JP2009514851A - （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、（３Ｒ，５Ｒ）―７―［２―（４―フルオロフェニル）―５―イソプロピル―３―フェニル―４―［（４―ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］―ピロール―１―イル］―３，５―ジヒドロキシ―ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法に関する。
心血管疾患およびその関連疾患、機能不全および合併症は障害の主な原因および死亡の主な原因である。この病態生理学的プロセスに有意に寄与する１つの具体的因子はアテローム性動脈硬化症であり、これは死亡率および健康管理コスト双方に関する主導的な健康管理問題として大いに認識されてきた。アテローム性動脈硬化症は脂肪物質、主としてコレステロールの沈積によって特徴付けられ、その結果、動脈壁の内部表面にプラークが形成され、動脈に対して変性変化がもたらされる。
今や、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病、高血圧および低血圧を含めた心血管障害、脳卒中、脳血栓形成および脳卒中による記憶喪失を含めた脳血管障害、；末梢血管病および腸梗塞はアテローム性動脈硬化症プラークによる動脈および細動脈の閉鎖によって引き起こされるということがよく確立されている。アテローム性動脈硬化症プラーク形成はその生産において多因子的である。高コレステロール血症、特に高レベルの低密度リポ蛋白質コレステロール（ＬＤＬ）はアテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、ならびに関連病に対する重要な危険因子である。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）はＬＤＬコレステロールの血中レベルを低下させるのに用いられてきた。コレステロールはメバロン酸経路を介して生産される。コレステロールへの前駆体であるメバロン酸の形成の低下は、コレステロールの細胞プールの低下を伴う肝臓コレステロール生合成の対応する減少に導く。ＰＣＴ公開番号ＷＯ ２００４／１０６２９９は、効果的なＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ）レダクターゼ阻害剤としての式Ｉ：
Figure 2009514851
を有する（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩を開示しており、かくして、脂質低下剤およびコレステロール低下剤として有用である。
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の合成のための手法はＷＯ ２００４／１０６２９９に開示されている。前記した合成経路はカラムクロマトグラフィーによるプロセスの各工程における中間体の単離および精製を含む。しかしながら、総じての全収率は低く、生産の高いコストは該プロセスを大規模な製造で使用できなくする。
１つの態様において、本明細書中において、商業的スケールでの前記した式Ｉの化合物の製造のための改良されたプロセスが提供される。
もう１つの態様において、本明細書中において、精製方法としてのカラムクロマトグラフィーの使用を回避し、かつコスト的に有利であって、大規模な生産に容易に使用できる改良された製法が提供される。
なおもう１つの態様において、本明細書中において、製法の各段階における種々の溶媒および溶媒組合せ、温度条件、時間および仕上げ手法を含む反応条件を使用することによって、増大した全収率でもって式Ｉ高純度化合物を製造する方法が提供される。また、さらにもう１つの態様において、本明細書中において、プロセスのいずれの段階においてもカラムクロマトグラフィーによる精製に頼ることのない、優れた収率での、高純度の中間体の単離が提供される。
なおもう１つの態様において、本明細書中において、最終工程において特定のジヒドロキシ化合物を式Ｉの所望のカルシウム塩へ変換するためのワン−ポットプロセスが提供され、かくして、該プロセスをより経済的なものとする。
議論するように、本明細書中において、式Ｉの化合物の製造方法が提供される。
Figure 2009514851
式Ｉの化合物である（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩は、例えば、スキームＩに示した以下の反応系列によって調製することができる。
Figure 2009514851
 かくして、式ＩＩのアミンは、還流炭化水素溶媒中でメチル−４−メチル−３−オキソペンタノエートと反応させた場合に、式ＩＶ（式中、Ｒはアリール、アルキルまたはアリールアルキルである）のβ−ケトアミドをもたらすことができる。ベンズアルデヒドとの反応に際して式ＩＶの化合物は、ＥおよびＺ異性体の混合物である式Ｖの化合物を与えることができる。４−フルオロベンズアルデヒドとのアシル化縮合に付すと、式Ｖの化合物は式ＶＩの１，４ジケト化合物を与えることができる。式ＶＩＩのキラルアミンとの縮合に際し、式ＶＩの化合物は式ＶＩＩＩの化合物をもたらすことができ、これは、引き続いての脱保護に際して式ＩＸの化合物を与えることができる。式ＩＸの化合物におけるカルボキシル基の選択的還元は、式Ｘの化合物を与えることができる。式Ｘの化合物中のケタール基の酸触媒開裂は、式ＸＩのジヒドロキシ化合物をもたらすことができ、これは２つの方法：
ｉ）Ｃａ（ＯＨ）２を用いて相間移動触媒下で式ＸＩの化合物を式Ｉのそのヘミカルシウム塩へ直接的に変換することによって、または
ｉｉ）水酸化ナトリウムを用いてその場で生じたそのナトリウム塩へ式ＸＩの化合物を変換し、引き続いて、酢酸カルシウムまたは塩化カルシウムを用いてナトリウムをＣａで置換して、式Ｉのヘミカルシウム塩を生じさせることによって、
所望の式Ｉのカルシウム塩へ変換することができる。
式ＩＩのアミンと４−メチル−３−オキソペンタノエートとの反応は、有機塩基、例えば、触媒量のトリエチルアミン、ピリジンまたは１，２−エチレンジアミンの存在下で、１以上の溶媒、例えば、炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、キシレンまたはトルエン）中で行うことができる。
式ＩＶの化合物とベンズアルデヒドとの反応は、有機塩基、例えば、ピペリジン、ピリジンまたはβ−アラニン、および有機酸、例えば、氷酢酸または安息香酸の存在下で１以上の溶媒、例えば、ヘキサン、ヘプタンまたはトルエン中で行うことができる。
式Ｖの化合物と４−フルオロベンズアルデヒドとの反応は、無溶媒環境中で、あるいは溶媒、例えば、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール）、エーテル溶媒（例えば、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）またはその混合液中で、あるいは有機塩基（例えば、トリエチルアミン、またはピリジン）の存在下で触媒（例えば、シアン化ナトリウム、臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチルチアゾリウムまたは塩化３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウム）の存在下で行うことができる。別法として、反応は過剰の塩基、例えば、それ自体が溶媒として作用するトリエチルアミンの存在下で行うことができる。
式ＶＩ化合物と式ＶＩＩの化合物との反応は、有機酸、例えば、ピバル酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、１以上の溶媒、例えば、炭化水素溶媒（例えば、キシレン、トルエン、ヘキサン、またはヘプタン）、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）またはその混合液中で行うことができる。
式ＶＩＩＩの化合物の脱保護は、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム）の存在下で；１以上の溶媒、例えば、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、イソプロピルアルコールまたはｔ−ブタノール）またはエーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサン）あるいはその混合液中で、約１０℃ないし還流温度の範囲の温度にて、例えば、約４０ないし約５０℃の範囲の温度で行うことができる。別法として、脱保護は、水性アルコール溶媒、例えば、エタノールまたはメタノール中でＴＢＡＢを用い、還流温度にて相間移動触媒下で行うことができる。
式ＩＸの化合物の還元は、還元剤（例えば、ホウ素―ジメチルスルフィド錯体またはホウ素―テトラヒドロフラン錯体）の存在下で；１以上の溶媒、例えば、炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ｎ−ヘプタンまたはトルエン）、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジエチルエーテル）、またはその混合液中で行うことができる。
式Ｘの化合物のケタール基の酸（例えば、塩酸）での開裂は、１以上の溶媒、例えば、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール）、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジエチルエーテル）またはその組合せ中で、約室温（約２５℃）、ないし還流温度の範囲の温度、好ましくは約４０ないし約５５℃の範囲の温度で行うことができる。

式ＸＩの化合物は：
ｉ）まず、約０ないし約３０℃の範囲の温度にて、例えば、約０ないし約１０℃の範囲の温度にて、ＮａＯＨでの処理によって式ＸＩ化合物をそのナトリウム塩へ変換し、引き続いて、１以上のアルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノールなど、または他のエーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジエチルエーテル）、またはその組合せの存在下で酢酸カルシウムを用いてナトリウムをカルシウムで置換することによって、あるいは
ｉｉ）還流水性アルコール溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中で、触媒としての臭化テトラブチルアンモニウム、および塩基としての水酸化カルシウムを用い、式ＸＩ化合物を相間移動触媒に付すことによって、
式Ｉのその対応するヘミカルシウム塩へ変換することができる。
前記したプロセスは以下の具体例の１以上を含むことができる。例えば、式ＩＩの化合物の反応はトルエン中で行うことができる。式Ｖの化合物の反応は、それ自体が溶媒として作用できるトリエチルアミンの存在下で行うことができる。式ＶＩＩＩの化合物の反応は、水酸化ナトリウムの存在下、アセトニトリルまたはメタノール：テトラヒドロフラン（１：３）中で約５０ないし５５℃の温度範囲にて約４ないし５時間または例えば、約３０℃にて約８ないし１０時間行うことができる。式ＩＸの化合物の反応は、約４０ないし約４５℃の範囲の温度にて、約５時間行うことができる。式Ｘの化合物の反応は、メタノール：テトラヒドロフラン：水（１：１：１）中で行うことができる。式ＸＩの化合物の反応は、臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で、テトラヒドロフラン：脱イオン水（１：１）またはエタノール：水（４：１）中で約３０ないし約５０℃の範囲の温度で約２ないし８時間行うことができる。
前記にて掲げたプロセスは、工程のいずれも精製方法としてのカラムクロマトグラフィーの使用を含まず、かくして、高収率を達成し、それを大規模な生産に使用できるようにするそのようなプロセスを可能とするという利点を有する。
式ＩＶの化合物は、式ＩＶの粗生成物を酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチル層を、順次、酸、次いで、脱イオン水によって洗浄することによって精製することができ、過剰な酸は溶液を、順次、重炭酸ナトリウム溶液、脱イオン水で洗浄することによって除去し、濃縮して固体を得ることができ、これはヘキサンに加え、生成物が沈殿するまで攪拌することができ、これは濾過し、乾燥される。
式Ｖの化合物は、式Ｖの粗生成物をヘキサンで洗浄して、有機不純物を除去し、続いて生成物を乾燥することによって精製することができ、これを酢酸エチルに溶解させ、脱イオン水で分配して、無機不純物を除去することができ、有機相を分離し、乾燥し、イソプロピルアルコールに加熱しつつ溶解させることができ、これは、冷却に際して固体産物を与え、これを濾過し、約４０ないし約５０℃の範囲の温度にて約６時間真空トレイドライヤーで乾燥することができる。
式ＶＩの化合物は、式ＶＩの粗生成物および活性炭をメタノールおよび水の溶媒系に溶解させ、反応混合物を還流することによって精製し、濾過することができ、そのように得られた残渣を溶媒メタノール：水（９：１）で洗浄し、濾液を濃縮して固体が得られ、ヘキサン中にスラリー化し、濾過し、真空下で濃縮することができる。
式ＶＩＩＩの化合物は、反応混合物を約０℃まで冷却し、生成物が沈殿するまで攪拌することによって精製することができ、これを濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥することができる。
式ＩＸの化合物は、ａ）反応混合物を室温まで冷却し、それを酸性化し、濾過して固体が得られ、それを脱イオン水およびアセトニトリルで洗浄し、該固体をさらに変性スピリット中で還流し、生成物は沈殿するまで冷却し、濾過し、変性スピリットで洗浄し、真空下で乾燥することによって、ｂ）反応混合物を濃縮し、それを酢酸エチルおよび水の溶媒系に抽出し、酢酸エチル層を分離し、それをブラインで洗浄し、有機相をさらに酸性化し、ここに、過剰の酸を塩基によって中和し、脱―イオン水で洗浄し、反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサンでトリチュレートして、固体を形成させ、濾過し、真空下で乾燥することによって精製することができる。
式Ｘの化合物は、ａ）粗生成物を酢酸エチルに溶解させ、脱イオン水、重炭酸ナトリウムおよびブラインで順次その層を洗浄し、濃縮して固体が得られ、これをヘキサン中にスラリー化し、濾過し、真空下で乾燥することによって、ｂ）粗生成物をイソプロピルアルコール、脱イオン水および酢酸の溶媒系に溶解させ、それを水酸化カルシウムの同時添加と共に還流し、その熱溶液を濾過し、そのように得られた濾液を固体が沈殿するまで室温へ冷却し、濾過し、氷冷イソプロピルアルコールおよび水で洗浄し、真空トレイドライヤー中で約６０℃にて約７ないし８時間乾燥することによって精製することができる。
式ＸＩの化合物は、ａ）粗生成物を酢酸エチルおよびトルエン（１：２）の溶媒系に溶解させ、脱イオン水およびブラインで順次その層を洗浄し、生成物を単離し、ヘキサン中で約４０℃にて約１時間スラリー化し、冷却し、濾過し、真空トレイドライヤー中で約６０℃にて約３時間乾燥し、ｂ）粗生成物を約４０ないし約５０℃の範囲の温度にて約１時間同時に加熱しつつ（１０％）酢酸エチル―ヘキサン溶媒系に溶解させ、室温（約２５℃）に冷却し、約１時間、または生成物が沈殿するまで攪拌し、そのように得られた固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、真空トレイドライヤーで乾燥することによって精製することができる。
式Ｉの化合物は、ａ）粗生成物を酢酸エチルで洗浄し、それを、約６０ないし約７０℃の範囲の温度にて真空下で約１０時間乾燥し、メタノール中に溶解させ、それにブチル化ヒドロキシアニソールを加え、溶液を濾過して固体が得られ、これを約４０ないし約５０℃の温度範囲にて真空トレイドライヤーで乾燥して、純粋なアモルファス化合物を形成することによって、ｂ）粗製カルシウム塩を酢酸エチルおよび水（１：１）およびブチル化ヒドロキシアニソールの溶媒系中で還流し、熱溶液を濾過し、生成物が完全に沈殿するまで濾液を冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、純粋なアモルファス化合物を形成させることによって、ｃ）熱反応混合物を濾過し、そのようにして得られた濾液を冷却し、それに脱イオン水を加え、生成物を沈殿させ、濾過し、酢酸エチルおよび水混合液（１：１）中での還流に付し、反応混合物を生成物が沈殿するまで冷却し、続いて生成物を単離し、それを酢酸エチルで洗浄し、それを真空トレイドライヤーで乾燥して、純粋なアモルファス化合物を形成することによって精製することができる。
前記反応スキームにおいて、具体的な還元剤、溶媒、塩基、触媒、酸などに言及する場合、当業者に知られた他の還元剤、溶媒、塩基、触媒、酸などを用いることができるのは理解されるべきである。同様に、反応温度および継続時間を調整することができる。本発明をその特別な具体例に関連させて記載してきたが、ある修飾および同等物は当業者に明らかであって、それは本発明の範囲内に含まれる。
式ＩＶの４―［（４―メチル―３―オキソペンタノイル）アミノ］安息香酸メチルの調製
トルエン（２．４Ｌ）中のメチル―４―アミノベンゾエート（２５０ｇ，１．６５モル）の溶液にメチル―４―メチル―３―オキソペンタノエート（２３７．７ｇ，１．６４８モル）およびエチレンジアミン（１．１５ｍｌ，０．０１６モル）を加えた。反応混合物を約２０ないし２５時間還流した。溶媒を減圧下で除去して、固体残渣を得た。残渣を酢酸エチル（２．４Ｌ）に溶解させた。有機相を酸（例えば、２０％ｗ／２ｗ塩酸０．５Ｌ）、続いて脱イオン水で洗浄した。それをさらに１０％重炭酸ナトリウム溶液、続いて、脱イオン水および飽和ブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。攪拌しつつこれにヘキサンを加え、固体を完全に沈殿させた。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。固体を乾燥して、標記生成物を９９．４５％純度で得た。
収率：３５８ｇ（１．５，ｗ／ｗ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２６５．０９；融解範囲：５４−５６°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．１６−１．１８（ｄ，６Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ ３）２），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２），３．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ２），３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３），７．６２−７．６５（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．９８−８．０１（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），９．５１（ｂｓ，ＮＨＣＯ）
式Ｖの４―｛［２―ベンジリデン―４―メチル―３―オキソペンタノイル］アミノ｝安息香酸メチルの調製
ヘキサン（５．４Ｌ）中の式ＩＶの化合物（４００ｇ，１．５２モル）およびベンズアルデヒド（１７７ｇ，１．６７モル）の混合物に、攪拌しつつ、β―アラニン（２７ｇ，０．３モル）続いて氷酢酸（５４．６ｇ、０．９１モル）を加えた。ディーン―シュタルク装置の助けを借りて水分を一定に除去しつつ、反応混合物を、約２４時間還流した。反応の最後に、固体が沈殿した。固体を濾過し、ヘキサン（０．６Ｌ）で洗浄した。固体を酢酸エチル（３．６Ｌ）に溶解させ、続いて、攪拌しつつ脱イオン水（１．２Ｌ）を加えた。層を分離し、有機相をブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、固体生成物が得られ、これを加熱しつつ、イソプロピルアルコール（０．８５Ｌ）に溶解させた。溶液を室温まで冷却し、固体を沈殿させた。固体を濾過し、順次、氷冷イソプロピルアルコールおよびヘキサンで洗浄した。固体を真空下（１０ミリバール）で約４０ないし約５０℃にて約６時間乾燥して、所望の生成物をＥおよびＺ異性体の混合物として得た。
収率：３３８ｇ（０．８４，ｗ／ｗ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３５２．１；融解範囲：１５４−１５６°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
Ｅ異性体：δ１．２１−１．２３（ｄ，６Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ ３）２），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２），３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３），７．３３−７．３９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．５３−７．５９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．９３（ｓ，１Ｈ，ビニル性Ｈ），８．００−８．０２（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）（分析試料の融解範囲，１５５．０−１５６．２°Ｃ）
Ｚ異性体：δ１．０３−１．０５（ｄ，６Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ ３）２），２．６２−２．６５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２），３．９１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４２−７．４５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．７１−７．７３（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０３−８．０５（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２１（ｓ，１Ｈ，ビニル性Ｈ）（分析試料の融解範囲，１４５．６−１４６．３°Ｃ）
式ＶＩの４―（｛２―［２―（４―フルオロフェニル）―２―オキソ―１―フェニルエチル］―４―メチル―３―オキソペンタノイル｝アミノ）安息香酸メチルの調製
トリエチルアミノ（０．２Ｌｔ）中の式Ｖの化合物（１００ｇ、０．２８５モル）の混合物に臭化チアゾリウム（１７．９４ｇ，０．０７１モル）および４―フルオロベンズアルデヒド（３８．８２ｇ，０．３１３モル）を加えた。反応混合物を約８時間還流に付した。反応の最後に、ＴＬＣまたはＨＰＬＣによる反応モニタリングによって示されるように、トリエチルアミンを減圧下で除去した。そのように得られた固体を酢酸エチル（０．７５Ｌ）に溶解させ、続いて、脱イオン水（０．２５Ｌ）に加えた。次いで、有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を、順次、脱イオン水、酸（例えば、１０％塩酸０．２Ｌ）、塩基（例えば、１０％重炭酸ナトリウム）およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、固体生成物が得られた。固体を、活性炭（７．５ｇ）を加えて加熱しつつメタノールおよび水の溶媒系（９：１，０．７５Ｌ）に溶解させ、還流させた。熱溶液を濾過し、残渣をメタノールおよび水の溶媒系（９：１）で洗浄した。濾液をさらに約０ないし約５℃まで冷却し、沈殿した固体を濾過した。固体をヘキサン（０．４Ｌ）で約４０℃にて１時間スラリー化し、濾過した。生成物を真空（１０ミリバール）下で約５０℃にて約１０ないし約１２時間乾燥して、所望の品質の生成物を得た。
収率：１５６ｇ（０．９３，ｗ／ｗ）；融解範囲：１６８−１７０°Ｃ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４７６．２１ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１５−１．１８（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ ３），１．２２−１．２５（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３），２．９６−３．０２（ｍ．１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２），３．８９（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），４．５４−４．５６（ｄ，１Ｈ，−ＣＯ−ＣＨ−Ｐｈ），５．３３−５．３６（ｄ，１Ｈ，−ＣＯ−ＣＨ−ＣＯ−），７．０１−７．９９（ｍ，１４Ｈ，Ａｒ−Ｈおよび−ＮＨ）
式ＶＩＩＩの４―（｛［１―｛２―［（４Ｒ，６Ｒ）―６―（２―ｔｅｒｔ―ブトキシ―２―オキソエチル）―２，２―ジメチル―１．３―ジオキサン―４―イル］エチル｝―５―（４―フルオロフェニル）―２―イソプロピル―４―フェニル―１Ｈ―ピロール―３―イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルの調製
ピバル酸（４４．２ｇ，０．４３３モル）を、４：１：１（２．５２Ｌ）の比率のヘプタン、トルエンおよびテトラヒドロフランの溶媒系中の式ＶＩの化合物（２００ｇ，０．４２１モル）および式ＶＩＩの［６―（２―アミノ―エチル）―２，２―ジメチル―［１，３―ジオキサン―４―イル］―酢酸ｔ―ブチルエステル（１３７．９ｇ，０．５０５モル）の混合物に加えた。反応混合物を約２８ないし約３５時間還流した。反応混合物を約０℃まで冷却し、生成物が沈殿するまで攪拌した。沈殿した生成物を濾過し、ヘキサン（１Ｌ）で洗浄した。固体を５０℃にて真空（１０ミリバール）下で乾燥して、所望の生成物を得た。
収率：２１０ｇ（１．０５，ｗ／ｗ），ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）７１３．２；融解範囲：１５８．８−１５９．５°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０３−１．０６（ｍ，１Ｈ，＞ＮＣＨ２ＣＨ ２−），１．３０−１．３６（２ｘｓ，６Ｈ，＞Ｃ（ＣＨ ３）２ ＆ ｍ，１Ｈ，＞ＮＣＨ２ＣＨ ２−融合），１．４３（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ ３）３），１．５２−１．５４（ｄ，６Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ ３）２），１．６６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−５−ＣＨ ２−），２．２−２．４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＣＯＯｔＢｕ），３．６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２），３．７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４＞ＣＨＯ−）３．８５（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ ３），３．８５（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６＞ＣＨＯ−），４．１（ｍ，２Ｈ，＞ＮＣＨ ２−），６．９７−７．８５（ｍ，１４Ｈ，Ａｒ−Ｈおよび−ＮＨ）
式ＩＸの４―（｛［１−［｛２−［（４Ｒ，６Ｒ）―６―（２―ｔｅｒｔ―ブトキシ―２―オキソエチル）―２，２―ジメチル―１，３―ジオキサン―４―イル］エチル｝―５―（４―フルオロフェニル）―２―イソプロピル―４―フェニル―１Ｈ―ピロール―３―イル］カルボニル｝アミノ］安息香酸の調製
水酸化ナトリウム（２．５モル当量，１Ｎ水溶液）を、アセトニトリル（４．２５Ｌ）中の式ＶＩＩＩの化合物（４２５ｇ，０．５９６モル）の溶液に加え、反応混合物を約５０ないし５５℃にて約４ないし５時間攪拌した。反応混合物を約２５℃まで冷却し、生成物が沈殿すると、ｐＨを２０％酢酸溶液で５．５ないし６に調整した。次いで、固体を濾過し、脱イオン水およびアセトニトリルで洗浄した。得られた粗生成物を変性スピリット（７．２Ｌ）中で約１時間還流した。反応混合物を約２５℃まで冷却し、固体が完全に沈殿するまで約５時間攪拌した。固体を濾過し、変性スピリット（０．４２Ｌ）で洗浄した。固体を、さらに、真空（１０ミリバール）下で約５０℃にて約６時間乾燥して、所望の生成物を得た。
収率：３２４．９５ｇ（０．７６，ｗ／ｗ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）６９９．３；融解範囲：２３９．９−２４１．７°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．０３−１．０６（ｍ，１Ｈ，＞ＮＣＨ２ＣＨ ２−），１．３０−１．３６（２ｘｓ，６Ｈ，＞Ｃ（ＣＨ ３）２ ＆ ｍ，１Ｈ，＞ＮＣＨ２ＣＨ ２−融合），１．４３（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ ３）３），１．５２−１．５４（ｄ，６Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ ３）２），１．６４−１．６８（ｍ，２Ｈ，Ｃ−５−ＣＨ ２−），２．２−２．４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＣＯＯｔＢｕ），３．６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２），３．７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４＞ＣＨＯ−），３．８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６＞ＣＨＯ−），４．１５−４．１７（ｍ，２Ｈ，＞ＮＣＨ ２−），６．９７−７．９２（ｍ，１４Ｈ，ＡｒＨおよび−ＮＨ）
別法として、水酸化ナトリウム（２．５当量，１Ｎ水溶液）を、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合液（１．０Ｌ，３：１）中の式ＶＩＩＩの化合物（１００ｇ，０．１４モル）の溶液に加え、反応混合物を室温（３０℃）で約８ないし１０時間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸留し、酢酸エチルおよび水（１：１）を室温にて攪拌下で充填した。有機相を分離し、飽和ブラインで洗浄し；沈殿したいずれの不溶性物質も濾過した。有機相のｐＨを２０％酢酸溶液で５．５ないし６に調整し、引き続いて、脱イオン水および重炭酸塩溶液で洗浄した。有機揮発物を減圧下で除去し、残渣をヘキサンでトリチュレートして、固体が得られ、これを濾過し、ヘキサンで洗浄した。固体をさらに真空（１０ミリバール）下で約５０℃にて約６時間乾燥して、所望の生成物を得た。
収率：６０ｇ（０．６，ｗ／ｗ）。
式Ｘの（（４Ｒ，６Ｒ）―６―｛２―［２―（４―フルオロフェニル）―４―（｛｛４―（ヒドロキシメチル）フェニル｝アミノ｝カルボニル）―５―イソプロピル―３―フェニル―１Ｈ―ピロール―１―イル］エチル｝―２，２―ジメチル―１．３―ジオキサン―４―イル）酢酸ｔｅｒｔ―ブチルの調製
テトラヒドロフラン（０．７Ｌ）中の式ＩＸの化合物（１００ｇ，０．１４モル）の溶液を約４０ないし４５℃まで加熱した。それにホウ素―ジメチルスルフィド錯体（テトラヒドロフラン中のＢＭＳ錯体２．３当量、２Ｍ溶液）を加えた。反応混合物をこの同一温度で約５時間攪拌した。反応混合物を約２０ないし２５℃まで冷却し、それにメタノールを加えて、過剰のＢＭＳ錯体を破壊した。有機揮発物を真空下で除去し、そのように得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を、順次、脱イオン水、重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。５０℃にて減圧（１０ミリバール）下で溶媒を蒸発させると、得られた所望の生成物は固体であった。固体反応塊をヘキサン中でスラリー化し、濾過した。そのように得られた生成物を真空（１０ミリバール）下で約６０℃にて約７ないし８時間乾燥し、次の工程で用いた。
収率：９５ｇ（０．９５，ｗ／ｗ）；ＬＣＭＳ／ｍ／ｚ（Ｍ＋１）６８５．３；融解範囲：１９３．８−１９４．６°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．０３−１．０６（ｍ．１Ｈ，＞ＮＣＨ２ＣＨ ２−），１．３０−１．３６（２ｘｓ，６Ｈ，＞Ｃ（ＣＨ ３）２） ＆ ｍ，１Ｈ，＞ＮＣＨ２ＣＨ ２−融合），１．４３（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ ３）３），１．５２−１．５４（ｄ，６Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ ３）２），１．６６−１．６７（ｍ，２Ｈ，Ｃ−５−ＣＨ ２−），２．２−２．４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＣＯＯｔＢｕ），３．５８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２），３．６８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６＞ＣＨＯ−），３．８２（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４＞ＣＨＯ−），４．０７−４．１７（ｍ，２Ｈ，＞ＮＣＨ ２），４．５７（ｓ，２Ｈ，−ＰｈＣＨ ２ＯＨ），６．８７−７．２１（ｍ，１４Ｈ，ＡｒＨおよび−ＮＨ）
別法として、メタノールでクエンチして過剰のＢＭＳ錯体を破壊した後の反応混合物を減圧下で蒸留に付して、揮発物を最小まで低下させ、雰囲気温度に到達させた。イソプロピルアルコールおよび脱イオン水と共に酢酸を反応混合物に加えた。反応混合物を加熱還流し、水酸化カルシウムを充填した。反応混合物を熱濾過し、濾液は２０ないし２５℃に冷却されると、固体生成物の沈殿がもたらされ、これを濾過し、冷却されたイソプロピルアルコールおよび水の混合液で洗浄した。そのように得られた生成物を真空（１０ミリバール）下で６０℃にて７ないし８時間乾燥し、そのように得られた所望の生成物を次の工程で用いた。
式ＸＩの（３Ｒ，５Ｒ）―７―［２―（４―フルオロフェニル）―４―（｛［４―（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）―５―イソプロピル―３―フェニル―１Ｈ―ピロール―１―イル］―３，５―ジヒドロキシへプタン酸ｔ―ブチルエステルの調製
