CN104274390A - 一种噻吗洛尔长效透皮制剂及其在血管瘤中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种噻吗洛尔长效透皮制剂，其制备过程包括：先将噻吗洛尔制备成噻吗洛尔纳米药物或噻吗洛尔微粉，然后再将噻吗洛尔纳米药物或噻吗洛尔微粉制备成噻吗洛尔水凝胶透皮制剂、软膏透皮制剂或微针透皮制剂。本发明还涉及上述药物在治疗血管瘤中的应用。使用本发明的药物治疗婴幼儿血管瘤，可以促进病变细胞吸收药物的效率，提高治疗效果的同时，降低了用药量，治疗过程中无任何不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种噻吗洛尔长效透皮制剂及其在血管瘤中的应用。
背景技术
婴幼儿血管瘤（infantile hemangioma,IH）是一种儿童时期最常见的良性肿瘤，发于女婴、早产儿，在多胎妊娠的高龄产妇、前置胎盘及先兆子痫者的后代中有较高的发病率，以出生后早期的快速增生和随后出现的自发缓慢消退为特征。自然消退后局部往往遗留红斑、色素改变、毛细血管扩张、萎缩性瘢痕和纤维脂肪组织赘生物，不同程度地影响美观。由于血管瘤的存在可以导致严重的外观畸形和心理障碍，所以多数家长迫切要求早期治疗。从整形外科的角度，婴幼儿血管瘤的治疗应以无创，不留瘢痕及无继发损害为原则。
传统的治疗方法如口服糖皮质激素，局部注射平阳霉素，手术，激光和冷冻等，或由于药物副作用较大，或因为治疗过程较为痛苦，可能存在遗留瘢痕，后期出现组织萎缩等一系列不良反应，使其临床应用受到限制，总体疗效并不令人满意。噻吗洛尔的应用是血管瘤治疗的革命性变化，它是一种β肾上腺能受体拮抗剂，以往用于治疗高血压病、心绞痛、心动过速，其治疗血管瘤的确切机制尚不完全清楚，大剂量外用噻吗洛尔治疗严重的婴幼儿血管瘤显效快，疗效明显，患儿耐受性好，能够显著缩短血管瘤病程，但仍存在不良反应，包括心动过缓、低血压、支气管痉挛、低血糖、嗜睡或失眠、梦魇、食欲降低、发汗等。总的来说，噻吗洛尔有可能成为治疗严重和复杂婴幼儿血管瘤的一线药物，但口服噻吗洛尔存在潜在的心脏毒副作用及不良反应。因此，亟需一种新的噻吗洛尔制剂，不仅能解决噻吗洛尔存在的潜在心脏毒副作用及不良反应的问题，还能直接杀死肿瘤细胞而不至于产生耐药性。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种噻吗洛尔长效透皮制剂。
本发明的再一的目的是，提供上述噻吗洛尔长效透皮制剂的用途。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种噻吗洛尔长效透皮制剂，所述的噻吗洛尔长效透皮制剂的制备方法包括以下步骤：
（1）将噻吗洛尔制备成噻吗洛尔纳米/微粉药物、噻吗洛尔药物溶液或噻吗洛尔药物混悬液，噻吗洛尔在药物中的重量百分比为0.1%～90%，所述的噻吗洛尔纳米/微粉药物的粒径为10～100000纳米；或噻吗洛尔溶液浓度为0.1%～90%;
（2）将步骤（1）制备的噻吗洛尔纳米/微粉药物、噻吗洛尔药物溶液或噻吗洛尔药物混悬液按照1:1～1:10的重量比分散在重量百分比浓度为0.5%～80%的水凝胶溶液中，同时加入促透剂、或温度敏感水凝胶、防腐剂和保湿剂，充分混匀后放到0～4℃保存，然后放到－40～－20℃预冻4～12小时，其中0～4℃保存和－40～－20℃预冻步骤按顺序可重复1～4次，最后再置于0～4℃保存得到噻吗洛尔水凝胶长效透皮制剂；
将步骤（1）制备的噻吗洛尔纳米/微粉药物、噻吗洛尔药物溶液或噻吗洛尔药物混悬液按照1:1～1:10的重量比分散在软膏基质中，混合均匀后即得到噻吗洛尔软膏长效透皮制剂，所述的软膏基质选自水溶性基质、油脂性基质或乳剂型基质中的一种；或
将步骤（1）制备的噻吗洛尔纳米/微粉药物、噻吗洛尔药物溶液或噻吗洛尔药物混悬液按照1:1～1:10的重量比黏附在微针表面或装载在微针内部或与微针材料充分混匀后浇制在微针模具里得到噻吗洛尔微针长效透皮制剂。
