CN109528693A - 一种雷帕霉素巴布剂及其制备方法 - Google Patents

一种雷帕霉素巴布剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种雷帕霉素巴布剂及其制备方法，巴布剂包括药物成分和背衬层；其中药物成分包括雷帕霉素胶束2‑4g、亲水性聚合物1‑2g、增稠剂0.4‑0.6g、保湿剂6‑8g、油相基质0.2‑0.5g、透皮促渗剂0.1‑0.4g、甘羟铝0.05‑0.1g、pH调节剂0.1‑0.2g、水6‑10g。雷帕霉素胶束是由雷帕霉素、表面活性剂和助表面活性剂在水中制备得到的。通过本发明的技术方案，提供了一种靶向性佳、透皮性好、病变位置滞留时间长的雷帕霉素巴布剂，用于治疗血管畸形。

Description

一种雷帕霉素巴布剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种雷帕霉素巴布剂及其制备方法。
背景技术
血管畸形(vascular tumor)亦称管型瘤，根据病变部位及亚型或分别称血管瘤，淋巴管瘤；血管畸形并非真性肿瘤系来源于血管或淋巴管的异常增生。。
目前，对血管畸形治疗常用方法有药物治疗、激光治疗及手术治疗，还没有一种方法可以治疗所有类型的血管畸形。应根据病变的类型、部位、深浅及病员的年龄等因素而定。常用的方法有：手术切除、放射治疗、冷冻外科、硬化剂注射、外用及口服药物治疗及激光照射等。
其中治疗血管畸形的药物有普萘洛尔、噻吗洛尔、平阳霉素等。如专利CN107281094A公开了一种用于治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔乳膏包括盐酸普萘洛尔0.8～1.2％、十八醇5.5～8％、单硬脂酸甘油酯5.5～8％、硬脂酸5.5～8％等组分，乳膏稳定性好，有效期至少为24个月，可直接作用于感染部位，使局部药物浓度高，避免了口服给药或静脉给药所致的不良反应，适于工业化大规模生产，用于治疗血管瘤，尤其适用于婴幼儿血管瘤的治疗。专利CN105998178A公开了一种用于治疗血管瘤的外用制剂，噻吗洛尔和薄荷油加入凝胶基质或软膏基质中制成的软膏剂或凝胶剂，噻吗洛尔质量百分比含量为0.25％～1％，薄荷油质量百分比含量为1％。专利CN102836418A公开了一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶，具有显著缓释效应，可延长平阳霉素的半衰期及作用时间，降低血浆内药物浓度，减少全身毒副反应的作用。
雷帕霉素(RAPA)是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，为白色固体结晶，常作为维持移植器官免疫能力的药物(特别是肾移植)，以减缓器官移植手术后的免疫排斥反应，同时还发现它可用于治疗阿尔茨海默症(老年性痴呆)。另外，雷帕霉素还具有治疗血管畸形的作用。文献"Sirolimus for the treatment ofcomplicated vascular anomalies inchildren,Hammill,A.M.,et al.Pediatric Blood&Cancer,57.6(2011):1018-1024"公开了使用雷帕霉素(西罗莫司)治疗儿童血管畸形，雷帕霉素采用液体制剂口服，开始剂量为0.8mg/m2一天两次，每12小时一次然后维持到药物波谷水平10–15ng/ml。6名血管畸形儿童的均对雷帕霉素有所反应，平均响应为25天，并且脱离雷帕霉素后症状没有复发。雷帕霉素液体口服制剂，是通过全身的系统吸收在病变部位发生作用，但全身的吸收会引起免疫功能低下、增加糖尿病风险、引起口腔溃疡病及延缓伤口愈合等不良反应。
