TWI686213B - 可注射持續釋放組合物及使用其治療關節之發炎及與發炎有關之疼痛之方法 - Google Patents

可注射持續釋放組合物及使用其治療關節之發炎及與發炎有關之疼痛之方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI686213B
TWI686213B TW103110762A TW103110762A TWI686213B TW I686213 B TWI686213 B TW I686213B TW 103110762 A TW103110762 A TW 103110762A TW 103110762 A TW103110762 A TW 103110762A TW I686213 B TWI686213 B TW I686213B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
particles
drug core
microparticles
crystalline drug
corticosteroid
Prior art date
Application number
TW103110762A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201532633A (zh
Inventor
阿曼達Ｍ 瑪隆
詹姆士Ａ 海利威爾
湯瑪士Ｊ 史密斯
馬克Ｍ 包姆
Original Assignee
美商優普順藥物公司美國分部
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商優普順藥物公司美國分部 filed Critical 美商優普順藥物公司美國分部
Publication of TW201532633A publication Critical patent/TW201532633A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI686213B publication Critical patent/TWI686213B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本文描述裝載皮質類固醇之可注射微粒、其醫藥組合物及用於減輕身體隔室，諸如關節、硬膜外隙、眼睛之玻璃體、以手術方式產生之間隙或鄰接於植入物之間隙中之發炎或疼痛之方法。

Description

可注射持續釋放組合物及使用其治療關節之發炎及與發炎有關之疼痛之方法 相關申請案之交叉引用
本申請案主張2013年3月21日申請之美國臨時專利申請案第61/804,185號之35 U.S.C.§ 119(e)之權益，該申請案以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於一種可注射持續釋放組合物及一種傳遞該組合物以減輕關節之發炎及治療疼痛，包括由諸如骨關節炎或類風濕性關節炎之發炎疾病造成之疼痛的方法。
關節炎(亦即關節之發炎)由超過100種不同病症組成，該等病症介於相對輕型腱炎及滑囊炎至嚴重全身性形式，諸如類風濕性關節炎之範圍。其包括疼痛症候群，諸如纖維肌痛及與關節炎相關之病症，諸如全身性紅斑性狼瘡症，該等疼痛症候群涉及身體的每一部分。
一般而言，存在兩種類型之關節炎：
●類風濕性關節炎(「RA」)及相關疾病，其為免疫介導之全身發 炎性關節疾病。
●骨關節炎(「OA」)，其為退化性關節疾病，其發病通常係藉由前述關節損傷或其他因素介導。
所有此等關節炎病症，包括RA及OA之共同特性為關節及肌肉骨骼痛。通常，此疼痛為關節內襯之發炎之結果，該發炎為人體對於損傷之自然反應。該發炎及疼痛可防礙關節之正常用途及功能。通常藉由經設計以減輕發炎之類固醇化合物之口腔藥物或關節內注射液之組合治療來自關節炎、關節退化及手術之疼痛及失能。另外，已注射諸如玻尿酸產物之其他組合物以提供黏彈性物補充(visco-supplementation)。皮質類固醇注射之顯著效益為特定身體區域中之局部化發炎之減輕比可藉由傳統消炎口腔藥物，諸如阿司匹林(aspirin)獲得之發炎減輕更快速且更強力。單次注射亦可避免可伴隨多劑量之口腔消炎藥物之某些副作用，值得注意的是胃刺激。可在醫務室中容易地投與注射液。其他優勢包括藥物作用之快速起始。令人遺憾的是，注射亦具有一些全身性副作用或對於擴展時段無效。
短期併發症為不常見的。皮質類固醇注射之長期風險取決於注射之劑量及頻率。在較高劑量及頻繁投與之情況下，潛在副作用包括皮膚變薄、容易瘀傷、體重增加、面部浮腫、痤瘡(類固醇痤瘡)、血壓升高、白內障形成、骨骼變薄(骨質疏鬆症)及對於大關節之骨骼之稀少但嚴重類型之損傷(無血管性壞死)。此外，在下丘腦(其負責分泌促腎上腺皮質激素釋放因子)、腦下垂體(其負責分泌促腎上腺皮質激素)與腎上腺皮質(其分泌皮質醇)之間存在相互依存之反饋機制，稱為下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸。可藉由投與皮質類固醇抑制HPA軸，導致多種非所需副作用。
因此，存在擴展皮質類固醇作用之局部持續期間，同時減少與投與關聯之全身性副作用之醫療需要。另外，需要藉由產生臨床上不 顯著或不可量測之HPA軸抑制之皮質類固醇持續局部治療疼痛及發炎，諸如關節疼痛。另外，存在減緩、遏止、逆轉或另外抑制由發炎疾病造成之組織結構性損傷，諸如由骨關節炎或類風濕性關節炎產生之關節組織損傷之醫療需要。
本文描述醫藥組合物、可注射劑型及使用其治療發炎及/或處理身體隔室，諸如關節間隙、硬膜外隙、眼睛之玻璃體、以手術方式產生之間隙或鄰接於植入物之間隙中之疼痛之方法。
一實施例提供一種醫藥組合物，包含：複數個微粒，該微粒包括：(1)超過微粒之70重量%之結晶藥物核心，該結晶藥物核心包括一或多個氟替卡松(fluticasone)或其醫藥學上可接受之鹽或酯之晶體；及(2)囊封結晶藥物核心之聚合外殼，聚合外殼與結晶藥物核心接觸但與其不可混溶，其中當使用美國藥典II型裝置(United States Pharmacopoeia Type II apparatus)對該等微粒進行溶解測試時，其展現12-20小時之溶解半衰期，其中溶解條件為：在25℃下3毫克微粒於200毫升70% v/v甲醇及30% v/v水之溶解介質中。
另一實施例提供一種醫藥組合物，包含：複數個微粒，該微粒包括：(1)超過微粒之70重量%之結晶藥物核心，該結晶藥物核心包括一或多個氟替卡松或其醫藥學上可接受之鹽或酯之晶體；及(2)囊封結晶藥物核心之聚合外殼，聚合外殼與結晶藥物核心接觸但與其不可混溶，其中微粒在210-230℃之溫度範圍內經熱處理至少一小時。
另一實施例提供注入至身體隔室中之皮質類固醇之單位劑型，包含：複數個微粒，該微粒包括：(1)超過微粒之70重量%之結晶藥物核心；及(2)囊封結晶藥物核心之聚合外殼，其中該結晶藥物核心包括一或多個選自氟替卡松、糠酸氟替卡松及丙酸氟替卡松之皮質類固醇之晶體，且聚合外殼與結晶藥物核心接觸但與其不可混溶，其中單 位劑型能夠經2-12個月之時段於身體隔室內持續釋放皮質類固醇，同時維持皮質類固醇之最小治療有效濃度。
另一實施例提供減輕有需要的患者之發炎或管理其疼痛之方法，包含藉助於注射至身體隔室向患者投與治療有效量之醫藥組合物以持續釋放皮質類固醇，其中醫藥組合物包含複數個微粒及醫藥學上可接受之媒劑，該微粒包括：(1)超過微粒之70重量%之結晶藥物核心；及(2)囊封結晶藥物核心之聚合外殼，且其中結晶藥物核心包括一或多個氟替卡松或其醫藥學上可接受之鹽或酯之晶體，且聚合外殼與結晶藥物核心接觸但與其不可混溶。
另一實施例提供一種形成經塗佈微粒之方法，包含：提供包括一或多個皮質類固醇之晶體之結晶藥物核心、藉由塗佈一或多個具有可生物降解聚合物及溶劑之聚合溶液之塗層形成聚合外殼；使溶劑乾燥以提供經塗佈微粒；及在210-230℃下加熱經塗佈微粒至少一小時。
另一實施例提供一種減輕有需要的患者之發炎或管理其疼痛之方法，包含：藉助於單一注射至身體隔室向患者投與單位劑型以持續釋放皮質類固醇，其中單位劑型包含複數個微粒及醫藥學上可接受之媒劑，其中結晶藥物核心包括一或多個選自氟替卡松、糠酸氟替卡松及丙酸氟替卡松之皮質類固醇之晶體，且聚合外殼與結晶藥物核心接觸但與其不可混溶，且其中在單一注射之後，於身體隔室內經2-12個月之時段釋放皮質類固醇，同時維持皮質類固醇之最小治療有效濃度。
本發明進一步提供一種以持續釋放劑型(具有或不具有立即釋放組分)形式局部投與之皮質類固醇，其產生伴隨有對內源性皮質醇生產臨床上不顯著或不可量測之效果的療效。
本發明進一步提供一種基於膜、擴散驅動之釋放機制，藥物粒子尺寸足夠大以允許高載藥量，但足夠小而以內關節方式注射。
本發明進一步提供一種關節內注射、治療有效量之醫藥製劑之用途，其用於持續釋放選自由氟替卡松、糠酸氟替卡松及丙酸氟替卡松組成之群的皮質類固醇以減輕患者之發炎及減輕疼痛，該皮質類固醇包含大量經塗佈微粒，該等經塗佈微粒具有在50μm至400μm範圍內之平均直徑且其中微粒為佔大於70%皮質類固醇重量之粒子。
如本文所提供，皮質類固醇(「藥物」或「治療劑」)塗佈有半可滲透聚合外殼且注射至關節中。水隨後經由聚合物擴散且溶解藥物核心(D)以於膜(C)內部產生飽和溶液且基本上使粒子(c)外部之狀況凹陷。此濃度梯度驅動自藥物粒子之恆定(零階)藥物釋放，只要剩餘有一些藥物核心以維持飽和溶液。可藉由更改聚合物塗層之滲透率而調諧釋放時段。
本發明進一步係關於傳遞組合物以減輕關節炎及治療疼痛，包括由諸如骨關節炎或類風濕性關節炎之發炎疾病造成之疼痛及減緩、遏止或逆轉由發炎疾病造成之組織結構性損傷，例如由骨關節炎或類風濕性關節炎造成之關節及/或關節周圍組織之損傷。
藉助於本發明之方法，提供一種藉由對患者採用及投與持久可注射、關節內藥物傳遞組合物降低歸因於關節炎之發病率之方法。儘管關節內類固醇已作為治療關節炎之支柱超過50年，但對於許多患者，多次類固醇注射必然伴隨有風險及副作用。本文提供一種藉助於持續釋放傳遞方法克服此等副作用之平台及方法，其可在約數月提供低可溶性類固醇之偽零階釋放而無突釋。用於此用途且具有此等特性之關節內可注射調配物從未描述於文獻中。
10‧‧‧藥物核心
20‧‧‧聚合外殼
25‧‧‧塗層
30‧‧‧塗層
40‧‧‧界面
50‧‧‧界面
以下圖式闡述實施例，其中參考數字指代相同部分。在所有隨 附圖式中藉助於實例而非限制性地說明實施例，在該等隨附圖式中：圖1示意性地顯示核心/外殼形態之微粒。
圖2顯示未經塗佈之粉末、未經塗佈之晶體及經塗佈晶體形式之丙酸氟替卡松之活體外釋放曲線。
圖3A顯示已經歷各種溫度下之熱處理之丙酸氟替卡松微粒之釋放曲線。
圖3B顯示已經歷各種溫度下之熱處理之丙酸氟替卡松微粒之釋放半衰期。
圖4A及4B顯示相比於己曲安西龍(TA)(KenalogTM)之粒度分佈之丙酸氟替卡松微粒之粒度分佈。
圖5為顯示藉由1HNMR分析之微粒中之丙酸氟替卡松及PVA之相對量之圖。
圖6為顯示相比於根據本發明之實施例之丙酸氟替卡松(FP)之持續釋放(SR)調配物之己曲安西龍(TA)之溶解曲線之圖。
圖7為顯示相比於來自人類主體之己曲安西龍(40mg)之關節內藥物動力學，在注射20mg調配物至羊之膝關節中之後的血漿氟替卡松(FP)含量、滑液FP含量之圖。
圖8A、8B及8C展示未顯示異常之羊之注射關節之組織學檢驗的結果。
圖9顯示在單次注射低劑量丙酸氟替卡松之後60天之時段中，犬之膝關節之組織及滑液中之局部濃度。血漿濃度太低而無法偵測。
圖10顯示在單次注射高劑量丙酸氟替卡松之後的60天之時段中，犬之膝關節之組織及滑液中之局部濃度以及血漿濃度。
圖11顯示相比於犬，在注射丙酸氟替卡松至羊之膝關節之後的丙酸氟替卡松之血漿濃度。各注射之微粒已在調配為可注射組合物之前經歷不同熱處理。
圖12顯示在單次注射之後經45小時之時段，犬之膝關節中之丙酸氟替卡松之血漿濃度。藥物動力學(PK)曲線表明缺乏突釋。
本文描述醫藥組合物、可注射劑型及使用其治療發炎及/或處理身體隔室，諸如關節間隙、硬膜外隙、眼睛之玻璃體、以手術方式產生之間隙或鄰接於植入物之間隙中之疼痛之方法。醫藥組合物包括複數個呈核心/外殼形態之微粒。特定言之，微粒包括皮質類固醇之結晶藥物核心及囊封結晶藥物核心之聚合外殼。如在本文中進一步詳細論述，可注射微粒藉由高載藥量、窄粒度分佈及經2-12個月之時段於身體隔室，例如關節內之偽零階釋放之持續釋放曲線表徵。
若干研究已確認關節內皮質類固醇之療效與其關節內滯留時間直接相關。Caldwell JR.Intra-articular corticosteroids.Guide to selection and indications for use.Drugs 52(4)：507-514,1996。已出人意料地發現當直接注射醫藥組合物或劑型至身體隔室，例如關節內隙、硬膜外隙或眼睛之玻璃體內時，存在皮質類固醇之出人意料的、延長之持續釋放，該釋放具有極小全身性影響。
持續釋放傳遞機制係基於溶解。儘管不希望受任何特定作用機制束縛，已發現當塗佈有半可滲透聚合外殼之結晶皮質類固醇藥物粒子注射(例如關節內地)至身體隔室中時，來自身體隔室之水經由聚合外殼擴散且部分溶解晶體藥物核心。因此，在聚合外殼內部形成藥物之飽和溶液。由於在流體(例如當身體隔室為關節時之滑液)(在其中注射及滯留微粒)中存在基本上凹陷之狀況，產生將皮質類固醇藥物持續驅動出微粒且進入周圍流體中之濃度梯度。只要剩餘有一些藥物核心以於聚合外殼內維持飽和溶液，便獲得自經塗佈微粒之恆定(亦即零階或偽零階)藥物釋放。
