport vagy etfténcsoport, ahol a tneriléncséport és az etifénesoport tehet helyettesítetlen vagy egy vagy több azonos vagy különböző csoporttal helyettesített, a helyettesítők lehetnek 1-8 szémtomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos · uHriniícsoport, 3-10 szénatomom cíkloalkilesoport, (3-11) szénatomos ciidealkil)-{i -6 szénatomos íilkíl)-csoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénammtss arllcsoport, az arilesoporte» .adott esetbe» helyettesített (6-14 szénatomom artl)-(i-6 szénatomos alkíij-csopsrt, adott -esetben helyettesített heteroarilcsoport, a heteroariícsoportoa adott esetben helyettesített iteterosrii-O-ő szénatotnos alkUj-csoport;
E jelentése tetrazolilcsoport vagy Rlí'CO, RÓO-CIL, RsCO-O-Cl-L vagy (R^OijP/Ol-O-CHj általános képietü csoport;
R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatonKss atkilesepori, 3-10 szénatomos cikloaMcsoport, (3- l-ö szénatomos ciktoalkilj-0-6 szénatomos alkdt-csoport, adott esetben helyettesített 6-18 szénatomos arilesoport, az árucsoportén. adott esetbe® helyettesített (6-18 szénatomos srilt-O-ő .szénatomos alkílj-esopori, átlőtt esetben helyettesített heteroarilcsoport vagy a hetetoariksoporton adott esetben helyettesített ircietoajlí-(1-6 szénatomos alki! j-csopon, ahol az R csoport jelentése az egyes esetekben egymástól föggedenűl azonos- vagy eltérő lehet;
R' jelentése hidrogénatom, I - i-Ö azénatomos alkilcsoport, amely adott esetben finoratommal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve tehet, 3-10 szénatomos cikloaikücsoport, (3-10 szénatomos cikloalkílj-í l-ő szénatotnos alküj-csopert, az arilcsoporton adott esetben helyettesített R?!-Í644 szénatomos arrlj-csoport, az. arilcsoportoo adott esetben helyettesített fV’-fő-14 szénatomos aril)-( 1-6 -szénatomos alkdj-csopert, Hét, Het-(l-8 -szénatomos aikiij-csoport vagy X-KH-C(-NH)-R2\ Χ!-ΝΗ-Κ\ R2íO-R5ií-, Rí2C(ö)-bl(R:í!)-C(O)-, Ri!O-bí:::, 0™ vagy S-: általános képietü csoport;
X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos alkilj-karbonitesoport, (1-6 szénatomos alkoxij-karbcritlcsoport, (1-18 szénatomé® alkílj-karboníloxr-fl-ó -szénatomos alkoxs}-karbonítesoport, adott -esetben helyettesített (6-14 .szénatomos arilj-karbomlesöpört, adott esetbe» helyettesített (6-14 szénatomos arilj-oxikarboailcseport, (6-14 szénatomos arsl)-( l-6 szénatomos alkoxi)-Rst'bosílesoport:, amely az arllcsopcrföü helyettesítve is lehet, hííboxitesoport, l-ő szénatomos alkoxicsoport, (ό-14 szénatomos οόίχΐ-ό szénatomo» rikoxij-csoport, amely az arilesoporton helyettesítve Is fehet, vagy aminocsopott;
X’ jelentése az X esetés megadott csoportok, vagy R’-hiH-C(:::N-R'h általános képlett! csoport, ahol R: és R jelentése egymástól föggetíenöl az X esetén megadott -csoportok;
R: jelentése hidrogémtom, 1-8 szénatom©» aikhcsopofi, -adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos aríícsoport Vagy az arilesoporton adott esetben helyettesített (6-10 szénatom©» aríl|-( 1-8 szénatomos· alkil)-csoport;
R·* jelentése hidrogénatosn, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott -esetben 1-8 flaoratommal lehet helyettesítve, adott, esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilesoport, az arilesoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos ani}-(í-S szénatomos aiktl)-«soport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, a heteroariícsoporton adott, esetben helyettesített. heíeroarii-/ 1-8- szénatom©» alkíí)-esoport, 3-8· szénatomos cikioaíkíle-sopott, <3-8 szénatonros cikloaiksl)-(i-8 szénatomos alkilj-csoport, 6-Í2 szénatomos hicíkíoalkslesoport,. (6-12 szénatomos bt«iktoalkíl)-<Ί -8 szénatomos alkily-csoporl, é-12 szénatomos triciklosítólesöpört, (6-12 szénatomos trfeÍkloalkíl)-(í -8 szénatomos- aikilí-csopcrt, 2-8 szénatomos alkenüésoport, 2-8 szénatomos alkiaiícsoport, R/’NH, COÖR2’, CÖN(Clí;$)R4, C0WR\ COORfe CON(CH;riRi5 vagy CONHR15 általános képfeíü csoport;
R4 jelentése hidrogétiatotn vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely lehet helyettesítette» vagy egyszeresen vagy többszöröseit azonos vagy különböző csoportokkal helyettesített, a helyettesítők lehetnek bidroxtícsopori, 1 --8 szénatomo» alkoxfesöport, R.s általános képietü csoport, adott esetben helyettesített 3 -8 szénatomos cdttoalkiícsoport, tódroriksrbooilesoport, aralnokarbonllcsopor·, mono- vagy 41(1-10 szénatomos alktlj-mmokarfecmlesoport. (6-14 szénatomos aril)--(1-8 szénatomos alkoxi)-katboöiies^>ort, amely az arilesoporton· helyettesítve is lehet, í-8 szénatomos tttkoxlfcarixmílcsoport, R&-.CO vagy R'-CO általános képietü csoport, letrazolilcwport vagy tóSuormetilcsoport;
R5' jelentése adott esetben helyettesített. 6-14 szénatomos- srilcsoport, az arilesoporton adott esetben helyettesített (6-14 .szénatomos arii)-{ 1-8 szénatomos alkilhcscport vagy egy adott esetben helyettesített monoeiklusos vagy hicikíusos 5-12-tttgá heterociklusos gyűrű, amely lehet aromás, részben -eiiteti vagy teljesen telített, -és egy, két vagy három azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kéaatomot tartalmazhat;
R* jelentése természetes, vagy nem-ieranászetes aminosav vagy ímínosav vagy adott esetben N-(!-S szénatomosalkdj-esoporttal vagy 14-(6-:4 szénatomos arilí-(l-S szénatomé»aikii)-csoporttal helyettesített azaarninesav maradéka, amely az arilesoporton helyettesítve is lehet, vagy egy dipeptid, trípeptid vagy tettapeptid maradéka, vagy ezek észter- vagy amtdszármazéka, ahol a szabad funkciós csoportok a peptidkémiában szokásod védőcsoportokkal védettek lehetnek, és az Rö-CÖ .csoport amidkőtésének nttrogénatomja egy R helyettesítőt hordozhat;.
R' jelentése egy mtrogésatomon keresztül kapcsolódó 5-íő-tagú, telített heteromonociklaro» vagy IteteÍ’opohcíkhisos csoport, amely egy, két, három vagy négy azonos· vagy különböző további gyürüheteroatomöt, éspedig oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kéaatoroot tartalmazhat, és a szénatomokon és a további gyűrűnitrogénatönsokon adott esetben helyettesítőket tartalmazhat. ahol a további gyürönitrogénatorook azonos vagy .különböző csoportokkal lehetek helyettesítve, a helyettesítők lehelnek hidrogénatom, R\ HCö, RhCO, RhQ--CO, HO-CÖ-(l-4 szénatom©» alkil) vagy BcO-CO-i 1-4 -szénatomo» ον alkil) általános képletű- csoportok, altól R&: jelentése 1-8 szémtomos alkilcsoport, 3-8 szésatom<ss •cildoalfcílcsoítórt, (3-8 szénate-mos cádoa&ilH Ί-8 szénatomos stküj-csoport, adott, esetben, helyettesített 6-14 szénatomos artiosoport vagy az árucsoporton helyettesített (6-14 «zémtomos ani)--/ 1 -8 szénatomos alkílj-csoport;
R* jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos .arilcsoport vagy (6-10 szenatomos íittl)-(l-6 szénatomos alkíl)-csoport, amely -az: arilcsoport-cn helyettesítve is lehet;
R:,) jelentése hidroxiicsoport, 1-8 szénatomom: alkoxfesoport, (6-12 szénatomos axil)-<i-8 -szénatotnos alkoxi}-csoport, amely az arScsoposton helyettesítve is letet adott esetet helyettesített 6-12 szénatomos•artloxiesoport, (1-8 szénatomos alkil)-kmhonslox?-.{ 1-6 szénatomos slkoxijhcsoport, az ariícsoporton adott esetben helyettesített (é-12 szénatomos ate)-íl-6 szénatomos alkii)-kavboniloxi-(l-6 szénatomos· alkoxí:)•csopbrt, (1-8 szénatomos alkoxi)-katttóailoxi-{I-6 szénatomos Aoxí>-csopori, az .arilcsoporten adott esetben helyettesített (6-12 szénatotnos atil}-( 1-6 szénatotnos alkoxi)-karboaik?xl“(l-6 szénatomos alfcoxi)-csoport, .aminocsoport, mono- vagy di(í~8 szénatomos sbdlj-aínteo-csoptxrt, asniríOkarbötel-(l-6 szénatomos alkoxij-esoport, mono- vagy dí( 1-8 szénatomos ídkilj-amisokarbotei-íj-é szénatomos alkoxi)-csoport vagy mottó- vagy ¢1:(6-12 szénatomos ;ríil)-(l-6 szénatomos· aBáí>-aminokarboml-(i-ő szénatomos alkoxi ^-csoport vagy N-(l-8 szénatomos tekii)--N'-(6-12 szénatomos ariU-ű-6 szénatomos alkil)-amtn.okarbomK.1-6 szénatotnos altaí-j-csoport,: ahol az -arilcsoport adott esetben helyettesítve is tetei;
Ru jelentése hidrogénatom vagy ,RU&, r-s-CO, R^-O-CO, Rm-€O, Rí:íb-CS vagy Rl&-S<Ö), általánosképletö csoport;
R1 jelentése i-10 -szémtomos alkilcsoport, 2-8 szénatomcs alkenilcsoport, 2-8 szénatomos· alkiniicsoport,
5-10 szénatemos cikloaikiicsoport, (5-1 ö szénatomos cikloalkíll-íl-S szénatomos aíkilj-csoport adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos élcsoport, az árucsoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos aríS)-(l -8 szénatomos alktlj-csoport, adott esetben helyettesített heteroarifesoport, a heteroaríte-soporton adott esetben helyettesített teieroaril-í 1 -8 szénatomos alldl)-csoport-vagy R!í általános képlete csoport;
R.i?b jelenlése amínocsoport, di(l--S0 szénatomé» alki:l)^amtno-csopmrt vagy R''';*-N:H általános képlete csoport; Rb jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R° jelentése R:<’-0 -6 szénatomos alkíí)~esopori vagy R!t< általános képlete csoport;
Rl“ jelentése é-14-tagú blctklusos vagy triciklasos györörendszer, amely letet telített vagy részben telítetlen, és egy, két, három vagy négy azonos· vagy különböző hetero^omot, éspedig nttfogtetom-at, oxigénatomot és/vagy kénatomof tartalmazhat, és· egy vagy több azonos vagy különböző 1-4 szénatomos aikilcsoporttal vagy oxocsoporttal lehet helyettesítve;
Riö jelentése közvetlen kötés vagy '1-4 szémtomos-alkilcsoport;
R”1 jelentése hidrogénatom, 1 -8 szénatomos alkilcsoport, 3-lö szénatemos cikloaikiicsoport (3-10 szénatomos. cikloalki:)··
-(1-6 szénatomos aUdlj-csoport, adott esetet helyettesített. 6-10 szénatomos arilcsoport, az .aritesoportoo adott cselben helyettesített (6-10 szénatomos arii)-fl-ó szénatomos alkrlj-csoport, Hét vagy Hel-(X-6 szénatomos alhilj-csoport, ahol az· alldlesöportüfc fluoratontmal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek, és az R*A jelentése az egyes esetekben letet azonos vagy különböze;
RK jelentése R2*-, R2{'N<R2,>, RJiC(O)-. RJt<>aOj- vagy R2i'N(R22)-Cí-N(R?,)-CfoN(RJi) általános képtó csoport;
R:iö jelentése R32<R)N-CO-N(R)-RJ\ R:32(R^N-CS-N<R)-R2i:, Rs(R)R-S|O)n-Őí|R)-R5Í, R22-CO-KÍR}-R2!, R32-S(O)8-N<R.>-Rm5 R52(R)R-€O-R5\ R32(R)N-S(Q)3-R?í, R^-CO-R2’, R2:!-S(O)(!-R2Í vagy
Ri ;:'O-CO-N;(R>-R',í általános képletü csoport, ahol R'' jelentése R''-CO-N(Sy-S>: általános' képletü csoporttól eltérő abban sz esetben, ha W jöteniésc R-A-CíR') általános képletö csoport, A foieniése kösvetíen kötés, és ugyanakkor R: és Ri2 jelentése hidrogénatom:
R'' jelentése egy kétértékű -R-’-’-R^-R^-R40- általános képletö csoport, ahol S?6 az (!) általános képlet
R’” jelentése hidrogénatom, 1.-8 szénatomos alkiicsoport amely adott esetben 1-8 nuncsatoramal lehet helyettesítve, 2-8 szénatomos aikenifcsoport 2-8 szénatomos alkiniícsoport, 3-12 :szénatomes cikloaikiicsoport, (3-12 szénatomos cikloalkíl>(l-8 -szénatomos atksll-esoport, 6-12 .szénatomos bíctfcloalkilcsoport (6-12 szénatomos bicíklo3lks)-(l-8 szénatomos aiköj-csoport, 6-12 szénatomos- trfeiklocikkcsoport, (6-12 szénatomos tricíkloalkil>-(I-8 szénatomos alköj-esöpört, adott esetben helyettesített ó-I4 szénatomos artlesopoft, az anícsűpofton adott esetben helyettesített (6-34 szénatomom &ól)-(l-8 szénatornos aikil)-csoport, adott esetben folyeí-esiíeit heieroarsícsoport vagy a heíeromdcsoporton adott esetben helyettesített taeroaril--(l-8 szénatoméi» ahdl)-esoport;
R5·’ jelentése közvetlen kötés vagy agy kétértékű 1 -6 szénatomot; alfölénesopo-rt;
R” jelentése kétértékű 1-8 .szénatomé» .alkdéacsoport, 5-10 szén&tonsos ciktoa-lkiiéncsoport, 6-1.2 szénatomos bictkloalkiléncsopmt, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilé-ncsoport' vagy adott esetben, helye siess telt heteroanléacsoport;
R''! jelentése közvetlen kötés vagy kétértékű I -8 szénatomos alkiiéncsoport;
R2° jelentése közvetlen. kötés vagy -CO- vagy--S(ÖC- képletö csoport;
Hét jelentése monociklhsos vagy pohcikhísos 5-12-tagö aromás vagy nem-aromás heterociklusos csoport, amely l, 2, 3 vagy 4 azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazhat györötagként, és adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző helyettesítővel lehet helyettesítve;
β és h értéke egymástól függetlenül 0 vagy '1;
u értéke 1 vagy 2, .abban az eseten, ha a képletben többször fordul elő, az egyes esetekben egymástól függetlenül lehet azonos vagy különböző.
Az (1) általános képletö vegyületek közöl különösen előnyösek: azok a vegyületek bármely sztereoizomer formája és azok bármilyen arányú elegye, valamint :fiziolőgiásau elfogadhat© sóik, ahol W jelentése egy kétértékű Rf-A-C<RU) vagy (a) általános képterű csoport,, ahol a (c) álíalános képtó gyürürendszér egy vagy két azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nitrogén- és/vagy oxígéxtatomot tartalmazhat, lehet telített vagy egyszeresen telítetlen, és egy vagy két azonos vagy 'különböző R!J általános képletö csoporttal és/vagy sgy vagy két kettőskötéssel kapcsolóik) oxigénatommal helyettesített, és ahol L jelentése C(R!>)-általános képletü. csoport vagy nitrogénatom, és ml és tn'2 értéke egymástól függetlenül ö, 1,2,3 vagy 4, snl-t-mS összege azonban 1,2, 3 vagy 4;
Y jelentése katboai-lcsoport vagy hoka-foota'fosoport;
A Jelentése közvetlen kötés vagy egy kétértékű i-6 szénatensos- aíkifetesopert, 5-6 szénatomos cikloaüül'éxícsoport,. léniléncsoport, feaűéa-íI-4-szénatomos alki.l)-esoport vagy egy kétértékű 5- vagy 6-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely egy vagy két aitrogénatomot tartalmazhat, és egyszeresen vagy kétszeresen 1-6 szénatomos alkílcsoporttal vagy kettőskötéssel kapcsolódó oxigénatommal vagy kénstommaí lehet helyettesítve, ahol a fenilenaíkíií- és femléoalkemlcsoportban az Rl csoport· a íérűléncsoporthöz kapcsolódik;
B jelentése kétértékű metilénesoport vagy -etliéncsoport, ahöl a- merilénosoport és az etiléncsoport leket helyettesítette» vagy egy vagy két azonos vagy különböző csoporttal helyettesített, ahol a helyettesítők lehetnek 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenslcsoixtrl, 2-8 szénatomos alkimlesoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l-6 szénatomos alkil l-csoport, adott esetben helyettesített 6-1Ö szénatomos arücsoport, az adíesoporton. adott esetben helyettesített (6-1·© szénatomos ari.i)~(l-6 szénatomos alkü)-csoport, adok esetben helyettesített heteroarilcsoport, a heteroarílesoporton adott esetben helyette.sííeti heteroaíil-í'1-6 szénatomos alkily-esoporí;
E jelentése R4°CO, HO-CHi vagy R^CO-O-CIE általános képletű csoport;
R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, ahol áz R csoport, jelentése az -egyes esetekben egymástól függetlenül azonos vagy eltérő lehet;
R* jelentése hidrogénatom, 1 -10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetbe® fteoraíommai egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet, az arílcsoporton adott esetben helyettesített Rzl-íö-10 szénatomos aril)-csopert, az árucsoporton adott esetben helyettesített Rzl-(6-l0 szénatomos grii)-íl-6 szénatomos a&tlj-esoport, Hét, Het-(l-6 szénatomé® alfeilj-csoport vagy 'X-NK-Cf-NHj-R^'-, X-MH-R2,5-, RZJ-N(Rz! j-C(O)-, Ö= vagy S~ általános képletű csoport;
X jelentése hidrogénatom, 1-6 széaatonw alkrlésoport, (1-6 szénatomos aikilkknrbomlesoport, (1-6 szénatomos alkoxij-karfconllcsoport, (1-8 szénatomos állóij-karhoinloxi-l 1-6 szénatomos alkoxi)-karbonsieseport, adott: esetben, helyettesített (6-10 szénatomos arilj-karbonücsoport, adott esetben helyettesített (6-1Ö szénatomos anloxij-katbonilcsoport, (6-14 szénammos ari'Hi-6 szénatomos alkoxi)-kafbosdi-esöport:, amely az aríícsopörton helyettesítve is lehet, hídroxílcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsopor; vagy anrinocsoport:
X! jelentése az X esetén megadott csoportok vagy R'-NH-C(toN-R”5 általános képletű csoport, ahol Ry és R” jelentése egymástól függetlenül az X esetén megadott csoportok;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos afcüesoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-8- szőnstotnos alkilcsoport, amely adott esetben 1-6 líutottammal lehet helyettesiive, adod esetben Íteljsítfésiíeít 6-10 üzénatomoS arilesoport, az anícsoportoa adott esetben helyettesített (6-10 szénatomos ari-li-(l-6 szénatomos nikilj-csoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, a lictsroartlcsoportoa adott esetben helyettesített heteroaril-(l-6 szénatomos: sikilj-esoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos cikioaÍkii)-( 1 -8 szénatomos alkiD-csoport, 6-12 szénatomos bieikloalkilcsoport:, (6-12 szénatomos bícíkloáM)-<l~8 szénatomos alkilj-csoport, 6-12 szénatomos tricikioaiklicsoport, (6-12 szénatomos irícikloalkilj-t 1-d szénatomos alküj-csopert, 2-8 szénatomos a&enifosoport, 2-8 szénatomos alkimlesoport, R|!'NH, COOR2’, CÜNfQEjRg CONHR’, €ON(CH3)R:l’ vagy C-OMHR.13 általános képletű csoport;
R* jelentése- 1-4 szénatomos alkiicsoport,· amely lehet: heiveitesltetleo vagy egyszeresen vagy kétszeresen azonos vagy különböző csoportokkal helyettesített, a helyettesltok lehetnek bidroxilcsoport. í-8 szénatomos alícoxiesoport, R5 általános képleté csoport, adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos- cikloalkilcsoport, IndTOxikarbönilcsöport, anrinokarbonilcsoport, «bo- vagy di(l- ÍÖ szénatomos afktlj-antinekajtboniicsoport, (ö-l 0 szénatomos adlHS -4 szénatomos- a-lkosij-kaíbonilesoport, amely az aríkasojKOJs helyettesítve is· lehet, (1-6 szénatomos alkoxi>tearbmikseport, iC-CQ vagy R'~OO ültoteos képleté csoport, tetrazoíicsoport vagy triRttOFWt&söport;
R* jelentése adott esetben helyettesített 6-12 szénatomé® arílesoport, az arilcsopörton adott esetben helyettesített (6-12 szénatomos arií)-(l~8 szénatomos téldlj-esoport vagy egy adott esetben· helyettesített tnonoeikiasos vagy biciklusos 5-12-tagü heterociklusos gyűrű, antely lehet aromás, részben telített vagy teljesen telített és egy, két vagy bárom, azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig ttitFOgénatomtst, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmazhat;
R° jelentése természetes- vagy nem-természetes ammos&v vagy sminosav vagy adott, esetben N-il-8 szénatomos alkilj-csoponttd vagy N-/6-12 szénatomos aril)-! 1-8 szésatonxss alkílj-esopotttal helyettesített azaammosav maradéka, amely az .arílcseportoa 'helyettesítve Is· lehet, vagy egy dipeptid, tripepdd vagy íetrapeptté maradéka, vagy ezek észter- vagy imndsxármazéka, ahol a szabad tenkcios csoportok a pepttdkémiábap szokásos· vércsoportokkal védettek tehetnek, és az. R”-CO csoport amidkőtésének nitrogéaatomja egy R helyettesítőt hordozhat;
R' jelentése egy téttogéimtotnoa keresztéi kapcsolódó 5-7-tagü, telített Wteomoítociklosos vagy hetetopolíelklsssas· csoport, amely egy, két, három vagy négy azonos vagy különböző további gyürüheferoatomoí, éspedig oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmazhat, és a szénatomokon és a további gyüfümtrogénatonton: adott esetben helyettesítőket tartalmazhat, ahol a további gyürömteogénatomok azonos vagy különböző csoportokkal lehetnék helyettesítve, a helyettesítők lehetnek R\ HCO, Rh€O, R^O-CÖ, HÖ-C0-(l:-4 szénatomos slkd) vagy RhO-CO-(l-4 szénatomos alkil)- általános képleté-csoportok, ahol R* jelentése i-é szénatomos alkiicsoport, 3-8 szénatomé® cikloalkilcsoport, (3-8 szénatomos cíkk’aíkií)-(l-S szénatomos alkUj-esoport, adott: -esetben helyettesített -6-10 szénatomos arílesoport vagy az miicsoporton adott esetben helyettesített (6-10 -szénatomos arií)-(l~8 szénatomos aikíl)-esoport;
í-0 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomcs alkiicsoport vagy a rendcsoporton adott esetben helyettesített te:í5ii-(l -4 szénatomos alkil>-csoport;
R!0 jelentess Idároxi lesöpört 1-8 szénatomon alkoxicsoport, (Ő-l© -szénatomos aril)»(l-ő szénatomos alkoxi)-csoport, amely az ariiesoporton helyettesítve is lőhet, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos arikixicsopoít, (l-ő szénatomos alkili-teboniloxi-íl-6 szénatomos aikoxi)-esepOFt, (l-ő szénatomos aikoxi)-kartx«»loxí--(1-6 szénatomos alkosij—csoport, aminecsoport, mono- vagy dí(í-ö szénatomos Hkilí-ammocsoport, ammcteatboníHÍ-ő szénatomos alkoxij-esoport, mro-: vagy- difi-ó szénatomos aikils-ammoterbetéHl-ó szénatomos allíoxil-csopott;
Rs- jelentése· hkkogénatoni vagy Eka, R:<Ö-CÖ, R’^-O-Cö, R!:A-00 vagy R!'’~S(O)j általános képletü csoport;
R,í?· jelentése 1-10 szénatomos alkiicsoport, 2-8 -szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport,
5-1© szénatomos eikioalkücsoport, (5-1© szénatomos· cikloalkil)-/1 -8 szénatomos· alkil>csoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos .arilcsöport, az árucsoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatoxnos ariiH.l-8 szénatomos alki;l)-esopo.rt, adott esetbe» helyettesített heteroariiesoport, a beteroartícspporton adott esetben helyettesített hetercartl-(i-6 szénstomos aikilj-csoport vagy Rb általános képleté .csoport;
Rub jelentése aminocsoport, ds(l-1Ö szénatomos aitóí>anüne-csopcrt vagy R,-;a4SÍH általános képletü -csoport; R!j jelentése hidrogénatom- vagy 1-6 szénatomos aíkilcsoport;
Ri5 jelentése R(*-( 1-6 szénatomos alktlj-csoport vagy Ráltalános- képleté csoport;
Rs<' jelentése 6-14-íágú híelklusos vagy trieiklasos gyürürendszer, amely lehet telített vagy részben telítetlen, és e-gy, kél, három vagy 'négy azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nittogéoatmnot, oxigénatomot és/vagy kémtíotnos tartalmazhat,. és egy vagy több azonos vagy különböző 1-4 szénatomos aikrlcsoporttaí vagy öKOCSoporttaí lehet helyettesítve;
R“” jelentése közvetlen kötés vagy 1-2 szénatomos alkllcsopork
R~; jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos aíkilcsoport, 3-6 szénaionsos -cikloalkilcsoport, (3-6 szénatomos cikioaíkil)—(1-4 szénatomos alkiií-csopoő, adott esetben helyettesített 6-10 .szénatomos árucsoport, az árucsoporton adott esetben helyettesített (6-1 Θ szénatom©» anlRM szénatomos aikil j-csoport, Hét vagy Het-( 1 -4 szénatomos alkíl}—csupor·, ahol az alkilcsoportok rlnoratommal egyszeresei vagy többszörösen helyettesítve lehetnek, és· az R21 jelentése az egyes esetekben lehet azonos vagy különböző;
RZÍ jelentése R:?f-, R2iN(R2í)-- vagy RJtNíRa^N(RWN(K51} steiános képletü csoport;
R:iö jelentése R$2(R}N-C0-'N<R>-R-n, Rí2(R)N-CS-hl(R}-R!t, R;i2~CO-N(R)-R3! vagy R^IRsN-CO-R” általános képleté csoport, sihol R,y jelentése R”-C0-N(R)-RJ· általános- képleté csoporttól eltérő abban az esetben, ha W jelentése R*-A-C(R! ’) általános képleté csoport, A jelentése- közvetlen kötés és ugyanakkor R és R“ jelentése hidrogénatom;
jelentése egy kétértékű -R'''-R'Í''-R''-RJÍ:- általános képleté csoport, álról R!t‘ az. (1) általános képlet tnridazolgyürüjének nttrógénatomjához kapcsolódik;
R.’* jelentése .hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilescport, amely adott esetbe» 1-6 íluroatommaí lehet helyettesítve, 2-6 szénatomos alkenilosoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 5-6 szénatomos eikloalkilésoport, (5-6 szénatomos crldoalkil.)-( 1 -6 szénatomos alkill-esoport, adott esetben -helyettesített
6-10 szénatomos arilcsoport, az anscsoporton adott esetben helyettesített (6-10 szénatomos -06)-( 1 -6 szénatomos alkill-esoport, adott esethet! helyettesített heteroariiesoport vagy a heteroarilcsoporton adott esetben helyettesített heteroatii-(i-6 .szénatom©» alkáli-csoport;
R:,! jelentése közvette Rőtén vagy egy kétértékű 1-4 szénatomos- alkiléncsepoft;:
R’4 jelentése kétértékű 1-6 szénatomos alkiléncsoport, 5-6 szénatom©» ciklotékiléncsoport, -adott esetben helyettesített 6-10 -szénatomos .ariléncsoport vagy adott esetben helyettesített heteroariléncsoport;
R’2 jelentése közvetlen kötés vagy kétértékű 1 -4 szénatomos aí'kiíéncsoport;
R·’* jelentése közvetlen kötés- vagy -CO- vagy-5(0}»- képletü csoport;
Hét jelentése monoctklnsc® vagy poíicíklusos 5-12-tagü aromás vagy nem-aromás heterociklusos csoport, amely 1 vagy 2 azonos vagy különböző hetéroatomot,, éspedig nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazhat gyürütagkétp, és adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző helyettésítövel lehet helyettesítve;
e és h értéke egymástél függetlenül ö vagy 1.;
a értéke l vagy 2.
Ezenkívül előnyösek azok az (!) általános' képietű vegyületek bármely sztereoizomer formájuk és azok bármilyen arányú elegye, valamint fiziológiásán elfogadható sóik, ahol W jelentése egy kétértékű R' - A-C{R: ’};
Y jelentése kaiHwlcsoport;
A jelentése közvetlen kötés vagy egy kétértékű 1-6 szénatomos alkílén-, feniiéncsoport, fenslén-í I-2 szénatomos alkii)—csoport vagy egy kétértékű 5 - vagy 6-tagú telkeit vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely egy vagy két tdtrogénatomot tartalmazhat, és egyszeresen vagy kétszeresen 1-6 szénatomos alkslcsoporttai vagy kettőskötéssei kapcsolódó oxigénatommal vagy késatommal lehet helyettesítve, ahol a fenilén-aikü- és fenSén-alkenti-csopo^an az R: csoport a femlénnsoporthoz kapcsolódik;
jelentése kétértékű metíléncsoporr vagy etíféncsöport, ahol a metiléncsopert és az etdéacsoport lehet helyettesltelien vagy egy 1 -S szénatomos .alkílcsoporttai, 2-8 szénatomos alkenllcsoporttal, 2-8 szénatomos alkínitosopórttal, 3-6-szénatomoscikloalkilcsoporttté, (3-6 szénatomos cikk?alklI)-(I-6 .szénatomm alkíl)·· -csoportjai, adott esetben helyettesített 6-lő szénatomos arilcsoporttal, az arílcsoporton adott: esetben helyettesített (6-10 szénatomos arílH'í -6 szénatomos altólt-esoporteí, adott esetben helyettesített heteroarilcsoporttal, a heteroarílcsoporton adott esetben helyettesített heteroard-C 1 -6 szénatomos: alkil)-csoporttal helyettesített;
E jelentése· íetéazohlesoport vagy S.!®CO, Hö»GHi vagy R'GO-O-CH? általános képlett) -csoport;
R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilesoport, ahol az R -csoport, jelentése az egyes esetekben egymástól függetlenül azonos vagy eltérő lehet;
Rl jelentése inárogéaatom, 1-10 szénatomos alkilcseport, amely adott esetben fiuoratommal egysseresea vagy többszörösen helyettesítve lehet, az arilcscporíoB adott esetben helyettesített R4i-(6-lö szénatomos arii)•csoport, az micsoporton adott esetben helyettesitelt R’'-(6- lö 'szénatomos anl)~( l:-é szénatomos idkíl)-csoport, Hét, 'ílet-0-4 szénatomos alfslj-esoport vagy X-N'H--C(-“NJí)-'Ra-,. X’-NH-R40- vagy O általános képietű -csoport;
X jelentése hidre^éna-tom, 1-6 szénatomos alkilesoport, (1-6 -szénatomos atkil:)-kaibi>oiicsoport, (1-6 szénatomos alk«xi)-ka-rbomlcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbonitoxi-( 1 -6 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport, esetben helyettesített 6-lö szénatomos - aríikartmoilcsoport, (6-14 szénatomos srll)--(1-6 szénatomos alkexíj-karboníicsöport, amely az árucsoporton helyettesítve is lehet, híároxilésoport, 1-6 szénatomos alkoxícsoport vagy rnnmocsoport;
X: jelentése az X esetén megadott csoportok vagy R’-NH-CG-X-R”) általános képleté csoport, ahol R’ és R” jelentése egymástól függetlenül az X esetén megadott csoportok;
R: jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilesoport;
R3 jelentése fucteogénatom, 1-8 szénatomos alkilesoport, amely ártott esetben 1-6 fiuoratommal lehet helyettesítve, adott esetben helyettesített 6-1(1 szénatomos anlosoport, az ariksoportoa adott esetben helyettesített (6-ih szénatomos 30:1)-( 1-4 szénatomos· alkili-csopert, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, a heferoarilcseportoa adott esetben helyettesített heteroarii-(l-4 szénatomos, alkiíl-csoport, 3-8 szénatomos ctktoaikilcsopert, (3-8 szénatomos clktoalkil)-(l.-4 szénatomos alkilj-csoport, 6-12 szénatomos btoiktoalkílcsoport, (6-12 szénatomos bicikíoalklííR 1 -4 szénatomrís sdkilj-csoport. 6-12 szénatomos- triciktoalkiícsopert, (6-12 szénatomos trícikkcdfcil)-(i -4 szénatomos aikill-csoport, 2-8 szénatomos aíkcniicsöport, 2-8 szénstomos nlkmilcsoport, COOR1, CÖN(CHj)R*, COHHR*,
C0N(CH?)R!;: vagy O0NBR0 általános képletü csoport;
R'! jelentése 1-6 szénatonros aikilcsoport, amely lehet helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy kétszeresen azonos vagy különböző csoportokkal helyettesített, a helyettesítők lehetnek htdrexifcsoport, 1-8 szénatomé altoxicsoport,. R' általános kspteia csoport, adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos cíklöaBsáicsoport, hjdroxikarboailcsopc’n, antinokaEbonílCsoport, (6-lö szénatomos aril}-íl-4 szénatomos· alkosi)-kmboaílcsoport, amely az arilcsoporton helyettesítve is lehet, <1-6 szénatomé» alkexij-kattomícsopürt, R^-CO vagy R'-CO általános képletü csoport,, tetrazoílesopott vagy trifiuomtetilcsoport;.
