CN101304968A - (3r,5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备(3R，5R)－7－[2－(4－氟苯基)－5－异丙基－3－苯基－4－[(4－羟甲基苯基氨基)羰基]－吡咯－1－基]－3，5－二羟基庚酸半钙盐的方法。

Description

(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸半钙盐的制备方法

发明领域

本发明涉及(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸半钙盐的制备方法。

发明背景

心血管疾病及其相关的病症、功能紊乱和并发症是造成残疾的主要因素，也是造成死亡的首要原因。对此病理生理过程具有显著影响的一项具体因素就是动脉粥样硬化，无论从死亡率来看，还是从卫生保健费用来看，该因素已被广泛认为是最主要的卫生保健问题。动脉粥样硬化的特征是脂肪物质(主要是胆固醇)的沉积导致在动脉血管壁的内表面上形成斑块，并使动脉发生退化性变化。

现在已经认识到心血管疾病(包括心肌梗塞、冠心病、高血压症和低血压症)、脑血管障碍(包括中风、脑血栓症及中风引起的记忆力丧失)、外周血管疾病和肠梗塞是由于动脉粥样硬化斑引起的动脉和小动脉堵塞而导致的。动脉粥样硬化斑的形成涉及多种因素。高胆固醇血症，尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL)的水平升高是引起动脉粥样硬化、动脉硬化及相关疾病的重要风险因子。

HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀(statin))已被用于降低血液中LDL胆固醇的水平。胆固醇是通过甲瓦龙酸途径产生的。减少胆固醇前体甲瓦龙酸的形成，可以相应地减少肝胆固醇的生物合成和细胞中的胆固醇。PCT公开WO 2004/106299中揭示了具有结构式I的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸半钙盐可以作为一种有效的HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂，因此可用作降血脂和降胆固醇制剂。

结构式I

一种用于合成(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸半钙盐的方法已在国际专利申请WO 2004/106299中进行了描述。所述的合成路径中，每步反应都使用柱色谱进行中间体的分离和纯化。但是，其总产率低、生产费用高，导致该方法不能用于大规模生产。

发明概述

一方面，本发明提供了一种在工业规模上制备上述结构式I的化合物的改进的方法。

另一方面，本发明提供了一种改进的方法，该方法避免使用柱色谱作为纯化方法，成本效益好，且易于实现大规模生产。

此外，本发明提供了一种制备高纯度的结构式I所示的化合物的方法，该方法通过在流程的各阶段使用各种反应条件提高了总产率，这些条件包括不同的溶剂和溶剂组合、温度条件、时间和处理操作。还有一点，本发明提供了以高产率分离高纯度中间体的方法，该方法在流程的任何阶段都无需使用柱色谱进行纯化。

另一方面，本发明在最后的反应步骤中提供了从特定的二羟基化合物转化为结构式I所示的所需钙盐的单锅(one-pot)操作方法，使得方法更加经济。

如上所述，本发明提供了用于制备结构式I的化合物的方法。

结构式I

发明详述

例如：结构式I的化合物(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸半钙盐可以通过方案I所示的以下反应过程制得。

方案I

这样，结构式II的胺与4-甲基-3-氧代戊酸甲酯在回流烃溶剂中反应，可以生成结构式IV的β-酮酰胺(其中，R代表芳基、烷基或芳烷基)。结构式IV的化合物与苯甲醛反应，能得到结构式V的化合物，该化合物是E异构体和Z异构体的混合物。当结构式V的化合物与4-氟苯甲醛发生偶姻(acylion)缩合反应时，可以产生结构式VI的1，4-二酮化合物。结构式VI的化合物与结构式VII的手性胺发生缩合反应，得到结构式VIII的化合物，结构式VIII的化合物接着进行脱保护反应，生成结构式IX的化合物。对结构式IX的化合物中的羧基进行选择性还原，可以得到结构式X的化合物。对结构式X的化合物中的缩酮基进行酸催化裂解，可以得到通式XI的二羟基化合物，该化合物可以通过以下两种途径转化为结构式I的钙盐：

i)在相转移催化剂存在条件下，用Ca(OH)₂直接将结构式XI的化合物转化为结构式I的半钙盐，或

ii)用氢氧化钠将结构式XI的化合物原位转化为其钠盐，之后用乙酸钙或氯化钙将钠替换为钙，从而得到了结构式I的半钙盐。

结构式II的胺与4-甲基-3-氧代戊酸酯的反应可以在一种或多种溶剂中、在催化量的有机碱存在下进行，所述溶剂例如烃溶剂(如：己烷、庚烷、二甲苯或甲苯)，所述有机碱例如三乙胺、吡啶或1，2-乙二胺。

