CN105517536B - 可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛的方法 - Google Patents

可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105517536B
CN105517536B CN201480029838.1A CN201480029838A CN105517536B CN 105517536 B CN105517536 B CN 105517536B CN 201480029838 A CN201480029838 A CN 201480029838A CN 105517536 B CN105517536 B CN 105517536B
Authority
CN
China
Prior art keywords
particle
drug core
pharmaceutical composition
crystalline drug
corticosteroid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201480029838.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105517536A (zh
Inventor
詹姆斯·A·哈利韦尔
阿曼达·M·马隆
托马斯·J·史密斯
麦克·M·鲍姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC
Original Assignee
Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC filed Critical Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC
Priority to CN201910668623.9A priority Critical patent/CN110575445B/zh
Publication of CN105517536A publication Critical patent/CN105517536A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105517536B publication Critical patent/CN105517536B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本申请公开了可注射的载有皮质类固醇的微粒，其药物组合物和用于减轻体室中的炎症或疼痛，所述体室例如是关节、硬膜外腔、眼睛玻璃体、手术形成空间或植入体附近空间。

Description

可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛 的方法
相关申请交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2013年3月21日提交的美国临时专利申请61/804185的优先权，该申请以引用方式全文并入本申请。
背景介绍
技术领域
本发明涉及一种可注射的持续释放组合物及其用于减轻关节炎症和治疗相关疼痛的给药方法，所述疼痛包括如骨关节炎或风湿性关节炎等炎症引起的疼痛。
背景技术
关节炎，即关节部位的炎症，由超过100种不同的症状组成，其范围包括从相对温和的肌腱炎和粘液囊炎到致残的全身性关节炎(如风湿性关节炎)。其包括疼痛症状，例如纤维肌痛，以及涉及全身部位的关节炎相关病症，例如全身性红斑狼疮。
通常，有两种类型的关节炎：
风湿性关节炎(RA)及相关疾病，其实免疫介导的全身性炎症关节病；
骨关节炎(OA)，其为退行性关节疾病，其发作通常是此前的关节损伤或其他因素所介导的。
所有上述关节疾病(包括RA和OA)的共同点在于关节和骨骼肌疼痛。通常，该疼痛是身体对损伤的自然反应——关节内壁炎症所引起的。该炎症和疼痛会阻碍关节的正常使用和功能。关节炎、关节退行性变和手术带来的疼痛和残疾通常是用消炎用类固醇化合物的口服或关节内注射组合给药来治疗的。此外，还注射其他组合物，例如透明质酸产品，来补充粘液。皮质类固醇注射的一个显著好处在于，比传统口服消炎药物(如阿司匹林)更快更有效地减轻特定身体区域的局部炎症。单次注射还可以免除多剂量口服消炎药的某些副作用，尤其是胃部刺激。注射可以在医生办公室内轻松给药。其他优点包括药物快速起效。不幸的是，注射也具有一些全身性副作用，或不能长期有效。
短期并发症并不常见。皮质类固醇注射的长期风险取决于注射的剂量和频率。随着给药剂量和频率的提高，潜在副作用包括皮肤变薄，容易挫伤，体重增加，面部浮肿，痤疮(类固醇痤疮)，血压升高，白内障形成，骨头疏松(骨质疏松症)，以及一种罕见但严重的大关节骨损伤(缺血性坏死)。此外，还存在下丘脑(负责促肾上腺皮质激素释放因子的分泌)、脑下垂体(负责促肾上腺皮质激素的分泌)和肾上腺皮质(分泌皮质素)之间的相互反馈，称为下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)。该HPA轴可以被皮质类固醇给药所抑制，导致多种有害副作用。
因此，存在延长皮质类固醇局部效用时间、同时减轻其给药相关的全身性副作用的医学需要。此外，还需要一种用皮质类固醇对疼痛和炎症(例如关节痛)的持续局部治疗，其引起的HPA轴抑制作用临床不显著或不可测量。此外，还存在减缓、阻止、逆转或其他方式抑制由炎性疾病引起的组织结构损伤(如骨关节炎或风湿性关节炎引起的关节组织损伤)的医学需要。
发明内容
本申请所述为药物组合物、其可注射剂型和用于在体室中(例如关节空间、硬膜外腔、眼睛玻璃体、手术形成空间或植入体附近空间)治疗炎症和/或解除疼痛的方法。
在一个实施例中，提供一种药物组合物，包括：多个微粒，所述微粒包含(1)占所述微粒重量百分比70％以上的结晶药物核心，所述结晶药物核心含有氟替卡松或其药学可接受的盐或酯类的一种或多种的结晶；和(2)包封所述结晶药物核心的聚合物外壳，所述聚合物外壳与所述结晶药物核心相接触但不相混溶；其中，所述微粒在使用美国药典第二类溶出度仪进行溶出测试时的溶出半衰期为12-20小时，其中所述溶出条件为：将3毫克所述微粒在25℃下溶于200毫升的溶出介质中，所述溶出介质为70％v/v甲醇和30％v/v水。
在又一实施例中，提供一种药物组合物，包括：多个微粒，所述微粒包含：(1)占所述微粒重量百分比70％以上的结晶药物核心，所述结晶药物核心含有氟替卡松或其药学可接受的盐或酯类中的一种或多种的结晶；和(2)包封所述结晶药物核心的聚合物外壳，所述聚合物外壳与所述结晶药物核心相接触但不相混溶；其中，所述微粒在210-230℃的温度范围内热处理至少1小时。
在又一个实施例中，提供用于注射入体室药物组合物的皮质类固醇的单位剂型，包括多个微粒，所述微粒包含：(1)占所述微粒重量百分比70％以上的结晶药物核心；和(2)包封所述结晶药物核心的聚合物外壳；其中，所述结晶药物核心含有氟替卡松或其药学可接受的盐或酯类中的一种或多种的结晶，且所述聚合物外壳与所述结晶药物核心相接触但不相混溶；其中，所述单位剂型能够在2-12个月的时间内持续释放所述皮质类固醇，同时在所述体室内维持所述皮质类固醇的最低治疗有效浓度。
在又一个实施例中，提供用于减轻患者炎症或解除疼痛的方法，包括：通过体室注射给药，向患者提供治疗有效剂量的皮质类固醇持续释放的药物组合物，其中所述药物组合物包含多个微粒和药学可接受媒介物，所述微粒包含：(1)占所述微粒重量百分比70％以上的结晶药物核心；和(2)包封所述结晶药物核心的聚合物外壳；其中，所述结晶药物核心含有氟替卡松或其药学可接受的盐或酯类中的一种或多种的结晶，且所述聚合物外壳与所述结晶药物核心相接触但不相混溶。
在又一个实施例中，提供用于形成包覆型微粒的方法，包括：提供包含皮质类固醇的一种或多种结晶的结晶药物核心；用含有生物可降解聚合物和溶剂的聚合物溶液进行一层或多层包覆，以形成聚合物外壳；允许所述溶剂干燥以提供包覆型微粒；以及在210-230℃下加热所述包覆型微粒至少1小时。
在又一个实施例中，提供用于减轻患者炎症或解除疼痛的方法，包括通过向体室进行单次注射，向患者给药用于皮质类固醇持续释放的单位剂型，其中所述单位剂型包含多个微粒和药学可接受媒介物；其中，所述微粒包含：(1)占所述微粒重量百分比70％以上的结晶药物核心；和(2)包封所述结晶药物核心的聚合物外壳；其中，所述结晶药物核心含有氟替卡松或其药学可接受的盐或酯类中的一种或多种的结晶，且所述聚合物外壳与所述结晶药物核心相接触但不相混溶；且其中，所述单次注射后，所述皮质类固醇在2-12个月的时间内持续释放，同时在所述体室内维持其最低治疗有效浓度。
本发明还提供一种作为持续释放剂型(带有或不带有立即释放成分)的局部给药皮质类固醇，其在发挥疗效的同时对内源皮质素的产生不具有临床显著性或可测量的影响。
本发明还提供一种基于膜的扩散驱动的释放机制，其中药物颗粒大小足够大到允许高载药量，但足够小到可用于关节内注射。
本发明还提供一种关节内注射的治疗有效剂量的药学制剂，其用于持续释放选自氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松的皮质类固醇，所述药学制剂包含多个包覆型微粒，所述包覆型微粒的平均直径在50至400微米之间，且其中所述微粒是包含重量百分比大于70％的皮质类固醇的颗粒，用于减轻患者的炎症和疼痛。
本申请所提供的皮质类固醇(“药物”或“治疗剂”)由半渗透性聚合物外壳包覆并被注射入关节内。然后，水渗透通过所述聚合物并溶解药物核心(D)，在膜(C)内形成饱和溶液，并在颗粒(c)外形成必要的漏槽条件。该浓度梯度驱动药物颗粒的药物恒定释放(零级)，只要还剩余药物核心来维持饱和溶液。可以通过改变聚合物包覆层的渗透率来调整释放时间。
本发明还涉及组合物给药以用于在关节中减轻炎症和治疗疼痛，包括由骨关节炎和风湿性关节炎等验证引起的疼痛，并减缓、阻止或逆转由炎性疾病引起的组织结构损伤(如骨关节炎或风湿性关节炎引起的关节组织和/或关节周围组织损伤)
在本发明的方法中，提供了一种通过使用长效可注射关节内给药组合物对患者给药，从而降低关节炎引起的发病率的途径。虽然关节内类固醇作为治疗关节炎的主流药物已经超过了50年，对许多患者而言，必须接受多次类固醇注射及其所伴随的风险和副作用。本申请提供了一种通过持续释放给药方法克服所述副作用的平台和方法，该方法能够提供数个月的低溶解度类固醇伪零级释放，无初期突释。现有文献中从未记载过具有上述用途及性质的关节内可注射剂型。
附图说明
下列附图所示实施例中，相似部件采用了相似的编号。所有附图中的实施例仅作为举例说明，而不具有限制性作用，其中：
图1所示为微粒核心/外壳形态的示意图。
图2所示为丙酸氟替卡松以未包覆粉末、未包覆晶体和包覆晶体的形式的体外释放曲线。
图3A所示为经过各种温度热处理的丙酸氟替卡松微粒的释放曲线。
图3B所示为经过各种温度热处理的丙酸氟替卡松微粒的释放半衰期(Half-life)。
图4A和4B所示为丙酸氟替卡松颗粒与己曲安奈德(triamcinolonehexacetonide(TA)(KenalogTM))的粒径分布比较。
图5所示为微粒中的丙酸氟替卡松和PVA相对含量的1HNMR分析结果图。
图6所示为己曲安奈德(TA)与本发明实施例中的丙酸氟替卡松(FP)持续释放(SR)制剂的的溶出曲线比较图。
图7所示为与己曲安奈德(40mg)在人类测试对象的关节内药代动力学相比，羊膝关节注射20mg制剂后的血浆氟替卡松(FP)水平、滑液FP水平的图表。
图8A、8B和8C所示为注射后无异常的羊关节的组织学检查结果。
图9所示为犬膝关节单次注射低剂量丙酸氟替卡松后60天时间内在组织液和滑液中的局部浓度。血药浓度过低无法检测。
图10所示为犬膝关节单次注射高剂量丙酸氟替卡松后60天时间内在组织液和滑液中的局部浓度以及血药浓度。
图11所示为羊膝关节与犬膝关节注射后的丙酸氟替卡松血药浓度的比较。每次注射所用的微粒在制为可注射组合物前，经过不同的热处理。
图12展示了犬膝关节单次注射后45天时间内的丙酸氟替卡松血药浓度。药代动力学(PK)曲线说明，不存在初期突释。
具体实施方式
本申请记载了药物组合物、其可注射剂型和用于在体室内(例如关节空间、硬膜外腔、眼睛玻璃体、手术形成空间或植入体附近空间)治疗炎症和/或解除疼痛的使用方法。所述药物组合物包括含多个微粒的核心/外壳形态。尤其是，所述微粒包含皮质类固醇的结晶药物核心和包封所述结晶药物核心的聚合物外壳。所述可注射微粒的特点在于高载药量、窄分布粒径和在体室(例如关节)内长达2-12个月的伪零级释放的持续释放曲线，本申请下面将对此进一步讨论。
若干研究证实，关节内皮质类固醇的效力直接与其关节内的停留时间相关(Caldwell JR.Intra-articular corticosteroids.Guide to selection andindications for use.Drugs 52(4):507-514,1996)。令人吃惊地，局发现，当对体室(例如关节空间、硬膜外腔、眼睛玻璃体、手术形成空间或植入体附近空间)直接注射所述药物组合物或剂型时，出乎意料地产生了长效持续释放的皮质类固醇和最小化的全身性影响。
所述持续释放给药机制基于溶出度。据发现，在不受任何具体作用理论限制的前提下，将半渗透聚合物外壳包覆的结晶皮质类固醇药物核心注射入体室(例如关节内)时，体室的水渗入聚合物外壳并部分溶解该结晶药物核心。由此一来，在聚合物外壳内形成了该药物的饱和溶液。由于有微粒注入并停留的流体(例如，当体室为关节时的滑液)中具备必要的漏槽条件，因此形成了浓度梯度，持续驱动皮质类固醇离开微粒并进入周围流体中。只要还存在部分残余药物核心供聚合物外壳中保持饱和溶液，就能使得药物从包覆型微粒中的恒定(即零级或伪零级)释放。
本申请还公开了以可注射剂型向体室给药(例如关节内注射)来减轻炎症或解除疼痛(例如源于关节炎)的方法。优选地，所述释放高度集中在该体室的局部组织或流体介质(例如滑液的滑膜)内，以保证长效局部治疗水平，同时保持全身性皮质类固醇为低水平或不可检测。