本文亦揭示一種藉由投與可注射劑型至身體隔室(例如關節內注 射)減輕發炎或管理疼痛(例如歸因於關節炎)之方法。有利地，釋放高度局部化於身體隔室之局部組織或流體介質(例如滑液之滑膜)內以確保長效局部治療位準，同時維持皮質類固醇之低或不可偵測全身性位準。
定義
本文中使用冠詞「一(a及an)」來指該冠詞之一個或一個以上(亦即指至少一個)文法賓語。舉例而言，「一要素」意謂一個要素或一個以上要素。
除非另外明確規定，否則術語「複數個」意謂「兩個或兩個以上」。舉例而言，「複數個」可簡單地指大量微粒(兩個或兩個以上)或給定組合物或劑型中之微粒之整個群體，例如出於計算微粒之粒度分佈之目的。
如本文所用，除非另外明確指示，否則字語「或」意謂「或者/或者」，但不限於「或者/或者」。代替地，「或」亦可意謂「及/或」。
當關於治療劑或藥物(例如皮質類固醇)進行使用時，術語「持續釋放(sustained release)」或「緩釋(extended release)」可互換使用。持續釋放係指在投與單一劑量之後經擴展時段持續釋放治療劑，因此在整個釋放時段中提供延長之治療效果。
「持續釋放」與藥團型投與相反，在該投與中使得活性劑/物質之全部量在某時為生物學上可用的。儘管如此，「持續釋放」可包括較快初始釋放，接著為較長、擴展時段之較慢釋放。如在下文中進一步詳細論述，微粒之構造使得有可能使較快初始釋放(例如突釋)最小化且延長緩釋時段以達成與藥物濃度無關之幾乎恆定釋放之曲線(亦即零階或偽零階釋放)。
並非所有非零釋放均在「持續釋放」之含義內。更確切些，「持續釋放」應在釋放時段期間提供至少最小治療有效量(如本文所定義) 之皮質類固醇。應理解最小治療有效量之皮質類固醇取決於待解決之發炎及/或疼痛之嚴重程度。
「持續釋放時段」係指釋放之全部時段，在該時段期間，皮質類固醇藥物之局部濃度係維持於最小治療有效量或該最小治療有效量以上。當然，所需持續釋放時段可隨治療之疾病或病症、皮質類固醇之性質及待治療之特定患者之狀況變化。因此，所需持續釋放時段可由主治醫師確定。
「局部濃度」係指身體隔室(如本文所定義)內之皮質類固醇藥物之濃度，其包括身體隔室之組織或流體中之濃度。
「血漿濃度」係指血漿或血清中之皮質類固醇藥物之濃度。可注射微粒能夠在延長時段期間高度局部化地釋放，同時維持低血漿濃度，例如足夠低以使得持續釋放時段期間之HPA軸抑制最小化。將低於75pg/mL之血漿濃度考慮為低於可定量極限(BQL)，將低於30pg/mL考慮為不可偵測。
在本發明之範疇內，由於微粒(其呈核心/外殼形態)之獨特結構而獲得皮質類固醇之持續釋放。特定言之，藉由聚合外殼囊封皮質類固醇之結晶藥物核心，該外殼由一或多個聚合塗層組成，各塗層對於皮質類固醇為可滲透的。在一較佳實施例中，所有層包含相同聚合物。在其他實施例中，在皮質類固醇上塗佈聚合物之兩個至四個層，各層遞增地減緩活性成分之釋放且集體地提供所需持續釋放。此外，藉由相對於身體隔室(例如滑膜)之水性或凹陷環境定製此傳遞平台而獲得皮質類固醇之持續釋放。
如本文所用，藉由根據各種實施例之方法治療之「患者」或「主體」可意謂人類或非人類動物，諸如靈長類動物、哺乳動物及脊椎動物。
片語「治療有效量」係指當以如本文所定義之經塗佈微粒形式 傳遞至身體隔室(例如關節內)時，在患者之身體隔室(例如關節)中產生發炎或疼痛之一定程度之減輕之治療劑之量(在適用於任何醫療之合理效益/風險比下)。治療劑之有效量可取決於諸如治療之關節炎之類型及嚴重程度、其進展、患者經受之疼痛之程度、投與之特定微粒、活性劑及/或主體之身材/年齡/性別之因素而變化。一般熟習此項技術者可根據此項技術中已知之方法憑經驗確定特定治療劑之有效量。除非另外規定，否則「治療有效量」係指局部化於身體隔室內之治療劑之量。
「最小治療有效量」為能夠產生治療效果(例如疼痛減輕或消炎)之治療劑之最小量。
「EC50」為提供最大效果，例如減輕發炎或疼痛之50%之治療劑濃度。
「單位劑型」係指適合作為用於人類主體之單一劑量之物理上離散之單元(例如裝載之注射器筒)，各單元含有與醫藥上可接受之媒劑結合之預定量之治療劑。計算治療劑之量以持續所需時段產生所需治療效果。
術語「治療」為技術認可的且包括藉由改善特定疾病或病症之至少一種症狀治療疾病或病症(即使基本病理生理學不受影響)。
「身體隔室」係指藉由注射可進入之脊椎動物(包括人類)之身體內之間隙或空腔。通常，身體隔室係藉由界定間隙之硬或軟組織(例如骨骼、膜、韌帶結構)至少半封閉或完全封閉。軟組織通常存在且可具有各種血管形成程度。身體隔室通常含有流體，諸如關節中之滑液、硬膜中之脊髓液及眼睛之玻璃體中之玻璃體液。流體可與或可不與身體隔室之外部連通。更特定言之，身體隔室可為天然存在之解剖間隙，諸如滑膜關節、硬膜外隙或眼睛之玻璃體。另外，身體隔室亦可為以手術方式產生之間隙(例如用於插入植入裝置、軟組織植入 物，諸如乳房植入物及其類似物之凹穴)或可經由注射進入之植入物附近之任何間隙。
術語「滑膜關節」係指兩個或兩個以上骨骼之可移動關節。關節係藉由滑膜腔界定，該滑膜腔含有一定量之滑液，以滑膜內襯，且由纖維囊環繞。相對骨表面各藉由軟骨層覆蓋。軟骨及滑液減小肢接骨表面之間的摩擦且使得能夠光滑運動。滑膜關節可進一步藉由其形狀(該形狀控制其允許之運動)進行區分。舉例而言，鉸鏈關節如同門上之鉸鏈地起作用，僅允許在一個平面屈曲及伸展。實例為肱骨與尺骨之間的肘部。球窩關節(諸如髖)允許在若干平面同時運動。髁狀(或橢球)關節(諸如膝蓋)准許在一種以上的平面中的一些位置中運動，但不准許在其他位置中運動。舉例而言，在擴展的膝蓋中旋轉為不可能的，但當膝蓋折曲時，一些旋轉為可能的。樞軸關節(諸如肘部)(在橈骨與尺骨之間)允許一塊骨頭圍繞另一塊旋轉。鞍狀關節(諸如拇指處)(在掌骨與腕骨之間)由於其鞍形而如此命名且允許在多個方向運動。最後，滑動關節(諸如腕部之腕骨處)允許多種運動，但距離不多。
滑膜關節包括(但不限於)肩部(盂肱及肩鎖)、肘部(尺骨、肱橈及橈尺近端)、前臂(橈尺、橈腕、尺腕)、腕部(橈尺遠端、橈腕、尺腕、腕間)、手部(腕掌、掌指、指間)、脊椎(椎間)、髖、膝蓋、踝(脛距、脛腓)及足部(距跟、距舟、跗間、蹠跗、蹠趾、指間)。
「關節內」及「玻璃體內」在本文中可互換地用於意謂在眼睛之玻璃體內。
如本文所使用，術語「微粒」意謂具有小於1mm之平均尺寸之粒子。儘管微粒在一些實施例中為實質上球形的，但微粒可為並非與本發明之原理不符合之任何固體幾何形狀，包括(但不限於)針形、橢球形、圓柱形、多面體形及不規則形狀。
微粒為經塗佈結晶藥物粒子。如本文所用，微粒具有示意性地顯示於圖1中之「核心/外殼」形態，其中藉由聚合外殼(20)囊封藥物核心(10)，聚合外殼可包括相同或不同聚合物之一或多個薄塗層(顯示兩個塗層25及30)。重要地，聚合外殼(20)由與藥物核心不可混溶之聚合物塗層形成，因此，藥物核心與聚合外殼之間的界面(40)陡峭，具有極小量之藥物或聚合物(例如應混合小於藥物或聚合物之總重量之小於5%或小於1%或小於0.5%)。由於藥物核心含有高度疏水性皮質類固醇藥物，聚合外殼包括至少一種親水性聚合物。儘管聚合外殼可最終降解，但其應在整個持續釋放時段中維持其結構完整性，因此為溶解藥物核心以形成飽和溶液保持環境。
如本文所使用，術語「有效藥劑成份」、「治療劑」或藥物意謂一或多種皮質類固醇。如本文所用，皮質類固醇意謂氟替卡松或其醫藥學上可接受之鹽或酯。更特定言之，皮質類固醇可為氟替卡松、糠酸氟替卡松及丙酸氟替卡松、其衍生物或醫藥學上可接受之鹽或酯中之至少一者。
如本文所用，術語「結晶藥物核心」、「核心粒子」及「藥物核心」可互換地指包括單一藥物晶體或多個晶體之預形成粒子。藉由聚合外殼囊封藥物核心。核心粒子可進一步包含其他化合物，其包括(但不限於)黏合劑、緩衝劑、抗氧化劑、賦形劑及其他活性醫藥成分。核心粒子可為單一大晶體、大量晶體或以上之混合物。在一較佳實施例中，藥物核心為實質上純藥物(亦即藥物核心之總重量之至少90%或至少95%或至少98%為藥物)。在一較佳實施例中，藥物核心為100%結晶藥物。
如本文所用，「聚合外殼」包括一或多個聚合塗層。「聚合塗層」意謂在結晶藥物核心周圍具有連續表面之直鏈、分支鏈或交聯大分子之薄層。參看圖1，聚合塗層(25及30)依序及同心地塗佈於藥物 核心(20)上。儘管藥物核心(20)及緊鄰之聚合塗層(25)應不可混溶，但聚合塗層(25及30)自身可彼此緊密接觸，允許在鄰接塗層之間的界面(50)處具有一定程度之混合性以形成在持續釋放時段期間提供結構完整性之黏合結構之聚合外殼(20)。聚合外殼必須實質上圍繞或包封核心粒子。
「塗佈溶液」係指預形成聚合物(例如市售聚合物)之溶液且適合於根據此項技術之已知方法，例如流體化床塗佈來塗佈藥物核心。
如本文所使用，術語「可滲透」意謂允許治療劑之分子藉由擴散而非藉由流體流動而通過。
如本文所使用，術語「半可滲透」意謂對於一些分子可滲透，但對於其他分子不可滲透。如本文所用，半可滲透聚合外殼至少對本發明之經塗佈微粒內之水及治療劑為可滲透的。
「溶解半衰期」為微粒之溶解特徵之活體外量度。特定言之，溶解半衰期為在特定組之溶解條件下，微粒中之初始載藥量之一半溶解及釋放至溶解介質中所耗費之時間量。儘管在活體外進行，但溶解半衰期仍然為在預測活體內釋放特徵中所考慮之技術認可因素且可表示活體內持續釋放特性之加速模型。特定言之，溶解半衰期藉由比較各種調配物之溶解半衰期而為預測活體內特性提供定性工具。舉例而言，預期展現較長活體外溶解半衰期之調配物展現較長活體內持續釋放時段。除非另外規定，否則用於量測微粒之溶解半衰期之溶解系統為USP II型(漿式)。
「溶解曲線」為如藉由時間量測之百分比溶解之圖形表示。除定量提供作為時間函數之溶解量之外，曲線之曲率定性地顯示突釋程度。舉例而言，曲率之急劇上升表明當相比於較和緩上升時之較快初始釋放(突釋)。
「媒劑」係指無毒載劑、佐劑或溶劑，微粒懸浮於其中。媒劑不 更改或破壞與其調配之治療劑之藥理學活性。可用於組合物中之醫藥學上可接受之載劑或媒劑包括(但不限於)水、生理鹽水、玻尿酸及其類似物。如本文所使用，術語「生物相容性」意謂藉由當與活組織，特定言之人類或其他哺乳動物組織接觸時不引起毒性、有害或免疫反應表徵。
如本文所使用，術語「可生物降解」意謂能夠部分或完全溶解或分解於活組織，特定言之人類或其他哺乳動物組織中。可生物降解化合物可藉由任何機制，包括(但不限於)水解、催化及酶促作用來降解。
如在本文中關於聚合塗層所用，術語「實質上降解」意謂降解至大致50%由聚合形成聚合物之溶液以形成聚合塗層而產生之化學鍵已斷裂之程度。
如在本文中關於本發明之聚合外殼所用，術語「結構完整性」意謂保持連續表面，該表面為半可滲透的且准許擴散，但不包括任何准許流體流動之不連續處。
如本文所使用，術語「外部環境」意謂在直接注射至身體隔室中之後，本發明之經塗佈微粒周圍之組織之局部區域或區間。
如本文所使用，術語「飽和」意謂含有在給定溫度下可溶解之溶質(例如有效藥劑成份)之最大濃度。
如本文所使用，術語「實質上不溶」意謂具有按重量計每1000份溶劑小於1份溶質之可溶性。
如本文所使用，術語「疏水性」意謂對於水性溶劑具有比對於有機溶劑較低之親和力。
如本文所使用，術語「親水性」意謂對於有機溶劑具有比對於水性溶劑較低之親和力。
如本文所用，術語「偽零階動力學」意謂有效藥劑成份(皮質類 固醇)之持續釋放，其經持續釋放時段展現為零階(亦即獨立於濃度)或在零階與一階動力學之間(亦即與濃度成比例)的動力學，其中濃度係以包含於經塗佈微粒內之有效藥劑成份之總量計。在一些實施例中，有效藥劑成份之釋放展現相比於一階動力學更緊密接近於零階之動力學。
如本文所用，關於變數之數值範圍之引述意欲表示可以等於該範圍內任何值之變數來實踐本發明。因此，對於本質上離散之變數，變數可等於數值範圍內之任何整數值，包括範圍之端點。類似地，對於本質上連續之變數，變數可等於數值範圍內之任何實數值，包括範圍之端點。舉例而言，且非限制性地，描述為具有在0與2之間的值之變數可採用值0、1或2(若變數本質上離散)，且可採用值0.0、0.1、0.01、0.001或任何其他
Figure 103110762-A0202-12-0015-17
0且
Figure 103110762-A0202-12-0015-18
2之實數值(若變數本質上連續)。
微粒
建構本文所述之核心/外殼形態之微粒以展現特別適合於皮質類固醇藥物於身體隔室內之高度局部化、擴展傳遞之持續釋放曲線。特定言之，微粒包括(1)超過微粒之70重量%之結晶藥物核心，其中結晶藥物核心包括一或多個氟替卡松或其醫藥學上可接受之鹽或酯之晶體；及(2)囊封結晶藥物核心之聚合外殼，藉此聚合外殼與結晶藥物核心接觸但與其不可混溶。
活體內持續釋放曲線與微粒之活體外溶解特徵相關，該等特徵轉而尤其藉由藥物核心之可溶性、聚合外殼之滲透率、交聯位準及降解速率進行測定。由於形成中之精密熱處理步驟，當使用美國藥典II型裝置測試時，本文所述之微粒出乎意料地具有12-20小時之長溶解半衰期，其中溶解條件為25℃下之3毫克微粒於200毫升70% v/v甲醇及30% v/v水之溶解介質中。在下文中更詳細地論述此等特徵。
結晶藥物核心
根據本發明之實施例之結晶藥物核心為皮質類固醇藥物。更特定言之，結晶藥物核心包含氟替卡松或其醫藥學上可接受之鹽或酯中之至少一者。更特定言之，核心包含氟替卡松、糠酸氟替卡松及丙酸氟替卡松中之至少一者。最佳地，皮質類固醇為丙酸氟替卡松。
由於較佳系統係用於調配皮質類固醇，且由於此為「基於溶解之傳遞系統」，相對低可溶性之皮質類固醇較佳。由於效能及高度不可溶性，一般而言氟替卡松且特定言之丙酸氟替卡松為就此而言理想的。Johnson M.Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids.The Journal of allergy and clinical immunology 101(4 Pt 2)：S434-9,1998。