步骤（1）中所述的噻吗洛尔纳米/微粉药物的制备包括以下步骤：将噻吗洛尔溶解在水中，然后加入多孔纳米颗粒，搅拌使得噻吗洛尔充分吸附在多孔纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤，然后冻干形成噻吗洛尔纳米/微粉药物。
所述的纳米颗粒为有机纳米颗粒或无机纳米颗粒，可选自聚苯乙烯纳米颗粒、交联葡聚糖纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、二氧化钛纳米颗粒、羟基磷灰石纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒、三氧化二铁颗粒、金纳米颗粒、三氧化二铝纳米颗粒、碳酸钙纳米颗粒、磷酸钙纳米颗粒、碳酸镁纳米颗粒、氢氧化镁纳米颗粒或银纳米颗粒中的一种或几种。
步骤（1）中所述的噻吗洛尔纳米/微粉药物的制备包括以下步骤：将噻吗洛尔溶解在水中形成噻吗洛尔水溶液，然后将噻吗洛尔水溶液转移到聚乙二醇水溶液中，充分混匀后于冰箱中预冻，之后冻干，再用二氯甲烷溶解聚乙二醇并离心除去聚乙二醇得到纳米/微粉药物；或将噻吗洛尔包裹在脂质体、聚合物纳米颗粒中形成噻吗洛尔纳米/微粉药物；或将噻吗洛尔溶解在水中形成噻吗洛尔水溶液，通过加入不良的溶剂使噻吗洛尔以纳米/微粉颗粒的形式析出而得到噻吗洛尔纳米/微粉药物；或将噻吗洛尔用超细粉粉碎仪器进行粉碎直接制备成噻吗洛尔纳米/微粉药物。
步骤（1）中所述的噻吗洛尔纳米/微粉药物的制备包括以下步骤：将噻吗洛尔溶解在水中，然后与含有聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇的二氯甲烷溶液搅拌混匀，再转移至聚乙烯醇水溶液中并进行匀浆，形成噻吗洛尔纳米/微粉药物胶束。
步骤（2）中所述的水凝胶溶液中的凝胶基质选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙二醇、羧基乙烯共聚物、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚丙烯酸钠、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸聚合物、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇聚合物、聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸聚合物、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇聚合物、海藻酸钠、淀粉、甘油、明胶中的一种或几种。
步骤（2）中所述的促透剂选自薄荷醇、十四烷基硫酸钠、香叶醇、茴香脑或癸基甲基亚砜中的一种；所述的防腐剂选自苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、山梨酸、羟苯乙酯或尼泊金丁酯中的一种；所述的保湿剂为甘油、丙二醇或二者的混合物。
步骤（2）中所述的软膏基质选自硬脂酸甘油酯、硬脂酸、蜂蜡、羊毛脂、凡士林、石蜡、硅酮、薄荷油、桉叶油、植物油、明胶或羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
步骤（2）中所述的微针是指金属微针、无机微针或聚合物微针，所述的无机微针是指无机硅微针。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
所述噻吗洛尔长效透皮制剂在制备治疗血管瘤药物中的应用。
本发明优点在于：使用本发明的药物治疗婴幼儿血管瘤，可以促进病变细胞吸收药物的效率，提高治疗效果的同时，降低了用药量，治疗过程中无任何不良反应。
附图说明
附图1是给对比例3所制备的药物，外用涂抹30 L/cm2，每天三次，连续用药2个月后肿瘤照片。