R’ jelentése adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, az árucsoporton adott esetben helyettesített {6-10 szénatomos 3ri.t)-(i -4 szénatomos alkil)-esoport vagy egy adott esetben Ireiyeítesített monocitóusos vagy bieskhjsos 5- :2--tegü heterociklusos gyárit, amely lehet aromás, részben telített vagy teljesen telített és egy, két vagy három azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nitrogémtomot, oxigénatomot é&'vagy fcénaíoiaot tartalmazhat;
R° jelentése természetes vagy nem-természetes aminosav vagy egy dipepdd vagy thpepttd maradéka, vagy ezek észter- vagy mnídszármazékiS, alsói a szabad funkciós csoportok a péptidkémiában szokásos védőcsoportokkal védettek lehetnek, és sz R°-CO csoport acridkötésenek aitogéaatomja egy R helyettesítőt hordozhat;
R.? jelentése egy .mtrogénatoraon. keresztül kapcsolódó 5-7-tagá, telített; Iteíeromonoeddosos csoport, amely -g>' vagy kőt azonos vagy különböző· további győrüheteroatomoi, éspedig oxigénatomot, nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmazhat, és· a szénatomokon és a további gyürömtrogénaiemon adott esetben: helyettesitöket tartalmazhat, ahol a további gyürünitrogénammok azonos vagy különböző csoportokkal lehetnek helyettesítve, a helyettesítők lehetnek hidrogénatom, Rb, HCO, RaCö, RhO-€O, HQ-CO-(l-4 szénatomos alidl) vagy RÍ!O-CO--H-4 szénatomos alkít) általános képielű csoportok, ahol Rh'jelentése 1-4 szénatomos aikilcsoport, adott esetbei· helyettesített h-d(í szénatomé» arilcsoport vagy az arií-csoporton helyettesített (6-1Ö szénatomos arii}-<l -4 szénatomos alkíí i-csoport;
R* jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikilcsoport vagy a fenilrészen adott esetben helyettesíted léaíl-í i -ő szénatomos- alkdj-csoport;
Ría jelentése hidroxik'soport, 1-8 szénatomos alkoxícsoport, (6-iö ·-szénatomos aril)-(l-ó szénatomos .aikoxi)·· -csoport, amely az árucsoporton helyettesítve is- lehet, adod esetben helyettesített ő-lö- szénatomos ariloxiesoport, Π-ő szénatomos alkil)-karbomtoxi-(l-6 szératomos alkoxi)-csoport, (1-6 szénatomos alkoxí)-karhoíüloxi-(.l-6 szénatomos alboxib-esoport, ateisöcsoport, mono- vagy dl(l«ő szénatomos aikilj-amsnoesoport, ;uninokarboad-(l-6 szénatomé» aikoxi j-esoport, mono-vagy di(l-6 szénatomos olkii)-aminokarboaíl-íl-ő szénatomos aikoxi j-csoport;
Rn jelentése- hidrogénatom vagy Ru\ Ri2a-CO, R^-O-CO, Rm-CO vagy Ríía-S<0b általános képletü csoport;
RAiS jelentése 1-8 szénatomos aikilcsoport, 2-8 szénatomos sdketalesoport, 2-8 szénatomos alföniJesoport, 5-6 szénatomos eiklo&lkilcsoport, <8-6 szénatomos cikloaíkil}-! 1 -4 szénatomos alskilj-csoport, adott esetben, helyettesített 6-1Ö szénatomos arilcsoport, az· árucsoporton: adott esetben helyettesített (6-10 széaatemos teü)-(l-4 -szénatomos alkilj-csopórt, adott esettet helyettesített heteroarilcsoport,· a heteroarílcsoptsrtm adott esetben helyettesített heteroaril-(l-4 szénatomos alksl)-csopott vagy R:i általános képiéin csoport;
R' a jelentése atnittocsoport, di(l-8 szésatömoa tólálj-arokmcsoport: vagy Ríz;?-NH általános képietű csoport;
R'? jelentése hidrogénateís vagy 1 -6 szénatomos aOcsoport;
R/' jelentése R’1'-; 1-6 -szénatomos alkílj-csopert vagy R’fr általános képlete -csoport;
R!<> jelentése 6-12-tagö bteikiasos vagy trteiklnsos gyűrtireaászer, amely tehet telített vagy részben telítetlen, és egy, két, három vagy négy azonos vagy különböző heíeroatornot. éspedig mtrogéttatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmazhat, és egy -vagy több azonos vagy különböző 1-4--szénatomos slkiksoportul vagy oxocsoporttal tehet helyettesítve;
Rw jelentése közvetlen kötés vagy meiiíéncsoport;
85! jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikilcsoport, adott esetben helyettesített 6-10 szénafotnos arUcsoport, az. arilesoporton adott esetben- helyettesített <6-10 szénatomos arilj-(l-2 szénatomos alkil)-csoport, Hét vagy HeHl-2 szétrakjam alkilfecsoport, ahol az aíldlcsopertok Űnoratominal l-4-szeresen helyettesítve tehetnek, és az R:' jelentése az egyes-esetekben lehet azonos vagy különböző;
R* .jelentése R‘?(R)N^CO-NíR}'8.'u, R'6R)N--Cfo-HíR)-lV: általános képlete csoport;
R>:< jelentése egy kétértékű i-6 szénatom» -alküéncsoport, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos arüértesoport, sz ariirészen adott esetben helyettesített (6-10 szénatomos arilén)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, 5-6 szénatomos clkloíílkiléncsoport, (5-6 szénatomos eiteteaíküén)-{ 1 -4 szénatomos alkllj-csoport, adott esetben helyettesített heteroarfléncsoport vagy a heteroariléncseporton adott esetben helyettesített feetetoanlén-íM széna-somos alkiij-cs-oport, ahol az arilénalkílcsopmtbm, a etkiealkilénalkücseporthas és a heteroadtetttókUesoportbaa levő aikilcsoport -az (I) általános képlet hniöszoigyürájések mtrosénatttrajáboz kapcsolódik;
R’1* jelentése áldrogésatom, 1-6 szénatotnos aikÜesoport, amely adott- esetben 1-6 flnroa-tommal feliét helyettesítve, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomom alkmíícsoport, 5-6 -szénatomos eikibalkilesoport, (5-6 szénatomos cikfoalkil>-(M szénatomos alkii)-csoport, adott esetben helyettesített
6-10 szénatomos arilcsoport, azárucsoporton adott esetben helyettesített (6-10 szénatomos aril)--(l-4 szénatomos í:lkil)-esoport, adott esetben helyettesített heteroartfesopott vagy a hetetoanlcsopertoa adott: esetben helyettesített heteroaril-l 1-4 szénatom» alkilj-csoport;
Hét jelentése- monocikhtses· vagy policiklasos 5-Ki-tagú aromás vagy nem-aromás heterociklusos csoport, amely I vagy 2 azonos vagy különböző beteroatomot, éspedig nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazhat gyürőmgként, és adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző helyettesítővel tehet helyettesítve;
e és h értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1.
Az (1) általános 'képtető vegyü letek közé tartozik egy sor olyan különösen előnyös vegy ület, amelyekben B jelentése- nem--helyettesített metüéncsoport vagy olyan mstilénesoport, amely 1-8 szénatomos alkítesoporttal vas- helyettesítve, ezek minden sztereoizomer formája és a sztereoizomerek bármilyen -arányú elegye, valamint íut-otógtása-o elfogadható sóik.. Ezen vegyületek közül egészen különösen előnyösek azok, áltól B jelentése olyan metüéncsoport, amely 1-8 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, ezek minden sztereoizomer tormája és azok bármilyct! arányú elegye, valamint fiziológiása» elfogadható sóik.
Az (I) általános képletö vegyületek közé tartozik továbbá, egy sor olyan különösen előnyős- vegyület, amelyekben Ryj jelentése R'’;(R)MOG-N(R)R’' vagy R'’(R)N-€$-N(R)--R5' általános képletö csoport, ahol R35 jelentése kétértékű 1-6 szén-atomos slkilérscsopors. vagy az arüéncsoporton adott -esetben helyettesiteít {6-10 szénatomos aríiénM 1 -4 szénatomos altülj-esoport, ahol az artlén-aikil-cscport. esetén as alkiicsoport az (í) általános képlet imidazolgyüröjéíiek sstrt>génatomjához kapcsolódik, a vegyületek mtaden sztereoizomer formában és ezek bármilyen arányú elegye formájában. valamint fiziológiailag elfogadható sóik. Ezen vegyületek közül különösen előnyösek azok, ahol S.w jelentése R^NH-CO-NM-R3: általános képiéit! .csoport, ahol R'3 jelentése adott -esetben tóyettosített. fenilesoport, és R.5'1 jelentése egy kétértékű 1,4-fenilén-meíil-esoport -(azaz -41,4-€;,?E)--Qk képletű csoport), ahol a tneülesoper; az 0) általános képlet imidazolgyörűjének nürogénatomjáboz kapcsolódik, a vegyületek minden szieteoisotner formájukban és ezek bármilyen arányú elegye formájába»,.
valamint fiziológiailag eífogasttsató- sóik.
Az 0) általános képleté vegyületek közé tartozik továbbá egy sor olyas különösen előnyős vegyület, ahol R1 ’ jelentése hidrogénatom vagy meíilcsoporl, ezek minden -sztereoizomer .formája és azok bármilyen arányú elegye, valamint fiziológiailag elfogadható sóik. £ vegyületek közül egészen különösen előnyösek azok, ahol az R!-A- általános képletű csoport hidrssgénatonstöl eltérő, és ugyanakkor Ru szintén hidrogénatomtól eltérő, azaz az olyat- vegyületek, ahol W jelentése CH3 képiéül csoporttól eltérő, ezek minden sztereoizomer formája és ezek bármilyen arányú elegye, valamint fiziológiailag elfogadható sóik, ahol' még előnyösebbek azok a vegyületek, ahol Ru jelentése metíícsoport, ha W jelentése kétértékű R!-A~C'{Cíí})- általános képiéül csoport, ahol az R-A- általános képletű csoport hidrogéntől eltérő.
Az (is általános képletű vegyületek közé tartozik továbbá egy sor olyan különösen előnyös vegyület, amelyekben R‘' és 1V--A- általános képiéül csoportok egyidejűleg hidrogénatomtól eltérőek» -R4 jelentése R-NH-CO-NH4'1.,4-C§IÍ4)-€Hj általános képletű csoport, ahol az 4 1 ,4-6304)- képletű csoport egy az 1- és 4-helyzefoen kapesíslódó íeníléncsoportm. jelent, és R'” jelentése adott esetten helyettesített fenslesoport, ezek. minden sztereoxaomer fonnáia és a szíereoizomerek bármilyen arányú «legyének formája, valamint fiziológiailag. elfogadható sóik.
Az (1) általános képletű vegyületek közé tartozik továbbá egy sor olyas különösen előnyös vegyület, amelyekben R53 és Rl-A- általános· képletű csoport egyidejűleg hidrogénatomtól eltérő, R'° jelentése R'l2-NH-£O-NH-(1,4-C6H4-£W általános képletű csoport, R'!í jelentése adott, esetben helyettesített fenilesoport, és 8 jelentése kétértékű merilénesoport. amely helyettesíteden vagy — egy előnyős esetben....... 1-6 szénatomos álkilcsoporttal vagy (3-6 szénatomos ctfdoaftfi.>(l-2 szénstotnes alkil)'Csoporttal van helyettesítve, ezek minden meneoizomér formája és a szteteoizomerek bártmlyen arányú elegye, valamint fiziológiailag elfogadható sóik,
Az 0) általános képletű vegyületek közé tartozik továbbá egy sor olyan különösen előnyős vegyület, ahol Rlí cs R!.-A- általános képletű csoportok jelentése egyidejűleg hidrogéntől eltérő, R'0 jelentése- R3i-NH» -CO -NH-í'1,4-CJij.bCH·?. általános képletű csoport, ahol R:'3 jelentése adott esetben helyettesített fenilesoport, és 8 jelentése kétértékű mediéncsoport, .amely lehet helyettesítette» vagy — egy-előnyös esetben......l-ó· szénatomos alkílcaoporttal vagy (3-6 szénatomos cikloaíki 1)-(1-2 .szénatomos. :dkí))-csoporttal .helyettesített, és az (1) áliaíáttos képletben az -N(R)-[C(R)(R)je-C(R'<XRJ)-[C(RXR)j5irB általános képletű -csoport jelentése -Nfl-CH(R?')-CH-2-E általános képletű csoport, ezek minden sztereoizomer formája és a sztezeoizomerek bármilyen arányé elegye, valamint fiziológiailag elfogadható sóik.
Az (1) általános képletű vegyületek közé tartozik továbbá- egy sor olyan különösen előnyös vegyület, ahol W jelentése kétértékű 1,1 -cikiopTOpilidéncsoport, l,l-ciklopentiíidéncsoport vagy 1,1-cikfohexííidéncsoport, ahogyan ezt a korábbiakban közelebbről leírtuk, ahol az 5- és 6-tagá csoportok egy kettőskötéssel. kapcsolódó -oxigénatommal lehelnek belyet'fesílve, és ugyanakkor R'!t> jelentése RJ*-NH-C0-NH-{1,4CcJO-CH;; általános képletö csoport, ahol R.’’ jelentése adott, esetben helyettesített fenilcsoport, ezek. minden sztereoizomer formája és a sztereoizomerek bármilyen arányé -elegye, valamint fizlolőgiaiiag elfogadható sóik.
Az (!) általános képletö vegyületek közé tartozik továbbá egy sor olyan különösen előnyős vegyület, áltól W jelentése kétértékű i, I •esklopropilidétiesoport, U-eitóopentiKdéncsoport vagy 1,1•cíkiohexílídéncsoport, és ugyanakkor Rw jelentése R'^-NH-CÖ-Ml-í 1,4—C^í^-CH?. általános képletö csoport, ahol R'2 jelentése adott esetben helyettesített fosű lesöpört, és B jelentése kétértékű metiléncsnport, amely tehet helyettesítetlén vagy — előnyös esetben — 1 -6 szénafontos aikilosoporital vagy (3-6 szénatomos dktéaíkil}-(l-2 szénatomos alkilj-csoportlal helyettesített, ezek minden sztereoizomer formája, és a sztereoizoroerek· bármilyen arányú elegye, valamint fiziológiailag elfogadható sóik.
Az (1) általános képletö vegyületek közé tartozik továbbá egy sor olyan különösen előnyős vegyület, ahol W jelentése kétértékű 1,1-cikfopropilldlércsoport, 1,1 -ciklopeatíiíd-éncsoport vagy i,!-ciklohexjlldénssoport, R’! ”'jelentése .R!'-~NH-C0-(4R-(l,4-61,,10:)-6114:1 általános képlett! csoport,, ahol R'!'4 jelentése adót·, esetben helyettesített ienílcsopori, és ugyanakkor B jelentése kétértékű tnetiléöcsoport, atnefy íe-het helyertesítetíso vagy — előnyös esetben— I -61 szénatomos-alkilcsoporttai vagy (3-6 szénatomos cikk?aíkn)-(l-2 szénatomos- alkdj-csopotttai helyettesített, és az (í) általános képletben az: •~-N(R)-[C(RXR)'Jk*C(R2XR>)-)C(R)(R)j;,-E általános képletö csoport jelentése -NH-CHíR'VCHj-R általános képletö csoport, ezek minden sztereoizomer formája és a sztereoizomerek bármilyen arányú elegye, valamint 'fizioíógiaibg elfogadható sóik.
Az (I) általános képletö vegyületek közé tartozik egy sor további olyan különösen előnyös; vegyület, amelyekben az -'N(R)-i(R)(R)1,,-C(R::)(R'')-fC(R)(R)ji!-E·- általános képiéit! csoportban, amely egy amidkótéssel kapcsolódik a -48-CO általános képletö csoporthoz, az erre a láncra kapcsolódó é-iső csoport, például sav-csoport, példán! karixmsavcsoport, szal'fosSavcsopen, foszfotsavcsoport vagy tetrazoiilcsoport vagy ezek származéka, például észtere vagy aratója, valamint az N(R) általános képletö csoport közötti széniáne szénatomszáma lehet kettő vagy több, ezek minden sztereoizomer formája és a sztereoizotnerek hátmilyen.
arányú elegye, valamint fiziológiailag elfogadható sóik. Az ezen szántónéhoz kapcsolódó, az N(R) általánosképletű csoporttól számított első savcsoport (vagy ennek származéka) lehet sz E csoport vagy az R3 csoport, ha az utóbbi jelentése péktóuí COOiV', CONHR3, CÖR.U, CÖ.R' stb, E vegyületek közül egészen különösen előnyösek azok, ahol az N(R)-[(RXR}fo-C(R2XR'fo(C(R}(R)]),-E- általános képletö csoportban az N(R) csoport, valamint az ebhez a lánchoz kapcsolódó első csoport, amely lehet savcsoport vagy annak származéka, közötti lánc pontosan két szénatomot tartalmaz, ezek minden sztereoizomer tormája és .a srtereoízoroerek bármilyen arányú elegye, valamint fiziológiailag elfogadható sóik. Az: ilyen különösen előnyős (1) általános képletö vegyületek közé tartoznak példán! azok a vegyületek, ahol e értéke 1, azaz az olyan vegyületek, amelyek egy olyas -N(R}-C(R)(R)-C(R'1}(Rj-(C(R!(R.!j;.-E- általános képletö csoportot tartalmaznak, ahol ezen vegyületek közül még.különösen előnyős, ha h értéke 1 vagy 0, és R·’jelentése .R.fíNH általános képletö csoport, és ugyanakkor h értéke 0, ezek minden sztereoizomer formája és a sztereoizomerek bármilyen arányú elegye, valamint .8zíoíőgíai.iag elfogadható sóik. Az(1)-általános képletö vegyületek ilyen egészet! különösen előnyős formát lehelnek azok, ahol e értéke ö, b értéke I, .és R' .savcsopontől vagy annak származékától eltérő, ezek minden sztereoizomer formája és a sztereoizomerek bármilyen arányú -elegye, valamint fiziológiailag .elfogadható sóik, azaz az olyan vegyületek, amelyek olyas ~N(R)-C(R'j(R-''’)--C(.R)(R)-E általános képletö csoportéi tartalmaznak, ahol R’s jelentése megegyezik R' jelentésével, azonban karbonsavtól vagy annak származékától.
példán! észter- vagy amid&zármazékátél eltérő. E vegyüietekben R? jelentése előnyösen hidrogénatom, 1-8 szénatomos -alkilesoport, amely adott esetbett l-ó fíuoratommal lehet. helyettesítve, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilcsoport. as árucsoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos artíH 1 -8 szénatomos alkdj-csoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, a heteroariíesoportöo adott esetben helyettesített heteroaril~( 1-8 szénmotnos aíki-O-csoport, 3-8· .szénatomos eikle&lkilesoport, (3-8 S2énatomm dkioalkü)’(?-8 szénatomos - altólbesoport, 6-12 szénatomos bicikloalkilcsoport,. (6-12 szénatomos bieikio&lkii}-(1-8 széaaforoos alfed)~esoport, 6-12 széna-tomos tricíkloalkilesoport, (6-12 szénatomos tricikloalkíl)-< 1 -8 szénatomos aikifi-c söpört, 2-8 szénatomos alkeniiesoport vagy 2.-8 szénatomos alkiotlcsoport. R’ jelentése különösen előnyösen hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-6 Uuoratommaí lehet helyettesítve, adott esetben helyettesített 6Ί9 szénatomos arifaoperi·, az arilcsoporton adott esetben helyettesített (6-1Ö .szénatomos í:fil)-(l-4 szénatomos alfcib-csoporí, .adott esetben helyettesített heteroaríicsoport, a heteroarilcsoporton adott esetben helyettesített heíero-ari!-( 1 -4 .szénatomos alhií}-esopo«, 5-6 szénatomos eikloalkilesopprt, (5-6 szénatomos cikloalkil )-(1-4 szénatomos· alkií)-cs©posrt, 10-12 szénatomos iricíkloaíkilosoport vagy (10-12 szénatonros ííicjkloalkil}-(i-4 szénatomos aiktí)-esoport. E vegyületek kézül előnyösek továbbá azok a vegyületek, ahol az •••N(R)-{C(RXRJ1X1(RXXRÍH'C(R)(R)VE4 általános képietü csoportban az -N(R)- csoport jelentése --NH - csoport.
Az (1,1 általános- képietü vegyületek közé tartozik to-váhbá egy sor olyan különösen előnyös vegyület, amelyekben az -N(R)-[C(R)(S)Jí.-C(Rrt(RJ)-(C(R}(R)]f,-E- általános képleíü csoportban a lánchoz kapcsolódó első csoport, amely tehet savcsoport vagy annak származéka, vatelint az N-(R) csoport közötti széföáae csak egy szénatomot tartalmaz, ezek minden sztereoizomer foncnáia és- a sztereoízoraerek bármilyen aránya elegye, valamint fiziológiásán elfogadható sóik, ahol azonban az ilyen vegyüietekben a szénlánchoz kapcsolódó, az N(R) csoporttól számított első savesoporsnak vagy annak származékának a következő föltételt kell teljesítenie: a) az első sav-csoport. vagy altnak származéka egy amidpsoport,. amely azonban az amid-nitrogémtomon •elhelyezkedő- alkil szubsztitaenshez kapcsolódó karbonsayesoportot (vagy .származékát, például észter- vagy amídszármazékát) nem tartalmaz, vagy b) az első savesoport egy szabad savcsoport (vagy annak sója), vagy «) .az első savcsoport vagy annak származéka egy észieresoport, Ezen előnyös (I) általános képleíü vegyületek közé tartoznak azok a vegyületek, amelyekben e értélre L és R'Jelentése COOR’k COOR*'\ Cö'NHR:' vagy €öN(CHs)R’'\ előnyösen CONHR.', és- h értéke 0 vagy 1, előnyösen 1. Ezen előnyős (1) általános képietü vegyületek közé tartoznak továbbá például azok a vegyületek, amelyekben e értéke ü, & értéke 0 vagy 1, előnyösen I, és R1 jelentése CON(CEj)R4 vagy CONHR4 általános képietü csoport, almi az R4 helyén álló 1-Ki szénatomos slkficsoport karbor-savcsopótstal vagy annak származékával, példáid észterrel vagy atntddsí nincs helyettesítve, tehát például az olyan vegyületek, amelyekben R* jelentése- hidrogénatom vagy különösen 1-10 szénatontos alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több azonos vagy különböző hídroxííesoporttai, 1-8 szénatotnos aíkoxtcsoporttal, Rs általános képletű -csoporttal, adót- esetben helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsöpörtíal, tettszolilcsoporttal vagy triflucametíteoporttal helyettesített. Az ilyen vegyüietekben E jelentése előnyösen savcsoport vagy annak származéka..
Általában előnyösek az -olyan (I) általános képietü vegyületek, amelyek egy vagy iöbb királís centrumra nézve, -például az R2 és R csoportot hordozó .szénatomon megfelelő- szufesztítaensek esetén, és/vagy az (1) általános képlet imídazoiídisgyűriljében levő W centrumra- nézve egységes konfigurációval rendelkeznek. Más szóval előnyösek az olyan vegyületek, amelyek egy vagy több királís -centtuatra nézve egységes vagy lé41 nyegében egységes konfigurációval mndeíkezrek, vagy R-konógaráció, vagy S-konfigaráció, azonban nem R/S-efegy formájában. Az. ilyen (1) áhaiársos képletü vegyöfetekhen .az egyes királis cettPumok azonban egymássói -föggetlenűl lehetnek R-koafigurác-iőjúak vagy S-konilgmáeiéjuak, és rendelkezhetnek azonos vagy különböző konSgmációval.
Az (!) általános képletü vegyületeket például égy állíthatjuk elő, hogy egy (11) általános képletü vegyületet és egy (IH) általános képiéit! vegyületet fcoadeí-z:áüah.mk, ahol a (11) és (IH.) általános képletben W, Y, S, E, R, R*, R'\ R’, valamint e és h jelentése a fenti, vagy az ezen csoportokban jelenlevő funkcióscsoportok lehetnek védett forntábao vagy elővegyölet formájában, és G jelentése bidroxikafbonllesoport, (1--6 szénatomos alkosl)-kashothlesopí?rt vagy aktivált karbonsavszármazók» például savktond- vagy aktív észter-csoport. Ka olyan (1) általános: képletü vegyületet kívánónk előállítani, amelyben például R3 jelentése karbonsavszármazék, vagy egy ilyen csoportot tartalmaz, akkor a (111) általános képletü vegyűletben az R3 csoport például egy védett fejdroxlkajbomlcsoport is feltét: vagy tartalmazhat, ilyen: csoportot,, és a (Π) és (111) általános képletü vegyületek kondenzáhatása után egy vagy· több további lépesben alakítjuk ki a kívánt végleges· R5 csoportot. A funkciós csoportok előzetes tonnái· olyan csoportok, amelyek szakember számára ismert szintetikus eljárásokkal a kívánt funkciós csoportokká alakíthatók. így például a nítrocsoport redukcióval, például katalitikus hldrogénezéssel anhttocsoporttá alakítható, és Így egy amlnocsoport vagy abból tovább) átalakítással kapható csoportok előzetes formájának tekinthető, A cíanocsoport, amely redukcióval armnometilosoporhá vagy hidrolízissel savamídesoporttá vagy karbonsavesoporttá alakítható, ezen csoportok előzetes formájának tekinthető. Egy alkohofesoporí, amely egy aldehidcsoporttá vagy ketoncsoponíá. oxidálható, ezen «topóitok előzetes formájának tekinthető. Egy csoport előzetes formája lehet egy olyan csoport is, amelyből több később végzett reakciólépésben a célntolekub nagyobb része alak hható ki. Az olyan: védöcsoportok előnyös képviselőit, amelyeket egy reakció vagy reakeiösorozaí elvégzése előtt a molekulába be viszünk és később lehaslfonk, a korábbiakban már ismertettük
A (ti) és (Hl) általános képiető vegyületek kondenzációját előnyösen szakember számára a pepíidkémlából jól ismert kapcsolást módszerekkel végezzük (lásd például Hoyhsu-Weyl, Methoden dér Organiscben Chemle, 15/1 és 15/2 kötet, Georg Thíeme Verlag, Stuttgart (1474)]. Komlenzálöszerként, illetve kapcsolószerként alkalmazhatok például karboaii-díintksazoh, karbodluuldeket, mint példán! dfeíkfohexilkarhodiiondet (DCC) vagy dnzopropiíkarbodiimldet, 0-{(ciarto-(etoxikarbonii)-'-';neíllén]-amÍHo) -N'.KN’éM'-tetrameillurarfoÍm-teíxatíuorboráíQt -(TOTU) vagy preptllószfónsavaahidridét (PPA).
A kondenzációkat szakember számára jói ismert körülmények között végezhetjük. Kondenzáció esetén rendszerint szükséges, hogy a jelenlevő, nem-reagálö audnocsoportokaí reverzibilisen eltávolítható védőcsoportokkal lássuk el. Ugyanez érvényes a reakcióban részt nem vevő karbozltesoportokra nézve, amelyek a kondenzáció során előnyösen 1-6 szénatomos alkilészter, benzilészter vagy lerc-hutllészfor ioonájában vasnak jelen. Az amlnocsoport védelme fofosleges, ha az amnwsoport tnég előzetes formája, példás! mtrocsopcrí vagy cíanocsoport íonöájáfesn van jelet!, és csak a kondenzáció után alakítjuk ki például hldrogénezéssel. A kondenzáció után a védőcsoportokat .alkalmas módos ehávoliljak.. így pólóm! a niiroosoportok (ami nosa vakhass guansdínocsoport), heoziloxikarboKílesoportok és beazdesoportok a benzilészíerek esetés hiárogénezéssel távolíthatók eí. A. tero-butil típusú védocsoportokat savas hasítással, míg a ü-fluoreníhnetíioxikarbotnfesoportct szekunder amin segítségével íávolhjuk el. Az ti) általános képtetö vegyületek előállítását úgy is végezhetjük, hogy a vegyületet szokásos nrödszenrel szilárd fázison lépésenként építjük: fet, ilyenkor a molekula egyes szerkezeti elemei különböző sorrendben vihetők be.
Az olyan (11) általános képletü -vegyületek, amelyekben W jelentése R'-A-CfR1’) általános képletü csoport, és Y jelentése karboní lesöpört, például úgy állíthatók elő, hogy egy (IV) általános képletü vegyületet B-uc-herer-reakcióban, példátsi ammóniumkarfeonát és káliutacianiá segítségével (V) álíalános képletü vegyületté alakítónk (H/R Bueherer, V,A. lieb, Mt Cóm., 141, 5 (1934)1, a (IV) -és ÍV) általános képleten. R.\ R° és A jelentése a lenti. A (VI) általános képleté vegyületek, .ahol R‘, R!\ A, B és G jelentése & fenti, azután ügy állíthatók elő, hogy az (V) általános képleté vegyületeket. egy olyan alkitező- reagenssel kezeljük, amely alkalmas arra, -hogy a molekulába a -B-0 általános képtete csoportot bevigye, A megfelelő (il) általános képtó vegyületeket azután ügy kapjuk, hogy a (VI) általános képíetü vegyületeket egy második, R5Ö-LG általános képtó reagenssel kezeljük, ahol RJ<! jelentése a fenti, és az LG csoport egy nukleofil szubsztitúcióval helyettesítethetö csoportot, példáéi 'halogénatomot, különösen klór- vagy hróasafomet, szalfónifoxícsopoítoi, például tozíloxi-, metilszalíomloxi- vagy teídaormetilszulfóniloxiesoportot, 1-4 szénatomos alkoxícsoportot, adott esetben helyettesített fénoxícsoportot vagy egy heterociklusos- kiindulási csoportot, például innáazol llesoportof jelent.
Az RJU es más csoportok jelentésétől függően általában előnyös lehet, Ha az R'1' csoportot nem az R 'y-LG általános- képletü reagenssel visszük be s molekulába, hanem az R'! csoport egy előzetes formájúi kapcsoljuk a-z imiáazo-lidmgyürühö-z, maid az imidazoUdingyüfon az- R’2 csoportot kialakítjuk. Ez történhet például a (VI) általános képlete vegyület fokozatában, illetve az abbé! előállított (II) általános képletü- vegyület fokozatában, vagy a szintézis egy másik kőztitermékéaek.fokozatában. Ezt a módszert például olyan, vegyületek esetén mutatjuk be, ahol Kijelentése R4'’(.R)N-C<>N(Rj-R5t általános képlete karbatnldcsoport. Az olyas. (II) általános képletü vegyületek, amelyekben R5M jelentése R’''(R)N--CO-te(R)-R’' általános képletü csoport, ezzel a módszerrel például úgy állíthatók elő, hogy egy (VI) általános képlete vegyületet először egy PG-N(R)-R’kEG általános képlete reagenssel kezelünk, amelyben LG egy nakleofil szuhsztilócioval helyettesíthető· csoport, igy egy (VII) általános képletü vegyületet kapsnk, amelyben LG egy amino védöcsoport, például tere-botoxikarbonil- vagy 'benzllOxikarbomlcsoport, míg. a többi helyettesítő jelentése a fenti.. A PG védöcsoport eltávolítása után a HNR- amínoesoportot például egy R''''-N--C;--Ö általános képletü ízoctanát segítségével alakítjuk (11) általános képletü vegyületté, amelyben R‘,d jelentése R^RjN-CG-NfRj-R5* általános képletü csoport. Egy R:'*(R)N-CO-Cl általános képletü tebamoilkloriddal végzett átalakítással olyan (11) általános képlete vegyületeket k;rpank, ahol K* jelentése R''2(K!őí-CO~NíR}-R'1: általános képlete csoport. Izotiocíasátés bokaibamoilkíotidszármazékokfel hasonló módon a megfelelő ísokariwüd származékokat kapjuk, az amsnocsoport: reaktív kasbotssavszfemzékekfeal, tiokashonsavszáraiazéknkkal, sznlfomavszármazékotócal, szulErtsavszárntazékokkal és smífanxoslklonddaí végzett átalakítással a (tiot-acílarninok, szuffomlammok, szylíixíilarnmok és szulfamldok állíthatók elő. A (VB) általános képletü vegyületek helyett olyan vegyületek is eíóállíthatók és alkalmazhatók, amelyekben a (VB) általános képlet szerinti FG--N(R)- általános képletü csoport az aatinocsoport egy előzetes formájának felel meg, és egy későbbi reakcsőlépésben alakítjuk ammocsoporttá. Így például eljárhatunk ügy, hogy egy (V!) általános· képletö vegyületet. egy Ö3N-R”-Í..G általános képletü nitfüvegyülettei vagy egy MC-R^-LG általános képlete cíaocszármazekRal egy (VII) általános képlete vegyületnek meg te letelő vegyületté alakítunk, majd a miroesoportot vagy cianossoportot például katalitikus hlárogésezéssel aminocsoportíá alakítjuk, majd az antiaocsoportof a kávást célcsoporttá alakítjuk, így például egy R’2-N-C-Ö általános képSetti Isociaaát segítségével karbamidszármazékká, ahol R”'' jelentése R'^NI-i-CO-NH -R'1' általános képletö csoport. Hasonló módon számos (1) általános képletö vegyűlet alakítható ki, ahol az. elvégzendő reakciók m isei standard eljárások, amelyek szakember számára ismertek.
Egészen általánosan az <l)· általános képletö vegyületek előállításánál végzett egyes tépések szakember számára jól ismert «óvszerekkel vagy azokkal analóg módszerekkel végezhetők. Az egyes esetekben— amint ezt már korábba» bemutattak — az (f) általános képletü vegyületek szintézise során. végzett minden, lépésben a ümkctós csoportok, amelyek mellékreakesókfeoz vagy nemkivám reakciókhoz vezethetnek, a szintézishez hozzáigazított védöcsoport stratégiával időlegesen blokkolhatok, ami szakember számára jót ismert.
A bemutatott eljárásmód, aasely szedni lu«keíós csoportokat nem közvetlenül a végleges formában viszünk be a molekulába, hanem: először annak előzetes fórmáját kapcsoljuk, majd egy köztitermék fokozatában alakitjuk ki a végleges -ftmkcfos csoportot, amist ezt említettük, megfelelő módon az (1) általános képletü molekula más részeire is alkalmazható, igy például az· R! vagy az R’ csoport esetén.
Az olyan (H) általános képletö vegyületek, amelyekben W jelentése (a) általános képletü csoport, és Y jelentése karbosilcsoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (Vili) általános képletö vegyűletet, amelyben R’, A, L, ml és m2 jelentése a fenti, egy Sacherer-reahesóban, amint ezt az (V) általános képletü vegyöíetek előállítása kapcsán ismertettük, egy (IX) általános képletö vegyületté alakítunk, és ezt egy olyan reagenssel, amely a B-G általános képletö csoport molekulába történő- bevitelére alkalmas, ámnit ezt a (Ví) álíálánós képletü vegyületek kapcsán ismertettük, egy (X) általános képletö- vegyületté alakítjuk, a (IX) és (X) általános· képletekben R‘, A,
B, G, L, ml és m2 jelentése a fenti. A (X) általános képletéi vegyületek azután......a (VB általános képletö.
vegyületek átalakításánál ismertetett módon — egy IV’-Lö vagy egy PG-NÍRJ-R^-LG általános képletö reagenssel átalakíthatok.
Amennyiben W jelentése R:-.,g.C<Ki?>::C vagy egy (a) általános képletö csoport, akkor ezek a szerkezeti elemek például úgy vihetők he, begy a megfelelő -aldehidet, vagy a megfelelő ketont az ismert módszereknek megfelelően- egy düoxo- vagy tioxo-oxo-lrtödazolidinael kondenzáltatjufc, amely a W csoportnak megfelelő- helyzetben egy nero-belyettesíiet-t melifaexoportot tartalmaz.
A (ifi) általános képletö vegyületek kereskedelemben hozzáférhetők, vagy kereskedelemben hozzáférhető kiindulási vegyületekből jól ismert standard eljárásokkal vagy az irodalomban leírt eljárásokkal állithatők elő.
Az olyan (1) általános képletö vegyületek, amelyekben W jelentése R'-A-C(R”) általános képletü. csoport, a következő módszerekkel is előállíthatok:
standard módszerekkel előállítható α-amínosavak vagy N-bdyetfesitert «-aminosavak vagy előnyösen- azok észtere, például metilésztere, etilésztere, iere-butUésztere vagy henziíésztere, példáid egy (XI) általános képletö vegyidet, ahol RE R:E R'e és A jelentése a fenti, valamint egy szocisnát vagy í2otiocíanát, például egy- (Xll) általános képletü. vegyidet, ahol R, E, R, RE RE e és tt jelentése a fenti, és G jelentése izoeianáto- vagy izötiocianátocsoport, reagáfertásával egy (Χ1Π) általános képletü karbamidszármazékot vagy öokareamidszármazéfcol kapunk, ahol az egyes helyettesítők jelentőse a fenti, és Z jelentése oxigénatom vagy kénatom. A (XIII) általános képletö. vegyületek sav jelenlétébe» történő hevítéssel (la) általános képletü vegyületekké cikiizálbatők, ahol az egyes helyettesítők jelentése a festi. A (X.l-11) általános képletö vegyületek (fa) általános képletü vegyületekké történő eiklízálása végezhető meri oldószerben bázissal végzett kezeléssel is, így például nátriumkidrid segítségével egy .aprőfükus -oldószerben, például -dimetól-főnnanddbatt,. A eíkhzáiás során a funkciós csoportok védett formában tehetnek jeien, Áz oly:® (í) általános képleté vegyületek, amelyekben W j etetése R’-A-CfP?) áhaltass képletü csoport, úgy is- előállíthatok, hogy egy (Xí) általános képíetű vegyületet egy (X5V) általános képleté izocianáttal vagy izottedánáttaí -reagáitatunk,, ahol δ és li jelentése a (XII) általánost képlet szerinti, és Q jelentése alkoxicsoport, példád 1-4 szénatomos alfcxtesoport, így példád metoxi-,-etoxi- vagy tere-butoxíesoport, 6-14 szénatomos ariloztesoport, példád fenoxiesoport vagy (6-14 szénatomos arilXl-4 szénatomé.» aík-ílj-csoport, példád benzíloa-icsoport így egy (XV) általános képleté vegyületet kapunk, ahol Z jelentése· oxigénatom vagy kénatom, és A, S, Q, R*, R’·’ és R/'3 jelentése a (XI) és (XIV) általános, képletnél megadott, -amelyet azután egy sav vagy egy bázis segítségével — a (XíII) általános képletü vegyüiet cikSizüfesáíité ismertetett módon— egy (XVI) általános képletü vegyületsé ctklizáhtnk, ahol W jelentése R!-A~€(R!'} általános képleté csoport, és Z, 13. Q és R?w jelentése a fenti. A (XVI) általános képletü vegyüíetekből azután példád a CO-Q képletü csoport: COÖH karboxi (csoporttá történő hídról Isisével és azután a tlíΪ) általános képleté vegyüiettel történő kapcsolással — amint ezt a (R) és (Hl) általános képletü vegyületek kapcsolásánál leírtuk — (la) általános képleté vegyületek kaphatok. Ennél a szintézisnél is a funkciós csoportok, védett formában vagy előzetes formában lehetnék jelen.