定义
本申请中的冠词“一”和“一个”指代的是一个或多个(即至少一个)冠词语法对象。举例而言，“一个元素”指的是一个或多个元素。
除非另有说明，否则术语“多个”指的是“2个或以上”。例如，“多个”可以仅指代多个微粒(两个或以上)或指定组合物或剂型中的整个微粒集群(如用于计算微粒粒径分布)。
除非另有说明，否则本申请所称的“或”意为“任一个/或”，但不限于此，“或”还可以意为“和/或”。
术语“持续释放”或“缓释”在用于讨论治疗剂或药物(例如，皮质类固醇)时可交换使用。持续释放指的是在单剂给药后长时间内持续释放治疗剂，由此在释放时期内提供延长的治疗效果。
与“持续释放”相对地，大剂量给药是令全部活性剂/成分一次性成为生物可用。尽管如此，“持续释放”可以包括初始的较快释放和后续的较长时间的较慢释放。下文中将更详细讨论，微粒结构允许其将初始快速释放(例如突释)最小化，并延长持续释放时期，以得到几乎恒定释放的曲线而不受药物浓度影响(即零级或伪零级释放)。
并非所有的非零级释放均可称为“持续释放”。相反，“持续释放”应当在释放期间提供至少最小有效治疗剂量(如本申请所定义)的皮质类固醇。应当理解，皮质类固醇的最小有效治疗剂量取决于所处理的炎症和/或疼痛的严重程度。
“持续释放时期”指的是皮质类固醇药物浓度维持在最小有效治疗剂量或以上的整个释放时期。显然，期望的持续释放时期可以随着待治疗的疾病或病症、皮质类固醇性质和待治疗的特定病人的情况而改变。因此，期望的持续释放时期可以由治疗医师来决定。
“局部浓度”指的是体室(如本申请所定义)内的皮质类固醇药物浓度，包括体室组织和流体中的浓度。
“血浆浓度”知道是皮质类固醇在血浆或血清中的浓度。所述可注射微粒能够在延长时间内高度局部释放，同时保持低血浆浓度，例如在持续释放时期内足够低从而令HPA轴抑制最小化。低于75pg/mL的血浆浓度可看作低于可计量界限(BQL)，低于30pg/mL可看作不可测。
本发明的范围中，皮质类固醇的持续释放是通过微粒的核心/外壳形态的独特结构来达成的。尤其是，皮质类固醇结晶药物核心包封在由一种或多种均可供皮质类固醇渗透的聚合物涂层组成的聚合物外壳中。在一个优选实施例中，每层均包含相同的聚合物。在其他实施例中，皮质类固醇外包覆有2-4层聚合物，各层递增性地降低活性成分释放速度并共同提供期望的持续释放。此外，为了达成皮质类固醇的持续释放，还根据体室(例如滑膜)中的水环境或漏槽环境来定制该给药平台。
本申请所称的有待根据各实施例中的本方法治疗“患者”或“对象”，可以指代人类或非人类动物，例如灵长类，哺乳类和脊椎动物。
术语“治疗有效剂量”指的是，如本申请所述地以包覆型微粒的形式向体室(例如关节内)给药时，能够降低患者体室(例如关节)的炎症或疼痛的治疗剂剂量(以适用于任何医疗的合理收益/风险比)。治疗剂的有效剂量可以取决于所治疗的关节炎的类型和严重程度、其进程、患者疼痛程度、特定给药微粒、活性剂和/或对象的体型大小/年龄/性别这类因素。本领域技术人员可以根据经验和本领域医治方法确定特定治疗剂的有效剂量。除非另有说明，“治疗有效剂量”指的是体室中的局部治疗剂含量。
“最低治疗有效剂量”是能够产生疗效(例如减轻疼痛或消炎)的最小治疗剂剂量。
“EC50”是能够提供50％最大效果(例如减轻炎症或疼痛)的治疗剂剂量。
“单位剂型”指的是适合用作人类对象单一剂量的物理性离散单元(例如载药注射针筒)，每单位含有预定量的治疗剂和药学可接受媒介物的组合。治疗剂数量经计算提供期望时间内的期望疗效。
术语“治疗”是本领域公知术语，包括通过改善特定疾病或病症中的至少一种症状来治疗疾病或病症，哪怕未影响其潜在病理。
“体室”指的是脊椎动物(包括人类)体内可由注射进入的空间或空腔。通常，体室至少由形成该空间的软组织或硬组织(例如，骨、膜、韧带结构)半封闭或全封闭。软组织通常存在并可以具有不同程度的血管化。体室通常包含流体，例如关节中的滑液，硬膜外腔中的脊髓液和眼睛玻璃体中的玻璃液。该流体可以与体室外部连通或不连通。更具体而言，该体室可以是天然存在的解剖学空间，例如滑膜关节、硬膜外腔或眼睛玻璃体。此外，体室还可以是手术形成空间(例如供植入装置、软组织植入物(如胸部植入物)等插入的凹穴)或任何可以由注射进入的植入物附近空间。
术语“滑膜关节”指的是两块或以上骨头的可动衔接。该衔接由滑膜腔限定，所述滑膜腔含有一定体积的滑液，衬有滑膜并被纤维囊所包围。相对的骨头表面都覆盖有软骨层。软骨和滑液降低衔接骨表面的摩擦，并允许平滑移动。滑膜关节还可以通过其形状来区分，其形状控制着其能够进行的运动。例如，铰链关节就像是门的铰链，允许在仅一个平面上的屈伸运动。例如肱骨和尺骨之间的肘。球窝关节，例如髋，能够同时在若干平面上运动。踝关节(或椭圆关节)，如膝关节，允许在某些位置上在多个平面上运动，但在其他位置上则不可。例如，伸展的膝关节无法转动，但当膝关节屈曲时则可进行一定的转动。枢轴关节，例如肘(桡骨和尺骨之间)允许一根骨头绕另一根骨头转动。鞍状关节，例如拇指关节(掌骨和腕骨之间)，其命名来自其马鞍形状，能够允许多个方向的运动。最后，滑动关节，例如腕部的腕骨，允许许多种运动，但距离不长。
滑膜关节包括，但不限于，肩(盂肱关节和肩锁关节)，肘(尺肱关节，肱桡关节和近端桡尺关节)，前臂(桡尺关节，桡腕关节，尺腕关节)，手腕(远端桡尺关节，桡腕关节，尺腕关节，腕骨间关节)，手(腕掌关节，掌指关节，指间关节)，脊柱(椎间盘关节)，髋关节，膝关节，踝关节(胫距关节，胫腓关节)和脚(距跟关节，距舟关节，跗骨间关节，跗跖关节，跖趾关节，指间关节)。
本申请中，“关节内”和“玻璃体内”在表示眼睛玻璃体内的时候可交换使用。
本申请中所称术语“微粒”指的是平均粒径小于1mm的颗粒。虽然微粒在某些实施例中基本为球形，但其可以是任何立体几何形状，而不会违背本发明的原理，包括但不限于，针状、椭圆形、柱形、多面体和不规则形状。
微粒是被包覆的结晶药物颗粒。本申请中所称的“微粒”具有“核心/外壳”形态，如图1示意图所示，其中药物核心(10)外包覆有聚合物外壳(20)，所述聚合物外壳可以包括一层或多层由相同或不同聚合物构成的薄涂层(图中所示为两层涂层25和30)。重要的是，聚合物外壳(20)由不与药物核心混溶的聚合物涂层构成，由此在最小量的药物或聚合物下，药物核心与聚合物外壳之间的界面(40)尖锐(例如混合部分占药物或聚合物总重量的低于5％，或低于1％，或低于0.5％)。由于药物核心包含高度疏水的皮质类固醇，聚合物外壳包含至少一种亲水聚合物。虽然该聚合物外壳可以最终降解，但其应当在整个持续释放时期内维持其结构完整性，由此保持供溶出药物核心形成饱和溶液的环境。
本申请中所称术语“药物活性成分”、“治疗剂”或药物，指的是一种或多种皮质类固醇。本申请中所称的皮质类固醇指的是氟替卡松或其药学可接受的酯或盐。更具体而言，皮质类固醇可以是氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、其衍生物或其药学可接受的酯或盐中的至少一种。
本申请中所称“结晶药物核心”、“核心颗粒”和“药物核心”可交换地指代包含药物的一种或多种结晶的预制颗粒。该药物核心被聚合物外壳包覆。核心颗粒还可以包含其他化合物，包括但不限于，粘合剂、缓冲剂、抗氧化剂、赋形剂和其他活性药物成分。该核心颗粒可以是单一大晶体、多种晶体或其组合。在一个优选实施例中，药物核心基本是纯净药物(即药物核心总重量的至少90％，或至少95％或至少98％是药物)。在一个优选实施例中，药物核心是100％结晶药物。
本申请中所称“聚合物外壳”包括一种或多种聚合物涂层。“聚合物涂层”指的是具有包围结晶药物核心的连续表面的线形、支链或铰链大分子薄层。参见图1，聚合物涂层(25和30)连续且同心地包覆在药物核心(20)上。虽然药物核心(20)和其直接相邻的聚合物涂层(25)应当不相混溶，但聚合物涂层(25和30)自身之间可以相互紧密接触，允许相邻涂层之间的界面(50)有某种程度上的混溶，以形成能够在持续释放期间维持结构完整性的粘着结构的聚合物外壳。该聚合物外壳必须基本包围或包封核心颗粒。
“涂层溶液”指的是适合用于以本领域已知方法(例如流化床涂法)涂覆药物核心的预制聚合物(例如市售聚合物)溶液。
本申请中所称“可渗透”指的是允许治疗剂的分子经渗透通过但不能经流体流动通过。
本申请中所称“半渗透”指的是允许某些分子渗透，而其他分子不行。本申请中所称的半渗透聚合物外壳可以至少允许水和本发明的包覆型微粒中的治疗剂渗透。
“溶出半衰期”是对微粒溶出度特性的特外测度。具体而言，该溶出半衰期是在特定溶出条件下，微粒初始负载药物中的半数溶解并释放到溶出介质中所需的时间量。虽然是体外实验，但溶出半衰期仍是本领域公认的预测体内释放特性时的考虑因素，且能够代表体内持续释放行为的加速模型。尤其是，溶出半衰期通过比较不同剂型的溶出半衰期，为预测体内行为提供了定性工具。例如，可以预测在体外具有更长溶解半衰期的剂型也具有较长的体内持续释放时期。除非另有说明，否则用于测量微粒溶出半衰期的溶出体系为UPS第二类(桨)。
“溶出曲线”是随时间测量溶出百分比的图表。除了定量提供随时间变化的溶出量外，曲线的曲度还可量化显示初始突释的程度。例如，与较平稳的增加相比，曲度的陡增表明较快的初始释放(突释)。
“媒介物”指的是供微粒悬浮的无毒载体、佐剂或溶剂。该媒介物并不会改变或破坏制剂中的治疗剂的药学活性。可用于所述组合物中的药学可接受载体或媒介物包括，但不限于，生理盐水、透明质酸等。本申请中所称的“生物可相容的”意为，当与活组织尤其是人类或其他哺乳动物组织直接接触时具有不引起有毒、有害或免疫应答的特性。
本申请中所称“生物可降解”意为能够在活组织(尤其是人类或其他哺乳动物组织)中部分或全部溶解或分解。生物可降解化合物可以是通过任何机制讲解，包括但不限于，水解、催化和酶促降解。
本申请中涉及聚合物涂层时所称的“基本降解”指的是达到以下降解程度：聚合物形成溶液在形成该聚合物涂层的聚合反应中所形成的化学键中，约50％收到破坏。
本申请中涉及本发明的聚合物外壳时所称的“结构完整性”指的是维持连续表面，该连续表面具有半渗透性，允许渗透，但不包含任何允许流体流动的间断点。
本申请中所称“外部环境”指的是本发明所述包覆型微粒直接注射入体室后，将其包围的组织局部面积或区域。
本申请中所称“饱和”指的是包含指定温度下能够溶解的最大浓度溶质(例如活性药物成分)。
本申请中所称“基本不溶”指的是溶解度每1000份溶剂中的溶质小于1份(重量份)。
本申请中所称“疏水”指的是对水性溶剂的亲和性低于有机溶剂。
本申请中所称“亲水”指的是对有机溶剂的亲和性低于水性溶剂。
本申请中所称“伪零级动力学”指的是活性药物成分(皮质类固醇)在持续释放时期内的持续释放表现为零级(即不受浓度影响)或在零级和一级(即与浓度成比例)之间的动力学，其中该浓度是基于包覆型微粒中的活性药物成分总量。在一些实施例中，活性药物成分释放所表现的动力学相较于一级更近似于零级。
本申请所述的变量的数值范围意在表达本发明可以在变量等于该范围中的任何数值时实施。因此，对于离散性质的变量而言，该变量可以等于数值范围内的任意整数，包括该范围的端点。类似地，对于连续性质的变量而言，该变量可以等于该数值范围内的任何实数，包括该范围的端点。举例而言，不受限制地，描述为在0-2之间取值的变量，若其为离散性质，则可以取0，1或2，若其为连续性质，则可取0.0，0.1，0.01，0.001或任何其他≥0且≤2的实数。
微粒
本申请所述的核心/外壳形态的微粒结构用于呈现特别适合于皮质类固醇在体室内高度局部化长效给药的持续释放曲线。尤其是，所述微粒包括(1)占所述微粒重量百分比70％以上的结晶药物核心；和(2)包封所述结晶药物核心的聚合物外壳；其中，且所述聚合物外壳与所述结晶药物核心相接触但不相混溶。
体内持续释放曲线与微粒体外溶出性质具有相关性，后者取决于药物核心溶解度以及聚合物外壳的渗透性、交联度和溶解速度等。由于本申请所述微粒在形成中经过精密热处理步骤，所述微粒在使用美国药典第二类溶出度仪进行溶出测试时，在以将3毫克所述微粒在25℃下溶于200毫升的溶出介质(70％v/v甲醇和30％v/v水)的溶出条件下，出乎意料地具有12-20小时的长溶出半衰期。下面将更详细地讨论所述特征。
结晶药物核心
根据本发明的实施例所述的结晶药物核心为皮质类固醇药物。更具体而言，该结晶药物核心至少由氟替卡松或其药学可接受的盐或酯类中的至少一种组成。更具体而言，所述核心包括氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松中的至少一种。最优选地，所述皮质类固醇为丙酸氟替卡松。
由于优选体系是用于制备皮质类固醇，且其为“基于溶出度的给药体系”，因此，优选溶解度相对低的皮质类固醇。一般的氟替卡松，尤其是丙酸氟替卡松，因其效价和高度不溶性，均可理想地用于此目的(Johnson M.Development of fluticasone propionate andcomparison with other inhaled corticosteroids.The Journal of allergy andclinical immunology 101(4Pt 2):S434-9,1998)。
所述皮质类固醇药物的结晶形式的溶解度更低于同一药物的非结晶形式，能够得到更长的溶出半衰期和更小的初始突释。因此，所述药物核心可以是单一大结晶或多种小结晶的聚集体。以聚合物外壳包覆的结晶药物核心进一步延长了溶出时间，并进一步令所有初始突释最小化。
