JPH06234741A - 置換４−フエニルピリドン及び４−フエニル−２−アルコキシピリジン - Google Patents

置換４−フエニルピリドン及び４−フエニル−２−アルコキシピリジン

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JPH06234741A
JPH06234741A JP5344533A JP34453393A JPH06234741A JP H06234741 A JPH06234741 A JP H06234741A JP 5344533 A JP5344533 A JP 5344533A JP 34453393 A JP34453393 A JP 34453393A JP H06234741 A JPH06234741 A JP H06234741A
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ロルフ・アンゲルバウアー
Peter Dr Fey
ペーター・フアイ
Walter Huebsch
バルター・ヒユプシユ
Thomas Philipps
トーマス・フイリツプス
Hilmar Dr Bischoff
ヒルマー・ビシヨフ
Hans-Peter Krause
ハンス−ペーター・クラウゼ
Gehr Joerg Petersen-Von
イエルク・ペーターゼン−フオン・ゲール
Delf Dr Schmidt
デルフ・シユミツト
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉａ）で示される４−フェニルピリド
ン及び一般式（Ｉｂ）で示される４−フェニル−２−ア
ルコキシピリジン。 〔式中、Ｒ１はＣ１−８アルキル；Ｒ２はＣ３−７シク
ロアルキル、Ｃ１−８アルキル；Ｒ３は基−Ｘ−ＣＨ
（ＯＲ６）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ７）−（ＣＨ２）２−
ＯＲ８、基−Ｘ−ＣＨ（ＯＲ６）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ
７）−ＣＨ２−ＣＨＯ、等；Ｒ４は（置換）フェニル；
Ｒ５はＲ３で示された基；基−Ｏ−（ＣＨ２）ａ−Ｒ
１１、等；Ｒ６；Ｒ７，Ｒ８は水素、基−ＣＯ−Ｒ９、
基−ＣＯＯＲ１０；Ｒ９，Ｒ１０はＣ１−８アルキル、
フェニル等；Ｒ１１は（置換）フェニル、（置換）ベン
ジル；Ｘは−（ＣＨ２）２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡
Ｃ−；ａは０，１；である。〕 【効果】式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物は、特に高
リポ蛋白血症の処置のために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は置換４−フェニルピリドン及び４
−フェニル−２−アルコキシピリジン、それらの製造法
及び薬剤におけるそれらの利用に関する。
【０００２】菌・カビの培養から単離されるラクトン誘
導体が３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ
レダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤
であることは既知である［Ｍｅｖｉｎｏｌｉｎ，ＥＰ
２２ ４７８；ＵＳ ４ ２３１ ９３８］。
【０００３】さらにピリジン−置換ジヒドロキシヘプテ
ン酸がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤であること
が既知である［ＥＰ ３２５ １３０；ＥＰ ３０７
３４２；ＥＰ ３０６ ９２９］。
【０００４】本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化４】
【０００６】［式中、Ｒ1は炭素数が最高８の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は炭素数が３−７
のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ3は式
【０００７】
【化５】
【０００８】の基を示し、ここでＸは−ＣＨ2−ＣＨ
2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−の基を示し、Ｒ6、
Ｒ7及びＲ8は同一又は相異なり水素あるいは式−ＣＯ−
Ｒ9又は−ＣＯＯＲ10の基を示し、ここでＲ9及びＲ10は
同一又は相異なり炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示すか、又はＲ6及びＲ7は
一緒になって式
【０００９】
【化６】
【００１０】の基を形成し、Ｒ4は場合により同一又は
相異なるハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ、フ
ェノキシ又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルにより最高２回まで置換されているフェニルを
示し、Ｒ5はＲ3に関する上記の意味を有し且つそれと同
一又は相異なり、あるいは水素、シアノ、カルボキシル
又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキ
シカルボニルを示すか、あるいは場合によりハロゲン、
ヒドロキシル、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシ、又は式−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｒ11もしくは
−Ｏ−ＣＯ−Ｒ12の基により置換されていてもよい炭素
数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ここでａは０又は１の数を示し、Ｒ11はそれぞれ場合に
より同一又は相異なるハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルにより最高２回まで芳香系が置換されて
いてもよいフェニル又はベンジルを示し、Ｒ12はＲ11に
関する上記の意味を有し且つそれと同一又は相異なり、
あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルを示すか、あるいはＲ5は式−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ13
の基を示し、ここでＲ13はＲ12に関する上記の意味を有
し且つそれと同一又は相異なる］の置換４−フェニルピ
リドン及び４−フェニル−２−アルコキシピリジンに関
する。
【００１１】Ｒ3及び／又はＲ5として言及した側鎖に依
存して本発明の化合物はそれぞれの場合に１又は２個の
不斉炭素原子を有し、それに基−ＯＲ6及び−ＯＲ7が結
合している。従ってこれらは種々の立体化学的形態で存
在することができる。
【００１２】本発明は各異性体及びそれらの混合物の両
方に関する。従って基−ＯＲ6／−ＯＲ7の相対的位置に
依存して本発明の物質はエリトロ（ｅｒｙｔｈｒｏ）立
体配置又はトレオ（ｔｈｒｅｏ）立体配置で存在するこ
とができる。
【００１３】これは、例えばａ）の意味を有する置換基
Ｒ3／Ｒ5の場合以下のように示される：
【００１４】
【化７】
【００１５】トレオ立体配置及びエリトロ立体配置の物
質の両方のそれぞれの場合にはさらに２個のエナンチオ
マーが存在する。
【００１６】それぞれの場合にエリトロ型が好ましい。
【００１７】さらに二重結合（Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）の
ために、本発明の化合物はＥ立体配置又はＺ立体配置で
存在することができる。Ｅ立体配置を有する化合物が好
ましい。
【００１８】さらにアルデヒド基（置換基（ｃ））はそ
れぞれの場合に対応するヒドロキシピラン（置換基
（ｄ））と平衡状態にある。
【００１９】
【化８】
【００２０】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ｒ
1が炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示し、Ｒ2がシクロプロピル、シクロペンチル又はシ