Az fia) általános képleté vegyületek előállításának egy további módszere- szerint például a (XVII) általános képleté vegyületeket, ahoi W jelentése R.!-Á-€<RS '} általános képleté csoport, -m lg a többi, helyettesítő jelentése a fend, foszgénnél vagy tiofoszgénnel vagy megfelelő ekvivalenssel reagáltatjdfc (lásd S. Gotoschmit ésM. Wick, foefogv Ata Chem. 575.217-231 (19:52)és C. Trnpp, Gte». 61, 1431-1439 (1928)].
Áz olyan (la) általános képleté vegyületek, amelyekben X j-eteíése oxigénatom,, ügy is előállíthatok, hogy egy (XVl-ll) általános· képletü vegyületet, amelyben R\ R/3 és A jelentése a fonti, és PG egy aminovédöcsoportot, példád ben-zíloxikarixsniesoportot képvisel, egy (XIX) általános képleté vegyüiettel kapcsolunk, -ahol ö jelentése a fenti, és Q jelentése védett kaibonsav-htdroxilésoport, például alkoxicsoport, mint például tere-butoxíesoport, igy (XX) általános képleté vegyületeket kapunk, ahol R1, RÍ !, A, S, RG és Q’ jelentése a fenti. A (XX) általános képfeté -vevőietekből azután a PG aminovédöcsoportot szelektív módon, például beuziteíkarbonxfösőpört esete hteogénezéssd lehasitjuk, és egy CO'-csoport. bevitelével (XXI) általános képleté vegyőtetlé győrtizáijuk, ahol R!, R1}, A, B és Q’ jelentése a fenti. A karbonitcsoport bevitelét például végezhetjük foszgénnel vagy egy Ibszgénszármazékkd [lásd a (XVI1) általános képfeté vegyületek átalakításánál ismertetetteket]. A (XX) általános képleté vegyületek (XXI) általános képletü vegyüktekké történő átalakításában -közbülső lépésként kíaiakdhat egy izoclanát, vagy célzottan előállítható ez a.közíiteratok. A (XX) általános képleté vegyületek (XXI) -álráláöos· képleté vegyietekké történő átalakítását végezhetjük egy vagy több lépésben, Így például a kafbomlcsöpört bevitele után végzett -cikhzálást, amint fent ismertették, végezhetjük egy bázis, például nátrium!»térid jetelétében. Az olyan (XX) általános képleté vegyületek, amelyekben PG jelentése benzttoxitebonile-sopórt, közvetlenül is átalakíthatok iXXÍ) általános képleté vegyüietekké, anélkül, hogy a szintézisben egy olyan segédanyagot, mint például tőszgént alkalmaznánk a karbodícsoport bevezetésére. Ha az olyan (XX) általános képletü vegyületeket, amelyekbe» PG jelentése beteloxtkarbotéfcsoport, egy bázissal, példád nstríum-iüdriddel kezeljük, akkor a (XXI) általános képleté vegyületeket közvetlenül kaphatjuk.
A (XXI) általános: képletü vegyü'íetekbe azután......amint ezt a (Ví) általános képleté vegyületek esetén ismertették......sz NK-csoportra egy R'1' vagy-egy PG-NR-R”- általános képleté csoportot vihetünk be.
majd a CO-Q’ védőcsoport CÖÖH karbonsavcsoporftá: történő hasításával — amint ezt a (Vií) és (1Ϊ) általános képletö csoportoknál ismertettük......a kívánt (la) általános képletö vegyület (ahol 2 jelentése oxigénatom) áfalátható ki. A funkciós csoportok ebben a szmtézis módszerben is védett formában vagy valamely előzetes toraiéban lehetnek jelen.
Egy az R* csoport helyén .kapott gsartídsnoesoport például az alább felsorolt reagensekkel alakítható ki arninocsoporíbök amelyet példán! egy nítnx-soportbó! vagy eianocsoportból redukcióval kaptunk:
1. 0-stetslizotetenid [S. Weiss és II. Krosmier, Cá<w&r-2£dm«g, 93, 617-6! 8 (1974)];
2. S-metihzottokarbamid [S..F, Boráé, Ml L. Forrester és IW, Waters, 2 -Véd. Cfes,, 20, 771-776 (1977)1;
3. Nítro-S-tnetífattiokafbaniíd [L, S. Haiherés R,E. Evans, J. öeg. C&esn. 24, 5? (1959)];
4. Förtnamídittösznlfonsav (K. Kim. Y.-T, Ián esH.S, Moslrer, Tfaraá. £e?z.. 29. 3183-3186 (1988)];
5. 3,5-Dimetil-Í-pirazoi-f6rntamídfaium-mtrét [F.L. Scott, DG. Ü-’Doxiovan és J, Reilly. 2 ,4mer. CAm.Soc„ 75,4053-4054 (1953}];
6. NiN'-Di-tere-butíloxikarboaíl-S-metil-rBOtiokörbauad ÍRJ. Rergerou és },S. McMaais, 2 ös-g. Chem., 52, 1700-1703 <1987}];
7. Ν-Alkoxikarbond-, MjN'-öralkoxífcarbonil-, N-afkilkarbonü- és N,N’-dialláBcaEboml-S-medl-izotiokarbamrd [11 Wollweber, II Kőlling, E. Niemer», A. Wjddig, F. Andrews, H.-P, Schelta és II 'Tfeomas, /raem. .fey., 24, 531-542 (1984)].
Az amidtezárusazékok a megfelelő clasöszármazekokbói savas vízmentes közegben, például· dí-oxánban, metanolban vagy etanolban alkoholok, például metanol vagy elásol addtctonáltatásával, majd amiaolizissei, például alkoholban, például tzopropanölbar·, metanolban vagy etanolban ammóniával végzett kezeléssel állíthatók elő |O. Wagner, P.. Rlchter és Cb. Garbe, Am®?, 29, 12-55 (1974)]. Az amidinszármazékok előállításának egy másik módszere szerint a ciasocsoportra kén-dioxidot addíeiénáltaíutók, majd a kapott tío&midot metífezzük, és végül ammóniával kezeljük (DD-235 866 számú áokumerústm). Ezenkívül a cxanoesoportra hidroxilámint is sddicioaáltathatunk, Így N-h-idroxiimnidtnszárm&z'ékot kapunk, amely kívánt esetben szintért atnidinszármazékká alakítható, például híárogénezésssl.
Az (I) általános képletü vegyüleiek előállítására vonatkozóan hivatkozunk továbbá a WÖ-95/1400S, az BF-796 855 szarná dokumsmmnokra és az ennek megfelelő bejelentésekre, valamint a WO-96/33976 számú dokumentumra. Az (V) és (VI) általános, képletö vegyűletek racém formában és tiszta enantknserjeísek formájában történő előállítására vonatkozóan küiör;6sen a WO-96/33976 számú dokumentum kitssításál kell figyelembe venni, -amely bejelentésünk kitantíásának részét képezi.
Az (1) általános képletü vegyűletek értékes gyógyszerhatóanyagok, amelyek: például gyulladásos betegségek, allergiás betegségek és asztma kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. Az (1) általános képletü vegyűletek és fiziológiásán eifegadhstő sóik és származékaik álistoksrak, előnyösen emlősöknek, és különösen embereknek kezelési és megelőzési vállal gyógyszerként adagoihatók. Adagoihatók önmagukban, a vegyűletek elegye- formájában vagy gyógyszerkészítmény formájában, amelyek enterálls vagy paxentesálxs· adagolásra alkalmasak,, és atselyek az (l) általános képletü vegyületeket és/vagy fiziológiásán elfogadható sóikat vagy származékaikat a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb adalékanyagok mellett hatékony mennyiségben tartalmazzák.
A találmány tehát oly®· gyógyszettsszitméayre is vonatkozik, amelyek az (?) általános képletű vegyűleteket és/vagy fiziológiásán elfogadható sóikat és származékaikat terttósaazzák, továbbá az (?) általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiásán elfogadható sóik és származékaik alkalmazása olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a fontiekben említed és .a következőkben említendő betegségek, példán! gyulladásos betegségek: kezelésére és megelőzésére alkalmasak, és amelyek legalább egy (1) általános képtető vegyületet és/vagy fiziológiásán elfogadható sóját és származékát tartalmazzák hatékony mennyiségben, gyógyszetészeiílsg elfogadható hígító- és/vagy hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok mellett,
A gyógyszerikészítasények alkalmazhatók szisztémásán, vagy helyileg. Adagolhatók példán! orálisan pandák, tabletták, fomtableiíák, drazsék, grannlámmok, kemény és lágy .zselathikapszalák, porok, oldatok, szirupok, emulziók, szuszpesziók vagy más gyógyszerészeti fonnák formájában. Az adagolás azonban történhet vaginálisan vagy rektáhsan, példán! köpök formájában, vagy patentersüisan vagy beültetéssel, például Injekciós oldatok vagy infúziós: oldatok,, mikrokapszr-lák vagy rudacskák formájában, vagy helyileg vagy perkmán, igy példán! kenőcsök., oldatok vagy tmktúrák formájában, továbbá egyéb úton, így például ortpermet vagy aeroszol •elegy formájában. Az oldatok adagolhatók parenterálisan, például, intravénása», inbamaszknlárisan, szubkuíán, artériás, szinovíális vagy más óton,
A találmány szerinti győgyszerkészlűnények előállítása Ismeri triódon történhet, amelynek során az (.1) általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiásán elfogadható sóik és származékaik mellett formakológíaílag közömbös szervetlen és/vagy szerves hordozóanyagokat alkalmazhatunk.. A pirulák, tahietlák, drazsék és kemény zseiatínkapszuiák előállításához alkalmazhatunk például laktőzt, kukoricakeményítot vagy ennek származékait, tálkámét, szlearinsavat vagy ennek sóit stb, A lágy zselaímkapszulák és kúpok esetén hordozóanyagként alkalmazhatunk például zsiradékokat, viaszokat, folszilárd és folyékony poliolokst, po-heUléagiikeiokat, természetes vagy keményített olajokat stb. Oldatok, például Injekciós oldatok, valamim, enmiziók és szirupok esetén hordozóanyagként alkalmazhatnak például vizek .alkoholokat, glicerint, «kólókat, .pohoíokat, szacharózt, invert cukrot glükózt, pataffitaolajal. stb. Mikrokapszulák, impk-máíumek vagy rudacskák esetén hordozóanyagként alkalmazhatjuk, például glikolsav és tejsav kppollnserjeit, A gyógyszerkészítmények normál esetben mintegy Ö,5~9£í tötneg% t 1) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiásán elfogadható tóikat vagy származékaikat tartalmaznak,
A gyógyszerkészítmények a hatóanyag és horozóanyag mellett segédanyagokat vagy adalékanyagokat is tartalmazhatnak, igy például töltőanyagot, öezimegrálöszereket, kötőanyagokat, sikositéanyagokat, nedvesítőanyagokat, stahilszálőszereket, ernulgeálőszerekeí, konzerválőszerekét,· édesítőszereket, színezékeket, íz- és arercaanyagötoiL sűrítőanyagokat, higítóanyagokat. pidfomket, oldószereket, oldódást-elősegítő anyagokat, deponálást elősegítő anyagokat, az ozmózisny omás megváltoztatásához szükségessókat, bevonóanyagokaí és/vagy astioxídánsokat. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak az (.1) últólános képletű vegyületekböl és/vagy fiziológiásán elfogadható sóikból ós származékaikból kettőt vagy tóhhet is.
Ezenkívül a találmány szerinti gyógyszerkészítmények a legalább egy (1) általános képleté vegyület és/vagy hzsológiásao. elfogadható sója vagy származéka mellett artahnazfojíítak egy vagy több más terápiásán vagy profilaxiasa® hatékony anyagot is, igy például gyulladásgátió anyagokat. A találmány szerint! gyógyszerkészítmények normális esetben dózisonként Ö,S-SÖŰ mg, előnyösen 1-1 ÖO mg (í) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiássá elfogadható sóját vagy származékát tartalmaz.
Ha az (I) általános képletü. vegyületek illetve az ezt tartalmazó gyógyszerkészítményt aeroszol, például orrba permetezhető aeroszol vagy inhaláetó útján adagoljuk, akkor ezt például permetező, porlasztó, pumpás-.porlasztó, tnhaláeiős készülék, dózisadagoló inhalátor vagy száraz por inhalátor segítségével történhet. Ás 11) általános, képletü vegyületek aeroszol tonnáiéban történő- adagolásához alkalmas győgyszerkésziténóoyek előállítása szakember számára jól ismert módon történhet. Ilyenkor szóba jöhetnek az (1.) általános képlető vegyületek és/vagy fiziológiásán elfogadható sóik vagy származékaik viz és alkohol elegyével vagy alkalmas kortyhasőoldattal alkotott oldatai vagy diszpeóaó.1, a szokásos .adalékanyagok, póldá-ii benztlaikobol vagy más alkalmas konzerválószer, a. biológiai hozzáférhetőség, javítására szolgáló abszorpciót elősegítő anvsgc?k. oldódást -elősegítő anyagok,- diszpergálöszerek és más- segédanyagok, valamint adott esetben szokásos hajtóanyagok, itokíásil fiuorozott, klórozott, szénhidrogének és/vagy ftuorozott szénhidrogének mellett.
A találmány szerinti (1) általános képletü vegyületek képesek például az olyan· sejt-sejt kölcsönhatásokat és a sejt-mátrix kőlcmnhatásofcat gátolni, amelyeknél a VLA-4- és annak ligamtanai. közötti kölcsönhatás szerepe; játszik. Az (l> általános képletü vegyületek hatékonysága például olyan vizsgálatokkal mutatható be, amelyekben a VLÁ-4-reeeptorral rendelkező sejtek, például lenkocíták és az e receptorok ligándarnaí' közötti kötés átérhető, ahol a Ugandám lehet- például VCAM-I, amely előnyösen géntechmkai úton is előállítható. Egy ilyen vizsgálatéi az alábbiakban fogunk -ismertetni. Az (í) álialáuos képletü vegyületek különösen a leukociták tapadását és vándorláséi .gátolják, a leukociták eodotél sejteken történő megtagadását— amint ezt már korábban említettük — a VCAM-l/VLA-4 adhéziós tapadási mechanizmus szabályozza. Az (í) általános képletü vegyületek ós fiziológiásán elfogadható sóik és származékaik ennek megté-lelöen- —- .amellett, hogy gyu-lladásgátló -anyagok......olyan betegségek kezelésére ós megelőzésére is .alkalmasak, amelyek a VLÁ-4-reoepior és annak ligaaduma közötti kölcsönhatáson alapulnak, illetve az ezen kölcsönhatás gátlásával befolyásolhatók, és különösen· olyan betegségek kezelésére ós megelőzésére alkalmasak, amelyeket legalább részben a leukociták megtagadásának és/vagy a leukociták vándorlásának nemkívánt 'mértéke okoz vagy azzal kapcsolatos, és amelyeknek megelőzésére, enyhítésére vagy gyógyítására a leakociták megt&padását. és/vagy vándorlását csökkenteni kell.
A találmány tehát ezenkívül az ( I) SRaláties képletü -vegyületek és fiziológiásán elfogadható- sóik és származékaik alkalmazására vonatkozik olyan gyógyszerkészítmények előállításához, amelyek a leukociták tnegtapadssát és/vagy yáíidörlását gáioiják, illetve a VI.AM-receptorokat gátolják, és amelyek olyan betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmasak, amelyeknél a leukociták megispsdása és/vagy vándorlása nemkívánt mértékű, vagy olyan betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmasak, amelyeknél a VLA-4-receptortól íllggö megtapadási folyamatok jelentős- szerepet játszanak..
A találmány szerinti (I)-általános köptétű vegyületek különböző-eredetű gyulladásos tünetek esetén gyulladásgátiökénst alkalmazhatók a gyulladás semkivánt vagy káros követícezményetnek megakadályozására, csökkentésére vagy elnyomására. így például Alkalmazhatók izületi gyulladás, reumás ízületi gyulladás, soktzülefi gyulladás, fekélye» vastagbélgyuiladás, -szisztémás hspusz eritematozus kezelésére ós megelőzésére, a köszönti idegrendszer gyulladásos betegségeinek kezelésére és megelőzésére^ így például szkleroz-is multiplex esetén, továbbá asztma ós más allergiás -megbetegedések, igy például késleltetett Apusa allergiák (IV-es- típusú allergiák) kezelésére és megelőzésére. A vegyületek alkalmasak továbbá kardiovaszkuláris megbetegedések, arterioszeklerozis, resztenozis, cukorbetegség, átídtetetí szervek károsodása, immunmegbetegedések, autoimmunme-gbetegedések, tumoaiövekedés vagy tamonoeta-sztázís különböző rosszindulatú daganatoknál, malá48 ria, valamint további olyan betegségek kezelésére és megelőzésére, amelyeknél a VI.A-4-receptof blokkolása és/vagy a leukociták aktivitásának befolyásolása célszerű a megelőzéshez, enyhítéshez vagy gyógyításhoz,
A találmány szerinti (I) általános képleté vegyületek: -alkalmazási dózisa széles határok között változhat,, és amist az szokásos, minden egyes esetben sz adottságokhoz igazítandó, ami egy orvos számára ismert. A dózis függ példán! a kezelendő betegség fajtájától és súlyosságától, az alkalreazott vogyőleKőI, attól, hogy a kezelt betegség akut vagy krónikus tázisban van-e vagy megelőzésre alkalmazzuk-e, valamint attól, hogy az (I) általános képietü vegyület mellett más hatóanyagot is .alkalmazunk-e, Á napi dózis általában felnőttek esetén testtőmegkildgrammonként 0,01-100 mg, előnyösen 0,1-10· mg, különösen 0,3-2 mg. Intravénás adagolás esetén a liupi dózis ímtömegkilögrammottként általában mintegy 0,01-20 .mg, előnyösen <1,01-40 mg. A napi dózis — különösen nagyobb mexmyiségéfc alkalmazása esetén — több részletben, például két, három vagy négy részletben adagolható. Adott esetben .az egyént reakciótól függőé» szükséges lehet, hegy az adott napi dózist csökkentsük vagy emeljük.
A találmány szerinti (1) általános képietü vegyületek és sóik a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerhatóanyagként való felhasználás mellett alkalmazhatók továbbá diagnosztikai célokra, Igy például sejtminták vagy szövetminták. In vitro diagnózisában, valamint biokémiai vizsgálatoknál segédanyagokként vagy tudományos eszközökként, ahol a V'LA-4 blokkolás vagy a sejt-sejt, illetve sejt-mátrix kölcsönhatás vizsgálata a cél. A találmány szerinti (1) általános képietü vegyületek és sóik szolgálhatnak továbbá más vegyületek előállításánál köztltermékkéat, különösen olyan más győgyszerteiíóatiyagok esetén, amelyek sz H) általános képietü vegyületekbőí, például csoportok vagy funkciós csoportok bevitelével vagy elvételével állíthatók elő, igy például ószterezéssél, redukcióval, oxidációval vagy funkciós csoportok más átalakításával.
OHÁK
A. termékeket tömegí$jeköutnmal (MS) és/vagy NMR-spektotmmaí azonosítottuk. Az olyan bázisos vegyületek, amelyeket például ecetsavat vagy triSuorecetsavat tartalmazó futtatőszer alkalmazásával kromatográfiásan tisztítottunk, majd fagyasztva szántottunk, illetve melyeket egy savval, például triflaoreceísawal kezeltünk, majd például fagyasztva szárítva feldolgoztunk, a fogyasztva szárítás, illetve feldolgozás elvégzésétől függően részben tarsaiutazzák az alkalmazott savat, tehát részben vagy teljesen az alkalmazott sav sója tormájában, például ecetsavsó vagy íriiluorecetssvas só tonnájában vannak jelen.
Leírásunkban a következő rövidítésekéi alkalmazzuk;
MTBE; metll-terc-buttléter'
DMT: N,N--di®etiíformamid.
niF: tetrahidrotorás
DMAP: 4-dlmetiiannnopíridín DCC: Ν,Μ’-dictklohexiikarixsíítimid
TQTU:: Ö^[(eiano-etexikarbonil-m«ttlén>amino]~ -N(N,N\Ntoétrameutorefovm-totraSuorboráí
HOBT; l-hidroxi-benzöttiítzöl
D1PEA: N.N-díízöpropiletilatob
TFA; trifluoreeetsa v
DCM; diklórtueíáu
Me: ínetil CHr Et: etil CHv-CÜv
nPr: tt-propü CHsCHAW iPr; iz.opropil (CHjhCK-
nBu: o-buiíl CITCITjCFFCH,-- lön: i.zobudl {€H.OzCHeH:í-
tBu; terc-huul (Cffc)íC- Pb: fonti ::
Ernőé: 9 - fluoré® Itnetoxikarboail Asp: aszpa-rtil
Phg: (enilglioii
A példákba» bemutatott. vegyületek részben a kővetkezőkbe» ismertetendő és a reakcióvaxlatokon ábrázolt általános eljárókkal állíthatók elő. A reakc iőváziatokon megadott képletek szimbólomaimk jelentése megegyezik az (Ϊ.) általános képiéinél megadottakkal,, illetve mladen egyes esetben megadjuk. Egyes példaként megadott -vegyületeknél, illetve azok kiindulási vegyületénél & csoportok jelentése az illető vegyület szerkezetéből adódik,
A) alános eljáró
A (Via) általános képletű kőztttertnék előállításához eljárhatnak ágy, hogy egy «-helyzetben R:J csoporttal Irelyettes&etí, valami® R’-A-helyettesitett a-anasosav aíkiiészteri egy izocianátoksrbonsav-terc-butilészterrei karbanűdszárrnazékká alakítunk, és ezt sáfoutnlbdriddsl cikiizáljak (A és B lépések), vagy pedig egy 4-helyzetben R!> csoporttal .helyettesített, valamint R:-.A helyettesitett hsdaníoha egy bréniknrbonsav-tere-hutiíészterreí alkilezűnk (C lépés). A (Via) általános képletá. kőztifemtéket vagy ifi siiu vagy izolálás és adott esetben kromatográfiás tisztítás után d-nittobenzilbrontiddaí o-iA-nitrobenziij-lndantoin-szánnazékteí alkilezzük (D lépés). .A nócssoporiot katalitikus hídrogénezéssei sminocsoporttá redukáljuk (E lépés), amelyet azután egy R/^-N-OO általános képletö ízodanáttal karbwid-szártnazékká alakítunk (F lépés). Ezután a töro-butil-észter-csoportot TFA segítségével kartxsxilesöparttá alakítjuk (G lépés), és a kapott (l.ía) általános képleté köztiterroéket egy (111) .általános képletű atnínöszánnazékkal kapcsoljuk, amelynek során a karboxi lesepertet észter formájában védjük (H tépés). Az észteresoport lehasltása után végül az (1) általános képletű vegyületet kapjuk (J lépés). Az 1. reakcióvázlaton Álk jelentése metilcsoporí vagy etilesoport. Az egyes lépéseket az alábbi módon hajtjuk végre.
Aódhfoos e/forav d~f4~mm?óe«zö>Aída«íöőí-szérí?fíízék<}Á eltfáUttására; .A, 8, & tépése#? 1. ttt&ásser
Az. <x-arni;x«avalkílésztert DMF-bes oldjuk (1 mmol észterre számítva körülbelül 2 ná), és 1 ekvivalens izeeianátokarhoit-sav-tero-buíilészíerrel (J.S. Nowicket ah, /. Org. Ch&fi., 61., 3929 (1996) szermii módon efoáűhvaj kezeljük. Az elegyet 12 óta hosszai szobabőmérsékletett keverjük. A kapott karbamíd DME-es oldatát tisztítás és feldolgozás nélkül -atoímazzttk a következő lépésben. A karbatnid hídantoíoná történő chclizálásához a karbarnidoldatot 0 cC-ra hütjük, és a -karbsnaidra számítva 1,2 ekvivalens sráírfornhidriádel kezeljük. Az elegye! 15 percig (1 '’C-on, majd 2 óra hosszat szobahőmérséklelen .kevetjük. Ezután a katfernnidra számítva 1 ,'! ekvivalens 4~nit«íbe;rzí!teonüdot adagolunk, és az elegyet 3 óra hosszat szohahősnérsékleten keverjük. Ha az átalakulás nem teljes, további 0,1 ekvivalens náttiurohidriéeí adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten. 3 óra hosszat tovább folytatjuk. A reakcíóelegyet vízzel hígítjuk, és az oldószert forgó bepárfoban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot edlacetáttal felvesz-szük, és az oldatot vízzel mossák. A szerves librist magnézlu-mszulfáton szárítják, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfíával tisztítjuk' (eiuaiőszer ttexás/MTBE). A terméket íartafotaze frakciókat egyesítjük:.
..4fr«/ás<>sAíöfefe»»,· -L & E lépés, 2. móésrer
Az A és 8 lépést az előbbiekben .ismertetett (. módszer szerint bstídok végre. A 2. módszer szerint a ö lépésben a (Via) általános képtetö körtiterateket először szilikagélen heptáa és MTBE elegyé-vel kronxatográfiásan tisztítják. .A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, A maradékot DMf-ben oldjuk (I mmol (Via) általános képletü vegyöletre számítva 2,5 ml], -hozzáadunk 1 ekvivalens 4-öiírohenzilbroraide· és 1,2 ekvivalens céziumkarbonátot, és az elegyet körülbelül. 5 óra hosszai szobahőmérsékleten keverjük, majd szofeabőmérséklétén egy éjszakán át állni hagyjuk. Szűrés teán az oldószert v&kuaxabati eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen heptán és MIBE elegyével kromatográfiásan tisztítjuk, A termeket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az E lépésben alkalmazzuk.
.iftöláftav eljárás· á^fttá’^^^^iáaaíein-ssámtazáM eMdfifödaánr; CII tépés; 2. tnéitszar
A hidaatoint (16 mmol)· feloldjuk DtdF-ben (1 mmol hidantotara számítva körülbelül 7.5 ml)., és 1,2 ekvivalens •tetrinmhidriddel kezeljük. Az elegye! 4 óra. hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadnak 1,7 ekvivalens brónfearhormv-tem-hutílésziert, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át tovább keverjük, Ás oldószert forgó bepárióban eltávolítjuk, és .a maradékot gyorskromaiografiával (heptán/MTBE ebsálószerj tisztítjuk.. Így a (Via) általános képletü alkitezeíí hldatéo-mt kapjuk,
A (Via) általános- képletü alküézett (ddantoíni DMF-ben oldjak (1 romol hidastomra számítva körülbelül 4 ml), és hozzáadunk 1,1 ekvivalens nátnumhidrideí. Az elegyet- I óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 1,1 ekvivalens· d-nifrohfinziihroroidot, és további 2-3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reákeióelegyet víz hozzáadásával hígitfek, és az. oldószert forgó bénádéban ísdesztdiáliuk. Az olajos maradékot etllaeetáttaí felvesszük és vízzel mossuk. A szerves fázist mngnéziumszuífáton szárítjuk, és az oldószert; vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyorskrcenatográfiával (dlaálószsr hexán/MTBE) tisztítjuk. A 3-(4-oitro'henzjl)-ihida3íomszáímazékot -tartalmazó frakciókat egyesítjük.
Aítolöfíos eljárás 3~( Aíuí?oóes5fr>~áfrfefíí.ufíszémííséártk dtf&Ldn? C, Ií tépés; 2. módszer
A C lépést az t. módszer €·,. D lépése szerint hajtjuk végre. A 2. módszer szerint a € lépésben a (Via) .általános képleté kőzttterméfeet. 4-mtéobeuzil-bromídáaí és céziumkafhóoáttal kezeljük (a 2. módszer A, B, D lépése szerint), és a kapott nyers terméket az 1, módszer C. D lépéseinél ismertetett módon kromatográfiásan: tlszíííjuk.
.ifríí/dííos' el/drás M&wj^mezéáoá fefr«ó'frk«.s fetérádó/ifra; E lépés
A 3-(4-tülrobe«zíl)-hidantoü^2ártnazőkot metanolban oldjak (1 mmol bidanfe-mszármazékra számítva körülbelül lő ml), és szénhordozős palládiumon hídrogénsnoíosaforábím teljes átalakításig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és az oldószert forgó bepárlóban elíávoMtj-ufc, így a 3(4-aminobenzíí)-hídantebnszárm&zekoi kapjuk.
,-t&ííófoíí.s' <?//#«!$· u ánrthnmáshrzdr/nezéáuá f?frníő'ííd»írn; E /épé?
.A 3-(4-amlnobenzil>hidaatoitt--sziüma2éköt· THF-ben oldjuk (í mmol ludantónszáftnazéte körtslbeisi 4 ml), és hozzáadunk 1 ekvivalens RÁfrAC-ö általános képlett) ízodsnáí-szánttaz-ékot. Az elegyet teljes átalakításig vísszafolyatő-hűtő alatt forraljak, Ezután az oldószert vákuumban eltávolitjuk, és a maradékot •gyorsiuomatográfiával (eiuálószer hexátéMTBB) tisztítjuk:, A terméket tartalmazó frakciók bepárlásávrd a megfelelő kafbastídszármazékot kapjuk.
e/pfeás a feri'-őíír&b’Ar'ánróttesimzámeséMá íürftötű ®M&faffra; G.tép&í A. fere-butiíészter-csopott lehasításához az ? lépésben kapott satbamidszámméko!· 1 óra hosszat szobahőmérsékleten TFA-bsn (I rámol katbaarntfezánnazékm számítva körülbelül 10 mi) keverjük. A TFA-t forgó bepárlóbao eltávolítjuk, és a maradtot fogyasztva szárítjuk, így a (Ha) általános képletű karbonsavszármazékot: kapjuk,
Abis/áis&s efy'ánis íí íéríéftP Áepexffiésáes; ff (epés; L aaMvzer
A (Ha) általános képletö karbonsavszármazékot DMF-bea oldjuk (1 mosol karbonsavszármazékra számítva kör&lbelül 5 míj, és hozzáadunk 1 ekvivalens (Ili) általános képletö kapcsolandó amlnoszármazókoí, amelyben az adott esetben .jelenlevő karboxilesoportot észter fotmájában védjük, valamint l ekvivalens HOBT-t Az elegyet ő X-ra kötjük, hozzáadunk 1 ekvivalens DCC-t, és 1 óra hosszat 0 ’C-ott, majd 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, Az. elegyet leszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyomkrotnafográfiával üsatítjuk, így a kapcsolt terméket kapjak.
i/to'éuf.’s effiírás β áeróottsavxwmatéáoA nmhtOAwmazákok&t/ /őrién® ie/Kw/érdre;- // fépésy 2. módszer A (Ka) általános képletö karbonsavszármazékot és 1 ekvivalens kapcsolandó: (III) általános képleté aminoszármazékót DMb-hen okkok (1 mmol karbonsavszármazékra számítva körülbelül 5. ml). Az olásához egymás után hozzáadtmk '1. ekvivalens TOTU-í és 1 ekvivalens DIFEA-t [amennyiben a (Ili) általános képletö aminoszármazékót hidrokioridsó· formájában alkalmazzuk. 2 ekvivalens DIPBA-t alkalmazunk). Az· elegye; szobahőmérsékleten keverjük. A reakció· befejezése után az -oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etílacetáttal felvesszük, és az etil-acetátos feiat egymás márt kétszer nátrmmhidrpgénkarboaát-oldattaf, tólíumfeídrtjgéaszulravkálíumsmtliát-oldattal és telített nátriundElorid-oldáttal mossuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist oáíríumszolfáíon szárítjuk, Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiása® tisztítjuk. Abban az .esetben, ha a (111) általános képleté vegyület egy vagy több, tere-batilészter, metálés2ter vagy etilészter formájába® védett karboxilcsopoxtot tartalmaz, akkor vagy először az észtert tisztítjuk kromatográfiásan: szilikagélen, vagy először az észtercsopertot iehasítjuk (lásd J lépés), majd a végtermékei (karbonsavszármazék) üszüijak.
e/jözús ® /<?n:'-ó«rtábwr tWuesupm&k eárdw/ftésdre; / tépés; L módszer A terc-butítaszter vádőcsoportok lehasifására a H lépésben kapott kapcsolási terméket TfA-han oldjuk (1 mmol vegyületre számítva körülbelül 10 ml), és 1 óra hosszai szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert forgó- bepárlöban eltávolítjuk, a maradékot ecetsav és víz hozzáadása után fagyasztva száriíjuk, vagy kromatográfiásan tisztítjuk, majd. fogyasztva szárítjuk. Ilyen módon a megfelelő (1) általános képletö savat
Aftafötws eíjórás a meííkfs'.íeí· és eti/észter véd&wpmoá írtoíMs; /fépés; 2, mbdteer
A metílészter, illetve, etílészter védóesoportok lebasitására a H lépés kapcsolási termékét metanolban oldjuk (1 mmol vsgyüfetre számítva körülbelül 15 mi), és az oldathoz hozzáadunk 3 ekvivalens líiíumhídroxsdot 1 s vizes oldat formájában. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a pH ját 1 a sósavval 1 értékre állítjuk. Ezután eiüacetátót adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, A maradékhoz eeetsavat és vizet adunk, és fogyasztva szárítjuk.
Β) 2, ..REAKOövÁZMa:SMiKTgÁJkULÁws.EtMRÁs
A (Via) áilaláno-s képietü kö-ztítermék előállítására egy N-benziloxitebontl-ó-aminosavat egy amiis>sav-terc-buttíésztenel kapcsolunk (K lépés), és a kapcsolási terméket a feenzifoxikarbomlcsoport (Z csoport) íehaskása után katalitikus hidkogénezéssei (L lépés) és egy CO-csoportnak a kapott szabad aminocsoportra történő bevitelével (Via) általános képfeíu vsgyükt-é cíkltzaijuk íM lépés). Ezt azután az l. reakeiővázlat szerinti eljárással. atrafóg módos 4-sítrobmKöíbrotniddaí 3-(4-ttitrobeszil)-hkfentoinsízármazélíká aikHezzük, (fía) általános képlete vegyüíetté alakítjuk, és a (ílu) -általános képietü vegyület (111) általános képleté aminöszánnazékkai való kapcsolásával, amelyben a karboxílcsoportok észter tonnájában védett formában vannak jelen, majd .a védöcsoportok felhasításával (I) általános képlett! vegyüíetté· alakítjuk (D-J lépések). Az egyes- lépéseket a kö vetkező módon balt juk végre,
..dós/ásos ei/ártís s 3~(V”fríteííóeKSíÖ-áí4ötttef»ss«nn«séáöá eí&üfáárára; L, M, & lépések
A K lépésben .az 'Ntóeazlfexlkatoosii-at-ammosas'at és .az annaosav-lerc-hefilésztert az I. reakclöváz-lat szerinti H lépésbea (2. módszer) Ismertetett módon kapcsoljuk. A. 'kapcsolást terméket az L lépésben az 1. reakeióvázlatoa bemutatott E lépés szerinti módon szénhordozós palfeóiomon hidrogénezzük. Az M lépésben a IS. Notviek et al, J. Org. Chem., ól, 392$ (1996) irodalmi helyen ismertetett módon az amínocsoportot toluolímn. feszgénae-l izecianáíeaoporttá alakítjuk. A kapott Izochmátot DMF-ben oldjuk (1 mmol izocianátxa számítva 2,5 ml). Az oldathoz 0 ®£.-ο» hozzáadunk 1,2 ekvivalens nátriumhirfeidet, és az elegyet mástél -óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük.. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot eolacetáttal felvesszük, és vízzel kétszer mossuk. A fázisokat elválasztjuk, az erilacetátes fázist nátriumszuliáton szárítjuk, és szűrés után az oldószert, vákuumban eltávolítjuk. A (Via) általános képietü vegyületet kapjuk, amelyet- a D lépésben vagy közvetlenül, vagy az 1, reakctóvázlat C, D lépései (2* módszer) szerinti módon kromatográfiás tisztítás után 4-mtrohenzilhromiddaÍ átalakítunk.