皮质类固醇的确切消炎作用机制尚未可知。但是，众所周知，类固醇具有许多潜在的消炎作用，且能够抑制多种前炎性细胞因子的表达和活性(Brattsand R,etal.Cytokine modulation by glucocorticoids:mechanisms and actions in cellularstudies.Alimentary Pharmacology&Therapeutics 2:81-90,1996)。的糖皮质激素调节细胞因子由基因组机制的复杂组合表达，且激活的糖皮质激素受体复合物可以结合和灭活关键的促炎转录因子。此外，可以通过糖皮质激素反应元件(GRE)正调节细胞因子抑制蛋白的表达，从而抑制炎症。在带有触发的人血液单核细胞培养物研究中，糖皮质激素强烈减少初始阶段因子IL-1β和TNFα，免疫调节细胞因子IL-2，IL-3，IL-4，IL-6，IL-10，IL-12和INFγ，以及IL-6，IL-8和生长因子GM-CSF的产生(Cato AC et al.Molecular mechanisms ofanti-inflammatory action of glucocorticoids.Biochemical Society Transactions18(5):371-378,1996)。除减少细胞因子生产之外，类固醇还可以抑制其后续活性。由于细胞因子通过级联效应起作用，这意味着类固醇治疗可以阻断后续细胞因子的表达。所述细胞因子活性阻断，并非依赖于降低细胞因子受体表达，而是可能与受体正调节有关(JuskoWJ.Pharmacokinetics and receptor-mediated pharmacodynamics ofcorticosteroids.Toxicology 102(1-2):189-196,1995)。
治疗剂用量为治疗有效用量，这主要根据所用的特定药剂而较大变化。所述组合物中所含的药剂用量还取决于期望的释放曲线、生物效果所需的药剂浓度，以及生物活性物质在治疗中所需释放的时间长度。
治疗剂含量并无临界上限值，但其可形成可接受的溶液或分散系粘度，以维持组合物所需的物理性质。所述聚合物体系中所含的药剂下限取决于皮质类固醇的活性和治疗时间要求。因此，皮质类固醇用量不应当小到无法产生期望的生理效果，也不应大到无法控制其释放方式。
该可注射微粒的重要优点之一在于，载药量比此前已知的载药微粒高得多。换言之，每一微粒中的聚合物外壳部分相对显著较小，而皮质类固醇核心部分相对显著更大。
此外，该药物核心基本为纯净药物，因为药物核心是用单一大结晶或较小结晶聚集体形式的再结晶药品制得的。因此，“基本纯净”指的是该药物核心总重量的至少90％，或至少95％，或至少98％或100％是结晶形式的。
因此，在多个实施例中，各微粒中，微粒总重量的70-97％为皮质类固醇，3-30％为聚合物。在一个实施例中，药物核心占微粒总重量的70％以上，且微粒总重量的30％以下为聚合物外壳。在其他实施例中，药物核心占微粒总重量的75％以上、80％以上、85％以上、90％以上或95％以上，且微粒剩余部分为聚合物外壳。
聚合物外壳
所述聚合物外壳包含相同或不同聚合物的一种或多种同心包覆或相继包覆的聚合物涂层。可以使用本领域已知的标准生物可降解和生物可相容聚合物涂层，只要其符合上述关于在期望持续释放期间保持渗透性和/或结构完整性的要求。本发明的范围中，通过较高载药量以及体室(例如滑液环境)和本申请所述基于溶出度的给药体系之间的出乎意料的有益相互作用，延长了持续释放时期，但还有其他因素也有助于本申请所述方法的优越功效，包括但不限于：
皮质类固醇溶解度大小
皮质类固醇从滑膜的排出速率
核心颗粒大小和或核心颗粒中初始存在的皮质类固醇含量
核心颗粒中所含的其他影响皮质类固醇释放速率的化合物
皮质类固醇的聚合物涂层的渗透性
聚合物涂层的降解速率，以及其他因素。
如本领域所知，聚合物涂层的溶解性和生物可降解性均受到所选择的聚合物材料(例如相对于皮质类固醇的疏水度或亲水度；生理条件下的结合不稳定性)、交联度和厚度的影响。对于共聚物，不同单体的比率的变化也可以影响渗透性和生物可降解性。
在优选实施例中，适用的生物可相容和生物可降解聚合物包括：聚乙烯醇(PVA)，乙烯醋酸乙烯酯(EVA)，聚(对-亚二甲苯基)聚合物(商标为)，聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，聚(ε-己内酯)(PCL)，聚戊内酯(PVL)，聚(ε-癸内酯)(PDL)，聚(1,4-二恶烷-2,3-二酮)，聚(1,3-二恶烷-2-酮)，聚(对-二恶烷酮)(PDS)，聚羟基丁酸(PHB)，聚羟基戊酸(PHV)，和聚(β-苹果酸)(PMLA)。
可选地，为作用于渗透性和释放速率，聚合物涂层可以共价或离子交联。例如，可以选择包含能够在单体间形成额外的键的化学基团的单体，或聚合物形成溶液中可以除单体外还包含单独的交联剂。在一些实施例中，交联基团通过热激活，而在其他实施例中则是通过光激活，包括可见光或紫外辐射的光激活。交联基团包括但不限于不饱和基团，如乙烯基，丙烯基，肉桂酸盐，丙烯酸酯，二丙烯酸酯，低聚丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，二甲基丙烯酸酯，和寡聚甲基丙烯酸酯基团。由于许多皮质类固醇均为疏水，且期望降低或避免药物核心融入聚合物外科中以保持核心和外壳之间界限分明，聚合物外壳应当包含亲水聚合物，尤其是在最邻近结晶核心的涂层中。亲水聚合物涂层的示例包括但不限于：聚乙烯醇(PVA)，聚乙二醇(PEG)，聚环氧乙烷，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙基恶唑啉；或者，多糖或碳水化合物，如烷基纤维素，羟烷基纤维素，透明质酸，葡聚糖，肝素硫酸盐，硫酸软骨素，肝素，或藻酸盐；或蛋白质，如明胶，胶原，白蛋白，卵清蛋白，或聚氨基酸。
其他的适用聚合物的例子可以是从选自以下各项的单体制备而成：糖磷酸盐，烷基纤维素，羟烷基纤维素，乳酸，乙醇酸，β-丙内酯，β-丁内酯，γ-丁内酯，新戊内酯，α-羟基丁酸，α羟乙基丁酸，α-羟基异戊酸，α-羟基-β-甲基戊酸，α羟基己酸，α羟基异己酸，α羟基庚酸，α-羟基辛酸酸，α-羟基癸酸，α-羟基肉豆蔻酸，α-羟基硬脂酸，α-羟基木蜡酸和β-苯酚乳酸。
由于结晶药物核心占微粒重量的至少70％，微粒的总大小主要取决于结晶药物核心的大小。通常，聚合物外壳的厚度小于微粒总直径的约12％，或小于约5％，或小于约3％。雷斯蒂，微粒重量也主要是结晶核心的重要，由此得到高载药量。在优选实施例中，微粒包含90-98％w/w的结晶药物核心和2-10％w/w的聚合物外壳。
在多个实施例中，所述微粒的平均直径在50至800微米之间，或在60至250微米之间，或在80至150微米之间。
在其中一个优选实施例中，所述平均直径为150微粒且其标准偏差小于平均直径的50％。在另一个优选实施例中，所述平均直径为75微米且其标准偏差小于平均直径的50％。
微粒形成方法
本领域熟知在颗粒上形成聚合物涂层的方法。例如，标准技术包括溶剂蒸发/提取技术，水中干燥技术(例如参见美国专利4994281)，有机相分离技术(例如参见美国专利5639480)，喷雾干燥技术(例如参见美国专利5651990)，空气悬浮技术和浸涂技术。
在一种最优选的形式中，微粒形成方法如美国专利公开2007/003619所述，其以引用形式全文并入本申请。所述结晶药物核心包覆有一层或多层聚合物涂层，所述涂层共同形成聚合物外壳。例如，在一个方面中，可以使用浸涂技术来施与PVA聚合物涂层。简而言之，可以通过将过量PVA在60℃下溶于水中2小时，来形成1％PVA涂层水溶液(例如参见Byron and Dalby(1987),J.Pharm.Sci.76(1):65-67)。可选地，可以通过加热回流至约90-100℃来制备更高浓度的PVA溶液(例如3-4％)。微粒冷却后，可以添加到PVA溶液中并通过例如漩涡或搅拌来搅动。然后，通过例如具有适用于微粒的目径的滤纸进行过滤来从溶液中移出微粒。可选地，可以使用真空过滤来协助干燥。未处理的PVA聚合物涂层或薄膜易于渗透水和亲水药物。但是，在100-250℃温度范围内加热PVA 0-160个小时的情况下，随着温度的增加，结晶度增加且渗透性降低至约500倍(Byron and Dalby(1987),supra)。因此，在一些实施例中，PVA聚合物涂层可以加热到100-250℃、125-175℃或155-170℃之间，且持续时间为1秒-160小时，1分钟-10小时，或5分钟-2小时。最优选地，可以施加2-5层涂层来使涂层厚度达到5％。
在一个实施例中，微粒经过210-230℃温度范围内至少1小时的精密热处理步骤。出乎意料地，发现可以通过在此温度范围内加热微粒来精确控制器交联度和渗透性。更优选地，在220℃下进行1小时加热处理步骤。下文中将结合溶出性质和实施例6，进一步详细讨论，特定温度范围(210-230℃)热处理的微粒令人吃惊地达到了能够显著增加溶出半衰期的交联度和渗透性。
体外溶出特性
所述微粒结构允许得到基于溶出度的高度局部化给药体系。相应地，体外溶出特性，例如溶出半衰期，与体内持续释放时期具有相关性。
重要的是，应当认识到，溶出度模型被设计为提供相对于体内释放而言的加速溶出。反映实际体内溶出的IVIVA可能需要几个月才能完成。尽管如此，加速的USP第二类标准溶出度仍可用于提供多种制型的定性比较，并为体内释放行为提供预测指标。
图2展示了微粒结构对溶出速率的影响。更具体而言，图2展示了未包覆丙酸氟替卡松粉末(非结晶或极小晶体)、未包覆丙酸氟替卡松晶体和包覆丙酸氟替卡松晶体的体外释放曲线。所述溶出曲线清楚地表明结晶药物相对于非结晶药物具有更长的溶出半衰期和更小的初始突释。该趋势在包覆结晶药物相对于非包覆结晶药物中更为明显。溶出条件的其他细节记载在实施例部分中。
微粒形成过程还对溶出特性具有显著影响。尤其是，窄温度范围(例如210-230℃)精密加热处理的微粒，出乎意料地获得了显著高于以该范围以外温度热处理的微粒的溶出半衰期。使用美国药典第二类仪器的溶出度试验(溶出条件为：将3毫克所述微粒在25℃下溶于200毫升的溶出介质中，所述溶出介质为70％v/v甲醇和30％v/v水)，以160℃,190℃,220℃和250℃进行热处理的微粒的溶出曲线如图3A所示。与220℃以上或以下热处理的微粒相比，220℃热处理的微粒具有最缓慢和温和的初始突释。图3B展示了图3A的微粒的溶出半衰期。如图所示，以220℃热处理的微粒比其他微粒(均低于8小时)具有显著更长的溶出半衰期(12-20小时)。
实验结果表明，精密热处理(即以窄温度范围加热特定时长)能提供某些最能提高溶出半衰期从而增加持续释放时期的结构特性(包括，例如，交联度、结晶度、孔隙度和/或渗透性)。
体内释放特性
初步动物研究表明，本申请所述的皮质类固醇微粒能够在体室内(例如关节内空间)单次注射后，高度集中化地持续释放皮质类固醇药物达2-12个月，或更常见地，在单次注射后释放达2-9个月或达3-6个月。实施例10-13中更详细地讨论了实验结果。
出乎意料地，即使局部浓度超过了皮质类固醇EC50，皮质类固醇药物的血浆浓度仍在持续释放时期内的任何指定时间均保持了比局部浓度低得多的水平，且可以在7天后低于定量限。所述低血浆水平令任何临床显著HPA轴抑制降到最小。
此外，与已知载药微粒不同，所述皮质类固醇微粒未展示任何显著初始突释(局部或全身)。
体内释放特性证实了释放机制为伪零级，其中皮质类固醇药物以近乎恒定的速率释放，只要能在聚合物外壳中保持饱和溶液即可(例如保持60天以上或90天以上，或180天以上)，而无论初始载药量如何。另参见实施例10-13。
此外，其体内释放行为与体外溶出行为具有相关性。尤其是，以不同温度(220℃vs.130℃)热处理的微粒的体内释放行为与其体外溶出度相一致。另参见实施例8和11。
药物组合物
在一个实施例中，提供了一种药物组合物，包括多个微粒，所述微粒包含：(1)占所述微粒重量百分比70％以上的结晶药物核心，所述结晶药物核心含有氟替卡松或其药学可接受的盐或酯类的一种或多种的结晶；和(2)包封所述结晶药物核心的聚合物外壳，所述聚合物外壳与所述结晶药物核心相接触但不相混溶；其中，所述微粒在使用美国药典第二类溶出度仪进行溶出测试时的溶出半衰期为12-20小时，其中所述溶出条件为：将3毫克所述微粒在25℃下溶于200毫升的溶出介质中，所述溶出介质为70％v/v甲醇和30％v/v水。
在一个优选实施例中，所述结晶药物核心包含氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松中的至少一种。
在某些实施例中，所述微粒经过210-230℃温度范围内的热处理步骤。
在多个实施例中，所述微粒的平均直径在50至800微米之间，或在60至250微米之间，或在80至150微米之间。
在其他实施例中，所述结晶药物核心占微粒总重量的75％以上、80％以上、85％以上、90％以上或95％以上，且剩余部分为聚合物外壳。
在多个实施例中，该药物核心总重量的至少90％、至少95％、至少98％、至少100％是结晶形式。
在优选实施例中，指定药物组合物中的微粒直径可以经过定制或选择来符合特定给药方案。因此，在一个实施例中，提供了一种可注射组合物，其中90％以上的所述微粒的直径在100至300微米之间，尤其适合用于硬膜外注射。另一个实施例中，提供了一种可注射组合物，其中90％以上的所述微粒的直径在50至100微米之间，尤其适合用于关节内或眼内注射。
由于结晶药物的溶出速率与晶体尺寸相关，亦即，晶体越小，初始突释速率越高(参见图2)，因此，优选地，药物组合物中的微粒群具有窄粒径分布。因此，在一个实施例中，所述多个微粒的平均直径在50至300微米之间，且其标准偏差小于所述平均直径的50％。
在一个优选实施例中，所述平均直径为150微米之间，且其标准偏差小于所述平均直径的50％(例如用于硬膜外腔注射)。在另一个优选实施例中，所述平均直径为75微米，且其标准偏差小于所述平均直径的50％(例如用于关节内或眼内注射)。
在又一实施例中，所述药物组合物进一步包括供多个微粒悬浮的药学可接受的媒介物。优选地，皮质类固醇微粒与该媒介物混合后立即用于注射，由此皮质类固醇来不及溶解到媒介物之内，由此注射前不存在或基本不存在初始突释。
单位剂型
单位剂型是一种具有预定量的皮质类固醇微粒的药物组合物(包含所有上述实施例)，其在单次注射后能在特定时期内持续释放皮质类固醇。单位剂型内的皮质类固醇微粒数量取决于数种因素，包括给药方案(关节内、硬膜内或眼内)，患者的体重和年龄，炎症或疼痛的严重程度，或考虑到待治疗人员总体健康情况下的潜在副作用风险。