クロヘキシルを示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ3が式
【００２１】
【化９】
【００２２】の基を示し、ここでＸは−ＣＨ2−ＣＨ2、
−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、Ｒ6、Ｒ7及びＲ
8は同一又は相異なり水素あるいは式−ＣＯ−Ｒ9又は−
ＣＯＯ−Ｒ10を示し、ここでＲ9及びＲ10は同一又は相
異なり炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル又はフェニルを示すか、あるいはＲ6及びＲ7が一緒に
なって式
【００２３】
【化１０】
【００２４】の基を形成し、Ｒ4が場合により同一又は
相異なるフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又は
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルによ
り最高２回まで置換されていてもよいフェニルを示し、
Ｒ5がＲ3に関する上記の意味を有し且つそれと同一又は
相異なり、あるいは水素、シアノ、カルボキシル又は炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカル
ボニルを示すか、あるいは場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヒドロキシル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルコキシにより置換されていてもよく、又は
式−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｒ11あるいは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ12に
より置換された炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示し、ここでａは０又は１の数を示し、Ｒ
11はそれぞれ場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチル、シアノ、ニトロ又は炭素数が最高４の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルにより芳香系が置換されて
いてもよいフェニル又はベンジルを示し、Ｒ12はＲ11に
関する上記の意味を有し且つそれと同一又は相異なり、
あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルを示すか、又はＲ5が式−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ13の基
を示し、ここでＲ13はＲ12に関する上記の意味を有し且
つそれと同一又は相異なる化合物である。
【００２５】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式
中Ｒ1が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルを示し、Ｒ2がシクロプロピルを示すか、又は炭素
数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ3が式
【００２６】
【化１１】
【００２７】の基を示し、ここでＸは基ＣＨ2−ＣＨ2−
又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は同一又
は相異なり水素あるいは式−ＣＯ−Ｒ9の基を示し、こ
こでＲ9は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ4が場合によりフッ素、トリフルオロ
メチル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルにより置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ
5がＲ3に関する上記の意味を有し且つそれと同一又は相
異なり、あるいは水素を示すか、あるいは場合によりヒ
ドロキシル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシにより置換されていてもよい炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す化合物であ
る。
【００２８】一般式（Ｉ）の特別に好ましい化合物は、
式中Ｒ1が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ2がシクロプロピルを示すか、又は炭
素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ3が式
【００２９】
【化１２】
【００３０】の基を示し、ここでＸは基−ＣＨ2−ＣＨ2
−又は−ＣＨ≡ＣＨ−を示し、Ｒ4が場合によりフッ素
で置換されたフェニルを示し、Ｒ5がＲ3に関する上記の
意味を有するか、又は場合によりヒドロキシあるいは炭
素数が最高４のアルコキシにより置換されていてもよい
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
す化合物である。
【００３１】一般式（Ｉ）のさらに特別に好ましい化合
物は、式中Ｒ1がメチルであり、Ｒ3が式
【００３２】
【化１３】
【００３３】の基を示す化合物である。
【００３４】さらに本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製
造法も見いだされた。その方法は一般式（ＩＩ）
【００３５】
【化１４】
【００３６】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は前記の意味を
有し、Ｄは式
【００３７】
【化１５】
【００３８】を示し、ここでＡ、Ｂ、Ｒ6及びＲ7は前記
の意味を有し、Ｒ14はＣ1−Ｃ6−アルキルを示し、Ｅは
Ｄに関する上記の意味を有するか、又はＲ5に関する上
記の意味を有する］のピリドン又は２−アルコキシピリ
ジンを不活性溶媒中、保護気体雰囲気下で還元剤を用
い、場合によりアルデヒドの段階を経て還元し、そして
−Ｘ−が−ＣＨ2−ＣＨ2−基を示す場合には、エテン基
（Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）又はエチン基（Ｘ＝−Ｃ≡Ｃ
−）を通常の方法に従って段階的に水素化し、場合によ
り異性体を分離することを特徴とする。
【００３９】本発明の方法は例えば以下の反応式により
示すことができる：
【００４０】
【化１６】
【００４１】一般に還元に適した溶媒は通常の有機溶媒
である。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジ
オキサンなどのエーテルが好ましい。テトラヒドロフラ
ンが特に好ましい。
【００４２】適した還元剤は、例えばリチウムアルミニ
ウムハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライ
ド、ナトリウムアルミニウムハイドライド、ジイソブチ
ルアルミニウムハイドライド又はナトリウムビス−（２
−メトキシエトキシ）ジヒドロアルミネートなどの複合
金属水素化物である。ジイソブチルアルミニウムハイド
ライドが好ましい。
【００４３】一般に還元剤は一般式（ＩＩ）の化合物１
モルに対して４モル−１０モル、好ましくは４モル−５
モルの量で用いられる。
【００４４】一般に還元はそれぞれ還元剤及び溶媒の選
択に依存して−７８℃から＋５０℃、好ましくは−７８
℃から０℃の温度範囲、特に好ましくは−７８℃で行
う。
【００４５】一般に還元は常圧で行うが、高圧又は減圧
で行うこともできる。
【００４６】対応するヒドロキシピランを与えるアルデ
ヒドの環化は場合によりモレキュラーシーブの存在下で
一般に室温で、又は不活性有機溶媒中で加熱することに
より行う。
【００４７】この場合に適した溶媒は炭化水素、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、鉱油留分又はテラトリ
ンあるいはジグライム又はトリグライムである。ベンゼ
ン、トルエン又はキシレンの使用が好ましい。上記の溶