巴布剂是将药物与适宜的亲水性高分子聚合物混合，涂布于背衬材料上的新型经皮给药贴剂。巴布剂和传统贴剂相比，具有载药量大、起效快、安全性好等优点，适合作为雷帕霉素的剂型。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种靶向性佳、透皮性好、能够在病变部位形成药物储库提高治疗效果的雷帕霉素巴布剂，用于治疗血管畸形。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种雷帕霉素巴布剂，其特征在于，包括药物成分和背衬层；所述的药物成分包括雷帕霉素胶束2-4g、亲水性聚合物1-2g、增稠剂0.4-0.6g、保湿剂6-8g、油相基质0.2-0.5g、透皮促渗剂0.1-0.4g、甘羟铝0.05-0.1g、pH调节剂0.1-0.2g、水6-10g。
进一步地，雷帕霉素胶束包括雷帕霉素0.1-0.2g，表面活性剂1.5-2.5g、助表面活性剂0.5-1g，水5-7g。
进一步地，所述亲水性聚合物为聚丙烯酸钠NP700。
进一步地，所述保湿剂选自甘油、山梨醇、聚乙二醇的一种或多种。
进一步地，所述油相基质选自油酸、亚油酸、精油的一种或多种。
进一步地，所述透皮促渗剂选自氮酮、尿素、丙二醇、薄荷脑的一种或多种。
进一步地，所述表面活性剂为吐温-80、司盘-20、卵磷脂或聚氧乙烯蓖麻油。
进一步地，所述助表面活性剂为乙醇、正丙醇、异丁醇、1-辛醇或聚甘油脂肪酸酯。
进一步地，所述背衬层为无纺布。
进一步地，所述增稠剂选自羧甲基纤维素钠、PVP的一种或两种。
进一步地，所述pH调节剂为酒石酸或柠檬酸。
进一步地，药物成分中还包括0.2-0.3g的填充剂，填充剂为二氧化钛、硅藻土或滑石粉。
进一步地，雷帕霉素胶束的制备方法如下：将雷帕霉素、表面活性剂和助表面活性剂在室温下搅拌，然后缓慢加入水，混合均匀得到雷帕霉素胶束溶液。
进一步地，所述雷帕霉素胶束的制备方法为：将0.1-0.2g的雷帕霉素、1.5-2.5g的表面活性剂和0.5-1g的助表面活性剂在室温下均匀搅拌2-5min；搅拌过程中缓慢加入5-7ml的水，加水时间为5-10min，继续搅拌10-20min并静置20-30min，得到雷帕霉素胶束。
本发明还提供了所述雷帕霉素巴布剂的制备方法：将亲水性聚合物和增稠剂混合均匀后加入水溶解，形成I相；将保湿剂与甘羟基铝混合均匀，形成II相，透皮促渗剂和油相基质混合均匀，形成III相；将I相、II相、III相首先混合均匀，然后加入雷帕霉素胶束，最后加入pH调节剂，在100rpm转速下搅拌30-60min，得到含药的胶体，最后将含药胶体均匀涂布在背衬层上。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)雷帕霉素巴布剂是现有技术未有的，将雷帕霉素制成巴布剂，直接病变部位给药，有利于提高雷帕霉素治疗血管畸形的靶向性，避免口服全身系统吸收雷帕霉素免疫抑制产生免疫功能低下、增加糖尿病风险、引起口腔溃疡病及延缓伤口愈合等不良反应，特别适用于病变较浅、面积较小、形状相对规整的血管畸形。
(2)将雷帕霉素制成胶束，有利于药物透过皮肤在病变部位附近形成药物储库，有利于提高治疗效果。同时巴布剂基质不仅可以控制药物持续释放达到长效缓释的效果，而且可以避免血药的峰谷效应，降低不良反应。
(3)雷帕霉素巴布剂每片的给药剂量固定，安全性更可控。
(4)雷帕霉素为亲酯性药物，在巴布剂中加入一定量的油酸，可以促进雷帕霉素胶束从巴布剂中释放，从而提高透皮效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明技术方案作进一步详细说明。