优选地，由于本申请所述的皮质类固醇微粒能够具有极小初始突释的零级释放，所述单位剂型中的初始载药可以根据所期望的持续释放时期来合理设计。
因此，在一个实施例中，提供用于注射入体室药物组合物的皮质类固醇的可注射单位剂型，所述可注射单位剂型包括：多个微粒，所述微粒包含：(1)占所述微粒重量百分比70％以上的结晶药物核心；和(2)包封所述结晶药物核心的聚合物外壳；其中，所述结晶药物核心含有氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松中的一种或多种的结晶，且所述聚合物外壳与所述结晶药物核心相接触但不相混溶；其中，所述单位剂型能够在2-20个月的时间内持续释放所述皮质类固醇，同时在所述体室内维持所述皮质类固醇的最低治疗有效浓度。
在又一实施例中，所述持续释放时期为2-9个月。
在又一实施例中，所述持续释放时期为3-6个月。
在又一实施例中，所述皮质类固醇的血浆浓度在7天后低于定量限。
在多个实施例中，所述单位剂型包含0.5-20mg皮质类固醇。在其他实施例中，所述单位剂型包含3-20mg皮质类固醇。
在多个实施例中，所述单位剂型还包括药学可接受的媒介物。优选地，所述媒介物在与皮质类固醇混合后立即进行注射，以避免药物溶解到媒介物中。优选地，由于不存在初始突释，在准备注射的正常操作时间内溶于媒介物中的任何皮质类固醇都不显著。与之相比，许多已知的载药持续释放制剂可能因初始突释而在操作时间内令媒介物饱和。
使用方法和给药方案
本申请所述的药物组合物和剂型用于注射入体室内进行高度局部化的皮质类固醇持续释放。所述体室通常包含封闭或半封闭的软组织和/或流体。所述注射指向软组织或该流体，且在其中释放所述皮质类固醇微粒。根据需要，可以使用成像系统例如超声或X射线装置来引导注射。
在一个实施例中，所述注射是关节内给药，以在滑膜或滑液中持续释放皮质类固醇。
在又一个实施例中，所述注射是对硬膜外腔给药，以持续释放皮质类固醇。
在又一个实施例中，所述注射是对关节内或玻璃体内给药，以在玻璃体内持续释放皮质类固醇。
在又一个实施例中，所述注射是对手术形成凹穴或植入物附近天然空间给药，以在此持续释放皮质类固醇，用于减轻由于膜囊收缩(例如，植入后)或瘢痕形成相关的疼痛和/或炎症。
可使用本发明制剂治疗的疾病
各实施例中提供了对减轻严重和/或疼痛的长效治疗或疗法。虽然这些实施例中用治疗骨关节炎、风湿性关节炎和其他关节病相关的关节痛作为举例，但不应认为本发明仅用于该用途。相反，应当理解，本发明的实施例可用于，通过对关节内和关节周围空间、硬膜外腔、眼睛玻璃体或具有瘢痕形成的植入物附近空间给药，治疗其他形式的疼痛和/或炎症。
因此，可以通过关节内注射本申请所述的药物组合物和单位剂型来治疗的疾病和病症包括，但不限于，骨关节炎，类风湿性关节炎或损伤诱导关节炎，狼疮，创伤性关节炎，风湿性多肌痛，手术后关节疼痛，椎间关节病/炎症，腱鞘炎，滑囊炎，筋膜炎，强直性脊柱炎。
在其他实施例中，可以通过硬膜外腔注射来治疗的疾病和病症包括，但不限于，脊椎椎间盘突出症，颈椎、胸椎或腰椎神经炎症，神经根压迫导致的慢性腰痛。
在其他实施例中，可以通过眼内或玻璃体内注射来治疗的疾病和病症包括，但不限于，糖尿病性黄斑水肿和葡萄膜炎。
在其他实施例中，可以通过具有瘢痕形成的植入物附近空间注射来缓解的疼痛和炎症涉及复发性囊膜收缩(如乳房植入物)和瘢痕疙瘩控制。
因此，在一个实施例中，提供了用于减轻患者炎症或解除疼痛的方法，包括：通过体室注射给药，向患者提供治疗有效剂量的皮质类固醇持续释放的药物组合物，其中所述药物组合物包含多个微粒，所述微粒包含：(1)占所述微粒重量百分比70％以上的结晶药物核心；和(2)包封所述结晶药物核心的聚合物外壳；其中，所述结晶药物核心含有氟替卡松或其药学可接受的盐或酯类中的一种或多种的结晶，且所述聚合物外壳与所述结晶药物核心相接触但不相混溶。
在一个优选实施例中，所述结晶药物核心含有选自氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松中的至少一种的结晶。
在多个实施例中，所述微粒在210-230℃温度范围内进行热处理步骤。
在多个实施例中，所述多个微粒的平均直径在50至800微米之间，或在60至250微米之间，或在80至150微米之间。
在优选实施例中，可以定制或选择指定药物组合物中的微粒直径，以符合特定给药方案。因此，在一个实施例中，提供了一种可注射组合物，其中90％以上的所述微粒的直径在100至300微米之间，尤其适合用于硬膜外注射。另一个实施例中，提供了一种可注射组合物，其中90％以上的所述微粒的直径在50至100微米之间，尤其适合用于关节内或眼内注射。
在其他实施例中，所述结晶药物核心含量占微粒总重量的75％以上、80％以上、85％以上、90％以上或95％以上，且剩余部分为聚合物外壳。
在多个实施例中，该药物核心总重量的至少90％、至少95％、至少98％、至少100％是结晶形式。
在某些实施例中，所述组合物在使用美国药典第二类溶出度仪进行溶出测试时的溶出半衰期为12-20小时，其中所述溶出条件为：将3毫克所述微粒在25℃下溶于200毫升的溶出介质中，所述溶出介质为70％v/v甲醇和30％v/v水。
在其他实施例中，所述组合物在使用美国药典第二类溶出度仪进行溶出测试时的溶出半衰期为12-20小时，其中所述溶出条件为：将3毫克所述微粒在25℃下溶于200毫升的溶出介质中，所述溶出介质为70％v/v甲醇和30％v/v水。
在一个特定实施例中，还提供了一种减轻患者炎症和疼痛的方法，包括通过以治疗有效剂量的药学制剂的关节内注射向患者给药，以持续释放包含多种包覆型微粒的皮质类固醇，所述包覆型微粒的平均粒径为50微米和350微米，且所述微粒中的皮质类固醇占其重量的70％以上。
在又一实施例中，提供一种在患者体室内治疗炎症或解除疼痛的方法，包括向体室内单次注射具有多个微粒的单位剂量，所述微粒包含：(1)占所述微粒重量百分比70％以上的结晶药物核心；和(2)包封所述结晶药物核心的聚合物外壳；其中，所述结晶药物核心含有氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松中的一种或多种的结晶，且所述聚合物外壳与所述结晶药物核心相接触但不相混溶，其中该可注射剂型能够持续释放皮质类固醇2-12个月，通式在体室内保持皮质类固醇最小有效治疗浓度。
其他特定实施例包括：
所述微粒的平均直径在50-800微米之间。
所述微粒的平均直径在60-250微米之间。
所述微粒的平均直径在80-150微米之间。
所述皮质类固醇选自氟替卡松、糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松。
所述皮质类固醇是氟替卡松(丙酸氟替卡松)的药学可接受酯类前药。
所述制剂在允许所述皮质类固醇与所述患者的感染关节之间直接作用的位点给药。
持续释放指的是至少3个月。
其中炎症和疼痛是关节炎关节痛。
其中用于持续释放的药学制剂包括以至少一种生物可降解或生物可侵蚀聚合物包覆的基本纯净的皮质类固醇大颗粒。
其减轻或消除皮质类固醇药物初始突释。
所述聚合物包括聚乳酸、聚乙烯醇和聚对二甲苯(ParyleneTM)中至少一种。
本申请所述方法中给药的氟替卡松的全身性水平不产生临床显著性轴抑制。
患者的炎症和疼痛源于骨关节炎、风湿性关节炎或损伤导致的关节液中的至少一种。
皮质类固醇为恒定持续释放或近似恒定持续释放。
所述疾病进程因关节空间中维持恒定低水平类固醇而减缓或停止。
所述皮质类固醇微粒与媒介物混合物立即用于注射，由此皮质类固醇来不及融入媒介物，因此不存在或基本不存在药物初始突释。
本方法的全身性副作用低于其他疗法。
在本发明的范围内，所述皮质类固醇选自氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松。更优选地：
所述皮质类固醇为丙酸氟替卡松。
所述皮质类固醇沿所述第一聚合物涂层的扩散，在所述持续释放时期内呈现出伪零级动力学。
所述第一聚合物涂层在持续释放时期结束前(这是与其他持续释放制剂相比的差别之一)不会降解。
所述第一聚合物涂层在所述持续释放时期内维持结构完整性。
所述微粒的最大维度在50-250微米之间。
所述微粒的最大维度在50-150微米之间。
所述皮质类固醇在所述涂层溶液中基本不溶。
所述皮质类固醇疏水，且所述第一聚合物涂层亲水。
所述聚合物外壳包含一种或多种相同或不同的聚合物外壳，且可以包含聚合物或共聚物，所述聚合物或共聚物包含至少一种选自以下各项的单体：糖磷酸盐，烷基纤维素，羟烷基纤维素，乳酸，乙醇酸，β-丙内酯，β-丁内酯，γ-丁内酯，新戊内酯，α-羟基丁酸，α羟乙基丁酸，α-羟基异戊酸，α-羟基-β-甲基戊酸，α羟基己酸，α羟基异己酸，α羟基庚酸，α-羟基辛酸酸，α-羟基癸酸，α-羟基肉豆蔻酸，α-羟基硬脂酸，α-羟基木蜡酸，β-苯酚乳酸，乙烯醋酸乙烯酯和乙烯醇。
所述聚合物涂层通过空气悬浮技术施加于所述核心颗粒。
所述聚合物涂层通过浸涂技术施加于所述核心颗粒。
根据上述描述，可以对本申请的体系、方法和产品进行上述和其他改变。一般而言，在权利要求书中所用的术语不应理解为将本发明限制在本说明书和权利要求书所公开的特定实施例中，但应当理解为包含所有的可能实施方式，以及所述权利要求的保护对象的所有等同形式。相应地，本发明不应当收到公开内容的限制，其范围应完全由权利要求所确定。
实施例
实施例1
制备结晶药物核心的一般程序
向丙酸氟替卡松(FP)粉末(1克)中加入甲醇(100毫升)，并将该悬浮液搅拌加热直至获得澄清的溶液。将烧瓶在室温下放置过夜，形成针状晶体。使用布氏漏斗收集晶体，在40-50℃下2小时彻底烘干。将干燥的FP颗粒连同单层玻璃微珠加入到80-170微米目筛。在包括FP颗粒和珠粒的筛下面加入30-60微米网状筛，然后摇动3-4分钟。将80-170微米目筛替换为干净的80-170微米筛，将2000微米目筛置于其顶部(可选)，并将这叠筛连接到布氏漏斗。将包含FP颗粒和珠粒的80-170微米目筛中的内容物轻轻倒入2000微米目筛中来收集玻璃珠，并用去离子水(DI-H2O)抽吸洗涤。去下2000微米筛目，用去离子水(DI-H2O)抽吸洗涤80-150微米目筛中的内容物。通常DI-H2O的总用量为200-300毫升。可选地，可用吐温80(0.1％w/v)洗涤筛中内容物，然后水洗，或将玻璃珠替换为用玻璃棒在212微米目筛中轻柔研磨。在80-170微米和30-60微米目筛中的内容物分别在40℃下干燥，并将干燥后的材料合并用于聚合物涂层。
实施例2
结晶药物核心的尺寸分布
取1克丙酸氟替卡松(FP)粉末(CAS 80474-14-2)，在电热板上溶解于100毫升ACS级甲醇中，得到清澈的最终溶液。将该溶液在室温下冷却并静置24小时。将所得晶体过滤、过筛，并收集低于180微米筛目(-180微米)的晶体，用0.1％吐温80水溶液清洗，并用蒸馏水洗涤两次，在40℃下干燥3小时。用该方法得到940毫克丙酸氟替卡松晶体(94％产率)。图4A和4B所示为所得的平均粒径和粒径分布。
图4A所示为丙酸氟替卡松的粒径分布图，平均粒径为约110微米的单分散分布，标准偏差为约41微米。所述粒径的颗粒可以通过23克针(内径320微米)容易地注射。
作为比较，图4B所示为曲安奈德(TraimcinoloneAcetonide，KenalogTM))的粒度分布图。平均粒径约20微米。该分布相对较宽，在约1微米处有第二个峰值，标准偏差为约13微米。所述小颗粒促成了现有技术中此类型制剂中常见的突释效果。另参见图6。
实施例3
包覆结晶药物核心的一般程序
用聚乙烯醇(含2％w/v PVA的25％v/v异丙醇水(DI-H2O)溶液)包覆根据实施例1制备的干燥FP结晶，其中使用了VFC-LAB微型台式流化床包衣机系统(Vector公司)，并采用了以下参数范围：
气流流量,50-60L min-1；
喷嘴气压,5.0-25psi；
泵速,10-35rpm；
进气温度,99℃；
排气温度,35-40℃；
喷涂开/关周期:0.1/0.3min。
用定量1H核谱核磁共振(NMR)法，通过将药品中的FP和PVA谐振相对信号强度与校准标准(参见实施例3)的相应信号进行比较，周期性地测量PVA含量。药品中的最终目标PVA浓度在0.1-20％w/w范围内，或优选为2-10％w/w的范围内。持续进行颗粒的包覆，直到达到PVA所需量。然后对包覆颗粒在40℃下进行1小时的烘箱干燥。用150微米筛目和53微米筛目限定的筛叠对干燥的包覆颗粒过筛。
实施例4
NMR分析测定微粒中的药物含量
使用NMR分析，通过用已知数量的纯净药物样品进行校准，来测定微粒中的药物核心含量和聚合物外壳。
NMR系统包括Bruker Spectrospin 300MHz的磁铁，Bruker B-ACS120自动进样器，BrukerAvance II 300控制台，以及布鲁克BBO 300MHzS15mm Z梯度探针。用五个丙酸氟替卡松已知样品制备校准曲线，且以NMR级d6-DMSO制得PVA浓度。在两个样品上进行质子(1H)NMR：第一个样品中仅含有纯丙酸氟替卡松，第二个样品含PVA包覆的氟替卡松。每个样品均为手动加载并在20赫兹的磁铁内部内旋转。将探针对质子(1H)NMR调整匹配。当第一个样品位于磁体内时，对磁铁进行手动匀场。每个样品在1.5小时内进行1024次扫描整合。氟替卡松峰值从5.5整合至6.35ppm，且PVA峰值从4.15整合至4.7ppm(参见图5)。使用这种方法，最终完成的包覆氟替卡松颗粒测定为包含占包覆颗粒总重量的2.1％的PVA。假设颗粒形状为球形，平均粒径为100μm，则这代表包覆厚度约为7微米。
实施例5
体外溶出度分析
向每个USP第二类溶出系统的容器(1000毫升容量)中加入溶出介质和3mg的PVA包覆FP颗粒。溶出介质通常由5-90％v/v的醇-水混合物组成，其中所述醇可以是甲醇，乙醇，和异丙醇。所用溶出介质的体积在50-750毫升之间。溶出介质的温度维持在室温下或在5-45℃的范围内的温度。在预定时间点上，定期从溶出介质中取出小份试样，储存用于后续分析，例如紫外-可见吸收光谱法或高效液相色谱法分析。
如下为一组特定的溶出条件：