附图2是给实施例1所制备的药物，外用涂抹10L/cm2，每天一次，连续用药1个月后肿瘤照片。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1 噻吗洛尔水凝胶长效透皮制剂的制备（一）
将小分子药物噻吗洛尔制备成纳米/微粉水凝胶透皮制剂，制备过程如下：
（1）精确称取10g噻吗洛尔溶解在100mL水中，然后加入20g多孔二氧化硅纳米颗粒，搅拌过夜使得噻吗洛尔充分吸附在二氧化硅颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤，然后冻干形成噻吗洛尔纳米/微粉药物，药物的粒径为20～100000纳米；
（2）制备聚乙烯醇（分子量4万）重量百分比为12%、聚乙二醇（分子量400）重量百分比为1%的水凝胶溶液；
（3）将步骤（1）制备的噻吗洛尔纳米/微粉药物按照1:1的重量比分散在步骤（2）制备的水凝胶溶液中，同时加入终重量百分比浓度为0.5%的苯甲酸钠、1%的薄荷醇和5%的甘油，超声混匀2分钟；充分混匀后放到0～4℃保存，然后放到－40～－20℃预冻6小时，其中0～4℃保存和－40～－20℃预冻步骤按顺序重复2次，最后再置于0～4℃保存得到噻吗洛尔水凝胶长效透皮制剂。
对比例1 噻吗洛尔水凝胶透皮制剂的制备
将小分子药物噻吗洛尔直接制成水凝胶透皮制剂，制备过程如下
（1）制备聚乙烯醇（分子量4万）重量百分比为12%、聚乙二醇（分子量400）重量百分比为1%的水凝胶溶液；
（2）精确称取一定量的噻吗洛尔分散在步骤（1）制备的水凝胶溶液中，确保噻吗洛尔在水凝胶透皮制剂中的终浓度与实施例1中噻吗洛尔的终浓度一样，同时加入终重量百分比浓度为0.5%的苯甲酸钠、1%的薄荷醇和5%的甘油，超声混匀2分钟；充分混匀后放到0～4℃保存，然后放到－40～－20℃预冻6小时，其中0～4℃保存和－40～－20℃预冻步骤按顺序重复2次，最后再置于0～4℃保存得到噻吗洛尔水凝胶透皮制剂。
对比例2 噻吗洛尔药物普通水剂的制备
将小分子药物噻吗洛尔制备成纳米/微粉药物普通水剂，制备过程如下：
（1）精确称取10g噻吗洛尔溶解在100mL水中，然后加入20g多孔二氧化硅纳米颗粒，搅拌过夜使得噻吗洛尔充分吸附在二氧化硅颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤，然后冻干形成噻吗洛尔纳米/微粉药物，药物的粒径为20～100000纳米；
（2）将步骤（1）制备的噻吗洛尔纳米/微粉药物按照1:1的重量比分散在水中；充分混匀后放到0～4℃保存，然后放到－40～－20℃预冻6小时，其中0～4℃保存和－40～－20℃预冻步骤按顺序重复2次，最后再置于0～4℃保存得到噻吗洛尔纳米/微粉药物普通水剂。
对实施例1制备得到的噻吗洛尔水凝胶长效透皮制剂、对比例1制备得到的噻吗洛尔水凝胶透皮制剂和对比例2制备得到的噻吗洛尔药物普通水剂进行耐药性和抗癌测试。
肿瘤细胞耐药率的测定：将实施例1、对比例1和对比例2制得的药物制剂与细胞培养一段时间，总的细胞个数控制在5×105～20×105范围内，确保各组噻吗洛尔的用量一致，然后用流式细胞术检测耐药肿瘤细胞数，耐药率=（耐药肿瘤细胞数/总肿瘤细胞数）×100%。具体步骤如下：肿瘤细胞MCF27/A培养于含10%（w/w）小牛血清、1%（w/w）青霉素、2%（w/w）链霉素、1%（w/w）噻吗洛尔、5mg/L阿霉素的RPMI21640 培养液中，在37℃、5% CO2的条件下培养。当MCF27/A细胞生长到70%～80%满底后用胰酶消化，收获在1mL的EP 管中，每个EP 管中约含7×105个细胞。用PBS清洗3次后，离心去上清液，细胞用FACSTM透化溶液于避光、室温下孵育，使细胞膜更具渗透性。然后细胞液于400g下离心3min，弃去上清悬浮物。