结构式IV的化合物与苯甲醛的反应可以在一种或多种溶剂中、在有机碱和有机酸存在下进行，所述溶剂例如己烷、庚烷或甲苯，所述有机碱例如哌啶、吡啶或β-丙氨酸，所述有机酸例如冰醋酸或苯甲酸。

结构式V的化合物与4-氟苯甲醛的反应可以在催化剂存在下、在无溶剂条件下或在溶剂中、或在有机碱存在下进行，所述催化剂例如氰化钠、溴化3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓(thiazolium)或氯化3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓，所述溶剂例如极性溶剂(例如：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)、醚溶剂(例如：二噁烷、乙醚或四氢呋喃)或它们的混合物，所述有机碱例如三乙胺或吡啶。或者，反应可以在存在过量碱的条件下进行，所述碱例如三乙胺，其本身也作为溶剂。

结构式VI的化合物与结构式VII的化合物之间的反应可以在一种或多种溶剂中、在有机酸存在下进行，所述溶剂例如烃溶剂(例如：二甲苯、甲苯、己烷或庚烷)、醚溶剂(例如四氢呋喃或二噁烷)或它们的混合物，所述有机酸例如新戊酸或对甲苯磺酸。

结构式VIII的化合物的脱保护反应可以在约10℃至回流温度范围内的温度下(例如在约40℃-50℃的范围内的温度下)、在无机碱存在下、在一种或多种溶剂中进行，所述无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，所述溶剂例如极性溶剂(例如：甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇或叔丁醇)或醚溶剂(例如：四氢呋喃、乙醚或二噁烷)或它们的混合物。或者，脱保护反应可以用TBAB在含水的醇溶剂(例如乙醇或甲醇)中在回流温度下通过相转移催化反应进行。

结构式IX的化合物的还原可以在还原剂存在下、在一种或多种溶剂中进行，所述还原剂例如硼-二甲硫醚络合物或硼-四氢呋喃络合物，所述溶剂例如烃溶剂(例如：己烷、正庚烷或甲苯)、醚溶剂(例如：四氢呋喃、二噁烷或乙醚)或它们的混合物。

用酸(例如盐酸)使结构式X的化合物中的缩酮基裂解的反应可以在大约室温(约25℃)至回流温度范围内的温度下、在一种或多种溶剂中进行，所述温度范围优选为约40℃至55℃，所述溶剂例如极性溶剂(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、醚溶剂(例如：四氢呋喃、二噁烷或乙醚)或它们的组合。

结构式XI的化合物可以通过下列方式转化为对应的结构式I所示的半钙盐：

i)首先用氢氧化钠对结构式XI的化合物进行处理使其转化为钠盐，该过程可以在约0-30℃范围内的温度下进行，例如在约0-10℃范围内的温度下进行，之后，用乙酸钙将钠替换为钙，该反应需要在存在一种或多种醇溶剂(例如甲醇、乙醇等)或醚溶剂(例如：四氢呋喃、二噁烷或乙醚)或它们的组合的情况下进行，或

ii)使结构式XI的化合物发生相转移催化反应，此过程使用溴化四丁铵作为催化剂，用氢氧化钙作为碱，在回流的含水醇溶剂中进行，例如甲醇或乙醇。

上述方法可包括以下实施方式中的一个或多个。例如：结构式II的化合物的反应可以在甲苯中进行。结构式V的化合物的反应可以在三乙胺存在下进行，三乙胺本身也可作为溶剂。结构式VIII的化合物的反应可以在乙腈或甲醇∶四氢呋喃(1∶3)中、在存在氢氧化钠的条件下、在约50-55℃范围内的温度下进行约4-5小时或者在约30℃进行约8-10小时。结构式IX的化合物的反应可以在约40℃-45℃范围内的温度下进行约5小时。结构式X的化合物的反应可以在甲醇∶四氢呋喃∶水(1∶1∶1)中进行。结构式XI的化合物的反应可以在四氢呋喃∶去离子水(1∶1)或乙醇∶水(4∶1)中、在存在溴化四丁铵的条件下、在约30-50℃范围内的温度下进行约2-8小时。