溶出药物：3mg PVA-包覆FP颗粒；
溶出介质：200ml 70％v/v乙醇和30％v/v水
溶出温度：25℃。
实施例6
热处理和对溶出的影响
对根据实施例2制备的包覆型微粒进行热处理，即，特定时长的热处理。具体地讲，在硼硅酸盐培养皿的内部衬以铝箔并铺展单层PVA包覆FP颗粒。用穿孔铝箔覆盖培养皿。烘箱预加热到所需设定点，并且将样品加热处理预定时间量。温度设定点分别为160℃，190℃，220℃和250℃。
图3A所示为在上述温度下经过热处理的微粒的溶出曲线。溶出条件如下：取3毫克PVA包覆的FP微粒，于25℃溶解在200毫升溶出介质)70％v/v乙醇和30％v/v水)中。分析所得浓度-时间数据(例如，相衰变模型)，得到溶出半衰期(如图3B所示)。
如图3A所示，相对于温度处理高于或低于220℃的微粒，220℃加热处理的微粒具有最慢最温和的初始释放。
图3B所示为图3A中的微粒的溶出半衰期。如图所示，在220℃下加热处理微粒的溶出半衰期(12-20小时)显著长于其他微粒(均低于8小时)。
实施例7
动物研究(羊)中采用的持续释放(SR)制剂
根据实施例1制备干燥FP结晶并以聚乙烯醇(含2％w/v PVA的25％v/v异丙醇水(DI-H2O)溶液)包覆，其中使用了VFC-LAB微型台式流化床包衣机系统(Vector公司)，并采用了以下参数范围：气流流量,50-60L/min；喷嘴气压,23psi；泵速,15rpm；进气温度,99℃；排气温度,35-40℃；喷涂开/关周期:0.1/0.3min。
然后，将所得的微粒在130℃下进行3小时热处理。
该微粒的平均直径在60-150微米范围内。根据实施例4中描述的方法进行NMR分析得知，所得的微粒的PVA含量为2.4％。
实施例8
动物研究(犬)中采用的持续释放(SR)制剂
根据上述方法制备干燥FP结晶并以聚乙烯醇(含2％w/v PVA的25％v/v异丙醇水(DI-H2O)溶液)包覆，其中使用了VFC-LAB微型台式流化床包衣机系统(Vector公司)，并采用了以下参数范围：气流流量,50-60L min-1；喷嘴气压,8.0psi；泵速,25rpm；进气温度,99℃；排气温度,35-40℃；喷涂开/关周期:0.1/0.3min。
然后，将所得的微粒在220℃下进行1.5小时热处理。
该微粒的平均直径在60-150微米范围内。根据实施例4中描述的方法进行NMR分析得知，所得的微粒的PVA含量为4.6％。
图6所示为根据实施例8制备的微粒与根据实施例7制备的微粒的溶出曲线的对比。此外，图6进一步展示了另一种皮质类固醇(曲安奈德)和丙酸氟替卡松粉末(未包覆，非结晶，或非常小，小于10微米结晶)的溶出曲线。两种包覆FP微粒(实施例7和8)均表现出比FP粉末和曲安奈德长得多的溶出半衰期和较低的初始突释。此外，如图所示，经过220℃加热处理的微粒的溶出半衰期比以类似方法制备但以130℃进行热处理(实施例7)的微粒更长。
如下为一组特定的溶出条件：
溶出药物：3mg PVA-包覆FP颗粒；
溶出介质：200ml 70％v/v乙醇和30％v/v水
溶出温度：25℃。
实施例9
悬浮/注射用制剂
使用反复过程制取包覆颗粒的优化悬浮制剂，由此评估不同浓度的不同悬浮液保持包覆颗粒悬浮的能力。然后，将分布最均匀的制剂用18-25号针进行注射。通过HPLC测定微粒转移效率。1％CMC溶液提供的悬浮浓度最大，23号针头可提供充足的注入效率。
灭菌。在琥珀色小瓶中对聚合物包覆的氟替卡松颗粒蒸汽灭菌(122℃，16psi，30分钟)。根据1H NMR光谱和HPLC分析，灭菌过程没有影响制剂的化学组成。参见图5。500mlUSP第二类系统中的体外研究证实，该无菌材料的氟替卡松与高压灭菌前的同一材料具有相同的释放曲线。
实施例10
体内药代动力学(PK)研究(羊)
在非GLP探索性研究中，使用23G针结核菌素注射器对羊(n＝4)左侧膝关节进行单次关节内注射后，进行3个月的局部毒性和药物浓度水平评估。可注射剂型为0.5毫升根据实施例7制备的20毫克缓释丙酸氟替卡松(EP-104)。
在整个研究期间进行临床观察，并在研究结束时进行组织病理学分析，以评估局部毒性。为了评估处理后的膝关节中的丙酸氟替卡松浓度水平，在指定的时间点采集滑液样品。在整个研究期间采集血液以确定血浆浓度水平。通过HPLC-MS测量血浆氟替卡松水平(Mistry N,et al.Characterisation of impurities in bulk drug batches offluticasone propionate using directly coupled HPLC-NMR spectroscopy and HPLC-MS.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 16(4):697-705,1997)。同时还评估了死亡率，发病率和体重。
所有膝关节中均未在临床观察期间发生变化或在3个月后发生病理变化。整个研究期间未发生死亡或发病，且羊体重增加。
3个月时，检测滑液中的丙酸氟替卡松的浓度(n＝4；11.51，9.39，13.22和18.89ng/mL)。与滑液相比，血浆中的浓度水平较低，且下降速度更快。第70日时，丙酸氟替卡松的血浆浓度低于量化界限(BQL，0或低于0.3ng/mL)图7所示为整个研究期间的血浆和滑液浓度。
值得注意的是，实验时期内，不存在突释，并持续保持了局部浓度。丙酸氟替卡松的EC50报告为7-30pg/ml。(H,et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamicevaluation of fluticasone propionate after inhaled administration,Europeanjournal of clinical pharmacologyFeb；53(6):459-67,1998)。值得注意的是，90天后，FP在滑液中保持了可观的局部浓度(n＝4；11.51,9.39,13.22,和18.89ng/mL)，并高于EC 50水平，而血浆浓度不再处于可测得水平(血浆浓度在第70天达到BQL)。
作为比较，图7所示为人体受试对象中的己曲安奈德(40毫克)的释放曲线。(Derendorf H,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoidsuspensions after intra-articular administration.Clinical Pharmacology andTherapeuticsMar；39(3):313-7(1986))。如图所示，己曲安奈德的释放在显著的初始突释之后迅速下降。尽管具有高得多的初始剂量，其释放的持续时间显著低于本申请描述的包覆FP微粒。
皮质类固醇微粒的PK曲线形状与己曲安奈德实质不同。历时60天的缓慢上升和近恒速的释放证实其为伪零级释放机制，其中无论原载药量如何，只要可在聚合物壳中(例如为60天)保持饱和溶液，所述皮质类固醇药物即可近恒速释放。
第90天，将动物安乐处死，切除关节用于组织学分析。临床检查未发现安全或毒性问题。接受注射的关节组织学检查未见异常(图8A，8B和8C)。
实施例11
体内药代动力学(PK)研究(犬)
根据实施例8中制备延长释放的丙酸氟替卡松制剂(EP 104IAR)。通过为时60天的研究来在比格犬(n＝32)膝内评估该制剂的体内释放特性。对两组每组雄性和雌性犬只共16只进行了评估。第1组(n＝8雌8雄)给予关节内注射0.6mg EP-104IAR目标剂量(低剂量组)。第2组给予关节内注射12mg EP-104IAR的目标剂量(高剂量组)。
在注射后7，29，46，和60天采集滑液和血浆，并在这些时间点上评估软骨组织的药物浓度和微观变化。还进行了死亡率检查，临床观察和体重测量。在给药前、第3天、第5天、第7天，及其后每周两次直到尸体剖检(包括剖检当日)，从所有存活的动物采集血液用于血浆生物分析。第7、29、46或60天安乐处死每组每种性别各两只动物。尸体剖检前，采集滑液用于生物分析。
实验结果：
在低剂量组中，在任何取样时间点均未见可测量浓度的血浆游离丙酸氟替卡松，表明药物存留在关节内。参见图9。
在高剂量组中，在注射后第3天检测到可测量但较低的血浆浓度(0.2至0.5ng/mL范围内)。另一方面，在滑液和组织局部浓度的药物是在整个期间显著更高这项研究的。见图10。
在两个剂量组中，滑液中的丙酸氟替卡松最高浓度通常发生在第7天，其浓度范围为3-25ng/mL(低剂量组，图9)和179-855ng/mL(高剂量组，图10)。在低剂量组中，第60天时检测到可测量的滑液丙酸氟替卡松浓度，但其浓度低于该采集时间点的定量下限(1.0ng/mL)。高剂量动物组中，第60天时的滑液丙酸氟替卡松浓度为97-209ng/mL。
实施例12
对比结果：羊vs.犬研究
图6所示为微粒形成期间热加工步骤对溶出特性的影响。特别是，经过精密热加工步骤(220℃，1.5小时)的微粒比以低得多的温度进行热处理步骤(130℃，3小时)的微粒表现出显著较长的溶出半衰期。结果表明，220℃精密热加工步骤在聚合物壳中引起的某些结构变化，反过来改变了其渗透特性。
将经过不同热加工步骤的微粒用于对羊(130℃热处理)和犬(220℃热处理)的研究中，并分别在实施例9和10中讨论其在体内的持续释放行为。
图11所示为对羊和犬的研究中测得的血浆浓度对比。如图所示，虽然羊接收的剂量(0.25mg/kg)远低于犬(1.2mg/kg)，但第3天后，羊研究中的血浆浓度远高于犬研究中的浓度。此外，犬中的血浆浓度在变得不可测量之前基本恒定。与此相反，羊中的血浆浓度在释放期间具有更多变化。该结果表明，在微粒形成的热加工步骤对所述体内释放行为具有显著影响，类似于其对体外溶出行为的影响(参见实施例8)。
实施例13
初始突释缺失
根据实施例8制备丙酸氟替卡松微粒，取平均直径在50-100微米范围内的微粒用于研究注射后头两天的血浆药代动力学(PK)。两组犬(每组n＝3)分别注射2毫克剂量(低剂量)和60毫克剂量(高剂量)。
大多数缓释制剂预期会在给药的头48小时内出现初始突释或血浆峰值。然而，出乎意料的是，根据本发明的实施例所制的FP缓释制剂未见该初始突释。如图12所示，高剂量组在头2天内完全未见初始突释或峰值，且所有样本均低于定量限(尽管尚可检测)。低剂量组中，只有一个样本具有可检测浓度，但低于可计量界限。据此，本申请所述的持续释放制剂能够高度局部化地进行皮质类固醇(例如丙酸氟替卡松)给药，同时将全身皮质类固醇保持在低于可能导致任何临床显著HPA轴抑制的水平以下。值得一提的是，即使在高剂量组中，也完全不存在初始突释，这表明体内释放是零级或伪零级释放模式。
所有在本说明书和/或在申请数据表中列出的上述美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物，均通过引用方式全文并入本申请。

Claims (45)

1.一种药物组合物，包括：
多个微粒，所述微粒包含：
（1）占所述微粒重量的70% w/w以上的结晶药物核心，所述结晶药物核心含有氟替卡松或其药学上可接受的盐或酯的一种或多种结晶；和
（2）包封所述结晶药物核心的聚合物外壳，所述聚合物外壳包含聚乙烯醇（PVA），并且该聚合物外壳与所述结晶药物核心相接触但不相混溶；
其中，所述微粒在使用美国药典第二类溶出度仪进行溶出测试时的溶出半衰期为12-20小时，其中溶出条件为：将3毫克所述微粒在25°C下置于200毫升的溶出介质中，所述溶出介质为70% v/v 甲醇和30% v/v水；
其中，所述聚合物外壳在210-230°C的温度范围内热处理至少1小时。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述多个微粒的平均直径在80至150微米之间，且其标准偏差小于所述平均直径的50%。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述多个微粒的平均直径为60-150微米。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述多个微粒的所述平均直径为150微米，且其标准偏差小于所述平均直径的50%。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，90%以上的所述微粒的直径在100至300微米之间。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，90%以上的所述微粒的直径在50至100微米之间。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述结晶药物核心包含氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松或其组合。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述结晶药物核心包含占比100%的丙酸氟替卡松。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述微粒包含90-98%w/w的结晶药物核心和2-10% w/w的聚合物外壳。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，进一步包括供所述多个微粒悬浮的药学可接受媒介物。
11.一种药物组合物，包括：
多个微粒，所述微粒包含：
（1）占所述微粒重量的70% w/w以上的结晶药物核心，所述结晶药物核心含有氟替卡松或其药学可接受的盐或酯的一种或多种结晶；和
（2）包封所述结晶药物核心的聚合物外壳，所述聚合物外壳包含聚乙烯醇，并且该聚合物外壳与所述结晶药物核心相接触但不相混溶；