A rákövetkező E, F és G lépéseitek valamint' a H lépésben TOTU alkalmazásával végzett (111) általános képietü vegyítette! történő kapcsolást, továbbá ba a H lépésben kapott kapcsolási termék észter védőcsoportokat tartalmaz, a J lépést az t. makeiővázlál szerinti E, F, G, II (2. módszer) és j lépései szerinti módon hajijuk végre.
Q
A (Via) általános képietü vegyietekből egy N-8oc*csoporttai védett aminoalkil oldaBánc bevitelével (N lépés), majd az N-Boc-esoport szelektív lelwltásávai (P lépés) amino-alkilhídanteín-szácEnazékokat állítunk elő, amelyeket azután az 1. reakeiővázlat szerinti eljárással analóg módon (llb) általános képleiü vegyületekké alakítunk (F és G lépés). A (líb) általános képlete vegyületeket azután (111) általános képietü aminoszármazékokkal törtette kapcsolással, amelyekben a karhoxiícsoportok észter -formájában védett alakban· vannak jeien, majd a védőcsopertek lebas kásával (1) általános képietü vegyületekké alakít juk (I-I, J lépések). Az egyes lépéseket a következőképpen bajijuk végre.
,ίόίίάόίο.ν eljárás -a ejőáSüására^ Λ) I* lépések
Az N lépésben a (Via) általános képlete hidantoi-uszármazékot DW-'-ben oldjuk (1 mmol hidátnoinszannazékra számítva körülbeiü.13 mi), sz oldathoz hozzáadjuk az N-Boe-amiímalkilbromidot és 1,05 ekvivalens cézmmfetrixmátot, és az elegyül S-lte éra hosszat 60 °C-o® melegítjük. Ezután az oldószert vákuumhaa eltávolítjuk, és a maradékot szilí&agél oszlopon heptán és MIBE elegyéveí átmosva szűrjük.. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. Áz oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot a P lépésben
TFA és DCM l;:l térfögatarásyö «legyével (1 mmol termékre számítva körülbelül 8,5 mi) oldjak, majd 4 perc máivá jéghideg nátóumh-idrogéttebonát-oldatba ősijük Π rámol termékre számítva körülbelül 70 mi). A vizes fázist DCM-mel kétszer -exttaháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriurnszuífóton szárítjuk, -szűrjük és az oldószert vákuumban eitávolhjak, így a J-jmtmoaltöíFbidaatotnszármazékot kapjak.
A rákövetkező F, Q és H tépéseket ÍTOTU segítségével),, valamint abban az esetben, ha a H lépésben kapott kapcsolási termék észté csoportokat tartalmaz. a 1 lépést az 1. reakeiövázlat szerinti E, G, H (2. módszer) ás J lépései szerinti tnódon hajtjuk végre,
A -raeém· .β-aminesavakat, amelyeket az előbbi eljárásokban a íí lépésben <3ti) általános képletü aramoszánaazéldként alkalmazunk, az 5. reakcíóváziat szerinti eljárással állítjuk elő. A 3-belyzetben helyettesített 3-ammppropíousavészterek tiszta enímtiömetjei vagy nagy mértékben dúsított enartttomerjei kereskedelemben kaphatók, illetve az S.G. Davis et ai., íeiratiecirnn Avwtmefry, 2(3), 183-186 (1991) irodalmi helyen ismertetett módon előállíthatok. Ekkor s következőképpen járnak ek ríftr/fóíiíís ei/iínis 3~/ufyz<t>fften helyeiresíterí 3-a»iífí<?-pn^wí«.s«V“tere-feírtí7feder d«áSítósár«
A megfelelő, 3-helyzetben helyettesített akrílsavat (0,1 mól) és 1.1 ekvivalens oxalilfcloridof feloldunk 100 ml dtklÖF-metáribán. Az eiegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. .Ezután sz: oldószert forgó bepárlőbaa eltávolítók, a maradékot KM) ml terc-battmollal felvesszük, és 2 óra hosszat szobahőmérsékletén keverjük.. A befejezett reakció után az oldószert forgó bepárlőbaa eltávolítjuk, a maradékot diétíléterbon -oldjak, és vízzel, nátrim-ahtdrog^kafoonát-oldattal-, majd ttj-ra vízzel mossuk. A szerves- tézist magttézmmsKulfátoa .seárítju-k, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így -a 3-belyzetben helyettesített akriísav-terc-bntilészfett kapjuk 80%-nál nagyobb kihozataliéi.
Az amfoocsoport beviteléhez (R)-(T)-N-be®ziÍ-N-{'l-fénttetíi)-araia (60 mmol) 101) mi Tffi-fe! készült oldaiához. -70 ''C-on 1 óra alatt hozzáesepegtetünk 0,95 ekvivalens o-butillítiumot (n-hexáttban)·. Az eiegyet -ezen a hőmérsékleten l óra hosszat, keveijük, majd í óra alatt hozzáosepegtétjők a 3-helyseíbea helyettesített altolsav-terc-batiiésater <0,9 ekvivalens) 75 ml THF-fel készült oldatát.- .Az eiegyet '2 óra hosszat 7© °C-on keverjük. A hűtés megszüntetése után hozzáesepegtstünk 115 ml 5 tömeg?'tétfogat%-os ciíromsavoldatot, és az oldatot 1 óra hosszat keverjük, etilaeeíáttal kezeljük és vízzel mossuk. A szerves tézist uáíriuruhidrögénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, és rtragttézíu-mszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és & maradékot gyorsSatmtatcgrs&hral tisztítjuk {eiuálószer heptán és etílacetát 9:3 térfpgaífflfáayő. elegye). Ilyen módon a 3-heíyzetben helyettesített 3-{'N4>enzíi-N-<l’feHÍÍetil)-3mmoj-prs>p-i<»sav-t«m-butilészten· körülbelül 50%-os felhozatallal sárga olaj formájában kapjuk. A benzilcsoporí és- a fenhet(lesöpört, fehasstására a terméket (körülbelül 3©-mmol)-etil-acelát és eeetsav 200 ml4:1. térfogataráayü eiegyében oldjuk, és hozzáadunk 1,5 g páHádamdadroxidoí. Az eiegyet hidrogena-usoszferában 8 óra hosszat szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szürletet forgó bepáríóban bepároljuk, a- maradékot öietlfeter és víz «legyével felvesszük- A. vizes fázist nátríumhidrögénkarbonáttal semlegesítjük, és. dieíilétesrei többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat mguérírnnszulíatoa szárítjuk, és forgó hepáríéban óvatosan bepároljuk. ilyen módon a 3-helyzetben helyettesített 3-amfoq3sro{«oos&v.--)e{e-butiiésztert 50%-nái nagyobb kihozataliul könnyen folyó, Illékony olaj: formájában kapjuk,
A fent ismertetett oldatban végzett átalakításokkal analóg módon az <l) általános képletü vegyűletek előállítására szolgáló reakciókat- szilárd fessen is- végezhetjük, azaz- gyantához kötött a-lkotőeteek alkalmazásával. A szintézis lépések közül egyet vagy többet végezhetünk szilárd, fázison. Különösen a (Ha) és (Db) általános képieiü vegyületek. kapcsolását végezhetjük oldatban .alkalmazott (IH) általános képtető anünoszátrnazékolí alkalmazása helyett, gyantához kötött (111) általános képletö armnöszármszékok •alkalmazásával. Az (l) általános .képietű vegyületek előállításának szilárd fázison végzett reakcióit a 4. és 5, reakcióvázlaton mtttatjak he, .A. szilárd, fázison végzett szíufetósekbea megadott mennyiségi adatok mindig az Illető gyantatöltetre vonatkoznak, amelyeket az Fmoc védöcsoport tefeasítása után IJV-fotonsetriásan határoztunk. meg (lásd példán! The Combm&íorísl Chemsstry Catalog, Novabiochem)·.
») ztvg?»mg«t»sev-egpsdgetáwie/i5»e2é (l) álfalátMis kép&ttí vegyetek c/dh'/áídvíz vsí/ózdss&nfcfe&sei
A polimer hordozóra való kapcsoláshoz egy ortogonálisán védett aszparaginsav építőelemet alkalmazunk. Az hnjoc-AsplÖHl-O-alld csoportot egy ksposolőrcagens jelenlétében Wang^polssztnoHal (Wang-PS) reagáitatjok, majd a gyantán az allliészter védőcsoportot lehasitjuk (Q lépés). A szabad C-tertninálist •ezután egy kapesolósreagens jeleulélcbea egy artünosavterc-budlészterrel reagáltatjuk (R lépés). Az Fntoe védőcsoport lelassítása után az N-termmálss veget egy hidantoiakarbonsavval kapcsoljuk, amelyet a lent Ismertetett stódon álltat&tttk: dő (S lépés). A védőesoporiok eltávolítása, és a gyantáról való lefeasítás utón kapjuk az (Ϊ) általános képiéin vegyületeket (T lépés). A 4. reakeiövázlato a szimbólumok jelentése megegyezik az (l) általános képletnél megadottakkal. R** a kapcsolódó CH-esopmttai együtt, valamint a €ö-esoporth»z kapcsolódó terc-bötoxikarbomtesoporttal együtt megfelel aa (.1) általános keptetnel. megadott. R* esősort esetén alkilcsoportnak, amely adott esetben helyettesítve lehet. Az egyes lépéseket a kővetkezőképpen hajtjuk végre.
g <88,7 -mmol) .Fmoc-Asp(OtSö}-O-alÍilí 25 ml TFA-vaí reagáltatok, és 30 percig szobahőmérsékleten keverünk. Az oldószert forgó bepárlóban ledeszditóljak, és a maradékot vákuumban szárít) uk. ilyen módost az Fmoc-Asp(Ofi)-0-aífeit 33,9 g (97%) hozammal sárga olaj formájában- kapjuk. £${*·)·· -MS: 395,2 (MMRL ./Wáwer Aorr/ozóm rör&vse &ape.wfiíst és «?. «//öáttÁv v<?dfc®/K>rf fe&asfáisa a polimer &#«&?»?»,- g lépés g Wang'polísziríclgyanfát (LI ramol/g; Bacfeem) 5 percig szobahőmérsékleten 21) ml OME-rci duzzasztónk. Ezután hozzáadjak 26,0 g 1L5 ekvivalens) Pnioc-Asp(OH)-O-ailil, 34,3 g (1,5 ekvivalens) 1-benzotriazoliloxiütrteirroíidmo-íbszfónima-hexaílnotfoszfát' (PySÖP) és 1,5 ekvivalens DIPEA 120 mi DMP-fel készült oldatát, és az elegyet 10 óra hosszat 40 °C-on rázatjuk (kapcsolóreagenskéni ugyanilyen eredménnyel alkalmazható 'KXIWiÖBT is). A reakció befejezése után az oldatot leszívásuk, és a gyantát 5x20 ml DMF-fei mossuk. 10 ml aceíanhidríá és 1,5 ekvivalens DIPEA 40 ml DMF-iei készült oldatának adagolása utón az elegyet további 30 percig szobahőmérsékleten rázatjak. Ezután: -az oldatot leszívatjuk» és a -gyantát egymás után háromszor 40 ml DMF-fel. metanollal és DCM-mcl mossuk,. Ezután a gyantát vákuumban szárítjuk, az Pmoc-módszetrel kapott .termék mennyiségét meghatározzak, árrá 0,6 mmok'g-nak adódik.
Az allilészter védöcsoport léhasitósűfeoz a gyantát argonattnoszferában 5 percig DMF-ben szebahósnérsékletcn duzzasztjttk. ö,l ekvivalens tetrak.tsz“(tríténrlfoszftó>-pal.ládmm és 1Ö ekvivalens N-meiilanlljs adagolása után az elegyet argonatmoszferában 6 óra hosszat 40 X'-on rázatjuk. A reakció befejezése után az oldatot teszívatjuk, és a gyantát egymás után háromszor DMF-fel, metanollal, toluoilal és DCM-mel mossuk, majd szárítjuk.
,Öfe/ií«íís e/fdrás törtéit# áajwstödsrw; JS lépés
A Q tépésben kapott, szabad k;u%oxí Csoportot tartalmazó gyantát szobahőmérsékleten 5 percig DMF-bea duzz&sztjuk. 1,2 ekvivalens HOBT, L2 ekvivalens TOTU és 1,2 ekvivalens DíFEA DMF-fel készült, oldatának adagolása után az elegyet 30 percig .szobahőmérsékleten rázatjuk. Ezután hozzáadjuk 1.2 ekvivalens amieoszánnazék (ammosay terc-buíilészter) DMF-fel készült oldatát. A szuszpenziót szobahőmérsékleten a reakció teljes végbemenőidéig rázatjuk (ellenőrzés HELC-vel). A reakció befejezése után az oldatot teívatjhk, és a gyantát egymás után háromszor DME-fel, metanollal, íoiuolial és DQd-meí mossuk, majd szárítjuk. .i/tö/öHcs el/érás Fmoc eééilesepartok palir/íer Aordezdn- ve/d ZeteóEúsdna «s Aídeatööíáaróuttsavve? vajé kepcselásre; $ lépés
100 mg a R lépésben kapott gyantához hozzáadunk 5 ml 20%-os DMF-es piperidtnoldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig, rázatjuk. Ezután- a gyantát feszivaéiuk, és az eljárást többszőr megismételjük; A gyantát ezután. DMF-fel és DCM-mel gondosan többszőr mossuk.
Kapcsolás céljából a gyantához 2-2 ekvivalens HOBT-t, TÖTO-i, DÍFEA-t és a fedaatomkarbonsav DME-fel készült oldatát (lö tni/g gyanta) hozzáadjuk, és az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten rázatjuk. Ezután a gyantái leszűrjük^ és háromszor 10 ml DME-fel, lő ml toluollal, lő ml .metanollal' és' háromszor 10· ml DCM-mel mossuk.
.. itlalámüs eljárás a gyantáról tártén# lelassításra; T lépés
Az S lépésben kapóit gyantához hozzáadjuk TFÁ és DCM i: 1 térfogatarányú ctegyéh A szuszpeaziőí egv óra hosszat tázatjuk. Ezután a gyantát leszűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot sziiikagéien történő kromatográfiávaí tíszdtjukfehiáló^erDCM és etd-scetát).
E) Ái-BEAKCjöVAZL ATSZER1XT1 Á^ALf^Q§ Ey,4^ág /M«ri»rwav -egpségettártáltnatá (!) Aüe/iutt® képlet# regyötefek sztíéttffázisé szhrrérfsse/ tártán# eitíálillásiü .Az alkalmazott raeém β-aminosavat a megfelelő aldehidekből malonsavval és ammoniumacetáttal történő reagáltatássaí állítjuk elő. Az amútocsoport Fmoc csoport segítségével történő megvédése uifet a savat tritilkloridpolisztirol gyantával (PS-Trt-Ci) .teagábaijuk í 1.1 lépés). Az 3, reakcíóvázlaton bemutatott A változat szerint ezután· a polimer hordozón az Ernoc -védőcsoportokat lehasítjuk, majd egy kapesolóreagert» jelenlétében a hidantoiákarf-oasavat kapcsoljuk, -amelyet a fent ismertetett módon állítottunk elő (V lépés). Ezután a gyantáról történő léhasttással az-.(1) általános képleté vegyületet kapjuk (W lépés).
Az 5, reakcíóvázlaton bemutatott 8 változat szerint az Fmoc védőcsoportok polimer hordozón történő lehasitása után egy kapcsoló reagens jelenlétében egy feidantoin egységet kapcsolunk, amely az 1. reakeióvázlat •szerint kapott (1.1a) általános képletö vegyűlet R32-N1T-CO*MH csoportja helyén Fmoe-NH csoportot tartalmaz (Y lépés). Ezt a hldanioin egységet az I. rsakeíövdzkit szerinti módon oldathat álí ltjuk elő, majd az E lépesben végzett hídrogénezés· ötén a kapott amisobeazilcsoportot N-Emoe-aramohenzdcsopartiá alakítjuk. Az Y lépésben a polimer hordozón kapott kapcsolási terméktől azután az Fmoc 'védőcsoportot lehasiijuk. A hidanto-in 3-helyzetö nitrogénatomján elhelyezkedő benztl wibsztítaens szabad anrinocsopertját azután tzöeiattáttai, izotioetanártal vagy karbonsavval tobanrittórmítzékká, iiokarfcamidszármazákká vagy anridszármszéfeká alakítjuk, vagy pedig egy reaktív karbonsavszármazékkal és· alkohollal vagy aminnal karbaminsav-észterré vagy katíh&mids'zármazékká alakítjuk (2 lépés). A gyantáról történő lehasttéssal azután az (1) általános képietű vegyületet kapjuk (W íépes). Az egyes lépéseket a kővetkezőképpen hajtjuk végre.
4/í«'íí5' ο Mptetót «tcdm j&smÖMwr efrWíWüri?
625 mg (ó,ö umrol) malómavat, 739 mg (tö,2 mmol} ammóaiumacetátot és 4,0 mmol R’-CI-ÍO általános képletü aldehidéi 16 ml -etanoihao: ssatszpendálunk. .Az elegyet 6 óra hosszat 60 %.'-οη keverjük.. Ezután a csapadékot leszivettuk, és kétszer 5 ml etanollai mossak.
AtíaÍáitw e&árás Fmoe máfeepotf /fcaaw'wsevte $srótö'&?w.tt7Ar
4,6 mmol R-aminosava! és 6,66 g (8,6 mmol) uátnaúnhidrögőnbatbooátot 7 ml vízzel kezelünk. Hozzápípeöázzuk 1,5 g (4,0 minői}' N-í^'-floorémlmetoxikarboniloxijrszBkchámjd 15 ml diox&nnal készült oldatát,. és sz elegyes 6 óra hosszai -szobabömátsékletéu keverjük. Ezután az «legyet leszűrjük, a maradékot 5 ml e-ilaeetáiíai utáoatnossuk. A maradékot 26 ral 1 s sósavval felvesszük, és kétszer 26 mi etüacetáttal ex&aháljuk. Az egyesített szerves fázisokat oátfhusszalíatea szántjuk, szűrjük és bepároi juk.
Aitefán&x tífytírtíx az A’-óhíoe-^-ö/Víírasaröápu/ímez áordojóáo; va/ó á^ptwídser«; <7 lépés
Az Emoc-védeií β-arsiuosavat tritilkloi'id-poiísztiroigyariiávai ós 0,5 mi DiPEA-val 6 ral DCM-ben szuszpendáijuk. Az elegyet szobahömérsékfeteá 6 óra hosszat rázaíjuk, Ezután az elegvhez hozzáadunk 1 mi metanolt, és további 30 percig szobahőmérsékleten rázatjuk. Ezután a gyantát leszrvstjok. és D'MF-fél. és DCM-mel többször g<radosa« átermuk. A vegyőletek azonosítását és tisztaságát sKPLC és MS mérések ólján ellenőrizzük. Az Fmoc mődszertel kapott tennék mennyisége 0,2-6,3 mmoi/g hordozó,
Ayáhosmt .tfeíóhras eljárás az Em&e irátöcsepert lekasiíáxára· polimer üorífezdfí és a Wenralnáarhtmsawuf ierlétM kepesoiásre·; lz lépes
166 mg az ti lépésben kapott gyantához hozzáadunk 5 ml 2056-os DMF-es piperiámoldaíot, és az elegyet 26 percig szobahőmérsékleten rázatíák. Ezután a gyantát leszivafjuk, és ezt sz eljárást többszőr ismételjük. Ezután a gyantát DM.F-iel és DCM-mel többször gondosan átmossuk. Ezután 106 mg gyantához, amelyre a β-araínosavat felvittük, hozzáadjuk 12,2 mg (6,09 mmol) HOBT, 29,5 mg (0,69 mmoí} TOT ü, 16 pl (6,69 mmol) DIPEA és 6,09 mmol h:áaniom«3ífeonsa;v 5 mí DME-fel készült oldatát, és az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten rázatiuk. Ezután a gyantát leszűrjük, és háromszor iö ml DMF-fel, 19 ml toluolial, 10 ml metanollal és háromszor 16 mi DCM-tnel mossuk.
^Mánas eZ/árás a polimer /íörífojórd/ vöííÍ jeáas^ásrp; íF./épés
A lebasításhoz a gyantát 3 mí TFA/DCM elsgybea szaszpendáijak, és 1 óra irosszat rázatjak. Ezután a gyantát leszűrjük és 1 mí DCM-mel mossuk. Az egyesített oldatokat forgó bepárióbaa bepároljuk, a fsaradéket DCM-mel .felvesszük, és sziükagéten kromatográfiásan tisztítjuk (ehiáfószer DCM és eiilscetát). gvOpzat ,4/feí/üwos ííz /moe védfcep»rtf pa/femr /órtéírá' feftusMiídre ás /V-Fmoc-emmöőeesif* /r(íAz«tot«-Á'£írböíí.sö vvííI tártéi# kepcw/ésra,· Γ fepér
160 mg az. U lépésben kapóit gyantához hozzáadunk 5 ml 20%-os· DMF-es pipendrahldatot, és az elegye· 20 percig szobahőmérsékleten rúzst juk. Ezután a gyantát ieszivaíjuk, és ezt az eljárást többször megismételjük. Ezután a gyantát DMF-fel és DCM-ntel többszőr gondosan átmossuk. A. kapott gyantához 'hozzáadjuk 2-2 ekvivalens HQBT, TÖTU, DiPEA és az N-Fmoc-amíatásch^lhídantomkarbtrasav DME-fel készüli oldatát (lő ml/g gyanta), és az elegyet 12 óra hosszai szobahőmérsékletén maijuk. Ezután a gyantát leszűrjük, és háromszor 18 túl DME-fel, 16 tál toíuoii&i, 16 nd metanoibl és háromszor ÍÖ ml DCM-mel mossuk.
Áit&íáffifS' ei/tífáx ap Fmoe peóíner b&ttiteztbt történ# /eáasitáiára ős az nwuotw/mr?
ámfck/táadrer; Z Ζφόν
100 mg gyantához, amelyre azN-Fttroc-aminobenzllhidantolnlsafhonsavat felvittük hozzáadunk: 5 -ml 2Ö%-os DME-es piperidinoldatot, és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten rázatjak, Ezután a gyantát feszívapuk. és az eljárást többször isíttételjök. Ezután a gyantát DME-fei és DCM-mel többször gondosan átmossuk, Á kapott szabad ammosavakat azután a gyantán átalakítják.
Amidmek előállításához a kapott szabad ammocsppertokat karbonsavakkal kapcsoljak. E célból 106 rag smraoberfbídMtosnml kapcsok gyantához hozzáadjuk 0,927' «ásol HŐST, 0,027 mmol TÓTH,. 0.027 rámol DIPEA és 0,027 mmol karbonsav 5 ml DMP-fel készült oldatát és az elegyet 12 « hosszai szobahőmérsékleten rázatjuk. Ezután a gyantát leszötjők, és háromszor 10 ml DMF-fel, 10 ml tttbt&llal, 10 ml metanollal és háromszor 10 ml DCM-n-eí mossuk.
A ttckarbajuíttszársuazékok. dbálbtására a kapott szabad amínocsoportokat ízotíoelanátekkal reagáltattuk. Έ. célból 100 mg rnntHobenzrUddaBtosnaal kapcsolt gyantához hozzáadjak 0,027 mmol. izotiocian&í oldatát, valamint 1 mg DMAP 5 ml DMF-fel készült oldatából katalitikus mennyiséget, és az elegyet 8 óm hosszat .szobahőmérséklete» rázatjuk.. Ezután a gyantát leszűrjük,· háromszor 10 ml ÖMF-íel, 19 ml tolaoUal, 10 ml metanollal és háromszor 10 ml DCM-mel mossuk.
A karbarotdszánnazékofc. előállítására a kapott szabad amsnocsoportókat izocíanátokkál roagáltatjaL £ célból 100 mg amtaoben^lhidaatomaal kapcsolt gyantához hozzáadjuk 0,027 mtnol rzocíanát oldatát, valamint 1 mg. DMAP 5 ml DMF-fel készült oldatából katalitikus mennyiséget, és az. elegye!: 8 óra hosszat szobahőmérsékleten rázattuk. Ezután a -gyantát leszűrjük, és háromszor 10 ml DMF-fel, IÖ ml toluoilal, 10 ml metanollal és háromszor 1.0 ml DCM-mel rso&suk.
Az Ν,Ν-dtszöbszdtuált karban?iészármazékok előállításához a kapott szabad suninocsoportokat először ál4N-szukcmjmldd)-kadxmádal, majd egy szekunder .aminnal reagáhayttk. E célból 160 mg amirtéheuzlihidimtöinnai kapcsolt gyantához, hozzáadjak íh(N-szukcmimldíl)-ksrl3onsí és DIPEA tízszeres mennyiséget, és az «legyet 5 óra hosszat 40 °C-on. rázatjak.. Ezután az oldatot leszívatjuk» és a gyantához az anán. DMF-fel készült oldatának tízszeres fölöslegét adjuk. Az elegyet 8 óm hosszat szobahőmérsékleten rábaijuk, tnajd a gyantát leszűrjük, és háromszor 10 tál DMF· fel, Iö ml toluoilal, 10 mi metanollal és háromszor 10 ml DCM-mel mossuk.
A karbamáiok előállítására először a íuegfeldö alkoholt di(N-uzUkcinimldil}-katbonáttal reagáltatjuk, majd a köztitermékeí ;a megfelelő szabad atnlnocsoporttaí reagáltatjuk. Ehhez 0,027 mmol alkoholt ekvivalens memiyíségü diCN-szukcimmidil'j-kafbonáttal és DiPEA-val 5 éta hosszat 40 -’C-on xúzahmk, Az oldatot ezután hozzáadjuk 100 mg mnlnpbenziihidaatoinml kapcsolt gyantához, és az elegyet 8 óra hosszat szobahőmérsékletet! tázatjuk. Ezután a gyautál leszűrjük, és háromszor Iö ml DMF-lel, Iö ?r?l toluoilal, lő tál metanollal és háromszor 10 ml DCM-mel mossuk.
A polimer hordozóról való lehasítást (W lépés) az A változatnál ismertetett módon végezzük.
FF£XCL£TEK.gZlEÁRl>JÁZlSÓ SZlNIXQSSFLTÖRTÉ^Ö.ELŐÁl-lJlÁSÁgA
A peptidegységet tartalmazó (I) -általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a. polimer hordozóra először a C tenstnális N-Fmec-o-aminosavat kapcsoljuk, majd az Ftnoc védőcsopottot lehasítjak. A szabaddá vált amixtoesoportot azután egy további. N-Fmoc-aminosavval kapcsoljuk, és az Ftnoc védőcsopottot ídiasisjuk. Bzr a kapcsolást a további amisjosa-v egységekkel Ismételjük, míg a kívánt peptídegységei fel aem építjük. Végei egy kapcsoló-reagens .segítségévei a hsdamorakarbonsavat kapcsoljuk, a terméket a gyantáról iebasstjuk, és az esetleg jelen levő védöcsopodokaí kihasítjuk. Az egyes lépéseket a következőképpen hajtjuk végre.
zí/Wews e/fűrds .VjKwt'awMewd ftonsted&őé vatö á»/te$eá£&te
1,5 ekvivalens Fmoc-védett -at-anÚBösavat 1,2 aaasoVg trttllkloríö poíiszthoigyantával és 2 ekvivalens DíPEÁ-val BCM-ben (5 ml/g hordozó) szuszpcndálunR. Az elegyet 6 óra hosszat 'szobahőmérsékleten rázatjuk. Ezután az elegyhez hozzáadunk 1 ml metanolt, és további 30 percig szobahőmérsékleten rázatjuk. Ezután a gyantát leszivatjuk, és DMF-fél és DCM-mel többszőr gondosan átmossuk. A vegyület -azonosítását és tisztaságát HPLC és MS segítségévei éiienődzzüfe.
/ite&hft»' φη& «ζ v&ftfcsepert &9íe$/ífcízu potimer áord©zö« löö tng M-Emoc-a-atninosavval kapcsolt gyantához hozzáadunk 5 ml 20%-os DMF-es piperldmoldatot, és az «legyet 2ö percig szobahőmérsékleten {ázatjuk. Ezután a gyantát leszívásuk, ős az eljárást egyszer megismételjük. A gyantát végül többször gondosan átmossuk DME-íél és DCM-mel. ztfeíf/iíííös ecetes as a-aawmos-aFekpofí&ter hordozd*
100 mg az ö-a-nínosavvaí kapcsolt gyantához hozzáadjuk 12,2 mg' (0,09 mmoi) HOB T, 29,5 mg (ö,09 mmoi) TQTU, lő pl (0,09 mmoi) DiPEA. és ö,Ő9 mmoi N-Emoc-oc-araroosav 5 ml DMF-reí készüli oldatát, és az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten ráza-tjuk. Ezután a gyantát leszűrjük, és háromszor 10 mi OMF-fel, 10 mi tolsollai, 10 ml metanollal és háromszor lö ml DCM-mei mossak.
A peptldegységbe további anunosavak beviteléhez az előbbi két lépést (Fmoc védőc-soport iebasitása és egy további N-Fmoc-tx-amlnosawal vaíő· kapcsolás), megfelelő- módon Ismételjük.
•f/tó/ásw.v c/Járas «z Fbtoe védéés&pwrt Zete&dadra e pnEwer á/Wo-ybr és a pvptíáegpség Jüéoni0ítí&aré<»ttSit>v<ii fííWí’HÜ' éspesotéiérs ttpeÍMter üortfozó».
A gyantás felépített peptidegység Etooc csoportját az előbbi módon lehasiíjuk. Ezután lő© mg a peprfdegységet tartalmazó gyantához hozzáadjak 12,2 mg (Ö,Ö9 mmoi) HOBT, 29,5 mg (0,09 mmoi)· TQTU, 16 μΐ {0,09 m-rnol) DÍPEA és 0,09 mmoi lüíhasteíitkarbonsav 5 ml DMF-fel. készült oldatét, és az elegyét 12 óra hosszai szobahőmérsékleten rázatjuk. Ezután a gyantát, leszűtjök, és háromszor 1Ö ml DMF-fel, itt ml tolod tál, 10 ml metanollal és háromszor l ö ml DCM-raei mossuk.
< e/íúm a gyemfárdf /őriéi?/?' /te&bn
A vegyületek gyantáról történő Seb ásításához a gyantához hozzáadjuk. TFA és DCM 1:9 térfbgatarányú elegyét. A szuszpenziót 1 óra hosszat rázatjuk, majd a gyantái leszűrjük. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen történő· kromatografálással tisztítjuk.
ÁOjÁLjy^öSEEJÁ^S.OM7HEOEjnTSÍTETT.KAR8f^SAVAMIDCM.SZIL;ÁRjÖ FÁZISON
TOKIÉM-B^ÁLLÉFÁSÁIUV
A fcarboxiicsopöttot tártál utazó (11) általános képlett! vegyületek olyan megfelelő vegyületekké történő, átalakításához, amelyek nem-helyettesített karbonsavatöidcsopcutol <«€OMH:tt tartalmaznak, a karbonsavat egy kapcsoló reagens segítségével Rink-anődgymához kapcsoljuk. A gyanta -am-mocsopörtjához való kapcsolást a karbonsavak Waug-gyantáítoz való kapcsolásánál Ismertetett módos végezzük (lásd 4. reakcióvázlat szerinti eljárást). TFA-val való hasítás után a megfelelő nem-feelysttesfíett amidet kapjuk, (lásd 6. reakcióvázbtot).
0,5 g (1) általános képletö karbonsavat 0,35 g TÖTtJ, ö. 15 ml D.IPEA és 2 g Rink-amidgyasta. W ml öMF-tét készült oldatával reagáltatok. A vzaszpenzlóí 1 óra hosszat mfoahőmórsékleten rázatjufc, majd a gyantát leszkayak, és DMIF-foí és DCM-mei .gondosan átmossuk. A hasítást végűi TFA és DCM 1:1 térfogatarányó elegyénsk 5 mi-ével végezzük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot tisztítják.
A találmány szerinti megoldási a következő pékiákkal szemétajük a korlátozás szándéka nélkül mRWrögi&sgeülL^ |(í) képlet j
A vegyületet az 1. reakcióvázlat C, í> (L módszer), E, F, G, Ft (1. módszer) és J (l módszer) lépéseivel állítjuk elő. A H lépésben (III; általános képletö aminoszármazékként ö,3 mmol B-.A.sp(Ot&s)-Phg--ÖlBu-t (hidrokloríd)· alkalmazunk. így 5-2 mg cím szerinti vegyületet kapunk. ESfo }~MS: 777,9 (M3-HV.
[(2) képlet]
A vegyületet az F rea&cióvázíat C, D (1. módszer), E, F, G, í-í (1. módszer) és i (I. módszer) lépéseivel állítjuk e.lö. A H lépésben (111) általános képletű amiaoszármazékként 9,184 mmol H-Asp(ötBu)-Phg-QtBu-t (lüdrekloriő) alkalmaznak. így 59 mg dm. szerinti vegyületet kapunk. ES(·»·)-MS: 79 1 ,9 <M+Ή t.
3. példa
Π2; képiét]
A vegyületet az 1. teakciówzlat C, D (1. módszer), E, F., G, Η (1. módszer) és J (1, módszer) lépései vei állítjuk elő, A H lépésben (III) általános képletű aminoszármazékként 0,184 mmol: ÍS)-3-amiao-3'iJ,4-metÜéndíoxíiéml)-pí!opronsav-terc-ba.'tííésrtert alkalmazunk. így 92 mg. cin! szerinti vegyületet kapunk. ESÖO-MS: 734,9
6. példa
AlháeEGöíSRlim^ [(4) képlet]
A vegyületet az L reakcióváziat C, D (1. módszer); E, F, G, H (í. módszer) és 3 <1, módszer) lépéseivel állítjuk elő. A H lépésben (Ili) általános képletű amhroszármazékként 0,184 mmol (R)-3-ammo-3-íaetll-propiossav-terc-feutllésztert alkalmazunk. így 109 mg cím szériád vegyületet kapónk, E-S(-:- PMSt 62,8,4 (MvH)A ^«ő&ndnpl-l^öJ-s^ii|éí^^ífopdl-gr^^^y ((5) képlet]
A vegyületet az í. reakeiővázlat A, B, D (1. módszer), B, F, G, H fi. módszer) és .1 (1, módszer) lépéseivel állítjuk elő. A Fi lépésben (111) áitaiáaos képletö ammoszárinazékként 2,6 mmől (S}-3~amíne~3-(3,4-metiléadiosifemlEpropfomav-terc-bstilészteft alkalmazunk. így 284 mg eim. szériád vegyületet kapunk, E5(t)~M5: 658,7 #<
6, példa í2Í^Hí£Eb{4Jd3ji8«iit.-M4TÜrtó Mlhac§yi^ússHrto§Öfe^Íasm iX<>) képlet)
A vegyűletet sz 1, reakcióvázlat A, B„ D (1. módszer). E, E, G, Η (1. módszer)· és I (1. módszer) lépéseivel állítjuk elő. A H lépésben (Hl) általános képletü aminoszártnazéfckéni 2,6 mmol (E)-3~£mmm~3’ -metílprc^ionsav-4erc-btailésztert alkalmazunk .így 451 mg cím szerinti vegyűletet kapunk. ESí-fe-MS·. 552,6 (Mí-H)E
A ó. példa szerinti vegyűlet az 1 - reskcióvázlst A, B, D (2. nxldsser), E, E, G, Η (I. módszer) és 4 (1. módszer) lépéseivel, valamint a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással is előállítható.