细胞用PBS清洗1次后加入100μL JBS21工作液于37℃下孵育一定时间，再用PBSBN清洗2次，弃去未结合的JBS21，避免非特异性吸附，然后添加100μL GAMIF工作液于37℃孵育后，用PBSBN清洗3次，以排除GAMIF所造成的非特异性吸附。处理后的细胞用1mL PBS悬浮，4℃放置待检。K562/A细胞直接收获于1mL的EP管中，后续处理同MCF27/A细胞。MCF27/A的对照组细胞也同上法处理，只是不添加JBS21抗体而用相同体积的PBSBN代替。相同处理条件下的细胞均检测2次。结果如表1所示，从表中可看出，相比对比例1和对比例2，实施例1制备的噻吗洛尔水凝胶长效透皮制剂的耐药率最低。
表1 不同噻吗洛尔制剂对肿瘤细胞耐药率的影响
抗癌测试：对裸鼠的肿瘤进行用药，用棉签蘸实施例1、对比例1和对比例2的药物制剂局部涂擦，每天3次，间隔6～8小时，观察肿瘤的体积变化。结果如表2所示，实施例1组的肿瘤体积最小。同时用于临床治疗睑血管瘤，给药方法：用棉签蘸药物制剂局部涂擦，每天3次，间隔6～8小时，观察肿瘤的体积变化。结果如表2所示，其中实施例1组的肿瘤体积最小。说明实施例1制备的噻吗洛尔水凝胶长效透皮制剂的抗肿瘤效果明显优于对比例1和对比例2的制剂。
表2 不同噻吗洛尔制剂对肿瘤体积大小的影响
结果表明，采用本发明方法先将药物制备成纳米/微粉药物，再进一步做成水凝胶透皮制剂可以局部给药治疗，能克服肿瘤细胞的耐药性，降低噻吗洛尔全身毒副作用，抗肿瘤效果好且使用方便。
实施例2 噻吗洛尔纳米水凝胶长效透皮制剂的制备（二）
将小分子药物噻吗洛尔制备成纳米水凝胶长效透皮制剂，制备过程如下：
（1）精确称取0.2g噻吗洛尔溶解在10mL水中，然后加入1g多孔羟基磷灰石纳米颗粒，搅拌过夜使得噻吗洛尔充分吸附在羟基磷灰石颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤，然后冻干形成噻吗洛尔纳米药物，纳米药物的粒径为20～500纳米；
（2）制备聚乙烯醇（分子量4万）重量百分比为4%、聚乙烯醇（分子量13.6万）重量百分比为4%、聚乙二醇（分子量400）重量百分比为2%的水凝胶溶液；
（3）将步骤（1）制备的噻吗洛尔纳米药物按照1:5的重量比分散在步骤（2）制备的水凝胶溶液中，同时加入终重量百分比浓度为0.5%的苯甲酸钠、1%的十四烷基硫酸钠、1.5%的甘油和3.5%的丙二醇，涡旋混匀5分钟；充分混匀后放到0～4℃保存，然后放到－40～－20℃预冻4小时，其中0～4℃保存和－40～－20℃预冻步骤按顺序重复3次，最后再置于0～4℃保存得到噻吗洛尔纳米水凝胶长效透皮制剂。
对实施例2制备得到的噻吗洛尔纳米水凝胶长效透皮制剂进行耐药性和抗癌测试。肿瘤细胞耐药率和抗肿瘤效果的测定方式同实施例1，表3所示为实施例2制备的噻吗洛尔纳米水凝胶长效透皮制剂的耐药率，从表中可看出，耐药率较低。表4所示为对裸鼠肿瘤体积大小的影响，结果表明抗肿瘤效果较好。采用本发明方法先将药物制备成纳米药物，再进一步做成水凝胶透皮制剂可以局部给药治疗，能克服肿瘤细胞的耐药性，降低噻吗洛尔全身毒副作用，抗肿瘤效果好且使用方便。
表3
表4
实施例3 噻吗洛尔纳米水凝胶长效透皮制剂的制备（三）
将小分子药物噻吗洛尔制备成纳米水凝胶长效透皮制剂，制备过程如下：
（1）精确称取10g噻吗洛尔溶解在100mL水中，然后加入40g多孔银纳米颗粒，搅拌过夜使得噻吗洛尔充分吸附在银纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤，然后冻干形成噻吗洛尔纳米药物，纳米药物的粒径为10～1000纳米；
（2）制备羧甲基纤维素钠重量百分比为8%、聚乙烯醇（分子量10万）重量百分比为5%、聚乙二醇（分子量400）重量百分比为1.5%的水凝胶溶液；