其中，所述微粒在210-230°C的温度范围内热处理至少1小时。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，90%以上的所述微粒的直径在100至300微米之间。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，90%以上的所述微粒的直径在50至100微米之间。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述结晶药物核心包含氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松或其组合。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述结晶药物核心包含占比100%的丙酸氟替卡松。
16.根据权利要求12-13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述微粒包含90-98% w/w的结晶药物核心和2-10% w/w的聚合物外壳。
17.用于注射入体室的皮质类固醇的单位剂型，包括：
多个微粒，所述微粒包含：
（1）占所述微粒重量的70% w/w以上的结晶药物核心；和
（2）包封所述结晶药物核心的聚合物外壳；
其中，所述结晶药物核心含有氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松中的一种或多种结晶，且所述聚合物外壳包含聚乙烯醇（PVA），并且该聚合物外壳与所述结晶药物核心相接触但不相混溶；
其中，所述单位剂型能够在2-12个月的时间内持续释放所述皮质类固醇，同时在所述体室内维持所述皮质类固醇的最低治疗有效浓度；
其中，所述聚合物外壳在210-230°C的温度范围内热处理至少1小时。
18.根据权利要求17所述的单位剂型，其特征在于，所述体室为关节、硬膜外腔、玻璃体空间、手术形成空间或植入体附近的空间。
19.根据权利要求17或18所述的单位剂型，其特征在于，在所述2-12个月的持续释放时间内，所述皮质类固醇在所述体室内局部释放，并在注射完成7天后提供低于可计量界限的血浆皮质类固醇浓度。
20.根据权利要求17或18所述的单位剂型，其特征在于，所述多个微粒的平均直径在50至150微米之间，且其标准偏差小于所述平均直径的50%。
21.根据权利要求17或18所述的单位剂型，其特征在于，所述微粒包含90-98% w/w的结晶药物核心和2-10% w/w的聚合物外壳。
22.一种药物组合物在制备用于在患者需要时减轻炎症或应对疼痛的药物中的用途，包括：通过体室注射向患者给药，以提供皮质类固醇的持续释放，其中所述药物组合物包含多个微粒和药学可接受媒介物，所述微粒包含：
（1）占所述微粒重量的70% w/w以上的结晶药物核心；和
（2）包封所述结晶药物核心的聚合物外壳；
其中，所述结晶药物核心含有氟替卡松或其药学可接受的盐或酯中的一种或多种结晶，且所述聚合物外壳包含聚乙烯醇，并且该聚合物外壳与所述结晶药物核心相接触但不相混溶；
其中，所述微粒在被制入所述药物组合物之前，先在210-230°C的温度范围内进行热处理。
23.根据权利要求22所述的用途，其特征在于，所述微粒的平均直径在50-400微米之间。
24.根据权利要求22或23所述的用途，其特征在于，90%以上的所述微粒的直径在100至300微米之间，或90%以上的所述微粒的直径在50至100微米之间。
25.根据权利要求22或23所述的用途，其特征在于，所述结晶药物核心包含丙酸氟替卡松。
26.根据权利要求22或23所述的用途，其特征在于，所述药物组合物的给药包括：向所述患者的感染关节进行关节内注射。
27.根据权利要求26所述的用途，其特征在于，患者的所述炎症或疼痛是源于骨关节炎，类风湿性关节炎或损伤诱导的关节炎中的至少一种。
28.根据权利要求22或23所述的用途，其特征在于，所述药物组合物的给药包括：向所述患者的硬膜外腔注射所述药物组合物。
29.根据权利要求28所述的用途，其特征在于，患者的所述炎症或疼痛是源于脊椎椎间盘突出症，颈椎、胸椎或腰椎神经的炎症，神经根压迫造成的慢性腰痛中的至少一种。
30.根据权利要求22或23所述的用途，其特征在于，所述药物组合物的给药包括：向所述患者的玻璃状体注射所述药物组合物。
31.根据权利要求30所述的用途，其特征在于，患者的所述炎症或疼痛是源于糖尿病性黄斑水肿或葡萄膜炎。
32.根据权利要求22或23所述的用途，其特征在于，所述药物组合物的给药包括：向具有瘢痕组织的植入体附近空间注射所述药物组合物。
33.根据权利要求32所述的用途，其特征在于，患者的所述炎症或疼痛是源于复发性囊收缩或瘢痕疙瘩。
34.根据权利要求22或23所述的用途，其特征在于，用于持续释放的所述药物组合物的结晶药物核心包含纯净的皮质类固醇，且占所述微粒重量的至少90% w/w。
35.根据权利要求22或23所述的用途，其特征在于，所述微粒在使用美国药典第二类溶出度仪进行溶出测试时的溶出半衰期为12-20小时，其中溶出条件为：将3毫克所述微粒在25°C下置于200毫升的溶出介质中，所述溶出介质为70% v/v 甲醇和30% v/v水。
36.根据权利要求22或23所述的用途，其特征在于，所述皮质类固醇的持续释放延续2-12个月。
37.根据权利要求22或23所述的用途，其特征在于，所述药物组合物的微粒与所述媒介物混合后立即用于注射。
38.用于形成包覆型微粒的方法，包括：
提供包含皮质类固醇的一种或多种结晶的结晶药物核心；
用含有聚乙烯醇和溶剂的聚合物溶液进行一层或多层涂覆，以形成聚合物外壳；
让所述溶剂干燥以提供包覆型微粒；以及
在210-230°C下加热所述包覆型微粒至少1小时；
其中，所述皮质类固醇为丙酸氟替卡松。
39.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，加热所述包覆型微粒不超过2小时。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其特征在于，所述结晶药物核心是纯净的丙酸氟替卡松或其药学可接受的酯类。
41.一种药物组合物在制备用于在患者需要时减轻炎症或应对疼痛的药物中的用途，包括：
通过向体室进行单次注射，向患者给送用于皮质类固醇持续释放的单位剂型的所述药物组合物，其中所述单位剂型包含多个微粒和药学可接受媒介物；
其中，所述微粒包含：
占所述微粒重量的70% w/w以上的结晶药物核心；和
包封所述结晶药物核心的聚合物外壳；
其中，所述结晶药物核心含有选自氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松的皮质类固醇的一种或多种的结晶，且所述聚合物外壳包含聚乙烯醇，并且该聚合物外壳与所述结晶药物核心相接触但不相混溶；且
其中，所述单次注射后，所述皮质类固醇在2-12个月的时间内持续释放，同时在所述体室内维持其最低治疗有效浓度；
其中，所述聚合物外壳在210-230°C的温度范围内热处理至少1小时。
42.根据权利要求41所述的用途，其特征在于，所述体室为关节、硬膜外腔、玻璃体空间、手术形成空间或具有瘢痕组织的植入体附近的空间。
43.根据权利要求41或42所述的用途，其特征在于，所述2-12个月的持续释放时间内，所述皮质类固醇在所述体室内局部释放，并在注射完成7天后提供低于可计量界限的血浆皮质类固醇浓度。
44.根据权利要求41或42所述的用途，其特征在于，所述多个微粒的平均直径在50至150微米之间，且其标准偏差小于所述平均直径的50%。
45.根据权利要求41所述的用途，其特征在于，向患者给药包括：使用权利要求17-21中任一项的所述单位剂型给药。
CN201480029838.1A 2013-03-21 2014-03-21 可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛的方法 Active CN105517536B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910668623.9A CN110575445B (zh) 2013-03-21 2014-03-21 可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛的方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361804185P 2013-03-21 2013-03-21
US61/804,185 2013-03-21
PCT/US2014/031502 WO2014153541A1 (en) 2013-03-21 2014-03-21 Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910668623.9A Division CN110575445B (zh) 2013-03-21 2014-03-21 可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105517536A CN105517536A (zh) 2016-04-20
CN105517536B true CN105517536B (zh) 2019-08-16

Family

ID=50686191

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910668623.9A Active CN110575445B (zh) 2013-03-21 2014-03-21 可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛的方法
CN201480029838.1A Active CN105517536B (zh) 2013-03-21 2014-03-21 可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛的方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910668623.9A Active CN110575445B (zh) 2013-03-21 2014-03-21 可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛的方法

Country Status (17)

Country Link
US (5) US9987233B2 (zh)
EP (2) EP2976062B1 (zh)
JP (3) JP6230691B2 (zh)
KR (2) KR102069473B1 (zh)
CN (2) CN110575445B (zh)
AU (2) AU2014235854B2 (zh)
BR (1) BR112015024234B1 (zh)
CA (1) CA2907765C (zh)
CL (1) CL2015002826A1 (zh)
HK (1) HK1219433A1 (zh)
IL (2) IL241718B (zh)
MX (1) MX2015013457A (zh)
NZ (1) NZ713029A (zh)
RU (1) RU2015144689A (zh)
SG (2) SG10201604814WA (zh)
TW (1) TWI686213B (zh)
WO (1) WO2014153541A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110575445B (zh) 2013-03-21 2023-08-18 优普顺药物公司美国分部 可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛的方法
CN107106506A (zh) * 2014-09-19 2017-08-29 优普顺药物公司 用于治疗剂的超局部化释放的可注射微粒
GB201505527D0 (en) 2015-03-31 2015-05-13 Jmedtech Pte Ltd Composition
CN108883070A (zh) * 2015-07-23 2018-11-23 爱瑞制药公司 用于治疗眼病的玻璃体内药物递送系统
TW201726145A (zh) * 2015-10-13 2017-08-01 弗萊斯恩醫療公司 用於維持皮質類固醇滑液濃度之皮質類固醇調配物
ES2672993T3 (es) * 2015-10-27 2018-06-19 Eupraxia Pharmaceuticals Inc. Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales
DE102016216182A1 (de) * 2016-08-29 2018-03-01 Tetec Tissue Engineering Technologies Ag Kombination, insbesondere zum Behandeln eines Knorpeldefekts
EP3595776A4 (en) * 2017-03-17 2020-09-30 Flexion Therapeutics, Inc. FLUTICASONE SUSTAINED-RELEASE FORMULATIONS AND THEIR PROCEDURES FOR USE
CA3078555A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Foundry Therapeutics, Inc. Implantable depots for the controlled release of therapeutic agents
US10976461B2 (en) * 2017-10-17 2021-04-13 California Institute Of Technology Sub-surface imaging of dielectric structures and voids via narrowband electromagnetic resonance scattering