媒の混合物の使用も可能である。モレキュラーシーブの
存在下における炭化水素、特にトルエンの使用が特に好
ましい。
【００４８】環化は一般に−４０℃から＋１００℃、好
ましくは−２５℃から＋５０℃の温度範囲で行う。
【００４９】二重結合の水素化は通常の方法で貴金属触
媒、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ又はラネイニッケルの存
在下、上記の溶媒の１つ、好ましくはアルコール、例え
ばメタノール、エタノール又はプロパノール中で、−２
０℃から＋１００℃、好ましくは０℃から＋５０℃の温
度範囲にて、常圧又は高圧下で水素を用いて行う。
【００５０】場合により上記のエステル基の還元の間に
三重又は二重結合の還元も行われる。
【００５１】Ｄ及び／又はＥが式
【００５２】
【化１７】
【００５３】の基を示す一般式（ＩＩ）の化合物は、一
般式ＩＩＩａ及びｂ
【００５４】
【化１８】
【００５５】［式中、Ｒ1からＲ4及びＲ14は上記の意味
を有する］のケトンを還元し、場合により異性体を分離
することにより製造される。
【００５６】還元は通常の還元剤を用いて、好ましくは
ケトンからヒドロキシ化合物への還元に適した還元剤を
用いて行うことができる。この場合特に適しているの
は、不活性溶媒中、場合によりトリアルキルボランの存
在下で金属水素化物又は複合金属水素化物を用いた還元
である。複合金属水素化物、例えばリチウムボロハイド
ライド、ナトリウムボロハイドライド、カリウムボロハ
イドライド、亜鉛ボロハイドライド、リチウムトリアル
キルボロハイドライド、ナトリウムトリアルキルボロハ
イドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド又はリ
チウムアルミニウムハイドライドを用いて還元を行うの
が好ましい。トリエチルボランの存在下でナトリウムボ
ロハイドライドを用いて還元を行うのが特に好ましい。
【００５７】この場合に適した溶媒は反応条件下で変化
しない通常の有機溶媒である。好ましくはこれらにはエ
ーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン又はジメトキシエタン、又はハロゲン化炭
化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テ
トラクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン、あるい
は炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレンが
含まれる。上記の溶媒の混合物の使用も可能である。
【００５８】ケトン基のヒドロキシ基への還元は、他の
官能基、例えばアルコキシカルボニル基が変化しない条
件下で行うのが特に好ましい。好ましくはエーテルなど
の不活性溶媒中のトリエチルボランの存在下で還元剤と
してナトリウムボロハイドライドを用いるのがこれに特
に適している。
【００５９】還元は一般に−８０℃から＋３０℃、好ま
しくは−７８℃から０℃の温度範囲で行う。
【００６０】本発明の方法は一般に常圧で行う。しかし
減圧又は高圧（例えば０.５−５バールの範囲）で方法
を行うこともできる。
【００６１】一般に還元剤はケト化合物１モルに対して
１−２モル、好ましくは１−１.５モルの量で用いられ
る。
【００６２】上記の反応条件下で二重結合の単結合への
還元が起こることなくカルボニル基が一般にヒドロキシ
基に還元される。
【００６３】出発物質として用いられるケトンＩＩＩａ
及びｂは式ＩＶａ及びｂ
【００６４】
【化１９】
【００６５】［式中、Ｒ1からＲ4は示されている意味を
有する］のアルデヒドを不活性溶媒中の塩基の存在下で
一般式Ｖ
【００６６】
【化２０】 ［式中、Ｒ14は示されている意味を有する］のアセト酢
酸エステルと反応させることにより製造される。
【００６７】この場合に可能な塩基は通常の強塩基性化
合物である。好ましくはこれらには有機リチウム化合
物、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウ
ム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はフェニルリチウム、
あるいはアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミ
ド、ナチリウムアミド又はカリウムアミド、あるいはリ
チウムヘキサメチルジシリルアミド、又はアルカリ金属
水素化物、例えばナトリウムハイドライド又はカリウム
ハイドライドが含まれる。上記の塩基の混合物の使用も
可能である。ｎ−ブチルリチウム又はナトリウムハイド
ライドあるいはその混合物の使用が特に好ましい。
【００６８】ハロゲン化金属、例えば塩化マグネシウ
ム、塩化亜鉛又は臭素化亜鉛の添加もおそらく有利であ
る。ハロゲン化亜鉛の添加が特に好ましい。
【００６９】この場合に適した溶媒は、反応条件下で変
化しない通常の有機溶媒である。好ましくはこれらには
エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン又はジメトキシエタン、あるいは炭化水
素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキ
サン、ヘキサン又は鉱油留分が含まれる。上記の溶媒の
混合物の使用も可能である。ジエチルエーテル又はテト
ラヒドロフランなどのエーテルが特に好ましい。
【００７０】一般に反応は−８０℃から＋５０℃、好ま
しくは−２０℃から室温の温度範囲で行う。
【００７１】一般に方法は常圧で行うが、減圧又は高
圧、例えば０.５−５バールの範囲で方法を行うことも
できる。
【００７２】方法を行う場合一般に、アセト酢酸エステ
ルはアルデヒド１モルに対して１−２モル、好ましくは
１−１.５モルの量で用いる。
【００７３】出発物質として用いられる式（Ｖ）のアセ
ト酢酸エステルは既知であるか、又は既知の方法により
製造することができる。
【００７４】本発明の方法のためのアセト酢酸エステル
として挙げることができるのは、例えば：アセト酢酸メ
チル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸プロピル、アセト
酢酸イソプロピルである。
【００７５】出発物質として用いられる一般式ＩＶａ又
はｂのアルデヒドの製造は、例えば（ＩＶｂ）の型の化
合物の場合以下の通りに示される。
【００７６】
【化２１】
【００７７】この方法の場合、案Ａに従い式ＶＩｂの化
合物を第１段階［１］にてジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン又はジオキサンを例とするエーテルなどの不
活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、例えば
リチウムアルミニウムハイドライド、ナトリウムシアノ
ボロハイドライド、ナトリウムアルミニウムハイドライ
ド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド又はナトリ
ウムビス−（２−メトキシエトキシ）−ジヒドロアルミ
ネートなどの金属水素化物を還元剤として用い、用いる
還元剤に依存して−７０℃から＋１００℃、好ましくは
−７０℃から室温、又は室温から＋７０℃の温度範囲で
ヒドロキシメチル化合物に還元する。還元はテトラヒド
ロフラン中でジイソブチルアルミニウムハイドライドを
用い、−７８℃から室温の温度範囲で行うのが好まし
い。第２段階［２］で通常の方法に従い、ヒドロキシメ
チル化合物をアルデヒド（ＸＩＩＩ）に酸化する。酸化
は例えばピリジニウムクロロクロメートを用い、場合に
より酸化アルミニウムの存在下で、好ましくはメチレン
クロリドを例とする塩素化炭化水素などの不活性溶媒中
で、０℃から６０℃の温度範囲、好ましくは室温で、あ
るいは他の場合Ｓｗｅｒｎ酸化の通常の方法に従い、三
フッ化酢酸／ジメチルスルホキシドを用いて行うことが
できる。アルデヒド（ＶＩＩｂ）は第３段階［３］で、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン
を例とするエーテルなどの不活性溶媒、好ましくはテト
ラヒドロフラン中のナトリウムハイドライドの存在下、
−２０℃から＋４０℃、好ましくは−５℃から室温の温