以上列举的方法具有一个优点，即所述的各步操作均不需要使用柱色谱作为纯化方法，这样就确保了该方法能够获得高产率而且易于实现大规模生产。

结构式IV的化合物可以通过下列操作进行纯化：将结构式IV的粗产物溶解在乙酸乙酯中，相继用酸、去离子水洗涤乙酸乙酯层，其中过量的酸可以通过相继用碳酸氢钠溶液、去离子水洗涤而除去，然后浓缩，得到固体，把得到的固体加入己烷中，搅拌直到有产物沉淀析出，过滤并干燥此产物。

结构式V的化合物可以通过下列操作进行纯化：用己烷洗涤结构式V的粗产物，除去有机杂质，然后干燥该产物，将干燥后的产物溶解于乙酸乙酯中，通过分液操作用去离子水除去无机杂质，分离出有机层，干燥，在加热条件下溶解在异丙醇中，冷却，得到固体产物，过滤，在真空盘式干燥器中在约40-50℃范围内的温度下干燥约6小时。

结构式VI的化合物可以通过下列步骤进行纯化：将结构式VI的粗产物和活性炭溶解在甲醇和水构成的溶剂体系中，回流此反应混合物，过滤，用溶剂甲醇∶水(9∶1)洗涤得到的残留物，滤液浓缩，得到固体，用己烷将其调成糊状，过滤，并在真空下进行浓缩。

结构式VIII的化合物可以通过下列步骤进行纯化：将反应混合物冷却至约0℃，搅拌直至产物沉淀析出，过滤，用己烷洗涤，干燥。

结构式IX的化合物可以通过下列步骤进行纯化：a)将反应混合物冷却至室温，并将其酸化，过滤得到固体，用去离子水和乙腈洗涤该固体；将固体在工业酒精中进一步进行回流，冷却直至产物沉淀析出，过滤，用工业酒精进行洗涤，在真空条件下进行干燥；b)浓缩反应混合物，并将其转移到由乙酸乙酯和水构成的溶剂体系之中，分离乙酸乙酯层，并用盐水进行洗涤，有机层可以进一步进行酸化，过量的酸可以用碱进行中和，并用去离子水洗涤，反应混合物可以浓缩，残留物用己烷调成粉状，形成固体，过滤并在真空下干燥。

结构式X的化合物可以通过下列步骤进行纯化：a)将粗产物溶解在乙酸乙酯中，并相继用去离子水、碳酸氢钠和盐水洗涤该层，浓缩得到固体，该固体可以用己烷调成糊状，过滤，在真空下干燥；b)将粗产物溶解在异丙醇、去离子水和乙酸构成的溶剂体系中，在回流的同时加入氢氧化钙，将热溶液过滤，将得到的滤液冷却至室温，直至有固体沉淀析出，过滤，用冰冷的异丙醇和水进行洗涤，在真空盘式干燥器中在约60℃下干燥约7-8小时。

结构式XI的化合物可以通过下列步骤进行纯化：a)将粗产物溶解在由乙酸乙酯和甲苯(1∶2)组成的溶剂体系中，相继用去离子水和盐水洗涤该层，分离产物，在约40℃下用己烷调成糊状，保持1小时，冷却，过滤，并在约60℃的真空盘式干燥器中干燥约3小时；b)将粗产物溶解在(10％)乙酸乙酯-己烷溶剂体系中，同时在约40-50℃范围内的温度下加热约1小时，冷却至室温(约25℃)，搅拌约1小时或者直至产物沉淀，过滤得到的固体，用水和己烷进行洗涤，在真空盘式干燥器中进行干燥。

结构式I的化合物可以通过下列步骤进行纯化：a)用乙酸乙酯洗涤粗产物，并将其在约60-70℃的真空下干燥约10小时，溶解在甲醇中，向其中加入丁基化的羟基茴香醚，过滤溶液得到一种固体，将该固体置于约40-50℃的真空盘式干燥器中进行干燥，形成纯的无定形化合物；b)将粗钙盐在乙酸乙酯∶水(1∶1)和丁基化羟基茴香醚构成的溶剂体系中进行回流，将热溶液过滤，使滤液冷却，直至产物完全沉淀析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤，在真空条件下干燥，形成纯的无定形化合物；c)过滤该热的反应混合物，得到的滤液进行冷却，并可向其中加入去离子水，产物沉淀析出，过滤，在乙酸乙酯和水的混合物(1∶1)中进行回流，冷却反应混合物直至产物沉淀析出，之后分离出该产物，用乙酸乙酯洗涤并将其在真空盘式干燥器中干燥，形成纯的无定形化合物。