皮質類固醇藥物之結晶形式比相同藥物之非結晶形式具有較低可溶性，產生較長溶解半衰期及較少突釋。因此，藥物核心可為單一大晶體或多個小晶體之聚集體。塗佈有聚合外殼之結晶藥物核心進一步擴展溶解時段且使任何突釋進一步最小化。
皮質類固醇之精確消炎作用機制為未知的。然而，熟知的是類固醇具有許多潛在消炎作用，且其抑制許多促炎性細胞激素之表現及作用。Brattsand R，等人.Cytokine modulation by glucocorticoids：mechanisms and actions in cellular studies.Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2：81-90,1996。糖皮質激素藉由基因組機制之錯合式組合調變細胞激素表現，且活化糖皮質激素受體錯合物可結合至關鍵促炎性轉錄因子且使其失活。另外，可藉助於上調細胞激素抑制蛋白之表現之糖皮質激素反應元件(GRE)抑制發炎。在藉由培養物中之觸發人類血液單核細胞之研究中，糖皮質激素強有力地減少初相細胞激素IL-1β及TNF免疫調節細胞激素IL-2、IL-3、IL-4、IL-6IL-10、IL-12及INF γ以及IL-6、IL-8及生長因子GM-CSF之生產。Cato AC等人Molecular mechanisms of anti-inflammatory action of glucocorticoids. Biochemical Society Transactions 18(5)：371-378,1996。除減少細胞激素之生產以外，類固醇亦可抑制其後續作用。由於細胞激素以級聯形式起作用，此意謂類固醇處理可阻斷後續細胞激素之表現。此阻斷之細胞激素活性不取決於減少之細胞激素受體表現，但可與受體上調關聯。Jusko WJ.Pharmacokinetics and receptor-mediated pharmacodynamics of corticosteroids.Toxicology 102(1-2)：189-196,1995。
治療劑以治療有效量使用，該治療有效量在很大程度上取決於使用之特定藥劑而廣泛變化。併入組合物中之藥劑量亦取決於所需釋放曲線、達成生物效應所需之藥劑濃度及生物活性物質達成治療必須釋放之時間長度。
對於併入之治療劑之量不存在臨界上限，但應具有可接受的溶液或分散液黏度以維持組合物所需之物理特徵。併入聚合物系統中之藥劑之下限取決於皮質類固醇之活性及治療所需之時間長度。因此，皮質類固醇之量不應過小以致其無法產生所需生理效應，亦不應過大以致其以不可控方式釋放。
可注射微粒之關鍵優勢在於比先前已知之載藥微粒高得多的載藥量。換言之，各微粒之聚合外殼之分率相對且顯著較小，且皮質類固醇核心之分率相對且顯著較大。
此外，藥物核心為實質上純的藥物，因為藥物核心係由呈單一大晶體或較小晶體之聚集體形式的再結晶藥物製備。因此，「實質上純」意謂藥物核心之總重量之至少90%或至少95%或至少98%或100%為結晶形式之藥物。
因此，在各種實施例中，在各微粒中，微粒之總重量之70-97%為皮質類固醇且3-30%為聚合物。在一個實施例中，藥物核心為微粒總重量之70%以上且聚合外殼小於微粒總重量之30%。在其他實施例 中，藥物核心為微粒總重量之75%以上、80%以上、85%以上、90%以上或95%以上，微粒之其餘部分為聚合外殼。
聚合外殼
聚合外殼包含一或多個相同或不同聚合物之同心或連續塗佈之聚合塗層。可在此項技術中已知之標準生物相容性及可生物降解聚合塗層滿足上文所述關於在所需持續釋放時段期間保持滲透率及/或結構完整性之要求的程度上採用該等塗層。儘管藉助於較高載藥量及身體隔室(例如滑膜環境)及本文所述之基於溶解之傳遞系統之有益及出人意料的相互作用而於本發明範疇內增強持續釋放時段，存在起支持本文中之方法之優良療效作用之其他因素，其包括(但不限於)：
●皮質類固醇之可溶性程度
●自滑膜清除皮質類固醇之速率
●核心粒子之尺寸及/或起初存在於核心粒子中之皮質類固醇之量
●影響皮質類固醇之釋放速率釋放核心粒子內之其他化合物之存在
●聚合塗層滲透至皮質類固醇之滲透率
●聚合塗層之降解速率，以及其他因素。
如此項技術中已知，可藉由聚合材料之選擇(例如相對於皮質類固醇之疏水性或親水性程度；生理條件下之鍵之不穩定性程度)、交聯程度及厚度影響聚合塗層之滲透率及可生物降解性二者。對於共聚物，亦可改變不同單體之比以影響滲透率及可生物降解性。
在較佳實施例中，適合之生物相容性及可生物降解聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、聚(對伸二甲苯基)聚合物(以Parylene®為商標)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(ε-己內酯)(PCL)、聚(戊內酯)(PVL)、聚(ε-癸內酯)(PDL)、聚(1,4-二噁 烷-2,3-二酮)、聚(1,3-二噁烷-2-酮)、聚(對二氧環己酮)(PDS)、聚(羥基丁酸)(PHB)、聚(羥基戊酸)(PHV)、乙烯乙酸乙烯酯(EVA)及聚(β-蘋果酸)(PMLA)。
為影響滲透率及釋放速率，聚合塗層可視情況為共價或離子交聯的。舉例而言，可選擇包括能夠在單體之間形成其他鍵之化學基團之單體，或可在形成聚合物之溶液中包括除單體以外之單獨交聯劑。在一些實施例中，以熱方法活化交聯基團，而在其他實施例中該等基團經光活化，包括藉由可見光或紫外輻射之光活化。交聯基團包括(但不限於)不飽和基團，諸如乙烯基、烯丙基、肉桂酸酯基、丙烯酸酯基、二丙烯酸酯基、低丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、二甲基丙烯酸酯基及低甲基丙烯酸酯基。由於許多皮質類固醇為疏水性的，且由於需要減輕或避免藥物核心溶解至聚合外殼中以於核心與外殼之間維持清晰界面，聚合外殼應包括親水性聚合物，特定言之在最接近結晶核心之塗層中。親水性聚合塗層之實例包括(但不限於)聚(乙烯醇)(PVA)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(環氧乙烷)、聚(乙烯吡咯啶酮)、聚(乙基噁唑啉)或多醣或碳水化合物，諸如烷基纖維素、羥基烷基纖維素、玻尿酸、聚葡萄糖、硫酸乙醯肝素、硫酸軟骨素、肝素或海藻酸鹽或蛋白，諸如明膠、膠原蛋白、白蛋白、卵白蛋白或聚胺基酸。
適合之聚合物之其他實例可製備自選自以下群之單體：磷酸糖、烷基纖維素、羥基烷基纖維素、乳酸、乙醇酸、β-丙內酯、β-丁內酯、γ-丁內酯、新戊內酯、α-羥基丁酸、α-羥乙基丁酸、α-羥基異戊酸、α-羥基-β-甲基戊酸、α-羥基己酸、α-羥基異己酸、α-羥基庚酸、α-羥基辛酸、α-羥基癸酸、α-羥基肉豆蔻酸、α-羥基硬脂酸、α-羥基二十四烷酸及β-酚乳酸。
由於結晶藥物核心包含至少70重量%之微粒，微粒之整體尺寸在很大程度上由結晶藥物核心之尺寸決定。通常，聚合外殼具有微粒之 總直徑之約12%以下、或5%以下或3%以下之厚度。同樣，微粒之重量亦主要為結晶核心之重量，導致高載藥量。在較佳實施例中，微粒包含90-98% w/w之結晶藥物核心及2-10% w/w之聚合外殼。
在各種實施例中，微粒具有50μm與800μm之間的平均直徑，或60μm與250μm之間的平均直徑，或80μm與150μm之間的平均直徑。
在一較佳實施例中，平均直徑為150μm，平均直徑之標準差小於50%。在另一較佳實施例中，平均直徑為75μm，平均直徑之標準差小於50%。
形成微粒之方法
在粒子上形成聚合塗層之方法在此項技術中已為所熟知。舉例而言，標準技術包括溶劑蒸發/萃取技術、水中乾燥技術(參見例如美國專利第4,994,281號)、有機相分離技術(參見例如美國專利第5,639,480號)、噴霧乾燥技術(參見例如美國專利第5,651,990號)、空氣懸浮技術及浸塗技術。
在最佳形式中，形成微粒之方法如美國專利公開案2007/003619中所述，該公開案以全文引用之方式併入本文中。結晶藥物核心塗佈有一或多個聚合塗層之層，其一起形成聚合外殼。舉例而言，在一態樣中，可使用浸塗技術塗覆PVA聚合塗層。簡言之，可由在60℃下溶解過量PVA於水中2h形成PVA於水中之1%塗佈溶液(參見例如Byron及Dalby(1987),J.Pharm.Sci.76(1)：65-67)。或者，可藉由加熱至大致90-100℃於回流中製備較高濃度PVA溶液(例如3-4%)。冷卻之後，可添加微粒至PVA溶液且藉由例如旋動或攪拌進行攪動。隨後藉由例如在濾紙上以對於微粒適當之篩孔尺寸進行過濾來從溶液移除微粒。視需要，可採用真空過濾來輔助乾燥。未經處理之PVA聚合塗層或膜對水及親水性藥物為可易於滲透的。然而，藉由持續0-160小時之時段 在100-250℃之範圍內增加溫度來加熱PVA造成達至500倍之結晶度增加及滲透率減小(Byron及Dalby(1987)，前述)。因此，在一些實施例中，可持續在1秒與160小時之間、在1分鐘與10小時之間或在5分鐘與2小時之間的時段加熱PVA聚合塗層至100℃與250℃之間、125℃與175℃之間或155℃與170℃之間的溫度。最佳地，持續一小時加熱至220℃。視需要，可重複塗佈方法若干次以構造較厚聚合塗層。最佳地，塗覆2-5個塗層以達成5%塗層厚度。
在一個實施例中，微粒持續至少一小時於210-230℃範圍內之溫度下經歷精密熱處理步驟。出乎意料地發現可藉由在此溫度範圍內加熱微粒精密控制交聯位準，且因此控制滲透率。更佳地，持續一小時於220℃下進行熱處理步驟。如在下文中與溶解特徵及實例6結合進一步詳細論述，特定溫度範圍(210-230℃)下之經熱處理之微粒出人意料地達到能夠顯著增強溶解半衰期之交聯位準及滲透率。
活體外溶解特徵
微粒結構使得基於溶解之高度局部化傳遞系統成為可能。因此，活體外溶解特徵，諸如溶解半衰期係與活體內持續釋放時段相關。
認識到溶解模型經設計以給出相比於活體內釋放經加速之溶解為重要的。可耗費數月來完成反映實際活體內溶解之IVIVC。儘管如此，加速之USP II型標準溶解適用於在各種調配物中提供定性比較及對於活體內釋放特性提供預測。
圖2顯示微粒結構對溶解速率之影響。更特定言之，圖2顯示未經塗佈之丙酸氟替卡松粉末(非結晶或極小晶體)、未經塗佈之丙酸氟替卡松晶體及經塗佈丙酸氟替卡松晶體之活體外釋放曲線。相比於非結晶藥物，溶解曲線明顯於結晶藥物中顯示較長溶解半衰期及較少突釋之趨勢。對於相比於未經塗佈之結晶藥物之經塗佈結晶藥物，趨勢 更顯著。溶解條件之其他細節係描述於實例部分中。
形成微粒之方法亦對於溶解特徵具有深遠影響。特定言之，當相比於已經歷在窄溫度範圍(例如210-230℃)外部之溫度下之熱處理之微粒的溶解半衰期時，在此範圍內之精密熱處理出乎意料地提供顯著增強之溶解半衰期。在使用美國藥典II型裝置之溶解測試(其中溶解條件為25℃下之3毫克微粒於200毫升70%甲醇及30%水之溶解介質中)中，已經歷160℃、190℃、220℃及250℃下之熱處理之微粒之溶解曲線係顯示於圖3A中。相比於在220℃以上或以下之溫度下處理之微粒之初始釋放，在220℃下經熱處理之微粒具有最緩慢及最溫和初始釋放。圖3B顯示圖3A之微粒之溶解半衰期。如所示，在220℃下經熱處理之微粒具有比其他微粒之溶解半衰期(全部小於8小時)顯著較長之溶解半衰期(12-20小時)。
結果表明精密熱處理(亦即持續特定時段在窄溫度範圍內加熱)獲得在增強溶解半衰期及擴展開來，增強持續釋放時段中最有效之某些結構特徵(包括例如交聯程度、結晶度、孔隙率及/或滲透率)。
活體內釋放特徵
初步動物研究表明本文所述之皮質類固醇微粒能夠在單次注射之後的2-12個月，或更通常地，在單次注射之後的2-9個月或3-6個月於身體隔室(例如關節內隙)內高度局部化地持續釋放皮質類固醇藥物。結果係更詳細論述於實例10-13中。
即使當局部濃度超過皮質類固醇之EC50時，皮質類固醇藥物之血漿濃度出乎意料地在持續釋放時段期間之任何給定時間保持比局部濃度低得多且可在7天之後低於可定量極限。低血漿濃度使任何臨床顯著HPA軸抑制最小化。
此外，不同於已知載藥微粒，皮質類固醇微粒不展現任何顯著突釋(局部或全身性地)。
活體內釋放特徵證實偽零階之釋放機制，藉由該機制，皮質類固醇藥物在接近恆定速率下釋放，只要可於聚合外殼內維持飽和溶液(例如持續60天以上或90天以上或180天以上)，其與初始載藥量無關。亦參見實例10-13。
此外，活體內釋放特性與活體外溶解特性相關。特定言之，已於不同溫度(220℃對130℃)下經歷熱處理之微粒展示與其活體外溶解一致之活體內釋放特性。亦參見實例8及11。
醫藥組合物
一實施例提供一種醫藥組合物，包含：複數個微粒，該微粒包括1)微粒之70重量%以上之結晶藥物核心，其中結晶藥物核心包括一或多個氟替卡松或其醫藥學上可接受之鹽或酯之晶體；及(2)囊封結晶藥物核心之聚合外殼，其中聚合外殼與結晶藥物核心接觸但與其不可混溶，其中當使用美國藥典II型裝置進行溶解測試時，該組合物展現12-20小時之溶解半衰期，其中溶解條件為25℃下之3毫克微粒於200毫升70%甲醇及30%水之溶解介質中。
在一較佳實施例中，結晶藥物核心包含氟替卡松、糠酸氟替卡松及丙酸氟替卡松中之至少一者。
在某些實施例中，微粒已經歷210-230℃之溫度範圍內之熱處理步驟。
在各種實施例中，微粒之平均直徑在50μm與800μm之間的範圍內，或在60μm與250μm之間的範圍內，或在80μm與150μm之間的範圍內。
在其他實施例中，結晶藥物核心為微粒之總重量之75%以上、80%以上、85%以上、90%以上或95%以上，微粒之剩餘部分為聚合外殼。
在各種實施例中，藥物核心之總重量之至少90%、至少95%、至 少98%或100%為結晶形式之藥物。
在較佳實施例中，可調整或選擇給定醫藥組合物中之微粒之直徑以適合於特定投與途徑。因此，一實施例提供一種可注射組合物，其中90%以上之微粒具有在100-300μm範圍內之直徑，其尤其適合於硬膜外注射。另一實施例提供一種包含微粒之可注射組合物，其中90%以上之微粒具有在50-100μm範圍內之直徑，其尤其適合於關節內或眼內注射。
由於結晶藥物之溶解速率與晶體尺寸有關，亦即晶體愈小，突釋速率愈高(參見圖2)，較佳的是醫藥組合物中之微粒之群體具有窄粒度分佈。因此，在一個實施例中，醫藥組合物中之複數個微粒具有在50μm至300μm範圍內之平均直徑及小於平均直徑之50%之標準差。
在一較佳實施例中，平均直徑為150μm，標準差小於平均直徑之50%(例如用於硬膜外注射)。在另一較佳實施例中，平均直徑為75μm，標準差小於平均直徑之50%(例如用於關節內或眼內注射)。
在另一實施例中，醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之媒劑，其中複數個微粒為懸浮的。較佳的是皮質類固醇之微粒與媒劑在臨注射之前進行混合，因此在注射之前不存在皮質類固醇用以溶解至媒劑中之時間且不存在或實質上不存在藥物之突釋。
單位劑型
單位劑型為具有預定量之皮質類固醇微粒之醫藥組合物(包括如上文所述之所有實施例)，該醫藥組合物於單次注射之後提供持續指定時段之皮質類固醇之持續釋放。單位劑量之皮質類固醇微粒之量將取決於若干因素，包括投與途徑(關節內、硬膜內或眼內)、患者之體重及年齡、發炎或疼痛之嚴重程度或考慮待治療之個體之一般健康狀況之潛在副作用之風險。
有利地，由於本文所述之皮質類固醇微粒能夠在極小突釋之情況下幾乎零階釋放，可根據所需持續釋放時段合理地設計單位劑型中之初始載藥量。
因此，一實施例提供一種注射至身體隔室中之皮質類固醇之可注射單位劑型，可注射單位劑型包含：複數個微粒，該微粒包括(1)微粒之70重量%以上之結晶藥物核心；及(2)囊封結晶藥物核心之聚合外殼，其中該結晶藥物核心包括一或多個選自氟替卡松、糠酸氟替卡松及丙酸氟替卡松之皮質類固醇之晶體，且聚合外殼與結晶藥物核心接觸但與其不可混溶，其中可注射劑型能夠持續2-20個月之時段於身體隔室內持續釋放皮質類固醇，同時維持皮質類固醇之最小治療有效濃度。
在另一實施例中，持續釋放時段為2-9個月。
在另一實施例中，持續釋放時段為3-6個月。
在其他實施例中，在7天之後的皮質類固醇之血漿濃度低於可定量位準。
在各種實施例中，單位劑型包含0.5-20mg之皮質類固醇。在其他實施例中，單位劑型包含3-20mg之皮質類固醇。
在各種實施例中，單位劑型進一步包含醫藥學上可接受之媒劑。較佳地，媒劑在臨注射之前與皮質類固醇微粒合併以避免藥物溶解至媒劑中。有利地，由於缺乏突釋，在製備注射液之正常處理時間期間，任何皮質類固醇溶解至媒劑中為不顯著的。相比之下，許多已知載藥持續釋放調配物能夠由於突釋而在處理時間期間使媒劑飽和。
使用方法及投與途徑
本文所述之醫藥組合物及劑型經設計以注射至身體隔室中以用於皮質類固醇之高度局部化、持續釋放。身體隔室通常於包殼或半包殼內含有軟組織及/或流體。注射定向至軟組織或流體，皮質類固醇 微粒在該軟組織或流體中釋放。當需要時，可藉由諸如超音波或X射線裝置之成像系統進行導引。
在一個實施例中，關節內地投與注射液以於滑膜或滑液中持續釋放皮質類固醇。
在另一實施例中，投與注射液至硬膜外隙中以持續釋放皮質類固醇。
在另一實施例中，眼內或玻璃體內地投與注射液以於玻璃體內持續釋放皮質類固醇。
在另一實施例中，將注射液投與至植入物附近以手術方式產生之凹穴或天然間隙以於其中持續釋放皮質類固醇以減輕與囊收縮(例如在植入之後)或瘢痕瘤疤痕形成關聯之疼痛及/或發炎。
可使用本發明之調配物治療之疾病
各種實施例提供用於減輕發炎及/或疼痛之長效治療或療法。儘管參考治療與骨關節炎、類風濕性關節炎及其他關節病症關聯之關節疼痛來例示此等實施例，但不應推斷本發明僅用於此等用途。更確切些，預期本發明之實施例將藉由投與至關節及關節周圍間隙、硬膜外隙、眼睛之玻璃體或具有疤痕組織形成之植入物附近之間隙中而適用於治療其他形式之疼痛及/或發炎。
因此，可藉由關節內注射本文所述之醫藥組合物及單位劑型治療之疾病及病症包括(但不限於)骨關節炎、類風濕性關節炎或損傷誘發之關節炎、狼瘡、創傷性關節炎、風濕性多肌痛、術後關節疼痛、小關節病/小關節炎、腱鞘炎、滑囊炎、筋膜炎、僵直性脊椎炎。
在其他實施例中，可藉由注射至硬膜外隙治療之疾病及病症包括(但不限於)椎間盤突出、在頸椎、胸椎或腰椎中之脊神經發炎、來自神經根壓迫之慢性下背痛。
在其他實施例中，可藉由眼內或玻璃體內注射治療之疾病及病 症包括(但不限於)糖尿病黃斑水腫及葡萄膜炎。
在其他實施例中，可藉由注射至具有疤痕組織形成之植入物附近之間隙中以緩解疼痛及發炎而治療之疾病及病症與復發性囊袋收縮(例如乳房植入物)相關且用於瘢痕瘤結疤控制。
因此，一實施例提供一種治療有需要之患者之身體隔室中之發炎或管理其中之疼痛之方法，包含注射具有複數個微粒之治療有效量之醫藥組合物至身體隔室，該微粒包括1)微粒之70重量%以上之結晶藥物核心，其中結晶藥物核心包括一或多個氟替卡松或其醫藥學上可接受之鹽或酯之晶體；及(2)囊封結晶藥物核心之聚合外殼，其中聚合外殼與結晶藥物核心接觸但與其不可混溶。
在一較佳實施例中，結晶藥物核心包含氟替卡松、糠酸氟替卡松及丙酸氟替卡松中之至少一者。
在各種實施例中，微粒已經歷210-230℃之溫度範圍內之熱處理步驟。
在各種實施例中，微粒之平均直徑在50μm與800μm之間的範圍內，或在60μm與250μm之間的範圍內，或在80μm與150μm之間的範圍內。
在較佳實施例中，可調整或選擇給定醫藥組合物中之微粒之直徑以適合於特定投與途徑。因此，一實施例提供一種可注射組合物，其中90%以上之微粒具有在100-300μm範圍內之直徑，其尤其適合於硬膜外注射。另一實施例提供一種包含微粒之可注射組合物，其中90%以上之微粒具有在50-100μm範圍內之直徑，其尤其適合於關節內或眼內注射。
在其他實施例中，結晶藥物核心佔微粒之總重量之75%以上、80%以上、85%以上、90%以上或95%以上，而剩餘部分為聚合外殼。
在各種實施例中，藥物核心之總重量之至少90%、至少95%、至少98%或100%為結晶形式之藥物。
在某些實施例中，當使用美國藥典II型裝置進行溶解測試時，該組合物展現12-20小時之溶解半衰期，其中溶解條件為25℃下之3毫克微粒於200毫升70%甲醇及30%水之溶解介質中。
在其他實施例中，當使用美國藥典II型裝置進行溶解測試時，該組合物展現12-20小時之溶解半衰期，其中溶解條件為25℃下之3毫克微粒於200毫升70%甲醇及30%水之溶解介質中。
特定實施例進一步提供一種減輕患者之發炎及疼痛之方法，包含藉助於關節內注射向有需要之患者投與治療有效量之醫藥製劑以持續釋放包含大量經塗佈微粒之皮質類固醇，該等經塗佈微粒具有50μm及350μm之平均直徑且其中微粒為佔大於70%皮質類固醇重量之粒子。
另一實施例提供一種治療有需要之患者之身體隔室中之發炎或管理其中之疼痛之方法，包含注射具有複數個微粒之單位劑型之單一注射液至身體隔室，該微粒包括(1)微粒之70重量%以上之結晶藥物核心；及(2)囊封結晶藥物核心之聚合外殼，其中結晶藥物核心包括一或多個選自氟替卡松、糠酸氟替卡松及丙酸氟替卡松之皮質類固醇之晶體，且聚合外殼與結晶藥物核心接觸但與其不可混溶，其中可注射劑型能夠於身體隔室內持續2-12個月之時段持續釋放皮質類固醇，同時維持皮質類固醇之最小治療有效濃度。
其他特定實施例包括：
●該等微粒具有在50μm與800μm之間的平均直徑。
●該等微粒具有在60μm與250μm之間的平均直徑。
●該等微粒具有在80μm與150μm之間的平均直徑。
●皮質類固醇係選自由以下組成之群：氟替卡松、糠酸氟替卡松 及丙酸氟替卡松。
●皮質類固醇為氟替卡松之醫藥學上可接受之酯前藥(丙酸氟替卡松)。
●在允許該皮質類固醇與該患者受影響之關節之間的直接相互作用之位點投與該製劑。
●持續釋放係指至少三個月。
●其中發炎及疼痛為關節炎性關節疼痛。
●其中用於持續釋放之該醫藥製劑包含塗佈有至少一種生物相容性或生物易侵蝕聚合物之實質上純皮質類固醇之大粒子。
●其減小或消除皮質類固醇藥物突釋。
●聚合物包含聚乳酸、聚乙烯醇及ParyleneTM中之至少一者
●如本文中所述之方法中投與之氟替卡松之全身位準不產生臨床顯著HPA軸抑制。
●患者之發炎及疼痛係歸因於骨關節炎、類風濕性關節炎或損傷誘發之關節炎中之至少一者。
●存在或幾乎存在皮質類固醇之一致及持續釋放。
●由於在關節間隙中維持類固醇之恆定低位準，疾病進展得以減緩或暫停
●皮質類固醇之粒子與媒劑在臨注射之前混合，因此不存在皮質類固醇溶解至媒劑中之時間且不存在或實質上不存在藥物之突釋。
●本發明方法比其他療法具有較少全身性副作用
在本發明之範疇內，皮質類固醇係選自由以下組成之群：氟替卡松、糠酸氟替卡松及丙酸氟替卡松。更佳地：
●皮質類固醇為丙酸氟替卡松。
●擴散通過該第一聚合塗層之該皮質類固醇在該持續釋放時段期間展現偽零階動力學。
●該第一聚合塗層直至持續釋放時段(其為相比於其他持續釋放調配物之分化點)之後才降解
●該第一聚合塗層在持續釋放時段期間維持結構完整性。
●該等微粒具有在50μm與250μm之間的最大尺寸。
●該等微粒具有在50μm與150μm之間的最大尺寸。
●該皮質類固醇實質上不溶於該塗佈溶液中。
●該皮質類固醇為疏水性的且該第一塗佈溶液為親水性的。
●聚合外殼包含一或多個相同或不同之聚合塗層且可包含聚合物或共聚物，其包括至少一個選自由以下組成之群的單體：磷酸糖、烷基纖維素、羥基烷基纖維素、乳酸、乙醇酸、β-丙內酯、β-丁內酯、γ-丁內酯、新戊內酯、α-羥基丁酸、α-羥乙基丁酸、α-羥基異戊酸、α-羥基-β-甲基戊酸、α-羥基己酸、α-羥基異己酸、α-羥基庚酸、α-羥基辛酸、α-羥基癸酸、α-羥基肉豆蔻酸、α-羥基硬脂酸、α-羥基二十四烷酸、β-酚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及乙烯醇。
●藉由空氣懸浮技術塗覆該等核心粒子至聚合塗層。
●藉由浸塗技術塗覆該等核心粒子至該聚合塗層。
可根據以上描述對於本發明系統、方法及物品做出此等及其他改變。一般而言，在以下申請專利範圍中，不應將所用術語理解為將本發明限於本說明書及申請專利範圍中所揭示之特定實施例，而應視為包括所有可能之實施例連同此等申請專利範圍所授權之等效物的完整範疇。因此，本發明不受限於本發明，恰恰相反，藉由以下申請專利範圍完全確定其範疇。
實例： 實例1 製備結晶藥物核心之一般程序
添加甲醇(100mL)至丙酸氟替卡松(FP)粉末(1g)且在攪拌之情況 下加熱懸浮液直至獲得澄清溶液。將燒瓶保持於室溫下隔夜，導致形成針狀晶體。使用布赫納漏斗(Buchner funnel)收集晶體且在40-50℃下經徹底烘箱乾燥2h。與單層玻璃珠一起添加乾燥FP粒子至80-170μm網篩。在含有FP粒子及珠粒之篩下方添加30-60μm網篩，接著震盪3-4分鐘。用清潔80-170μm網篩替換80-170μm網篩，添加2000μm網篩至頂部(視情況存在)，且將篩堆疊附接至布赫納漏斗。將含有FP粒子及珠粒之80-170μm網篩之內容物輕輕地倒入至2000μm網篩中以收集玻璃珠且在抽吸下用去離子水(DI-H2O)洗滌。移除2000μm網篩且在抽吸下用DI-H2O洗滌80-150μm網篩之內容物。通常使用總共200-300mL之DI-H2O。或者，可在用水洗滌之前用TWEEN-80(0.1% w/v)洗滌篩之內容物，或藉由於212μm網篩中使用玻璃棒輕輕研磨來替換玻璃珠。分別在40℃下乾燥80-170μm及30-60μm網篩之內容物且將乾燥材料合併以用於聚合物塗層。
實例2 結晶藥物核心之粒度分佈
1公克丙酸氟替卡松(FP)粉末(CAS 80474-14-2)於熱板上方溶解於100mL ACS級甲醇中。最終溶液為透明的。此溶液經冷卻且使其於室溫下靜置24h。在180μm篩網以下(-180μm)過濾、篩分及收集所得晶體，用0.1% TWEEN-80水溶液清潔且用蒸餾水洗滌兩次且於40℃下乾燥3h。使用此程序獲得940mg丙酸氟替卡松晶體(94%產率)。圖4A及4B顯示獲得之平均粒度及粒度分佈。
圖4A為表示丙酸氟替卡松單分散分佈之粒度分佈之圖，平均粒度為約110μM，且標準差為約41μM。此等尺寸之粒子可易於經由23g針(內徑320μM)注射。
作為比較，圖4B為表示曲安奈德(KenalogTM)之粒度分佈之圖。平均粒度為約20μM。存在相對寬分佈，在約1μM具有第二峰值。標 準差為約13μM。此等小粒子促進突釋效應，其在先前技術中常用之此類型之調配物之情況下可見。亦參見圖6。
實例3 塗佈結晶藥物核心之一般程序
使用以下範圍之參數在VFC-LAB Micro型號台式流體化床塗佈機系統(Vector Corporation)中用聚乙烯醇(PVA，DI-H2O中之25% v/v異丙醇中之2% w/v)塗佈根據實例1製備之乾燥FP晶體：氣流，50-60L min-1；噴嘴空氣，5.0-25磅/平方吋；泵速，10-35rpm；入口溫度，99℃；排氣溫度，35-40℃；噴霧開/關循環：0.1/0.3分鐘。
藉由比較藥品中之FP及PVA共振之相對信號強度與來自校準標準樣品之對應信號之定量1H核磁共振(NMR)光譜法定期量測PVA含量(參見實例3)。藥品中之目標最終PVA濃度在0.1-20% w/w或較佳2-10% w/w範圍內。繼續塗佈粒子直至已獲得PVA之所需量。隨後在40℃下之烘箱中乾燥經塗佈粒子1h。在藉由150μm網及53μm網篩界定之篩堆疊中篩分乾燥、經塗佈粒子。
實例4 測定微粒中之藥物含量之NMR分析
NMR分析係用於藉由用已知量之純藥物之樣品校準來測定微粒中藥物核心及聚合外殼之量。
NMR系統包括Bruker Spectrospin 300MHz磁鐵、Bruker B-ACS 120自動進樣器、Bruker Avance II 300控制台及Bruker BBO 300MHz S1 5mm(具有Z梯度探針)。使用已知丙酸氟替卡松之五份樣品製得校 準曲線，且於NMR級d6-DMSO中製得PVA濃度。對兩個樣品執行質子(1H)NMR：第一樣品僅含有純丙酸氟替卡松且第二樣品含有PVA塗佈之氟替卡松。手動裝載各樣品且在磁鐵內部以20Hz旋轉。調諧探針且與質子(1H)NMR匹配。藉由磁鐵中之第一樣品手動填塞磁鐵。藉由1024次掃描對各樣品進行積分持續1.5小時。氟替卡松峰自5.5至6.35ppm積分，且PVA峰自4.15至4.7ppm積分(參見圖5)。使用此方法，測定成品經塗佈氟替卡松粒子含有經塗佈粒子之總重量之2.1%之PVA。假定球形粒子形狀且平均粒徑為100μm，此表示約7μm之塗佈厚度。
實例5 活體外溶解分析
添加溶解介質及3mg PVA塗佈之FP粒子至USP II型溶解系統之各容器(1000mL容量)中。溶解介質通常由5-90% v/v之醇-水混合物組成，其中醇可為甲醇、乙醇及異丙醇。使用之溶解介質之體積在50-750mL範圍內。溶解介質之溫度維持在室溫下或5-45℃範圍內之溫度下。在有規律的預定時間點自溶解介質移出等分試樣且儲存樣品以用於後續分析，諸如藉由UV-可見光吸收光譜法或高效液相層析。
特定組之溶解條件為如下：溶解藥物：3mg PVA塗佈之FP粒子；溶解介質：200ml 70% v/v乙醇及30% v/v水；溶解溫度：25℃。
實例6 熱處理及對溶解之影響
根據實例2製備之經塗佈微粒經熱處理，亦即持續特定時段經熱處理。特定言之，用鋁箔作硼矽酸鹽皮氏培養皿內部之內襯且展塗單層PVA塗佈之FP粒子。藉由穿孔鋁箔覆蓋培養皿。預加熱烘箱至所需 設定點且樣品持續預定時間量經熱處理。溫度設定點為160℃、190℃、220℃及250℃。
圖3A顯示已於以上溫度下經歷熱處理之微粒之溶解曲線。溶解條件為如下：3mg PVA塗佈之FP微粒在25℃下溶解於200ml 70% v/v乙醇及30% v/v水之溶解介質中。對所得濃度-時間資料進行分析(例如單相衰減模型)以獲得溶解半衰期(顯示於圖3B中)。
如圖3A中所示，相比於在220℃以上或以下之溫度下處理之微粒之初始釋放，在220℃下經熱處理之微粒具有最緩慢及最溫和初始釋放。
圖3B顯示圖3A之微粒之溶解半衰期。如所示，在220℃下經熱處理之微粒具有比其他微粒之溶解半衰期(全部小於8小時)顯著較長之溶解半衰期(12-20小時)。
實例7 用於動物研究(羊)之持續釋放(SR)調配物
根據實例1製備乾燥FP晶體且使用以下範圍之參數在VFC-LAB Micro型號台式流體化床塗佈機系統(Vector Corporation)中用聚乙烯醇(PVA，DI-H2O中之25% v/v異丙醇中之2% w/v)進行塗佈：氣流，50-60L/min；噴嘴空氣，23磅/平方吋；泵速，15rpm；入口溫度，99℃；排氣溫度，35-40℃；噴霧開/關循環：0.1/0.3分鐘。
所得微粒隨後在130℃下經熱處理3小時。
微粒具有在60-150μm範圍內之平均直徑。如根據實例4中所述之方法藉由NMR分析所分析之所得微粒之PVA含量為2.4%。
實例8 用於動物研究(犬)之持續釋放(SR)調配物
根據以上程序製備乾燥FP晶體且使用以下範圍之參數在VFC-LAB Micro型號台式流體化床塗佈機系統(Vector Corporation)中用聚 乙烯醇(PVA，DI-H2O中之25% v/v異丙醇中之2% w/v)進行塗佈：氣流，50-60L/min；噴嘴空氣，8.0磅/平方吋；泵速，25rpm；入口溫度，99℃；排氣溫度，35-40℃；噴霧開/關循環：0.1/0.3分鐘。
所得微粒隨後在220℃下經熱處理1.5小時。
微粒具有在60-150μm範圍內之平均直徑。如根據實例4中所述之方法藉由NMR分析所分析之所得微粒之PVA含量為4.6%。
圖6顯示相比於藉由實例7製備之微粒，藉由實例8製備之微粒之溶解曲線。另外，圖6進一步顯示另一皮質類固醇(曲安奈德)及丙酸氟替卡松粉末(未經塗佈、非結晶或極小、小於10μm晶體)之溶解曲線。兩種經塗佈FP微粒(實例7及8)均展現比FP粉末及曲安奈德長得多的溶解半衰期及少得多的突釋。另外，顯示已於220℃下經熱處理之微粒比類似地製備但在130℃下經熱處理之微粒(實例7)具有更長溶解半衰期。
溶解條件為如下：溶解藥物：3mg PVA塗佈之FP粒子
溶解介質：200ml 70% v/v乙醇及30% v/v水；溶解溫度：25℃。
實例9 調配懸浮液/注射能力
使用迭代方法獲得經塗佈粒子之最佳化懸浮液調配物，藉此評估不同濃度下之不同懸浮液溶液保持經塗佈粒子於懸浮液中之能力。隨後經由在18至25標準尺寸範圍內之針號注射最均勻分佈之調配物。藉由HPLC量測粒子轉移效率。1% CMC溶液提供最大懸浮且23標準尺寸針提供充分注射效率。
無菌性.在琥珀小瓶中對聚合物塗佈之氟替卡松粒子進行蒸汽殺菌(122℃，16磅/平方吋，30分鐘)。殺菌方法不影響根據1H NMR光譜 法及HPLC分析之調配物之化學組成。參見圖5。500mL USP II型系統中之活體外研究確認無菌材料與高壓滅菌之前的相同材料具有相同氟替卡松釋放曲線。
實例10 活體內藥物動力學(PK)研究(羊)
在非GLP探索性研究中，在使用結核菌素注射器之23G針單次關節內注射至左膝關節中之後，持續3個月評估羊(n=4)之局部毒性及藥物濃度位準。可注射劑型為根據實例7製備之0.5mL 20mg緩釋丙酸氟替卡松(EP-104)。
在整個研究中進行臨床觀測，且在研究結束時進行病理組織學以評估局部毒性。為評估治療之膝蓋之丙酸氟替卡松濃度位準，在指示時間點收集滑液樣品。在整個研究中收集血液以測定血漿濃度位準。藉由HPLC-MS量測血漿氟替卡松位準。Mistry N，等人Characterisation of impurities in bulk drug batches of fluticasone propionate using directly coupled HPLC-NMR spectroscopy and HPLC-MS.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 16(4)：697-705,1997。亦評估死亡率、發病率及體重。
在臨床觀測期間無變化，且在3個月之後未在任一膝蓋中出現組織病理學變化。無死亡或發病，且羊在整個研究中體重增加。
在3個月偵測滑液中之丙酸氟替卡松濃度(n=4；11.51、9.39、13.22及18.89ng/mL)。血漿濃度位準比滑液之彼等位準較少且以較大速率下降。在第70天開始，血漿中之丙酸氟替卡松濃度低於可定量極限(BQL)(0)或低於0.3ng/mL。在圖7中提供在整個研究中之血漿及滑液濃度。
值得注意的是不存在突釋且在實驗之持續時間內獲得持續局部濃度。丙酸氟替卡松之報告之EC50為7-30pg/ml。Möllmann H，等人 Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of fluticasone propionate after inhaled administration,European journal of clinical pharmacology Feb；53(6)：459-67,1998。顯著地，在90天之後，滑液中之FP之局部濃度保持相當大的量(n=4；11.51、9.39、13.22及18.89ng/mL)且位於EC50位準以上，而血漿濃度不再為可偵測的(血漿濃度在第70天變為BQL)。
作為比較，亦於圖7中標繪自人類主體之己曲安西龍(40mg)之釋放。Derendorf H，等人Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration.Clinical Pharmacology and Therapeutics Mar；39(3)：313-7(1986)。如所示，己曲安西龍釋放顯示顯著突釋，接著為快速下降。儘管具有高得多的初始劑量，但釋放之持續期間比本文所述之經塗佈FP微粒之持續期間顯著較短。
皮質類固醇微粒之PK曲線之形狀實質上不同於己曲安西龍之該形狀。經60天之時段之緩慢上升及幾乎恆定釋放證實偽零階之釋放機制，皮質類固醇藥物藉由該機制以幾乎恆定速率釋放，只要可在聚合外殼內維持飽和溶液(例如持續60天)，其與初始載藥量無關。
在第90天使動物安樂死且切除關節且將其傳送以用於組織學。在臨床檢驗上未注意到安全或毒性問題。注射關節之組織學檢驗未顯示異常(圖8A、8B及8C)。
實例11 活體內藥物動力學(PK)研究(犬)
根據實例8製備緩釋丙酸氟替卡松調配物(EP-104IAR)。在60天研究期間評估米格魯犬(n=32)之膝之活體內釋放特徵。評估16隻雄性及雌性犬之兩個組。藉由關節內注射向第1組(n=8雄性及8雌性)投與0.6mg EP-104IAR之目標劑量(低劑量組)。藉由關節內注射向第2組投與 12mg EP-104IAR之目標劑量(高劑量組)。
在注射之後的第7、29、46及60天收集滑液及血漿，且亦在此等時間點評估軟骨組織藥物濃度及微觀變化。進行死亡率檢查、臨床觀測及體重量測。自所有存活動物以預劑量，且在第3、5及7天收集血液以用於血漿生物分析；且在其之後每週兩次直至屍檢(包括屍檢當天)。在第7、29、46或60天使來自各組之兩隻動物/性別安樂死。在屍檢之前，收集滑液以用於生物分析。
結果：
在低劑量組中，在任一採樣時間點於血漿中無游離丙酸氟替卡松之可量測濃度，表明藥物保持於關節中。參見圖9。
在高劑量組中，在注射之後的第3天出現可量測但低血漿濃度且其介於0.2至0.5ng/mL。另一方面，滑液及組織中之藥物之局部濃度在整個整個研究時段中顯著較高。參見圖10。
在兩個劑量組中，滑液中之丙酸氟替卡松之最高濃度通常均出現於第7天且在低劑量組中介於3至25ng/mL(圖9)且在高劑量組中介於179至855ng/mL(圖10)。在低劑量組中，在第60天偵測到滑液中之可量測丙酸氟替卡松濃度，但在此收集時間點之濃度低於定量極限(1.0ng/mL)。在第60天之高劑量動物之滑液中之丙酸氟替卡松濃度為97至209ng/mL。
實例12 比較結果-羊相對於犬研究
圖6展示在微粒形成期間由熱處理步驟對溶解特徵之影響。特定言之，已經歷精密熱處理步驟(220℃下持續1.5小時)之微粒展示比已於低得多的溫度下經歷熱處理步驟(130℃下持續3小時)之微粒之溶解半衰期顯著較長之溶解半衰期。結果表明220℃下之精密熱處理步驟已於聚合外殼中引起某些結構變化，該等變化轉而改變其滲透特徵。
已經歷不同熱處理步驟之微粒係用於羊研究(在130℃下經熱處理)及犬研究(在220℃下經熱處理)且分別在實例9及10中論述其活體內持續釋放特性。
圖11顯示相比於犬研究中之血漿濃度之量測於羊研究中之血漿濃度。如所示，當相比於犬研究中之濃度時，羊研究中之血漿濃度在3天之後展示高得多的濃度(不管羊比犬(1.2mg/kg)接受實質上較低之劑量(0.25mg/kg)之事實)。此外，犬之血漿濃度在變得不可偵測之前在很大程度上為恆定的。相比之下，羊之血漿濃度經釋放時段展示更多變化。結果表明在微粒形成期間之熱處理步驟對活體內釋放特性具有顯著影響，與其對於活體外溶解特性之影響(參見實例8)十分相似。
實例13 缺乏突釋
根據實例8製備丙酸氟替卡松微粒。具有在50-100μm範圍內之平均直徑之微粒係用於研究在注射之後的第一個兩天之血漿藥物動力學(PK)。分別以2mg劑量(低劑量)及60mg劑量(高劑量)對兩組犬(每組n=3)進行注射。
預期最持續釋放調配物在給藥之後的第一個48小時內於血漿中展現突釋或峰值。然而，出乎意料地，根據本發明之實施例之FP持續釋放形成未顯示突釋。圖12顯示在高劑量組中，在第一個2天完成不存在突釋或峰值且所有樣品低於定量極限(儘管可偵測)。在低劑量組中，僅可偵測到單一樣品，但低於定量。因此，本文所述之持續釋放調配物能夠高度局部化地傳遞皮質類固醇(例如丙酸氟替卡松)，同時保持全身性皮質類固醇低於可產生任何臨床顯著HPA軸抑制之位準。顯著地，即使在高劑量組中亦完成不存在突釋表明活體內釋放遵循零階或偽零階模式。
本說明書中所涉及及/或包括(但不限於)[插頁清單]之申請案資料表(Application Data Sheet)中所列舉之所有上述美國專利、美國專利申請案公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利公開案均係以全文引用之方式併入本文中。

Claims (48)

  1. 一種醫藥組合物，其包含：複數個微粒，該微粒包括：(1)該微粒之70重量%以上之結晶藥物核心，該結晶藥物核心包括一或多個氟替卡松或其醫藥學上可接受之鹽或酯之晶體；及(2)囊封該結晶藥物核心之聚合外殼，該聚合外殼與該結晶藥物核心接觸但與其不可混溶，其中該聚合外殼包含聚乙烯醇(PVA)，其中當使用美國藥典II型裝置進行溶解測試時，該等微粒展現12-20小時之溶解半衰期，其中溶解條件為：在25℃下3毫克微粒於200毫升70% v/v甲醇及30% v/v水之溶解介質中，其中該複數個微粒具有在80μm至150μm範圍內之平均直徑及小於該平均直徑之50%之標準差。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該複數個微粒具有80μm之平均直徑及小於該平均直徑之50%之標準差。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該複數個微粒具有150μm之平均直徑及小於該平均直徑之50%之標準差。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中90%以上之該等微粒具有在100-300μm範圍內之直徑。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中90%以上之該等微粒具有在50-100μm範圍內之直徑。
  6. 如請求項1之醫藥組合物，其中該結晶藥物核心包含氟替卡松、糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松或其組合。
  7. 如請求項6之醫藥組合物，其中該結晶藥物核心包含100%丙酸氟 替卡松。
  8. 如請求項1之醫藥組合物，其中該微粒包含90-98% w/w之結晶藥物核心及2-10% w/w之聚合外殼。
  9. 如請求項1之醫藥組合物，其中該聚合外殼於210-230℃之溫度範圍內經熱處理至少一小時。
  10. 如請求項1之醫藥組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之媒劑，其中該複數個微粒為懸浮的。
  11. 一種醫藥組合物，其包含：複數個微粒，該微粒包括：(1)該微粒之70重量%以上之結晶藥物核心，該結晶藥物核心包括一或多個氟替卡松或其醫藥學上可接受之鹽或酯之晶體；及(2)囊封該結晶藥物核心之聚合外殼，該聚合外殼與該結晶藥物核心接觸但與其不可混溶，其中該聚合外殼包含聚乙烯醇(PVA)，其中該等微粒於210-230℃之溫度範圍內經熱處理至少一小時。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其中90%以上之該等微粒具有在100-300μm範圍內之直徑。
  13. 如請求項11之醫藥組合物，其中90%以上之該等微粒具有在50-100μm範圍內之直徑。
  14. 如請求項11之醫藥組合物，其中該結晶藥物核心為氟替卡松、糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該結晶藥物核心包含100%丙酸氟替卡松。
  16. 如請求項12之醫藥組合物，其中該微粒包含90-98% w/w之結晶 藥物核心及2-10% w/w之聚合外殼。
  17. 一種注射至身體隔室中之皮質類固醇之單位劑型，其包含：複數個微粒，該微粒包括：(1)該微粒之70重量%以上之結晶藥物核心；及(2)囊封該結晶藥物核心之聚合外殼，其中該結晶藥物核心包括一或多個選自氟替卡松、糠酸氟替卡松及丙酸氟替卡松之皮質類固醇之晶體，且該聚合外殼與該結晶藥物核心接觸但與其不可混溶，其中該聚合外殼包含聚乙烯醇(PVA)，其中該單位劑型能夠於該身體隔室內經2-12個月之時段持續釋放該皮質類固醇，同時維持該皮質類固醇之最小治療有效濃度。
  18. 如請求項17之單位劑型，其中該身體隔室為關節、硬膜外隙、玻璃體內隙、以手術方式產生之間隙或鄰接於植入物之間隙。
  19. 如請求項17之單位劑型，其中在2-12個月之該持續釋放時段內，該皮質類固醇在該身體隔室內局部釋放且在注射之後7天提供低於可定量極限之血漿皮質類固醇。
  20. 如請求項17之單位劑型，其中該複數個微粒具有在50μm至150μm範圍內之平均直徑及小於該平均直徑之50%之標準差。
  21. 如請求項17之單位劑型，其中該微粒包含90-98% w/w之結晶藥物核心及2-10% w/w之聚合外殼。
  22. 如請求項17之單位劑型，其中該聚合外殼於210-230℃之溫度範圍內經熱處理至少一小時。
  23. 一種供持續釋放皮質類固醇之醫藥組合物於製造藥物之用途，該藥物係用於經由注射以減輕有需要之患者之發炎或管理其疼痛，其中該醫藥組合物包含複數個微粒及醫藥學上可接受之媒 劑，該微粒包括：(1)該微粒之70重量%以上之結晶藥物核心；及(2)囊封該結晶藥物核心之聚合外殼，其中該聚合外殼包含聚乙烯醇(PVA)，且其中該結晶藥物核心包括一或多個氟替卡松或其醫藥學上可接受之鹽或酯之晶體，且該聚合外殼與該結晶藥物核心接觸但與其不可混溶。
  24. 如請求項23之用途，其中該等微粒具有在50μm與400μm之間，或在50μm與250μm之間，或在80μm與150μm之間的平均直徑。
  25. 如請求項23之用途，其中90%以上之該等微粒具有在100-300μm範圍內之直徑，或90%以上之該等微粒具有在50-100μm範圍內之直徑。
  26. 如請求項23之用途，其中該結晶藥物核心包含丙酸氟替卡松。
  27. 如請求項23之用途，其中該藥物係經由關節內注射至該患者之受影響之關節而投與。
  28. 如請求項27之用途，其中患者之該發炎或疼痛係歸因於骨關節炎、類風濕性關節炎或損傷誘發之關節炎中之至少一者。
  29. 如請求項23之用途，其中該藥物係經由注射至該患者之硬膜外隙中而投與。
  30. 如請求項29之用途，其中患者之該發炎或疼痛係歸因於椎間盤突出、頸椎、胸椎或腰椎中之脊神經發炎、由神經根壓迫引起之慢性下背痛中之至少一者。
  31. 如請求項23之用途，其中該藥物係經由注射至該患者之玻璃體中而投與。
  32. 如請求項31之用途，其中患者之該發炎或疼痛係歸因於糖尿病 黃斑水腫或葡萄膜炎。
  33. 如請求項23之用途，其中該藥物係經由注射至鄰接於具有疤痕組織之植入物之間隙中而投與。
  34. 如請求項33之用途，其中該患者之該發炎或疼痛係歸因於復發性囊袋收縮或瘢痕瘤結疤。
  35. 如請求項23之用途，其中用於持續釋放之該醫藥組合物之該結晶藥物核心包含實質上純的皮質類固醇且為該微粒之至少90重量%。
  36. 如請求項23之用途，其中當使用美國藥典II型裝置進行溶解測試時，該等微粒展現12-20小時之溶解半衰期，其中溶解條件為：在25℃下3毫克微粒於200毫升70% v/v甲醇及30% v/v水之溶解介質中。
  37. 如請求項23之用途，其中該等微粒在調配至該醫藥組合物中之前於210-230℃下經熱處理。
  38. 如請求項23之用途，其中該皮質類固醇之該持續釋放持續2-12個月。
  39. 如請求項23之用途，其中該醫藥組合物之該等微粒與該媒劑在臨注射之前進行混合。
  40. 一種形成經塗佈微粒之方法，其包含：提供包括一或多個皮質類固醇晶體之結晶藥物核心，藉由塗佈一或多個具有可生物降解聚合物及溶劑之聚合溶液之塗層來形成聚合外殼，其中該聚合外殼包含聚乙烯醇(PVA)；使該溶劑乾燥以提供經塗佈微粒；及於210-230℃下加熱該等經塗佈微粒至少一小時。
  41. 如請求項40之方法，其中加熱該等經塗佈微粒不超過2小時。
  42. 如請求項40之方法，其中該結晶藥物核心為實質上純的氟替卡 松或其醫藥學上可接受之酯。
  43. 一種供持續釋放皮質類固醇之單位劑型於製造藥物之用途，該藥物係用於經由單次注射而減輕有需要之患者之發炎或管理其疼痛，其中該單位劑型包含複數個微粒及醫藥學上可接受之媒劑，其中該結晶藥物核心包括一或多個選自氟替卡松、糠酸氟替卡松及丙酸氟替卡松之皮質類固醇之晶體，且該聚合外殼與該結晶藥物核心接觸但與其不可混溶，其中該聚合外殼包含聚乙烯醇(PVA)，且其中在該單次注射之後，該皮質類固醇於該身體隔室內經2-12個月之時段釋放，同時維持該皮質類固醇之最小治療有效濃度。
  44. 如請求項43之用途，其中該身體隔室為關節、硬膜外隙、玻璃體內隙、以手術方式產生之間隙或具有疤痕組織之植入物附近之間隙。
  45. 如請求項43之用途，其中在2-12個月之該持續釋放時段內，該皮質類固醇在該身體隔室內局部釋放且在注射之後7天提供低於可定量極限之血漿皮質類固醇。
  46. 如請求項43之用途，其中該複數個微粒具有在50μm至150μm範圍內之平均直徑及小於該平均直徑之50%之標準差。
  47. 如請求項43之用途，其中該聚合外殼於210-230℃之溫度範圍內經熱處理至少一小時。
  48. 如請求項43之用途，其中該單位劑型係如請求項19所定義。
TW103110762A 2013-03-21 2014-03-21 可注射持續釋放組合物及使用其治療關節之發炎及與發炎有關之疼痛之方法 TWI686213B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361804185P 2013-03-21 2013-03-21
US61/804,185 2013-03-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201532633A TW201532633A (zh) 2015-09-01
TWI686213B true TWI686213B (zh) 2020-03-01

Family

ID=50686191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103110762A TWI686213B (zh) 2013-03-21 2014-03-21 可注射持續釋放組合物及使用其治療關節之發炎及與發炎有關之疼痛之方法

Country Status (17)

Country Link
US (5) US9987233B2 (zh)
EP (2) EP2976062B1 (zh)
JP (3) JP6230691B2 (zh)
KR (2) KR102069473B1 (zh)
CN (2) CN110575445B (zh)
AU (2) AU2014235854B2 (zh)
BR (1) BR112015024234B1 (zh)
CA (1) CA2907765C (zh)
CL (1) CL2015002826A1 (zh)
HK (1) HK1219433A1 (zh)
IL (2) IL241718B (zh)
MX (1) MX2015013457A (zh)
NZ (1) NZ713029A (zh)
RU (1) RU2015144689A (zh)
SG (2) SG10201604814WA (zh)
TW (1) TWI686213B (zh)
WO (1) WO2014153541A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110575445B (zh) 2013-03-21 2023-08-18 优普顺药物公司美国分部 可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛的方法
CN107106506A (zh) * 2014-09-19 2017-08-29 优普顺药物公司 用于治疗剂的超局部化释放的可注射微粒
GB201505527D0 (en) 2015-03-31 2015-05-13 Jmedtech Pte Ltd Composition
CN108883070A (zh) * 2015-07-23 2018-11-23 爱瑞制药公司 用于治疗眼病的玻璃体内药物递送系统
TW201726145A (zh) * 2015-10-13 2017-08-01 弗萊斯恩醫療公司 用於維持皮質類固醇滑液濃度之皮質類固醇調配物
ES2672993T3 (es) * 2015-10-27 2018-06-19 Eupraxia Pharmaceuticals Inc. Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales
DE102016216182A1 (de) * 2016-08-29 2018-03-01 Tetec Tissue Engineering Technologies Ag Kombination, insbesondere zum Behandeln eines Knorpeldefekts
EP3595776A4 (en) * 2017-03-17 2020-09-30 Flexion Therapeutics, Inc. FLUTICASONE SUSTAINED-RELEASE FORMULATIONS AND THEIR PROCEDURES FOR USE
CA3078555A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Foundry Therapeutics, Inc. Implantable depots for the controlled release of therapeutic agents
US10976461B2 (en) * 2017-10-17 2021-04-13 California Institute Of Technology Sub-surface imaging of dielectric structures and voids via narrowband electromagnetic resonance scattering
WO2019119177A1 (zh) * 2017-12-18 2019-06-27 深圳市大疆创新科技有限公司 弱目标检测方法、微波雷达传感器及无人机
JP2021524841A (ja) 2018-05-24 2021-09-16 セラニーズ・イーブイエイ・パフォーマンス・ポリマーズ・エルエルシー 高分子薬剤化合物の持続放出用の埋め込み型デバイス
CN111989068A (zh) 2018-05-24 2020-11-24 塞拉尼斯伊娃高性能聚合物公司 用于持续释放大分子药物化合物的可植入器件
GB202000840D0 (en) 2020-01-21 2020-03-04 Cell Guidance Systems Ltd Compositions and methods
WO2024037982A1 (en) * 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use
WO2024077017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Eupraxia Pharmaceuticals Inc. Use of long-acting fluticasone propionate injectable suspensions for treating and preventing inflammations of the gastrointestinal tract

Family Cites Families (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2515898A (en) 1947-09-15 1950-07-18 Lilly Co Eli Procaine penicillin and therapeutic compositions
US2627491A (en) 1950-07-15 1953-02-03 Wyeth Corp Penicillin salts of substituted alkylene diamines
US3993073A (en) 1969-04-01 1976-11-23 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3867519A (en) 1972-04-27 1975-02-18 Alza Corp Bioerodible drug delivery device
US4105776A (en) 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
GB1523965A (en) 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
DE2805106A1 (de) 1978-02-07 1979-08-16 Hoechst Ag Mikrokapseln aus polyvinylalkohol mit fluessigem, wasserunloeslichem fuellgut und verfahren zu deren herstellung
IT1205604B (it) 1981-06-23 1989-03-23 Pierrel Spa Procedimento per la eliminazione totale o parziale di acido aspartico e acido glutammico da idrolisati proteici e micele di amminoacidi con conseguete ottenimento di miscele di aminoacidi ad alto valore nutrizionale
US4316906A (en) 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4452025A (en) 1979-07-18 1984-06-05 Lew Hyok S Self-interlocking grille
US4508729A (en) 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ZA817261B (en) 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4337201A (en) 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4410520A (en) 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
GB2128984B (en) 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
US4542025A (en) 1982-07-29 1985-09-17 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4757128A (en) 1986-08-01 1988-07-12 Massachusetts Institute Of Technology High molecular weight polyanhydride and preparation thereof
US4888176A (en) 1984-05-21 1989-12-19 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery high molecular weight polyanhydrides
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4623588A (en) 1984-02-06 1986-11-18 Biotek, Inc. Controlled release composite core coated microparticles
US4568559A (en) 1984-02-06 1986-02-04 Biotek, Inc. Composite core coated microparticles and process of preparing same
JPS61191609U (zh) 1985-05-20 1986-11-28
US5116870A (en) 1986-06-23 1992-05-26 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
US4940727A (en) 1986-06-23 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4789724A (en) 1986-10-17 1988-12-06 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of anhydride copolymers
JPS63122620A (ja) 1986-11-12 1988-05-26 Sanraku Inc ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法
US5310572A (en) 1987-02-03 1994-05-10 Dow Corning Corporation Process for forming a coated active agent-containing article
US5017716A (en) 1987-05-22 1991-05-21 E.R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorous-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US4904646A (en) 1987-05-22 1990-02-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors
US5091378A (en) 1987-05-22 1992-02-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US4857311A (en) 1987-07-31 1989-08-15 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties
US4906624A (en) 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4997837A (en) 1987-09-08 1991-03-05 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4929620A (en) 1987-12-10 1990-05-29 Warner-Lambert Company 5-pyrimidinyl-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid compounds useful as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4994494A (en) 1987-12-21 1991-02-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4939143A (en) 1987-12-21 1990-07-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US5001144A (en) 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4900754A (en) 1987-12-21 1990-02-13 Rorer Pharmaceutical Corp. HMG-COA reductase inhibitors
US5001128A (en) 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4946864A (en) 1988-02-01 1990-08-07 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5021453A (en) 1988-03-02 1991-06-04 Merck & Co., Inc. 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors
EP0331250B1 (en) 1988-03-02 1994-04-13 Merck & Co. Inc. Antihypercholesterolemic agents
US4920109A (en) 1988-04-18 1990-04-24 Merck & Co., Inc. Antifungal compositions and method of controlling mycotic infections
MC2025A1 (fr) 1988-04-20 1990-04-25 Asta Pharma Ag Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee
US5271946A (en) 1988-04-20 1993-12-21 Asta Pharma Aktiengesellschaft Controlled release azelastine-containing pharmaceutical compositions
US5166171A (en) 1988-05-13 1992-11-24 Hoechst Aktiengesellschaft 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and 6-thiphenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters, and in treating hypercholesterolemia
US4897402A (en) 1988-06-29 1990-01-30 Merck & Co., Inc. 5-oxa, 5-thia, 5-aza HmG-CoA reductase inhibitors
US4963538A (en) 1988-06-29 1990-10-16 Merck & Co., Inc. 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors
IT1226726B (it) 1988-07-29 1991-02-05 Zambon Spa Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo.
US5196440A (en) 1988-07-29 1993-03-23 Zambon Group S.P.A. Compounds active as inhibitors of the cholesterol biosynthesis
DE3832570A1 (de) 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
US4906657A (en) 1988-12-21 1990-03-06 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4950675A (en) 1988-12-21 1990-08-21 Warner-Lambert Company Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4957940A (en) 1988-12-21 1990-09-18 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4923861A (en) 1989-02-07 1990-05-08 Warner-Lambert Company 6-(2-(2-(Substituted amino)-3-quinolinyl) ethenyl and ethyl) tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5130306A (en) 1989-03-13 1992-07-14 Merck & Co., Inc. 5-Oxygenated HMG-COA reductase inhibitors
US5132312A (en) 1989-03-27 1992-07-21 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US4970231A (en) 1989-06-09 1990-11-13 Merck & Co., Inc. 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US5102911A (en) 1989-06-09 1992-04-07 Merck & Co, Inc. 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US4992429A (en) 1989-08-24 1991-02-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Novel HMG-COA reductase inhibitors
US5098931A (en) 1989-08-31 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 7-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US4946860A (en) 1989-11-03 1990-08-07 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzothiopyranyl derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
IT1237793B (it) 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
US5025000A (en) 1990-03-02 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
US5084287A (en) 1990-03-15 1992-01-28 Warner-Lambert Company Pharmaceutically useful micropellets with a drug-coated core and controlled-release polymeric coat
US5622985A (en) 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5091185A (en) 1990-06-20 1992-02-25 Monsanto Company Coated veterinary implants
US5112857A (en) 1990-09-04 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Hmg-coa reductase inhibitor metabolites
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
US5182298A (en) 1991-03-18 1993-01-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering agents
US5654009A (en) 1991-03-25 1997-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Delayed action preparation
US5256689A (en) 1991-05-10 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5135935A (en) 1991-05-17 1992-08-04 Merck & Co., Inc. Squalene synthetase inhibitors
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
US5250435A (en) 1991-06-04 1993-10-05 Merck & Co., Inc. Mutant strains of Aspergillus terreus for producing 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-hydroxy-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid),I)
US5202327A (en) 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
DE69223601T2 (de) 1991-08-19 1998-06-18 Eastman Kodak Co Photografisches papier mit geringer sauerstoffdurchlässigkeit
DE69220317T2 (de) 1991-10-01 1997-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe
HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
US5260332A (en) 1992-02-07 1993-11-09 Merci & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5262435A (en) 1992-02-10 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5286895A (en) 1992-02-19 1994-02-15 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5302604A (en) 1992-03-09 1994-04-12 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds produced by directed biosynthesis
US5369125A (en) 1992-07-17 1994-11-29 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering agents
US5283256A (en) 1992-07-22 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering agents
PT659073E (pt) 1992-09-10 2002-06-28 Childrens Medical Center Matrizes polimericas biodegradaveis para entrega sustentada de agentes anestesicos locais
US5700485A (en) 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
US5922340A (en) 1992-09-10 1999-07-13 Children's Medical Center Corporation High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5317031A (en) 1992-10-19 1994-05-31 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
KR100201352B1 (ko) 1995-03-16 1999-06-15 성재갑 단일주사 백신 제형
SE505146C2 (sv) 1995-10-19 1997-06-30 Biogram Ab Partiklar för fördröjd frisättning
US6046187A (en) 1996-09-16 2000-04-04 Children's Medical Center Corporation Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
JP2001501207A (ja) 1996-09-24 2001-01-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー コーティングされた粒子製剤
AU7389098A (en) 1997-05-16 1998-12-08 Brigham And Women's Hospital Local anesthetic formulations
US6544646B2 (en) 2000-04-27 2003-04-08 Verion Inc. Zero order release and temperature-controlled microcapsules and process for the preparation thereof
JP2004510724A (ja) 2000-10-06 2004-04-08 ヤゴテック　アーゲー 分子量の低下した澱粉からなる微粒子中に埋め込まれた免疫学的活性物質を含むワクチン組成物
EP1330270A2 (en) 2000-11-03 2003-07-30 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release device for treating conditions of the joint
FR2816411B1 (fr) 2000-11-03 2003-07-04 Inst Nat Sante Rech Med Moyens de detection de la transformation pathologique de la proteine app et leurs applications
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
US20030152637A1 (en) 2001-01-25 2003-08-14 Mark Chasin Local anesthetic, and method of use
EP1408876A4 (en) 2001-06-22 2004-09-22 Durect Corp ZERO ORDER COAXIAL IMPLANTS WITH EXTENDED RELEASE
CA2510319A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Thomas J. Smith High pressure compaction for pharmaceutical formulations
AU2003299983A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 St. James Associates Llc/Faber Research Series High pressure compaction for pharmaceutical formulations
US20040208833A1 (en) 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US20040191326A1 (en) 2003-03-31 2004-09-30 Reo Joseph P. Taste-masking vehicle for coated oxazolidinone particles
US7063862B2 (en) 2003-06-03 2006-06-20 Biokey, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating
JP2007500590A (ja) 2003-07-31 2007-01-18 ゾル−ゲル テクノロジーズ エルティーディー． 活性成分が充填されたマイクロカプセル及びその製造方法
CA2533887A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Acusphere, Inc. Injectable, oral, or topical sustained release pharmaceutical formulations
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
RU2262355C1 (ru) 2004-02-09 2005-10-20 Уракова Наталья Александровна Способ лечения артрита методом внутрисуставной инъекции суспензии лекарственных средств
CN1679515A (zh) 2004-04-06 2005-10-12 孙永海 镇痛药物缓释高分子微球及制备方法
FR2891459B1 (fr) * 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
US20090082321A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Allergan, Inc. Steroid containing drug delivery systems
PL2077830T3 (pl) 2006-10-17 2013-04-30 Lithera Inc Sposoby, kompozycje i formulacje do leczenia orbitopatii tarczycowej
SE0700404L (sv) 2007-02-19 2008-08-20 Xylophane Ab Polymerfilm eller -beläggning innefattande hemicellulosa
WO2008119033A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Eurand, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an active substance from the substituted benzhydrylpiperazine family
WO2008124634A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
US20080317805A1 (en) 2007-06-19 2008-12-25 Mckay William F Locally administrated low doses of corticosteroids
US10632079B2 (en) 2007-06-25 2020-04-28 Otsuka Pharmaceuticals Co., Ltd. Microspheres having core/shell structure
US8846068B2 (en) 2008-04-18 2014-09-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic
CN102149437B (zh) 2008-07-18 2017-02-15 普罗索尼克斯有限公司 用于提高氟替卡松颗粒结晶度的方法
WO2010017265A2 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Calosyn Pharma Injectable extended release compositions and methods of treating arthritis using same
JP2010111592A (ja) 2008-11-04 2010-05-20 Aska Pharmaceutical Co Ltd プロピオン酸フルチカゾンを含む局所投与剤
US20110081420A1 (en) 2009-10-07 2011-04-07 Zyga Technology, Inc. Method of forming prolonged-release injectable steroids
JP2013515741A (ja) 2009-12-23 2013-05-09 サイヴィーダ ユーエス，インコーポレイテッド 持続放出性送達デバイス
KR101423237B1 (ko) 2010-05-04 2014-07-30 주식회사 삼양바이오팜 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
UA111162C2 (uk) 2010-08-04 2016-04-11 Флекшен Терап'Ютікс, Інк. Ін'єкційна композиція ацетоніду триамцинолону для лікування болю
CN102070895B (zh) 2010-11-17 2013-03-27 无锡中科光远生物材料有限公司 一种核壳结构微胶囊及其制备方法
JP6083936B2 (ja) 2011-03-11 2017-02-22 大阪ガスケミカル株式会社 徐放性粒子の製造方法
AU2012324013A1 (en) 2011-11-03 2013-05-23 Gtx, Inc. Pharmaceutical compositions of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CN104159635B (zh) * 2012-02-27 2018-09-25 奥雷制药有限公司 用于耳蜗内递送治疗剂以治疗耳部病症的固体药物植入物
NZ728721A (en) 2012-05-03 2018-05-25 Kala Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
WO2013166408A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
CN110575445B (zh) 2013-03-21 2023-08-18 优普顺药物公司美国分部 可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛的方法
CN107106506A (zh) 2014-09-19 2017-08-29 优普顺药物公司 用于治疗剂的超局部化释放的可注射微粒
US9957233B1 (en) 2016-08-05 2018-05-01 Calitor Sciences, Llc Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN110575445A (zh) 2019-12-17
WO2014153541A1 (en) 2014-09-25
IL241718B (en) 2021-12-01
KR102069473B1 (ko) 2020-01-22
AU2014235854A1 (en) 2015-10-29
NZ713029A (en) 2019-03-29
AU2019204918A1 (en) 2019-07-25
EP2976062A1 (en) 2016-01-27
US20220087943A1 (en) 2022-03-24
CN110575445B (zh) 2023-08-18
US20140287053A1 (en) 2014-09-25
US20180071223A1 (en) 2018-03-15
US9987233B2 (en) 2018-06-05
BR112015024234B1 (pt) 2022-11-16
HK1219433A1 (zh) 2017-04-07
US20180071222A1 (en) 2018-03-15
EP2976062B1 (en) 2021-11-03
TW201532633A (zh) 2015-09-01
JP6857214B2 (ja) 2021-04-14
JP2016514728A (ja) 2016-05-23
CN105517536A (zh) 2016-04-20
CN105517536B (zh) 2019-08-16
JP2018052941A (ja) 2018-04-05
JP2019214588A (ja) 2019-12-19
RU2015144689A (ru) 2017-04-25
KR20150141976A (ko) 2015-12-21
JP6230691B2 (ja) 2017-11-15
KR101951075B1 (ko) 2019-02-21
US11219604B2 (en) 2022-01-11
CA2907765A1 (en) 2014-09-25
SG10201604814WA (en) 2016-08-30
IL287731A (en) 2021-12-01
AU2014235854B2 (en) 2019-04-11
RU2015144689A3 (zh) 2018-03-19
BR112015024234A2 (pt) 2017-07-18
WO2014153541A9 (en) 2014-11-27
EP3981388A1 (en) 2022-04-13
CA2907765C (en) 2021-07-06
SG11201507751YA (en) 2015-10-29
CL2015002826A1 (es) 2016-06-03
US20180256507A1 (en) 2018-09-13
MX2015013457A (es) 2016-05-16
KR20190018763A (ko) 2019-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI686213B (zh) 可注射持續釋放組合物及使用其治療關節之發炎及與發炎有關之疼痛之方法
KR20170056573A (ko) 치료제의 고도로 국소화된 방출을 위한 주입가능한 미립자
Hu et al. An overview of preparation and evaluation sustained-release injectable microspheres
Mao et al. Novel alginate–chitosan composite microspheres for implant delivery of vancomycin and in vivo evaluation
US20070184082A1 (en) Biocompatible polymeric delivery systems for sustained release of quinazolinones
He et al. Enhanced anti-rheumatic efficacy of PLGA-based methotrexate-loaded implants in adjuvant-induced arthritis rat model
WO2024077017A1 (en) Use of long-acting fluticasone propionate injectable suspensions for treating and preventing inflammations of the gastrointestinal tract
Yin et al. Polymeric implant of methylprednisolone for spinal injury: preparation and characterization
CN114053249A (zh) 一种可治疗全身骨质疏松的可降解载药薄膜及其制备工艺