7, példa (5)^^Κ0)^-)4^4^ηΛρ||1?3^.)44342-π;ν0Ι&ηΠ1«^1όρ)-4;€ηζ1ί)-2,5;-41ρχο;κΕ03ζοΜΰ^Β(11-·202^ ((7) kápM
A vegyűletet az 1. reakcióváziat A, 8, D (F. módszer), E, .E, G, Η (1. módszer) és J ·('}.. módszer) lépéseivel állítjuk elő. A H lépésben (1Π) általános képletü. aminoszárrnazekként 2,3 mmol (S>3-amino-3-(3,4-metiléndjoxifcnd)-propí<wv-tere-butilészlert alkalmazunk. így 453 mg cím szerinti vegyűletet kapuink. ES(GA1S 672,7 ikl H) .
A példa
Á vegyűletet az L reakcióváziat A, 8, B(l. módszer), E, F, G, H (). módszer) és J ().. módszer) lépéseivel állítjuk elő. A H lépésben (111) általános képletü aminoszármazékként 2,3 mmol (R)-3~amino-3i-rnetil-propíonsav-terc-bntűésztert tdkalmazunk. így 42ö mg cím szerinti vegyűletet kapunk. ES(-i->MS: 566,7 (M+Hf.
í.<9) képlet)
A vegyűletet az 1. reakcióvázlat C, B G. módszer)·, E, F, G, H (2, módszer) és J (1. módszer) lépéseivel állltluk e.lö. A H lépésben (111) általános· képlete amínoszánxtazékként 1,5 mmol (R)-3-amfoo-3-metilpropiofisav-ters-buti-fetert alkalmazunk. így 440 mg. cím szerinti wgyüíetet kapunk. ES(r)~MS: 5)0,6 (Μ>·ΗΓ.
10. néMa )Li£ih2-14ADiffieribMlJiMkí^^ rg^áteg?ÍD-aeeri|-amntpl-^te [{)<;) képlet)
A vegyűletet az I, reakcióvázlat A, B. D (1. módszer), E. E, G. FI (2. módszer) és J (2. módszer) lépéseivel állítjuk eló, A H lépésben (Dl) általános képletü aminrmármazékként' 0,21 mmol gliGumetilészterí alkalmazunk. így 26 rag cint szerinti vegyűletet kapunk. ES(4)-X4S; 534,4 (Μ0Ή)'.
íkséláű í$b:H2r!4,4-lXmgljlGd4~Q;^rt«eöfai0^ ctó&ni^2kir.tenfessÍSS^v ti 11) képlet]
A vegyületet sz L reako'ióvázlat C, D (1. módszer), E, F, G, FI (2. módszer) és J (2. módszer) lépéseivel állítjuk efö. A Ff lépésben (ΙΠ.) általános képletü amínoszánnazékkéot í .41 mmol (S)-3-atntno-3-teollproptonsavetilésztert alkalmazunk. így 534 mg cím szerinti vegyületet kapunk. ES(r)-MS: 572.4 (M G1)+.
Alt példa szerinti vegyület sz 1. teaksió vázlat €, D - 2. módszer), E, .F, G, H (2. módszer) és J (2. módszer) lépéseivel is előállítható,
n..pólda [(12) képlet!
A vegyületet a 3. reakeióvázlat (3 lépés: 1. módszer) szerinti eljárással állítjuk elő. A (Via) általános képletü vegyidet clöídtitását az I. reakcióvázlat A és' 8 lépése szerint végezzük.. A. I-ϊ lépésben (III) általános képletü ammoszármazékkéat 0,19 mmol (.Ri-S-ammo-S-metilfnopitmsav-tere-bötil-észtert alkalmazunk. így 58 mg óim szerinti vegyületet kapunk, FS(-;-)-MS: 504,4 (M+Hf,
1.3, példa
sEtóia iUáJríEctoümdazoljdl^lllto^
A vegyületet a 3. reakeiévázlat (1 lépés; l. módszer) szerinti eljárással áliítiuk. elő. A (Via) (Ili) általános képletü vegyület: előállítását az. 1. reakcióvázlat A és 8 tépése szerint végezzük. A H lépésben. (111) általános képletü amirsöszánuazékként 0,25 mmol {RíO-ammoS-tnettlpropfoítsav-tefeAjntíiészien alkalmazunk, így 54 mg cím szerinti vegyületet kapunk. FS(v)-MS: 518,4 (MtH)'.
(R)GJ2-lAJ-D:Í3retjlGr.l4^í3rl2-EÍmrierisi)-üreidol--(ienzd)-2,5-dtoxoimídazoildirí--I-í.íl((14) képlet]
A. vegyületet sz I. reakcióvázlat C, D 11. módszer), E, F, G, Ií (2. módszer) és 3 11. módszer) lépéseivel áilitjuk elő. A R lépésben (111) általános képletü ammoszármazék-ként 1,94 mmol (R}-3-amino-3» -metilpxvpiessav-tejrc-lKitüészlert alkalmazunk, igy 414 mg esős szerinti vegyületet kapunk. ES(-;->-MS: 514,3 (MGí)',
ͧ^lldüfe ijtoBA4)ümgu»3d4-{3ri2:s:nrtdfesi0r^^ όΜ-ΡΑόόΑ [(15) képlet)
A vegyületet az 1. reafccsóvázlat C, D (1. módszer), E, F, G, H (2. módszer) és J (2. módszer) lépéseivel állítjuk elő. A 1-1 lépésben (Hl) általános képletü arninoszánnazékként 0,47 mmol S-amioopíopionsav·· -melóésztert alkalmazunk. így 156 mg cím szerinti vegyületet kapunk. ESlv}-MS; 496.2 (M.-:-.H}2
I6..sé|da
3-(íM2ri4,4^10^(1173114:(342^^^10^100).-1^0^11(-2,57010,^)^:^110^-:1-11^2-(2i( i 9) képiéi):
A vegyületet az I, reakcióvázlat A, 8, D (1. módszer).,. E, F. G. Η (1. módszer) és J (2. módszer) lépéseivel áll ltjuk elő. A H lépésben (111) általános képletü nminoszármazékkéot 0,21 mmol S-ammopropionsav-metüészíert alkalmazunk. így 23 mg cím szerinti -vegyületet kapunk.. ES(-íj-MS: 552,3 (Mr FI),
IZ-géída ::üjfi6ms?pX)-agetíEatoÍng}G?fe;ül köss íöKS«y [í í7! képlet]
A vegyületet az 1. reakció vázlat A, .8, D (1. módszer), E, F, G, H (2. módszer) és J (2, módszer) lépéseivel állítjuk elő. A H lépésben (Ili) áltaísBOS képietü aminoszármazékként 0,208 mmol (Si-3-ammo-3-femipropíonsav-ettlésztert alkalmazunk. így 66 mg eto szerinti vegyületet kapunk. £S(-:>)-MS: 628,4 i'M+H}'.
ISUlillda
-3-14-í3-í2-flwrfead)-meido'!-benzil)--2,5^dioxoimlda2oiidm-.l-itI-agetíte«imliSWiöSsiiy :{(18) képiét)
A vegyületet az L reakcióvázlat. C, D (1. módszer), E, F, ö, í.í (2. módszer) és 3 (2. módszer) lépéseivel állüjtik elő. A H lépésben (Hl) általános képletű amiaoszámrazékként 1,94 itutíol S-amiKöpropiöasav-etitószter-hidrokíondot alkalmazunk. így 368 rag cím szerinti vegyületet kapunk. ES(+}-MS: Sőö,2 (M+ííVá
19..péMa iW köpkíj
A vegyületet az 1. reakcióvázlat A, 8, D (1. módszer), E, F, G. H (2, nrődszer) és J (2. módszer) lépéseivel álliőuk eső A l-ϊ lépésben (ΙΠ) általános képleíü amiaoszármazékkéat 4,11 mmol <S)-3-amirto-3-femípropíonsav-et-ilésztert alkalmazunk. így 1 g cím szerinti vegyületet kapunk, ES(4)-MS: 6)4,3 (M-GíE.
.{2-£Χ.ί4^Η2~ίΒδ00&ΰΐΒΐ£Α00242^^
42-ddumandl-amld) 1(29} képlet]
A vegyületet az I. reakcióvázlat. C, D> (1. módszer), E, F, G, H ,(2.. módszer) és J (). módszer) lépéseivel állítjuk elő. A H lépésben <115) általános képietü aminoszármazékkéttt 1,26 mmol N-mettl-L-aszpaj-^msÍiv~<2-a<lam»ntilamid)-terc-butil-és2^ír-liidroídoridot alkalmasaink. így 617 mg cint szerinti vegyületet kapunk. B${-t)-646.: 659,4 (M+tíf,
2t.Pgi.da
1(21) képlet]
A vegyületet az 1. reakció-vázlat C, D (I. módszer), E, F, G, H (2, módszer)- és .1 <1. módszer) lépéseivel állítjuk elő. A H lépésben (111) általános képietü wtaoszátmazéfcként 0,882 romol L-aszparsgátsav'(2~adamantilaín;d}-íerc-feotilésztert aikalmazaak, Igy 470 mg cím szerinti vegyöiet-et kanunk. FSG7-MS; 645,4 (M-Hf.
cXz^lÜÖÜá2--a4gMájk©íd) 1(22) képiét]
A vegyületet az I. .reakcióvázlat C, D <L módszer), E, E, G, H (2, módszer) és 3 (1. módszer} lépéseivel állítjuk elő. A H lépésben (1H) általános képietü aroinoszármazékkéní 0,942 mmol jM-íuetil-L· -aszparaginsav-f'l-adamantiiamidFteFc-butilészter-hidreidoriáot alkalmazunk. így 535 mg cím szerinti vegyületet kapunk. FS(4}-MS; 687,4 (MR-H)'.
23, példa ríiadamamíkaskd) ((23) képki}
A. vegyületet az 1. reakciőváziat C, ,F> (1. íuódszer), E, F, G, H (2. módszer) és J G. módszer) lépéseivel állítjuk elő. A H lépesben (IB) általános képletü .aminoszármazékkéta 1,41 minői N-nteíd-I,-aszparagin8av-(2-a^r«a«tilaímd)-ierc-lmdlési8er-lti<ho-kloridot alkalmazunk. így 599 mg cím szerinti vegyületet kapunk. ESO )~MS: 673,4- (MÉH)'.
Kefe
12zl9,4:DápgtjÍG-(9-{;Gferdiureldpl--benzi|L2J-droxolm;idazGidlsv!-i1}-acetlU-I.-asapartil-{2^ -adamanülamid) «24} képlet!
A vegyületet az 1. reakciőváziat C, D G. módszer), E, F, G, H (2. módszer) és J (I. módszer) lépéseivel állítjuk elé·. A H lépésben (IH) általános képletü mninoszártnazékként 9,974 nnsol L-aszparaginsav-(2-adamantílaniid')-terc-butilés^eít alkalmazunk. Így 410 mg cim -szerinti vegyületet kapunk. ESO-j-MS: 659,4 í'M-.;-().
25, példa l£SF2G£4J3iraetil-H4;£HmÍÍyB3áí^
-acetill-L-aszpattlI—í2-gd;mmatila;n;d) [(25) képlet;
A -vegyületet az 1. reakciőváziat A, 8, D (i. módszer), E, F, G, H (2, módszer) és J (1. módszer) lépéseivel állítjuk eló. A H lépésben (111) általános képletü amineszánrtazékkéor 1.28 mmol l,-&s2paraginsav-(2-aáaniaotilamidl-tere-bníiiészfeF; alkalmazunk. így 576 mg cim szerinti vegyületet kapunk. ES(+)-MS: 715,5 (M-i-K)’.
MjGkG
ÜÜ^MHMH2aü5£6ifo2ÍSAüSáAk^^
A vegyületet az 1. reakciőváziatG, D (1. módszer), E, F, G, H (2. módszer) és J .(1. módszer) lépéseivel állítjuk elő, A H lépésben <111) általános képlető aotnro-származékk-ént 1,5- mmol (R)-3-annno-3-uicííIpropiousíiv-íerc-butUószíert alkalmazunk.. így 7 rag cím. szerinti vegyületet kapunk. ES(+>MS: 482.3 (M+H)G í(Sk2J9,4-Itmp^^-;H-S3-<2-meuífeaji)-4teldo!-beazll)-2,5-dí<;xoÍsnidazoIiám-Gill-2-í2,^Ι^ΐΕ^ΒίΠχ^ΙΙ^^Ρ^Μ^Υ R27) képlet)
A vegyöletet az 1. reakcíóvázlat A, B, D 11. módszer), E, F, Ο, H (2. módszer) és J (I. módszer} lépéseivel állttjnk elő. A H lépesben (111) általános képleiü aminoszármazékként 4,2 mmol t-ass^aragiosav-ái-terc-butd'észter-hidrokloridot alkalmazunk. így 692 mg cim szerinti vegyületet kapunk. ES(t')-MS.' 596,4 (Μ--ΗΛ
Mg
12^í9J-DímePl?3rl4d342-medlfen!ll?Hre;dpLbeuzd}--2,5rdlpxpim:ld£zpIldm-i -ilj-agedil-N-medíi^agmraginsay ({28} képlet)
Μ:
A vegyületet az. 1, reakciővázlat C, D (L módszer), E, F, G, H (2, módszer) és 3 (í. módszer) lépeseivel állítjuk elő. A lí lépésben (Hl) általános képleté amínmzármaz^ként. 4,7 mmol N-metil-L-as2paragáisav-ál(térc-huttJészter)-tédrc»ktetó alkalmaznak. így 625 mg dm szerinti vegyületet kapunk. ES(+)-MS: 5543 (MaH)’.
ÜQ-5~{233G4~U;;Qánetílfem3mre3ö^^ mietéerögjonsay ((29) képlet)
A vegyületet .az 1. reafcciővázlat C, £> (1. módszer), E, F, G, H (2. módszer) és J (2. módszer) lépéseivel állítjuk -elő. A 1-1 lépésben (01) általános képleté amlnoszámrazekként 13 mmol. (S)-3-amiaö-3-•temlpropíonsav-erilésztert alkalmazunk. így 59 mg cím szerinti vegyöletet kapnak. ESt-M-MS: 544,3 (M-Gl)'.
.3O...pétéa
RSetégrögifiSsav ((30) képiét}
Á vegyületet az L reakcióvázlat C, D (l. módszer), E, E, G, R (2, módszer) és ,J (i. módszer) lépéseivel állítjuk elő. A H lépésben (Ili) általános képleté aminöszáswt-zékként 1,44 mmol (R)-3-a!niao-3-inetíipropmnsav-terc-butíiészaert -alkalmazunk. így 448 mg cím szerinti vegyületet kapunk. ES(a)-M& 592,3 iVH-Bí'.
3.1-4ó,.pélrig
A vegyületeket az 1, reakcióvázlat C, D íl. módszer). E F,G, H (2, mód-szer) lépéseivel állítsak elő. A R lépésben 0,21-0,23 mmol (Ili) általános képleté következő amínoszánnazékokat alkalmazzuk: a 31-35. példa esetén •(E)-3-amnm-3--metí-lprepiönsa-v-tec-butilészter, a 39-46. példa esetén (S)-3--amtéo-3’lénilp«^k;nsav-e5ilészíer, A .1 lépést a 31-38. példa esete az t. módszer szerint (TFA) segítségével, a 39-40, példa esetén a 2. módszerrel (lítium-hidroxíd segítségével) végezzük. így 39-57 mg terméket kapunk. Az előállítóit (Ib i általános képfeté vegyületeket az l. táblázatban- sorokuk. fel.
ilábtézaí (lb.í általános képletü vegyületek
Példa száma R5 RVi r53 ..........rr........... ES-(-;-)-MS IM-Hs’
31. Me Me H Me Me 538.4
32. Me IPr H l-í R 538,4
33. Me Me lí H Et. 538,4
34, Me Me H i:i Me 52.4,4
35. Me Me R Me H 524,4
36. Me Me Me R H 524,4
37. Me Et R H R 524,4
38. Me CO,Me R R H 554,3
39. Pb M©· lí Me Me 600,4
40, Ph iFr R H H 600.4
41. Pb Mé Pl H Ft 600,3
42. Ph Me H H Me
43. Pb Me Pl Ms fi 586,3
44, Ph Me Me II Pl 586,3
45. Pfe Et H H H >86,3
46. Ph COdí Pí H H 602,3
47,1¾¾¾ ehMÍfeá>ilkh9^ [(47) képlet]
A vegyületet az í.: reakcíóvázlat A., B, D (1. módszer), E, F, G, Η (1. módszer) és J {!. módszer) lépéseivel álihjuk elő, A H lépésijea (Hí) általános. képletü antinoszánoazekként 1,04 mmol H-Asp(OtBu)-Phg~ -OtBu-t íhiároklorid) alkalmazunk. így 350 mgeím .szerinti vegyületet kapónk. ES(v)~MS: 729,4 (M's-Pí).
A vegyi!leteket a 4, reakeiővázlat szerinti: módon állítjuk elő, a (Ha) általános: képletü hkkniíoinkarbottsavak és Ή-Asp-Phg-OíBu kapcsolásával, amelyet az aszparaginsav egység karboxilcsoportián keresztül Waag-peliszlirol gyantához kapcsoltaik. A 4. reakció vázl at szerinti PFH-GHtR45 1-COOtHu általános képletü amínosav-észterként í-fenílglíeía-terc-batilesztert alkalmazónk. Az előállított (is) általános képletü vegyöleteket a 2. táblázatban -soroljuk fel.
2. táblázat (1c) általános kópletó vegyűletek
Példa szánta R'!~ ES-H-MS (M-i-ff):
48. 3-ílnorfénil 733.4
49. 4-lluörfenil 733,4
50. 4-meütfcnil 729,4
51. 3-metllfenll 729,4
52. n-pröpsl 681,4
53, 4-ízopropiIfenil 757,4
54. 3,5-bisz(triíInortnetíífenil) 851,4
55. á-triflnormetosífenil 799,4
56. 2-írí 11 uonueloxifeat-l 799,4
57. 2-nurofesiI 760,4
58. benzll 729,5
59. feni! 715,3
60. 1d-metoxtíénil 745,4
61. 2-met©xi&ml 745,4
62. 2-klórfáttit 749,4
63. Izopropil 681,4
64. 3-metoxiíenil 745,4
65, ierc-boíil 695,4
66. clkioliexd 721,4
67. 2-fluor fenil 733,4
68. 2- - trlfíuorstetílíéml 783,3
60. -A-triHttometilfeaü 783,3
A vegyűleteket az 5,. makoíóváziat A változata szerint állítjuk e-iö, a (Ha) általános képlete hühatoirikatbonsavak és a. 3-ami;ro-343,4-etifomhoxlfeníl>-pn^5Íoíisnv kapcsolásával, amelyet a szabad katbos'tlcsoportoo keresztel gyantához kapcsolunk. Az előállksíi (íd) álíslános képlete vegyűleteket a 3. táblázatban soroljuk fél.
3. táblázat (Ic) általános képlete vegyöletek
Példa száma R'7· ES~teWS <MW
70. 3-du-mfesd 690,3
71. 4-flsKsrfenií 690,3
72. 4-metilíenil 686,4
73. 3-meiliíenil 686,4
74. n-propil 638,4
75, 44zöpropiliéml 714,4
76. .3,5-teisz<tri8aormedUeml) 808^3
77. 4-triífoonnetöxifen.il 7.56,3
78. 2-írdluormetoxlfösil 756,3
79. 2-mtre fonti 717,3
80. benzii 686,4
81. 2-meíilfenil 690,4
82, 2~5ritemrmetilfetel 740,3
83. etil 624,4
84. 4-irifluormettIfensl 740,3
85. 4-metoxdénll 702,4
86. 2-rneíox.ífenil 702,4
87. 2-klóríenli 706,3
SsZ&Q kiUrTSAfoíoxolmidazoiteimljn^g^Ínsrib
tebArmgtlhnroi
WggS rilálriffllSÖ [(88) képlet!
g (1,81 mmol) (R)-3-KS)-2-{4,4-temetíl-3-(4-(3-íeni.l-areido)-b€®zsl.j~2,5-4ioxoimidazolidto-l-t0•2-(2-nsetil-propil:)-acebtoxa«só|-3-3netiípEOptonsav 20 ml THT-fel és 50 ml vízzel készült -oldatához hozzáadunk 1 ekvivalens 1 n nátriuísi-lndroxldot. Az elegyes '30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd a THE nagy részéi vákuumban eltávolítjuk, és a maradék® fagyasztva szárijuk. Sephadex 0120 -tölteten végzett kromatogtáSával folnálésser víz) 930 mg terméket kapunk, £Sfo-)-MS: 552,5 (M-s-ffi·’, 574,4 (murmmső) ((89) képlete
A vegyületet s 2. reakcióvázíat szerint (J lépés 1. módszer) állítjuk elő,. A H lépesben ΠH) általános képletü ammoszármazékként 5,2 mmol (R>-3-amlno-3-metiipropionsav-:terc--buttlészte« alkalmazunk. így
1,86 g -cím. szerinti terméket kapunk. ESte-)-MS: 510,4 (ΜΑΗ)*
-(B)á=I(^xÍ4^im§Ml?l^ítíH2^gtJlMbsSÍÉO§S^-2i5^fesjsy^^i&dálfc onsav ((90) képlet]
A vegyületet a 2, reakmóvázlat szerint (í lépés L módszer) .állítjuk elő, A H lépésben (lil) általános képletü. anunoszárrnazékkónt 11,9 mmol íRlG-ammoG-metilpfopirmsaiMerc-íutelészíert alkalmazunk. így 4,3 g cím szerinti letmékel.kapunk. ES(F)-MSt 524.3 (’νΙΑΗ}1'
SL^étda cHíLílteGáhngtOdtíJriRmefofeGfi-ias^^ rMáÍtóte>0Íte8Ssy ((91) képletj
A vegyületet az I. teakcióvázlat C, D <1. módszer), E, F, G, II (2, módszer) és .1 (2, módszer) lépéseivel állítjuk elő, A H lépésben (Ul) általános képletü .aminoszármazékként 0,9 mmol 3-aroim!-3,3disieíilpropionsavínerilészteri alkalmazunk. Így 53· mg· cím szerinti vegyületet kapnák. ES(*)-M-5:: 524,4 (MOH).
(R)~HtS)-2JlAJ2Ítejafo3~í4;;Q:feÉte^ rS^lS^£QSÍh»SlÍÍss^Ö3S»^^lr3^á^WÍ?fQííj.QJ^§.Y l(92) képlet]
A vegyületet a 2,. matóóvázbt szerint (I lépés I..módszer) álllpak-elő. A H lépésben (113) általános képlete aminoszámazékként 1,29 naaol (R-H-anim-S-meiapropjonsav-teFC-feutilészteri .alkalmazunk. így 493 ing cim szerinti terméket kapónk. ESÁp MS: 5.50,5 (Μ·Α1}+ bRitebte (^Ε3χ12-(4Α?ΡΙη)ρίιρνΜτ(3-(2ν)ηρί1ί&ηι||-ηΓρίάο]Α?οηζί1]-2,3-<ΙίοχοΙη·ύΙηζο1)ό;:η-1-Β]((93) képlet)
A -vegyületet. az 1, reakció vázlat C, D (I. módszer), E, F, G, Ή (2. módszer) és J (1. módszer) lépéseivel állíijnk elő. A H lépésben (111) általános képleté aminoszármazékkéní 4 mmol (S)-3sátníuo-3-(3,4-metiléndíoxtieníl^n^ioasav-terc-butíiésztert -alkalmazunk. így 1,03 g cím szexmti vegyületet kapunk, FAÖ(+)-MS:óló,2 <MaR):.
MuSÍlá» (Sk2:j^ÍRSÍkarbetelam(soG?jj4,£ri^ tebdlteöíiáiMteU^ «941 képlet)
A vegyületet az 1. reakeióvázlai C, 1> (1. módszer), E, F, G, H (2. módszer) és 5 fi. módszer) lépéseivel állítsuk elő. A H lépésben (Ul) általános képletü amineszármazékkém. 1,89 mmol (S)~3-stmíuo-2'benzoííoxikarboniíanitno-propíonsav-tere-bütilésztert alkalmazunk. így 410 mg. cím szerinti vegyületet kapunk. EAR(Aj-MS: 645,2 (MAHf.
A 95., 96., 98-102, és 104-1 16. példa szerinti észtert a megfcWS karbon savakból [olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol E - R‘”CÖ, R!u - bidroxilcsoportj átütjük elő a kasOoUlcsoporí dszterezésóvel a kővetkező általános eljárás szerint:· a karbonsav abszolút DCM-ntel (1 mmol karbonsavra szátnítva 7-1(1 ml) készük oldatához hozzáadunsk 6 ekvivalens megfelelő abszolót alkoholt, majd 0,8 ekvivalens OMAP-t és 1,1 ekvivalens DCC-t, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagylak. Ezután az elegyet leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk,. és a maradékot kromatográfiása tisztítjuk. A 97. és 103. példa szerinti észtert a 19, és 11. példa szerinti karbonsavak előállításakor közvetlenül (közatenaék tormájában a H lépésijén) kapjuk. Az előállított (le) általános· képiéül vegyüieteket a 4. táblázatban soroljak tel.
fejáhlgzst i let általános képletű vegyületek
Példa száma R'5 Rss RJ R!i) ES-(+)- vagy PAB-(?)· -MS tM-felk
95. H ®a Me OiPr 594,4
96. il i8u Me Oki 580.3
97, H ilks Pb OE: 642,3
98. H :Bu Pb OiPr 656,5
99. il ÍBu Pb OlBu 670,5
100. Μ ÍSa Me OiBo 608.5
101. 1-1 ÍBa Me OMe 566,4
102. Me H Pb OiPr 614,4
103. Me H Pb OEí 600,4
104. Me il Me Oki 538,4
105. Me H Με OiPr 552,4
106. H Με Me OíPr 552,4
107.. H Me Me Oi-.·?: 558,4
KIS. Me Me Με Olit 552,4
109, Me Με Me OiPr 566,5
110. M'e H Me OiBu 566,3
111. H ciklopropü-CH? Με OEt 573,6
112. H cíklopiOpil-Clk Me OiPr 592,6
113. Me K Me OMe 524,5
114, Me H .3,4-ö»:ti1éit-dlox ifesűl OiPr 658,3
US. Me H Me ü:Mr 552,2
116, Me 1-1 Με OnBu 566,5
HL_Ré|da
-3szpaaű-t2-áüaamotli-am;<l)-iaQpropl1észfer [Π17) képlet j ί )
A vegyületet {2-(4,4-dlnteii!-3'{4-[3-(2-t;te;iife»iÍ)-tíre!doj-beuz3l}-2,5-dioxoi»5!ds20iidit!-l-!!j-acotllj-L-aazpartil—(S-adamantiíamidj-böl és jzoprepanoiból, a 95., %·., 98-102. és 104-116. példánál ismertetett .módon állítjuk elő. Kiindulási aszpmril-származékként 0,37! ssaei vegyületet alkalmazunk. így 210 mg cint szerinti terméket kapunk, FS(*)-MS; 715,4 (M-HIy.
teAMSA<AOÍAj.Ayed^^ [(118} képlet]
A vegyületet S)-2-benziloxiksrbmilamíso-3-{{4,4-(Sjnet3Í3-í4-[3· <2-metiUenü)-ureido]:-beszilj -2,5-dloxoimídazoiidm—l-ill-acetilamiáoj-íaopiotmvtói és izoprepanolbői, a 95., 96.,98-102. és 104-116. példánál ismertetett módién állítjuk elő. Kiindulás! ptopionsavszármazekként 0,465 remei vegyületet alkalmaznak. így 233 mg cím szerinti terméket kapusuk. ESri)-MS; 687,3 (Μ+ΗΟ.
.n*M2A.pékh
A szintézist az MM Nielsert, H, Öxmdgaard, Journal'ofF/remaceífticaí tew, 77, (4), 285 (1988) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerinti móds® (R)-3-{2-(4,4-díreeti!-3-H—f3:-(2-metüfenil)-afeidoJ~-benzil)-2,5-dioxoitnidazolidin-l—ilj-;3e&íil;»niuo}-3-mrijlpropkmsav és felőrseetamid (119., 120., 122. példa), illetve klórmetilpivalát (121. példa) vagy (í-kióréti!heti!karbo3tát (123. példa) vagy brómmedlacetát (124. példa) reagáltatásávai végezzük. A .reakciót 80 “'C-ou hajijuk végre, A termékek, tíxziüását HPLC ütján Sephadéx LH2Ö tölteten ueetonitril és víz- elegyéveí eíttülva végezzük. Kiindulási pjepiensavszáffmtzé&kéítt 1,374 mmol vegyületet alkalmazunk. Az előállított (lf) általános képietü vegyületeket az 5. táblázatban soroljuk fel.
5. táblázat (10 áltáláuos képietü vegyületek.
Példa száma ..............................'iF Hozam .ES44)- vagy FAFHH-MSiM-HiX
119. G-Ci-b-CO-NMe: 280 mg 595,5
120. O-CHrCO-NE{>; 435 mg 623,3
121. •ö~C,-H2*Ö-C .O-'t.3u 291 mg 624,1
122. G~CBrCO-NH2 374 mg 567,5
123. O-CH(Me)-O-CO-0Fl 133 ing 626,5
124. O-CHrO-CO-Me 276 mg 582,5
126-I29,példa
A 125., !2?„ 128. és 129. példa szerinti vegyületet az 1. reakeiővázlat A, S, Β (I. módszer), £, F, G, H (2. módszer) szerint állítják slö. A H lépésben (111) általános képietü .ammoszármazékként a 125. és 129. példái!;»! ÍR)-3-«»nmö-3-meti1pmpanelt, a 128. példában (S)-3-;iminO”3-fe»j|propanolí, illetve a 127. példában <$)-3-amino-3-{4-meroxifeoit)-propasoli alkalmazunk. A 126, példa szerinti vegyületet az 1. -reakcióvázku. C, D (!.. módszer), E, F, G. FI (2. módszer) lépéseivel állítjuk eiö. A H lépésben (111) általános- képietü amihoszármsrzékként (S^S-ammoCS-femipmpaneít alkalmazunk. Az előállított (lg) általános képietü vegyületeket a 6. táblázatban soroljuk fel.
öMáblgzgi (lg) általános képletö vegyületek
Példa száma ;V .........0C R: ES-C+}- vagy FA8~(+)~ -M5 (MaH)”
125. H ISa Me 538,4
126, Me H Ph 558,3
127, H lek; 4-metöxiténil 630,3
128. H iBu Ph 600,2
129. Me :Bu Me 552,2
A. 125-129. példa szerinti vegyöletek előállításánál alkalmazott J-aminopropanylszármazékokat a kővetkezőképpen állítjuk ele, íSj-AAmmo-AfefolprpEtetol
3.5 g (15,2 mmol) (S)-3-amiao43-feraipropi:onsav-eai-észter-hidroklorid 150 ml abszolút TIlF-fel készült sznszpenziójához jeges hűtés közben részletekben hozzáadunk. 1,45 g (38,1 mmol) lltiumalunríníumhids-ídet, és az elegyet 1 óra hesz-azat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges hűtésközben óvatosan hozzácsepegsetünk 5 ml vizet. A kapott csapadékot leszűrjük, a szőrietet vákuumban bepótoljuk, és a maradékot DCM-bén oldjuk, az oldatot vízzel exáaháijuk. Á szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szürjök, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 1,84 g (S)-3-arra:to-3-íeridpröpauolí kapunk.
(R)-3-ARŰno-3-;rÍetiÍprQgarioi és (S)-3-anűnt>-3:14-raetexifend)~pfopar;ol
Áiusnniümtdklerid abszolút dsetólőtenel (í mmol aluminhías-triklortdra számítva .3 ml) készült •oldatához részletekben hozzáadunk 1 ekvivalens litiumalumtntumhfdriíH, és az elegyet visszafolyatő hűtő- alatt 30 percig forraljuk, Ezután: lassan bozzácsepegtetöak 0,4 ekvivalens· (Rj-S-air-nio-ó-uíetilpropionsav-terc-buíilészterl, illetve (S)-3-ainir;c>-3-(4-meíoxiféail)—propronsav-terc-fentrleszíert, és a reakciőeiegyet 1 óra hosz-szat visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. Ezután .jeges hűtés közben óvatosan hozzácsepegtetíink vizet (1 mmol lítiumalatainsumhidridre számítva 0,072 ml) és vizes kálrarahithosid-oldatot i 1 mmol íidtmmlumítütmitódridre .számítva 1,688' g kálium-hidroxid 2,8 ml vízben). Az elegye; egy éjszakán át szobahőmérsékleten állal hagyjuk, majd az -etetés fázist dekantáljuk, és a maradékot többszőr elkeverjük dletlléter és DCM Hegyében. Az egyesített szerves fázisokat- nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így a megfelelő aminoaikoholt kapjuk.
13lkse|da íR):3~lLSA2jy^Dimeti!JAH14ete^^
-msliigEaEiP^ 1030) képlet]
56.5 rag (R)-3-((S)~2· í:4,4-áiií!etil-3-{4A3-feudureido)“ bettzil5-2,5-4texoÍmídazoíidin· 1 -111-2-(2-metilpropíl')-acetí.l-nmmoI-3-tnetilpropanoít és 10,8 mg káliembromidet feloldunk 3 ml etil&cetát, I ml toluol és 1 ml víz Hegyében, Ezután katalitikus mennyiségű 4-acetatnidö-2,2,ő,ő-tetrámettlpiperidin-1 -oxilt 0-4-aeetanudö-TEMPÖ) adunk hozzá, majd 0 “C-oe bozzácsepegtetjük 0,5 ml 1.3 tömeg/térfogaf%-o.s nálriumhípokloriioldat, 0,5 ral telkeit aátriumhidrögénkarbonátoldat és 1 ml víz elegyél. Az elegyet 0 °C-on 25 percig keverjük. A reakció végbemenetéi® után az elegyet etilacetóttal keverjük, a szerves fázist aátriumtiosznlfátoldateal mossuk, és nátriumsadfáton szárítjuk. Szűrés utón az oldószert forgó lepárlóban leáesxttéáijuR, és a maradékot révére tázisú HPLC útján tisztítjuk (eluálószer víz és aeetonitrii etegye). így mg cint szerinti terméket kapónk, örijtétéa
5Öígíite?^ ((131) képlet]
A terméket szilárd fázisú szintézissel, a am-helyettesíteti karbonsavantídok előállítására a megadott általános módszer szerint, 0,5 g (R)-5-](S)-2-]4,4-dinteiíl-3-í4-(3-ténílureido3-beozíi)-2,5-<iioxoím!:diizobdíri-d-ii)-2-(2~n»et.ü:pfop}l)-^;ettl-m»iol-3-n3etilprojáoí»iav· és Rink-axoid gyanta alkalmazásával állítjuk elő. így 349 mg cím szerinti terméket kapunk. EStéj-MS: 551,3 (M-f-H)*.
A termékei a 131. példa szerinti módos (S)-3-((S)-2-{4s4’~dtrfteid-3-:[4-(3-fe:idmeido3-beozd)-2,5· -dloxoimidazolidtn-l--tí(-2 -(2 mtedlpropiti-aeetéanköoj-o-feml-piOpiosrsavból állítjuk elő. BS<+)-MS; 613,3 .US3-2-14:4-Diínetil-3-i4Jőd2mi®ilfo!ÍjBoiáoEbenzilfoA^^ vitéiijgfdgÁDririCisjhLm^íirtiHekúHivi.vj^stdi;; Is 133)képlet)
A vegyületet szilárdíázísú szintézissel, a peptidegységet tartalmazó: (1) általános képleté vegyületek előállítására leírt általános eljárás szerint állítják eiö. Az Asp-Val-Pro tripepíiáegység felépítéséhez ő g 2-klórtrítiíkimíd-polfetirolgyarttát 4 g Fmoc-Pro-OH-vai kapcsolunk. Az Frooc védőcsoportot leírásújuk, majd a második kapcsolási lépésben 3,1 g Fmoe-Vai-OH-i adagolunk, az Frnoc csoport újabb lehasüása után a harmadik kapcsolási lépésben 3,4 g Fínoe-Asp(OtBu)-OH-t adagolunk. így 11 g Fmoc-Ásp(OtBa)-Val-Pr<?-va! kapcsolt gyantát kapunk. Az Fmoc védőcsoport tehasítása után ebből a gyantából 4 g-ot 2,7 g (8)-2-(4,4-dimetil-3- (4-[3-(2~metilténil)~ureido)-l>enzíll-2,5-di<ís<;H3Údaz<didsn-1 -d(-2-(2-meti1propil)-ecets;ivv;ii, 1,8 g TOTO-val, 0,75 g HOBT-vel és 0.72 g DiPFA-val kapcsolunk 25 ml DMF-ben. A gyantát TFA és DCM elegyével mossuk, majd a gyantáról .a vegyületet tébasiéjuk (és ugyanakkor a tere-buiílészter védöcsoportot is lehas&juk). A hasítási oldatot bepótoljuk, és a maradékot dietdélerböl kristályosítjuk. így ?5Ö mg cím szerinti terméket kapunk. ES<+)-MS·: 792,5 (M+Hf.