在以上的反应方案中，提到了具体的还原剂、溶剂、碱、催化剂、酸等，但是应理解也可以使用本领域技术人员所知的其它还原剂、溶剂、碱、催化剂、酸等。相似的，反应温度和反应时间也可以进行调整。虽然本发明已经根据具体实施方式进行了描述，但很明显本领域技术人员能够进行一定的修改和等效替换，它们也包含在本发明的范围内。

实施例

实施例1：结构式IV的4-[(4-甲基-3-氧代戊酰(oxopentanoyl))-氨基]苯甲酸 甲酯的制备

向4-氨基苯甲酸甲酯(250g，1.65mol)的甲苯(2.4L)溶液中加入4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(237.7g，1.648mol)和乙二胺(1.15mL，0.016mol)。将此反应混合物回流约20-25小时。在减压条件下除去溶剂，得到固体残留物。将该残留物溶解于乙酸乙酯(2.4L)中。相继用酸(例如：0.5L 20％w/w的盐酸)和去离子水洗涤此有机相。之后，再相继用10％的碳酸氢钠溶液、去离子水和饱和盐水洗涤此有机相。在减压条件下去除溶剂。边搅拌边向其中加入己烷，固体完全沉淀。过滤固体并用己烷洗涤。将此固体干燥，得到标题产物，其纯度为99.45％。

产量：358g(1.5，w/w)；LCMS：m/z(M+1)265.09；熔程：54-56℃；¹HNMR(CDCl₃)：δ1.16-1.18(d，6H，-CH(CH ₃)₂)，2.75-2.70(m，1H，-CH(CH₃)₂)，3.62(s，2H，CH ₂)，3.89(s，3H，OCH ₃)，7.62-7.65(d，2H，ArH)，7.98-8.01(d，2H，ArH)，9.51(bs，NHCO)。

实施例2：结构式V的4-{[-2-亚苄基(benzylidenne)-4-甲基-3-氧代戊酰]氨 基}苯甲酸甲酯的制备

在搅拌条件下，向在己烷(5.4L)中的结构式IV的化合物(400g，1.52mol)和苯甲醛(177g，1.67mol)的混合物中加入β-丙氨酸(27g，0.3mol)，之后再加入冰醋酸(54.6g，0.91mol)。将反应混合物回流约24小时，期间用迪安-斯达克(Dean-Stark)装置不断除去水分。反应结束后，固体沉淀。过滤该固体，并用己烷(0.6L)洗涤。将固体溶解在乙酸乙酯(3.6L)中，之后加入去离子水(1.2L)进行搅拌。分离各层，用盐水洗涤有机层。在减压条件下除去溶剂，得到固体产物，在加热条件下将此固体产物溶解在异丙醇(0.85L)中。溶液冷却至室温，固体沉淀。过滤固体，并相继用冰冷的异丙醇和己烷进行洗涤。将固体在约40-50℃的真空(10毫巴)下干燥约6小时，得到所需的产物，该产物是E异构体和Z异构体的混合物。

产量：338g(0.84，w/w)；LCMS：m/z(M+1)352.1；熔程：154-156℃；¹HNMR(CDCl₃)：

E异构体：δ1.21-1.23(d，6H，-CH(CH ₃)₂)，3.32-3.39(m，1H，-CH(CH₃)₂)，3.90(s，3H，OCH ₃)，7.33-7.39(m，3H，ArH)，7.53-7.59(m，4H，ArH)，7.93(s，1H，烯(vinylic)H)，8.00-8.02(d，2H，ArH)。(分析样品的熔程为：155.0-156.2℃)。

Z异构体：δ1.03-1.05(d，6H，-CH(CH ₃)₂)，2.62-2.65(m，1H，-CH(CH₃)₂)，3.91(s，3H，OCH ₃)，7.30-7.32(m，2H，ArH)，7.42-7.45(m，3H，ArH)，7.71-7.73(d，2H，ArH)，8.03～8.05(d，2H，ArH)，8.21(s，1H，烯H)。(分析样品的熔程为145.6-146.3℃)。

实施例3：结构式VI的4-({2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧 代戊酰}氨基)苯甲酸甲酯的制备