WO2019119177A1 (zh) * 2017-12-18 2019-06-27 深圳市大疆创新科技有限公司 弱目标检测方法、微波雷达传感器及无人机
JP2021524841A (ja) 2018-05-24 2021-09-16 セラニーズ・イーブイエイ・パフォーマンス・ポリマーズ・エルエルシー 高分子薬剤化合物の持続放出用の埋め込み型デバイス
CN111989068A (zh) 2018-05-24 2020-11-24 塞拉尼斯伊娃高性能聚合物公司 用于持续释放大分子药物化合物的可植入器件
GB202000840D0 (en) 2020-01-21 2020-03-04 Cell Guidance Systems Ltd Compositions and methods
WO2024037982A1 (en) * 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use
WO2024077017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Eupraxia Pharmaceuticals Inc. Use of long-acting fluticasone propionate injectable suspensions for treating and preventing inflammations of the gastrointestinal tract

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058223A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 St. James Associates Llc/Faber Research Series Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration
WO2010052896A1 (ja) * 2008-11-04 2010-05-14 日揮株式会社 プロピオン酸フルチカゾンを含む局所投与剤

Family Cites Families (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2515898A (en) 1947-09-15 1950-07-18 Lilly Co Eli Procaine penicillin and therapeutic compositions
US2627491A (en) 1950-07-15 1953-02-03 Wyeth Corp Penicillin salts of substituted alkylene diamines
US3993073A (en) 1969-04-01 1976-11-23 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3867519A (en) 1972-04-27 1975-02-18 Alza Corp Bioerodible drug delivery device
US4105776A (en) 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
GB1523965A (en) 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
DE2805106A1 (de) 1978-02-07 1979-08-16 Hoechst Ag Mikrokapseln aus polyvinylalkohol mit fluessigem, wasserunloeslichem fuellgut und verfahren zu deren herstellung
IT1205604B (it) 1981-06-23 1989-03-23 Pierrel Spa Procedimento per la eliminazione totale o parziale di acido aspartico e acido glutammico da idrolisati proteici e micele di amminoacidi con conseguete ottenimento di miscele di aminoacidi ad alto valore nutrizionale
US4316906A (en) 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4452025A (en) 1979-07-18 1984-06-05 Lew Hyok S Self-interlocking grille
US4508729A (en) 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ZA817261B (en) 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4337201A (en) 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4410520A (en) 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
GB2128984B (en) 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
US4542025A (en) 1982-07-29 1985-09-17 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4757128A (en) 1986-08-01 1988-07-12 Massachusetts Institute Of Technology High molecular weight polyanhydride and preparation thereof
US4888176A (en) 1984-05-21 1989-12-19 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery high molecular weight polyanhydrides
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4623588A (en) 1984-02-06 1986-11-18 Biotek, Inc. Controlled release composite core coated microparticles
US4568559A (en) 1984-02-06 1986-02-04 Biotek, Inc. Composite core coated microparticles and process of preparing same
JPS61191609U (zh) 1985-05-20 1986-11-28
US5116870A (en) 1986-06-23 1992-05-26 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
US4940727A (en) 1986-06-23 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4789724A (en) 1986-10-17 1988-12-06 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of anhydride copolymers
JPS63122620A (ja) 1986-11-12 1988-05-26 Sanraku Inc ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法
US5310572A (en) 1987-02-03 1994-05-10 Dow Corning Corporation Process for forming a coated active agent-containing article
US5017716A (en) 1987-05-22 1991-05-21 E.R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorous-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US4904646A (en) 1987-05-22 1990-02-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors
US5091378A (en) 1987-05-22 1992-02-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US4857311A (en) 1987-07-31 1989-08-15 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties
US4906624A (en) 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4997837A (en) 1987-09-08 1991-03-05 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4929620A (en) 1987-12-10 1990-05-29 Warner-Lambert Company 5-pyrimidinyl-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid compounds useful as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4994494A (en) 1987-12-21 1991-02-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4939143A (en) 1987-12-21 1990-07-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US5001144A (en) 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4900754A (en) 1987-12-21 1990-02-13 Rorer Pharmaceutical Corp. HMG-COA reductase inhibitors
US5001128A (en) 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4946864A (en) 1988-02-01 1990-08-07 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5021453A (en) 1988-03-02 1991-06-04 Merck & Co., Inc. 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors
EP0331250B1 (en) 1988-03-02 1994-04-13 Merck & Co. Inc. Antihypercholesterolemic agents
US4920109A (en) 1988-04-18 1990-04-24 Merck & Co., Inc. Antifungal compositions and method of controlling mycotic infections
MC2025A1 (fr) 1988-04-20 1990-04-25 Asta Pharma Ag Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee
US5271946A (en) 1988-04-20 1993-12-21 Asta Pharma Aktiengesellschaft Controlled release azelastine-containing pharmaceutical compositions
US5166171A (en) 1988-05-13 1992-11-24 Hoechst Aktiengesellschaft 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and 6-thiphenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters, and in treating hypercholesterolemia
US4897402A (en) 1988-06-29 1990-01-30 Merck & Co., Inc. 5-oxa, 5-thia, 5-aza HmG-CoA reductase inhibitors
US4963538A (en) 1988-06-29 1990-10-16 Merck & Co., Inc. 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors
IT1226726B (it) 1988-07-29 1991-02-05 Zambon Spa Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo.