IMtéktété v?;vparrA::2:yd.:y;,y;i3;pyyd) [(134) képlet]
A. vegyületet az 1. reakclóváziat C, D (1. módszer), E, F, G, Ff (2. módszer) és J O. módszer) lépéseivel állítjuk elő. A H lépésben (Ifi) általános képleté aminoszármazékksut 1,41 mmol L-asapamgínsav-(2-adamantiiamidjrtere-btéilésztert alkalmazunk. így SÖ4 mg cím szerinti vegyületet kapunk. FS(-;-)-MS; 673,4 (Vi H) .
135-158. példa
A 135-158. példa szerinti karbasnídszánnazékokai az 5, reakcióvázlat. B változata szerint állítjuk eiö. A megfelelő S-^-íH-Fnjoc-aröisoj-benzáj-hidantoínkarboasawt 3:-aminö-3--(3,4-meji'léndioxifend)-propions&vval 'kapcsoljuk, amely utóbb; a szabad 'karboxiícsoportoo keresztül gyantához vau kötve, majd az
Fmoc. védőcsoportot .eháYöIiíjyR, és az aminocsóporton a megfelelő izocianáttai, illetve di(N«sxatóaimsdsí}·
-karbooáttal a megfelelő amiaszm-mazékot állítják elő·. Az- előállított <i h) általános képiért vegyületeket a 7. táblázatban soroljak lei.
7, táblázat (rt) általános képiért vegyűletek
Példa száma HA R LS-'(r)- vagy FAB~ íAFHf
135. 2-metilfesil H Me 672
136. 2-metoxibenzil H Fh 764
137, 2-metil.femi Me Fh 748
138. 2--íx iSuonae tílSmll .11 Me 72ó
139. etil 11 Me 610
140. 4-trtflnormedliend H Me 726
Ϊ4Ι. ciklohexil H Me 664
H2. 3-metílfml H Me 672
143. 4-fíuorleml. H Me 676
144. 4-metiifcKtl 1-1 Me 672
145, n-propil fi Me 624
146. 4-dzopropilfertl ii Me 700
147. 3,5-bisztriBuoemetílfenil H Me 794
148, 4-tnfhiörmetóxi-föhil H Me 742
149. 2-friftuonaeiöx.ifeií ii Me 742
150. c-ídtrofertl H Me 703
151. 4~metoxiíe»íl lí Me őírt
152. 2-metoxifesil H Me 688
153. 2-kíorfeml H Me 692
154, izopropii H Me 624
155. 3-metoxitenil H Me 688
156. tere-budi H Me 638
157. beírtál H 61e 672
158. fenil ii Me 658
ig^m.P.éfe
A 159-166. példa szerinti karbarntd-származekokat az 5. reakeiövázlat B változata szerint állítjuk elő. A megfelelő 3-{4-(N-Fmoc-amihoj-beaztlj“feida8foiakafoonsasfat 3~amioo-:3--C'3,4-metöénttioxifená)-propionsavval kapcsoljuk, amely utóbbi a szabod karboxil-cseporton keresztül gyantához van kötve, majd az Fmoc védőesoperíot eitávoli^ak, és az amínoesoporton a megfelelő izotiocianáttal a megfelelő amímzármazókot ál 11 tjük elő. Az előállítón <lk.) általános képletü vegyületeket a 8. táblázatban soroljuk tél.
(Ik) általános képietű vegyületek
Példa száma RSJ ES-(t)· vagy PA3-6O-MS (\l· H)
159. 2-metilfenii 750
160. 4-o5.emíenÍÍ 756
161, boözil 750
162. 2-jódtenil 862
163. 2-metoxí.teníI 766
164. terc-büíil 716
165. 2-tettahidroluritetíl 744
166. 3-metoxifeail 766
A 167-182. példa szeriad vegyületeket az 5. reakciővázlat R változata szerint állítjuk elő. A megfelelő 3-(4--.{N-Fföec-'amitx^beazi'lj-hídatttóinkarbossavat 3'-amlrto-3-(3s4-metíléndioxtfoíal)-propíoasavval kapcsoljuk, amely utóbbi a szabad faboxilesoporton keresztül gyantához van kötve, majd az Praoc vádöcsoportot eltávolítjuk, és az araloecsnportot a megfelelő karhnmádá vagy araiddá alakítják. Az előállított (lm) általános képietű vegyületeket a 9. táblázatban soroljuk fel
Pjábiázat (fct> általános képietű vegyületek
Példa szármj OS-t ·}- vagy P ÁB-( r)-MS (Μ9Ή)
167, benziíoxt 735
168. feniloxi 721
169. terűi 705
170. 2-íG.etsibe.nzií 733
171. 2-medltenil 719
f-- 2-kíőrfeml 740 •
73. 2-fsuorfenií 723
174. 2-mtre lenit 750
175. z-trífluonsetdbeszái 787
176. 2-jódlénil' 831
177. 2-metoxifeaii 735
178. '2-btómfeail 784
179. 2-brómbenzil 798
180. zdlaorbenzíi 77,7
181. 2-nitíoheszil 764
182. 2-klőrbeGzií 754
183. példa dSd^k£8M>0h^^§Sámhl2á^Ífe®^«y ÍUS3) képiét)
A vegyületet az 1. feakeióváziat A, 8, D (1. módszer), E, F, G, H (2. módszer) lépései szerint éiiríjsik elő. A K lépésben (Hí) általános képietű amíaoszánuazékkéot 0,3.3 .tnotol) <2RS,3R.t-3~ammo-2,3-difenUproplomavmettlésztert. alkalmazunk. A 1 lépésben az észter védőcsoport fcfeasiíásár a 2. módszer szerint 5 ekvivalens 1 u vizes lidurnhidroxídoklat segítségévei metanolban 3' óm alatt végezzük, az oldat ρΠ-ját TFA segítségével 3 értékre állítjuk. A kapott szilárd anyagot lesztvatjtrk, és vákuumban szárítjuk, így 81 mg cím szerinti terméket kapnak. ES(*)-MS: 704,2 (M-HTf,
IBrlMjléidg
A vegyületeket az 1. reafecióvázlat A, 8, D (1. módszer), E, F, G, H (2. módszer) lépéseivel áltdíak elő. A H lépésben (.111) általános: képleté winoszármazék'ként 0,5 mmol következő vegyületeket alkalmazónk: a 184,, 185, 186. és· 188. példában .a megfelelő {5>3-ammö^3-arilptöpiö’mv-ícm-huttlészts«,, a 187. példában (S)-3-ammo-3-pentaÖuorfenilproptonsavetíléaztert A 184., 185., 186. és 188. példában a J lépést az 1, módszer •szerint, TFA segítségével a 187. példában a 2. módszer szerint, lítiomhidroxid segítségévei 183. példában· leírt módon bajijuk végre. Á 187, példában kapott termék Iliiomtrifluomcetátoí tartalmaz. Az előállított (la) általános képietű (S)-3-((S)-2-l4,4-dxmeld.-3:-i'4-(3-(2-ia€tüfesil>-ureido}-betizdj-2,5-dÍoxonntdazoiid3n-Í-}ll-2-(2’ -nretflpropilj-acettlammolrí-asfilpropioosavakat a (0. táblázatban soroljak lel.
10. táblázat (ín) általános képtelü vegyületek
Példa száma r! Hozam ES-f-G-MS i M-BF
184, 2-natbf 85 rag 078,3
185. 4-biíérsiiü (40 mg 704,3
i 86. 1 -nalbl 100 rag 678,3
187, peutatlnorféni) 580 mg 724,5
188, 2,4-ditneíoxdéntl 320 mg 688,5
J(RShl:MgbM-fend-3 -14-f 3 TT-merilő^iv^eidfiTfegagű ),-2 rt>rtlloxa1midazolidíar-.b
1(189) képiért
A vegyületet .az L reakéióvázlat C, D (1. módszer), B, F, G, H (2. módszer) és J (1, módszer) lépései szerint állírtuk elő. A H lépésben (Hí) általános képietű atttinoszármszékkérat 0,5 mmol) iS>3-gímso-3-(2,4-dimetoxjfeaíO-propjonsav-tere’toilésztert alkalmazunk. így 320 mg cím. szerinti sesnéket kapunk, ES(4)-MS;
750,5 (M-ríáf ·
A vegyületeket az 1. re&keióvázlat C, D (I. módszer), E, F, G, H (2. módszer)· lépéseivel állítjuk elő. A Fi lépésben 0,25 mmol megfelelő (RS)-3-aintno-3-arilpropíonsavetilés2tert alkalmazunk, A 3 lépesben .az észter védőcsoport lehasitását a 2. módszer szerint, iítlumhtdtoxidá&l a 183. példában ismertetett módón végezzük. Az ekiéllitott (ip) általános képiétű (RS)-3-((RS)2-{(HS)-4-!r!etíi-4-?iénii-3-·(4-i 3-(2-metiífeailf-ure~ idoj-ljenzni-lyS-diöxoimidnzohdm-l-ill^-ll-nsetjlpn^ilj-acetibaíniiiol-S-arilpropjonsayakat a 51. táblázatban soroljak lel.
(Ip) általános képletü vegyületek
Példa száma Hozam ES-{4).MS (M+H)
196, 3,4~álmetí>.xifeníi: 145 mg 750,4
191. 4-;ere-buíjlfémí 161 mg 752..4
192. 4~Eu.öríéml 163 mg 714,3
193. 4-metoxifeml 159 ing ?2ö,5
194. 4-tzobatíí(efiil 159 mg 746,5
195..MM.g
Ü*£&2JÍudtadfoóilobfcMÜ^ ::AíBÍi6XöÍíSAda2^1idg^Vdl·^^ {(195) képlet]
A vegyületet az 1, reakelőváziat C, D (L módszer), E, P, ö, H (2. módszer) lépései szerint ádítjuk éld. A. H lépésben (Ili) általános képietö amihoszárnrazékként 6,25 mmol (R5)-3—amino-2-(n’buülszöl&aílanüao)-proptonsav«dlészíerí alkalmazunk. .A 1 lépésben. az észter véáőcsoport. Sehasítását a 2. módszerrel analóg módon, a 183. példáéhoz hasonlóan hhum-bidroxiddal végezzük. Hozatn; 259 mg nídumtriffnotacotátot tanatesaz). ES{e)-MS: 749,4 (M-H-l)'.
6ό656Κζί11-2^;-όίοχοήηίΑ^ζοΕό1;ν Ι ·ί1Ε2:(2-!ΏθίίΙρΓορ1Ι)-§ΰρΐίΡη3ΐηί>|-3-&ηίίρΓορΙίΖί·5^ ((196) képiéi]
A vegyületet az 5. reakcióvázlat .szerinti módon állítjuk elő, a gyantához kapcsolt (RS)-3-asht5o-3-fenilpropxonsav és .a· megfelelő, az 1. teakclóvázlat szerint előállított (Ha) általános képletü hidantolnkasbonsav kapcsolásával fa (Ha) általános képletü vegyüleí soemtyisege 0,05 mmol], Így 4,2 mg cím szertől: termeket kapunk. BS(+)-MS: 628,1 (M+H) .
A vegyületeket az 5, reakeióvázlat szériád módon állítják elő, a megfelelő,, gytmtáboz kapcsolt, 3-heíyzetheo helyettesített {RS)-3-aadno-propionsavak és a megölelő, az I, reakeióvázlat szerínd módon, előállított (Ha) -általános képletü hidsttíoínkarhonsavak kapcsolásával [a illa) általános képletü vegyületeket 0,65 mmol mennyiségben alkalmazzuk]. Az előállított (lq) általános képletü, J-belyzetben helyettesített (RS)-3<{:S.S}-2-](RS)-4-metil-4-ienil-3-{4-f3-(2-{netiJle»íl)“8reldo]-benzÍll.-2,5-dloxoi:nd:dazolidin-l-Íl]-2-<2-metilpíOp!Í)'aceíslamí8o}pí<;piötisav:jkaí a 12. táblázatban -soroljuk lel.
OMáblázat (Iq) általános képletü vegyületek
Példa szám;: R? Hozam ES-14-}-MS (M-í-í)
197. 2.,3,5,ő-tetrafiuorfcsil 15,1 mg 762,3
198. 3-metoxifenil 9,7 mg 720,3
199. 3,4-eüiéndraxs.lénil 9.8 mg 748,3
200.. 4-· riOuortnetoxiíéml 15,6 mg 774,3
201. 2,3-dimetoxiíeml l0,9 mg: 759,5
202. 2-kló:rteml 14,6 mg 724,3
201 3-metíUénil 19,7 mg. 704.3
204. 3,4-difinorfeml í 5,0 mg 726,3
205. 2,ó-di8uorfénil 16,1 mg 726,4
206. tere-butil 6,1 mg 669,1
207. 3-ílucríeml 11,3· mg 708,2
208. 2,4,4-trimetilpentil 4,3 mg 668,3
209, 4-klós'fenii i 6,4 mg 724,3
210. 4-dimetilamino-1 -naftll 0,8 mg 783,4
211. bíclkfof2.2.1 ]hept-2-én-5'jl 0,6 mg 706,4
212. s-okíll 0,5 mg 726,0
7.11 4-roetöxi-2,3-dimeíüfeml 4,3 mg 765,2 (
214. 2-Öaorfenil Lí mg 725,1 íM'NXk)
215. 2,3-dtklőífexítl 12,8 mg 758,3
216. ] 4-íltiöríeail 1,7 mg 703.3
217. 2-klór-5-mtro.féníl 13,1 rag 746,4
218. 4-(í?-lyuíil}--fcnd 17,9 mg 746,4
A vegyülstekct a 4. {eakciővázlaí szerinti módon szilárd fázisú szintézissel átütjük elő, A klórtriiilkk’i'íö polisztirol-gyautara kapcsolt aszpartilíenilglicm-tete-butiléssztett a megfelelő, az 1. reakcióváziat szerinti módon etoíüirföíí, 0,05 mmol (fia) általános képletó fekisutoinkrarbomsavvaí kapcsoljuk. A gyantától történő {«hasítást 20 percig 10 térfogati» TFA-t tartalmazó DCM-mel végezzük. így 4.7 mg cint szerinti terméket kapunk. ESf-t-j-MS: 846,9 (ΜΟ-Ηχ.
220. példa
1(220} képletj
A vegyületet az k reakcióváziat C, D (L módszer), E, P, ö, H (2. módszer) és l (1. módszer) lépései szerint állítjuk elő.. A H lépésben ÍHI) általános képletű aminoszáfmazékfcént· (Rj-S-ammo^-m^ilpxopionsav-tero-hutilésztert alkalmaznék.
221. példa ((221) képlet]
A vegyületet az 1. r«^cióvázbt A, B, 0 <1. módszer), E, F, G, H (2, módszer! és 3(1. módszer) lépései szerint sllltiuk elő. A H lépésben 011}· általános képletü afRiRöszármazékként (R)-3-arö!n<!-3-metilpmpionsav-tere-bottlészten alkalmazunk.
Teszttnődszerfeéní az (!) általános képletü vegyüíeieknek a VCAM-1 és V1A-4 közötti kölcsönhatásra gyakorolt hatását a következő, erre a kölcsönhatásra specifikus vizsgálattal vizsgáltuk, A ceiiuláris kötöparimreket azaz a VLA-4 iategrinetó természetes formájukban, a leukoeíta csoporthoz tartozó harsán U93?-sejteken (ATCC CRL 1593) található felületi molekulaként alkalmaztuk. Specifikus köiöpartnerként géstechmkaí úton előállítót· rekombfaáns oldható fúziós proteineket alkalmaztok, amelyek a humán VCAM-1 exíracöoplazmaiikus doménjéöSi. és egy, az IgG l alcsoportba tartozó iramán ímmmglobalín tosstans- régiójából állt.
G937;?seitek.(ATCC CRL (593),hVCAM-1(1-3)-IgG-re történd tapadásának mátósG-e szolaáió s/izst;áte
A humán VCAM-1 extraeellulárís döntésiének expressziójára egy, a faunán iounanglohulls,. az IgG! nehézláacártak (horog, CSS és CH3 régió) [Dr, Briaa Seed, Massaehuseös General Hespiíal, Boston,. VSA; v,ö. Danáé és Aruftö, A-»c. Mfa'. Acad, Sci: MM §&, 6405-6407 (1991)1 genetikai szekvesciájával kapcsolt genetikai konstrukciót alkalmaztunk. A hVCAM- i(i-3)-I«G oldható Miös protein tartalmazta a humán VCAM-1 három atnínoteoaijfalis· exíraceliuiárís hntnunglobnlhiszerü döntésiéi [Daniié és Aruftö, Proc. Ma/ί Acad Ser. MM 88, 64Ö3-6407 (199!)],, A CD4-IgG-'t [Zcttlmelssl et al., DMA and Cell Piaiagy, 9, 347 (1990)} negatív kontroll -céljára használtuk fúziós proteinként. A rekomfrináns proteineket okiható ppoteúskéat, DBABMextrán segítségévei végzett DNS-transzfekció után COS sejtekben (ATCC CF.L1651) ismert módon expresszákattok [Ausubel <?r«/., öómvh pv'íüoíM fa. nrnfacö/orórofa^y, (John Wiíey & Sons, íné,, 1994)1.
2. ,y917;ioit^MCáMrl04H§SíaJtófc^gíO^Sán^n^^^^lóvíg§^kt
2.1 96 mólyedéses mikrottixáló lapokra (Nőne Maxisorb) löö pSAnéivedés mennyiségben· kecskében termelt anti-bujnán-lgG antitestoldatot (lö gg/ntl 51) mmohi-es Tris-oldatfeast, pfM9,5) vittünk fel, és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten inkubáltuk. Az antítestoláat eitávol itása után FBS-sel egyszeri mosást végeztünk.
2.2 150 plónélyedés hlokkolópuftrt <1 t% BS.A. FBS-ben): inkubáltunk 1 óra hosszat szobahőmérsékleten a lemezeken. A hlokkolöpeífer eltávolítása után FSS-sel. egyszeri mosást végeztünk,
2.3 .A -rsiuszfefcták COS sejtek ssjttenyészetének íekhúszójábó! 1ŐÖ pl/mélyeáes mennyiséget inkubáltunk szobahőmérsékleteit 1,5 óra hosszat a- lemezeken. A COS sejteket olyan plazmiádai traoszfektáhuk, amely a VCAM-i három N-iermioálő imnmaglobultnszerü doménjét a humán lgf.L fe-részóhez kapcsolva [hVCAM~:i(l-3)-lgG) kódolja. A hVCAM-l{!-3)-!gG-larta!om kb. ö,5~I ingtad volt. A lelök-szö eliávolkása otás PBS-sel egyszeri mosást végeztünk.
2.4 A lemezeket löö pl/mélyedés mennyiségű Fo-reeeptor-biokkolópuferrel (l sng/ml y-glöbuhn, IOötntnol/1 NaCI, 1ÖÖ pmol/i MgCl>, löö ptnol/l MuCT, löö n-anol/'l CaClj, 1 mg/ml BSA Sö wsol/i-es REPES-hen, pH“7,5) inkubáltuk szobahömérséklétén 2Θ percig. A Fe-reeepíoMöokkolöprifför eltávolítása után PBS-sel egyszeri mosást végeztünk.
2.5 20 μϊ kötöwffeft készítettünk (s09 mmol/1 NaCi, 100 gmol/l MgCk, 100' nmobl MnCU, löö pmol/lCaCW 1 rag/ml BSA 50 mmol/l-es HEPES-ben, plW7,5), amelyet hozzáadtunk a vizsgálandó anyagot tartalmazó 10 pl kötőpnllerbez, es az elegyes 20 percig ijjkuháltuk. Kontrollként VCAM-t elieat antitestet (SB'T, No. SBA6) és VLA-4 elleni antitestet{.bnmaaoctem, No. 0764) alkalmaztunk.
2.6 Az U9.37 .sejteket 20 percig Fc-tecepinr-blekkolópteiérbetr mkufeáksk, majd mélyedésenként ÍÖÖ' ·μ! mesntyiségben és Ixlö’/ml koncesbációbssnbemértük (végtétfógat 125 pl/raélysdósA
2.7 A lemezeket 45 tfO8 szögben óvatosan stop-pufferise <100 rrasol/1 NaCi, WÖ pmol/l Mgük W0 gmol/i MsiCW WO μχηοΐ/ΐ. CaCL 25 mmel/l-es· Tris-bec, pH~7,5.í merítettük, és kícsapattuk. Az eljárást megismételtük.
2.8 Ezután 50 μΐ/mélyedés testóeídattal (16,7 pg/ml Heecbst színezék No. 33258,4t% formaldehid, 0,5 t% Tíiton-X-ÍÖÜ FSS-beo) 15 percig íököfeáliuk a lemezeket
2.9 A lemezeket kicsaptatok, és 45 os szögben óvatosan síop-puOerbe (100 mmol/1 Na€l, Wö pntol/i MgCI2, 100 pmoVl Mk€E, löö μηιοΙ/Ί CaCE 25' mmal/l-es Tris-ben, plí~?,5) merítettük. Az eljárást megismételtek, Végűi a lemezeket a rajtuk tevő folyadékkal együtt Osfóp-pyffer) egy sifoSucáfotetetben (Mílfipore) mértük (érzékenység: 5; szűrő: gerjesztési büllái’drasjsz:: 360 sm, emissziós hullámhossz: 460 nm).
A megfestett (.193? -sejtek: állal kibocsátott fény intenzitása a teraszén maradt, a hVCAM-1(1-3)-sgG-s megtapadt (1937 sejtek számának mértékét, és igy annak mértékét adja, hogy a vizsgált anyag a megragadást: mennyire képes gátolni:. A megtagadásnak a vizsgált asyag különböző koncenteácídniál mért gátlásából számoltok az íC)t; érteket, azaz azt a koncentrációt, mi a. megtagadás 50 %-os gátlását erethnényezi.
Az (1) általános képletó vegyületekkel kaptát vizsgálati eredményeket a 13. táblázatban foglaltuk.
össze.
láteáblázat
Példaszám IC$» <nmol/l) Példaszám 1C^ (nmoi/1)
1. 6, 8. 4 30 3,8 5 7 0 5 2,5 20
10. 600 II W
15. 30 16 55
17.. 1,5 19 3
20.. 160 21 520
22, 4 23 16
24, 6 25 6
26. 2900 27 2?
28. IW 29 890
30. 580 34 490
38. 400 41 1470
42. 47. 470 0,85 43 49 740 13
58. 450 61 24,5
62. 5 6? 2,3
68. 200 90 82
91. 210 92 40
93. 7 94 22
133. 1.5 1:84 4
185. 15 1:86 2.9
187. 2,5 188 1,6
189. 50 190 8
191. 122 192 50
193. 15 194 450
195. 23 196 25
201. 25 205 95
214. 17 216 50
217. 40 219 175
A Íeukochamegispadásí modellben patkányok venuláibaa 'vizsgáltuk. a leukocíták mcgt;spa<idsána.k (I) általános képletö vegyületekkei történő befolyásolását. A leukockák ppsztkapilWls venulák endoiélíumán való megtagadását a gyulladásos reakciók fontos lépésének -tekintik [J.M. Bártan, Sitted, 65, 513-525 (1985)]. A feukociíákRak a vérből a gyulladásos területekre való» ioboreódása az események jól koordinált dinamikus sorrendjében játszódik le, amiben a kenaotakükus etiokiaek és a eelíálám tapadó molekulák aktív szerepet játszanak. Úgy találtuk,, hogy a VCA.M-i/Vl..A-4 kölcsönhatások a leakociták megtagadásában és vándorlásában, valamint a véredényeknek a különböző közvetltőanyagok és citokínek által indukált makromolekulák (D. Seiffge·, Jm. „ ÍS. 301-308 (1995)j számára való fokozott átjárhatósága· kialakulásában meghatározó: szerepet: játszanak. A jelen modellben endoterinok, például zymosan, baktéríumíexmok, például lipopoliszaeharidok (I.FS) vagy Freand-iéle adjnváns helyi vagy szisztémás injektálásával általános gyulladásos, állapotot, ílíetve mániás Izületi gyulladást hoztunk létre, ami a leukocíták megtapadásátés a nxegbetegedetl szervek ;orüieíére való vándorlását eredményezi. Meghatároztuk az endoterin által előhívott fokozott megtapadásl az endotéüntnoa.
A íeukocriák. megiapadásának meghatározásához egy kaxaeraforditó mikroszkópot (Zeiss gyártmány) alkalmaztunk, amely egy videorendszerhez volt csatlakoztatva. BimnemS, kb 250 g testtömegű Sprague-Dawley patkányoknak enyhe haiotán-érzéstelesítésben zymosartt, illetve baktérium endotoxmt adtunk injekcióban. A kontroll állatok ugyanolyan- térfogatú 0,9 töm./térf.%-os konyhasóoldatot kaptak. Ezután a vizsgált anyagot szubkuláa vagy orálisan egyszeri vagy többszöri dózisban adagoltak az állatoknak, A méréshez a patkányokat egy i ,25 g/kg istrumuszkuláris injekcióval eikábítotíuk, és egy -üacbeáiis csövön keresztül spontán lélegeztettük. A testhőmérsékletet egy szabályozható fűtőtakaróval 3? C-on tartottuk, A mikreszkőpaszíai egy termosztatizált (37 ft-C) ablakán a vékonybél fodrokat egy a hasfalon vágott nyíláson. keresztül óvatosan szabaddá tettük, és 37 *C~on folyékony páráimnál fedtük. Három tompa tűvel és gyurmával -a feélfodor tteocekáiís területét megfelelő helyzetben tartottak. 30 percig társé kíegyenlftés-i idő után, -rdközben a szövetek stabilizálódtak. a 20-30 pm átmérőjű és kb, 100 pm hosszúságú területen fevő poszt-kapilláris vonulókban meghatároztuk a leukositák megtapadását a venulák 2-3 szegmensében 1 órás keresztté 10 percenként végzett számlálással. Egy feakoekát akkor tekintettünk az' endoíéliutnon megtapadtnak, ha 30 másodpercnél tovább stacioner volt. A kísérlet után meghatároztak a szisztémás leukoeitaszámot és a vér fibrinogéutartalmát. A leukociták megtapadásanak: a vizsgált anyag tétté történt gátlását a. kezelt állatokban a megíapadt fcskoeiták számának százalékos csökkenése formájában adtuk meg, a -kontroll állatokban meghatározott. értekre vonatkoztatva,
Q ^^dtetetü^^^gtóT4.ék®s^eg§r^
A késleltetett típusú hlperérzékenység (DTH: slelayed-type 'hypersensitívity)· modelljében- az (I) általános képletü vegyületek antitélergiás, illetve gyslladás-gáűó hatását vizsgáltuk. Á DTH a bor gyulladásos reakciója, amit antigén anyagok érzékenyük hatása vált -ki. A megfelelő gyulladásos reakció- és a- leukémia tohorzódás gyulladásos szövetekben való /« vréo meghatározására az anyagokat a következő DTH-modeUben vizsgáltuk egerekben [lásd még T.B. Issekatz,d, /tmwnal, 147,4178-4184 (i991)j.
Nönem-ü, kb. 20 g testtomegü ÖAt&’c egerek' csoportjait a bőr egy fehorotvált területén epikntán löd pi 3 töm.Ztérf.%-os. oxaz-olonoldatial szentébifoátank, amely erős gyulladásos DTH-reakciót vált ki. Hat nappal később 20 pl 1 íöía./íér£%-ös okazólöbóldaitál az állások jobb fölén kiváltottuk a reakciót. A vizsgált anyagokat a reakció kiváltása előtt 44, illetve 20 órával., valamint a reakció kiváltása után 4 órával szubkután vagy- orálisan adagoltuk. Közvetlenül a reakció kiváltása előtt, valamint 24 órával utána egy Mtítttoyo Engineering ítékrométerrd a jobb fölön a föi vastagságának változásával mértük a föl gyulladásos duzzadását. E két mérés közötti különbségei a csoport minden -állata esetén meghatároztuk, Egy a vizsgáit anyaggal kezek állatok csoportja, valamint egy nenr kezelt, kontt-ollcsoport esetén mért különbség kőzépértékét nasonlltottuk: össze. A fütóazzadás gátlásának százalékos értékét adtuk meg, .D)
Az (1) általános- képletü. vegyületek tü-dőfunketót befolyásoló hatását, valamint asztma elleni hatását -tengerimalac- modellben határoztuk meg, ami a G. Moaeevtc, Arái. Foxicof., 34, 1 (1975} irodalmi helyen ismertetettől eltér. A kísérlet technikai előkészítését a Moac-evic által fetttak szerint végeztük. Hlronertó, 3őÖ-500 g testtömegé albínó tengerimalacokat alkalmaztunk. Az állatokat egy píetizmográiba (EMI gyártmány) helyeztük, és a légzési frekvencia és légzési amplitúdó paraméterek három kimeneti értékét vettük fel.. Ebben a modellben -az asztmás légzést a légzési amplitúdó csökkenése f~a hörgőszükület következtében fellépő légzési térfoga· csökkenése) és a légzési frekvencia növekedése (“redexrcakció) jellemzi.
.Az albínó le.ngemna-Uco.kat 22 nappal a vizsgálat előtt, két egymás- «társi napon adagolt, állatonként 1 ml 0,1 tőts2íéri-.%-os ovalbnmlnolda-tfel szeazibilizáltuk. A. kísérlett aszfmarohamot 1 percig mhalálf 0,3 tŐnv'íér£%-os ovalbumlnoldáital váltottuk ki. 40-Ő0 perc pihenőidő után vizes oldatban inlxaláltattuk a vizsgált anyagokat. Ezután 30 perc pihenőidőben normál levegőt lélegeztek be az állatok. Ezt az eljárást kétszer ismételtük. Az asztmarőham életveszélyessé válása esetét? tsz: állatoknak, oxigént adagoltunk.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK ί, (ί) általános képtó vegyületek, összes -szteFeeizome? formájukban és azok bármilyen arányú elegye, valamint fiziológiásán elfogadható sóik, ahol
    W jelentése R'-A-CiR''}, R’-A-CCR^C (a) vagy (b) álialáaos képtó kétértékű csoport, ahol .a (e) általános képletű gyűr trendszer egy vagy két azonos vagy eltérő heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazhat, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetten tehet, és egy. két vagy három: azonos vagy eltérő Rb 'helyettesítővel és/vagy egy vagy két kétszeresen kapcsolódó oxigénatommal és/vagy kénatommal tehet helyettesítve,. és I. jelentése C(R* ’) általános- képtó csoport vagy nlttogéna-íom, és· rn 1 és m2- értéke egymástól Slggeilenül 0, 1.2, 3, 4, 5 vagy 6, ahol ml+m2 összege 1, 2, 3,4, .5 vagy 6;
    Y jelentése karfconitesoport, tiokarbonil-ε:soport vagy tnetíléncsíjport;
    A jelentése közvetlen kötés, egy kétértékű 1-6 szénatomos aikitéoesoport, 3-7 szénatomos citóoalkümewport, fetri-léacsoport, térisiss-ί I -ó szénatomos alkilj-csoport,. fes;ién~(foő szénatomos alkenllj-csoport vagy egy 5- vagy ó-tagú telített vagy telítetlen kétértékű heterociklusos csoport, mely egy vagy két nítrogénatomol tartalmazhat, és i-6 szénatomos alkíícsoporital vagy egy kétszeresen kapcsolódó oxigénatommal vagy kénatommal egyszeresen vagy .kétszeresen helyettesített tehet, ahol a femléaalkii- és fentlénalteítiicsoportban a íenilcseport kapcsolódik az R* helyettesítőhöz;
    B jelentése egy kétértékű csoport, éspedig 1 -ő szénatomos alkiléncsoport, 2-6 szénatomos alkemiéncsoport, ienüéncsoport, féntlén-0-3 széttatomos alkilj-csoport, (1-3 szénatomos aíktlénj-femtesoport vagy (1-3 szénatomos alkíléfo-fefol-ól -5 szénatomos a!kÜ)-csoport, ahol az 1-6 -szénatomos alkxléncsoport és a 2-6 szénatomos plkeniiápcsoport adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérő következő csoporttal lehet helyettesítve: 1-8' szénatomos tételcsoport, 2-8 szénatomé» alkenilcsoport, 2-8 s-zénatotaos aíkírdlesoport, 3-10 szénatomos eikloalkilesoport,. (3-10 szénatomos cíkioalkil)-! 1-6 szénatomos alkílj-csopert, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilesoport, az árucsoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos aril)-(i-6 szénatomos a-lkílj-csoptnt, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, a beteiomitesoportoo adott esetben helyettesített heteroani-íl-6 szénatomos a&llj-csoport:
    E jelentése teímzolikso-port, R1SOS(G);, R'NHS(Ö)2, R'CO, R?CG, R-iöCO, HCO, R*O-CIL,:
    R^CO-O-CHj, Rk'ö-CO-O-€Hj vagy (RYlLPÍOjO-CK? általános képtó -csoport;
    R jelentése hidrogénatom, 1-8 széaatomcjs alkíícsoport, 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-12 szénatomos ciktealkíIj-(Í-8 szénatomos alkifj-esoport, adott esetben helyettesi tett 6-14 szénatosxtos arilesoport. az arifesoporton adott esetben helyettesített (6-14 széxtatontos aríl)A l-8 szénatomos- aikll>-csoport, .adott esetben helyettesített heteroarilesoport vagy .a hetétoaiitesopoxton adott esetben helyettesíted heteroaril-(1-8 szénatomos sücil)-csoport, ahol az R csoportok egymástól függetlenül azonosak vagy eltérőek tehetnek:
    R’ jelentése hídrogénaieus, l-lö azénatemos alkilcsoport, -amely fl-uoratommal adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet, 3-12 szénatomos -cíktoaltelcsoport, 13-12 szénatomos cíktéallri1)-i 1-8 szénatomos. alkí.l)-csoport, az mtesopono». adott esetben helyettesített RJ (6-14 szénatomos · ahfj-osopott, az arílcsoporiös -adott esetben helyettesített ítV!-(6-14 szénatomos sril)'j-{l -8 szénatomos- alkil)-csoport, Hét, HéHl-8 szénatomos alkilcsoport, X-NH-CíMGR-R2*-, N!-NH-IV% R2íO-R28·, R2iNíR2W\ R2iC(O}-, R2ÍG-C(G)-, R22N(R2i)-C(O)-, R22C(O)-N(R2!)-. R:í!O-N~ O és S- általános képletű csoport;
    X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos addlesoport, .(1-6- szénatomos aikil}-karborttlcsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)—isarbomlesoport, (1-1Ö szénatomos aikil)-karboniioxi-(l-6 szénatomos alfoxi)·-karbonslcsoport, adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos aril)4tarhomlc.$«port, adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos ariioxsj-katóoöilcsopoxr, (6-1-4 szénatomos arilM 1-6 szénatomos alfco.xi}-karbonil-csoport, amely az arilcstsponon. helyettesített lehet, citmocsoport, hídroxílcsoport, I -6 szénatomos alkoxicsoport, (6-1-4 szénatenos arii}-( 1 -6 .szénatomos allíoxli-csoport, amely aa arilesoporton helyettesített lehet, vagy aminoesoport:;
    X: jelentése az X helyettesítőnél felsorolt csoportok vagy R; -NH-C(~N-R”) általános képletö csoport, ahol 'R‘ és .R” jelentése egymástól függetlenül egy az X helyettes Hóné; felsorolt csoport;
    R’; jelentése hidrogén-atom, 1-8 szénatomos aikilcsoport. adott esetben 'helyettesített 6-14 szénatomos arilcsoport, az .arilesoporton adott esetben helyettesített. (6-14 szénatomos ariI}-(l-S szénatomos alkíl}-csoport vagy 3-8 szénatomos cifeioalkllcscport;
    RJ jelentése hidrogénatom. 1 -lö- szénatomos aiki lcsoport, amely adott esetbe® tlaoratommal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilcsoport, sz arihészben adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos ari;}-(l~8 szénatomos a-lkil)-csoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, a hetemmifesopoxton átlőtt esetben helyettesített heteroaril—(1-8 szénatomos aíkíl)-esopo«', 3-8 szénatomos cikloalkflcsoporl, (3-8 szénatomos cíkloalkil)-(l~8 szénatomos· sikils-esyport, 6-12 szénatomos bíclktoalkiiesoporl, (6-12 széf-atomos bieíklosíkiU-íl-S szésstomos aikil)-csoport, 6-12 szénatomos ttíeikloalfcílcsoport, (6-12 szénatomos trictldoaíksi)-(l.-8· szénatomos alkil)-csoport, 2-8 szénatomos alkcnitosoport, 2-8 szénatomos alklniícsoport, RUNH, CQN(CH})R4, CONBRk COORto C0ÖR*\ CON(CHsM!$ vagy C0M1R/5 általános képletö csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-16 szénatomos .aikilcsoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy eltérd következő -csoporttal lehet helyettesítve; hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos- alfeoxicsöpört, R5, adott esetben helyettesített: 3-8 szénatomos. ciktoalkílcsoport, hidrcxíkarbcjiíl-csoport, aminokarboall-csoport, mono- vagy diü-lö szénatomos alkil}—amiöökarboml-esoport:, (6-14 szénatomos aril)-(i-8 szénatomos alkoxi)-karb<rttíi-csoport, amely sz árucsoporton is helyettesítve lehet, (1-8 szénatomos- alkoxi)-karboniícsoport, R^-CO, R'-CO általános képlett! csoport, tetraxolilcsopert, trifiaormetilcsoport',
    R·' jelentése adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilcsoport, az. arilesoporton. adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos arti)-( 1-8-szénatomos aíkilj-csoport vagy egy adott esetben helyettesített rion<?eiklnsos vagy btéiklusos, 5-12-tagá het-eroclklnsos gyűrű, amely lehel «romás, részben telített vagy teljesen telített, és amely két vagy három azonos vagy különböző teematomot, éspedig nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomot tartalmazhat;
    R6 jelentése természetes, vagy sent-természetes· antinosav, imimssv, adott -esetben a mtrogénatamot 1-8 szénatomos aikxlcsöpörtt&l vagy (6-14 szénatomos aril}-/1-8 -szénatomos alkllj-csoporttal helyettesített azaamhtosav, amely az arilesoporton rs helyettesítve lehet vagy egy dipsplid, iripepöd vagy tetrapeptid maradéka vagy ezek észtere vagy amidjá, ahol a bmkciós -csoportok a peptídhémiában szokásos véddesoporttal védettek Istenek, és ahol -az R^'-CÖ csoport amsdkötésében levő nitrogénatom egy R. helyettesítőt hordozhat;
    R' jelentése egy -Rttregéaatomon keresztül kapcsolódó 5-10'-tagú telített heteromoaocikhísos vagy het-eropolleildusos maradék, amely további egy, két. három vagy négy azonos vagy különböző györübeteroatmnot, éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatemot .tartalmazhat, és amely a szénatomokon és a további gyüröniteogénatoínoken adott esetben helyettesített lehet, ahol a további núrogénatosiok azonos- vagy különböző helyettesíthet hordozhatnak, éspedig hidrogénatomot, R8, HCO, R*Oö, K3O-CÖ, iíO-CO~(l-4 szénatomos alkil) és/vagy R3O-CO-(l-4 szénatomos alkil)· általános képiető csoportot, ahol ,Rb jelentése 1-8 szénatomos alk?lesöpört, 3-8. szénatomos cikioalkilcsopört. <3-8 szénatomos cilrtoalkíi}--(1-8 szénatomos- alkiij-csoport, adott esetbet), helyettesített 6-14 szénatomos arilcsoport vagy az árucsoporton adott esetben helyettesített (6- i 4 szénatomos aril.H'1-8 szénatomos alkiij-csoport;
    R* jelentése hidrogénatom, l-ii) szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilcsoport, (6-4.4 szénatomos arilj-íl-ö szénatomos .alkil>csoport, amely az árucsoporton helyettesítve lehet, ahol az R3 csoport a. különböző esetekben egymástól függetlenül azonos vagy különböző lehet.