（3）将步骤（1）制备的噻吗洛尔纳米药物按照1:10的重量比分散在步骤（2）制备的水凝胶溶液中，同时加入终重量百分比浓度为0.5%的苯甲酸钠、1%的茴香脑、2%的甘油和1.5%的丙二醇，涡旋混匀4分钟；充分混匀后放到0～4℃保存，然后放到－40～－20℃预冻10小时，其中0～4℃保存和－40～－20℃预冻步骤按顺序重复4次，最后再置于0～4℃保存得到噻吗洛尔纳米水凝胶长效透皮制剂。
实施例4 噻吗洛尔水凝胶长效透皮制剂的制备（四）
将小分子药物噻吗洛尔制备成水凝胶长效透皮制剂，制备过程如下：
（1）精确称取2g噻吗洛尔溶解在10mL水中形成药物水溶液，然后将药物水溶液转移到10mL浓度为5%（w/w）的聚乙二醇（分子量8000）水溶液中，充分混匀，然后在－80℃冰箱预冻12小时，之后冻干，再用二氯甲烷溶解聚乙二醇并离心除去聚乙二醇得到纳米/微粉药物，药物的粒径为50～50000纳米；
（2）制备聚乙烯醇（分子量4万）重量百分比为12%、聚乙二醇（分子量400）重量百分比为1%的水凝胶溶液；
（3）将步骤（1）制备的噻吗洛尔药物按照1:8的重量比分散在步骤（2）制备的水凝胶溶液中，同时加入终重量百分比浓度为0.5%的苯甲酸钠、1%的薄荷醇和5%的甘油，超声混匀2分钟；充分混匀后放到0～4℃保存，然后放到－40～－20℃预冻6小时，其中0～4℃保存和－40～－20℃预冻步骤按顺序重复1次，最后再置于0～4℃保存得到噻吗洛尔水凝胶长效透皮制剂。
实施例5 噻吗洛尔纳米水凝胶长效透皮制剂的制备（五）
将小分子药物噻吗洛尔制备成纳米水凝胶长效透皮制剂，制备过程如下：
（1）精确称取10g噻吗洛尔溶解在60mL水中，然后与含聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇浓度为10%（w/w）的二氯甲烷溶液搅拌混匀，再转移至聚乙烯醇浓度为5%（w/w）的水溶液中并进行匀浆，形成纳米药物胶束；
（2）制备聚乙烯醇（分子量4万）重量百分比为4%、聚乙烯醇（分子量13.6万）重量百分比为4%、聚乙二醇-聚乳酸-聚羟基乙酸-聚乙醇（PEG-PLGA-PEG）10%、和聚乙二醇（分子量400）重量百分比为2%的水凝胶溶液；
（3）将步骤（1）制备的噻吗洛尔纳米药物胶束按照1:4的重量比分散在步骤（2）制备的水凝胶溶液中，同时加入终重量百分比浓度为0.5%的苯甲酸钠、1%的十四烷基硫酸钠和5%的丙二醇，涡旋混匀5分钟；充分混匀后放到0～4℃保存，然后放到－40～－20℃预冻4小时，其中0～4℃保存和－40～－20℃预冻步骤按顺序重复3次，最后再置于0～4℃保存得到噻吗洛尔纳米水凝胶长效透皮制剂。
对实施例3、实施例4和实施例5制备得到的噻吗洛尔纳米水凝胶长效透皮制剂进行耐药性和抗癌测试。肿瘤细胞耐药率和抗肿瘤效果的测定方式同实施例1，结果表明，制备的噻吗洛尔纳米水凝胶长效透皮制剂的耐药率较低，抗肿瘤效果较好。采用本发明方法先将药物制备成纳米药物，再进一步做成水凝胶透皮制剂可以局部给药治疗，能克服肿瘤细胞的耐药性，降低噻吗洛尔全身毒副作用，抗肿瘤效果好且使用方便。
实施例6 噻吗洛尔软膏长效透皮制剂的制备（一）
将小分子药物噻吗洛尔制备成软膏长效透皮制剂，制备过程如下：
（1）精确称取10g噻吗洛尔溶解在50mL水中，然后加入20g多孔交联葡聚糖纳米颗粒，搅拌过夜使得噻吗洛尔充分吸附在交联葡聚糖颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤，然后冻干形成噻吗洛尔纳米/微粉药物，药物的粒径为500～20000纳米；
（2）取硬脂酸甘油酯、硬脂酸、凡士林、石蜡加热熔化为油相，另将甘油及水加热至90℃，再加入十二烷基硫酸钠及羟苯乙酯溶解得到水相，水相缓缓倒入油相中，边加入边搅拌，冷凝得到软膏基质；
（3）将步骤（1）制备的噻吗洛尔纳米/微粉药物按照1:9的重量比分散在步骤（2）制备的软膏基质中，充分混匀后得到噻吗洛尔软膏长效透皮制剂。