度範囲で２−（シクロヘキシルアミノ）−ビニルホスホ
ン酸ジエチルを用いて反応させ、アルデヒド（ＩＶｂ）
を得る。
【００７８】この方法で出発物質として用いられる式
（ＶＩａ、ｂ）の化合物は新規化合物である。これらは
アルコキシ−ジヒドロピリジン（ＩＸｂ）に関する例と
して示されている案Ｂにおいて、３，４−ジヒドロピリ
ジンの酸化により得ることができる。Ｒ14が上記の意味
を有するジヒドロピリジン（ＩＸｂ）からピリジン（Ｖ
Ｉｂ）への酸化は、例えば−２０℃から＋１５０℃の温
度範囲の氷酢酸中で酸化クロム又は亜硝酸ナトリウムを
用い、水性懸濁液中の亜硝酸を用い、又はアセトニトリ
ルと水の溶媒混合物中で例えばアンモニウムセリウム硝
酸塩などのセリウム塩を用いて行うことができる。アセ
トニトリル及び水を混合物中でアンモニウムセリウム硝
酸塩と反応させるのが好ましい。
【００７９】
【化２２】
【００８０】この方法で出発材料として用いられる一般
式（ＩＸａ、ｂ）の３，４−ジヒドロピリジンは新規化
合物である。
【００８１】一般にこれらは一般式（Ｘ）の適当に置換
されたα，β−不飽和カルボン酸エステルと一般式（Ｘ
Ｉ）の場合により置換されたβ−アミノ−α，β−不飽
和カルボン酸エステルの反応及びそれに続くアルキル化
により得られる。
【００８２】方法は溶媒を用いずに、又は例えばエチレ
ングリコールなどの高沸点溶媒中で、室温から＋２００
℃にてナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシドな
どのアルカリ金属アルコキシドを用いた塩基性条件下
で、あるいは室温にて氷酢酸中で行うことができる。＋
１４０℃におけるアルカリ金属アルコキシドを用いた反
応が好ましい。
【００８３】反応は以下の反応式により示すことができ
る：
【００８４】
【化２３】
【００８５】アルキル化は一般にアルキル又はベンジル
ハライドを用い、例えば炭酸カリウム、ナトリウムハイ
ドライド又は酸ハライドなどの塩基の存在下で行う。イ
ミダゾール、ピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基
の存在下でＯ−アルキル又はＯ−アシル誘導体を製造す
ることができる。
【００８６】Ｄ及び／又はＥが式
【００８７】
【化２４】
【００８８】の基を示す場合、化合物はほとんど新規化
合物である。
【００８９】しかしそれらは一般式
【００９０】
【化２５】
【００９１】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は上記の意味を
有し、Ｌ及び／又はＭは式
【００９２】
【化２６】 の基を示し、ここで−Ｘ−、Ｒ6及びＲ14は示されてい
る意味を有し、Ｒ14はＣ1−Ｃ6−アルキルを示す］の化
合物から出発して還元することにより、上記の方法と同
様にして製造することができる。
【００９３】この場合適した溶媒は、特にアルコール、
例えばメタノール、エタノール又はプロパノールであ
り、エタノールが好ましい。
【００９４】還元は通常の還元剤を用いて、好ましくは
ケトンからヒドロキシ化合物への還元に適した還元剤を
用いて行うことができる。この場合特に適しているの
は、不活性溶媒中、場合によりトリアルキルボランの存
在下で金属水素化物又は複合金属水素化物を用いた還元
である。複合金属水素化物、例えばリチウムボロハイド
ライド、ナトリウムボロハイドライド、カリウムボロハ
イドライド、亜鉛ボロハイドライド、リチウムトリアル
キルボロハイドライド、ナトリウムトリアルキルボロハ
イドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド又はリ
チウムアルミニウムハイドライドを用いて還元を行うの
が好ましい。トリエチルボランの存在下でナトリウムボ
ロハイドライドを用いて還元を行うのが特に好ましい。
【００９５】一般に還元は−７８℃から＋５０℃、好ま
しくは−７８℃から＋２５℃の温度範囲で、及び常圧で
行う。
【００９６】一般式（ＩＩＩ）の化合物は、ほとんど新
規化合物であるが、既知の方法と同様にして製造するこ
とができる［ＤＥ ３８ １７２ ９８ Ａ；ＵＳ ５
０９１ ３７８を参照］。
【００９７】エナンチオマー的に純粋な一般式（Ｉ）の
化合物の場合、公開されている方法に従いラセミ生成物
とエナンチオマー的に純粋なアミンの反応により対応す
るジアステレオマーアミド混合物を得、その後クロマト
グラフィー又は結晶化により各ジアステレオマーに分離
し、最後に加水分解することによって得られる一般式
（ＩＩ）の対応するエナンチオマー的に純粋なエステル
を用いるか［ドイツ公開明細書４０ ４０ ０２６を参
照］、又は通常のクロマトグラフィー法により最終ラセ
ミ生成物を分離する。
【００９８】本発明の置換４−フェニルピリドン及び４
−フェニル−２−アルコキシピリジン及びそれらの異性
体は先行技術より優れた有用な薬理学的性質を有し、特
に生体内で高度に活性な３−ヒドロキシ−３−メチルグ
リタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクダーゼの阻
害剤であり、その結果コレステロール生合成の阻害剤で
ある。従ってこれらは高リポ蛋白血症及び動脈硬化症の
処置に用いることができる。さらに本発明の活性化合物
は血液中のコレステロール含有量を減少させる。
【００９９】本発明の物質の薬理学的作用は以下の試験
で決定した：
【０１００】
【ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関する生物学的
試験】コレステロールを哺乳類の体で酢酸塩単位から合
成する。生体内の肝臓コレステロール生合成を測定する
ために放射性標識14Ｃ−酢酸塩を動物に投与し、後に14
Ｃ−コレステロールの含有量を肝臓にて決定した。
【０１０１】調べるべき物質を、体重が１４０−１６０
ｇの雄のＷｉｓｔｅｒラットにて生体内の肝臓コレステ
ロール生合成の阻害に関して試験した。この目的のため
に、ラットを物質の経口投与の１８時間前に秤量し、６
匹の動物の群に分け（物質を与えない標準群は８匹）、
絶食させた。投与の直前にＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを
用い、調べるべき物質を０.７５％の濃度のトラガカン
ト水性懸濁液に懸濁した。トラガカント懸濁液（標準動
物）又はトラガカント中に懸濁した物質の投与は胃ゾン
デを用いて行った。物質の経口投与の２時間後に14Ｃ−
酢酸塩（１２.５μＣｉ／動物）を動物に腹腔内注入し
た。
【０１０２】さらに２時間後（物質投与から４時間
後）、動物を犠牲にし、喉を切って出血させた。その後
腹腔を開け、約７００ｍｇの肝臓試料を取り出して14Ｃ
−酢酸塩から合成された14Ｃ−コレステロールを測定し
た。Ｄｕｎｃａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ
ｏｇｒ．１６２（１９７９）２８１−２９２）の方法の
修正法によりコレステロールを抽出した。肝臓試料をガ
ラスポッター中のイソプロパノール中でホモジナイズし
た。振り、その後遠心した後、上澄み液をアルコール性
ＫＯＨで処理し、コレステロールエステルを加水分解し
た。加水分解の後、ヘプタンと共に振ることにより全コ
レステロールを抽出し、上澄み液を蒸発させた。残留物
をイソプロパノール中に取り上げ、シンチレーション管
に移し、ＬＳＣカクテルで補った。肝臓で14Ｃ−酢酸塩
から合成された14Ｃ−コレステロールを液体シンチレー
ション計数計で測定した。トラガカントのみで処理した
動物の肝臓14Ｃ−コレステロール含有量を標準として用
いた。物質の阻害活性は、トラガカント標準動物（＝１
００％）の合成肝臓14Ｃ−コレステロール含有量に対す
る％で示す。
【０１０３】
【表１】表１ ラット肝臓における生体内14Ｃ−コレステロール生合成の急性阻害 実施例番号 肝臓14Ｃ−コレステロール合成を５０％阻害する投薬量 （μｇ／ｋｇ体重、経口的） ────────────────────────────────── Ｉ ８ ＩＩ ８ 本発明は、不活性無毒性の製薬学的に許容し得る助剤及
び賦形剤の他に１種類か又はそれ以上の一般式（Ｉ）の
化合物を含む、又は１種類か又はそれ以上の式（Ｉ）の
活性化合物を含む製薬学的組成物、及びこれらの組成物
の製造法も含む。
【０１０４】式（Ｉ）の活性化合物はこれらの組成物中
で混合物全体の０.１−９９.５重量％、好ましくは０.