实施例1：雷帕霉素胶束制备例：
①将0.1g的雷帕霉素、1.5g的吐温-80和1g的乙醇在室温下均匀搅拌5min；搅拌过程中缓慢加入7ml的水，加水时间为8min，继续搅拌20min并静置30min，得到雷帕霉素胶束1，雷帕霉素胶束1平均粒径大小约为19nm。
②雷帕霉素胶束的制备：将0.2g的雷帕霉素、2.5g的聚氧乙烯蓖麻油和1g的正丙醇在室温下均匀搅拌4min；搅拌过程中缓慢加入5ml的水，加水时间为10min，继续搅拌15min并静置30min，得到雷帕霉素胶束2，雷帕霉素胶束2平均粒径大小约为23nm。
实施例2：雷帕霉素巴布剂制备例：
雷帕霉素胶束1、雷帕霉素胶束2分别记为A1、A2；亲水性聚合物选择为聚丙烯酸钠NP700，记为B；增稠剂羧甲基纤维素钠、PVP分别记为C1、C2；保湿剂甘油记为D；油相基质油酸、亚油酸分别记为E1、E2；透皮促渗剂氮酮、薄荷脑分别记为F1、F2；甘羟基铝记为G；pH调节剂酒石酸记为H；纯水记为I。
雷帕霉素巴布剂的组成如表1所示：
表1:雷帕霉素巴布剂组成
注:对比1的A1组分为直接加入0.02g雷帕霉素
雷帕霉素巴布剂的制备方法：将亲水性聚合物和增稠剂混合均匀后加入水溶解，形成I相；将保湿剂与甘羟基铝混合均匀，形成II相，透皮促渗剂和油相基质混合均匀，形成III相；将I相、II相、III相首先混合均匀，然后加入雷帕霉素胶束，最后加入pH调节剂，在100rpm转速下搅拌30-60min，得到含药的胶体，最后将含药胶体均匀涂布在背衬层上。药物的用量为0.1g/cm2。
其中对比1直接加入0.02g雷帕霉素，而不是加入雷帕霉素的胶束，其他组分与处方1相同；对比2未加入油相基质，其他组份与处方6相同；对比3、4的组分用量不在本发明的用量范围内。
实施例3：雷帕霉素巴布剂的粘着力评价和pH
按照《中国药典》2010年版一部附录ⅫE粘附性测定法进行操作，测定雷帕霉素巴布剂的初粘力和持粘力；按照《中国药典》20lO年版二部附录ⅥH中pH值测定法操作，测定雷帕霉素巴布剂的pH值，结果如表2所示：
表2：雷帕霉素巴布剂粘着力测试
初粘力(球号) 持粘力(min) pH值
处方1 25 25.4 5.47
处方2 26 45.2 5.48
处方3 24 38.7 5.42
处方4 27 28.1 5.21
处方5 30 56.2 5.32
处方6 31 60.1 5.22
处方7 29 77.5 5.10
处方8 32 67.2 5.00
处方9 27 115.4 4.91
处方10 25 108.3 4.86
处方11 28 137.1 4.70
处方12 30 114.8 4.87
对比1 25 26.1 5.58
对比2 30 61.3 5.29
对比3 19 8.7 5.14
对比4 21 9.3 6.21
由表中数据可以看出，对比1和2巴布剂不同在于是否含有胶束和油相基质，因而巴布剂的粘着力和pH值与相对应的处方1、6的性能相似。对比3和4的组分用量不同，得到的巴布剂的粘着力较差。
实施例4：巴布剂皮肤刺激性和过敏性评价
为了降低成本，选取处方1、6、对比1-4以及不含雷帕霉素的巴布剂作为样品，进行测定。
皮肤刺激性试验方法：将14只家兔分为7组，采用同体左右侧自身对比法。试验前24h对给药区剔除表皮毛发，检查皮肤是否破损，去毛左右各5cm×5cm。然后分别在家兔皮肤的一侧贴敷上述7组样品，家兔另一侧皮肤不贴敷巴布剂，作为参考基准。贴敷时间24h。贴敷结束后，除去受试物并用温水或无刺激性溶剂清洁给药部位。观察48h、72h皮肤有无红斑和水肿情况。从无红斑到重度红斑记为0-3分，从无水肿到重度水肿记为0-3分。
