SK144893A3 - Substituted 4-phenylpyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridines - Google Patents
Substituted 4-phenylpyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridines Download PDFInfo
- Publication number
- SK144893A3 SK144893A3 SK1448-93A SK144893A SK144893A3 SK 144893 A3 SK144893 A3 SK 144893A3 SK 144893 A SK144893 A SK 144893A SK 144893 A3 SK144893 A3 SK 144893A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- phenyl
- branched alkyl
- Prior art date
Links
- DNUDULSSNHKPHP-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1h-pyridin-2-one Chemical class C1=NC(O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 DNUDULSSNHKPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RDOAUPPSCNSYPM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydropyridine Chemical class C1CC=NC=C1 RDOAUPPSCNSYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- GCOCYGLSBKOTBU-ZHACJKMWSA-N n-[(e)-2-diethoxyphosphorylethenyl]cyclohexanamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)\C=C\NC1CCCCC1 GCOCYGLSBKOTBU-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIUWBIIVUYSTCN-UHFFFAOYSA-N trilithium borate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]B([O-])[O-] RIUWBIIVUYSTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIKXLKXABVUSMH-UHFFFAOYSA-N trizinc;diborate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] BIKXLKXABVUSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- DUUUDRQVRMTFOB-AATRIKPKSA-N (e)-3-[4-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-5-(methoxymethyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]prop-2-enal Chemical compound COCC1=C(OC)N=C(C(C)C)C(\C=C\C=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 DUUUDRQVRMTFOB-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-ol Chemical class OC1OC=CC=C1 GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- XAMMMOGHBYLHOO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2-methoxy-6-propan-2-ylpyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=NC(=C1C(=O)O)C(C)C)OC)C(=O)O XAMMMOGHBYLHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFTCKFXTRCZTJV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-5-(methoxymethyl)-2-propan-2-ylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COCC1=C(OC)N=C(C(C)C)C(C=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 IFTCKFXTRCZTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRIQYLBTXALASW-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-2-en-3-amine Chemical compound CC=C(N)C(C)C PRIQYLBTXALASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000000703 Cerium Chemical class 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZWJMDCRYHESY-MDZDMXLPSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NC(=C1/C=C/C(CC(CC(=O)OC)=O)O)C(C)C)COC Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=NC(=C1/C=C/C(CC(CC(=O)OC)=O)O)C(C)C)COC RPZWJMDCRYHESY-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XWUAOWNGCRSSMZ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-5-(methoxymethyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]methanol Chemical compound COCC1=C(OC)N=C(C(C)C)C(CO)=C1C1=CC=C(F)C=C1 XWUAOWNGCRSSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N dimethylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C(O)=O OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AEXYGJRYLCZIJM-ALCCZGGFSA-N ethyl (z)-3-amino-4-methylpent-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/N)C(C)C AEXYGJRYLCZIJM-ALCCZGGFSA-N 0.000 description 1
- KGEUMUPPAMCXSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-5-(methoxymethyl)-2-propan-2-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(OC)C(COC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 KGEUMUPPAMCXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(C)C XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUFPJIURCPJGAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-2-propan-2-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(OC)C(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1C1=CC=C(F)C=C1 NUFPJIURCPJGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(C)=O GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000007934 α,β-unsaturated carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Substituované 4-fenylpyridóny a 4-fenyl-2-alkoxypyridíny
Oblas£ techniky
Vynález sa týka substituovaných 4-fenyl-pyridónov a 4-fenyl-2-alkoxypyridínov, spôsobu ich výroby a ich použitia v liečivách.
Doterajší stav techniky
Je známe, že laktónové deriváty, izolované z kultúr húb, sú inhibítormi 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl koenzým A reduktázy (HMG-CoA-reduktáza) (Mevinolin, EP 22 478; US 4 231 938).
Okrem toho je známe, že kyseliny dihydrohexénové, substituované pyridínom, sú inhibítormi HMG-CoA-reduktázy (EP 325 130; EP 307 342; EP 306 929).
Podstata vvnálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú substituované 4-fenyl-pyridóny a 4-fenyl-2-alkoxypyridíny všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami,
R2 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami,
Rznamená zvyšok vzorca
RcO OR7
-X' ' (CH2)2-ORg (a)
-X
Rfi0 0R7
CHO (c)
v ktorom znamená skupinu -CH2-CH2-, -CH=CH- alebo -C^c- a
R6, R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo skupinu vzorca -CO-R9 alebo -COOR10, pričom
Q T Π *
R a R su rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, alebo
R6 a R7 tvoria spoločne zvyšok vzorca ch3 ch3
R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, metoxyskupinou, fenoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atómami a
R5 má význam uvedený pre substituent R3 a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu, karboxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinou -Ο-(€Η2)&-Κ11 alebo -O-CO-R12, pričom a znamená číslo 0 alebo 1,
R11 znamená fenylovú alebo benzylovú skupinu, ktoré sú prípadne v aromáte až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami a
R12 má vyššie uvedený význam pre substituent R11 a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo
R5 znamená zvyšok vzorca -CH=N-O-R13, pričom η -i , , , η 2
R ma vyššie uvedený význam pre substituent R a je s ním rovnaký alebo rôzny.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu majú vždy v závislosti na bočných reťazcoch, uvedených pod R3 a/alebo R5, jeden alebo dva asymetrické uhlíky, na ktorých sú viazané zvyšky -OR6 a -OR7. Môžu teda existovať v rôznych stereochemických formách.
Predložený vynález sa týka tak jednotlivých izomérov, ako aj ich zmesí. Látky podlá predloženého vynálezu sa môžu teda vždy vyskytovať podlá relatívnej polohy zvyšku -OR6/OR7 v erytro-konfigurácii alebo v treo-konfigurácii.
Q C
Toto je pre substituenty R/R s významom a) príkladne znázornené v nasledujúcich vzorcoch:
OR6 OR7 OR6 OR7
JL a príp· JL /x a
Erytro Treo
Ako u látok v treo-konfigurácii, tak aj u látok v erytro-konfigurácii, existujú opäť vždy dva enantioméry.
Výhodné sú vždy erytro-formy.
Okrem uvedeného sa môžu látky podlá predloženého vynálezu vyskytovať na základe svojej dvojitej väzby (X = -CH=CH-) v E-konfigurácii alebo Z-konfigurácii. Výhodné sú takéto zlúčeniny v E-konfigurácii.
Okrem toho sú aldehydové zvyšky (subst. (c)) vždy v rovnováhe so zodpovedajúcimi hydroxypyránmi (subst. (d)).
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
R2 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
R3 znamená zvyšok vzorca
v ktorom
X znamená skupinu -CH2-CH2-, -CH=CH- alebo -C=C- a
R6, R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový Q 1 Π atóm alebo skupinu vzorca -CO-R alebo -COOR , pričom
R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, alebo
R6 a R7 tvoria spoločne zvyšok vzorca ch3-R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami a r5 má význam uvedený pre substituent R3 a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou -0- (CH2) a-R13 alebo -O-CO-R12, pričom a znamená číslo 0 alebo 1,
R11 znamená fenylovú alebo benzylovú skupinu, ktoré sú prípadne v aromáte až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami a
R12 má vyššie uvedený význam pre substituent R11 a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo
R5 znamená zvyšok vzorca -CH=N-O-R13, pričom
R13 má vyššie uvedený význam pre substituent R12 a je s ním rovnaký alebo rôzny.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými stornami,
R2 znamená cyklopropylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
O
R znamena zvyšok vzorca
v ktorom
X znamená skupinu -CH2-CH2-, -CH=CH- alebo -C=c- a
R6, R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo skupinu vzorca -CO-R9 , pričom
R9 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami a
R5 má význam uvedený pre substituent R3 a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami.
Zvlášť velmi výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými stornami,
R2 znamená cyklopropylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R3 znamená zvyšok vzorca
OH OH (CH^-OH v ktorom
X znamená skupinu alebo -CH=CH-,
R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru a
R5 má význam uvedený pre substituent R3 alebo znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami/ ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená metylovú skupinu a
R3 znamená zvyšok vzorca
OH
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pyridóny alebo
2-alkoxypyridíny všeobecných vzorcov II
v ktorých majú
R1, R2 a R4 vyššie uvedený význam,
D znamená zvyšok vzorca
-X
v ktorých majú
R6 a R7 vyššie uvedený význam,
R14 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
E má bučí takisto význam uvedený vyššie pre substituent D alebo má význam uvedený pre substituent R5, redukujú v inertných rozpúšťadlách, pod atmosférou ochranného plynu, prípadne cez stupeň aldehydu, pomocou redukčných činidiel, a v prípade, že -X- znamená skupinu -CH2-CH2-, eténová skupina (/X = —CH=CH-) alebo etínová skupina (X = -C=C~) sa postupne hydrogenujú pomocou známych metód a prípadne sa rozdelujú izoméry.
Spôsob podlá predloženého vynálezu je možné znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
Ako rozpúšťadlá pre redukciu sú vhodné všeobecne obvyklé organické rozpúšťadlá. Ako výhodné je možné menovať étery, napríklad dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán.
Ako redukčné činidlá sú vhodné komplexné kovové hydridy, ako je napríklad lítiumalumíniumhydrid, nátriumkyanobórhydrid, nátriumalumíniumhydrid, diizobutylalumíniumhydrid alebo nátrium-bis-(2-metoxyetoxy)-dihydroaluminát. Výhodný je diizobutylalumíniumhydrid.
Redukčné činidlo sa všeobecne používa v množstve 4 mol až 10 mol, výhodne 4 mol až 5 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčenín všeobecného vzorca II.
Redukcia sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí -78 “C až 50 “C, výhodne -78 ’C až 0 C, obzvlášť výhodne pri teplote -78 ’C, vždy v závislosti na voľbe redukčného činidla a rozpúšťadla.
Redukcia sa vykonáva za normálneho tlaku, môže sa ale pracovať aj za zníženého alebo zvýšeného tlaku.
Cyklizácia aldehydov na zodpovedajúce hydroxy-pyrány sa vykonávajú všeobecne pri teplote miestnosti alebo za zohriatia v inertných organických rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti molekulového sita.
Ako rozpúšťadlá sú tu vhodné uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, ropné frakcie alebo tetralín alebo diglym alebo triglym. Výhodne sa používa benzén, toluén a xylén. Takisto je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodne sa používajú uhľovodíky, obzvlášť toluén, za prítomnosti molekulového sita.
Cyklizácia sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí -40 ’C až 100 C, výhodne -25 ’C až 50 ’C.
Hydrogenácia dvojitej väzby sa vykonáva pomocou obvyklých metód sa použitia vodíka za prítomnosti katalyzátorov na báze vzácnych kovov, ako je napríklad Pd/C, Pt/C alebo Raney nikel, v niektorom z vyššie uvádzaných rozpúšťadiel, výhodne v alkoholoch, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol alebo propylalkohol, pri teplote v rozmedzí -20 C až 100 C, výhodne 0 ‘C až 50 ’C, za normálneho tlaku alebo pretlaku.
Redukcia dvojitej väzby, prípadne trojitej väzby sa prípadne vykonáva aj pri vyššie uvádzanej redukcii esterovej skupiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých znamená substituent D a/alebo E zvyšok vzorca
-X sa vyrobia tak,
ORg O Ry
GOgR^ že sa ketóny všeobecných vzorcov
Hla a Illb
v ktorých R1 až R4 a R^4 majú vyššie uvedený význam, redukujú a prípadne sa oddelujú izoméry.
Redukcia sa môže vykonávať: za použitia obvyklých redukčných činidiel, výhodne pomocou takých, ktoré sú vhodné na redukciu ketónov na hydroxyzlúčeniny. Obzvlášť vhodná je tu redukcia pomocou kovových hydridov alebo komplexných kovových hydridov v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti trialkylbóranu. Výhodne sa redukcia vykonáva komplexnými kovovými hydridmi, ako je napríklad boranát lítny, boranát sodný, boranát draselný, boranát zinočnatý, lítium-trialkyl-hydro-boranáty, nátrium-trialkyl-hydrido-boranáty, nátrium-kyano-trihydro-boranát alebo lítium-alumíniumhydrid. Najvýhodnejšie sa redukcia vykonáva pomocou nátriumbórhydridu za prítomnosti trietylbóranu.
Ako rozpúšťadlá sú tu vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo dimetoxyetán, halogenované uhlovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán alebo 1,2-dichlóretán alebo uhlovodíky, ako je napríklad benzén, toluén alebo xylén. Takisto je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Obzvlášť výhodná je redukcia ketonickej skupiny na hydroxyskupinu za podmienok, za ktorých sa funkčné skupiny, ako je napríklad alkoxykarbonylová skupina, nemenia. Obzvlášť výhodné je k tomu použitie nátriumbórhydridu ako redukčného činidla, za prítomnosti trietylbóranu v inertných rozpúšťadlách, ako sú napríklad étery.
Redukcia sa všeobecne vykonáva za teploty v rozmedzí -80 °C až 30 “C, výhodne -78 °C až 0 ’C.
Spôsob podlá predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za tlaku zníženého alebo za pretlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Všeobecne sa redukčné činidlo používa v množstve 1 až 2 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol ketozlúčeniny.
Za vyššie uvedených reakčných podmienok sa obvykle redukuje ketoskupina na karbonylovú skupinu, bez toho, že by prebiehala redukcia dvojitej väzby na jednoduchú väzbu.
Ketóny vzorca Hla a Illb sa vyrobia tak, že sa nechajú reagovať aldehydy všeobecných vzorcov IVa a IVb
v ktorých majú R1 až R4 vyššie uvedený význam v inertných rozpúšťadlách s estermi kyseliny acetoctovej všeobecného vzorca V
II
H3c - C - CH2 - COOR14 (V), v ktorom má R14 vyššie uvedený význam, za prítomnosti bázy.
Ako bázy prichádzajú do úvahy bežne silné bázické zlúčeniny. K týmto patria výhodne organolítne zlúčeniny, ako je napríklad n-butyllítium, sek.-butyllítium, terc.-butyllítium alebo fenyllítium, amidy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid, nátriumamid, káliumamid alebo lítiumhexametyldisilylamid alebo hydridy alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný alebo hydrid draselný. Takisto je možné použiť zmesi uvedených báz. Obzvlášť výhodný je n-butyllítium a hydrid sodný alebo ich zmesi.
Eventuálne sú výhodné prísady kovových halogenidov, ako je napríklad chlorid horečnatý, chlorid zinočnatý alebo bromid zinočnatý. Obzvlášť výhodný je prídavok halogenidov zinočnatých.
Ako rozpúšťadlá sú tu vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto výhodne patria étery, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán alebo dimetoxyetán alebo uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, cyklohexán, hexán alebo ropné frakcie. Takisto je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodne je možné použiť éterov, ako je napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán.
Uvedená reakcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -80 °C až 50 °C, výhodne v rozmedzí -20 °C až teplota miestnosti.
Uvedená reakcia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého tlaku alebo za pretlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Pri vykonávaní uvedeného spôsobu sa používa ester kyseliny acetoctovej všeobecne v množstve 1 až 2 mol, výhodne 1 až
1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol aldehydu.
Estery kyseliny acetoctovej všeobecného vzorca V, použité ako východiskové látky, sú známe alebo sa môžu vyrobiť pomocou známych spôsobov.
Ako estery kyseliny acetoctovej pre spôsob podľa predloženého vynálezu je možné uviesť napríklad metylester kyseliny acetoctovej, etylester kyseliny acetoctovej, propylester kyseliny acetoctovej alebo izopropylester kyseliny acetoctovej.
Výrobu aldehydov všeobecného vzorca IVa a IVb, používaných ako východiskových látok, je možné znázorniť napríklad pre zlúčeniny typu IVb v nasledujúcej reakčnej schéme:
[A]
(VUb)
Podía schémy [A] sa v prvom kroku redukuje zlúčenina všeobecného vzorca VIb v prvom stupni [1] v inertných rozpúšťadlách, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, výhodne tetrahydrofurán, pomocou kovových hydridov ako redukčných činidiel, napríklad pomocou lítiumalumíniumhydridu, nátriumkyanobórhydridu alebo nátrium-bis-(2-metoxyetoxy)-dihydroaluminátu, pri teplote v rozmedzí -70 C až 100 “C, výhodne -70 ’C až teplota miestnosti, prípadne teplota miestnosti až 70 C, vždy pódia použitého redukčného činidla, na hydroxymetylovú zlúčeninu. Výhodne sa redukcia vykonáva pomocou diizobutylalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne pri teplote v rozmedzí -78 C až teplota miestnosti. Hydroxymetylová zlúčenina sa c druhom stupni [2] oxiduje pomocou známych metód na aldehyd vzorca VlIIb. Oxidácia sa môže napríklad vykonávať pomocou pyridíniumchlorochromátu, prípadne sa prítomnosti oxidu hlinitého, v inertných organických rozpúšťadlách, ako sú napríklad chlórované uhľovodíky, výhodne metylénchlorid, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 60 C, výhodne pri teplote miestnosti alebo tiež pomocou systému kyselina trifluóroctová/dimetylsulfoxid pódia bežnej metódy Swernovej oxidácie. Aldehyd vzorca VlIIb sa v treťom stupni [3] nechá reagovať s dietyl-2-(cyklohexylamino)-vinylfosfonátom za prítomnosti hydridu sodného v inertnom rozpúšťadle, ako sú étery, napríklad dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, výhodne v tetrahydrofuráne, pri teplote v rozmedzí -20 C až 40 C, výhodne -5 “C až teplota miestnosti, na aldehyd vzorca IVb.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov Via a VIb, používané ako východiskové látky, sú nové. Získajú sa, ako je v reakčnej schéme [B] znázornené pre alkoxy-dihydropyridiny vzorca IXb, oxidáciou
3,4 dihydropyridínov. Oxidácia dihydropyridínov vzorca IXb na pyridíny vzorca VIb, v ktorých má substituent R14 vyššie uvedený význam, sa môže napríklad vykonávať pomocou oxidu chrómového alebo dusitanu sodného v ľadovej kyseline octovej pri teplote v rozmedzí -20 °C až 150 C, kyselinou dusičnou vo vodnej suspenzii alebo ceritými sólami, ako je napríklad amóniumcérnitrát, v zmesi rozpúšťadiel z acetonitrilu a vody. Výhodne sa nechá reagovať s amóniumnitrátom v zmesi acetonitrilu a vody.
[B]
3,4-dihydropyridíny všeobecných vzorcov IXa a IXb, používané tu ako východiskové látky, sú nové.
Uvedené látky sa všeobecne získavajú reakciou vhodných substituovaných a,β-nenasýtených esterov karboxylových kyselín všeobecného vzorca X a zodpovedajúcim spôsobom substituovaných p-amino-a^-nenasýtených esterov karboxylových kyselín všeobecného vzorca XI a nasledujúcou alkyláciou.
Spôsob sa môže vykonávať v látke alebo vo vysokovriacom rozpúšťadle, ako je napríklad etylénglykol, buď bázický s alkoholátmi alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný alebo etanolát draselný, pri teplote miestnosti až 200 °C alebo v íadovej kyseline octovej pri teplote miestnosti. Výhodná je reakcia s alkoholátmi alkalických kovov pri teplote 140 °C.
Uvedená reakcia sa môže znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
Alkylácia sa vykonáva všeobecne pomocou alkylhalogenidov alebo benzylhalogenidov za prítomnosti bázy, ako je napríklad uhličitan draselný alebo hydrid sodný alebo pomocou halogenidov kyselín za prítomnosti bázy, ako je napríklad imidazol, pyridín alebo trietylamín sa môžu vyrobit O-alkylderiváty alebo O-acylderiváty.
V prípade, že D a/alebo
E znamená zvyšok vzorca
O
II
-X —P
OR,
CO,R
2n14 or6 sú zlúčeniny z väčšej časti nové.
Môžu sa ale tiež vyrobiť v analógii k vyššie opísaným spôsobom tak, že sa redukujú zlúčeniny všeobecných vzorcov
v ktorých majú
R1, R2 a R4 vyššie uvedený význam a
L a/alebo M znamená zvyšok vzorca
0
II II
- X - P - ch2c - ch2 - CO2R14
I 6
OR6 v ktorých majú
-X- a R6 vyššie uvedený význam a
R14 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
Ako rozpúšťadlá sú v tomto prípade vhodné obzvlášť alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol alebo propylalkohol, výhodne etylalkohol.
Redukcia sa môže vykonávať pomocou obvyklých redukčných činidiel, výhodne takých, ktoré sú vhodné na redukciu ketónov na hydroxyzlúčeniny. Obzvlášť vhodná je tu redukcia kovovými hydridmi alebo komplexnými kovovými hydridmi v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti trialkylbóranu. Výhodne sa redukcia vykonáva komplexnými kovovými hydridmi, ako je napríklad boranát lítny, boranát sodný, boranát draselný, boranát zinočnatý, lítium-trialkylhydrido-boranát alebo lítiumalumíniumhydrid. Najvýhodnejšia je redukcia pomocou nátriumbórhydridu za prítomnosti trietylbóranu.
Uvedená redukcia sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí -78 °C až 50 ’C, výhodne -78 ’C až 25 ’C a za normálneho tlaku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú z väčšej časti nové, môžu sa ale pripraviť analogicky ako je opísané v známych metódach (vid. DE 38 17 298 A; US 5 091 378).
V prípade enantiomérne čistých zlúčenín všeobecného vzorca I sa bud používajú zodpovedajúce enantiomérne čisté estery všeobecného vzorca II, ktoré sa získajú podlá publikovaného spôsobu reakciou racemických produktov s enantiomérne čistými amínmi na zodpovedajúce diastereomérne amidové zmesi, nasledujúcim delením pomocou chromatografie alebo kryštalizácie na jednotlivé diastereoméry a konečne hydrolýzou (vid napríklad DOS 40 40 026) alebo sa racemické konečné produkty delia pomocou obvyklých chromatografických metód.
Substituované 4-fenyl-pyridóny a 4-fenyl-2-alkoxy-pyridíny podlá predloženého vynálezu, ako aj ich stereoizomérne formy, majú v porovnaní s látkami podlá stavu techniky cenné farmakologické vlastnosti, obzvlášť sú in vivo vysoko účinnými inhibítormi 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzým A (HMG-CoA) reduktázy a v dôsledku toho inhibítormi biosyntézy cholesterolu. Môžu sa preto použiť na ošetrenie hyperlipoproteinémie alebo artériosklerózy. Účinné látky podlá predloženého vynálezu spôsobujú okrem toho pokles obsahu cholesterolu v krvi.
Farmakologický účinok látok podlá predloženého vynálezu sa stanoví pomocou nasledujúceho testu:
Biologický test pre inhibítory HMG-CoA-reduktázy
Cholesterol sa v organizme cicavcov vybudováva z acetátových jednotiek. Aby sa mohla merať in vivo hepatická biosyntéza cholesterolu, aplikuje sa zvieratám rádioaktívne značený 14C-acetát a neskoršie sa merá obsah 14C-cholesterolu v pečeni.
Skúmané látky sa skúšajú na inhibíciu hepatickej biosyntézy cholesterolu in vivo na samčích potkanoch Wistar s telesnou hmotnosťou medzi 140 a 160 g. Potkany sa na tento účel 18 hodín pred orálnou aplikáciou substancie zvážia, rozdelia sa do skupín po šiestich zvieratách (kontrolná skupina bez aplikácie substancie 8 zvierat) a nechajú sa na lačno. Skúmané látky sa priamo pred aplikáciou suspendujú pomocou Ultra-Thuraxu vo vodnej 0,75% suspenzii tragantu. Aplikácia suspenzie tragantu (kontrolné zvieratá), prípadne v tragante suspendovanej substancie, sa vykonáva pomocou pažerákovej sondy. Dve hodiny po orálnej dávke substancie sa zvieratám intraperitoneálne injikuje 14C-acetát (12,5 μΟί/Έυε).
Po ďalších dvoch hodinách (4 hodiny po aplikácii substancie) sa zvieratá usmrtia podrezaním a odkrvia sa. Nakoniec sa otvorí dutina brušná a odoberie sa vzorka pečene s hmotnosťou asi 700 mg na stanovenie 14C-cholesterolu, syntetizovaného zo 14C-acetátu. Extrakcia cholesterolu sa vykonáva modifikáciou podlá Duncana a kol. (J. Chromatogr. 162 /1979/ 281 - 292). Vzorka pečene sa homogenizuje v izopropylalkohole v sklenenom homogenizátore. Po pretrepaní a nasledujúcej centrifugácii sa kvapalina zmieša s alkoholickým hydroxidom draselným a ester cholesterolu sa zmydelní. Po zmydelnení sa všetok cholesterol rozptrepe s heptánom a kvapalina sa odparí. Získaný zvyšok sa vyberie do izopropylalkoholu, prevedie sa do scintilačnej trubičky sa naplní sa LSC-scintilačným koktejlom. 14C-cholesterol, syntetizovaný v pečeni z 14C-acetátu, sa merá v kvapalinovom scintilačnom meradle. Hepatický obsah 14C-cholesterolu zvierat, ošetrených len tragantom, slúži ako kontrola. Inhibičná aktivita sa udáva v % syntetizovaného obsahu 14C-cholesterolu kontrolných zvierat ošetrených len tragantom (=100 %).
Tabulka 1
Akútna inhibícia biosyntézy 14C-cholesterolu in vivo v potkanej pečeni
Pr. č. dávka, ktorá inhibuje hepatickú syntézu 14-cholesterolu z 50 % ^g/kg KG p.o.)
I 8
II 8
Predmetom predloženého vynálezu sú aj farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú popri inertných netoxických, farmaceutický vhodných pomocných látkach a nosičoch, jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca I alebo z jednej alebo niekoľkých účinných látok všeobecného vzorca I pozostávajú, ako aj spôsob výroby takýchto prípravkov.
Účinné látky všeobecného vzorca I sa v týchto prípravkoch vyskytujú v koncentrácii 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne 0,5 až 95 % hmotnostných celkovej zmesi.
Popri účinných látkach všeobecného vzorca I môžu farmaceutické prípravky obsahovať aj iné farmaceutický účinné látky.
Vyššie uvádzané farmaceutické prípravky sa môžu vyrobiť obvyklým spôsobom pomocou známych metód, napríklad s pomocnou alebo pomocnými látkami alebo s nosičom alebo nosičmi.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné aplikovať na dosiahnutie požadovaného výsledku účinnú látku alebo účinné látky všeobecného vzorca I v celkovom množstve asi 0,1 pg/kg až asi 100 ^g/kg, výhodne asi lpg/kg až 50 μg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme niekolkých jednotlivých dávok.
Môže byť ale prípadne výhodné od uvedených množstiev upustiť a to v závislosti na druhu a telesnej hmotnosti ošetrovaného objektu, na individuálnej znášanlivosti medikamentu, na type a štádiu ochorenia, na type prípravku a aplikácie, ako aj na dobe, prípadne intervale, pri ktorom aplikácia prebieha.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny
Príklad 1
Etylester kyseliny 3-amino-4-metyl-2-penténovej
NH,
K 500 g (3,16 mol) etylesteru kyseliny izobutyryloctovej v 1500 ml toluénu p.a. sa .pridá 10,8 g kyseliny p-toluénsulfónovej x 4 H2O, táto zmes sa za miešania pri teplote miestnosti nasýti plynným amoniakom a cez noc sa nechá stáť. Potom sa na odlučovači vody zohrieva pod spätným chladičom a kontinuálne sa privádza plynný amoniak, pokiaľ nie je odlúčené vypočítané množstvo vody (po 8 hodinách pod spätným chladičom 47 ml vody). Reakčná zmes sa nechá cez noc ochladiť, vypadnutá zrazenina sa odsaje a premyje sa toluénom. Spojené toluénové fázy sa niekoľkokrát premyjú vodou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa zahustia a za vysokého vákua sa destiluje.
Teplota varu: 82 - 85 °C/1 torr výťažok : 315g (63,4 % teórie, asi 90%).
Príklad 2
Metylester kyseliny l-karbometoxy-2-(4-fluórfenyl)-propénovej
229 ml (2 mol) dimetylesteru kyseliny malónovej, 223 ml (2 mol) 4-fluórbenzaldehydu, 40 ml piperidínu a 103 ml ľadovej kyseliny octovej sa zohrieva v 1,5 litri cyklohexánu cez noc na odlučovači vody pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes vyberie do etylesteru kyseliny octovej, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a destiluje sa.
Teplota varu: 135 - 140 °C (lmm) výťažok: 342,9 g (72 % teórie).
Príklad 3
3-metyl-5-etylester kyseliny 3,4-dihydro-4-(4-fluórfenyl)-6izopropy1-(1H)-2-pyridón-3,5-dikarboxylovej
F
Η,ΟΟ
CH,
114,3 g (0,48 mol) metylesteru kyseliny l-karbometoxy-2-(4fluórfenyl)-propénovej, 75,4 g (0,48 mol) etylesteru kyseliny
3-amino-4-metyl-2-penténovej, 1 g metylátu sodného a 5 ml etylakoholu sa mieša pod obu 60 hodín pri teplote 140 “C a nakoniec sa vykryštalizuje z etylalkoholu.
Teplota topenia: 124 °C výťažok: 115,4 g (66 % teórie).
Príklad 4
3-metyl-5-etylester kyseliny 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-(1H)2-pyridón-3,5-dikarboxylovej
F h,co
10,8 g (30 mmol) zlúčeniny z príkladu 3 a 3,9 g (39 mmol) oxidu chrómového sa v 100 ml ľadovej kyseliny octovej zohrieva do varu pod spätným chladičom, po dvoch hodinách sa ešte raz pridajú 2 g (20 mmol) oxidu chrómového a cez noc sa zohrieva do varu pod spätných chladičom. Rozpúšťadlo sa potom oddestiluje, získaný zvyšok sa rozpustí v zriedenej kyseline chlorovodíkovej, premyje sa dietyléterom, spojené éterové fázy sa premyjú vodou, vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a chromátografujú sa na silikagéli 70-230 mesh za použitia zmesi petroléter/etylacetát 1:1.
Výťažok : 5,5 g (51 % teórie) teplota topenia: 178 “C.
Príklad 5
3-metyl-5-etylester kyseliny 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2metoxy-pyridín-3,5-dikarboxylovej
CH,
11,3 g (31 mmol) zlúčeniny z príkladu 4, 1,2 g (50 mmol) hydridu sodného a 4 ml (62 mmol) metyljodidu sa zohrieva v 50 ml dimetylformamidu po dobu dvoch hodín na teplotu 80 C, reakčná zmes sa potom pri teplote miestnosti vleje do 500 ml vody a trikrát sa extrahuje 150 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného. Po oddestilovaní rozpúšťadla vo vákuu sa získa požadovaný produkt.
Výťažok : 11,1 g surového produktu (95,2 % teórie) teplota topenia: 83 ’C.
Príklad 6
Etylester kyseliny 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-metoxypyridín-3,5-dikarboxylovej
1,48 g (3,95 mmol) zlúčeniny z príkladu 5 sa rozpustí v 30 ml toluénu, pod dusíkovou atmosférou sa ochladí na teplotu -78 ’C a pri tejto teplote sa prikvapká 6,6 ml (10 mmol) 1,5 molárneho roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne. Chladiaci kúpe! sa odstráni a reakčná zmes sa mieša ešte po dobu dvoch hodín pri teplote miestnosti. Po hydrolýze pomocou 20% vodného roztoku vínanu sodno-draselného sa organická fáza oddelí, vodná fáza sa trikrát premyje toluénom, spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného.
Po oddestilovaní rozpúšťadla vo vákuu sa získa 1,52 g olejovitej kvapaliny, ktorá sa chromatografuje na silikagéli (etylacetát/petroléter 1 : 5).
Výťažok : 520 mg (38 % teórie) a 310 mg (21 % ) eduktu
Príklad 7
Etylester kyseliny 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-3-metoxy-metyl2-metoxy-pyridín-5-karboxylovej
'CH,
520 mg (1,5 mol) zlúčeniny z príkladu 6 sa mieša so 42 mg (1,75 mol) hydridu sodného a 0,3 ml (4,5 mmol) metyljodidu v 4 ml dimetylformamidu po dobu 4 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vleje do íadovej vody, trikrát sa premyje dietyléterom, spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného. Po odstránení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získa 520 mg olejovitej kvapaliny.
Výťažok : 100 % teórie.
Príklad 8
4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxymetyl-6-izopropyl-2-metoxy-3-metoxymetylpyridín
F
H3CO
CI
OH
1,19 g (3,5 mmol) zlúčeniny z príkladu 7 sa analogicky ako je opísané v príklade 6 redukuje pomocou 5,2 ml (7,7 mmol) 1,5 molárneho roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne. Po chromatografii na silikagéli (etylacetát/petroléter 1 : 5) sa získa 730 mg produktu vo forme pevnej látky.
Výťažok : 66 % teórie.
Príklad 9
4- (4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-metoxy-3-metoxymetyl-pyridín5- karbaldehyd
F
HjCO
H
K roztoku 0,7 g (2,2 mmol) zlúčeniny z príkladu 8 v 120 ml metylénchloridu sa pridá 568 mg (2,64 mmol) pyridíniumchlórchromátu, reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, odsaje sa cez kremelinu, premyje sa 200 ml metylénchloridu, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získa 670 mg olejovitého produktu.
Výťažok : 96 % teórie.