向结构式V的化合物(100g，0.285mol)在三乙胺(0.2Lt)中形成的混合物中加入溴化噻唑鎓(17.94g，0.071mol)和4-氟苯甲醛(38.82g，0.313mol)。使反应混合物回流约8小时。反应结束后，使用TLC作为指示或用HPLC对反应进行监控，在减压条件下除去三乙胺。将得到的固体溶解于乙酸乙酯(0.75L)中，之后向其中加入去离子水(0.25L)。然后分离有机相，用乙酸乙酯洗涤水层。相继用去离子水、酸(例如0.2L 10％的盐酸)、碱(例如10％的碳酸氢钠)和盐水洗涤合并的有机层。在减压条件下除去溶剂，得到固体产物。在加热条件下，将该固体溶解在甲醇和水组成的溶剂体系(9∶1，0.75L)中，向其中加入活性炭(7.5g)，进行回流。将热溶液过滤，并用甲醇和水组成的溶剂体系(9∶1)洗涤残留物。将滤液进一步冷却至约0-5℃，过滤沉淀的固体。在约40℃下用己烷(0.4L)将此固体调成糊状，保持1小时，然后过滤。产物在约50℃的真空(10毫巴)下干燥约10-12小时，得到的所需品质的产物。

产量：156g(0.93，w/w)；熔程：168.5-170℃；LCMS：m/z(M+1)476.21；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.15-1.18(d，3H，-CH ₃)，1.22-1.25(d，3H，-CH ₃)，2.96-3.02(m，1H，CH(CH₃)₂)，3.89(s，3H，-OCH ₃)，4.54-4.56(d，1H，-CO-CH-Ph)，5.33-5.36(d，1H，-CO-CH-CO-)，7.01-7.99(m，14H，Ar-H和-NH)。

实施例4：结构式VIII的4-({[1-{2-[(4R，6R)-6-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2，2- 二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙基}-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-基] 羰基}氨基)苯甲酸甲酯的制备

向在由庚烷、甲苯和四氢呋喃(4∶1∶1)构成的溶剂体系(2.52L)中的结构式VI的化合物(200g，0.421mol)和结构式VII的[6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯(137.9g，0.505mol)的混合物中加入新戊酸(44.2g，0.433mol)。将此反应混合物回流约28-35小时。将反应混合物冷却至约0℃，搅拌直至产物沉淀。将沉淀出的产物过滤，用己烷(1L)洗涤。在约50℃的真空(10毫巴)下干燥固体，得到所需的产物。

产量：210g(1.05，w/w)；LCMS：m/z(M+1)713.2；熔程：158.8-159.5℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.03-1.06(m，1H，＞NCH₂CH ₂-)，1.30-1.36(2xs，6H，＞C(CH ₃)₂&m，1H，＞NCH₂CH ₂-合并在一起(merged together))，1.43(s，9H，-C(CH ₃)₃)，1.52-1.54(d，6H，-CH(CH ₃)₂)，1.66(m，2H，C-5-CH ₂-)，2.2-2.4(m，2H，-CH ₂COO^tBu)，3.6(m，1H，-CH(CH₃)₂)，3.7(m，1H，C-4＞CHO-)，3.85(s，3H，-OCH ₃)，3.85(m，1H，C-6＞CHO-)，4.1(m，2H，＞NCH ₂-)，6.97-7.85(m，14H，Ar-H和-NH)。

实施例5：结构式IX的4-({[1-{2-[(4R，6R)-6-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2，2- 二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙基}-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-基] 羰基}氨基)苯甲酸的制备

向结构式VIII的化合物(425g，0.596mol)的乙腈(4.25L)溶液中加入氢氧化钠(2.5摩尔当量，1N水溶液)，将该反应混合物在约50-55℃下搅拌约4-5小时。将反应混合物冷却至约25℃，用20％的乙酸溶液调节pH值至5.5-6，此时有产物沉淀析出。然后过滤出固体，用去离子水和乙腈洗涤。将得到的粗产物在工业酒精(7.2L)中回流约1小时。将反应混合物冷却至约25℃并搅拌约5小时，直至固体完全沉淀。过滤固体，用工业酒精(0.42L)洗涤。将固体在约50℃的真空(10毫巴)下进一步干燥约6小时，得到所需的产物。

产量：324.95g(0.76，w/w)；LCMS：m/z(M+1)699.3；熔程：239.9-241.7℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.03-1.06(m，1H，＞NCH₂CH ₂-)，1.30-1.36(2xs，6H，＞C(CH ₃)₂&m，1H，＞NCH₂CH ₂-合并在一起)，1.43(s，9H，-C(CH ₃)₃)，1.52-1.54(d，6H，CH(CH ₃)₂)，1.64-1.68(m，2H，C-5-CH ₂-)，2.2-2.4(m，2H，-CH ₂COO^tBu)，3.6(m，1H，-CH(CH₃)₂，3.7(m，1H，C-4＞CHO-)，3.8(m，1H，C-6＞CHO-)，4.15-4.17(m，2H，＞NCH ₂-)，6.97-7.92(m，14H，ArH和-NH)。