    R?3 jelentése az R“ helyeitosiiőiől függetlenül az R* csoport esetén felsorolt csoportokat jelentheti, kivéve a hidrogénatomot;
    R9 jelentése hidrogénatom, aniimfcartxmitósoport, (l-lö szénatomos alköj-amntokarisosriJ-csaport, (3-8 szénatomos eikloalkilt-andncskarboinl-csopori, .adott: esetben helyettesített (6-14 széjn&omos aril)--aminokarfeoöii-csoport, Mi) szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 6-14 szétsatemos arilcsoport vagy 3-8 szénatomos· eikloalkilcsoport;
    R!<>' jelentése híöroxilcsoport, i-W szénatomos· aíkoxicsoport, (6-14 szénatomos aríl)-{ i -8 szénatomos alkoxs)-csoport, amely az ariiesoporton helyettesítve is lehet, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos ariloxicsoport, (1-8 szénatomos alkii)-karbor,íloxi-( i -6 szénatomos aíkoxij-csoport, az árucsoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos .srilj-teboaíloxi-C í-6 .szénatomos alkoxi)-csoport, az arilesoportcu adóit cselben helyettesített (6-14 szénatomos atil)-( 1 -6 szénatom®» alkoxj)-kafbonlloxl-{ 1 -6 szénatomos alkoxij-csoport, (1-8 szénatomos alkmi)-karhoniloxi-(l-ö -szénatomos alkoxij-csoport, az árucsoporton adott esetben helyettesített (6-44 szénatomos aríloxí)-karboniloxi-<l~6 .szénatomos aikoxij-csopork az árucsoporton adott, esetben helyettesített (6-14 szénatomos 3ril)-( 1 -6 szénatomé» aikexi-karbonUöxi}--{.l-6· szénatomos alkoxij-osoport, aminocsoport, mono- vagy öiíl-lö szériatomos alkil)-amlno-csoport vagy R^R^N-CH-íl-ő szénatomos alkoxij-csoport, ahol az R3 csoportok egymástól függetlenül lehetnek azonosak vagy különbözőek;
    R!'* jelentése hidrogénatom, Ri3a, RUi'-CO, H-CO, r’^-ö-CO, Rm-CÖ, R!?b-CS, R;23-S(O)2 vagy RiHí~S(Oh általános képletü csoport;
    R!'xa jelentése l-lö szénatomos· alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, 3-42 szénatomos eikloalkilcsoport, (3-12 szénatom©» cikh)aikil)-(l-8 szénatomos alkUj-csopori, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilesoport, az ariiesoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos art!)~{i-8 szénatomos· alkil)—csoport, adott esetben helyettesített' hetetoaritesoport, a. heteroarílcsoporton adott esetben belyeitesitott hsleroartl-(l-8 szénatomos alkiij-csoport. vagy R’* általános képletü csoport;
    S.!it> jelentése aminocsoperi, .di(l-lb szénatomos. aífcílj-amino-csoport vagy RUa-NH általános képletü csoport; R!' jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos slkílesoport, amely adott esessen -egyszeresen vagy többszörösen fluomtommai helyettesítve lehet, adott esetben helyettesített 6.-14 szénatomos arilesoport, az -ariiesoporton· adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos aril)-(l-6 szénatom»» alkiij-csoport, 3-8 szénatom©»· cskíoaíktlesoport vagy (3-8 szénatomos cíkloalkilj-í 1 -6 szénatomos alkiij-csoport;
    R!“ jelentése E'ó-í 1-6 sztatomos alkilj-esoport vagy R!ií általános képletö csoport;
    R'J jelentése 6-24-tagó hicíklusos vagy trictklnsos maradék, amely lehet fekteti vagy részben. Hitetlen, és amely egy, két, három vagy négy azonos vagy különböző heteroatomok éspedig nttrogenatomot, oxigénatomot és/vagy késatomot tartalmazhat, és amely egy vagy több azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoporttai és/vagy oxoesoporttal lehet feelyst-esttve;
    R.~f jelen lése közvetlen kötés vagy egy kétértékű 1 -6 szénatomos- atíriléncsoport:
    R':: jelentése hidrogénatom, I -8 szénatomos alk: lesöpöri, 3-12 -szénatomos cikloalkilcsoport, (3-12 szénatomos cikloa-lkl 1)-(1.-8 szénatomos alkilj-esoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomén arkcsepert. az arilcsoportos adott esetben hefyeüesitelt (6-14 szénatomos í;rU)-(l-S szénatomos alkilj-csoport, Kei vagy Het-(.í-8 .szemtomos alkil)—csoport, ahol az alkik-.sepert fluoratommal egyszeresen vagy többszörösen lehet helyettesítve, és a többször előfordníé R~! helyettesítő az egyes esetekben lehet egymástól függetlenül azonos vagy különböző:
    R'2 jelentése R2'-, R2íO-, R2' NCR2*)·, R2tC<0)-, R;;;O-C(O)-, R2ιΝ(Κ2')-€(ΟΗ S.2*N'(R2!bChWR2i)> vagy
    R'^CtÖj-NtR’’)- általános képletö csoport:
    >:u
    Rí<; jelentése R52(RjN-CÖ-N<R)-R?\ .R'sdR)N-CS-N(R)-R'
    R-íRjN-SCOk-NiRj-R34, R’2-CO-N(R)-RÍ!,
    R22-CS-N(R.)-r \ RsrtS(O)ft-biíR)-R'', R^Rj-N-CO-R·’
    R32<R)N-CS-R5i,
    R?2{R)N-5(O)h-R5',
    R32-CO-S?‘, R?2-CS-R3\ R22-S{O)„-R21 vagy Rf2í,-O-CO-NCR)-R3í általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy R50 jelentése R;'!-CO-N(R)-R';i általános képletö csoporttól eltérő -abban az esetben, hs. W jelentése R' -Á-€<R‘ ’}, A jelentése közvetlen kötés, és Rl és Rt;t jelentése hidrogénatom;
    l?! jelentése egy kétértékű •R^-R'MVMC*- általános képletű csoport, ahol RTO az (!) általános képlet imidazolgyörűiében levő nitrogénatomltoz kapcsolódik;
    <·!” jelentése hidrogénatom. 1-8 -szénatomos alkilesoport, amely adott esetben 1-8 fíaoratemmai helyettesítve lehet, 2-8 szénatomos' aikenilcsoport, 2-8 szénatomos aikinilcsoport, 3-12 szénatomos· cíklöslkílcsoport, (3-1.2 szénatomos cjkloaiklí)-(l-8 szénatomos alkilj-csopori, 6-12 szénatomos bicíkloalktlcxoport, (6-12 szénatomos Picskloalkil)-(l-8 ssénatöaros alkilj-esoport, 6-12 .szénatomos tricjkloalkilesoper·, (6-12 szénatomos trtdkíoalkilj-í 1 -8 szénatomos alkilj-csoport, adott, esetben helyettesített 6-14 szénatomos árucsoport, az árucsoporton adott esetben helyettesített: (6-14 szénatomos sdl)-(l-S szénatomos alküj-csopofí, adott esetben helyettesített fecteroariksoport vagy a beiefoanicsopertös adott esetben helyettesített he;.eroaril-{l -8 szénatomos alkil)-esoport;
    R·’3 jelentése közvetlen kötés- vagy egy kétértékű l-ő szénatomos .alkiléncsopört;
    R54 jelentése egy kétértékű 1-8 szénatomos Ailéncsoport, 3-12 szénatotnos cíklo&lkilencsoport,. 6-12 szénatomos bicikíoalktléncsoport, Ő-I2 szénatomos tricitóoalkiiéncsopori, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arliéixcsoport vagy adott -esetben helyettesített hrteromiléacstsport;
    R35 jelentése közvetlen kötés vagy egy kétértékű 1 -8 szénatomos aUdléaesoport;
    R'3> jelentése közvetlen kötés vagy egy -CO- vagy -S(O)n- képleté csoport.
    Hét jelentése monociklasos vagy polsctkiusos, 4~ S4~tagó aromás vagy nem aromás gyűrű, amely 1,2,3 vagy 4 azonos vagy különböző heteroatotnnt, éspedig nlttogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmazhat gyűdttagként, és-adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző helyettesítővel lehet helyettesítve;
    e és h értéke egymástól függetlenül Ö vagy J;
    η értéke I vagy 2, és a különböző esetekben egymástól függetlenül azonos vagy eltérő.
  2. 2. Az 1, Igénypont szerint» olya·» (I í áitaíártas képletű vegyűletek, összes sztereoizomer fotmáikban, és: azok bárrmlyerí .aránya elegye, valamint Szlelöglasan elfogadható sóik, ahol
    W jelentése egv kétértékű R'-A-CpV’), R'-Á-CíX 'fC, (a) vagy (b) általános képletü csoport, ahol a (e) általános képletü. gyürilrendszer egy vagy két -azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nitrogén-* és/vagy oxigénatomot tartalmazhat, leiről télíttéi vagy egyszeresen testetlen, és egy vagy két azonos vagy különböző R.’' általános képletü csoporttal és/vagy egy vagy két ketfösfcőtéssel kapcsolódó oxigénatommal helyettesített, és ahol I. jelentése C(Rs;,j általános képleté csoport vagy nitrogénatom, és ml és t?t2 értéke egymástól niggetlenül ö, 1, 2, 3,4 vagy 5, tál vm2 összege azonban k 2, 3,4 vagy 5;:
    Y jelentése katbottifosoport vagy ííckarbotétésoport',
    A jelentése közvetlen kötés vagy egy kétértékű Ϊ-6 szénatomos alkilóncsopo-ri, 3-7 szénatomos eikkidhiléncsoport, feniléncsoport, feniUn-(l-6 szénatomos alktlj-csoport, fet»léa--(2-ő szénatomos alken-ílj-csoport vsgy egy kétértékű 5- vagy é-ta-gá telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely egy vagy két nitrogénatomot tartalmazhat, és egyszeresen vagy kétszeresen I -6 szénatomos. alkilesoporstéi vagy kettöskötéssel kapcsolódó oxigénatoannal vagy kénatemmal tértéi helyettesítve, ahoí a íceilenaikilés fenilénalkemlcsoportban az R' csoport a lenilénesoportboz kapcsolódik;
    8 jelentése kétértékű mtólénesoport vagy etiléncsoport, ahol a metífecsoport és az etiléncsoport lehet helyettesítetted vagy egy vagy több azottos vagy különböző csoporttal helyettesített, a helyettesítők lehetnek 1-8 szénatomos alkiicsoport, 2-8 -szénatomos alkenilcsoport, .2-8 szénatomos .alkmiteoport, 3-10 szénatotnos cíkíoáikitesoport, (3-ii) szénatomos- ctkloalkiij-{l-ő szénatomos alkUj-esoport, adott esetben .helyettesített 6-1-4 szénatomot» árucsoport, az artlesoporsoö adott esetben helyettesített- (6-14 szénatomos aríl)--( l -ö szénatomos alktlj-csoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, a hetejoarilcsoportoa .adott esetbe» helyettesített heteroaril-í 1 -ó szénalcnnos alkiij-osoport;
    E jelentése tettuzoíilcsopert vagy R’X'O, RsÖ-CH;;, R^CO-O-CH? vagy (Rté})2P(0}-O-CH; általános- képletü csopors.;
    R jelentése hidrogénatota, í-8 szénatomos alkiicsoport, 3-10 szénatoms citdoatkílesoport, (3-19 szénatomos cikloalkil)-! 1-6 szénatomos- alkil)*c-soposrt, adott esetben helyettesített 6-10 -szénatomos arilcsoport, .az arii-caoportoo adott esetben helyettesített (6-10 szénatomos ard}-{i-ő szénatomos aikilj-csopori, adott esetben helyettesített íteteroarilcsopwt vagy a hetetoarilesoporton adott esetben helyettesített hetefearit-tl-ó szénatomos alkiD-csoport. ahol az R csoport jelentése az egyes esetékben egymástól Slggettétéll azonos vagy eltérő Sebet;
    R’ jelentése hidrogénatom, 1 -10 szénatomos aikttesoport, amely adott esetben flaoratommal egyszerese» vagy •többszörösen helyettesítve lehet, 3-íö .szénatomos cikioalkdcsoporí, (3-10 szénatomos ciktéalkiR-l 1-6 szénatomos alkilj-esoport, az ariiesoporton adott esetben helyettesített R2!-(6-14 szénatomos arílí-esnpört, az aritésoportos adott esetben helyettesített R.!-(b-l4 szénatomos aril}-( 1 -6 szénatomos aiklB-csoport. Hét, Het-(l-8 -szénatomos' alktlj-csoport vagy X-NH-€(-Nté)-R;'0-, X’-NH-K?-, R21O-RJ0-,
    K“C{O)-N/Rj!}-C(O}-, R2<O-N~, O vagy S~ általános 'képletü csoport;
    X jelentése hidrogénatom, l-ő szénatomos alkitésoport, (1-6 szénatomos alkil).-katboailcsöport, (1-6 szénatomos &lkoxi}-ksabonxlc«»port, <1-10- szénatomos alkxiykafoöoifoxi-{l-6 szénatomos- alkoxi)-karborülcsoporí, adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos aríij-karbonilcsoport, adott estében helyettesített (6-14 szénatomos a«!>-oxikarbonifc»portv (6-14 szénatomos arh)-(S-6 szénatomos aikoxi.)'karbottilcsoport, amely az arilcso-pertoa helyettesítve is lehet, hidroxilcsoport, 1-6 .szénatomot» alkoxicsoport, <6-14 szénatomos ariiHI-6 szénatomos alkoxij-csoport, amely ;-z arilcsoporton helyettesítve is lehet, vagy aminocsoport;
    X' jelentése ax X esetén, megadott csoportok: vagy R’-MH-CX-N-R”) általános' képletü csoport, ahol R.’ és R” jelentése egymástól függetlenül az X esetén megadott csoportok;
    R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos aüdlesoport, adott őseiben helyettesített 6-iö szénatomos arilcsoport vagy az árucsoporton adott esetben helyettesttett (6-11) szénatomos ;trií}-( 1 -8 szénatomos alkil)-csoport;
    R3 «etetése .hidrogénatom,. 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adóit esetben 1-8 fluoratommal lehet helyettesítve, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arilcsoport, az. -arilosoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos arií}-(l-8 szénatomos alkiíj-ssopori. adott esetben helyettesített heteroariícsopori, a heteroariíssoportoa adott esetben helyettesített heteroariH I -8 szénatomos alkll)-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport (3-8 szénatomos cikloalkiíM 1-8 szénatomos aMj-csoport, 6-12 szénatomos hieddoaikiksopott, (6-12 szénatomot; biüikioa?kíl)-(i -8 szénatomos alkiíj-esoport, 6-12 •szénatomos tricikloaíkilesoport, (6-12 szénatomos tricikloalkilM 1 -8 szénatomos alkiíj-csoport, 2-8 szénatomos alkeailcsoport,. 2-8 szénatomos .alkinilcsoport, Rn'NH, CÖOR\ CöbXCHdiR4, CON1.ÍR4, -COOR’3, CÖN(CH3)RU vagy CöNI-IR.’' általános képletü csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy í-8 szénatomos alkilcsoport, amely lehet .helyettesltetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen azonos vagy különböző· csoportokkal helyettesített, a helyettesítők lehelnek, hidroxilcsoport, í-8 szénatomos alkoxicsoport, R' általános képletü-csoport, adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, hidrexikarttomlcsoport, ammokarbonilcsopöri, mono- vagy di(I~lö szénatomos alkil)-am:molcarbomlcsoport, (6-14 szénatomos aril)—14-8 szénatomos alkoxi)-kart>onilcsopor·, amely az arilcsoporton helyettesítve is lehet, 1-8 szénatomos alkoxikarbomtcsoport, R'-CG vagy R •-CO általános képlető csoport, tettazolílcsopon vagy triSaortnetiiésoport;
    R' jelentése adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos arUcsoport, az arilcsoporton adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos ;tói)-( l-8 szénatomos alk.il)-csoporí vagy egy adott esetben helyettesített moneciklusos' vagy biciklusos- 5-12-tagú heterociklusos gyűrű, amely lehet aromás, részben telített vagy teljésen telített, és egy, két vagy három azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nhrogéiíatóinoí, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmazhat;
    IC jelentése tenoésaetes vagy nem-természetes aminmav- vagy imioosav vagy adott esetben Ν-Π-8 szénatomos .a-lkíl)-osoporttal vagy N-(6-14 szénatomos arííi-G -8 szénatomos .alkil)-csoporttal helyettesített azaam-inosa-v maradéka, amely az árucsoporton helyettesítve is leijei, vagy egy dipeptid, írioeptíd vagy teírapeptid maradéka, vagy ezek észter- vagy amidszármazéka, ahol a szabad funkciós csoportok.a pspridkémiában szokásos védőcsoportokkal védettek lehetnek, és az Rft-€Ö csoport áramkötésének oitrogénaloraja -egy R helyettesítőt hordozhat;
    R' jelentése egy oitrogéttatomon keresztül kapcsolódé 5-IÖ-tagó, telített heteromonocíkíosos vagy heterapolicikhísos csoport,, amely egy, két, három vagy négy azonos vagy különböző- további gyürüheteroatomoí, éspedig oxigénatomig, niírogénstompt és/vagy kénatoraoí tartalmazhat, -és a szénatomokon és .a további gyürün«rogénaíootGk.öo adott esetben helyettesítőket tartalmazhat, ahol a további gyürönitrogénaíorttok azonos vagy különböző csoportokkal tehetnek helyettesítve, a helyettesítők tetetnek hidrogénatom, Rfc, HCÖ, 8”CQ, R'Ö-CO, (10-40--(1-4 szénatomos alkil) vagy RnÖ~C0-{l-4 szénatomos alksl) általános képletes csoportok, ahol Rfe jelentése 1-8 szénatomes alkilcsoport, 3-8 szénatomot; cikloalkilcsoport, (34 szénatomos ciktea)kil)-(l-8 szénatomos aikil)-csoport, adott esetben helyettesített. 6-14 sxésatomos arilesoport vagy az arilesoporton helyettesített (644 szénatomos (1 -8 szénatomos alktlj-csoport;
    Rs jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkitesoport, adott esetben helyettesített 640 szénatomos arilesoport vagy (6-lő szénatomos ari<}-0-6 szénatomos .alkilj-csoport, amely az micsoporton helyettesítve is lehet;
    R)l5 jelentése hidroxiícsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, (642 szénatomos aríÍ)-(t-8 szénatomos alkoxi)-esoport, amely az arilesoporton helyettesítve sa lehel, adott esetben helyettesített 6-12 szénatomos ariloxiesoport, (1-8 szénatomos alkil)-kafbo:mk»xí-(l-ő széna-omos alkoxtj-csoport, az arilesoporton adott esetten helyettesített (642 szénatomos arilMi.-ő szénatomos alkilj-katbonitoxt-Cl-ő szénatomos alkoxi)-csoport, (1-8 szénatomos alkoxí}.-karboníio.xHl-ő szénatomos aikoxil-csoport, az arilesoporton adót; esetben helyettesített (6-12 szénatom».·» aril)-(l-6 szénatomos alkoxi)-.karboniloxi-fl-6- szénatomes alkoxí.}-csoport, amínocsoport, mono- vagy· óit.1-8 szénatomos alktíj-amiao-csopor;, 3inínokarbonil-{ í-ő szénatomos· alkoxil-csopori, mono- vagy <h(l -8 szénatomos alkll)-mmokarboníí-{ 1 -6 szénatomos alkoxi)-csoport vagy mono- vagy di(6- i 2 .szénatomos arií)4 l -6 szénatomos alkÍÍ>amin©karbonil-{ 1 -6 szénatomos alkoxi)-esopori vagy -szenatoaxm alkií)-N-(6-12 szénatomos aril)-) 1-6 szénatomos alkil)-aminokatbonih( í -6 szénatomos- aíkoxi)-c söpört, ahol az arilesoport adott esetben helyettesítve is lehet;
    R- ‘ jelentése hldrogéríatöm vagy R!3a, R^-CO, Rí;;a-O-CÖ, Rt2b-COs Ri:&-€S vagy R,3W>H általános képletül csoport;
    R!‘a jelentése 140 szésaíomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos aikenilcsoport, 2-8 szénatomos alkimlesopöFt, S-lő szénatomos eiktoalkitcsoport, (5-10 szénatomos ciktealkii}-(l-8 szénatomos- alkilj-caoport, adott esetben- helyettesített. 6-1.4- szénatomos arilesoport, az arilesoporton adott esetben helyettesített (644 szénatomos- &rii)~(l~8 szénatomos alkíij-csoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, a heteroariícsoporton adott: esetben helyettesített heteroaril-(l-8 szénatomos alfcil)-csoport vagy R: áteahinos képietü csoport;
    RUfe jelentése amínocsoport, dt(I~IÖ szénatomos alkslj-smino-csoport vagy ,R!'aa-NH általános képlete; csoport; R’·’ jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos aikilcsoport;
    E?' jelentése R'1'-)! -6 szénatomos alki!)-csopott vagy R<0 általános képleté csoport;
    jelentése 6-14-tagó. bieiklusos vagy trictklusos gyürörendszer, amely lehet telített vagy részben t-eííteden, és egy, két, három vagy négy azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nitrogénatomot, oxigénatomot •és/vagy kénatomot tartalmazhat, és egy vagy több azonos vagy különböző M szénatomos alki.lcaoport.tal vagy oxocsoporttal. tetet helyettesítve;
    R’;0 jelentése .közvetlen kötés vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R'·’ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkitesoport, 3-10 szénatomos cikloalldtesoport, (34Ő szénatomos cikloalkil)-(l~6 szénatomos aíkil)-csoport, adott esetben helyettesített. 6-1 Ö szénatomos -arilesoport, az arilesoporton. adott esetben helyettesített (640 szőttatomos ;κίΙ)-(1-6 szénatomos aíkUR-soport, Hét vagy
    Hei-f 1-6 szénatem-os a-fkil)-esöport, ahol az alkilcsoportok flaoratommal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek, és az R'2 jelentése az egyes esetekben lehet .azonos vagy különböző;
    R22 jelentése R21-, R2!N(R2í)-, R;;iC(O)-, R;iO-C(O}- vagy R2íN(R2’)-C(-N(R2í>C(-N(R2á általános képletű csoport;
    R‘° jelentése R32(R>N--C'O-N(R)-R' R36RtN-CS-N(R)-R;!', R!2(R)N-S/O)s-N(R}-R!í. R52-CO-N(R.)-R3í, R.32••StO)8-»N<R)-R3:i, R32(R}N-CO~R3í:, R;!2(R)N-S(O)n-R3!, RJ2-CO-R5', R22-S(O)t!-R3i vagy
    R.'a-O-CÖ-bi(R)-R’1 általános képietü csoport, ahol R”' jelentése R’'-CO-N(R)-R: általános képietü csoporttól eltérő abban az esetben, ha W jelentése R/-A-€(R!'!) általános képleíü csoport, A jelentése .közvetlen .kötés, és ugyanakkor R’ és R* ’ jelentése· hidrogénatom;
    R'!l jelentése egy kétértékű -R'''-Rí-RJÍ-Rí<>- általános képietü csoport, ahol R'” az (1) általános képlet íroidazo-lgyűriijének nkrogénatomjához kapcsolódik;
    R.3~ jelentése hidrogénatom·, 1-8' szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-8 fluroatommai lehet helyettesítve, 2-8 szénatomos alkeniiesoport, 2-8 -s-zénaíomos alkiráfosoport, 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, <3-12 szénatomos cíkkvíikil)-! 1.-8 -szénatomos alkil)-csoporí, 6-12 -szénatomos bleikloaítóícsoport, (6-12 szár-atomos bieikiodkil)-/ 1 -8 szénatomos alkitj-csoport, 6-12 széaatonsos írictldoaikilcsoport, (6-12 szénatomos iricikloaikll}-! 1-8 szénatomos alkllj-csoport, adott -esetbe® .helyettesített 6-14 szénatomos aríicsoport. az arilcsopertpa adott esetben helyettesített (6-14 szénatomos £01)-(1-8 szénatötttos alkil)-oseport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport vagy a heterc-ariiesoporton adott esetben helyettesített heterearil-(Í-8 szénatomos alkil)-csoport;
    R32 jelentése közvetlen kötés vagy egy kétértékű 1-6 szénatomos álkiléncsoport;
    R-’4 jelentése kétértékű 1-8 szénatomos aííáléncsppprt, 5-10 szénatomos cikloálktléncsopört, 6-12 szénatomos bicíkloalkiiéncsoport, adott esetbe® helyettesített 6-14 szénatomos aritéöcsoport vagy adott cselben helyettesített heteFoaröéncsoport;
    R3*' jelentése közvetlen kötés vagy kétértékű 1-8 széaatotnos álkiléncsoport;
    R' jelentése közvetlen kötés vagy -CO- vagy ~S(O);.~ képietü csoport;
    Rét jelentése mosociklusos vagy poíicikfosos -5-12-íagú aromás vagy nem-aromás heterociklusos csoport, amely 1, 2, 3 vagy 4 azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig, nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazhat györűtagként, és adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző helyettesítővel lehet helyettesítve;
    e és h értéke -egymástól íSggetlenSl ö vagy 1;
    rs értéke 1 vagy 2, abban- az -esetben, ha a képletben, többször fordul elő, az- egyes esetekben egymástól függetlenül lehet azonos vagy különböző.
  3. 3. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti olyan (1) általános képletű. vegyületek, összes sztereoizomer formáikban, és azok bárnsilyen arányú elegye, valamint fiziológiásán elfogadható sóik, ahol W jelentése: egy kétértékű R!-A-C(R!') vagy- is) általános képleíü csoport, ahol a (c) általános képletű gyűrtirendszer egy vagy két azonos vagy- különböző heteroaionsol, éspedig nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazhat, lehet telített vagy egyszeresen telítetlen, és egy vagy két azonos vagy különböző R” általános képleíü csoporttal és/vagy egy vagy két kettóskötéssel kapcsolódó osigénatosíma) helyettesített, és ahol k jelentése C(RS'!} általános képiéül csoport vagy nitrogértattror, és ml és m2 értéke egymástól függetlenül Ö, 1,2,3 vagy 4, tní*m2 összege azonban i, 2, 3 vagy-4;
    Y j etetése karltomiesoport vagy íiokarboHiksoport;
    A jelentése közvetlen kötés vagy egy kétértékű 1-6 szénatomos alkiléncsoporf, 5-6 szérurtoroc» •cikloalkiléncsoport, -femléacsoport, íénite-(t-4 szénatomos alkilj-csoport vagy egy kétortékö 5- vagy ö-tagö teltteií vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely egy vagy két mtrogénatomot tartalmazhat, és egyszeresen vagy kétszeresen 1-6 szénatomos alkiiesoporttal vagy kettőskötéssel kapcsolódó oxigénatommal vagy kénatoinmal lehet helyettesítve, ahol a fénlíénalkil- és fenitealkenilcsoportfeaa az R' csoport a féndéncsoporthoz· kapcsolódik;
    B jelentése kétértékű snetiiéncsoport vagy etiléncsoport. ahol a meuléncsoport és az etiléncssport lehet helyettesítette vagy egy vagy két azonos vagy különböző csoporttal helyettesített, ahol a helyettesítők lehetnek 1-8 szénatomos alkiicsoport, 2-8 sxénetomos alfcenilcsopori, 2-8' szénatomos alkamteoport, 3-6 szénatomos cikiloalkilosoport, (3-6 szénatomos cikloaikiR-G-ö szénatomos átkilj-csoport, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos arllcsoport, az árucsoporton adott esetben helyettesített (6-1Ö szénatomos ííí'íI)-(I -ő szénatomé» alkilj-csoport, adok esetben helyettesített teetomilcsoport, a hsieroarilcsoportos adott esetben helyettesített heteroaril-( 1 -6 szénatomos alki!.)—·csoport;
    E jelentése R!aCO, MO-Cl-R vagy R'CO-Ö-Π-Ε általános képletö csoport:
    R jelentése hidrogénateta, 1-8 szénatomos alkiicsoport, ahol az R csoport jelentése· az egyes esetekben egymástól függetlenül azonos vagy eltérő lehet;
    R1 jelentése hidrogénatom, 1 -1Ö -szástattanos alkiicsoport, amely adott esetben ítooratommal egyszeresen vagy többszörösen .helyettesítve lehet, az arilcsoportoa adott esetben helyettesített R';!-(6-IÖ szénatomos .arilj-csopori, az árucsoporton adott esetben helyettesített ,Ra-(6-lö szénatomos aril)-(l-6 szénatomos alkrl}-csopori. Hét,. í-Rí-(i’í) szénatomos aitólj-csoport vagy X-Nl-1-C(“NH)-Rx'-, X'-XK-R30-,
    R*'!/N(R~t)-C(O)-, O vagy S:- általános képletö csoport;
    X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomra! alkiicsoport, (1-6 szénatomos aiküj-kathomlesoport, (1-6 szénatomos alkosij-karboKÍiesoport, (i-ö -szénatomos alk1i)-ktsrbortilcxi-(l-6 szénatomos aikoxi)-karbonilcsoport, adott: esetben.· helyettesített (6-1Ö szénatomos· artl>katboníicsoport, adott esetben helyettesített (6-10' szénatomos artloxíi-kathoaíícsoport, (6-14 szénatomos. aril)-( 1-6 szénatomos slkoxi)-ka-'hotei-csoport, amely az arilcsoporton helyettesítve is lehet, bidroxilcsoport, 1-6 szénatomos álkoxicsoport vagy -am-mocsoport;
    X! jelentése- az X esetén megadott csoportok vagy R'-NH-C(--N-R”) általános képletö csoport, ahol R’ és R jelentése egymástól függetlenül az X esetén megadott csoportok;
    R'; jelentése .hkfeogéaatom, 1-8 szénatomos alkiteoport;
    R‘f jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomé» alkiicsoport, amely adott -esetben i-6 fluoratommal 'lehet helyettesítve, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos arllcsoport, az árucsoporton adott esetben helyettesített (6-1-0- szénatomos· aril}~.(f-6 szénatomos- aikil.t-csoport, adott esetoea helyettesített hetero&dlesoport, a heteroarücsoportem adott esetben helyettesített heteroatil-fl-b szénatom»» a&ili-csoport, 3-8 szénatomos cikíoaWcsegort, (3-8 szénatomos dktoalk!l}-( I-S szénatomos .alkilj-csoport, 6-12 szénatomos bicikioalkílcscport, (6-12 szénatomos bscikteikil)-ÍI-3 szénatomos alk'í.l)-csoport, 6-12 szénatomos tdeikioalkílcsoport, (6-12 szénatom»» lrtc!kioalkil}-(1 -8 szénatomos alkii)-csoport, 2-8 szénatom»» afemlcsoport, 2-8 szénatomos síkinilcsoport, R!tMH, C'ÖOR1, €ON(€H;)R\ CÖNHRX COXíCHpR'3 vagy CQNHR?' általános; képleté csoport;
    K' jelentése 1-4 szénatomm· alkiicsoport, amely lehet helyettesíteden vagy egyszeresen vagy kétszeresen azonos vagy különböző csoportokkal helyettesített, a helyettesítők lehetnek hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos &lkoxiosoport, R3 általános képletű csoport, adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos elkloalkitcsopert, hidroxíkarironilcsoport, ajnínokarbonilcsoport, mono- vagy díí Í-1Ö szénatomos alkilj-ansíookaxbottitcsoport, (6-10 szénatomos aríl)-< 1-4 szénatotnos alkoxi )~icarixsiiicsopf>rt, amely az arilcsoporioö helyettesítve ív lehet, (1-6 szénatomé» alkoxij-karborölesoport, Rft-CO vagy R’-CÖ általános képletű csoport, tet-razoitesoport vagy triötíoxrnedlcsopott;
    Ry jelentése adott esetben, helyettesített 6-12 szénatomos arilcsoport,. az arilcsoporton adott esetben helyettesített (6-12 szénatomos míl>(l-8 szénatomos alkílj-esoport vagy egy adott esetben helyettesied mottoeikbxsos; vagy biciklusos 5-i2:-l:ag6 heterociklusos gyűrik amely lehet aromás, részben ieöíett vagy teljesen telített és egy, két vagy három azonos vagy különböze heteroatomot, éspedig nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmazhat;
    R* jelentése természetes vagy nem-lexmészetes aminosav vagy imisosav vagy adott esetben: N-íl-8 .szénatoxnos alfexlj-csopoxdal vagy N-(6-l2 szénatomos »ril)-< 1-8 szénatomos. alkílj-esoporttaí helyettesített .azaamíxtosav maradéka, .amely az arilcsoporton helyettesítve is lehet, vagy egy dípeptid, tripepttd vagy tetrapeptíd maradéka, vagy ezek észter- vagy amldszámazéka., -ahol a szabad hmkcxós csoportok a peptxdkéxniában szokásos vétük-soportokkal védettek lehetnek, és az R°~CO csoport asnídkőtésének nitrogénatomja egy R helyettesítői hordozhat;
    R' jelentése egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódé 5-7-lagű, telített heteromonocíklusos vagy heteropoticíkíasos csoport, amely egy, két, három vagy -négy azonos vagy különböző további gyűrüheterosttomot, éspedig, oxigénatomot, nittogéíiatomot és/vagy kénatomos, tartalmazhat, és a -szénatomokon és a további gyűrünttrogénatotnon adott esetben helyettesítőket tartalmazhat, ahol a további gyürömtrőgéhátomok azonos vagy különböző csoportokkal lehetnek helyettesiive·, a helyettesítők lehetnek R”, 1ÍCO, R'hCO, RhÖ-€O, HO-CO(!~4 .szénatomom aM) vagy R:O-CO-(1~4 szénatomos .alkil}- általános képleté csoportok, ahol Ra jelentése 1-é szénatomos alkilesoport, 3-8 szénatomos eikleaikilesoporh 0-8 szénatoxnos eikíoaíkü}~<!-8 szésx&totnos alkitj-csopori, adott esetben helyettesített 6-W szénatomos. arilcsoport vagy az arilcsoporton adott cselben helyettesített (6-10 szénatomos aril>(l-8 szénatomos aíktly -csoport;
    R· jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos· alkiicsoport vagy a fenilesoportoa adott esetben helyettesített fenií-í 1 -4 szénatomos alkil)-csoport;
    Rt0 jelentése hidroxilcsoport, 1*8 szésatomos'alkoxicsoport, (6-10 szénatomos arih-il -b szémtoxnos alkoxi)-esoport, amely az arilcsoporton helyettesítve is lehet, adott esetben helyettesített 6-W szénatomos ariloxícsopert, (1-6 szénatomos alkil)-karbortiloxi-( 1-6 szénatomos -alkojáj-csoport, (1-6 szénatomos aikoxij-tebottiloxi-(l-6 szénatomos alkoxi)—csoport, aminocsoport, mono- vagy dí( 1-6 szénatomos aikíli-axninocsöpört, axmnokaffeonil-l .1 -6 szénatomos alfcoxxl-csoport, mono- vagy <li(S-6 szénatomos alkh)-axnmokaxbonxl-< 1-6 szénatomos aJkexil-osoport;
    &.!'( jelentése hidrogénatom vagy R:\ R'“'-6'O, R'^-O-CÖ, R’^-CO vagy általános képletű csoport;
    K/'8 jelentése l-lö szénatomos alkiicsoport, 2-8 szénatomos aikemlcsoport, 2-8 szénatomos· alkiaitosoport, 5-10 szénatomos eikloalkilesoport, (5Ί6 szénatomos cikioalkiI}-(1-8 szénatomos alkilj-csoport, adott esetben helyettesített 6-14 szénatomos micsoport, az arilcsoporton adott esetben helyeítesítetí (6-14 szénatomos ariR-(M szénatomos alklE-csoport, adott, esetben helyettesített hetextunilesoport, a heteroarilcsoporton adott, esetben helyettesített heteroariH 1-8 szénatomos alkilj-csoport vagy R* ’ általános képletö csoport;
    Rí?b jelentése amínocsoport di{l-íü szénatomos aJktl)-ammo-csoport vagy Rbís-NH általános képletö csoport; R’y jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos. alkilcsoport;
    R0 jelentése R!í’-(i-6 -szénatomos alkíE-cscpcít vagy R!* általános képletö csoport;
    R1'· jelentése 6-14-tagó bieiklnsos vagy tricikteos gyürürendszer, amely lehet telített vagy részben telítetlen, és· egy, kőt. hatom vagy négy azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig, nhrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kéaatórhot tartalmazhat, és egy vagy több azonos vagy különböző 1-4· szénatomos alkdcsoporttai vagy oxocsoponttd lehet helyettesítve;
    (A jelentése közvetlen kötés- vagy 1.-2 szénatomos alkilcsoport;
    .80 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos slkitesopoxt, 3-6 szénatomos ct^oalkdcsoporí, (3-6 szénatomos eikioaikil)—(1-4 .szénatomos alktlj-csoport, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, az árucsoporton adott esetben helyettesített (6-10 szénatomos arií)-(M szénatomos -aíkilj-csoport, Hét vagy Het-(1~4 .«zénatonsos: alktlj-esoport, ahol az. aikilcsoportok Buoratommaí' egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek, és- az R*s jelentése az egyes esetekben fehet azonos vagy különböző;
    R?<) jelentése RJi(R>N-CO-N(R)-R3’, R53(R)N-CS-N(R)-R;\ R3?-CO-N(R)-R;!! vagy R33(R)N~GO~R3’ általánosképletö csoport, ahol Kijelentése R'AcO-NÍRhR'’1 általános képletű csoporttól eltérő abban az esetben, ha W jelentése IV-A-CÍRA általános képiéin csoport; A jelentése közvetlen kötés és ugyanakkor R.! és Κ!ϊ jelentése hidrogénatom;
    R·9 jelentése egy kétértékű -R'^-R/Ar-’v-íí?0- általános képletű csoport, ahol R36 az (I) általára» képlet imidazólgyötüjének tórogénatoxajáfaoz kapcsolódik;
    R-i?· jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomé® alktfesoport, amely .adott esetben 1-6 fhiKsatotntml tehet helyettesítve, 2-6 szénatomos alkettí-lcsoport, 2-6 szénatomos alkiniicsoport, 5-6 széna-tomos cikloaikiicsoport, (5-6 szénatomos cikfeaíkíE-í 1-6 szénatomos aikü>cspporfe adott· esetben helyettesített 6-10 szénatomos -arilcsoport, az axílcsoporton. adott esetben helyettesített (6-1Ö szénatomos aril}-(! -6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsopor; vagy a aetemarilésoporton adott esetben helyettesített heteroariW'1.-6· szénatemos alkiE-csoporó.