５−９５重量％の濃度で存在しなければならない。
【０１０５】式（Ｉ）の活性化合物の他に、製薬学的組
成物は他の製薬学的活性化合物も含むことができる。
【０１０６】上記の製薬学的組成物は、既知の方法に従
って通常のやり方で、例えば助剤又は賦形剤を用いて製
造することができる。
【０１０７】一般に式（Ｉ）の活性化合物を１日当たり
約０.１μｇ／ｋｇ−約１００μｇ／ｋｇの合計量、好
ましくは約１μｇ／ｋｇ−５０μｇ／ｋｇ体重の合計量
で、場合により数回に分けた各投薬の形態で投与するの
が所望の結果を得るために有利であることがわかった。
【０１０８】しかし、処置するべき患者の種類及び体
重、薬剤に対する患者の挙動、疾病の性質と重度、組成
物及び投与の型、及び投与を行う時間又は間隔に依存し
て上記の量から逸脱することが有利なこともある。
【０１０９】
【実施例】出発化合物 実施例１ ３−アミノ−４−メチル−２−ペンテン酸エチル
【０１１０】
【化２７】
【０１１１】１０.８ｇのｐ−トルエンカルボン酸ｘ４
Ｈ2Ｏを１,５００ｍｌのトルエン（ｐ．ａ.）中の５０
０ｇ（３.１６モル）のイソブチリル酢酸エチルに加
え、混合物を室温で撹拌しながらアンモニアガスで飽和
させ、終夜放置する。その後それを水分離器中にて還流
下で加熱し、計算量の水が分離するまでアンモニアガス
を継続的に導入する（８時間還流した後、４７ｍｌの
水）。混合物を終夜冷却し、析出した沈澱を吸引濾過
し、トルエンで洗浄する。合わせたトルエン相を水で数
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、
高真空中で蒸留する。沸点：８２−８５℃／１ｍｍＨ
ｇ、 収量：３１５ｇ（理論値の６３.４％、濃度約９０
％）。
【０１１２】実施例２ １−カーボメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−
プロペン酸メチル
【０１１３】
【化２８】
【０１１４】２２９ｍｌ（２モル）のマロン酸ジメチ
ル、２２３ｍｌ（２モル）の４−フルオロベンズアルデ
ヒド、４０ｍｌのピペリジン及び１０３ｍｌの氷酢酸を
水分離器内で１.５ｌのシクロヘキサン中にて終夜加熱
還流する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルに取
り上げ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸留する。
【０１１５】沸点：１３５−１４０℃（１ｍｍ） 収量：３４２.９ｇ（理論値の７２％）。
【０１１６】実施例３ ３，４−ジヒドロ−４−（４−フルオロフェニル）−６
−イソプロピル−（１Ｈ）−２−ピリドン−３，５−ジ
カルボン酸３−メチル５−エチル
【０１１７】
【化２９】
【０１１８】１１４.３ｇ（０.４８モル）の１−カーボ
メトキシ−２−（４−フルオロフェニル）プロペン酸メ
チル、７５.４ｇ（０.４８モル）の３−アミノ−４−メ
チル−２−ペンテン酸エチル、１ｇのナトリウムメトキ
シド及び５ｍｌのエタノールを１４０℃の浴温度で６０
時間撹拌し、生成物をエタノールから再結晶した。
【０１１９】沸点：１２４℃ 収量：１１５.４ｇ（理論値の６６％）。
【０１２０】実施例４ ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−
（１Ｈ）−２−ピリドン−３，５−ジカルボン酸３−メ
チル５−エチル
【０１２１】
【化３０】
【０１２２】１０.８ｇ（３０ミリモル）の実施例３か
らの化合物及び３.９ｇ（３９ミリモル）の三酸化クロ
ムを１００ｍｌの氷酢酸中で加熱還流し、２時間後にさ
らに２ｇ（２０ミリモル）の三酸化クロムを加え、混合
物を終夜加熱還流した。溶媒を蒸留し、残留物を希塩酸
に溶解し、溶液をエーテルで洗浄し、合わせたエーテル
相を水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫
酸ナトリウムを用いて乾燥し、酢酸エチル／石油エーテ
ル １：１を用いて７０−２３０メッシュのシリカゲル
上でクロマトグラフィーにかけた。
【０１２３】収量：５.５ｇ（理論値の５１％）。
【０１２４】融点：１７８℃。
【０１２５】実施例５ ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２
−メトキシピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチル
５−エチル
【０１２６】
【化３１】
【０１２７】１１.３ｇ（３１ミリモル）の実施例４の
化合物、１.２ｇ（５０ミリモル）のナトリウムハイド
ライド及び４ｍｌ（６２ミリモル）のヨー化メチルを５
０ｍｌのジメチルホルムアミド中で８０℃に２時間加熱
し、混合物を室温で５００ｍｌの水に注ぎ、１５０ｍｌ
のエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。溶媒を真空中で
蒸留した後、１１.１ｇを得る。
【０１２８】粗収率：理論値の９５.２％ 融点：８３℃。
【０１２９】実施例６ ４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル
−６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−５−カル
ボン酸エチル
【０１３０】
【化３２】
【０１３１】１.４８ｇ（３.９５ミリモル）の実施例５
からの化合物を３０ｍｌのトルエンに溶解し、溶液を窒
素下で−７８℃に冷却し、トルエン中のジイソブチルア
ルミニウムハイドライドの１.５モル溶液６.６ｍｌ（１
０ミリモル）をこの温度で滴下する。冷却浴を除去し、
混合物を室温で２時間撹拌する。濃度２０％の酒石酸カ
リウムナトリウム水溶液を用いて加水分解した後、有機
相を分離し、水相をトルエンで３回洗浄し、合わせた有
機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥する。溶媒を真空中で蒸留した後、１.