室温にて、塩酸（１Ｎ，水溶液）を、メタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１）の溶媒系０．１２５Ｌ中の式Ｘの化合物（２５ｇ，０．０３６モル）の溶液に加えた。反応混合物を約５時間、または反応が完了するまで攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム（１．５３ｇ，０．０１８モル）でクエンチし、減圧下で有機揮発物の除去に付した。そのようにして得られた残渣を酢酸エチルおよびトルエン（１：２，０．５Ｌ）中に取った。有機相を、順次、脱イオン水およびブラインで洗浄した。真空下での溶媒の除去の結果、固体生成物を得た。得られた固体をヘキサン中で約４０℃にて約１時間スラリー化し、続いて、〜２５℃まで冷却し、濾過した。得られた固体を真空（２０ｍｍ）下で約６０℃にて約３時間乾燥した。
収率：２２ｇ（０．８８，ｗ／ｗ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）６４５．２；融解範囲：１４４．６−１４６．１°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１．２０−１．２４（ｍ，１Ｈ，＞ＮＣＨ２ＣＨ ２−），１．４０−１．４５（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ ３）３ ＆ ｍ，１Ｈ，＞ＮＣＨ２ＣＨ ２−融合），１．５２−１．５４（ｄ，６Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ ３）２），１．６２（ｍ，２Ｈ，Ｃ−４ ＣＨ ２（−ＣＨＯＨ）２），２．３−２．３２（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ ２ＣＯＯｔＢｕ），３．５６−３．５９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２），３．７２（ｂｓ，２Ｈ，２ｘＯＨ），３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５＞ＣＨＯＨ），３．９３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３＞ＣＨＯＨ），４．０７−４．１４（ｍ，２Ｈ，＞ＮＣＨ ２−），４．５７（ｓ，２Ｈ，−ＰｈＣＨ ２ＯＨ），６．８７−７．１９（ｍ，１４Ｈ，ＡｒＨおよび−ＮＨ）
別法として、１Ｎ ＨＣｌ（０．５，モル当量）の存在下で、テトラヒドロフラン：メタノール：水（１：１：１， ３Ｌｔ）の混合液中での酸加水分解に約５０℃にて約１ないし２時間付された式Ｘの化合物（２００ｇ，０．２９モル）は、溶液中の所望の化合物を与えた。反応混合物を重炭酸ナトリウム（１５．９６ｇ，０．１９モル）でクエンチし、有機揮発物を蒸留し、全反応用量の５０％が残った。反応混合物にヘキサン（２Ｌ）中の１０％酢酸エチルを加え、約４０ないし５０℃の温度に約１時間付した。次いで、反応混合物を〜２５℃まで冷却し、完全な沈殿のためにこの温度で約１時間攪拌した。そのようにして得られた生成物を濾過し、水（０．２Ｌ）およびヘキサン（０．４Ｌ）で洗浄した。得られた固体を真空（２０ｍｍ）下で約６０℃にて約３時間乾燥した。収率：０．８７（ｗ／ｗ）
式Ｉの（３Ｒ，５Ｒ）―７―［２―（４―フルオロフェニル）―４―（｛［４―（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）―５―イソプロピル―３―フェニル―１Ｈ―ピロール―１―イル］―３，５―ジヒドロキシヘプタン酸ヘミカルシウム塩の調製
メタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１，０．３Ｌ）中の式ＸＩの化合物（６０ｇ，０．０９３モル）の溶液を室温にて攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。水酸化ナトリウムの溶液（１Ｎ水溶液，１．２当量）を反応混合物に加え、温度を添加の間に１０℃を超えさせなかった。反応混合物を約５ないし１０℃にて約３時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体生成物を酢酸エチル（０．３Ｌ）に溶解させ；それに脱イオン水（０．６Ｌ）を加えた。所望の生成物を含有する水性層を分離し、酢酸エチルで洗浄した。この水性層に酢酸カルシウム溶液（０．６６Ｌ，０．６当量）を加え、式Ｉの生成物が沈殿するまで攪拌した。生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。生成物を真空（１０ｍｍ）下で約６０ないし７０℃にて約１０時間乾燥した。前記で得られた生成物（５０ｇ，収率０．８３３，ｗ／ｗ）をメタノール（０．２４５Ｌ）に溶解させ、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ、０．０５モル％）を加えた。そのようにして得られた溶液を濾過し、真空（１０ｍｍ）下で４０ないし５０℃で蒸発乾固して、式Ｉの化合物（４４ｇ）の所望のアモルファス形態を得た。
全収率：４４ｇ（０．７３，ｗ／ｗ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５８９．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ１．３６−１．３９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６＞ＮＣＨ２ＣＨ ２），１．４６−１．４７（ｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ ３）２），１．５１−１．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ ３）２と融合したＣ−６＞ＮＣＨ２ＣＨ ２），１．６７−１．６８（ｍ，２Ｈ，Ｃ−４ ＣＨ ２（−ＣＨＯＨ）２） ２．２２−２．３２（ｍ，２Ｈ，Ｃ−２−ＣＨ ２ＣＯＯ−），３．３３−３．３７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２），３．６４−３．６５（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５＞ＣＨＯＨ），３．８９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３＞ＣＨＯＨ），３．９９−４．０６（ｍ，２Ｈ，Ｃ−７＞ＮＣＨ ２−），４．５１（ｓ，２Ｈ，−ＰｈＣＨ ２ＯＨ），７．０２−７．１２（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），７．２０−７．２４（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．２７−７．２９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）
別法として、テトラヒドロフランおよび脱イオン水（１：１，０．８Ｌ）中の式ＸＩの化合物（８０ｇ，０．１２４モル）を水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液、１．２等量）の存在下で室温にて約２ないし３時間、約３０℃にて攪拌した。次いで、溶媒のテトラヒドロフランを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル水混合液中に取った。所望の生成物を含有する水性層を分離し、酢酸エチルで洗浄した。この水性層に攪拌下で酢酸カルシウム（０．６当量）を加えた。所望の生成物は沈殿した。水性溶液中の沈殿した生成物に、酢酸エチルおよび水の比率が１：１となるように酢酸エチルを加え、ブチル化ヒドロキシルアニソール（０．０５モル％）を加え、反応混合物を還流して、固体を溶解させた。熱溶液を濾過し、攪拌下で室温（２５ないし３０℃）まで冷却し、その際、式Ｉの化合物の所望のＣａ塩が沈殿した。生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。生成物を真空（１０ｍｍ）下で５５ないし６５℃にて１０ないし１２時間乾燥した（収率，６０ｇ，０．７５ｗ／ｗ）。式Ｉの所望の化合物が前記したように得られ、さらに処理して、合致して一つの単一のモルフ、すなわち、式Ｉの化合物のアモルファス形態を得た。かくして、メタノール（５００ｍｌ）中の式Ｉの化合物（２５ｇ）の溶液にブチル化ヒドロキシルアニソール（０．０５モル％）を加え、濾過し、噴霧乾燥技術に付して、所望のアモルファス形態（２０．５ｇ）を得た。
収率：０．８２ｗ／ｗ；全収率：０．６１
別法として、エタノール：水混合液（４：１，０．８Ｌ）中の式ＸＩの化合物（８０グラム，０．１２４モル）、水酸化カルシウム（１３．８ｇ，０．１８６モル）および臭化テトラブチルアンモニウム（２ｇ，５モル％）の混合物を、攪拌下で、約５０℃まで約５ないし８時間で加熱した。反応混合物は、ＴＬＣによって、またはＨＰＬＣによって示されるように、出発物質の消費を示す。反応混合物を熱濾過した（〜５０℃）。濾液を室温（〜２５℃）まで冷却し、攪拌下で脱イオン水（２．４Ｌ）に充填した。沈殿した生成物を濾過し、水（０．１６Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。湿潤ケーキを固体の完全な溶解まで酢酸エチル：水混合液（１：１，１．６Ｌ）中で還流した。反応混合物を、攪拌しつつ、約２時間で２５℃まで冷却して、所望の質の式Ｉの化合物を得た。固体を濾過し、酢酸エチル（０．３２Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥し、さらに前記条件下で乾燥した。収率５０．５ｇ（０．６３，ｗ／ｗ）。前記した生成物のさらなる処理により、式Ｉのアモルファス化合物を得る。

Claims (10)

  1. （ａ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて、
    Figure 2009514851
    Figure 2009514851
     式ＩＶの化合物（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）を形成させ、
    Figure 2009514851
    （ｂ）式ＩＶの化合物をベンズアルデヒドと反応させて、式Ｖ；
    Figure 2009514851
     の化合物を形成させ、
    （ｃ）式Ｖの化合物を４−フルオロベンズアルデヒドと反応させて、式ＶＩ；
    Figure 2009514851
     の化合物を形成させ、
    （ｄ）式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させて、
    Figure 2009514851
     式ＶＩＩＩの化合物を形成させ；
    Figure 2009514851
     （ｅ）式ＶＩＩＩの化合物を脱保護して、式ＩＸの化合物を形成させ；
    Figure 2009514851
     （ｆ）式ＩＸの化合物を還元して、式Ｘの化合物を形成させ；

    Figure 2009514851
     （ｇ）式Ｘの化合物を脱保護して、式ＸＩの化合物を形成させ；
    Figure 2009514851
     （ｈ）式ＸＩの化合物を式Ｉの化合物に変換させることを含み、
    ここに、工程（ａ）ないし（ｈ）の生成物のいずれの精製もカラムクロマトグラフィーを用いることなく行われ、および工程（ｈ）における反応は式ＸＩの化合物の式Ｉのカルシウム塩へのワン−ポット変換を含むことを特徴とする、式Ｉの（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩、
    Figure 2009514851
     その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、多形、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体形態、Ｎ−オキサイドおよび代謝産物の製法。
  2. 工程（ａ）がトルエン中での反応を含む請求項１記載の製法。
  3. 工程（ｃ）がトリエチルアミンを含む請求項１記載の製法。
  4. 工程（ｅ）の反応が、水酸化ナトリウムの存在下で、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびジメトキシエタン、またはメタノール：テトラヒドロフラン（１：３）から選択される１以上の溶媒中で約５０ないし約５５℃の範囲の温度で約４ないし５時間または約３０℃にて約８ないし１０時間行われる請求項１記載の製法。
  5. 工程（ｆ）が約４０ないし約４５℃の範囲の温度にて約５時間行われる請求項１記載の製法。
  6. 工程（ｇ）の反応がメタノール：テトラヒドロフラン：水（１：１：１）中で行われる請求項１記載の製法。
  7. 工程（ｈ）の反応がテトラヒドロフラン：脱イオン化水（１：１）中で行われる請求項１記載の製法。
  8. 工程（ｈ）の反応が、水酸化カルシウム、ならびにハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、チオシアン酸テトラブチルアンモニウム、テトラフルオロホウ酸テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウムおよびハロゲン化テトラアルキルホスホニウムから選択される相間移動触媒の存在下でエタノール：水（４：１）中で行われる請求項１記載の製法。
  9. 工程（ｈ）の反応が約３０ないし約５０℃の範囲の温度で約２ないし約８時間行われる請求項１記載の製法。
  10. 工程（ｈ）の生成物がアモルファスである請求項１記載の製法。
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7923467B2 (en) 2003-05-30 2011-04-12 Ranbaxy Laboratories, Inc. Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
JP2009514851A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
CN103961278A (zh) 2006-01-19 2014-08-06 玫琳凯有限公司 包括卡卡杜李提取物或巴西莓提取物的组合物
MX2008016123A (es) 2006-07-05 2009-01-15 Nycomed Gmbh Combinacion de inhibidores de reductasa hmg-coa con inhibidores de fosfodiesterasa 4 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias pulmonares.
EP2154135B1 (en) 2007-05-24 2013-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Therapeutic agent for cerebral infarction
CA2744367A1 (en) * 2008-12-08 2010-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Combined drug administration
EP2470159A1 (en) 2009-08-28 2012-07-04 Mary Kay, Inc. Skin care formulations
EP2322163A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-18 Pharnext New therapeutics approaches for treating alzheimer disease
WO2011153247A1 (en) * 2010-06-01 2011-12-08 Furiex Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US20120245188A1 (en) * 2010-11-15 2012-09-27 Translational Genomics Research Institute Methods of treating memory loss and enhancing memory performance
CN105164276B (zh) 2013-03-27 2020-01-14 豪夫迈·罗氏有限公司 用于预测对于治疗的响应性的遗传标记
WO2016007616A1 (en) * 2014-07-09 2016-01-14 Eip Pharma, Llc Methods for treating neurologic disorders
EP3172349A2 (en) * 2014-07-21 2017-05-31 Alpha Assembly Solutions Inc. Low temperature high reliability tin alloy for soldering
EP3174995B1 (en) 2014-07-30 2020-08-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Genetic markers for predicting responsiveness to therapy with hdl-raising or hdl mimicking agent
KR102013157B1 (ko) * 2015-03-31 2019-08-23 대원제약주식회사 결정형 및 이의 제조방법
US11671382B2 (en) 2016-06-17 2023-06-06 Intel Corporation Technologies for coordinating access to data packets in a memory
CN106389438A (zh) * 2016-11-30 2017-02-15 郑州仁宏医药科技有限公司 益多酯在制备抗炎药物中的应用
US11466008B2 (en) 2017-09-18 2022-10-11 Eip Pharma, Llc Co-crystals of neflamapimod (VX-745)
CN114732910A (zh) 2017-10-05 2022-07-12 弗尔康医疗公司 P38激酶抑制剂降低dux4和下游基因表达以用于治疗fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN108066339B (zh) * 2018-02-10 2018-12-14 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 一种帕瑞昔布钠的药物组合物
AU2019319089A1 (en) * 2018-08-09 2021-02-25 Dalcor Pharma Uk Ltd., Leatherhead, Zug Branch Methods for delaying occurrence of new-onset type 2 diabetes and for slowing progression of and treating type 2 diabetes
KR102001835B1 (ko) * 2018-08-24 2019-07-19 대원제약주식회사 (3r,5r)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 이에 사용되는 중간체, 및 중간체의 제조방법
KR102218320B1 (ko) * 2019-07-12 2021-02-23 대원제약주식회사 (3r,5r)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 및 이에 사용되는 중간체의 제조방법
EP4360642A1 (en) * 2021-06-25 2024-05-01 Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition of pcsk9 inhibitor and glp-1 receptor agonist

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004106299A2 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
WO2005097742A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-20 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Polymorphs of atorvastatin tert.-butylester and use as intermediates for the preparation of atorvastatin

Family Cites Families (195)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US448964A (en) * 1891-03-24 Bale-tie
GB993584A (ja) 1962-01-24
US3262977A (en) 1962-03-10 1966-07-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives
US3238215A (en) 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
US3483221A (en) 1964-09-10 1969-12-09 Ciba Geigy Corp 1 - (isopropylamino)-2-hydroxy-3-(alkenyloxyphenoxy) - propanes and the salts thereof
US3471515A (en) 1965-02-01 1969-10-07 Sandoz Ag (2-hydroxy-3-substituted aminopropoxy)indoles
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3937838A (en) 1966-10-19 1976-02-10 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds and their preparation
US3868460A (en) 1967-02-06 1975-02-25 Boehringer Sohn Ingelheim Therapeutic compositions and method
US3562257A (en) 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
US3857952A (en) 1967-12-22 1974-12-31 May & Baker Ltd Certain benzene derivatives useful in treating cardiac disorders
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4058552A (en) 1969-01-31 1977-11-15 Orchimed Sa Esters of p-carbonylphenoxy-isobutyric acids
US3934032A (en) 1969-02-21 1976-01-20 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives for treating hypertension
US3716583A (en) 1969-04-16 1973-02-13 Sumitomo Chemical Co Phenoxy carboxylic acid derivative
US3655663A (en) 1969-04-21 1972-04-11 Burton K Wasson 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles
US3663570A (en) 1969-04-28 1972-05-16 Sankyo Co Coumarin derivatives
US3576883A (en) 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
US4012444A (en) 1969-07-08 1977-03-15 Allen & Hanburys Limited 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof
AT296986B (de) 1969-08-13 1972-03-10 Merz & Co Verfahren zur Herstellung von neuen α-Halogenphenoxy-isobutyroyl-β-nicotinoyl-glykolen
BE755071A (fr) 1969-09-17 1971-02-22 Warner Lambert Pharmaceutical Procede de resolution de la dl-5-/3-(terbutylamino)-2- hydroxy-propoxy/-3,4-dihydro-1(2h) naphtalenone
US3635979A (en) 1969-09-29 1972-01-18 Pfizer Certain 6- and/or 7-alkoxy-substituted-2 4-bis(disubstituted amino) quinazolines
SE354851B (ja) 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
US3879554A (en) 1970-03-20 1975-04-22 Farmaceutici Italia Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders
US4032648A (en) 1970-04-06 1977-06-28 Science Union Et Cie Method and compositions containing thiochroman compounds for treating cardiac rhythm disorders
US3669968A (en) 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
US3932645A (en) 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid
US4056626A (en) 1971-05-13 1977-11-01 Kakenyaku Kako Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing benzofuran derivative
DE2230383C3 (de) 1971-10-01 1981-12-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2815926A1 (de) 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US3773939A (en) 1971-11-24 1973-11-20 Janssen Pharmaceutica Nv N-arallyl-n'-aralkyl piperazine pharmaceutical compositions
US3982021A (en) 1971-12-01 1976-09-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions for the treatment of coronary diseases containing tetrahydronaphthyloxy-aminopropanols
BE790165A (fr) 1971-12-14 1973-02-15 Parke Davis & Co Nouveaux aminoalcanols et procede pour les preparer
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
BE795735A (fr) 1972-03-06 1973-06-18 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire
JPS5229318B2 (ja) 1972-03-30 1977-08-01
US3910924A (en) 1972-04-13 1975-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same
GB1435139A (en) 1972-08-17 1976-05-12 Sumitomo Chemical Co Thiazole derivatives
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
DE2308826C3 (de) 1973-02-22 1980-03-27 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren Phenoxyalkancarbonsäureester von Oxyalkyltheophyllinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2322232A1 (de) 1973-05-03 1974-11-14 Thomae Gmbh Dr K Neue acylaminosaeureamide
US4011258A (en) 1973-06-21 1977-03-08 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds
US4062950A (en) 1973-09-22 1977-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Amino sugar derivatives
AT334385B (de) 1973-12-20 1976-01-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
US4314081A (en) 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
NL175059C (nl) 1974-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Bereiding van bloeddrukverlagende stoffen en van preparaten die ze bevatten.
GB1501632A (en) 1974-06-28 1978-02-22 Cm Ind Aromatic ketones having cardiovascular activity
US4051143A (en) 1974-09-05 1977-09-27 Merz & Co. Process for the production of α-[2-(p-chlorophenoxy)-isobutyryl]-β-nicotinoyl glycol ester
US4129565A (en) 1975-07-11 1978-12-12 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Isocarbostyril derivatives
DE2635209C2 (de) 1975-08-15 1983-01-27 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.butylamino-propoxy)-2-methylindol, dessen (S)-Enantiomeres, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Heilmittel
GB1555654A (en) 1977-06-25 1979-11-14 Exxon Research Engineering Co Agricultural burner apparatus
US4105776A (en) 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4154839A (en) 1975-11-05 1979-05-15 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
FR2330383A1 (fr) 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
HU172137B (hu) 1976-03-02 1978-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija zamehhjonnykh proizvodnykh fenoksi-propanolamina
DE2645710C2 (de) 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
US4466972A (en) 1977-06-20 1984-08-21 Sandoz Ltd. Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1147342A (en) 1977-10-12 1983-05-31 Kazuo Imai Process of producing novel phenylethanolamine derivatives
US4188390A (en) 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
IT1094076B (it) 1978-04-18 1985-07-26 Acraf Cicloalchiltriazoli
SE429652B (sv) 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
JPS559058A (en) 1978-07-06 1980-01-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4508729A (en) 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS56110665A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ZA817261B (en) 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4470972A (en) 1981-04-28 1984-09-11 Schering Corporation 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids
AU543804B2 (en) 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
US4337201A (en) 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
EP0056194B1 (en) 1981-01-05 1984-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use
US4425355A (en) 1981-02-17 1984-01-10 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
ZA821577B (en) 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS57171968A (en) 1981-04-17 1982-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivative
US4410520A (en) 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
DK161312C (da) 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
GB8403866D0 (en) 1984-02-14 1984-03-21 Recordati Chem Pharm Diphenylalkylaminoalkyl esters
JPS60222472A (ja) 1984-03-30 1985-11-07 Kanebo Ltd 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物
US4699905A (en) 1984-04-10 1987-10-13 Sankyo Company, Limited Perhydrothiazepine derivatives, their preparation and their therapeutic use
US4672068A (en) 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
GB8418424D0 (en) 1984-07-19 1984-08-22 Scras Inhibition of platelets aggregation
NZ212895A (en) 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
DE3502392A1 (de) 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4873259A (en) 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
JP2625190B2 (ja) 1987-03-27 1997-07-02 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング １，４―ジヒドロピリジン―エナンチオマーおよびその製法
EP0306228B1 (en) 1987-09-04 1999-11-17 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US5114976A (en) 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
GB8907256D0 (en) 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors
GB8911030D0 (en) 1989-05-13 1989-06-28 Scras Hetrazepine derivatives
US5185351A (en) 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
NZ234883A (en) 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
ATE134624T1 (de) 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
US5270317A (en) 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
NZ238629A (en) 1990-06-22 1993-09-27 Schering Corp Bis-benzo- or benzopyrido-cyclohepta (where z is c, o, s or n) piperidine, piperidylidene or piperazine compounds, medicaments and methods of preparation
US5274094A (en) 1990-08-15 1993-12-28 British Bio-Technology Limited Production of heterobicyclic containing benzene sulfonamides
US5994510A (en) 1990-12-21 1999-11-30 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibodies specific for TNFα
US5155120A (en) 1991-01-14 1992-10-13 Pfizer Inc Method for treating congestive heart failure
US5254541A (en) 1991-11-15 1993-10-19 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indole/cyclodextrin complex
EP0542355A1 (en) 1991-11-15 1993-05-19 Merck Frosst Canada Inc. Amorphous (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as leukotriene antagonists
HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
SK279958B6 (sk) 1992-04-02 1999-06-11 Smithkline Beecham Corporation Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
US5344914A (en) 1992-10-05 1994-09-06 The Center For Innovative Technology* Commercially valuable polymeric ketones and method of preparing same
US5349056A (en) 1992-10-09 1994-09-20 Regeneron Pharmaceuticals Modified ciliary neurotrophic factors
DE69314154T2 (de) 1992-12-28 1998-04-30 Asahi Medical Co Filtermaterial, Vorrichtung und Verfahren zum Abtrennen von Leukozyten
US5491172A (en) 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
CA2165192C (en) 1993-07-02 2001-04-24 Hermann Amschler Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
JP3286745B2 (ja) 1993-09-10 2002-05-27 日清食品株式会社 シクロヘキサンジウレア誘導体及びその製法
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
KR0136986B1 (ko) 1993-12-31 1998-04-25 김준웅 신규 징코라이드 유도체와 이의 제조방법
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
TW474813B (en) 1994-06-10 2002-02-01 Geltex Pharma Inc Alkylated composition for removing bile salts from a patient
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
DE4439947A1 (de) 1994-11-09 1996-05-15 Boehringer Mannheim Gmbh 2,2-Dichloralkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5671926A (en) * 1994-12-23 1997-09-30 Hagey; Edward H. Tennis racket with enhanced hand grip
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
TW474809B (en) 1995-07-03 2002-02-01 Sankyo Co A pharmaceutical composition for arteriosclerosis or xanthoma consisting of HMG-CoA reductase inhibitors and insulin sensitizers
JP3651816B2 (ja) * 1995-07-03 2005-05-25 三共株式会社 動脈硬化症予防および治療剤
EP0858336B1 (en) * 1995-11-02 2006-12-20 Warner-Lambert Company Llc Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration
FR2741619B1 (fr) 1995-11-28 1998-02-13 Pf Medicament Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique
US5753653A (en) 1995-12-08 1998-05-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE69719496T2 (de) 1996-04-12 2004-04-08 G.D. Searle & Co., Chicago N-[[4-(5-METHYL-3-PHENYLISOXAZOL-4-YL]PHENYL]SULPHONYLPROPYLAMID und sein NATRIUMSALZ ALS PRO-PHARMAKON VON COX-2 INHIBITOREN
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
US5910319A (en) 1997-05-29 1999-06-08 Eli Lilly And Company Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CA2306646A1 (en) * 1997-10-22 1999-04-29 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardio- and cerebrovascular disease
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US20040029962A1 (en) 1997-12-12 2004-02-12 Chih-Ming Chen HMG-COA reductase inhibitor extended release formulation
US6605624B1 (en) 1998-02-13 2003-08-12 Pharmacia Corporation Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
EP1063991A1 (en) * 1998-03-17 2001-01-03 Warner-Lambert Company Llc Statin-matrix metalloproteinase inhibitor combinations
AP2000001984A0 (en) * 1998-05-12 2000-12-31 Warner Lambert Co Combination of protein farnesyltrandferase and HMG COA reductase inhibitors and their use to treat cancer.
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6329344B1 (en) 1998-10-22 2001-12-11 Ranbaxy Laboratories Limited Derivatives of monosaccharides as cell adhesion inhibitors
DE19858789A1 (de) 1998-12-18 2000-06-21 Bayer Ag Kombination von Cerivastatin und Fibraten
IN190975B (ja) 1999-01-15 2003-09-06 Ranbaxy Lab Ltd
US6015557A (en) 1999-02-24 2000-01-18 Tobinick; Edward L. Tumor necrosis factor antagonists for the treatment of neurological disorders
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
SI1180121T1 (en) 1999-05-17 2004-04-30 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
DK1212089T3 (da) 1999-08-21 2006-07-24 Altana Pharma Ag Synergistisk kombination af Roflumilast og Salmeterol
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6521607B1 (en) 1999-09-23 2003-02-18 Pharmacia Corporation (R)-chiral halogenated substituted N-phenoxy N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
GR990100388A (el) * 1999-11-09 2001-07-31 Φαρμακευτικος συνδυασμος αποτελουμενος απο χωριστες δοσολογικες μορφες σε συσκευασια συμμορφωσης (compliance package) ενος αναστολεα της αναγωγασης του υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο συνενζυμου α (στατινης, statin) και ενος παραγωγου του φιμπρικου οξεος....
JP4078074B2 (ja) 1999-12-10 2008-04-23 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
US20020028826A1 (en) 2000-06-15 2002-03-07 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US20040097555A1 (en) 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
US6534088B2 (en) 2001-02-22 2003-03-18 Skyepharma Canada Inc. Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
DE60220522T2 (de) * 2001-07-19 2007-09-27 Pharmacia Corp. Kombination von einem aldosterone rezeptor antagonisten und einem hmg coa reduktase hemmer
CA2456732C (en) 2001-08-07 2012-10-30 Galephar M/F Oral pharmaceutical composition containing a combination of ppar.alpha. and a hmg-coa reductase inhibitor
US7361772B2 (en) 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
EP1291017A3 (en) 2001-09-10 2003-07-02 Warner-Lambert Company Use of statins to inhibit formation of osteoclasts
AU2002353659A1 (en) 2001-12-18 2003-07-15 Synthon B.V. Simvastatin dosage forms
WO2003077896A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Drug combination therapy
TW200305415A (en) 2002-03-22 2003-11-01 Novartis Ag Combination of organic compounds
MY131170A (en) 2002-03-28 2007-07-31 Nissan Chemical Ind Ltd Therapeutic agent for glomerular disease
ITMI20021012A1 (it) * 2002-05-13 2003-11-13 Giovanni Scaramuzzino Combinazione di un inibitore dell'enzima hmg-coa reduttasi e di un estere nitrato
US20040053842A1 (en) 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
JP3761502B2 (ja) * 2002-08-05 2006-03-29 成勝 佐藤 プラスチック成形用機能性薬剤、その用途および使用方法
CA2494269A1 (en) 2002-08-06 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
JP4454985B2 (ja) * 2002-08-08 2010-04-21 第一三共株式会社 血液脂質を低下させるための医薬組成物
US20050187204A1 (en) 2002-08-08 2005-08-25 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for lowering blood lipid level
AU2003278935A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-19 Myriad Genetics, Inc Method and composition for treating neurodegenerative disorders
US20040102511A1 (en) 2002-11-21 2004-05-27 Jitendra Sattigeri Substituted pyrrole derivatives
US20040132771A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
DE10301371A1 (de) * 2003-01-16 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten
SE527189C2 (sv) 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser för formaterol och ett antikolinergiskt medel
US6884226B2 (en) 2003-07-02 2005-04-26 Fred Pereira Crib patting device
US7250444B2 (en) * 2003-08-11 2007-07-31 Pfizer Inc. Pyrrole-based HMG-CoA reductase inhibitors
EP1510208A1 (en) 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
EP1694655A2 (en) 2003-11-26 2006-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
JP2009514851A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
CL2007000667A1 (es) 2006-03-14 2008-03-14 Ranbaxi Lab Ltd Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e
RU2009105089A (ru) 2006-07-14 2010-08-27 Ранбакси Лабораториз Лимитед (In) ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004106299A2 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
WO2005097742A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-20 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Polymorphs of atorvastatin tert.-butylester and use as intermediates for the preparation of atorvastatin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012026067; Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌ．３３，　Ｎｏ．１７, 1992, ｐ．２２８３-２２８４ *

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