    R ’’· jelentése közvetlen kötés vagy egy kétértékű 1-4 szénatomos alkilénesopott;
    R'+ jelentése kétértékö 1-6 szénatomos alkilencsopcr;, 5-6 szénatomos e-ikleálkiléacseport, adott esetben helyettesített 6-10 .szénatomos ariléncsopott vagy adott esetben 'helyettesített heieroanfencsoport;
    R·’ jelentése közvetlen kötés- vagy kétértékű 1-4 szénatomos alkiléncsoport;·
    R·' jelentése közvetlen kötés vagy -CO- vagy -S(O).,- képletö csoport;
    Hét jelentése monocifclnsos vagy pohc-ikl«sos 5-12-tagű aromás vagy nem-aromás heterociklusos csoport, amely 1 vagy 2 azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazhat györhtagkéní, és adott esetben egy vagy több azonos- vagy különböző hefyettesltővel lehet helyettesítve;
    e· és h érteke egymástól függetlenül 0 vagy l;
    Ari π értéke 1 vagy 2.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike- szerinti olyan (1) általános képietü vegyületek, összes szterecizoxner tonnáikban, és azok bármilyen arányú elegye, valamint iíziolúgiásan elfogadható sóik, ahol W jelentése egy kétértékű: R!-A-CÍR'5);.
    Y jelentése kaxhom'lcsoport;.
    A Jelentése közvetlen kötés vagy egy kétértékű l-ő szénatomos alkilén-, feniléncsoport, i-enilén-(l-2 szénatomos alkílj—csoport vagy egy kétértékű 5- vagy 6-iagú telített vagy telítetten heterociklusos csoport, amely egy vagy két aittogénatomot tartalmazhat, és egyszeresen Vagy kétszerese» 1-6 szénatotnos alkilesoporttaí vagy kettőskötéssel kapcsolódó oxigénatontnsal vagy kéxtatommal lehet helyettesítve, ahol a íéníién-alkú-- és fenilen-aikenil-esoporíban az R! csoport a íémíénesoporthoz kapcsolódik?
    δ jelentése kétértékű metsleocsopoíí vagy etliénesoport, ahol a rnetiléricseport és az etúénesoport lehet helyettesítetlen vagy egy 1-8 szénatoatos alki '{csoporttal, 2-8 szénatomos slkemlcsoporteí, 2-8 szénatomos alfömlcsoporttal, 3-6-szénatomos· cjklotdkilcsoporttal, (3-6 szénatomé® cikloaikíi)-(l:-6 szénatomos alkhj-csoporttal, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos ariícsoportdsl, az ariiesoporion adott esetben helyettesített (6-16 szénatomé® arit)-il-6 szénatomé® .álkilj-esoporttai, adott cselben helyettesített heteroarilcsoptatiai,. a heteroariícsoportoa adott esetben helyettesített heteroaril-(l-6 szénatomos alkil)-csopofital helyettesített;
    E jelentése tetrasclitesoport vagy R1 KCÖ, HO-Chb vagy R^CO-O-GEb általános képietü csoport;
    R jelentése hidrogénatom,. 1-8 szénatomos .alkilcsoport, ahol az R csoport jelentése az egyes esetekben egymástól függetlenül azonos vagy eltérő lehet;:
    R* jelentése hidrogénatom, 1 -10 szénatomot? alkáfesoport, amely adott-esetben finoratommal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet, az sritaspostoH adott: esetben helyettesített R:i-(6-10 szénttte!nr>s aril}--csoport, az árucsoporton adott esetben helyettesített R2i-(6-l0 szén-atomos arilHl-6 széxtaíomos aitólj-esoporí, Hét, Het:-(l-4 szénatomos alkilj-csopor! vsgy X-Nrí-Ci-NHl-R2'1-, X'-Nl-Í-R’- vagy 0= általános képletú csoport;
    X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport (Ί-ó szénatouios alkilj-ktstbonilcaopori, (1-6 szénatomos alkoxi)--karboni'lcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-karhoríiloxi-(1-6 szénatomos alkoxi)-karborúlcsoport, adott esetben helyettesített 6- lö szénatomos arilkatbo-mlesopört, (6-14 szénatomos aril)-(1-6 szénatomos •alkoxij-kaxboaiícsoport, amely az arilcsoporto» helyettesítve is lehet, hidroxiícsoport, I -6 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport;
    X;' jelentése az X eseten -megadott csoportok vagy R’-NH-C(~X- R) általános képlett· -csoport, ahol R' és R” jelentése egymástól fliggetieitüi az X eseten megadott csoportok;
    R* jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport;;
    R·' jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-6 fiu-oratonatml tehet helyettesítve, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos anlcsoport. az. arilcsoporto» adott esetben helyettesített (6-1:0 szénatomos· arilK 1-4 szénatomos alktD-esoptvrí, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, a heteroariícsoportoa adott esetben helyettesített heteroaril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, 3-8 szénatomom cikloalköcsopori, (3-8 szénatomos ctk1oalkil)-(l~4 szénatotnos- alkílj-csoport, 6-12 szénatomos bicikfcalkitesoport, (6-12 szémtomos bicikfoalkil)-( 1 -4 széa&tomos aikiO-csoport, 6-12 szénatomos- tricíkloalksicsopöFt, (6-12 szénatomé* tricíkloalkil)-(l-4 szénatomos alkUj-csoport, 2-8 szénatomos alkeralcsoport, 2-8 szenstöteos aifcimfcsoport,. R!ÍNH, COCA'1, CON/CKOR, CONHR; CONíCHjjR13 vagy COKHR!> álíalársos képleté, csoport;
    R-' jelentése 1-6 szénatomos alküesoport amely lehet helyettesiteilea vagy egyszeresen vagy kétszeresen azonos vagy különbőzé csoportokkal helyettesített, a helyettesítők tehetnek hidroxilcsoport, 1-8 széxt•atomos aikc-xiesoport, R* általános képleté csoport, adott esetben helyettesített 3-8 szésatomos riktoíilkii•csoport, hídroxikarbomlcsopo-rt, smiaokarhonilesoport,. (6-16 szémtomos. 301)-(1-4 szénatomos tékoxi)••karbonitésoport, amely az ariicsopmto» helyettesítve is lehet, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbos(ícsoport, RfrCÖ vagy R-'-CO általános képleté csoport, tetrazoíiesoport vagy ttitluormetiícsoport;
    R' jelentése adott, esetben helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport:, as arücsoporton adott esetben helyettesített (6-ÍO szénatomos ani)-(l-4 szénatomos alkli)-csoport vagy egy adóit esetben helyettesített monociklusos vagy biciklasos 5-12-tagö heterociklusos györő·, amely tehet, aromás, részben telített vagy teljesen telített és egy, két vagy három azonos. vagy különböző heteroatomot, éspedig nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmazhat;
    Rft jelentése természetes vagy nem-természetes aminosav vagy egy dipepnd vagy tripeptid maradéka, vagy ezek észter- vagy amidszámtazéka, ahol a szabad funkciós csoportok a peptídkémiában szokásos védöesoportokkai védettek lehetnek, és az. R’-CO csoport .anüdkötésések nitrogénatomja egy R helyettesítőt hordozhat;
    R/' jelentése egy Htogétsatoman keresztté kapcsolódó 5-7-tagó, telített Jseteromonocíklttsos. csoport, amely egy vagy két azonos vagy különböző további gyürűbetoroatomoí, éspedig oxigénatomot, mírogéaatomot és/vagy kénatomot tartalmazhat, és a széaaíotsokotr és a további györümtrögéríatomon adott, esetben helyettesítőket tartalmazhat, ahol a további gyürőniirogénatomok azonos vagy különböző csoportokkal lehetnek helyettesítve, a helyettesítők lehetnek hidrogénatom, R.\ HCO, RhCO, RnO~€O, HO~CO~(l-4 szénatomos alkil) vagy R'O-CO~-(!-4 szénatomos. alkil) általános képleté csoportok, ahol Rh jelentése 1-4 szénatomos slkdesopart, .adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport vagy az árucsoporton helyettesített (6-10 szénatomos arii)-(l-4 szénatomos alkilj-csoport;
    .8/ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkHesoport vagy a feníhészen adott esetben helyettesített fenti-(1-6 szénatomos í6Rii)~csöpört;
    R>ö jelentése hiárcxlicsoport, 1-8 szénatomos alkoscicsoport,, (6-iö szénatomos 301)-(1-6 szénatomos aikoxi)· -csoport, amely az. árucsoporton. helyettesítve. is· lehet, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos, aritextesoport, (1-6 szénatomos aíkil)-karbomíöxi~( 1 -6 szénatomot» alkoxtj-csoport, (1-6 szénatomos álkexí)-karboniloxí:-<í-ő szénatomos aikoxi:)—csoport, ammocsoport, mono- vagy dí( 1 -6 .szémtomos alkü)—auúnocsopert, amiaokarfeoml-(l.~6 •szémtomos alkoxij-csoport, mono- vagy ái(l -6 szénatomos alkil)-aminokarboml-C 1 -6 szénatomos aíkexij-esoport;
    R*} jelentése hidrogénatom vagy Ri3s, R;2a-CO, Rí2a.O-CQ·. Rí;*-CÖ vagy R5-XS(O)j általános képleté csoport;
    R’ia jelentése 1-8 szénatomos aikíicsoport, 2-8 -szénatomos alken-ik-soport, 2-8 szénatomos alkimícsoport, S-ó szénatomos ciktoalkiiesoport, (5-6 .szénatomos cikloaikil)-(l-4 szénatomos alkílj-esoport, adón esetben helyettesített 6-lő szénaíomes arilcsoport, az. mtesoporton adott esetben helyeitesitotl (6-1Ö szénatomos aril)-(l-4 -szénatomos a!fcsl)-csoport, adóit őseiben helyettesített heteroan-lcsoport, a heteroarilcsoporton adott esetben: helyettesített. heteroaril^ 1-4 szénatomos aikili-csopcrt vagy R’5 általános képleté csoport;
    RUB jelentése amínocsoport, dfol-§ szénatomosalkíl)-amínocsoport vagy R.‘3--NH ühatános képletö csoport;
    R!J jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport;
    R1 jelentése .Rlí>-{ 1 -6 szénatomos· aiktO-csoporí vagy R‘* általános képletö csoport;
    RK' jelentése 6-12-tagü· bic.iklast?s vagy íríc-klesos gyür&rsndszer, ansely léte telített vagy részben telítetlen, és egv, két. három vagy négy azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig niírogéij&totnot, oxigénatomot és/vagy fcémtomot tartalmazhat, és egy vagy több azonos, vagy különböző 1-4 szsmatomos aíkilcsoporttal vagy oxocsoperitaí lehet, helyettesítve·;
    RAí jelentése közvetlen kötés vagy metüéncsoport;
    K/: jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített 6-10 .szénatomos ariksoport, az ariicsoporton adott esetben helyettesített <6-10 szénatomos aril)-(l-2 szénatomos alkil)-csoport, Bet vagy He;--(i--2 szénatomos alkilj-csoport, ahol az alkilcsoportok öuoratotntntii M-szeresen helyettesítve lehetnek, és az R J jelentése az egyes esetekben lehet azonos vagy különböző;
    R30 jelentése R52(R)N-CO-N(R}-R.;,í. R'í3(R)N-CS-NíR)-R'ís általános képletö csoport;
    R’1 jelentése egy kétértékű 1-6 szénatomos alkilésesepört, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos •arüencseport, az arilrészen adott esetben helyettesített (6-10 szénatomos artléa)-(l-4 szénatotno* alki!}-csoport, 5-6 szénatomos cikloalküéncsoport, (5-6 szénatomos eiktoalkilérO-i 1 .-4· szénatomos alkisj-csoport, adott esetben helyettesített hetéroarilénesoport vagy a heícroartléncsoporton. adott esetben helyettesített heteroardén-(l-4 szénatomos alki Ij-csoport, ahol az arilénalkilcsopor&an, a cikloaikilénalkiicsoportban. és a heteroariténalkllesoportbao levő alkilcsoport az (ti általános képlet imidazelgyürüjének nitfogéteomjához kapcsolódik;
    R’z jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-6· finroatoxarnal lehet helyettesítve, 2-6 szénatomos alkendesoport, 2-ő szénatomos .alkímlcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (5-6 szénatomos cikloalktl)-(l-4· szénatomos alkíl)-cseport, adott esetben helyettesített 6- lő szénatomos arilcsoport, az ariicsoporton adott esetben helyettesített (ö-10 szénatomos aril)-(l-4 szénatomos .alkilj-csoport, adott -esetben helyettesített heteroarilcsoport vagy a beteroarilcsoporton adott esetben helyeííesított heteroaril-(l -4 szénatomos .aööíj-csopert;·
    Hét jelentése tnonociklmos· vagy policiklusos· 5-I0-tagú aromás vagy nem-awmáa heterociklusos csoport,, amely 1 vagy 2 azonos vagy különböző heteroatomot, éspedig nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazhat győrütagként, és adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző helyettesítővel Hitet helyettesítve;
    e és h értéke egymástól íugge-t lenül 0 vagy 1.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti olyan (1) általános képletö vegyületek, ahol W jelentése
    CB·? képletö csoporttól eltérő, Összes sztereoizomer formáik, és azok bármilyen arányú elegye, valamint fíriológiásaa elfogadható sóik.
  6. 6. .Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti olyan (í> általános képleté vegyöíetek, ahol 8 jelentése· nem-helyettesitett metiléncsopert vagy 1-6 szénatomos aíkilcsoporttal vagy 3-6 szénatomos cikloaÍkii-(l-2 szénatomos- altálj-csoporttal helyettesített metüéncsoport, összes sztereoizomer formáik és azok bármilyen arányú elegye, -valamint fiziológiásán elfogadható sóik.
  7. 7. Az l-ó. igénypontok bármelyike szerinti olyan (l) általános képietű vegyületek, ahol R38 jelentése R32(R)N-CO-N(R)-R'! vagy R3í(R)N-CS-H(R>Ri’5 általános képietű csoport, összes sztereoízomer formáik, és azok bármilyen: aránya elegye, valamint fiziológiásán elfogadható sóik.
  8. 8. A?, 1-7. igénypontok bármelyike szerinti olyan (l) általános képietű vegyületek, ahol R'* jelentése R3NH-CO-NH-R5í általános képietű csoport, ahol R’ jelentése .egy kétértékű -(l.á-téníiénj-CHs- képlete csoport; amelyben a mefiléncsoport az Imldazolldlítgyörü toirogénatomjához kapcsolódik, és R',? egy sem*· -helyettesített vagy helyettesített fendesoportot képvisel, összes sztereofeömer formáik, és azok bármilyen arányé elegye, valamint fiziológiásán elfogadható sóik.
  9. 9. Az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti -olyan. (í) általános képietű vegyületek, ahol W jelentése CHj képietű csoporttól eltérő,, ö jelentése nem-helyettésűetí metilénesoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy (3-6 szénatomos cikSoal ki 0-0-2 szénatomos alkilj-csoporttaí helyettesített nteöSéncsoport, R*® jelentése K’2Nrí*CO-NH-R!! általános képietű csoport, ahol R1 egy kétértékű -<l-4-fenílén>-CHr képietű csoport, amelyben a irtetiléncsopert az tmidazolidingyörü nitrogénatomjához kapcsolódik,, R!Z jelentése nem-helyettesSett vagy helyettesített fenílcsoport és az (1) általános képletben az -NR-:[C{RXR)j,-C(R:)fR:!)-i€(KXR)](,-E általános képlett! csoport jelentése -NH-CH(RJ)-Cíl2-£: általános képietű csoport, összes sztereoizomer formáik, és azok bármilyen arányú elegye, valamim fiziológiásán elfogadható sóik.
    16. Eljárás az. 1-9, igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képietű vegyületek előállítására, aszal jellemezve, hogy egy (Π) általános képietű vegyületet egy (Hl) általános képietű vegyülettei fragtsens-kosdenzációvsl kapcsolunk, ahol a (11) és (Hl) általános képletben W, Q, Β, E, R, R2, Rí R'1Í valamint e és h jelentésé az i -9, igénypontok szerinti, vagy a funkciós csoportok védett formában vagy előzetes formában fehérnek jelen, és G jelentése hídroxikarbcnilcsoport, 1-6 szénatomos aikoxikarboniícsoport vagy aktíváit karbonsavszármazék,
    31. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képietű vegyületek és/vagy fiziológiásam, elfogadható sóik gyógyszerhatóanyagként való alkalmazásra.
  10. 12. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy vagy több, az, 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képietű vegyületet és/vagv fiziológiásán elfogadható sóikat, valamint farmakológiail&g elfogadható hordozót tartalmaznak.
  11. 13. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános kápletö vegyületek és/vagy fiziológiásán elfogadható sóik gyuHadásgáíiéként való alkalmazásra.
  12. 14, Az 1-9.. igénypontok bármelyike '.szerinti (1) általános képlett! vegyületek és/vagy fiziológiásán elfogadható sóik izületi gyulladás, reumás izületi gyulladás, sokízSleti gyulladás, fekélyes vastagbélgyuíiadás, szisztémás toposz eritematozus, szklerőzis multiplex vagy :a központi idegrendszer gyulladásos megbetegedéseinek kezelésében és/vagy megelőzésében való alkaltnazssra..
  13. 15, Az 1-9. Igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képietű vegyületek és/vagy fiziológiásán elfogadható sóik asztma és/vagy allergiák kezelésében és/vagy megelőzésében való alkalmazásra.
    ló. Az. i-9. Igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képietű vegyületek és/vagy fiziológiásán elfogadható sóik kardiovaszkuláris megbetegedések, arteríoszkierözís, resztenozls, cukorbetegség, átültetett szervek károsodása, immuomegbetegedosek, autemnnuttmegbetegedések, daganatnövékedés vagy daganat metssztázis vagy malária kezelésében: és/vagy megelőzésében való alkalmazásra.
  14. 17. Az 1-9. igénypontok 'bármelyike szerinti (1) általános 'képlete vegyületek. és/vagy fiziológiása» elfogadható sóik leukociták inagiapadásának. és/vagy vátjáorlásának gátlására, vagy a VLÁ-4-receptorok gátlására való alkalmazásra.
HU9802653A 1997-11-19 1998-11-17 Helyettesített imidazolidin-származékok, eljárás elõállításukra, alkalmazásuk, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU229481B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19751251A DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1997-11-19 Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9802653D0 HU9802653D0 (en) 1999-01-28
HUP9802653A2 HUP9802653A2 (hu) 1999-09-28
HUP9802653A3 HUP9802653A3 (en) 2000-09-28
HU229481B1 true HU229481B1 (hu) 2014-01-28

Family

ID=7849203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9802653A HU229481B1 (hu) 1997-11-19 1998-11-17 Helyettesített imidazolidin-származékok, eljárás elõállításukra, alkalmazásuk, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6331552B1 (hu)
EP (1) EP0918059B1 (hu)
JP (1) JP4567821B2 (hu)
KR (1) KR100738820B1 (hu)
CN (1) CN1330638C (hu)
AR (1) AR016011A1 (hu)
AT (1) ATE243708T1 (hu)
AU (1) AU755893B2 (hu)
BR (1) BR9804695B1 (hu)
CA (1) CA2254420C (hu)
CZ (1) CZ297564B6 (hu)
DE (2) DE19751251A1 (hu)
DK (1) DK0918059T3 (hu)
ES (1) ES2202718T3 (hu)
HK (1) HK1020949A1 (hu)
HR (1) HRP980602B1 (hu)
HU (1) HU229481B1 (hu)
ID (1) ID21305A (hu)
IL (1) IL127132A (hu)
MY (1) MY118313A (hu)
NO (1) NO325303B1 (hu)
NZ (1) NZ332855A (hu)
PL (1) PL194692B1 (hu)
PT (1) PT918059E (hu)
RU (1) RU2239641C2 (hu)
SI (1) SI0918059T1 (hu)
SK (1) SK284851B6 (hu)
TR (1) TR199802344A2 (hu)
TW (1) TWI230155B (hu)
ZA (1) ZA9810543B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19821483A1 (de) * 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
DE19922462A1 (de) * 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1244656A1 (en) 1999-12-28 2002-10-02 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
GB0010105D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ml Lab Plc Cell ablation
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10111876A1 (de) 2001-03-10 2002-09-19 Aventis Pharma Gmbh Bis(trifluormethyl)hydantoine als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
US20030154499A1 (en) * 2001-06-08 2003-08-14 Monika Wasel-Nielen Mouse unable to express functional alpha-4 integrin protein, and methods for assaying compounds or agents for alpha-4 integrin protein antagonist activity and a genetic marker for evaluating efficacy of modulators of signaling activity of a VLA-4 receptor
WO2003000662A2 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Chiral preparation of a diastereomeric compound
DE10134366A1 (de) * 2001-07-14 2003-01-23 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von 2-substituierten 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-l-yl)-essigsäure- Derivaten
DE10137595A1 (de) * 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
AU2003235741B8 (en) * 2002-01-07 2009-01-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Deazapurines and uses thereof
EP1539744A4 (en) * 2002-07-11 2007-06-06 Vicuron Pharm Inc N-HYDROXYAMIDE DERIVATIVES WITH ANTIBACTERIAL EFFECT
EP1546109A4 (en) * 2002-10-04 2005-11-09 Bristol Myers Squibb Co HYDANTOIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND / OR TNF-ALPHA CONVERSION ENZYME (TACE)
EP1621529A4 (en) * 2003-03-17 2007-10-17 Ube Industries 3-AMINO-3-ARYLPROPIONIC ACID N-ALKYLESTER, METHOD FOR THE PRODUCTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE 3-AMINO-3-ARYLPROPIONIC ACIDS AND ESTERS OF ENANTIOMERS THEREOF
NZ543741A (en) 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
JP2009514851A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
CA2714335A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
AU2009234253C1 (en) 2008-04-11 2015-05-07 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
ES2879498T3 (es) * 2008-08-22 2021-11-22 Saudi Aramco Tech Co Catalizadores y métodos para la síntesis de polímeros
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
CA2816016A1 (en) 2010-10-25 2012-05-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for determining differences in alpha-4 integrin activity by correlating differences in svcam and/or smadcam levels
EP3112353A1 (en) * 2015-06-30 2017-01-04 Studiengesellschaft Kohle MbH Substituted imidazolium sulfuranes and their use
JP7365358B2 (ja) * 2018-04-12 2023-10-19 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド ヒトインテグリンα４β７のアンタゴニスト
EP3886853A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. DIARYLHYDANTOI COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
CN114901316B (zh) * 2019-08-05 2024-02-13 宝利普拉斯生物转染公司 包含接枝到阳离子聚合物上的三唑化合物的用于将核酸分子转染到细胞中的组合物及其应用
WO2021076890A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITING HUMAN INTEGRIN α4β7

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE235866C (hu)
DE2937779A1 (de) 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3044236A1 (de) 1980-11-25 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2503155A2 (fr) 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2487829A2 (fr) 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4350704A (en) 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
DE3177130D1 (de) 1980-08-30 1990-01-11 Hoechst Ag Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung.
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
DE19575012I2 (de) 1980-10-23 2002-01-24 Schering Corp Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4374847A (en) 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
GR78413B (hu) 1981-12-29 1984-09-27 Hoechst Ag
DE3210496A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3227055A1 (de) 1982-07-20 1984-01-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung
DE3242151A1 (de) 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3643012A1 (de) 1986-12-17 1988-06-30 Hoechst Ag 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3818850A1 (de) 1988-06-03 1989-12-07 Hoechst Ag Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren
DE4009506A1 (de) 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
WO1993013798A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-22 Biogen, Inc. Treatment for asthma
ATE151642T1 (de) * 1992-02-12 1997-05-15 Biogen Inc Behandlung für entzündungserkrankung des darmes
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4228717A1 (de) * 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
EP0677060A1 (en) 1993-01-08 1995-10-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
NZ261259A (en) 1993-01-12 1996-12-20 Biogen Inc Humanised recombinant anti-vla4 antibody and diagnostic compositions and medicaments
AU687790B2 (en) 1993-02-09 1998-03-05 Biogen Idec Ma Inc. Treatment for insulin dependent diabetes
DE4308034A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
ATE333895T1 (de) 1994-01-25 2006-08-15 Elan Pharm Inc Humanisierte antikörper gegen das leukozytenadhäsionsmolekül vla-4
EP0767674A4 (en) * 1994-06-29 1999-06-16 Texas Biotechnology Corp METHOD FOR INHIBITING THE BINDING OF INTEGRIN ALPHA 4 BETA 1 TO VCAM-1 OR FIBRONECTIN
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19515177A1 (de) 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DK0796855T3 (da) * 1996-03-20 2002-05-27 Hoechst Ag Hæmmere af knogleresorption og vitronectin-receptorantagonister
KR100637110B1 (ko) 1996-07-25 2006-10-23 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 세포 유착 억제제
DE19647382A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19648053C1 (de) 1996-11-20 1998-03-12 Siemens Ag Elektromagnetisches Schaltgerät
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE59808804D1 (de) 2003-07-31
US6331552B1 (en) 2001-12-18
IL127132A (en) 2005-03-20
EP0918059B1 (de) 2003-06-25
KR100738820B1 (ko) 2008-02-20
SK284851B6 (sk) 2006-01-05
CZ372698A3 (cs) 1999-06-16
MY118313A (en) 2004-09-30
PL194692B1 (pl) 2007-06-29
HUP9802653A2 (hu) 1999-09-28
JPH11246531A (ja) 1999-09-14
US20020143043A1 (en) 2002-10-03
CA2254420C (en) 2009-05-26
SI0918059T1 (en) 2003-12-31
NO325303B1 (no) 2008-03-25
RU2239641C2 (ru) 2004-11-10
NO985368D0 (no) 1998-11-18
HK1020949A1 (en) 2000-05-26
EP0918059A1 (de) 1999-05-26
ATE243708T1 (de) 2003-07-15
HUP9802653A3 (en) 2000-09-28
NZ332855A (en) 2000-06-23
ID21305A (id) 1999-05-20
ZA9810543B (en) 1999-05-19
DK0918059T3 (da) 2003-10-13
US6521654B2 (en) 2003-02-18
DE19751251A1 (de) 1999-05-20
TWI230155B (en) 2005-04-01
TR199802344A2 (xx) 1999-06-21
NO985368L (no) 1999-05-20
AU9242198A (en) 1999-06-10
HU9802653D0 (en) 1999-01-28
AU755893B2 (en) 2003-01-02
CN1330638C (zh) 2007-08-08
CA2254420A1 (en) 1999-05-19
CN1225360A (zh) 1999-08-11
ES2202718T3 (es) 2004-04-01
BR9804695A (pt) 2001-05-22
SK158098A3 (en) 1999-06-11
PL329790A1 (en) 1999-05-24
KR19990045365A (ko) 1999-06-25
HRP980602B1 (en) 2006-07-31
PT918059E (pt) 2003-11-28
HRP980602A2 (en) 1999-08-31
BR9804695B1 (pt) 2010-11-30
JP4567821B2 (ja) 2010-10-20
IL127132A0 (en) 1999-09-22
AR016011A1 (es) 2001-05-30
CZ297564B6 (cs) 2007-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229481B1 (hu) Helyettesített imidazolidin-származékok, eljárás elõállításukra, alkalmazásuk, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP4366079B2 (ja) ビピペリジニル誘導体およびケモカインレセプターインヒビターとしてのそれらの使用
TW200826938A (en) Hepatitis C virus inhibitors
KR20160075506A (ko) 면역조절제로서 사이클릭 펩티도미메틱 화합물
UA125186C2 (uk) Діазабіциклічні заміщені імідазопіримідини та їх застосування
JP2015163619A (ja) ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤結晶及びアミノ酸ケトエポキシドの調製
JP2001523711A (ja) 細胞接着阻害薬としての環状アミノ酸誘導体
EP0542525A2 (en) Antithrombotic agents
EA024672B1 (ru) Кристаллические трипептидные ингибиторы эпоксикетон-протеазы
HU211558A9 (en) Peptides having tachykinin antagonist activity, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
CN101291909A (zh) 方法和中间体
CZ20031380A3 (cs) LFA-1 Antagonistické sloučeniny
TW202136247A (zh) ２－（（４－（（Ｓ）－２－（５－氯吡啶－２－基）－２－甲基苯并〔ｄ〕〔１，３〕二氧呃－４－基）哌啶－１－基）甲基）－１－（（（Ｓ）－氧呾－２－基）甲基）－１Ｈ－苯并〔ｄ〕咪唑－６－羧酸１，３－二羥基－２－（羥基甲基）丙烷－２－胺鹽之固體形式
WO1992021361A1 (en) Terminally modified tri-, tetra- and pentapeptide anaphylatoxin receptor ligands
CA2970114A1 (en) Dislodgement and release of hsc using alpha 9 integrin antagonist and cxcr4 antagonist
EP2215076A2 (en) Compounds that inhibit protease cathepsin s and hcv replication
AU2019293163A1 (en) Natural killer cells
CN111574592B (zh) 一类具有拮抗pd-1/pd-l1相互作用的环肽类化合物及其应用
JPH06503344A (ja) 可溶性の補体受容体と、補体を抑制しかつ／または免疫活性を抑制する化合物との相乗組成物
CN114929714A (zh) 用于治疗癌症和感染性疾病的作为pd-l1抑制剂和免疫调节剂的大环肽
JPH0649718B2 (ja) 多環状窒素含有構造を有する新規なペプチド誘導体
EP2562156B1 (en) Colchicine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for preparing said derivatives, and pharmaceutical composition comprising said derivatives
CA2199104A1 (en) Xanthene derivatives, their production and use
US11400083B2 (en) CXCR4 antagonists with amino acid skeleton, preparation therefor and biomedical use thereof
CN115362166A (zh) 免疫调节剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees