JPH02243650A - ３，５―ジヒドロキシヘプタ―６―イン酸の７―置換誘導体およびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタルａ　（ＨＭＧ）の
メバロン酸への変換はコレステロール生合成における重
要な段階（ｋｅｙ　５ｔｅｐ）を形成する。

この段階は酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグル
タリル−補酵素Ａレダクターゼ（還元酵素）　（ＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼ）により接触される。ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼの活性を阻害する多数の化合物が記載
されている。大抵の場合これらは３．５−ジヒドロキシ
へブタン酸および３，５−ジヒドロキシへブタ−６Ｅ−
エン酸の誘導体ならびに３．５−ジヒドロキシ−６−オ
キソ−ヘキサン酸の誘導体であり〔たとえばＤｒｕｇｓ
　ｏｆ　ｔｈｅ）”ｕＬｕｒａ第１２巻第４３７頁（１
９８７年）を参照〕、それは立体的に必要な親油基によ
り７位においてかまたは酸素原子上で置換されている。

記載された適当な親油性部分の構造の例は天然物である
コンパクチン（Ａ、Ｇ、　Ｂｒｏｗｎ氏ら著Ｊ、　Ｃｈ
ｅｒａ、　Ｓｏｃ。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　１＋　　１５第１９７６巻
第１５および１１６５頁を参照〕およびＡ、Ｗ、　Ａｌ
ｂｅｒｔｓ氏ら著Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。

Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、第７７巻第３９５７頁（１９８
０年）〕におけると同様のへキサヒドロナフチル基、置
換されたフェニル核〔たとえばＧ、Ｅ、　５ｔｏｋｋｅ
ｒ氏ら著Ｊ。

Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、第２９巻第１７０頁（１９８６年
）を参照〕、芳香族複素環基〔たとえば叶ｕｇｓ　ｏｆ
　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ第１２巻第４３７頁（１９８７
年）、ヨーロッパ特許出願第０．２２１．０２５号明細
書を参照〕、または三重に置換されたエチレン基〔Ｉ；
とえばＥ、　Ｂａａｄｅｒｆｆｉ　ラ著ＴｅＬｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、第２９巻第９２９頁（１９８８年
）を参照〕である。

上記親油基の置換の程度および様式はＨＭに−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害剤の生物学的活性に対して決定的な重要
性を示す。適当に親油基を置換することにより酵素阻害
の値をＩＣ，。≦Ｉ　Ｘ　１０−’モル／リットルにす
ることができる。

７−Ｒ換−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−イン酸誘
導体およびそれらのＨＭＧ　−ＣｏＡレダクターゼに及
ぼす阻害作用に関しては極めてわずかしか発表されてい
ない。本発明者の知る限りでは７−フェニル置換誘導体
に関するただ１個の例が文献に記載されているだけであ
るＣＧ、Ｅ。

Ｓｔ、ｏｋｋｅｒ氏ら著Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　
　第２８巻第３４６頁（１９８５年）〕。しかしながら
この化合物の酵素阻害作用は弱＜（ＩＣ，。＞＞ｌＸｌ
０−’モル／リットル）、そしてさらに同様に置換され
た３、５−ジヒドロキシヘプタン酸および３．５−ジヒ
ドロキシへブタ−６Ｅ−エン酸のそれよりも著しく小さ
い。

これらの結果とは対照的に一般式Ｉおよび■の３，５−
ジヒドロキシヘプタ−６−イン酸の誘導体は ａ）　　ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの強力な阻害剤（
ＩＣ，。≦Ｉ　Ｘ　１０−”モル／リットル）であり、
そして ｂ）対応する、すなわち７位において同様に置換された
３、５−ジヒドロキシヘプタ−６Ｅ−エン酸の誘導体に
等しいかまたはそれよりも大きい阻害作用を有すること
が見い出された。

従って本発明は式Ｉ の７−置換３．５−ジヒドロキシヘプタ−６−イン酸お
よびそれらの誘導体ならびに式■（ただしＩおよび■式
中、Ｒは ａ）式ａ 〔ただし式中　Ｒ１およびＲ２は互いに独立して６個ま
での炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルま
たはアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有する飽和さ
れているかまたは２重までの不飽和結合を有する環状炭
化水素または場合により同一または異なりて、４個まで
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、ハ
ロゲン、４個までの炭素原子を有するアルコキシおよび
ヒドロキシルからなる群中より選ばれた１〜３個の基に
より置換されｔ；フェニル基であり、そしてＸ　＝　Ｙ
　−Ｚ　ハ式ＣＲ”−ＣＲ’−ＣＲ″、Ｎ＝ＣＲ’−Ｃ
Ｒ’、Ｎ＝Ｎ−ＣＲ’、Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ　（タタＬ式中
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’ハ互いに独立して水素、６個までの
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルまたは
アルケニル基、３〜６個の炭素原子を有し、飽和されて
いるかまたは２重までの不飽和結合を有する環状炭化水
素基または場合により同一または異なりて、４個までの
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、ハロ
ゲン、４個までの炭素原子を有するアルコキシおよびヒ
ドロキシルからなる群中より選ばれた１〜３個の基によ
り置換されたフェニル基である）の基である〕の基、 ｂ）式ｂ 〔ｔ；だし式中　Ｒ１およびＲ２は互いに独立して６個
までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル
またはアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有し、飽和
されているかまたは２重までの不飽和結合を有する環状
炭化水素基、場合により同一または異なりで、４個まで
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、ハ
ロゲンおよび４個までの炭素原子を有するアルコキシか
らなる群中より選ばれた１〜３個の基により置換された
フェニル基であり、そしてＵ−ＩＷは式Ｃ−ＮＲ’−Ｃ
Ｒ’Ｃ−０−ＣＲ’％Ｃ−５−ＣＲ”、　Ｃ−ＮＲＩ−
ＮＳＣ−０−Ｎ（＝Ｃ−Ｎ−０）、Ｃ−５−Ｎ（−Ｃ−
Ｎ−３）、Ｎ−ＣＲＩ０＝ＣＲ’、　Ｎ−Ｎ＝ＣＲ’ま
タハＮ−ＣＲ”＝Ｎ　（ただし式中、Ｒ８は水素、６個
までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル
またはアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有し飽和さ
れているかまＩ；は２重までの不飽和結合を有する環状
炭化水素基または場合により同一または異なりて４個ま
での炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、
ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシおよ
びヒドロキシルからなる群中より選ばれた１〜３個の基
により置換されたフェニル基であり、 Ｒ＊、ＲＩＧは互いに独立して６個までの炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状アルキルまたはアルケニル基
、３〜６個の炭素原子を有し、飽和されているかまたは
２重までの不飽和結合を存する環状炭化水素基または場
合により同一または異なりて４個までの炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鋳状アルキル、ハロゲンおよび４個
までの炭素原子を有するアルコキシからなる群中より選
ばれた１〜３個の基により置換されたフェニル基である
）の基である〕の基、または Ｃ）式Ｃ Ｉ３ （ただし式中、Ａ−Ｂは式ＣＨ−ＣＩ（またはＣ＝Ｃの
基であり　Ｒ１１、Ｒ１１、Ｒ１３は互いに独立して２
０個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
キルまたはアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有し、
飽和されているかまｔ；は２重までの不飽和結合を有す
る環状炭化水素基または場合により４個までの炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、ハロゲン、４
個までの炭素原子を有するアルコキシおよびヒドロキシ
ルからなる群中より選ばれた１〜３個の基により置換さ
れたフェニル基である）の基を表わし、そして Ｒｏは水素、６個までの炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状アルキル基、アルカリ金属またはアンモニアを
表わす） の対応するラクトンに関する。

置換基Ｒのうちで好ましいのは ａ）式ａ〔ただし式中、 Ｒ１は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基まＩ；は３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基であり、Ｒ２は場合により同一または異な
りで０１〜ｃ４−アルキル、弗素、塩素、１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシおよびヒドロキシルからなる
群中より選ばれた１〜３個の基により置換されたフェニ
ル基であり、そして Ｘ−Ｙ−Ｚハ式ＣＲ”＝ＣＲ’−ＣＲ’、Ｎ＝ＣＲ’−
ＣＲ″、Ｎ−Ｎ−ＣＲ’　ｔ　ｆ：、　ハＮ＝ＣＲ”−
Ｎ（タタＬ　式中、Ｒ３、Ｒｓハ互イに独立して水素、
４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
キル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基
または場合により同一または異なりでＣ１−Ｃ４−アル
キル、弗素、塩素、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシおよびヒドロキシルからなる群中より選ばれた１〜
３個の基により置換されＩ；フェニル基であり、 Ｒ４は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
キル基、または場合により同一または異なりでＣ１−Ｃ
４−アルキル、弗素、塩素、１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシおよびヒドロキシルからなる群中より選ば
れた１〜３個の基により置換されたフェニル基である）
の基である〕の基であるか、ｂ）式ｂ〔式中、 Ｒ＠は４個までの炭素原子を有する直鎖状まＩ；は分枝
鎖状アルキル基、３〜６個の炭素原子を存するシクロア
ルキル基であり、 Ｒ７は場合により同一または異なりて、Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキル、弗素、塩素、１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシおよびヒドロキシルからなる群中より選ばれた１
〜３個の基により置換されたフェニル基であり、そして
Ｕ−Ｖ−Ｗハ弐〇−ＮＲ’−ＣＲ’　（ただし式中、Ｒ
６は水素、４個までの炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基、または場合により同一または異なりて、Ｃ
１−０４−アルキル、弗素および塩素からなる群中より
選ばれた１〜３個の基により置換されたフェニル基であ
り、そして Ｒ”は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
キル基、または場合により同一または異なりで、Ｃｌ−
Ｃ４−アルキル、弗素および塩素からなる群中より選ば
れた１〜３個の基により置換されたフェニル基である）
の基である〕の基であるか、またはＣ）式Ｃ（ただし式
中、 Ａ−Ｂは式Ｃｌ−ＣＨまたはＣ＝Ｃの基であり、Ｒ１１
は６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
基であり、そして Ｒ１！、Ｒ目は互いに独立して６個までの炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキル基、場合により同一または
異なりて、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、１〜４個
の炭素原子を有するアルコキシおよびヒドロキシルから
なる群中より選ばれた１〜３個の基により置換されたフ
ェニル基である）の基である。

基ＲＯのうちで好ましいのは水素、４個までの炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、ナトリウム
、カリウムである。

基Ｒのうちで特に好ましいのは ａ）式ａ（ただし式中、 Ｘ＝Ｙ−Ｚハ式ＣＲ３＝ＣＲ’−ＣＲ’　（ｆ：　タＬ
　式中、Ｒ３ハ水素を表わし、Ｒ４はイソプロピル、第
３ブチル、フェニルまたは４−フルオロフェニルを表わ
し、モしてＲｓは水素を表わす）の基であり、 Ｒ１はイソプロピルであり、そして Ｒ１は４−フルオロフェニルであるか、Ｘ＝Ｙ−Ｚハ式
Ｎ＝ＣＲ’　−ＣＲ″（タタシ式中、Ｒ４ハイングロビ
ル、第３ブチル、フェニルまたは４−フルオロフェニル
を表わし、モしてＲ８は水素を表わす）の基であり、 Ｒ１はイソプロピルまたはシクロプロピルであり、そし
て Ｒ１は４−フルオロフェニルでアルカ、Ｘ−Ｙ−Ｚｌｉ
弐Ｎ−Ｎ−ＣＲ’　（タｆ！　Ｉ、式中、Ｒｓハフェニ
ル、４−フルオロフェニルを！１ｔ）（７）基であり、 Ｒ１はイソプロピルであり、そして Ｒ２は４−フルオロフェニルであるか、ｘ−ｙ−ｚは式
Ｎ＝ＣＲ’−Ｎ　（ｆ−だし式中、Ｒ’ハイ’／プロピ
ル、第３ブチル、フェニルまたは４フルオロフエニルを
表わす）の基であり、Ｒ１はイソプロピルであり、そし
て Ｒ１はフルオロフェニルである〕の基であるか、 ｂ）式ｂ〔ただし式中、 Ｒｓはイソプロピルであり、 Ｒ７は４−フルオロフェニルであり、そして Ｕ−Ｖ−Ｗハ弐〇−ＮＲ’−ＣＲ”　（ｆ：、　タＬ式
中、Ｒ”ハ水素を表わし、Ｒ１はイソプロピルまたはフ
ェニルを表わす）の基である〕の基であるか、または Ｃ）式Ｃ（ただし式中、 Ａ−Ｂは式Ｃ＝Ｃの基であり、 Ｒ目はイソプロピルであり、そして Ｒ１２・Ｒ１３は４−フルオロフェニルマタは４−フル
オロ−３−メチルフェニルである）の基である。

基ＲＯのうちで特に好ましいのは水素、メチル、エチル
、第３ブチル、ナトリウムおよびカリウムである。

本発明は弐■の純粋な鏡像異性体ならびにラセミ化合物
およびそれらの混合物に関する。すなわち絶対配置３Ｒ
３／　５ＲＳを有するラセミ化合物ならびに絶対配置３
Ｒ／　５Ｓを有する純粋な鏡像異性体に関する。

さらに本発明は一般式１を有する上記の立体異性体であ
るジヒドロキシカルボン酸誘導体から誘導された一数式
■の純粋な鏡像異性体ならびにラセミ化合物に関する。

特定的にはこれらは絶対配置４Ｒ５／　６ＳＲを有する
ラセミ化合物および絶対配置４Ｒ／　６Ｓを有する純粋
な鏡像異性体である。

さらに本発明は一数式Ｉおよび■の化合物の製造法に関
するものであり、それは ａ）弐■ （ただし式中、Ｒは上記の意味を有する）のアルデヒド
を一数式■ （ただし式中、Ｒは上記の意味を有し、そしてＲＯは１
〜６個の炭素原子を有するアルキルを表わす）の対応す
るヒドロキシケトエステルに変換し、 ｂ）弐■のヒドロキシケトエステルを式ＩＣ）適当な場
合には生成する一般式１の化合物を式■ （ただし式中、Ｒは式Ｉに対して記載された意味を有し
、モしてＲｏは１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
ある）の対応する３、５−ジヒドロキシ化合物に変換し
、適当な場合には生成する化合物を式１（ただし式中、
ＲＯはアルカリ金属を表わす）の化合物に加水分解し、
適当な場合にはそれから遊離の酸（ＲＯ−水素）を遊離
させ、そして適当な場合にはその遊離の酸を式Ｉ（ただ
し式中　ＲＯは式１に対して記載された意味を有するが
、水素を除外するものとする）の化合物に変換し、そし
て（ただし式中、Ｒは上記の意味を有する）のラクトン
に変換する ことからなる。

式■の化合物を式■の化合物に変換するだめの状況およ
び要件により種々の変法が以下に例示される。

１、アセト酢酸エステルのジアニオンを溶媒たとえばナ
トテラヒドロフラン中−７８℃ないシ室温で弐■のアル
デヒドと反応させると式■のラセミ化合物が生成する。

アセト酢酸エステルのジアニオンは種々の塩基、好まし
くは水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムおよびリチ
ウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を用いてエーテル
性溶媒好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンまたはジメトキシエタン中−４０℃ないし室温で製造
することができる。

２、非キラルな酢酸エステルたとえばメチル、エチルま
たはグロビルエステルの二ル−ト（それは強塩基たとえ
ば金属アミド好ましくはリチウムジイソプロピルアミド
を用いてエーテル性溶媒たとえばテトラヒドロフラン中
で製造される）を溶媒たとえばテトラヒドロフラン中−
７８°Ｃから０°Ｃまでの温度で式■のアルデヒドと反
応させると式Ｖ エルレートを溶媒たとえばテトラヒドロ７ラン中−７８
°Ｃから３０℃までの温度で反応させると式■のラセミ
化合物が生成する。

３、弐■のアルデヒドを溶媒たとえばテトラヒドロフラ
ン中−７８℃から０℃までの温度で光学活性の酢酸エス
テルのエルレート好ましくはリチウムまたはマグネシウ
ム二ル−トと反応させると式Ｖを有する光学活性の付加
体が生成する。この場合にＲｈは適当な光学活性の酸の
保護基を表わし、それはｃ−３における配置全決定する
。この場合には、Ｒ，Ｄｅｖａｎｔ、　Ｕ、　Ｍａｈｌ
ｅｒおよびＭ、　　Ｂｒａｕｎ氏著Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ
、　第１２１巻第３９７頁（１９８８年）によれば３Ｒ
配置を与え、Ｌ−（＋）−マンデル酸から製造される基 （ただし式中、Ｒ１４は非キラルな酸の保護基だとえば
メチル、エチルまたはプロピル基を表わす）のラセミ化
合物が生成する。他の酢酸エステルが好ましく使用され
る。しかしながら他の光学活性の基も適当である。生成
する式Ｖの光学活性化合物を直接非キラルな酢酸エステ
ル二ル−トと反応させて式■の光学活性化合物を得るか
、または最初にエステル交換により式Ｖのアルキルエス
テル好ましくはメチルエステルに変換し、ついで変法２
により式■の化合物に変換する。

式■を有する化合物の式Ｉを有する化合物への変換は文
献既知の方法〔たとえばに、　Ｎａｒａｓｋａ。

Ｈ，Ｃ，Ｐａｉ氏著Ｃｈｅｍ、　Ｌｅｔｔ、第１９８０
巻第１４１５頁またはに、Ｍ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｋ、
Ｇ、　　Ｇｕｎｄｅｒｓｏｎ、　　Ｇ、Ｅ。

ＨａｒｄＬｍａｎｎ、　　Ｋ、　　Ｐｒａｓａｄ、　　
Ｏ，ＲｅｐｉｃおよびｌＪ、Ｊ。

５ｈａｐｉｒｏ氏著Ｃｈｅｍ、　　Ｌｅｔし、　　第１
９７８巻第１９２３頁を参照〕と同様にして行われる。

最初に式■の化合物をトリアルキル−またはアルフキシ
ジアルキルポラン好ましくはトリエチル−またはメトキ
シジエチルボランと反応させ、そしてつぎに適当な場合
にはメタノールを加えて一７８°０−ＱｏＣで還元する
。この方法でＣ−３およびｃ−５において特定された相
対配置（３Ｒ本、　５Ｓ本）を有する式■の化合物が得
られる。

一般式Ｉを有する化合物の塩および酸は一般的に知られ
た方法により得られる。

同様に一数式■のラクトンは本来既知の方法によりたと
えばベンゼン、ヘキサンまたはトルエン中室温ないし還
流温度でｐ−ｈルエンスルホン酸を加えて式１（ただし
Ｒ’−Ｈ）のジヒドロキシカルボン酸から水を除去する
ことにより得られるか、またはジクロロメタン中室温な
いし還流温度で強酸たとえばトリフルオロ酢酸を加える
ことにより式■のジヒドロキシカルボン酸エステル（た
とえばＲＯ，メチル、エチル、第３ブチル）から得られ
る。

式１および■のラセミ化合物は既知のラセミ化合物分割
法により純粋な鏡像異性体に分離することができる。

アルデヒド■（ただし式中、Ｒは一般式Ｉに対して記載
された意味を有し、モして■は本発明の方法において出
発物質として使用される）はたとえば反応スキームｌに
記載されたようにして得られる。−数式■（ただし式中
、Ｒは式Ｉに対して記載された意味を有する）の適当な
アルデヒドは文献既知であるか、または文献に記載され
た方法と同様にして製造することができる。

アルデヒド■（ただし式中、基Ｒは式ａ１Ｘ＝Ｙ−Ｚ　
＝　ＣＲ’＝ＣＲ’−ＣＲ″である）　：　Ｇ、Ｅ、　
５ｔｏｋｋｅｒ氏ら著Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、第２
９巻第１７０頁（１９８６年）。

アルデヒド■（ただし式中、基Ｒは式ａ１Ｘ＝Ｙ−Ｚ　
＝　Ｎ＝ＣＲ’−ＣＲ’、　Ｎ＝ＣＲ’−Ｎテア６　）
　　：　）’　イ’／特許出願公開公報第３８２３０４
５号（ヨーロッパ特許出願第０．３０７．３４２号明細
書、米国特許出願第０７／　２１６４５８号明細書に相
当する）（対応するアルコールＲ−ＣＨ！ＯＨが記載さ
れており、それから弐■のアルデヒドは既知の方法によ
りたとえばピリジニウムクロロクロメートを用いて酸化
することにより製造できる） アルデヒド■（ただし式中、基Ｒは式ａ１Ｘ＝Ｙ−Ｚ　
＝　Ｎ＝Ｎ−ＣＲ”ｔ’ある）：ドイツ特許出願第Ｐ３
８００７８５．１号明細書（米国特許出頭第０７／２９
４０９６号に相当する） アルデヒド■（ただし式中、基Ｒは式ｂ１Ｕ−Ｖ−Ｗ　
−Ｃ−ＮＲ’−ＣＲ’である）：ドイツ特許出願公開公
報第３７２２８０６号（ヨーロッパ特許出願第０．３０
０．２４９号明細書、米国特許出願第２１６，４２３号
明細書に相当する） アルデヒド■（ただし式中、基Ｒは式ｂ１Ｕ−Ｖ−Ｗ　
＝　Ｃ−０−ＣＲ’、Ｃ−５−ＣＲ”、Ｎ−ＣＲ’°＝
ＣＲるである）：（Ｅ−ＣＩ７バ特許出願第０．２２１
，０２５明ｔｍ書、アルデヒド■（ただし式中、基Ｒは
式ｂ１Ｕ−Ｖ−Ｗ　＝　Ｃ−ＮＲ’−Ｎ、　　Ｎ−Ｎ＝
ＣＲ”テある）　　：ＷＯ８６１００３０７号 アルデヒド■（ただし式中、基Ｒは式ｂ１Ｕ−Ｖ−Ｗ　
＝　Ｎ−ＣＲＩｏ＝ｌ’ある）　　：　ｗｏ　８６１０
７０５４号アルデヒド■（ただし式中、基Ｒは式ｂ１Ｕ
−Ｖ−Ｗ　＝　Ｃ−０−Ｎ、　Ｃ−５−Ｎである）：ド
イッ特許出願公開公報第３．６２１．３７２号およびそ
こに記載された文献（対応するアルコールＲ−ＣＨ，Ｏ
Ｈが記載されており、本来既知の方法で酸化することに
より、それから式■のアルデヒドが製造される） アルデヒド■（ただし式中、基Ｒは式Ｃの基である）：
ドイツ特許出願公開公報第３７２２８０７号（ヨーロッ
パ特許出願第０３０６６４９号明細書、米国特許出願第
０７／２１６．３３１号明細書に相当する）。

式■のアルデヒドはたとえば（Ｅ、Ｊ　、　Ｃｏｒｅｙ
およびＰ、Ｌ、　Ｆｕｃｈｓ氏著Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔ、第１９７２巻第３７６９頁〕により記載
された方法と同様にして一数式■の対応するゼム−ジブ
ロモオレフィンを製造し、つぎにｎ−ブチルリチウムお
よび二酸化炭素と反応させることにより式■のカルボン
酸に変換される。

式ｆｆ（ただし式中　ＲＩ８はアルキル基好ましくはメ
チルまたはエチル基を表わす）のカルボン酸エステルは
本来既知の方法でエステル化することにより製造される
。後者の化合物は既知の方法によりたとえば金属水素化
物たとえば水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチル
アルミニウムヒドリドまたはヴイトリド（Ｖｉｔｒｉｄ
ｅ）で還元することにより式Ｘのアルコールに還元され
る。つぎに既知の方法によりたとえばピリジニウムクロ
ロクロメートを用いて酸化すると一般弐■のアルデヒド
が生成する。

反応スキーム１ ゜−６□。−１Ｃ〒Ｂ′ヨ ｒ ／／Ｃ０７Ｈ Ｒ／　′ ■ ■ ■ ↓ 、、Ｃｏ、Ｒ１６ Ｒ／′ ■ ↓ ジ″＼ Ｒ／１０Ｈ ↓ イ／ＣＨＯ Ｒ／′ ■ フェノール性ヒドロキシル基を有する一数式■および■
の化合物を合成するためには、適当な方法でフェノール
性ヒドロキシル基を保護するのが便利である。保護され
たフェノール性ヒドロキシル基を有する一般弐■のアル
デヒドから出発して、最初に同様に保護され！；フェノ
ール性ヒドロキシル基を有する一般式ＩまたはＨの化合
物を製造し、そしてつぎに後者を遊離のフェノール性ヒ
ドロキシル基を有する一般式Ｉまたは■の化合物に変換
する。このために適当な保護基たとえばアルキルエーテ
ルまたはシリルエーテル、ならびにそれを選択的に導入
しそして除去するのに適当な方法は一般的に知られてし
する〔たとえば丁、Ｗ、　　Ｇｒｅｅｎｓ著Ｐｒｏｔｅ
ｃｔ　１ｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ）ワイリーアンドサンズ社、ニューヨ
ーク、１９８１年を参照〕。

実施例に記載された化合物の他につぎの化合物を本発明
の方法により製造することができる。

第３ブチル７−　（４−（２，２−ジメチルエチル）−
２−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチ
ル）フェニル）　−３Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシへブタ−
６−イノエート、 第３ブチル７−　（２，４−ビス−（４−フルオロフェ
ニル）　−６−（１−メチルエチル）フェニル）−３Ｒ
，５Ｓ−ジヒドロキシヘプタ−６−イノエート、 第３ブチル７−　（６−（２，２−ジメチルエチル）−
４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシ
へブタ−６−イノエート、第３ブチル７−（２，６−ビ
ス−（ｌ−メチルエチル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）ピリジン−３−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシ
へブタ−６−イノエート、 第３ブチル７−（２−シクロプロピル−４−（４−フル
オロフェニル）−６−（１−メチルエチル）ピリジン−
３−イル）−３Ｒ，５３−ジヒドロキシへブタ−６−イ
ノエート、 第３ブチル７−（２−シクロプロピル−６−（２，２−
ジメチルエチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピリ
ジン−３−イル”）−３Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシへブタ
−６−イノエート、 第３ブチル７−（４，６−ビス−（４−フルオロフェニ
ル）−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３Ｒ
，５Ｓ−ジヒドロキシへブタ−６−イノエート、 第３ブチル７−　（４−（４−フルオロフェニル）−６
−（１−メチルエチル）−３−７エニルビリダジンー５
−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシへブタ−６−イノ
エート、 第３ブチル７−　（６−（２，２−ジメチルエチル）−
４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）ピリミジン−３−イル）−３Ｆ、５Ｓ−ジヒドロキ
シへブタ−６−イノエート、第３ブチル７−（４，６−
ビス−（４−フルオロフェニル”）−２−（１−メチル
エチル）ピリミジン−３−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジヒド
ロキシへブタ−６−イノエート、 ナトリウム７−　（４−（２，２−ジメチル）−２−（
４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）フ
ェニル）　−３Ｒ，５Ｓ　−’；ヒドロキシヘプター５
−イノエート、 ナトリウム７−（２，４−ビス−（４−フルオロフェニ
ル）　−６−（２−メチルエチル）フェニル）−３Ｒ，
５Ｓ−ジヒドロキシヘプタ−６−イノエート、 ナトリウム７−　（６−（２，２−ジメチルエチル−４
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）ピリジン−３−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシへ
ブタ−６−イノエート、ナトリウム７−（２，６−ビス
−（ｌ−メチルエチル）−４−（４−フルオロフェニル
）ピリジン−３−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシヘ
プタ−６−イツエート、 ナトリウム７−（２−シクロプロピル−４−（４−フル
オロフェニル”）−６−（１−メチルエチル）ピリジン
−３−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシヘプタ−６−
イノエート、 ナトリウム７−（２−シクロプロピル−６−（２，２−
ジメチルエチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピリ
ジン−３−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシへブタ−
６−イノエート、 ナトリウム７−　（４，６−ビス−（４−フルオロフェ
ニル）−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３
Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシへブタ−６−イノエート、 ナトリウム７−　（４−（４−フルオロフェニル）−６
−（１−メチルエチル）−３−フェニルピリダジン−５
−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシへブタ−６−イノ
エート、 ナトリウム７−（６−（２，２−ジメチルエチル）−４
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）ピリミジン−３−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシ
へブタ−６−イノエート、ナトリウム７−　（４，６−
ビス−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−ピリミジン−３−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジヒド
ロキシへブタ−６−イノエート、 ａｓ−（２−（４−（２，２−ジメチルエチル）２−（
４−フルオロフェニル”）−６−（１−メチルエチル）
フェニル）エチニル−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、 ６Ｓ−（２−（２，４−ビス−（４−フルオロフェニル
”）−６−（１−メチルエチル）フェニル）エチニル）
−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ビランー２−オン、 ６Ｓ−（２−（６−（２，２−ジメチルエチル）−４−
（４−フルオロフェニル’）　−２−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）エチニル）−４Ｒ−ヒドロキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２
−オン、 ６Ｓ−（２−（２，６−ビス−（ｌ−メチルエチル）−
４−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）エ
チニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４゜５．６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、６Ｓ−（２−（２−
シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル−６−（
１−メチルエチル）−ビリジンー３−イル）エチニル）
−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピランー２−オン、 ６Ｓ−（２−（２−シクロプロピル−６−（２，２−ジ
メチルエチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピリジ
ン−３−イル）エチニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、 ６Ｓ−（２−（４，６−ビス＝（４−フルオロフェニル
）−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチニル
）−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピランー２−オン、６Ｓ−（２−（４−フルオ
ロフェニル）−〇−（ｌ−メチルエチル）−３−−ｙエ
ニルピリダジンー５−イル）エチニル）−４Ｒ−ヒドロ
キシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー
２−オン、 ６Ｓ−（２−（６−（２，２−ジメチルエチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
ピリジン−３−イル）エチニル）。

−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピランー２−オン、 ６Ｓ−（２−（４，６−ビス−（４−フルオロフェニル
”）−２−（１−メチルエチル）ピリミジン−３−イル
）エチニル）−４Ｒ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン。

生物学的試験法 １、酵素製剤におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの活
性 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの活性は昼／夜のりズムを
変えたのちにコレスチラミン（キュエミド、＠　Ｃｕｅ
ｍｉｄ）で誘発されたラットの肝ミクロゾームから製造
された可溶化された酵素製剤において測定された。（Ｓ
ｍ　Ｒ）　１４Ｃ−ＨＩＪＧ−ＣｏＡが基質として使用
され、モしてＮＡＤＰＨの濃度は再生系により培養の間
一定に保持された。＋４０−メバロネートをカラムで溶
出することにより上記の基質および他の生成物（たとえ
ば”　Ｃ−ＨＭＧ）から分離し、各試料の溶出プロフィ
ールを測定した。３Ｈ−メバロネートは常に含まれてい
るとは限らない。なぜならばこの目的は阻害作用に及ぼ
す相対的データを測定することであるからである。

各試験系において酵素を含まない対照試料、酵素を含有
する正常な混合物（−１００％）および最終濃度が１０
１〜１０１Ｍになるように生成物を加えられた試料が一
緒に処理された。それぞれの値は３個の平行して行なわ
れた試料からの平均として得られた。生成物を含まない
試料および生成物を含をする試料に対する平均値の差の
有意性はｔ−テストにより評価された。

上記の方法を使用することにより、たとえばＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害作用に対するつぎの値が本発明に
よる化合物に対して見い出された。

（ＩＣ，。１モル／リットルは５０％の阻害を引き起こ
すのに必要な１リツトルあたりの化合物のモル濃度を表
わす）。

一般式１の化合物に対してこの方法で得られたＩＣ，。

値は同様に置換された３、５−ジヒドロキシヘプタ−〇
Ｅ−エン酸誘導体（参照化合物）の酵素阻害作用に対し
て得られた値（ＩＣ，。ｒｅｆ）と比較された。商ＩＣ
ｓ。ｒｅｆ、／Ｉｃ、。は相対的活性を示す。

得られた特定の値はｔ；とえば表Ｉに記載された値であ
る。

表 ■ ＴＣｓａ／ｍｏＱ／Ｌ 参照化合物 ｌｃｓ。

Ａ−Ｂ　＝　Ｃ＝Ｃ ａ ２、　　ＨＥＰ−０２細胞の細胞培養におけるＨＩＪＧ
−ＣｏＡレダクターゼの抑制または阻害 リポ蛋白を含まない栄養培地中ＨＥＰ−０２細胞の単層
を適当な濃度の試験物質とともに一定時間（たとえば１
時間）前培養し、そしてラベルされた前駆体たとえばナ
トリウム＋４Ｑ−アセテートを加えたのち培養を（たと
えば３時間）続行した。内部標準物質（Ｊ−コレステロ
ール）を加えたのち細胞の一部分をアルカリ加水分解に
付した。加水分解された細胞からクロロホルム／メタノ
ールを用いて脂質を抽出した。キャリヤーであるコレス
テロールを加えＩ；のちこの脂質混合物をプレパラテイ
ブ薄層クロマトグラレイ−に付し、コレステロール帯を
沃素の蒸気可視化し、つぎに単離し、１４ｃ−前駆体か
らＩ成した１４ｃｍコレステロールの量をシンチグ；フ
ィーにより測定した。細胞の部分試料にお（て細胞蛋白
質を測定し、それにより細胞蛋白りｌＩＩｇあたり単位
時間内に生成したＩＣ−コレステロールの量を計算する
ことができる。ＨＥＰ−０２細胞培養によるコレステロ
ール生合成に及ぼす特定の試験生成物の阻害作用は、同
様の方法で処理されたが試験物質を含まずに行われた培
養において、細胞蛋白質ｌＴＲｇあたり単位時間内に生
成した１４Ｇ−コレステロールの量とこの数値を比較す
ることにより明らかになった。

ＨＥＰ−Ｇ２細胞の集密細胞培養（ｃｏｎｆｌｕｅｎＬ
　ｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅ）　（単層）におけるコレス
テロール生合成の阻害に対する物質の試験 ８、結果 溶媒対照試験と比較して細胞蛋白質ｍｇあたりの目Ｃ−
コレステロールのｎｍｏｆｆ数で表わす。

上記の方法を使用することにより、たとえば（ＨＥＰ−
Ｇ２細胞における）コレステロール生合成の阻害に対す
るつぎの数値が本発明による化合物に対して見い出され
た（ＩＣ，。／ｍｏＱはコレステロールの生合成を約５
０％阻害する化合物の濃度である）。本発明による化合
物に対して、そしてまた同様に置換された３、５−ジヒ
ドロキシヘプタ−６Ｅ−エン酸誘導体（ＩＣ，。ｒｅｆ
、）に対してＩＣ，。値が測定された。商ＩＣ５゜ｒｅ
ｆ、／ｌｃａ。は本発明による化合物の相対的活性を示
す。従ってたとえば実施例８ａの化合物（Ｒ＝ａ、　Ｘ
−Ｙ−Ｚ　＝Ｎ＝ＣＲ’−ＣＲ’、Ｒ’−１ｃ３Ｈｙ、
Ｒ”＝４−ＦＣ，ＨいＲ’−Ｃ，ＨいＲ＠・Ｈ）に対し
てはＩＣ，。９　Ｘ　１０−’モル／リットルが測定さ
れ、同様に類似のへブタ−６Ｅ−エン酸誘導体に基づい
た相対的活性は２．６７である（表工を比較されたい。

参照化合物：ドイツ特許出願公開公報第３８２３０４５
号、実施例１ｉｅ）。実施例８ｅの化合物（Ｒ＝ａ、　
Ｘ＝Ｙ−Ｚ　：Ｎ：ＣＲ’−Ｎ、　Ｒ”＝ｉＣ３Ｈ７、
Ｒ２・４−ＦＣ，ＨいＲ’＝４−ＦＣ，Ｈ４）はＩＣ，
。１．１×１０−”モル／リットルでコレステロールの
生合成を阻害する。これは類似のへブタ−６Ｅ−エン酸
誘導体に基づいて相対的活性１．６に相当する。

−数式Ｉおよび■の化合物はコレステロール生合成の律
速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する強力
な阻害作用により特徴づけられる。

酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼは天然に広く存
在している。それはＨＭＧ−ＣｏＡからメバロン酸の生
成を触媒する。この反応はコレステロール生合成におけ
る中心的段階である（Ｊ、Ｒ。

５ａｂｉｎａ氏著ＣＲＣ５ｅｒｉｅｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙ
ｍｅ　ＢｉｏｌｏｇＹ　ＣＲＣプレス社、ポカラートン
、フロリダ、１９８３年（ＩＳＢＮ　０−８４９−３６
５５１−１）の中の「３−ヒドロキシ３−メチルグルタ
リル−補酵素Ａレダクターゼ」を参照されたい〕。

高いコレステロールレベルは多くの疾患たとえば冠状心
臓病、または動脈硬化症と関連していると考えられてい
る。このことが高められたコレステロールレベルを低下
させることがこれらの型の疾患を予防し且つ治療するた
めの目的である理由である。

内因的なコレステロール生合成を阻害するかまたは低下
させることはこの目的に接近することになる。ＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼの阻害剤はコレステロール生合成を
初期の段階で封鎖する。

従って一般式Ｉおよび■の化合物は血中脂質低下剤とし
て、そして動脈硬化性変化に対する治療および予防のた
めに適当である。

従ってまた本発明はこれらの化合物に基づいた薬学的製
剤、および薬剤としての特に血中脂質低下剤としてそし
て動脈硬化性変化を予防するためのその使用に関する。

式Ｉおよび■の化合物は３〜２５００１１１９の経口投
与量で、好ましくはｌＯ〜５００＋ｎｇの投与量範囲で
血中脂質低下剤または抗動脈硬化剤として使用される。

またこれらの１日あたりの投与量は必要な場合には２〜
４回の投与量に分けることもでき、またデポ−製剤の形
態で投与することもできる。投与量法は患者のタイプ、
年齢、体重、性および医学的状態によるであろう。

さらに大きいコレステロール減少作用は本発明による化
合物を胆汁酸と結合する物質たとえば陰イオン交換樹脂
とともに同時に投与することにより達成できる。胆汁酸
が排出されると新しい（ｄｅ　ｎｏｖｏ）合成が促進さ
れ、従ってコレステロールの分解を増大させる。（Ｍ、
Ｓ、　Ｂｒｏｗｎ、　Ｐ。

Ｔ、　ＫｏｒａｎｅｎおよびＪ、Ｃ，Ｇｏｌｄｓｔｅｉ
ｎ氏著５ｃｉｅｎｃｅ）第２１２巻第６２８頁（１９８
１年）、（Ｍ、Ｓ、　Ｂｒｏｗｎ、　Ｊ、Ｃ。

Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ氏著Ｓｐｅｋｔｒｕｍ　ｄｅｒ　Ｗ
ｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔ第１巻第９６頁（１９８５年）
を参照〕。

本発明による式１または■の化合物はδ−ラクトンの形
態でか、遊離の酸としてか、それらの生理学的に許容し
うる無機または有機の塩の形態でか、またはエステルと
して使用することができる。酸および塩またはエステル
はそれらの水性溶液または懸濁物の形態で使用すること
ができ、また薬理学的に許容しうる有機溶媒たとえば１
価アルコールまたは多価アルコールたとえばエタノール
、エチレングリコールまたはグリセロール、トリアセチ
ン、アルコール／アセトアルデヒドジアセタール混合物
、油状物たとえばひまわり油または魚の肝油、エーテル
たとえばジエチレングリコールジメチルエーテル、また
はポリエーテルたとえばポリエチレングリコールに溶解
するかまたは懸濁することができ、また他の薬理学的に
許容しうる重合体状賦形剤たとえばポリビニルピロリド
ンの存在下でかまたは固体状処方物として使用すること
ができる。

経口投与することができ、そして通常使用される補助剤
を含有することができる固体状製剤が式１および■の化
合物に対して好ましい。それらは通常の方法により製造
される。

経口的に使用するのに特に適当な処方物は錠剤、被覆錠
剤またはカプセル剤である。薬量単位は好ましくは１０
〜５００ＩＩＩｇの活性物質を含有する。

弐■および■の化合物は新規であり、式１の化合物を製
造するための重要な中間体である。

従ってまた本発明はこれらの化合物およびそれらの製造
法に関する。

前柱：核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは特に記載しな
い限り重クロロホルム（ＣＤＯｆｆ　！　）中で内部標
準物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて記
録された。ＮＭＲシグナルを分類するためにつぎの略号
が使用される：ｓ四四重重線ｄ−二重線、を−三重線、
ｑ−四重線、ｈ−六重線、ｍ−多重線。融点は補正され
ていない。置換基に対してはつぎの略号が使用される：
ｉ−ミーイソ＝第３、Ｃ＝ジクロロ 実施例１−数式■の化合物の一般的製造法実施例　１ａ １．１−ジブロモ−２−（４−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン
−３−イル）エテノ（Ｒ＝ａ　；　Ｘ＝Ｙ−Ｚ・Ｎ＝Ｃ
（ＣｓＨｓ）−ＣＨＳ　Ｒ’・ｉＣ，Ｈ，、Ｒ２・４−
ＦＣ，Ｈ，）ジクロロタタフ５００ｍｆｆ中四臭化炭素
２６．５ｇ（８０ミリモル）の溶液に活性化された亜鉛
末５．２ｇ（８０ミリモル）およびトリフェニルホスフ
ィン２１．０ｇ（８０ミリモル）を加える。この懸濁物
を室温で３０時間撹拌し、つぎにジクロロメタン４００
１中４−（４−フルオロフェニル）　−２−（１−メチ
ルエチル）−６−フェニルピリジン−３−アルデヒド１
２．８ｇ（４０ミリモル）の溶液を加える。この反応混
合物を４８時間還流し、そして濾過する。固体分をジク
ロロメタン４００ｍ１２で洗浄し、炉液を合し、水とと
もに振盪することにより抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー
により精製すると上記の表題化合物１３．０ｇ（６８％
）が得られる。

融点：１１６〜１１８°Ｃ ’ＨＮＭＲ：δ−１．４　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　６Ｈ
）、３．２　（ｈ、　Ｊ＝７Ｈｚ １）１）、 ７．１ （ｍ＋ ２Ｈ）、 ７．３〜７．５ （ｍ　＋ ６Ｈ）、 ７．５ （ｓ。

ＬＨ）、 ８．１ （ｍ。

２Ｈ）。

ＭＳ： ｍ／ｅ ４７８． ４７６、 （Ｍ”＋Ｈ） Ｃ２２Ｈ１ＪｒＪＮ 実施例 １ｂ＝１ｍ 表 に記載された実施例は実施例１ａと同様にして得られる
。

× ≧ 実施例２　式■の化合物の一般的製造法実施例　２ａ メチル３−　（４−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン−３−イル
）プロパー２−イノエート（Ｒ＝ａ；Ｘ＝Ｙ−Ｚ−Ｎ＝
Ｃ（ＣａＨｓ）−ＣＨ，Ｒ’＝ｉＣ３Ｈ７、Ｒ”＝４Ｆ
−Ｃ，ＨイＲロキＣＨ，） Ａ）　　３−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−６−７二二ルピリジンー３−イル
）プロパー２−イン酸テトラヒドロフラン７ＯｍＱ中１
．１−ジブロモ−２−（４−（４−フルオロフェニル）
−２−（１メチルエチル）−６−フェニルピリジン−３
イル）エデン（実施例１ａ）　１１．５９（２４，２ミ
リモル）の溶液に一７０℃でヘキサン中ｎ−ブチルリチ
ウムの１．６Ｍ溶液３０．３ｍＱＣ４８，４ミリモル）
を滴加する。生成する溶液を一７０℃で１時間、ついで
室温で１時間撹拌し、そしてつぎに−６０℃に冷却する
。砕いたドライアイス１０．７９　（２４２ミリモル）
を加え、つぎにその反応混合物を徐々に室温まで昇温せ
しめ、氷水で加水分解し、希塩酸で酸性にし、そしてエ
ーテルで数回抽出する。

合しＩ；有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。残留物は
上記の表題化合物１１．０９であり、それは精製するこ
となくさらに反応せしめられる。分析を目的として少量
の粗生成物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール
　９：１）上で精製する。

融点：１５２〜１５３°Ｃ ＮＭＲ：δ−１，４（ｍ、　７８）、３．７　（ｈ、　
Ｊ−７Ｈｚ、　１Ｂ）、７．２　（Ｉｌｌ、　２Ｈ）、
７．４〜７．６　（ｍ、　６Ｈ）、８．２　（ｍ。

２Ｈ） ＭＳ　ｍ／　ｅ−３６０（Ｍ”＋Ｈ）　ＣｚｓＨ＋ａＦ
ＮＯｚＢ）メチル３−（４−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン−
３−イル）プロパー２−イノエート 粗製の３−　（４−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン−３−イル
）プロパー２−イン酸１１．０９をジエチルエーテル４
００ｍＱに溶解し、ＴＬＣにより反応が完結するまでエ
ーテル性ジアゾメタン溶液を少量ずつ加える。溶媒を蒸
発除去し、つぎに残留した粗製のエステルをカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ジクロ
ロメタン　ｌ　：　１）により精製する。上記の表題化
合物は８．８５９の収量で得られ、それは使用したジブ
ロミドに基づいて９８％に相当する。

融点：１１８〜１２０°Ｃ Ｎ）ＪＲ：δ−１，４（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　６Ｈ）、
３．７　（ｈ、　Ｊｌ１７Ｈｚ。

ＩＨ）、３．８　（ｓ、　３Ｈ）、７．０−７．８　（
ｍ、　８Ｈ）、８．２　（ｍ、　２Ｈ） ＭＳ　：　ｍ／　ｅ＝　３７４　（Ｍ”＋Ｈ）　Ｃ２４
Ｈ２６ＦＮＯ２実施例　２ｂ〜２ｍ 表２に記載された化合物は実施例２ａと同様にして得ら
れる。

Ｎｌ　　巴　巴 Ｚ　巴　巴 ｘ′２＋ ２　巴　巴　Ｚ 実施例３−数式Ｘの化合物の一般的製造法実施例　３ａ ３−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−６−フェニルピリジン−３−イル）プロパ
ー２−イン−１−オール（Ｒ＝ａ　；　Ｘ宕Ｙ−Ｚ　”
　Ｎ”Ｃ（Ｃ＊Ｈｉ）−ＣＨＳＲ’＝ｉＣ，Ｈ，、Ｒ１
＝４−ＦＣＩＨ４） トルエン１００ｍｆｆ中メチル３−（４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−〇−フェニ
ルピリジンー３−イル）フロパー２−イノエート（実施
例２ａ）　８．８０ｇ（２３，６ミリモル）の溶液に０
℃でトルエン中ＤＩＢＡＨの１．２Ｍ溶液４９＋ｍ（２
（５８，６ミリモル）を流加し、モしてＴＬＣで調べな
がら反応が完結するまで（１，５時間）その混合物を０
〜２０℃で撹拌する。酢酸エチル１００１＋ＩＱを加え
、つぎにこの混合物をさらに３０分間撹拌し、つぎに飽
和塩化ナトリウム溶液１００＋ｘｆｆに注ぎ、し、そし
て酢酸エチルとともに数回振盪することにより抽出する
。合した有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およ
び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発
させる。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、シ
クロヘキサン／ジクロロメタン　に１）により精製する
。上記の表題化合物７．１４ｇ（８８％）が得られる。

融点＝１１９〜１２１°Ｃ ＮＭＲ：δ−１，４（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　６Ｈ）、１
．６　（ｓ、　ｉＨ）、３．６　（ｈ、　Ｊ＝７Ｈｚ、
　ＩＨ）、４．５　（ｓ、　２Ｈ）、７．０〜７．７　
（ｍ、　８Ｈ）、８．２　（ｍ、　２Ｈ）ＭＳ　：　ｍ
／　ｅ”　３４６　（Ｍ”＋Ｈ）　ＣｔＪｘｏＦＮＯ実
施例　３ｂ〜３市 表３に記載された化合物は実施例３ａと同様にして得ら
れる。

アルミニウム塩が溶解するまで希塩酸で酸性に×　　Ｚ ７、　巴　巴　Ｚ コ　　Ｑ ？Ｉ　Ｘ　　Ｘ 実施例４−数式■の化合物の一船釣製造法寅施例　４ａ ３−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−６−フェニルビリ゛ジンー３−イル）プロ
パー２−イナール（Ｒ−ａ　；　Ｘ＝Ｙ−Ｚ　−Ｎ＝Ｃ
（Ｃ４Ｈｓ）−ＣＨＳＲ”１ＣＪｙ、Ｒ”＝４−ＦＣ，
Ｈ，）ジクロロメタン１５ＯＩＩＩａ中３−（４−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６
−フェニルピリジン−３−イル）フロバー２イン−１−
オール（実施例３ａ）　７．１４ｇ（２０，７ミリモル
）およびピリジニウムクロロクロメート６．６８９（３
１，０ミリモル）の溶液を室温で撹拌する。

反応の進行をＴＬＣで調べる。３時間後にすべての出発
物質は反応した。この反応溶液をシリカゲルの層に通し
て濾過し、そし°Ｃ蒸発させる。

残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シク
ロヘキサン／酢酸エチル２０：１）に付すと上記の表題
化合物６．４ｇ（９０％）が得られる。

ＮＭＲ：δ−１，４（ｄ、Ｊ・７Ｈｚ、６Ｈ）、３．８
　　（ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ。

ＩＨ）、７．２　　（ｍ、２Ｈ）、７．４〜７．６　　
（ｍ、６Ｈ）、８．２　　（ｍ、２Ｈ）、９．７　　（
ｓ、１）Ｉ）ＭＳ　：　ｍ／ｅ−３４４ＣＭ”＋Ｈ）Ｃ
！３ＨＩＩＦＮＯ実施例　４ｂ〜４ｍ 表４に記載された化合物は実施例４ａと同様にして得ら
れる。

￥ｌｚ　　ｚ　　ｚ　　ｚ　　ｚ　　５　　巴　Ｚ実施
例５−数式■の化合物の一般的製造法実施例　５ａ メチル７−　（４−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン−３−イル
）−５ＳＲ−ヒドロキシ−３−オキソ−へブタ−６−イ
ツエート（Ｒコミ、　ｘ＊ｙ−ｚｌＩＮ＝Ｃ（Ｃａｎｓ
）−ＣＨ，Ｒ’−１ｃＩＨ７、Ｒ″＝４−ＦＣ，ＨいＲ
Ｏ。

ＣＨｓ） テトラヒドロフラン５Ｑｍｆｆ中ジイソプロピルアミン
４．８４ｇ（４７，９ミリモル）の溶液に０℃でヘキサ
ン中の１．６Ｍ　　ｎ−ブチルリチウム２６票Ｑ（４２
ミリモル）を滴加する。この溶液を３０分間撹拌したの
ちそれを一７８℃に冷却し、そしてメチルアセトアセテ
ート１．５７ｇ（１３，６ミリモル）を滴加する。添加
が完了したのち生成する溶液を０℃で１５分間撹拌し、
そして再び一７８℃にする。

つぎにテトラヒドロ７ラン３０ｍｆｆ中３−（４−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６
−７二二ルピリジンー３−イル）プロパー２−イナール
（実施例４　ａ　）１．３ｇ（９−０ミリモル）の溶液
を滴加する。この反応混合物を一７８℃で２時間撹拌し
、１Ｍ塩酸で酸性にし、そしてエーテルで数回抽出する
。合した有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。

残留物をクロマトグラフィーにより精製すると上記の表
題化合物２，０９ｇ（５０％）が得られる。

ＮＭＲ：δ−１，４（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　６Ｂ）、２
．８（ｄ、　Ｊ”６Ｈｚ。

ＩＨ）、２．９（ｄｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　４Ｈｚ、　
ＩＨ）、３．０（ｄｄ。

Ｊ＝１８Ｈｚ、　６Ｈｚ、　ＩＨ）、３．５（ｓ、　２
Ｈ）、３．７（ｈ、　Ｊ・７Ｈｚ、　ＩＨ）、３．８（
ｓ、　３Ｈ）、５．０（ｍ、　ＩＨ）、７．２（ａ＋、
　２Ｈ）、７．４−７．７（ｍ、　６Ｈ）、８．１（ｍ
、　２Ｈ）ＭＳ　：　ｍ／ｅ＝４６０（Ｍ”＋　Ｈ）　
Ｃ！ｍＨｘｓＦＮＯ＋実施例　５ｂ〜５ｆｆｉ 表５に記載された化合物は実施例５ａと同様にして得ら
れる。

Ｍ　　　　２　　　２　　　　Ｚ　　　　２　　　　ｚ
　　　　υ　　　Ｑ　　　ｚ実施例６−数式Ｉの化合物
の一般的製造法実施例　６ａ メチル３Ｒ５，５ＳＲ−ジヒドロキシ−７−（４−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６
−−ｙエニルビリジン−３−イル）へブタ−６−イノ１
−ト（Ｒ＝ａ　；　Ｘ：Ｙ−Ｚ　＝Ｎ＝Ｃ（ＣａＨｉ）
−ＣＨｓ　Ｒ’　”　ｓ　Ｃｓ　Ｈ７、Ｒ”４−ＦＣ＊
ＨイＲｏ＝ＣＨｓ）テトラヒドロフラン中トリエチルポ
ランの１Ｍ溶液６．７５ｍＱをテトラヒドロ７ラン４０
ｒｘＱで希釈し、モして０°Ｃでメタノール１０ｍ１２
を滴加する。

生成する溶液を０℃で１時間撹拌し、そして−７８°Ｃ
に冷却する。少量のテトラヒドロフラン中上記のケトエ
ステル（実施例５ａから）　２．０７９（４，５ミリモ
ル）の溶液を滴加し、つぎにその混合物を一７８°Ｃで
３０分間撹拌する。つぎに水素化硼素ナトリウム３４０
ｍｇ（９，０ミリモル）を加え、そして生成する混合物
を一７８℃でさらに３時間撹拌する。後処理をするため
にこの反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アン
モニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで数回抽出する
。

有機相を乾燥しく硫酸マグネシウム）、濃縮し、８酸エ
ステルを除去するために残留物をメタノールに溶解し、
そして蒸発させ、この操作をそれぞれ３回行う。残留し
た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサ
ン／酢酸エチル　４：１）により精製する。純粋な表題
化合物の収量は１．４５ｇ（７０％）である。

融点：１３４℃ ＮＭＲ：δ・１．４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、１．８
（ｍ、ｌＨ）、２．０（ｍ。

ＩＨ）、２．４−２．６（ｍ、３Ｈ）、２．７（ｄ、　
Ｊ・３Ｈｚ、　ＩＨ）、３．４（ｄ　、　Ｊ　□　２　
Ｈｚ　、Ｉ　Ｈ）、３−４　（ｓ　、３　Ｈ）、４．２
　（ｒｔｒ　、Ｉ　Ｈ）　、５．３　（ｍ　。

ＩＨ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．４−７．６（＋ａ、
６Ｈ）、８．１（ｍ、２Ｈ）ＭＳ　二　ｍ／ｅ　＝４６
２（Ｍ”　＋　Ｈ）　　Ｃｘ５Ｈ１ａＦＮＯ４実施例　
６ｂ〜６ｍ 表６に記載された化合物は実施例６ａと同様にして得ら
れる。

ミド 忍 一 実施例７−数式１の化合物の一般的製造法実施例　７ａ ナトリウム３Ｒ５，５ＳＲ−ジヒドロキシ−７−（４（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
６−フェニルピリジン−３−イル）へブタ−６−イツエ
ート（Ｒ＝ａ　；　Ｘ＝Ｙ−Ｚ　　＝　　Ｎ□Ｃ（Ｃ，
Ｈ，）−ＣＨ，ＲＩ＝ｉＣ，Ｈ，、Ｒ２＝４−ＦＣ＊Ｈ
４ｓ　Ｒ’：Ｎａ’１メチル３ＲＳ　、　５ＳＲ−ジヒ
ドロキシ−７−（４（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン−３−イル
）へブタ−６−イツエート（実施例６ａ）　１．４０９
（３，０２ミリモル）を無水エタノール４０ｉｆｆに溶
解し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム溶液３＋＋＋Ｑ（３
０ミリモル）を加える。ＴＬＣで調べながらこの反応溶
液を室温で撹拌する。２時間後には出発物質はもはや検
出されない。溶媒を蒸発除去し、固体残留物にトルエン
を加え、そして再び蒸発させる。高度真空下で乾燥した
のちに得られた残留物は、白色結晶の形態の上記表題化
合物１．４７ｇ（１００％）である。

’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ）　：　１．１（ｄ、　Ｊ”７Ｈｚ
、　６Ｈ）、１．６（ｍ、　ＩＨ）、１１−８（、ＩＨ
）、２．１（ｄｄ、　Ｊ−１５Ｈｚ、　９Ｈｚ、　ＬＨ
）、２．３（ｄｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　３Ｈｚ、　ＩＨ
）、３．４（ｈ、　Ｊ□７Ｈｚ。

ＩＨ）、３．９（ｍ、　ＩＨ）、４．４（ｄｄ、　Ｊ＝
６Ｈｚ、　６Ｈｚ。

ＩＨ）、６．５（ｓ、　ＩＨ）、６．７−６．９（ｍ、
　７Ｈ）、７．３（ｍ。

２Ｈ） 実施例　７ｂ〜７ｍ 表７に記載された化合物は実施例７ａと同様にして得ら
れる。

実施例８一般式■の化合物の一般的製造法実施例　８ａ ６ＲＳ−２−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（
ｌ−メチルエチル）−６−フェニルピリジン−３−イル
）エチニル−４ＳＲ−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン（Ｒ＝ａ　ｒ　Ｘ
−１Ｙ−７−−Ｎ−Ｃ（Ｃ＊　Ｈｓ　）−０８％　Ｒ’
　−ｓ　Ｃ３Ｈ７、Ｒ’＝４−ＦＣ，Ｈ４） 水５０ａｆｆ中ナトリウム３Ｒ５，５ＳＲ−ジヒドロキ
シ−７−（４−（４−フルオロフェニル）−２＝（ｊ−
メチルエチル）−６−フェニルピリジン−３−イル）へ
ブタ−６−イツエート（実施例７　ａ）　１．４０９　
（２，８５ミリモル）の溶液に１Ｍ塩酸３．３ｒａＱ　
（３，３ミリモル）を加える。生成する懸濁物を酢酸エ
チルで数回抽出する。合した有機層を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させ、残留した樹脂状物質を高度真空下で乾燥し、つぎ
に無水テトラヒドロフラン２０ｍＱに溶解し、そして氷
冷しながらトリエチルアミン０．３２９　（３，１４ミ
リモル）を加える。１０分後にメチルクロロホルメート
０．３１９　（２，８５ミリモル）を流加し、そして生
成する溶液な０℃で撹拌する。薄層クロマトグラフィー
により反応の進行を追跡する。２時間後にこの混合物を
水に注ぎ、そしてエーテルとともに数回振盪することに
より抽出する。合した有機抽出液を水および飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、シクロヘキサン／酢醜エチル　２：１）により精
製すると上記の表題化合物０．９５９　（７８％）が得
られる。

融点：１６１”０ ’ＨＮＭＲ：　１．４（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　６Ｈ）、
１．９（ｓ、　ＬＨ）、２．１（ｍ、　２Ｈ）、２．５
（ｄｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　６Ｈｚ、　ＩＨ）、２．７
（ｄｄ、　ＪＪ８Ｈｚ、　６Ｈｚ、　ＩＨ）、３．７（
ｈ、　Ｊ＝７Ｈｚ。

ＩＨ）、４．３（ｍ、ＩＨ）、５．５（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ、５Ｈｚ。

ＩＨ）、７．２（ｍ、　２Ｈ）、７．４−７．６（ｍ、
　６Ｈ）、８．１（ｍ、２Ｈ） ＭＳ　：　ｍ／ｅｔ＝４３０（Ｍ”＋　Ｈ）ｃ、、）ｌ
！、Ｉ”１ｌｉｏ。

実施例　８ｂ〜８ｍ 表８に記載された化合物は実施例８ａと同様にして得ら
れる。

一１＝ あ 濾 巴 あ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の７−置換３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−イン酸お
   よびその誘導体ならびに次の式II ▲数式、化学式、表等があります▼II の対応するラクトン｛ただし上記 I およびII式中、Ｒ
   は ａ）式ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ａ 〔ただし式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は互いに独立して６
   個までの炭素原子を有する直鎖状また は分枝鎖状アルキルまたはアルケニル基、 ３〜６個の炭素原子を有する飽和されてい るかまたは２重までの不飽和結合を有する 環状炭化水素基または場合により同一また は異なりて、４個までの炭素原子を有する 直鎖状または分枝鎖状アルキル、ハロゲン、４個までの
   炭素原子を有するアルコキシお よびヒドロキシルからなる群中より選ばれ た１〜３個の基により置換されたフェニル 基であり、 Ｘ＝Ｙ−Ｚは式ＣＲ＾３＝ＣＲ＾４−ＣＲ＾５、Ｎ＝Ｃ
   Ｒ＾４−ＣＲ＾６、Ｎ＝Ｎ−ＣＲ＾５、Ｎ＝ＣＲ＾４−
   Ｎ（ただし式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５は互いに独立
   して水素、６個までの炭素原子を有する直鎖状または分
   枝鎖状アルキ ルまたはアルケニル基、３〜６個の炭素原 子を有し、飽和されているかまたは２重ま での不飽和結合を有する環状炭化水素基ま たは場合により同一または異なりて、４個 までの炭素原子を有する直鎖状または分枝 鎖状アルキル、ハロゲン、４個までの炭素 原子を有するアルコキシおよびヒドロキシ ルからなる群中より選ばれた１〜３個の基 により置換されたフェニル基である）の基 である〕の基、 ｂ）式ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ｂ 〔ただし式中、Ｒ＾６およびＲ＾７は互いに独立して６
   個までの炭素原子を有する直鎖状また は分枝鎖状アルキルまたはアルケニル基、 ３〜６個の炭素原子を有し、飽和されてい るかまたは２重までの不飽和結合を有する 環状炭化水素基、場合により同一または異 なりて、４個までの炭素原子を有する直鎖 状または分枝鎖状アルキル、ハロゲンおよ び４個までの炭素原子を有するアルコキシ からなる群中より選ばれた１〜３個の基に より置換されたフェニル基であり、そして Ｕ−Ｖ−Ｗは式Ｃ−ＮＲ＾９−ＣＲ＾３、Ｃ−Ｏ−ＣＲ
   ＾３、Ｃ−Ｓ−ＣＲ＾３、Ｃ−ＮＲ＾９−Ｎ、Ｃ−Ｏ−
   Ｎ（＝Ｃ−Ｎ−Ｏ）、Ｃ−Ｓ−Ｎ（＝Ｃ−Ｎ−Ｓ）、Ｎ
   −ＣＲ＾１＾０＝ＣＲ＾３、Ｎ−Ｎ＝ＣＲ＾３またはＮ
   −ＣＲ＾１＾０＝Ｎ（ただし式中、Ｒ＾６は水素、６個
   までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル
   ま たはアルケニル基、３〜６個の炭素原子を 有し飽和されているかまたは２重までの不 飽和結合を有する環状炭化水素基または場 合により同一または異なりて４個までの炭 素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル キル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有 するアルコキシおよびヒドロキシルからな る群中より選ばれた１〜３個の基により置 換されたフェニル基であり、そして Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０は互いに独立して６個までの炭素原
   子を有する直鎖状または分枝鎖状アル キルまたはアルケニル基、３〜６個の炭素 原子を有し、飽和されているかまたは２重 までの不飽和結合を有する環状炭化水素基 または場合により同一または異なりて４個 までの炭素原子を有する直鎖状または分枝 鎖状アルキル、ハロゲンおよび４個までの 炭素原子を有するアルコキシからなる群中 より選ばれた１〜３個の基により置換され たフェニル基である）の基である〕の基、 または ｃ）式ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ｃ （ただし式中、Ａ−Ｂは式ＣＨ−ＣＨまたはＣ＝Ｃの基
   であり、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３は互いに
   独立して２０個までの炭素原子を有する直鎖状または分
   枝鎖状アルキルまたはアルケニル基、３ 〜６個の炭素原子を有し、飽和されている かまたは２重までの不飽和結合を有する環 状炭化水素基または場合により４個までの 炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア ルキル、ハロゲン、４個までの炭素原子を 有するアルコキシおよびヒドロキシルから なる群中より選ばれた１〜３個の基により 置換されたフェニル基である）の基を表わ し、そして Ｒ＾○は水素、６個までの炭素原子を有する直鎖状また
   は分枝鎖状アルキル基、アルカリ金属またはアンモニウ
   ムを表わす｝。 ２）Ｒが ａ）式ａ〔ただし式中、 Ｒ＾１は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝
   鎖状アルキル基または３〜６個 の炭素原子を有するシクロアルキル基であ り、 Ｒ＾２は場合により同一または異なりてＣ１〜Ｃ４−ア
   ルキル、弗素、塩素、１〜４個の炭素原子を有するアル
   コキシおよびヒドロキ シルからなる群中より選ばれた１〜３個の 基により置換されたフェニル基であり、そ して Ｘ＝Ｙ−Ｚは式ＣＲ＾３＝ＣＲ＾４−ＣＲ＾５、Ｎ＝Ｃ
   Ｒ＾４−ＣＲ＾５、Ｎ＝Ｎ−ＣＲ＾５またはＮ＝ＣＲ＾
   ４−Ｎ（ただし式中、Ｒ＾３、Ｒ＾５は互いに独立して
   水素、４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
   状アルキ ル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロ アルキル基または場合により同一または異 なりてＣ１〜Ｃ４−アルキル、弗素、塩素、１〜４個の
   炭素原子を有するアルコキシおよ びヒドロキシルからなる群中より選ばれた １〜３個の基により置換されたフエニル基 であり、 Ｒ＾４は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝
   鎖状アルキル基、３〜６個の炭 素原子を有するシクロアルキル基、または 場合により同一または異なりてＣ１〜Ｃ４−アルキル、
   弗素、塩素、１〜４個の炭素原子 を有するアルコキシおよびヒドロキシルか らなる群中より選ばれた１〜３個の基によ り置換されたフェニル基である）の基であ る〕の基であるか、 ｂ）式ｂ〔ただし式中、 Ｒ＾６は４−までの炭素原子を有する直鎖状または分枝
   鎖状アルキル基、３〜６個の炭 素原子を有するシクロアルキル基であり、 Ｒ＾７は場合により同一または異なりて、Ｃ１〜Ｃ４−
   アルキル、弗素、塩素、１〜４個の炭素原子を有するア
   ルコキシおよびヒドロ キシルからなる群中より選ばれた１〜３個 の基により置換されたフェニル基であり、 そして Ｕ−Ｖ−Ｗは式Ｃ−ＮＲ＾９−ＣＲ＾８（ただし式中、
   Ｒ＾８は水素、４個までの炭素原子を有する直鎖状 または分枝鎖状アルキル基、３〜６個の炭 素原子を有するシクロアルキル基、または 場合により同一または異なりて、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
   、弗素および塩素からなる群中よ り選ばれた１〜３個の基により置換された フェニル基であり、そして Ｒ＾９は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝
   鎖状アルキル基、３〜６個の炭 素原子を有するシクロアルキル基、または 場合により同一または異なりて、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
   、弗素および塩素からなる群中よ り選ばれた１〜３個の基により置換された フエニル基である）の基である〕の基であ るか、または ｃ）式ｃ（ただし式中、 Ａ−Ｂは式ＣＨ−ＣＨまたはＣ＝Ｃの基であり、Ｒ＾１
   ＾１は６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
   状アルキル基、３〜６個の 炭素原子を有するシクロアルキルであり、 そして Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３は互いに独立して６個までの炭
   素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル キル基、３〜６個の炭素原子を有するシク ロアルキル基、場合により同一または異な りて、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、１〜４個の炭
   素原子を有するアルコキシおよび ヒドロキシルからなる群中より選ばれた１ 〜３個の基により置換されたフェニル基で ある）の基であり、そして Ｒ＾○が水素、４個までの炭素原子を有する直鎖状また
   は分枝鎖状アルキル基、ナトリウムカリウムである請求
   項１記載の化合物。 ３）Ｒが ａ）式ａ（ただし式中、 Ｘ＝Ｙ−Ｚは式ＣＲ＾３＝ＣＲ＾４−ＣＲ＾５（ただし
   式中、Ｒ＾３は水素を表わし、Ｒ＾４はイソプロピル、
   第３級ブチル、フェニルまたは４−フルオロフ ェニルを表わし、そしてＲ＾５は水素を表わす〕の基で
   あり、 Ｒ＾１はイソプロピルであり、そして Ｒ＾２は４−フルオロフェニルであるか、 Ｘ＝Ｙ−Ｚは式Ｎ＝ＣＲ＾４−ＣＲ＾５（ただし式中、
   Ｒ＾４はイソプロピル、第３ブチル、フェニルまた は４−フルオロフエニルを表わし、そして Ｒ＾５は水素を表わす）の基であり、 Ｒ＾１はイソプロピルまたはシクロプロピルであり、そ
   して Ｒ＾２は４−フルオロフェニルであるか、 Ｘ＝Ｙ−Ｚは式Ｎ＝Ｎ−ＣＲ＾５（ただし式中、Ｒ＾５
   はフェニル、４−フルオロフェニルを表わす） の基であり、 Ｒ＾１はイソプロピルであり、そして Ｒ＾２は４−フルオロフェニルであるか、 Ｘ＝Ｙ−Ｚは式Ｎ＝ＣＲ＾４−Ｎ（ただし式中、Ｒ＾４
   はイソプロピル、第３ブチル、フェニルまたは ４−フルオロフェニルを表わす）の基であ り、 Ｒ＾１はイソプロピルであり、そして Ｒ＾２はフルオロフェニルである〕の基であるか、 ｂ）式ｂ〔ただし式中、 Ｒ＾５はイソプロピルであり、 Ｒ＾７は４−フルオロフェニルであり、そして Ｕ−Ｖ−Ｗは式Ｃ−ＮＲ＾９−ＣＲ＾３（ただし式中、
   Ｒ＾８は水素を表わし、Ｒ＾９はイソプロピルまたはフ
   ェニルを表わす）の基である〕の基である か、または ｃ）式ｃ（ただし式中、 Ａ−Ｂは式Ｃ＝Ｃの基であり、 Ｒ＾１＾１はイソプロピルであり、そして Ｒ＾１＾２＝Ｒ＾１＾３は４−フルオロフェニルまたは
   ４−フルオロ−３−メチルフェニルである〕の基であり
   、そして Ｒ＾○が水素、メチル、エチル、第３級ブチル、ナトリ
   ウムまたはカリウムである、請求項１記載の化合物。 ４）式 I を有する請求項１記載の化合物。 ５）ａ）次の式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （ただし式中、Ｒは上記の意味を有する） のアルデヒドを次の、一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （ただし式中、Ｒ＾○は１〜６個の炭素原子を有するア
   ルキルを表わす）の対応するヒド ロキシケトエステルに変換し、 ｂ）式IVのヒドロキシケトエステルを次の式▲数式、化
   学式、表等があります▼ I （ただし式中、Ｒは式 I に対して記載され た意味を有し、そしてＲ＾○は１〜６個の炭素原子を有
   するアルキルである）の対応する ３，５−ジヒドロキシ化合物に変換し、適当な場合には
   生成する化合物を式 I （ただし 式中、Ｒ＾〇はアルカリ金属を表わす）の化合物に加水
   分解し、適当な場合にはそれから 遊離の酸（Ｒ＾〇＝水素）を遊離させ、そして適当な場
   合にはその遊離の酸を式 I （ただ し式中、Ｒ＾〇は式 I に対して記載された意味を有す
   るが、水素を除外するものとする） の化合物に変換し、そして ｃ）適当な場合には生成する一般式 I の化合物を次の
   式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （ただし式中、Ｒは上記の意味を有する） のラクトンに変換する ことからなる、請求項１記載の一般式 I およびIIの化
   合物の製造法。 ６）請求項１記載の化合物を含有する薬剤。 ７）高コレステロール血症を予防し且つ治療するための
   請求項１記載の化合物の使用。 ８）次の式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （ただし式中、Ｒは請求項１において式 I に対して記
   載された意味を有する）の化合物。 ９）式IV（ただし式中、Ｒは請求項１において式 I に
   対して記載された意味を有し、そしてＲ＾○は１〜６個
   の炭素原子を有するアルキルである）の化合物。