或者，向结构式VIII的化合物(100g，0.14mol)在四氢呋喃和甲醇的混合物(10L，3∶1)中形成的溶液中加入氢氧化钠(2.5当量，1N水溶液)，将反应混合物在室温(30℃)下搅拌约8-10小时。在减压条件下，蒸馏挥发物，并在搅拌的同时在室温下加入乙酸乙酯和水(1∶1)。分离有机相，并用饱和盐水洗涤，过滤出沉淀的任何不溶物。用20％的乙酸溶液将有机相的pH值调节至5.5-6，然后用去离子水和碳酸氢盐溶液洗涤。在减压下除去有机挥发物，用己烷将残留物调成粉状，得到固体，将该固体过滤并用己烷洗涤。将此固体在约50℃的真空(10毫巴)下进一步干燥约6小时，得到所需的产物。

产量：60g(0.6，w/w)。

实施例6：结构式X的((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟苯基)-4-({[4-(羟甲基)苯基]氨 基}羰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基]乙基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基) 乙酸叔丁酯的制备

将结构式IX的化合物(100g，0.14mol)的四氢呋喃(0.7L)溶液加热至约40-45℃。向此溶液中加入硼-二甲基硫醚络合物(BMS络合物，2.3当量，2M溶液，溶剂四氢呋喃)。在同样的温度下，搅拌反应混合物约5小时。反应混合物冷却至约20-25℃，向其中加入甲醇以破坏过量的BMS络合物。在真空条件下除去有机挥发物，将得到的残留物溶解在乙酸乙酯中。使用去离子水、碳酸氢钠和盐水相继洗涤有机相。在50℃的减压(10毫巴)条件下蒸发掉溶剂后，得到的所需产物为固体。将该固体反应物质用己烷调成糊状，过滤。得到的产物在约60℃的真空(10毫巴)下干燥约7～8小时，用于之后的步骤。

产量：95g，(0.95，w/w)；LCMS：m/z(M+1)685.3；熔程：193.8-194.6℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.03-1.06(m，1H，＞NCH₂CH ₂-)，1.30-1.36(2xs，6H，＞C(CH ₃)₂&m，1H，＞NCH₂CH ₂-合并在一起)，1.43(s，9H，-C(CH ₃)₃)，1.52-1.54(d，6H，-CH(CH ₃)₂)，1.66-1.67(m，2H，C-5-CH ₂-)，2.2-2.4(m，2H，-CH ₂COO^tBu)，3.58(m，1H，-CH(CH₃)₂，3.68(m，1H，C-6＞CHO-)，3.82(m，1H，C-4＞CHO-)，4.07-4.17(m，2H，＞NCH ₂-)，4.57(s，2H，PhCH ₂OH)，6.87-7.21(m，14H，ArH和-NH)。

或者，在用甲醇猝灭以破坏过量的BMS络合物后，将反应混合物在减压条件下进行蒸馏，使挥发物减少到最低程度，并使其达到环境温度。向此反应混合物中加入乙酸，同时加入异丙醇和去离子水。将此反应混合物加热至回流，并向其中加入氢氧化钙。反应混合物趁热过滤，滤液冷却至20-25℃，导致固体产物沉淀，将其过滤并用冷的异丙醇和水的混合物进行洗涤。得到的产物在60℃的真空(10毫巴)下干燥7-8小时，得到的所需产物用于后续步骤。

实施例7：结构式XI的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-4-({[4-(羟甲基)苯基]氨基} 羰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备

在室温下，向结构式X的化合物(25g，0.036mol)在0.125L甲醇和四氢呋喃(1∶1)组成的溶剂体系中形成的溶液中加入盐酸(1N，水溶液)。将反应混合物搅拌约5小时，或者至反应完全。用碳酸氢钠(1.53g，0.018mol)猝灭反应混合物，在减压下除去有机挥发物。得到的残留物转移到乙酸乙酯和甲苯(1∶2，0.5L)中。相继用去离子水和盐水洗涤有机相。在真空条件下除去溶剂，得到固体产物。在约40℃用己烷将得到的固体调成糊状，保持约1小时，然后冷却至约25℃并过滤。得到的固体在约60℃的真空(20mm)下干燥约3小时。