Príklad 10 (E)—3—[4—(4—fluórfenyl)-6-izopropyl“2-metoxy-3-metoxymetylpyridin-5-yl]-prop-2-enal
Pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká k suspenzii 59 mg (2,5 mmol) hydridu sodného v 6 ml vysušeného tetrahydrofuránu pri teplote -5 ’C 804 mg (3,1 mmol) dietyl-2-(cyklohexylamino)-vinylfosfonátu, rozpusteného v 6 ml vysušeného tetrahydrofuránu. Po tridsiatich minútach sa pri rovnakej teplote prikvapká 0,65 g (2,05 mmol) zlúčeniny z príkladu 9 v 15 ml vysušeného tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom po dobu 30 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vsádzka dá do 200 ml ladovej vody a trikrát sa extrahuje vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného. Po zahustení za vákua sa získaný zvyšok vyberie do 5 ml toluénu, zmieša sa s roztokom 0,9 g (7 mmol) dihydrátu kyseliny oxalovej v 12 ml vody a po dobu 90 minút sa zohrieva do varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa oddelí fáza, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a filtruje sa cez silikagél.
Výťažok : 560 mg pevnej látky (79,6 % teórie).
Príklad 11
Metyl-(E)-7- [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-metoxy-metylpyridin-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoát
Pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká k suspenzii 80 mg (3,4 mmol·) hydridu sodného v 3 ml vysušeného tetrahydrofuránu pri teplote -5 ’C 0,35 ml (3,3 mmol) metylesteru kyseliny acetoctovej. Po pätnástich minútach sa pri rovnakej teplote prikvapkajú 2,3 ml (3,3 mmol) 15% butyllítia v n-hexáne a 3,3 ml (3,3 mmol) jednomolárneho roztoku chloridu zinočnatého v dietyléteri a reakčná zmes sa mieša po dobu 15 minút. Potom sa prikvapká 530 mg (1,5 mmol) zlúčeniny z príkladu 10, rozpustených v 8 ml vysušeného tetrahydrofuránu a zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote -5 °C. Reakčný roztok sa opatrne zmieša so 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a táto zmes sa trikrát extrahuje vždy 100 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa dvakrát premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a raz nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia.
Surový výťažok: 760 mg (100 % teórie).
Príklad 12
Metyl-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-metoxy-3metoxymetyl-pyrid-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoát
K roztoku 730 mg (1,6 mmol) zlúčeniny z príkladu 11 v 13 ml vysušeného tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pridá 1,9 ml (1,9 mmol) jednomolárneho roztoku trietylbóranu v tetrahydrofuráne, cez roztok sa vedie po dobu 5 minút vzduch a potom sa tento roztok ochladí na vnútornú teplotu -30 ’C. Potom sa pridá 72 mg (1,9 mmol) nátriumbórhydridu a pomaly 1,3 ml metylalkoholu, mieša sa po dobu 30 minút pri teplote -30 “C a potom sa zmieša so zmesou 5 ml 30% peroxidu vodíka a ll ml vody. Teplota sa pritom nechá stúpnuť na 0 °C a mieša sa ešte po dobu 30 minút. Zmes sa trikrát extrahuje vždy 70 ml etylestéru kyseliny octovej, spojené organické fázy sa vždy raz premyjú 10% roztokom jodidu draselného, 10% roztokom tiosíranu sodného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci (100 g silikagélu 230-400 mesh, etylacetát/petroléter 1 : 2).
Výťažok : 350 mg (47,6 % teórie) olejovitej látky.
Príklad 13
Etylester kyseliny 3-(terc.-butyldimetylsilyloxymetyl)-4-(4fluórfenyl)-6-izopropyl-2-metoxypyridín-5-karboxylovej
K roztoku 600 mg (1,8 mmol) zlúčeniny dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti terc.-butyldimetylsilylchloridu, 262 mg z príkladu 6 v 20 ml pridá 304 mg (2 mmol) (4 mmol) imidazolu a 0,05 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa nechá cez noc miešať pri teplote miestnosti, potom sa zmieša s 200 ml vody a hodnota pH sa pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej nastaví na 3. Zmes sa potom trikrát extrahuje vždy 100 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa raz premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci (150 g silikagélu 70-230 mesh, φ 4 cm, etylacetát/petroléter 1 : 9).
Výťažok : 700 mg (87 % teórie).
Príklad 14
Metyl-erytro-(E)-7-[3-terc.-butyldimetylsilyloxy-metyl-4-(4fluórfenyl)-6-izopropyl-2-metoxy-pyridin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoát
Keď sa vychádza z príkladu 13, vyrobí sa v názve uvedená zlúčenina analogicky ako jé opísané v predpisoch k príkladu 8 až
12.
Príklad 15
Metyl-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-3-hydroxymetyl-6-izopropyl2-metoxy-pyridin-5-yl]-5-dihydroxy-hept-6-enoát
mg (0,18 mmol) zlúčeniny z príkladu 14 sa cez noc mieša pri teplote miestnosti v roztoku 1 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a 9 ml metylalkoholu. Po zahustení sa získaný zvyšok vyberie metylénchioridom, premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a filtruje sa cez silikagél (etylacetát/petroléter 1 1).
Výťažok : 46 mg (57 % teórie).
Výrobné príklady
PríkladI
3S,5S-(+)-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-metoxy-3-me foxymetyl-pyrid-5-yl]-hept-6-en-l,3,5-triol
3,9 g (8,5 mmol) 3S,5S-(+)-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-metoxy-3-metoxymetyl-pyrid-5-yl]-hept-6-enoátu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 100 ml absolútneho tetrahydrofuránu a na to sa pri teplote -78 ‘C prikvapká 35,8 ml (43 mmol) 1,2M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne. Po 12 hodinách pri teplote -30 ’C sa teplota reakčnej zmesi zvýši na 0 °C a pridá sa opatrne 150 ml vody. Potom sa zmes trikrát extrahuje vždy 200 ml etylesteru kyseliny octovej, spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a na rotačnej odparke sa zahustia. Po chromatografií na silikagéli 60 (25 - 40μ, pohyblivá fáza etylacetát/petroléter 7:3) sa získa požadovaný produkt.
Výťažok ; 1,54 g (42 % teórie) 1H-NMR (CDC13)
| 1,22 | (m, | 6H) ; | 1,43 |
| 3,22 | (s, | 3H) ; | 3,25 |
| 4,01 | (S, | 3H) ; | 4,04 |
| 4,28 | (m, | 1H) ; | 5,22 |
(m, 2H); 1,62 (m, 2H); (sept. 1H); 3,84 (m, 2H); (m, 1H); 4,06 (s, 2H); (dd, 1H); 6,25 (d, 1H);
7,0-7,2 (m, 4H) ppm.
Príklad II
3S,5S-(+)-(E) -7- [4-(4-fluórfenyl)-3-hydroxymetyl-6-izopropy1-2metoxy-pyrid-5-yl]-hept-6-en-l,3,5-triol
Výroba prebieha analogicky ako je opísané v príklade I z
3S,5S-(+)-metyl-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-3-hydroxymety1-6-izopropyl-2-metoxy-pyrid-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoátu.
1H-NMR (CDC13 δ = 1,25 (d, 6H); 1,42 (m, 2H); 1,63 (m, 2H);
3,28 (sept. 1H); 3,82 (m, 2H); 4,01 (m, 1H); 4,06 (s, 3H); 4,27 (m, 1H); 4,35 (d, 2H);
5,23 (dd, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4H) ppm.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované 4-fenyl-pyridóny a diny všeobecných vzorcov la a Ib4-fenyl-2-alkoxypyri- v ktoromR1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s áž 8 uhlíkovými atómami,R2 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami,R3 znamená zvyšok vzorca v ktoromX znamená skupinu -CH2-CH2-, -CH=CH- alebo -C=C- aR6, R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo skupinu vzorca -CO-R9 alebo -COOR10, pričomR9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, aleboR6 a R7 tvoria spoločne zvyšok vzorca ch3-R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, metoxyskupinou, fenoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atómami aR5 má význam uvedený pre substituent R3 a. je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinou -O-(CH2 )a-R13· alebo -O-CO-R12, pričom a znamená číslo 0 alebo 1,R11 znamená fenylovú alebo benzylovú skupinu, ktoré sú prípadne v aromáte až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami aR12 má vyššie uvedený význam pre substituent R11 a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami aleboR5 znamená zvyšok vzorca -CH=N-O-R13, pričomR13 má vyššie uvedený význam pre substituent R12 a je s ním rovnaký alebo rôzny.
- 2. Substituované 4-fenyl-pyridóny a 4-f.enyl-2-alkoxypyridíny podía nároku 1 všeobecných vzorcov la a íb, v ktorýchR1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými stornami,R2 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,R3 znamená zvyšok vzorca0 0R7 v ktoromX znamená skupinu -CH2-CH2-, -CH=CH- alebo -C=C- aR6, R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový q τη atóm alebo skupinu vzorca -CO-R alebo -COOR , pričomR9 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, aleboR6 a R7 tvoria spoločne zvyšok vzorca ch3R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami aR5 má význam uvedený pre substituent R3 a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, * chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo * skupinou -O-(CH2)a-R11 alebo -O-CO-R12, pričom a znamená číslo 0 alebo 1,R11 znamená fenylovú alebo benzylovú skupinu, ktoré sú prípadne v aromáte až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami aR12 má vyššie uvedený význam pre substituent R11 a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami aleboR5 znamená zvyšok vzorca -CH=N-O-R13, pričom i o . . i oR ma vyššie uvedený význam pre substituent R a je s ním rovnaký alebo rôzny.
- 3. Substituované 4-fenyl-pyridóny a 4-fenyl-2-alkoxypyridíny podľa nároku 1 všeobecných vzorcov la a Ib v ktorýchR1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,R2 znamená cyklopropylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,R3 znamená zvyšok vzorca v ktoromS
- 4» ' 'X znamená skupinu -CH2-CH2- alebo -CH=CH-,R6, R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo skupinu vzorca -CO-R9 , pričomR9 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami aO , má význam uvedený pre substituent R a je s mm rovnaký alebo rôzny, alebo znamená vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami.4. Substituované 4-fenyl-pyridóny a 4-fenyl-2-alkoxypyridíny podlá nároku 1 všeobecných vzorcov la a Ib v ktorýchR1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými stornami,R2 znamená cyklopropylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,R3 znamená zvyšok vzorcaOH OH-XOH v ktorom znamená skupinu -CH2-CH2- alebo -CH=CH-,R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru aR5 má význam uvedený pre substituent R3 alebo znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami.
- 5. Substituované 4-fenyl-pyridóny a 4-fenyl-2-alkoxypyridíny podlá nároku 1 všeobecných vzorcov la a Ib na terapeutické využitie.
- 6. Spôsob výroby substituovaných 4-fenylpyridónov a 4-fenyl2-alkoxypyridínov podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa pyridóny všeobecného vzorca II v ktorom majúR1, R2 a R4 vyššie uvedený význam,D znamená zvyšok vzorca
- 7__-—-aleboCO2R142π14COnR v ktorom majúR6 a R7 vyššie uvedený význam,R14 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a « E má buď takisto význam uvedený vyššie pre substituentC »4 D alebo má význam uvedený vyššie pre substituent R , • * redukujú v inertných rozpúšťadlách, pod atmosférou ochranného plynu, prípadne cez stupeň aldehydu, pomocou redukčných činidiel, a v prípade, že -X- znamená skupinu -CH2-CH2-/ eténová skupina (/X = -CH=CH-) alebo etínová skupina (X = -C=C-) sa postupne hydrogenujú pomocou známych metód a prípadne sa rozdelujú izoméry.7. Liečivo, obsahujúce aspoň jeden substituovaný 4-fenylpyridón alebo 4-fenyl-2-alkoxypyridín podlá nároku 1.
- 8. Liečivo podlá nároku 1 na ošetrenie hyperlipoproteinémie.
- 9. Spôsob výroby liečiva podlá nároku 7, vyznačujúci sa tým, d že sa substituované 4-fenylpyridóny alebo 4-fenyl-2-alkoxypyridíny prevedú prípadne za pomoci obvyklých pomocných látok a nosičov na vhodnú aplikačnú formu.
- 10. Použitie substituovaných 4-fenylpyridónov a 4-fenyl-2alkoxypyridínov na výrobu liečiv.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4243278 | 1992-12-21 | ||
| DE4321421A DE4321421A1 (de) | 1992-12-21 | 1993-06-28 | Substituierte 4-Phenyl-pyridone und 4-Phenyl-2-alkoxypyridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK144893A3 true SK144893A3 (en) | 1995-02-08 |
Family
ID=25921579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1448-93A SK144893A3 (en) | 1992-12-21 | 1993-12-20 | Substituted 4-phenylpyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridines |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5418243A (sk) |
| EP (1) | EP0603649B1 (sk) |
| JP (1) | JPH06234741A (sk) |
| CN (1) | CN1117965A (sk) |
| AT (1) | ATE140226T1 (sk) |
| AU (1) | AU660132B2 (sk) |
| CA (1) | CA2111778A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ284093A3 (sk) |
| DE (1) | DE59303195D1 (sk) |
| DK (1) | DK0603649T3 (sk) |
| ES (1) | ES2089687T3 (sk) |
| FI (1) | FI935728A (sk) |
| GR (1) | GR3020668T3 (sk) |
| HU (1) | HUT70150A (sk) |
| IL (1) | IL108071A0 (sk) |
| MX (1) | MX9308013A (sk) |
| NO (1) | NO934706L (sk) |
| NZ (1) | NZ250500A (sk) |
| PH (1) | PH29953A (sk) |
| PL (1) | PL301582A1 (sk) |
| SK (1) | SK144893A3 (sk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19627420A1 (de) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine |
| JP2005126340A (ja) * | 2003-10-22 | 2005-05-19 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 置換ピリドン類の製造法、その原料化合物及びその製造方法 |
| AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| MY152078A (en) | 2007-09-14 | 2014-08-15 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones |
| TW200922566A (en) * | 2007-09-14 | 2009-06-01 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones |
| AU2008297877C1 (en) * | 2007-09-14 | 2013-11-07 | Addex Pharma S.A. | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones |
| CA2704436C (en) * | 2007-11-14 | 2016-01-05 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| US8691849B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| JP5656848B2 (ja) | 2008-10-16 | 2015-01-21 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体 |
| RU2512283C2 (ru) | 2008-11-28 | 2014-04-10 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
| PT2430022E (pt) | 2009-05-12 | 2013-12-26 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| EA020671B1 (ru) | 2009-05-12 | 2014-12-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 |
| US9012448B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-04-21 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| US8993591B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-31 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| ES2552455T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-11-30 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| WO2015110435A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| ME03518B (me) | 2014-01-21 | 2020-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena |
| CN104370806B (zh) * | 2014-06-17 | 2017-07-07 | 中国海洋大学 | 一种吡啶酮生物碱类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1564502A (en) * | 1975-07-31 | 1980-04-10 | Smith Kline French Lab | Guanidines thioureas and 1,1-diamino-2-nitroethylene derivatives |
| US4154838A (en) * | 1975-07-31 | 1979-05-15 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Alkoxy pyridine |
| US4684477A (en) * | 1985-03-06 | 1987-08-04 | Chisso Corporation | Pyridine derivatives and their use in liquid crystals |
| US4906624A (en) * | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| EP0339342A1 (de) * | 1988-04-23 | 1989-11-02 | Bayer Ag | N-Substituierte N-Amino-pyrrole |
| US4916239A (en) * | 1988-07-19 | 1990-04-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof |
| US5032602A (en) * | 1988-12-14 | 1991-07-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones |
| DE3909378A1 (de) * | 1989-03-22 | 1990-09-27 | Bayer Ag | Substituierte biphenyle |
| DE3925636A1 (de) * | 1989-08-03 | 1991-02-07 | Bayer Ag | Imino-substituierte pyridine |
-
1993
- 1993-11-25 AU AU51955/93A patent/AU660132B2/en not_active Ceased
- 1993-12-08 AT AT93119766T patent/ATE140226T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-08 ES ES93119766T patent/ES2089687T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-08 DK DK93119766.9T patent/DK0603649T3/da active
- 1993-12-08 EP EP93119766A patent/EP0603649B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-08 DE DE59303195T patent/DE59303195D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-14 US US08/166,775 patent/US5418243A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-15 MX MX9308013A patent/MX9308013A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-12-17 IL IL10807193A patent/IL108071A0/xx unknown
- 1993-12-17 NZ NZ250500A patent/NZ250500A/en unknown
- 1993-12-17 CA CA002111778A patent/CA2111778A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-20 FI FI935728A patent/FI935728A/fi unknown
- 1993-12-20 NO NO934706A patent/NO934706L/no unknown
- 1993-12-20 PL PL93301582A patent/PL301582A1/xx unknown
- 1993-12-20 SK SK1448-93A patent/SK144893A3/sk unknown
- 1993-12-20 CZ CZ932840A patent/CZ284093A3/cs unknown
- 1993-12-20 JP JP5344533A patent/JPH06234741A/ja active Pending
- 1993-12-20 PH PH47501A patent/PH29953A/en unknown
- 1993-12-20 HU HU9303675A patent/HUT70150A/hu unknown
- 1993-12-21 CN CN93112965A patent/CN1117965A/zh active Pending
-
1996
- 1996-07-31 GR GR960402026T patent/GR3020668T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL301582A1 (en) | 1994-06-27 |
| DK0603649T3 (da) | 1996-11-04 |
| AU660132B2 (en) | 1995-06-08 |
| HU9303675D0 (en) | 1994-04-28 |
| IL108071A0 (en) | 1994-04-12 |
| CN1117965A (zh) | 1996-03-06 |
| FI935728A0 (fi) | 1993-12-20 |
| PH29953A (en) | 1996-09-16 |
| EP0603649B1 (de) | 1996-07-10 |
| GR3020668T3 (en) | 1996-10-31 |
| EP0603649A1 (de) | 1994-06-29 |
| CA2111778A1 (en) | 1994-06-22 |
| ES2089687T3 (es) | 1996-10-01 |
| JPH06234741A (ja) | 1994-08-23 |
| FI935728A (fi) | 1994-06-22 |
| CZ284093A3 (en) | 1994-07-13 |
| US5418243A (en) | 1995-05-23 |
| NO934706L (no) | 1994-06-22 |
| NZ250500A (en) | 1996-02-27 |
| NO934706D0 (no) | 1993-12-20 |
| DE59303195D1 (de) | 1996-08-14 |
| AU5195593A (en) | 1994-06-30 |
| MX9308013A (es) | 1994-08-31 |
| HUT70150A (en) | 1995-09-28 |
| ATE140226T1 (de) | 1996-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK144893A3 (en) | Substituted 4-phenylpyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridines | |
| HU208958B (en) | Process for producing substituted pyridine-ketone-derivatives | |
| US5081136A (en) | 1,2,3-triazole compounds active as inhibitors of the enzyme hmg-coa reductase and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR960009434B1 (ko) | 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체 | |
| Casar | Historic overview and recent advances in the synthesis of super-statins | |
| FI92196C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi | |
| JPH04230381A (ja) | 置換されたピロロ−ピリジン類 | |
| JPH02243650A (ja) | ３，５―ジヒドロキシヘプタ―６―イン酸の７―置換誘導体およびそれらの製法 | |
| JPH02250870A (ja) | コレステロール生合成抑制性化合物 | |
| CA2117551A1 (en) | Fused phenol derivatives | |
| US4503072A (en) | Antihypercholesterolemic compounds | |
| HU208691B (en) | Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them | |
| US5034399A (en) | Substituted 1,8-naphthyridines and their use in medicaments | |
| US5254549A (en) | New BHT ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs | |
| Desmaële | New approach to chiral 5, 5-disubstituted tetronic acids. Enantioselective synthesis of (−)-vertinolide. | |
| JPH04208266A (ja) | 酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの抑制剤として活性な化合物ならびに該化合物を含む医薬組成物 | |
| JPS63192767A (ja) | テトラヒドロフラン誘導体化合物、その製造法及びそれを含有する製薬組成物 | |
| HU206870B (en) | Process for producing pyrrol-carboxylic acid derivatives and salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5599952A (en) | Methods of producing carboxylic acid ester derivatives and intermediates for use in the methods | |
| US4472426A (en) | Antihypercholesterolemic compounds | |
| US5409910A (en) | Substituted pyridines | |
| JPH04305581A (ja) | 置換ピリド−オキサジン | |
| AU4267493A (en) | Substituted pyridines, their preparation and pharmaceutical use | |
| HU208672B (en) | Process for producing 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxy-hepten acides and 3,5-dihydroxy-heptan acides and pharmaceutical preparations having these compounds as effective substance | |
| US5849749A (en) | 6-(hydroxymethyl-ethyl)pyridines |