５２ｇの油が得られ、それをシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにかける（酢酸エチル／石油エーテル １：
５）。
【０１３２】収量：５２０ｍｇ（理論値の３８％）及び
３１０ｍｇ（２１％）の出発化合物。
【０１３３】実施例７ ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−３
−メトキシメチル−２−メトキシピリジン−５−カルボ
ン酸エチル
【０１３４】
【化３３】
【０１３５】５２０ｍｇ（１.５ミリモル）の実施例６
からの化合物を、４ｍｌのジメチルホルムアミド中の４
２ｍｇ（１.７５モル）のナトリウムハイドライド及び
０.３ｍｌ（４.５ミリモル）のヨー化メチル中で室温に
て４時間撹拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ、エーテ
ルで３回洗浄し、合わせたエーテル相を水及び塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥
する。回転蒸発器中で溶媒を除去した後、５２０ｍｇの
油が得られる。
【０１３６】収率：理論値の１００％実施例８ ４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル
−６−イソプロピル−２−メトキシ−３−メトキシメチ
ルピリジン
【０１３７】
【化３４】
【０１３８】１.１９ｇ（３.５ミリモル）の実施例７か
らの化合物を、実施例６と同様にしてトルエン中のジイ
ソブチルアルミニウムハイドライドの１.５モル溶液５.
２ｍｌ（７.７ミリモル）を用い、還元した。シリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル
１：５）の後、７３０ｍｇの固体が得られる。
【０１３９】収率：理論値の６６％ 融点：実施例９ ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２
−メトキシ−３−メトキシメチルピリジン−５−カルボ
アルデヒド
【０１４０】
【化３５】
【０１４１】５６８ｍｇ（２.６４ミリモル）のピリジ
ニウムクロロクロメートを１２０ｍｌのメチレンクロリ
ド中の０.７ｇ（２.２ミリモル）の実施例８からの化合
物の溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌し、キーゼル
グールを通して吸引濾過し、２００ｍｌのメチレンクロ
リドで洗浄し、シリカゲルを通して吸引濾過し、２００
ｍｌのメチレンクロリドで洗浄し、硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、回転蒸発器で溶媒を除去した後、６７０ｍ
ｇの油が得られる。
【０１４２】収率：理論値の９６％。
【０１４３】実施例１０ （Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イ
ソプロピル−２−メトキシ−３−メトキシメチルピリジ
ン−５−イル］−２−プロペナール
【０１４４】
【化３６】
【０１４５】６ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し
た８０４ｍｇ（３.１ミリモル）の２−（シクロヘキシ
ルアミノ）ビニルホスホン酸ジエチルを、６ｍｌの乾燥
テトラヒドロフラン中の５９ｍｇ（２.５ミリモル）の
ナトリウムハイドライドの懸濁液に窒素下の−５℃で滴
下する。３０分後、１５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン
中の０.６５ｇ（２.０５ミリモル）の実施例９からの化
合物を同温度で滴下し、混合物を３０分間加熱還流す
る。室温に冷却した後、混合物を２００ｍｌの氷冷水に
加え、各回１００ｍｌの酢酸エチルを用いて３回抽出す
る。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。真空中で濃縮した
後、残留物を５ｍｌのトルエンに取り上げ、１２ｍｌの
水中の０.９ｇ（７ミリモル）の蓚酸二水和物の溶液で
処理し、９０分間加熱還流する。室温に冷却した後、相
を分離し、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物
をメチレンクロリドに溶解し、シリカゲルを通して濾過
する。
【０１４６】収量：５６０ｍｇの固体（理論値の７９.
６％）。
【０１４７】実施例１１ （Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イ
ソプロピル−２−メトキシ−３−メトキシメチルピリジ
ン−５−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘ
プテン酸メチル
【０１４８】
【化３７】
【０１４９】０.３５ｍｌ（３.３ミリモル）のアセト酢
酸メチルを窒素下の−５℃で、３ｍｌの乾燥テトラヒド
ロフラン中の８０ｍｇ（３.４ミリモル）のナトリウム
ハイドライドの懸濁液に滴下する。１５分後、ｎ−ヘキ
サン中の濃度１５％のブチルリチウムを２.３ｍｌ（３.
３ミリモル）、及びエーテル中の塩化亜鉛の１モル溶液
３.３ｍｌ（３.３ミリモル）を同温度で滴下し、混合物
を１５分間撹拌する。５３０ｍｇ（１.５ミリモル）の
実施例１０からの化合物を８ｍｌの乾燥テトラヒドロフ
ランに溶解し、その後滴下し、混合物を−５℃で３０分
間撹拌する。反応溶液を１００ｍｌの塩化アンモニウム
飽和水溶液で注意深く希釈し、混合物を各回１００ｍｌ
のエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を炭酸水素
ナトリウム飽和溶液で２回、塩化ナトリウム飽和溶液で
１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃
縮する。
【０１５０】粗収量：７６０ｍｇ（理論値の１００
％）。
【０１５１】実施例１２ エリトロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−６−イソプロピル−２−メトキシ−３−メトキシ
メチルピリジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸メチル
【０１５２】
【化３８】
【０１５３】テトラヒドロフラン中のトリエチルボラン
の１Ｍ溶液１．９ｍｌ（１．９ミリモル）を室温にて１
３ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の７３０ｍｇ（１．
６ミリモル）の実施例１１からの化合物の溶液に加え、
溶液に空気を５分間通過させ、それを−３０℃の内部温
度に冷却する。７２ｍｇ（１．９ミリモル）のナトリウ
ムボロハイドライド及びゆっくり１．３ｍｌのメタノー
ルを加え、混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、その後
５ｍｌの濃度３０％の過酸化水素及び１１ｍｌの水の混
合物で処理する。この間に温度を０℃に上昇させ、混合
物をさらに３０分間撹拌する。混合物を各回７０ｍｌの
酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を濃度１０％
のヨー化カリウム溶液、濃度１０％のチオ硫酸ナトリウ
ム溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、及び塩化ナトリ
ウム飽和溶液でそれぞれ１回洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をカラム上のクロ
マトグラフィー（１００ｇのシリカゲル２３０−４００
メッシュ、酢酸エチル／石油エーテル １：２）にかけ
る。
【０１５４】収量：３５０ｍｇの油（理論値の４７．６
％）。
【０１５５】実施例１３ ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−
２−メトキシピリジン−５−カルボン酸エチル
【０１５６】
【化３９】
【０１５７】３０４ｍｇ（２ミリモル）のｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリド、２６２ｍｇ（４ミリモ
ル）のイミダゾール及び０．０５ｇの４−ジメチルアミ
ノピリジンを、２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の６
００ｍｇ（１．８ミリモル）の実施例６からの化合物の
溶液に室温にて加える。混合物を室温で終夜撹拌し、２
００ｍｌの水で処理し、１Ｎの塩酸を用いてｐＨ３に調
節する。混合物を各回１００ｍｌのエーテルを用いて３
回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で
１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃
縮する。残留物をカラム上のクロマトグラフィー（１５
０ｇのシリカゲル、７０−２３０メッシュ、φ４ｃｍ、
酢酸エチル／石油エーテル １：９を使用）にかける。
【０１５８】収量：７００ｍｇ（理論値の８７％）。
【０１５９】実施例１４ エリトロ−（Ｅ）−７−［３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）
−６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−５−イ
ル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル
【０１６０】
【化４０】
【０１６１】実施例１３から出発し、実施例８−１２の
方法と同様にして標題化合物を製造した。
【０１６２】実施例１５ エリトロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチル−６−イソプロピル−２−
メトキシピリジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸メチル
【０１６３】
【化４１】
【０１６４】１００ｍｇ（０．１８ミリモル）の実施例
１４からの化合物を１ｍｌの１Ｎ塩酸及び９ｍｌのメタ
ノールの溶液中で室温にて終夜撹拌する。濃縮後、残留
物をメチレンクロリドを用いて取り上げ、炭酸水素ナト
リウム飽和溶液で洗浄し、乾燥し、シリカゲルを通して
濾過する（酢酸エチル／石油エーテル １：１）。
【０１６５】収量：４６ｍｇ（理論値の５７％） 融点：製造実施例 実施例Ｉ ３Ｓ，５Ｓ−（＋）−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−６−イソプロピル−２−メトキシ−３−
メトキシメチル−５−ピリジル］−６−ヘプテン−１，
３，５−トリオール
【０１６６】
【化４２】
【０１６７】３．９２ｇ（８．５ミリモル）の（Ｅ）−
７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピ
ル−２−メトキシ−３−メトキシメチル−５−ピリジ
ル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸３Ｒ，５
Ｓ−（＋）−メチルをアルゴン下で１００ｍｌの無水Ｔ
ＨＦに溶解する。１．２Ｍのジイソブチルアルミニウム
ハイドライド溶液（トルエン中）３５．８ｍｌ（４３モ
リモル）を−７８℃で滴下する。−３０℃で１２時間
後、反応溶液を０℃とし、１５０ｍｌの水を注意深く加
える。混合物をその後各回２００ｍｌの酢酸エチルで３
回抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4を用いて乾燥し、回転蒸発器で濃縮する。シリカ
ゲル６０上のクロマトグラフィー（２５−４０μ、溶離
剤 酢酸エチル／石油エーテル ７：３）の後、所望の
生成物が得られる。
【０１６８】収量：１．５４ｇ（理論値の４２％）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２２（ｍ，６
Ｈ）；１．４３（ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）；
３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｓｅｐｔ．１Ｈ）；
３．８４（ｍ，２Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；４．０
４（ｍ，１Ｈ）；４．０６（ｓ，２Ｈ）；４．２８
（ｍ，１Ｈ）；５．２２（ｄｄ，１Ｈ）；６．２５
（ｄ，１Ｈ）；７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６９】実施例ＩＩ ３Ｓ，５Ｓ−（＋）−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−６−イソプロピ
ル−２−メトキシ−５−ピリジル］−６−ヘプテン−
１，３，５−トリオール
【０１７０】
【化４３】
【０１７１】（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシメチル−６−イソプロピル−２−
メトキシ−５−ピリジル］−３，５−ジヒドロキシ−６
−ヘプテン酸３Ｒ，５Ｓ−（＋）−メチルから出発し、
実施例Ｉと同様にして製造を行う。
【０１７２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２５
（ｄ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｍ，
２Ｈ）；３．２８（ｓｅｐｔ．１Ｈ）；３．８２（ｍ，
２Ｈ）；４．０１（ｍ，１Ｈ）；４．０６（ｓ，３
Ｈ）；４．２７（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｄ，２Ｈ）；
５．２３（ｄｄ，１Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）；７．
０−７．２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７３】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
【０１７４】１．一般式
【０１７５】
【化４４】
【０１７６】［式中、Ｒ1は炭素数が最高８の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は炭素数が３−７
のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が最高８の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ3は式
【０１７７】
【化４５】
【０１７８】の基を示し、ここでＸは−ＣＨ2−ＣＨ
2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−の基を示し、Ｒ6、
Ｒ7及びＲ8は同一又は相異なり水素あるいは式−ＣＯ−
Ｒ9又は−ＣＯＯＲ 10の基を示し、ここでＲ9及びＲ10は
同一又は相異なり炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示すか、又はＲ6及びＲ7は
一緒になって式
【０１７９】
【化４６】
【０１８０】の基を形成し、Ｒ4は場合により同一又は
相異なるハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ、フ
ェノキシ又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルにより最高２回まで置換されているフェニルを
示し、Ｒ5はＲ3に関する上記の意味を有し且つそれと同
一又は相異なり、あるいは水素、シアノ、カルボキシル
又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキ
シカルボニルを示すか、あるいは場合によりハロゲン、
ヒドロキシル、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシ、又は式−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｒ11もしくは
−Ｏ−ＣＯ−Ｒ12の基により置換されていてもよい炭素
数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ここでａは０又は１の数を示し、Ｒ11はそれぞれ場合に
より同一又は相異なるハロゲン、トリフルオロメチル、
シアノ、ニトロ又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルにより最高２回まで芳香系が置換されて
いてもよいフェニル又はベンジルを示し、Ｒ12はＲ11に
関する上記の意味を有し且つそれと同一又は相異なる
か、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示すか、又はＲ5は式−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ13
の基を示し、ここでＲ13はＲ12に関する上記の意味を有
し且つそれと同一又は相異なる］の置換４−フェニルピ
リドン及び４−フェニル−２−アルコキシピリジン。
【０１８１】２．上記１項に記載の置換４−フェニルピ
リドン及び４−フェニル−２−アルコキシピリジンにお
いて、Ｒ1が炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示し、Ｒ2がシクロプロピル、シクロペンチ
ル又はシクロヘキシルを示すか、又は炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ3が式
【０１８２】
【化４７】
【０１８３】の基を示し、ここでＸは−ＣＨ2−ＣＨ2、
−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を示し、Ｒ6、Ｒ7及びＲ
8は同一又は相異なり水素あるいは式−ＣＯ−Ｒ9又は−
ＣＯＯ−Ｒ10を示し、ここでＲ9及びＲ10は同一又は相
異なり炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル又はフェニルを示すか、あるいはＲ6及びＲ7が一緒に
なって式
【０１８４】
【化４８】
【０１８５】の基を形成し、Ｒ4が場合により同一又は
相異なるフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又は
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルによ
り最高２回まで置換されていてもよいフェニルを示し、
Ｒ5がＲ3に関する上記の意味を有し且つそれと同一又は
相異なるか、あるいは水素、シアノ、カルボキシル又は
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカ
ルボニルを示すか、あるいは場合によりフッ素、塩素、
臭素、ヒドロキシル又は炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルコキシにより置換されていてもよい、又
は式−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｒ11あるいは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ12
により置換された炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示し、ここでａは０又は１の数を示し、
Ｒ11はそれぞれ場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチル、シアノ、ニトロ又は炭素数が最高４の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより芳香系が置換され
ていてもよいフェニル又はベンジルを示し、Ｒ12はＲ11
に関する上記の意味を有し且つそれと同一又は相異なる
か、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示すか、又はＲ5が式−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ13
の基を示し、ここでＲ13はＲ12に関する上記の意味を有
し且つそれと同一又は相異なることを特徴とする化合
物。
【０１８６】３．上記１項に記載の置換４−フェニルピ
リドン及び４−フェニル−２−アルコキシピリジンにお
いて、Ｒ1が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示し、Ｒ2がシクロプロピルを示すか、又は
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ3が式
【０１８７】
【化４９】
【０１８８】の基を示し、ここでＸは基ＣＨ2−ＣＨ2−
又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は同一又
は相異なり水素あるいは式−ＣＯ−Ｒ9の基を示し、こ
こでＲ9は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、Ｒ4が場合によりフッ素、トリフルオロ
メチル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルにより置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ
5がＲ3に関する上記の意味を有し且つそれと同一又は相
異なるか、あるいは水素を示すか、あるいは場合により
ヒドロキシル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルコキシにより置換されていてもよい炭素数が最
高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すことを特
徴とする化合物。
【０１８９】４．上記１項に記載の置換４−フェニルピ
リドン及び４−フェニル−２−アルコキシピリジンにお
いて、Ｒ1が炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示し、Ｒ2がシクロプロピルを示すか、又は
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ3が式
【０１９０】
【化５０】
【０１９１】の基を示し、ここでＸは基−ＣＨ2−ＣＨ2
−又は−ＣＨ≡ＣＨ−を示し、Ｒ4が場合によりフッ素
で置換されたフェニルを示し、Ｒ5がＲ3に関する上記の
意味を有するか、又は場合によりヒドロキシあるいは炭
素数が最高４のアルコキシにより置換されていてもよい
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
すことを特徴とする化合物。
【０１９２】５．治療的利用のための上記第１項に記載
の置換４−フェニルピリドン及び４−フェニル−２−ア
ルコキシピリジン。
【０１９３】６．一般式（ＩＩ）
【０１９４】
【化５１】
【０１９５】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は前記の意味を
有し、Ｄは式
【０１９６】
【化５２】
【０１９７】を示し、ここでＡ、Ｂ、Ｒ6及びＲ7は前記
の意味を有し、Ｒ14はＣ1−Ｃ6−アルキルを示し、Ｅは
Ｄに関する上記の意味を有するか、又はＲ5に関する上
記の意味を有する］のピリドンを不活性溶媒中、保護気
体雰囲気下で還元剤を用い、場合によりアルデヒドの段
階を経て還元し、−Ｘ−が−ＣＨ2−ＣＨ2−基を示す場
合には、エテン基（Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−）又はエチン基
（Ｘ＝−Ｃ≡Ｃ−）を通常の方法に従って段階的に水素
化し、場合により異性体を分離することを特徴とする上
記１項に記載の置換４−フエニルピリドンの製造方法。
【０１９８】７．上記１項に記載の置換４−フェニルピ
リドン又は４−フェニル−２−アルコキシピリジンの少
なくとも１種類を含む薬剤。
【０１９９】８．高リポ蛋白血症の処置のための上記１
項に記載の薬剤。
【０２００】９．置換４−フェニルピリドン又は４−フ
ェニル−２−アルコキシピリジンを、場合により通常の
助剤及び賦形剤を用いて適した投与形態に変換すること
を特徴とする上記７項に記載の薬剤の製造法。
【０２０１】１０．薬剤の製造にための置換４−フェニ
ルピリドン及び４−フェニル−２−アルコキシピリジン
の利用。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２１３ 7602−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 7/18 8018−4Ｈ 9/58 Ｚ 9155−4Ｈ (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ連邦共和国42113ブツペルタール・ ビルトシユタイク22 (72)発明者 トーマス・フイリツプス ドイツ連邦共和国51065ケルン・ジレジウ スシユトラーセ74 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ連邦共和国42113ブツペルタール・ アムローム78 (72)発明者 ハンス−ペーター・クラウゼ ドイツ連邦共和国58332シユベルム・バイ レンホイスヘンシユトラーセ22 (72)発明者 イエルク・ペーターゼン−フオン・ゲール ドイツ連邦共和国44795ボフム・ベレンド ルフアーシユトラーセ74 (72)発明者 デルフ・シユミツト ドイツ連邦共和国42113ブツペルタール・ アムエクブツシユ55ベー

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖
    状アルキルを示し、Ｒ2は炭素数が３−７のシクロアル
    キルを示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
    枝鎖状アルキルを示し、Ｒ3は式 【化２】 の基を示し、ここでＸは−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−又は−Ｃ≡Ｃ−の基を示し、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は同
    一又は相異なり水素あるいは式−ＣＯ−Ｒ9又は−ＣＯ
    ＯＲ10の基を示し、ここでＲ9及びＲ10は同一又は相異
    なり炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
    又はフェニルを示すか、又はＲ6及びＲ7は一緒になって
    式 【化３】 の基を形成し、Ｒ4は場合により同一又は相異なるハロ
    ゲン、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ又は
    炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルによ
    り最高２回まで置換されているフェニルを示し、Ｒ5は
    Ｒ3に関する上記の意味を有し且つそれと同一又は相異
    なり、あるいは水素、シアノ、カルボキシル又は炭素数
    が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニ
    ルを示すか、あるいは場合によりハロゲン、ヒドロキシ
    ル、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキ
    シ、又は式−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｒ11もしくは−Ｏ−ＣＯ
    −Ｒ12の基により置換されていてもよい炭素数が最高８
    の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ここでａは
    ０又は１の数を示し、 Ｒ11はそれぞれ場合により同一又は相異なるハロゲン、
    トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又は炭素数が最高
    ６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高２回ま
    で芳香系が置換されていてもよいフェニル又はベンジル
    を示し、 Ｒ12はＲ11に関する上記の意味を有し且つそれと同一又
    は相異なり、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは
    分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはＲ5は式−ＣＨ＝
    Ｎ−Ｏ−Ｒ13の基を示し、ここでＲ13はＲ12に関する上
    記の意味を有し且つそれと同一又は相異なる］の置換４
    −フェニルピリドン及び４−フェニル−２−アルコキシ
    ピリジン。
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