产量：22g，(0.88，w/w)；LCMS：m/z(M+1)645.2；熔程：144.6-146.1℃；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.20-1.24(m，1H，＞NCH₂CH ₂-)，1.40-1.45(s，9H，-C(CH ₃)₃&m，1H，＞NCH₂CH ₂-合并在一起)，1.52-1.54(d，6H，-CH(CH ₃)₂)，1.62(m，2H，C-4 CH ₂(CHOH)₂)，2.3-2.32(d，2H，-CH ₂COO^tBu)，3.56-3.59(m，1H，-CH(CH₃)₂)，3.72(bs，2H，2xOH)，3.78(m，1H，C-5＞CHOH)，3.93(m，1H，C-3＞CHOH)，4.07-4.14(m，2H，＞NCH ₂)，4.57(s，2H，-PhCH ₂OH)，6.87-7.19(m，14H，ArH和-NH)。

或者，在约50℃下，在四氢呋喃∶甲醇∶水的混合物(1∶1∶1，3Lt)中，在1NHCl(0.5摩尔当量)存在下，结构式X的化合物(200g，0.29mol)进行酸水解约1-2小时，在溶液中得到所需的化合物。用碳酸氢钠(15.96g，0.19mol)猝灭反应混合物，蒸馏有机挥发物，使剩余体积为总反应体积的50％。向此反应混合物中加入10％乙酸乙酯的己烷溶液(2L)，使其温度达到约40-50℃，并在此温度保持1小时。而后，将反应混合物冷却至约25℃，在此温度下搅拌约1小时，至沉淀完全。得到的产物进行过滤，并用水(0.2L)和己烷(0.4L)洗涤。得到的固体在约60℃的真空(20mm)下干燥约3小时。产率：0.87(w/w)。

实施例8：结构式I的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-4-({[4-(羟甲基)苯基]氨基}羰 基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸半钙盐的制备

将结构式XI的化合物(60g，0.093mol)在甲醇和四氢呋喃(1∶1，0.3L)中形成的溶液在室温下进行搅拌。将反应混合物冷却至0℃。向此反应混合物中加入氢氧化钠溶液(1N水溶液，1.2当量)，在加料过程中温度不能超过10℃。将此反应混合物在约5-10℃搅拌约3小时。然后，在减压下除去溶剂，将得到的固体产物溶解在乙酸乙酯(0.3L)中，向其中加入去离子水(0.6L)。分离含有所需产物的水层，用乙酸乙酯洗涤。向此水层中加入乙酸钙溶液(0.66L，0.6当量)，搅拌，直至结构式I的产物沉淀。过滤出产物，并用乙酸乙酯进行洗涤。该产物在60-70℃的真空(10mm)下干燥约10小时。将以上得到的产物(50g，产率0.833，w/w)溶解于甲醇(0.245L)中，加入丁基化的羟基茴香醚(BHA，0.05mol％)。得到的溶液进行过滤并在40-50℃的真空(10mm)下蒸发至干燥，得到所需的无定形状态的结构式I的化合物(44g)。

总产量：44g，(0.73，w/w)；LCMS：m/z(M+1)589.1；¹H NMR(CD₃OD)：δ1.36-1.39(m，1H，C-6＞NCH₂CH ₂)，1.46-1.47(d，6H，CH(CH ₃)₂)，1.51-1.53(m，1H，C-6＞NCH₂CH ₂与CH(CH ₃)₂合并)，1.67-1.68(m，2H，C-4CH ₂(-CHOH)₂)，2.22-2.32(m，2H，C-2-CH ₂COO^-)，3.33-3.37(m，1H，CH(CH₃)₂)，3.64-3.65(m，1H，C-5＞CHOH)，3.89(m，1H，C-3＞CHOH)，3.99-4.06(m，2H，C-7＞NCH ₂-)，4.51(s，2H，-PhCH ₂OH)，7.02-7.12(m，7H，ArH)，7.20-7.24(m，4H，ArH)，7.27-7.29(m，2H，ArH)。