对实施例6制备得到的噻吗洛尔软膏长效透皮制剂进行耐药性和抗癌测试。肿瘤细胞耐药率和抗肿瘤效果的测定方式同实施例1，表5所示为实施例6制备的噻吗洛尔软膏长效透皮制剂的耐药率，从表中可看出，耐药率较低。表6所示为对裸鼠肿瘤体积大小的影响，结果表明抗肿瘤效果较好。采用本发明方法先将药物制备成纳米/微粉药物，再进一步做成软膏透皮制剂可以局部给药治疗，能克服肿瘤细胞的耐药性，降低噻吗洛尔全身毒副作用，抗肿瘤效果好且使用方便。
表5
表6
实施例7 噻吗洛尔纳米软膏长效透皮制剂的制备（二）
将小分子药物噻吗洛尔制备成纳米软膏长效透皮制剂，制备过程如下：
（1）精确称取8g噻吗洛尔用超细粉粉碎仪器磨碎，得到粒径为500～2000纳米的噻吗洛尔纳米药物；
（2）将樟脑、薄荷脑混合研磨使之共熔，然后与薄荷油、桉叶油混合均匀，另将凡士林、石蜡、蜂蜡加热至110℃除去水分，混合后冷至70℃，加入芳香油等搅拌，最后冷却得到软膏基质；
（3）将步骤（1）制备的噻吗洛尔纳米药物按照1:9的重量比分散在步骤（2）制备的软膏基质中，充分混匀后得到噻吗洛尔纳米软膏长效透皮制剂。
对实施例7制备得到的噻吗洛尔纳米软膏长效透皮制剂进行耐药性和抗癌测试，肿瘤细胞耐药率和抗肿瘤效果的测定方式同实施例1，结果表明采用本发明方法先将药物制备成纳米药物，再进一步做成软膏透皮制剂可以局部给药治疗，能克服肿瘤细胞的耐药性，降低噻吗洛尔全身毒副作用，抗肿瘤效果好且使用方便。
实施例8 噻吗洛尔纳米微针长效透皮制剂的制备（一）
将小分子药物噻吗洛尔制备成纳米微针长效透皮制剂，制备过程如下：
（1）精确称取5g噻吗洛尔溶解在20mL水中，然后与含聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇浓度为5%（w/w）的二氯甲烷溶液搅拌混匀，再转移至聚乙烯醇浓度为5%（w/w）的水溶液中并进行匀浆，形成纳米药物胶束；
（2）将步骤（1）制备的噻吗洛尔纳米药物胶束按照1:4的重量比分散在聚乙烯醇微针溶液中，混合均匀后浇制在微针模具里，然后放到－80℃预冻10小时，再转移至4℃冰箱中解冻，反复3次，最后干燥得到噻吗洛尔纳米微针长效透皮制剂。
对实施例7制备得到的噻吗洛尔纳米微针长效透皮制剂进行耐药性和抗癌测试。肿瘤细胞耐药率和抗肿瘤效果的测定方式同实施例1，表7所示为实施例8制备的噻吗洛尔纳米微针长效透皮制剂的耐药率，从表中可看出，耐药率较低。表8所示为对裸鼠肿瘤体积大小的影响，结果表明抗肿瘤效果较好。采用本发明方法先将药物制备成纳米药物，再进一步做成微针透皮制剂可以局部给药治疗，能克服肿瘤细胞的耐药性，降低噻吗洛尔全身毒副作用，抗肿瘤效果好且使用方便。
实施例9 噻吗洛尔纳米微针长效透皮制剂的制备（二）
将小分子药物噻吗洛尔制备成纳米微针长效透皮制剂，制备过程如下：
（1）精确称取20mg噻吗洛尔制备成多糖噻吗洛尔纳米颗粒，多糖纳米颗粒的制备详见中国专利：申请号200610029127.1，专利名称为“低温水相－水相乳液制备蛋白质－多糖玻璃体缓释微球的方法”；
（2）将步骤（1）制备的噻吗洛尔纳米药物按照1:4的重量比分散在含有10%（w/w）空心微针、2.5%（w/w）甘油和0.5%（w/w）苯甲酸钠的水溶液中，混合均匀后浸泡10个小时，然后冻干得到噻吗洛尔纳米微针长效透皮制剂。
对实施例9制备得到的噻吗洛尔纳米微针长效透皮制剂进行耐药性和抗癌测试，肿瘤细胞耐药率和抗肿瘤效果的测定方式同实施例1，结果表明采用本发明方法先将药物制备成纳米药物，再进一步做成微针透皮制剂可以局部给药治疗，能克服肿瘤细胞的耐药性，降低噻吗洛尔全身毒副作用，抗肿瘤效果好且使用方便。
对比例3 普萘洛尔水凝胶透皮制剂的制备
制备方法同实施例1，只是将药物噻吗洛尔换成普萘洛尔。
实施例10 噻吗洛尔水凝胶长效透皮制剂疗效实验
1、病例选择
选择我院或外院确诊的婴幼儿血管瘤患者90例。入选标准：小于10个月龄，浅表血管瘤，未进行其他任何治疗。同时排除以下情况：心电图显示心动过缓或窦房传导阻泄者，心彩超显示心衰或心脏严重畸形者，有哮喘或哮喘家族史者，位于口鼻黏膜及肛周附近者，血管瘤大于3cm或发生溃疡者，对β受体阻滞剂过敏者。其中男婴39例，女婴51例。告知家属外用噻吗洛尔治疗血管瘤目前属于超处方药，其可能引发局部瘙痒、炎症等不良反应，家属确认同意并签字后方可予以用药。
2、病例分组
90例患儿随机分为三组：治疗组、对照组一、对照组二各30例，三组患儿在性别、年龄、瘤体大小等构成上均无显著性差异具有可比性。
3、治疗方法
治疗组使用实施例1所制备的噻吗洛尔水凝胶长效透皮制剂进行治疗。用法：将药物均匀涂布于肿瘤处，10L/cm2，每天一次，连续用药2个月。
对照组一使用对比例1所制备的噻吗洛尔水凝胶透皮制剂进行治疗，用法同治疗组。
对照组二使用对比例3所制备的普萘洛尔水凝胶透皮制剂进行治疗。用法：将药物均匀涂布于肿瘤处，30L/cm2，每天三次，连续用药2个月。
4、疗效判定标准
痊愈：瘤体完全消失，肤色基本正常，局部无或有少许痕迹；显效：血管瘤明显苍白变平，局部尚有少许痕迹；无效：血管瘤无改变或继续生长。
5、治疗结果
治疗组中治愈26例，有效4例，无效0例，治愈率86.7%，有效率100%。
对照组一中治愈18例，有效8例，无效4例，治愈率60%，有效率86.7%。
对照组二中治愈19例，有效6例，无效5例，治愈率63.3%，有效率83.3%。
三组显效率两两相比，均具有统计学差异（P<0.05）；三组有效率两两相比，均具有统计学差异（P<0.05）。以上结果显示，治疗组治愈率和有效率明显高于对照组。同时在治疗中我们发现，我们在治疗中发现治疗组起效时间为3d至4周，平均起效时间为10.50±3.26d，治疗过程中无不良反应。对照组一起效时间为7d至4周，平均起效时间为15.68±5.28d，治疗过程中有1例出现睡眠障碍，1例出现食欲降低，停药后症状消失。对照组二起效时间为4周至8周，平均起效时间为38.35±5.65d，治疗过程中有1例出现睡眠障碍，1例出现肠胃不适，停药后症状消失。综上所述使用本发明的噻吗洛尔水凝胶长效透皮制剂治疗婴幼儿血管瘤不仅效果更好，用药量少，且起效时间短，耐药率低，治疗过程中无任何不良反应，可作为治疗婴幼儿血管瘤的首选外用药物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种噻吗洛尔长效透皮制剂，其特征在于，所述的噻吗洛尔长效透皮制剂的制备方法包括以下步骤：
（1）将噻吗洛尔制备成噻吗洛尔纳米/微粉药物、噻吗洛尔药物溶液或噻吗洛尔药物混悬液，噻吗洛尔在药物中的重量百分比为0.1%～90%，所述的噻吗洛尔纳米/微粉药物的粒径为10～100000纳米；或噻吗洛尔溶液浓度为0.1%～90%;
（2）将步骤（1）制备的噻吗洛尔纳米/微粉药物、噻吗洛尔药物溶液或噻吗洛尔药物混悬液按照1:1～1:10的重量比分散在重量百分比浓度为0.5%～80%的水凝胶溶液中，同时加入促透剂、或温度敏感水凝胶、防腐剂和保湿剂，充分混匀后放到0～4℃保存，然后放到－40～－20℃预冻4～12小时，其中0～4℃保存和－40～－20℃预冻步骤按顺序可重复1～4次，最后再置于0～4℃保存得到噻吗洛尔水凝胶长效透皮制剂；或
将步骤（1）制备的噻吗洛尔纳米/微粉药物、噻吗洛尔药物溶液或噻吗洛尔药物混悬液按照1:1～1:10的重量比分散在软膏基质中，混合均匀后即得到噻吗洛尔软膏长效透皮制剂，所述的软膏基质选自水溶性基质、油脂性基质或乳剂型基质中的一种；或
将步骤（1）制备的噻吗洛尔纳米/微粉药物、噻吗洛尔药物溶液或噻吗洛尔药物混悬液按照1:1～1:10的重量比黏附在微针表面或装载在微针内部或与微针材料充分混匀后浇制在微针模具里得到噻吗洛尔微针长效透皮制剂。
2.根据权利要求1所述的噻吗洛尔长效透皮制剂，其特征在于，步骤（1）中所述的噻吗洛尔纳米/微粉药物的制备包括以下步骤：将噻吗洛尔溶解在水中，然后加入多孔纳米颗粒，搅拌使得噻吗洛尔充分吸附在多孔纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤，然后冻干形成纳米/微粉药物。
3.根据权利要求2所述的噻吗洛尔长效透皮制剂，其特征在于，所述的纳米颗粒为有机纳米颗粒或无机纳米颗粒，可选自聚苯乙烯纳米颗粒、交联葡聚糖纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、二氧化钛纳米颗粒、羟基磷灰石纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒、三氧化二铁颗粒、金纳米颗粒、三氧化二铝纳米颗粒、碳酸钙纳米颗粒、磷酸钙纳米颗粒、碳酸镁纳米颗粒、氢氧化镁纳米颗粒或银纳米颗粒中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的噻吗洛尔长效透皮制剂，其特征在于，步骤（1）中所述的噻吗洛尔纳米/微粉药物的制备包括以下步骤：将噻吗洛尔溶解在水中形成噻吗洛尔水溶液，然后将噻吗洛尔水溶液转移到聚乙二醇水溶液中，充分混匀后于冰箱中预冻，之后冻干，再用二氯甲烷溶解聚乙二醇并离心除去聚乙二醇得到纳米/微粉药物；或将噻吗洛尔包裹在脂质体、聚合物纳米颗粒中形成噻吗洛尔纳米/微粉药物；或将噻吗洛尔溶解在水中形成噻吗洛尔水溶液，通过加入不良的溶剂使噻吗洛尔以颗粒的形式析出而得到噻吗洛尔纳米/微粉药物；或将噻吗洛尔用超细粉粉碎仪器进行粉碎直接制备成噻吗洛尔纳米/微粉药物。
5.根据权利要求1所述的噻吗洛尔长效透皮制剂，其特征在于，步骤（1）中所述的噻吗洛尔纳米/微粉药物的制备包括以下步骤：将噻吗洛尔溶解在水中，然后与含有聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇的二氯甲烷溶液搅拌混匀，再转移至聚乙烯醇水溶液中并进行匀浆，形成噻吗洛尔纳米/微粉药物胶束。
6.根据权利要求1所述的噻吗洛尔长效透皮制剂，其特征在于，步骤（2）中所述的水凝胶溶液中的凝胶基质选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙二醇、羧基乙烯共聚物、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚丙烯酸钠、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸聚合物、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇聚合物、聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸聚合物、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇聚合物、海藻酸钠、淀粉、甘油、明胶中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的噻吗洛尔长效透皮制剂，其特征在于，步骤（2）中所述的促透剂选自薄荷醇、十四烷基硫酸钠、香叶醇、茴香脑或癸基甲基亚砜中的一种；所述的防腐剂选自苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、山梨酸、羟苯乙酯或尼泊金丁酯中的一种；所述的保湿剂为甘油、丙二醇或二者的混合物。
8.根据权利要求1所述的噻吗洛尔长效透皮制剂，其特征在于，步骤（2）中所述的软膏基质选自硬脂酸甘油酯、硬脂酸、蜂蜡、羊毛脂、凡士林、石蜡、硅酮、薄荷油、桉叶油、植物油、明胶或羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的噻吗洛尔长效透皮制剂，其特征在于，步骤（2）中所述的微针是指金属微针、无机微针或聚合物微针，所述的无机微针是指无机硅微针。
10.权利要求1所述的噻吗洛尔长效透皮制剂在制备治疗婴幼儿血管瘤药物中的应用。
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