皮肤过敏性试验方法：将14只家兔分为7组，测试样品的过敏性。于末次给药致敏后14天，贴敷巴布剂24h后，将巴布剂去除即刻观察，然后于48h、72h再次观察皮肤过敏反应情况。从无红斑到重度红斑记为0-3分。
测试结果如表3所示：
表3：巴布剂皮肤刺激性和过敏性评价
测试结果表明，雷帕霉素巴布剂无明显刺激和致敏性，表明对人体皮肤安全性较高。
实施例5：雷帕霉素巴布剂体外透皮实验
方法详见陆彬主编《药物新剂型与新技术》中的经皮给药新剂型。采用改良Franz扩散池，将大鼠皮肤固定在扩散池上，真皮面向接受室，角质层面向供给室。将选取处方1、6、对比1-4的雷帕霉素巴布剂贴敷在角质层面，接受池内置于一磁性搅拌子，加入pH7.4的包含5％吐温20的PBS缓冲液至刻度，将离体透皮装置水浴保温于37℃，启动磁力搅拌器恒速搅拌，速度为100rpm，分别于在2、4、6、8、10、12、16、24小时于侧管内取样2ml，同时补充等体积接收液。将样品加入2ml无水乙醇，然后超声2min进行破乳，过滤后进样20μl，记录色谱图和主峰面积，测定样品浓度。计算累计吸收百分数(即累计透过的雷帕霉素占巴布剂中雷帕霉素总量的百分比分数)结果如表4所示。
表4：雷帕霉素累计释放百分数与时间关系
时间(h) 0 2 4 6 8 10 12 16 24
处方1(％) 0 8.4 17.5 25.9 32.4 39.6 45.5 53.6 62.9
处方6(％) 0 8.2 16.9 25.7 32.0 39.4 44.9 53.5 61.3
对比1(％) 0 4.3 11.1 16.2 20.4 24.6 28.7 37.8 40.3
对比2(％) 0 5.8 12.9 20.1 26.3 32.4 37.2 44.6 45.3
对比3(％) 0 7.4 16.4 25.1 33.4 37.5 44.2 50.2 57.2
对比4(％) 0 7.9 15.5 24.6 30.2 38.1 44.8 52.1 54.6
表4中通过实施例处方1、6的总释放量可达60％以上，而且释放较为平稳，说明本发明的雷帕霉素巴布剂具有良好的药物释放效果。对比1直接加入雷帕霉素，由于雷帕霉素为脂溶性、水溶性较差，因而释放量最低，说明采用雷帕霉素的胶束有利于提高雷帕霉素的缓释效果。对比2未加入油相基质，释放量也较低，主要原因在于雷帕霉素为亲酯性，胶束在亲酯性的扩散高于在亲水性聚合物，加入少量的油相基质促进雷帕霉素胶束从巴布剂中释放，从而提高透皮效果。对比3、4的雷帕霉素巴布剂组分的用量与本发明有所不同，释放量略低于本发明的处方1、6。
实施例6：雷帕霉素巴布剂家兔皮肤释放试验
选取处方1、6、对比1-4作为样品，进行皮肤释放试验。选取6只成年健康家兔，体重约为2kg。试验前24h对背部给药区剔除表皮毛发，去毛左右各5cm×5cm。然后贴敷上述巴布剂样品，24h后剥除巴布剂，等待4h使皮肤组织中雷帕霉素能够能够充分进入血液循环，降低由于施药位置带来的药物浓度误差。在家兔两只耳朵上采用兔耳缘静脉的采血方式取血1ml。然后处死家兔，取背部皮肤，剔除皮下组织和脂肪，以生理盐水洗净，用剪刀将其剪碎，放入玻璃匀浆器中，加4mL含0.01％枸橼酸的生理盐水，制成匀浆液。
采用“任斌等，高效液相色谱法测定西罗莫司血药浓度[J]，中国药学杂志，2004，39(1)：52-53”文献公开的方法，通过高效液相色谱法测定雷帕霉素的血药和药物皮肤组织残留量。对比雷帕霉素的血药浓度和药物皮肤组织残留量，从而评价雷帕霉素在病变位置的滞留效果。实验结果如表5所示，最低检测浓度为1ng·mL-1：
表5：雷帕霉素血药和药物皮肤组织残留量
血药浓度(ng/ml) 药物皮肤组织残留量(ng/ml)
处方1 371 618
处方6 365 631
对比1 208 227
对比2 246 422
对比3 315 550
对比4 297 508
由表5可知，处方1、6的药物浓度最高，并且药物皮肤组织残留量远高于血药浓度，而对比1由于直接使用雷帕霉素，血药浓度和药物皮肤组织残留量基本相同。由此证明了，使用雷帕霉素的胶束作为巴布剂的药物成分，在病变部位附近可以形成药物储库，提高治疗效果。另外，从表中可以看出，本发明的雷帕霉素巴布剂还可以达到较高的药物释放量。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物。

Claims (10)

1.一种雷帕霉素巴布剂，其特征在于，包括药物成分和背衬层；所述的药物成分包括雷帕霉素胶束2-4g、亲水性聚合物1-2g、增稠剂0.4-0.6g、保湿剂6-8g、油相基质0.2-0.5g、透皮促渗剂0.1-0.4g、甘羟铝0.05-0.1g、pH调节剂0.1-0.2g、水6-10g。
2.根据权利要求1所述的一种雷帕霉素巴布剂，其特征在于，所述雷帕霉素胶束包括雷帕霉素0.1-0.2g，表面活性剂1.5-2.5g、助表面活性剂0.5-1g，水5-7g。
3.根据权利要求1所述的雷帕霉素巴布剂，其特征在于，所述亲水性聚合物为聚丙烯酸钠NP700，所述油相基质选自油酸、亚油酸和精油的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的一种雷帕霉素巴布剂，其特征在于，所述表面活性剂为吐温-80、司盘-20、卵磷脂或聚氧乙烯蓖麻油，所述助表面活性剂为乙醇、正丙醇、异丁醇、1-辛醇或聚甘油脂肪酸酯。
5.根据权利要求1所述的一种雷帕霉素巴布剂，其特征在于，所述透皮促渗剂选自氮酮、尿素、丙二醇、薄荷脑的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种雷帕霉素巴布剂，其特征在于，所述增稠剂选自羧甲基纤维素钠、PVP的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种雷帕霉素巴布剂，其特征在于，所述保湿剂选自甘油、山梨醇、聚乙二醇的一种或多种；所述pH调节剂为酒石酸或柠檬酸。
8.根据权利要求1所述的一种雷帕霉素巴布剂，其特征在于，所述雷帕霉素胶束的制备方法如下：将雷帕霉素、表面活性剂和助表面活性剂在室温下搅拌，然后缓慢加入水，混合均匀得到雷帕霉素胶束。
9.根据权利要求8所述的一种雷帕霉素巴布剂，其特征在于，所述雷帕霉素胶束的制备方法为：将0.1-0.2g的雷帕霉素、1.5-2.5g的表面活性剂和0.5-1g的助表面活性剂在室温下均匀搅拌2-5min；搅拌过程中缓慢加入5-7ml的水，加水时间为5-10min，继续搅拌10-20min并静置20-30min，得到雷帕霉素胶束。
10.一种制备权利要求1-9任一项所述雷帕霉素巴布剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：将亲水性聚合物和增稠剂混合均匀后加入水溶解，形成I相；将保湿剂与甘羟基铝混合均匀，形成II相，透皮促渗剂和油相基质混合均匀，形成III相；将I相、II相、III相首先混合均匀，然后加入雷帕霉素胶束，最后加入pH调节剂，在100rpm转速下搅拌30-60min，得到含药的胶体，最后将含药胶体均匀涂布在背衬层上。
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