或者，在室温(约30℃)下，在氢氧化钠(1N水溶液，1.2当量)存在下，将结构式XI的化合物(80g，0.124mol)在四氢呋喃和去离子水(1∶1，0.8L)中搅拌约2-3小时。然后，在减压条件下除去溶剂四氢呋喃，将残留物转移到乙酸乙酯和水的混合物中。将含有所需产物的水层分离，用乙酸乙酯洗涤。在搅拌下向此水层中加入乙酸钙(0.6当量)。所需产物沉淀。向沉淀的产物的水溶液中加入乙酸乙酯(使乙酸乙酯和水的比例达到1∶1)和丁基化的羟基茴香醚(0.05mol％)，使反应混合物回流以溶解固体。过滤此热溶液，并在搅拌状态下冷却至室温(25-30℃)，此时所需的结构式I的钙盐化合物沉淀。过滤产物，用乙酸乙酯洗涤。在55-65℃的真空(10mm)下干燥产物10-12小时(产量：60g，0.75w/w)。根据上述操作得到所需的结构式I的化合物，经过进一步的处理，得到单一形态的化合物，即：无定形形态的结构式I的化合物。因此，向结构式I的化合物(25g)的甲醇(500mL)溶液中加入丁基化的羟基茴香醚(0.05mol％)，过滤并用喷雾干燥技术得到所需的无定形形态的产物(20.5g)。

产率：0.82w/w；总产率：0.61。

或者，在搅拌下，将结构式XI的化合物(80g，0.124mol)、氢氧化钙(13.8g，0.186mol)和溴化四丁铵(2g，5mol％)的混合物在乙醇∶水混合物(4∶1，0.8L)中加热至约50℃，并在此温度维持约5-8小时。TLC或HPLC的结果显示，反应混合物中的原料被消耗。将反应混合物趁热(约50℃)过滤。将滤液冷却至室温(约25℃)，并在搅拌下加入到去离子水(2.4L)中。过滤沉淀的产物，并用水(0.16L)洗涤，吸干。将湿饼在乙酸乙酯∶水混合物(1∶1，1.6L)中进行回流，直至固体物质完全溶解。将反应混合物在搅拌下冷却至25℃，保持约2小时，以得到所需品质的结构式I的化合物。固体过滤，并用乙酸乙酯(0.32L)进行洗涤，吸干，在上述条件下进一步的干燥，产量：50.5g(0.63，w/w)。对上述产物进行进一步处理，得到无定形的结构式I的化合物。

Claims (10)

1.一种制备结构式I的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸半钙盐及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、多晶型物、药物前体、立体异构体、互变异构形式、N-氧化物和代谢物的方法：

结构式I

该方法包括以下步骤：

(a)使结构式II的化合物与结构式III的化合物反应，形成结构式IV的化合物(式中R是烷基、芳基或芳烷基)；

结构式II             结构式III

结构式IV

(b)使结构式IV的化合物与苯甲醛反应，形成结构式V的化合物；

结构式V

(c)使结构式V的化合物与4-氟苯甲醛反应，形成结构式VI的化合物；

结构式VI

(d)使结构式VI的化合物与结构式VII的化合物反应，形成结构式VIII的化合物；

结构式VII

结构式VIII

(e)使结构式VIII的化合物脱保护，形成结构式IX的化合物；

结构式IX

(f)使结构式IX的化合物还原，形成结构式X的化合物；

结构式X

(g)使结构式X的化合物脱保护，形成结构式XI的化合物；

结构式XI

(h)使结构式XI的化合物转化为结构式I的化合物，

其中任何步骤(a)-(h)的产物的纯化均不需要使用柱色谱进行，步骤(h)的反应涉及结构式XI的化合物向结构式I的钙盐的单锅转化。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)涉及在甲苯中的反应。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)涉及三乙胺。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)的反应在一种或多种溶剂中、在氢氧化钠存在下、在约50-55℃范围内的温度下进行约4-5小时或在约30℃进行约8-10小时，所述溶剂选自乙腈、丙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺和二甲氧基乙烷或甲醇∶四氢呋喃(1∶3)。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f)在约40-45℃范围内的温度下进行约5小时。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(g)的反应在甲醇∶四氢呋喃∶水(1∶1∶1)中进行。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(h)的反应在四氢呋喃∶去离子水(1∶1)中进行。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(h)的反应在乙醇∶水(4∶1)中、在氢氧化钙和相转移催化剂存在下进行，所述相转移催化剂选自卤化四烷基铵、硫酸氢四丁铵、硫氰酸四丁铵、四氟硼酸四丁铵、氯化苄基三丁基铵和卤化四烷基鏻。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(h)的反应在约30-50℃范围内的温度下进行约2-8小时。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(h)的产物是无定形的。