US5196440A (en) 1988-07-29 1993-03-23 Zambon Group S.P.A. Compounds active as inhibitors of the cholesterol biosynthesis
DE3832570A1 (de) 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
US4906657A (en) 1988-12-21 1990-03-06 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4950675A (en) 1988-12-21 1990-08-21 Warner-Lambert Company Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4957940A (en) 1988-12-21 1990-09-18 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4923861A (en) 1989-02-07 1990-05-08 Warner-Lambert Company 6-(2-(2-(Substituted amino)-3-quinolinyl) ethenyl and ethyl) tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5130306A (en) 1989-03-13 1992-07-14 Merck & Co., Inc. 5-Oxygenated HMG-COA reductase inhibitors
US5132312A (en) 1989-03-27 1992-07-21 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US4970231A (en) 1989-06-09 1990-11-13 Merck & Co., Inc. 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US5102911A (en) 1989-06-09 1992-04-07 Merck & Co, Inc. 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US4992429A (en) 1989-08-24 1991-02-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Novel HMG-COA reductase inhibitors
US5098931A (en) 1989-08-31 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 7-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US4946860A (en) 1989-11-03 1990-08-07 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzothiopyranyl derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
IT1237793B (it) 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
US5025000A (en) 1990-03-02 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
US5084287A (en) 1990-03-15 1992-01-28 Warner-Lambert Company Pharmaceutically useful micropellets with a drug-coated core and controlled-release polymeric coat
US5622985A (en) 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5091185A (en) 1990-06-20 1992-02-25 Monsanto Company Coated veterinary implants
US5112857A (en) 1990-09-04 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Hmg-coa reductase inhibitor metabolites
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
US5182298A (en) 1991-03-18 1993-01-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering agents
US5654009A (en) 1991-03-25 1997-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Delayed action preparation
US5256689A (en) 1991-05-10 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5135935A (en) 1991-05-17 1992-08-04 Merck & Co., Inc. Squalene synthetase inhibitors
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
US5250435A (en) 1991-06-04 1993-10-05 Merck & Co., Inc. Mutant strains of Aspergillus terreus for producing 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-hydroxy-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid),I)
US5202327A (en) 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
DE69223601T2 (de) 1991-08-19 1998-06-18 Eastman Kodak Co Photografisches papier mit geringer sauerstoffdurchlässigkeit
DE69220317T2 (de) 1991-10-01 1997-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe
HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
US5260332A (en) 1992-02-07 1993-11-09 Merci & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5262435A (en) 1992-02-10 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5286895A (en) 1992-02-19 1994-02-15 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5302604A (en) 1992-03-09 1994-04-12 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds produced by directed biosynthesis
US5369125A (en) 1992-07-17 1994-11-29 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering agents
US5283256A (en) 1992-07-22 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering agents
PT659073E (pt) 1992-09-10 2002-06-28 Childrens Medical Center Matrizes polimericas biodegradaveis para entrega sustentada de agentes anestesicos locais
US5700485A (en) 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
US5922340A (en) 1992-09-10 1999-07-13 Children's Medical Center Corporation High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5317031A (en) 1992-10-19 1994-05-31 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
KR100201352B1 (ko) 1995-03-16 1999-06-15 성재갑 단일주사 백신 제형
SE505146C2 (sv) 1995-10-19 1997-06-30 Biogram Ab Partiklar för fördröjd frisättning
US6046187A (en) 1996-09-16 2000-04-04 Children's Medical Center Corporation Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
JP2001501207A (ja) 1996-09-24 2001-01-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー コーティングされた粒子製剤
AU7389098A (en) 1997-05-16 1998-12-08 Brigham And Women's Hospital Local anesthetic formulations
US6544646B2 (en) 2000-04-27 2003-04-08 Verion Inc. Zero order release and temperature-controlled microcapsules and process for the preparation thereof
JP2004510724A (ja) 2000-10-06 2004-04-08 ヤゴテック　アーゲー 分子量の低下した澱粉からなる微粒子中に埋め込まれた免疫学的活性物質を含むワクチン組成物
EP1330270A2 (en) 2000-11-03 2003-07-30 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release device for treating conditions of the joint
FR2816411B1 (fr) 2000-11-03 2003-07-04 Inst Nat Sante Rech Med Moyens de detection de la transformation pathologique de la proteine app et leurs applications
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
US20030152637A1 (en) 2001-01-25 2003-08-14 Mark Chasin Local anesthetic, and method of use
EP1408876A4 (en) 2001-06-22 2004-09-22 Durect Corp ZERO ORDER COAXIAL IMPLANTS WITH EXTENDED RELEASE
CA2510319A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Thomas J. Smith High pressure compaction for pharmaceutical formulations
US20040208833A1 (en) 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US20040191326A1 (en) 2003-03-31 2004-09-30 Reo Joseph P. Taste-masking vehicle for coated oxazolidinone particles
US7063862B2 (en) 2003-06-03 2006-06-20 Biokey, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating
JP2007500590A (ja) 2003-07-31 2007-01-18 ゾル−ゲル テクノロジーズ エルティーディー． 活性成分が充填されたマイクロカプセル及びその製造方法
CA2533887A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Acusphere, Inc. Injectable, oral, or topical sustained release pharmaceutical formulations
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
RU2262355C1 (ru) 2004-02-09 2005-10-20 Уракова Наталья Александровна Способ лечения артрита методом внутрисуставной инъекции суспензии лекарственных средств
CN1679515A (zh) 2004-04-06 2005-10-12 孙永海 镇痛药物缓释高分子微球及制备方法
FR2891459B1 (fr) * 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
US20090082321A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Allergan, Inc. Steroid containing drug delivery systems
PL2077830T3 (pl) 2006-10-17 2013-04-30 Lithera Inc Sposoby, kompozycje i formulacje do leczenia orbitopatii tarczycowej
SE0700404L (sv) 2007-02-19 2008-08-20 Xylophane Ab Polymerfilm eller -beläggning innefattande hemicellulosa
WO2008119033A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Eurand, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an active substance from the substituted benzhydrylpiperazine family
WO2008124634A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
US20080317805A1 (en) 2007-06-19 2008-12-25 Mckay William F Locally administrated low doses of corticosteroids
US10632079B2 (en) 2007-06-25 2020-04-28 Otsuka Pharmaceuticals Co., Ltd. Microspheres having core/shell structure
US8846068B2 (en) 2008-04-18 2014-09-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic
CN102149437B (zh) 2008-07-18 2017-02-15 普罗索尼克斯有限公司 用于提高氟替卡松颗粒结晶度的方法
WO2010017265A2 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Calosyn Pharma Injectable extended release compositions and methods of treating arthritis using same
US20110081420A1 (en) 2009-10-07 2011-04-07 Zyga Technology, Inc. Method of forming prolonged-release injectable steroids
JP2013515741A (ja) 2009-12-23 2013-05-09 サイヴィーダ ユーエス，インコーポレイテッド 持続放出性送達デバイス
KR101423237B1 (ko) 2010-05-04 2014-07-30 주식회사 삼양바이오팜 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
UA111162C2 (uk) 2010-08-04 2016-04-11 Флекшен Терап'Ютікс, Інк. Ін'єкційна композиція ацетоніду триамцинолону для лікування болю
CN102070895B (zh) 2010-11-17 2013-03-27 无锡中科光远生物材料有限公司 一种核壳结构微胶囊及其制备方法
JP6083936B2 (ja) 2011-03-11 2017-02-22 大阪ガスケミカル株式会社 徐放性粒子の製造方法
AU2012324013A1 (en) 2011-11-03 2013-05-23 Gtx, Inc. Pharmaceutical compositions of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CN104159635B (zh) * 2012-02-27 2018-09-25 奥雷制药有限公司 用于耳蜗内递送治疗剂以治疗耳部病症的固体药物植入物
NZ728721A (en) 2012-05-03 2018-05-25 Kala Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
WO2013166408A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
CN110575445B (zh) 2013-03-21 2023-08-18 优普顺药物公司美国分部 可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛的方法
CN107106506A (zh) 2014-09-19 2017-08-29 优普顺药物公司 用于治疗剂的超局部化释放的可注射微粒
US9957233B1 (en) 2016-08-05 2018-05-01 Calitor Sciences, Llc Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058223A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 St. James Associates Llc/Faber Research Series Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration
WO2010052896A1 (ja) * 2008-11-04 2010-05-14 日揮株式会社 プロピオン酸フルチカゾンを含む局所投与剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN110575445A (zh) 2019-12-17
WO2014153541A1 (en) 2014-09-25
IL241718B (en) 2021-12-01
KR102069473B1 (ko) 2020-01-22
AU2014235854A1 (en) 2015-10-29
NZ713029A (en) 2019-03-29
AU2019204918A1 (en) 2019-07-25
EP2976062A1 (en) 2016-01-27
US20220087943A1 (en) 2022-03-24
CN110575445B (zh) 2023-08-18
US20140287053A1 (en) 2014-09-25
US20180071223A1 (en) 2018-03-15
US9987233B2 (en) 2018-06-05
BR112015024234B1 (pt) 2022-11-16
HK1219433A1 (zh) 2017-04-07
US20180071222A1 (en) 2018-03-15
EP2976062B1 (en) 2021-11-03
TW201532633A (zh) 2015-09-01
JP6857214B2 (ja) 2021-04-14
JP2016514728A (ja) 2016-05-23
CN105517536A (zh) 2016-04-20
JP2018052941A (ja) 2018-04-05
TWI686213B (zh) 2020-03-01
JP2019214588A (ja) 2019-12-19
RU2015144689A (ru) 2017-04-25
KR20150141976A (ko) 2015-12-21
JP6230691B2 (ja) 2017-11-15
KR101951075B1 (ko) 2019-02-21
US11219604B2 (en) 2022-01-11
CA2907765A1 (en) 2014-09-25
SG10201604814WA (en) 2016-08-30
IL287731A (en) 2021-12-01
AU2014235854B2 (en) 2019-04-11
RU2015144689A3 (zh) 2018-03-19
BR112015024234A2 (pt) 2017-07-18
WO2014153541A9 (en) 2014-11-27
EP3981388A1 (en) 2022-04-13
CA2907765C (en) 2021-07-06
SG11201507751YA (en) 2015-10-29
CL2015002826A1 (es) 2016-06-03
US20180256507A1 (en) 2018-09-13
MX2015013457A (es) 2016-05-16
KR20190018763A (ko) 2019-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105517536B (zh) 可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛的方法
CN103260603B (zh) 用于治疗关节痛的皮质类固醇
CN107106506A (zh) 用于治疗剂的超局部化释放的可注射微粒
CN105997889B (zh) 一种皮下注射用氨磷汀缓释微球及其制备方法
WO2011043918A2 (en) Method of forming prolonged-release injectable steroids
CN109528693A (zh) 一种雷帕霉素巴布剂及其制备方法
AU2019286572A1 (en) Injectable composition
CN208243663U (zh) 一种作为血管支架外包的纳米药物缓释装置
OA19845A (en) Injectable composition.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant