CN107405313A - 难溶性药物传递用的可溶性微针 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种难溶性化合物的透皮给药系统，所述系统能够稳定地浸渍难溶性化合物，并将其有效地传递至皮肤内，从而能够发挥优秀的效果，其技术特征在于，所述系统为添加了包含难溶性化合物的微粒子的微针。本发明还提供一种以利用这种微针为特征的难溶性化合物的透皮给药方法。
Description
技术领域
本申请要求享有于2015年4月6日提交的韩国专利申请10-2015-0048454、于2015年10月29日提交的韩国专利申请10-2015-0151027、于2015年4月6日提交的韩国专利申请10-2015-0048482、于2015年10月29日提交的韩国专利申请10-2015-0151046的优先权，通过援引将该专利申请结合在此，如同该专利申请在此被全部公开一样。
本发明涉及一种可溶性微针、利用该可溶性微针的难溶性化合物的透皮给药方法以及制造该可溶性微针的方法。
背景技术
众所周知，异黄酮在抗氧化、抗菌、抗癌、抑制骨质疏松症、调节脂肪代谢，以及降低血液中胆固醇等方面具有优秀的效果。另外，由于异黄酮的皮肤抗衰老功效也已为人所知，为了将其应用于改善皮肤老化的用途，正进行着各种研究。然而，由于异黄酮为难溶性物质，不易溶于水、油、乙醇等，因此，难以将其制剂化为对饮料、食品、化妆品、美容产品有效的浓度。
为了改善这一点，日本公开专利第1997-309902号中，提出了一种使用环糊精包合异黄酮，从而使异黄酮增溶的方法。然而，即便使用环糊精，仍然无法大幅改善异黄酮的溶解度，反而还包合了防腐剂和香料成分，从而存在着香气的表达和防腐能力减弱的问题。另外，即便使用日本公开专利第2001-0006678号中所提出的利用丙二醇增溶的技术，仍然难以制剂化为能够在化妆品剂型中充分发挥功效的浓度。
包含染料木黄酮(Genistein)或大豆甙元(Daidzein)等的异黄酮等难溶性生理活性成分，几乎不溶于水或油，即便使用了提高溶解度效果较好的二丙二醇、PEG-8等溶剂，也难以溶解或容易析出，因此，其使用受限。
丹皮酚(paeonol)是从东方医学中传统使用的牡丹(Paeonia suffruticosa)中提取的有效成分之一，众所周知，其在抗氧化、抗菌、抗癌、抗炎、镇痛、镇静等方面具有优秀的效果。由于丹皮酚对稳定肌肉和皮肤组织起作用，因此，以抗刺激、抗炎的效果用于口腔、皮肤中。丹皮酚具有天然的薄荷香，不仅可以用作口腔除臭剂，还可以含在牙膏中以缓解牙痛。除此之外，由于丹皮酚的皮肤角质细胞分化效果、皮肤屏障强化效果、增进皮肤保湿、抑制皮肤上形成黑色素以及抗衰老功效也已为人所知，为了将其应用于改善皮肤老化的用途，正进行着各种研究。然而，由于丹皮酚为难溶性物质，难溶于水，因此，难以将其制剂化为对饮料、食品、化妆品、美容产品有效的浓度。
为了改善如上所述的问题，最近正在尝试将难溶性生理活性成分包合于微粒子(Microparticle)或脂质体(Liposome)中而添加至剂型内，以增加其含量，以及，尝试使用脂质体或毫微球(nanosphere)包合丹皮酚，以提高丹皮酚的稳定性、经皮透过率以及含量(Zhong Yao Cai,35(5),803-807,2012,Int.J.Nanomedicine,9，1897-1908,2014)。然而，由于微粒(particle)以及脂质体的体积大(几十至几百nm或几μm以上)，仅通过皮肤涂抹，难以直接吸收至皮肤内。
发明内容
发明所要解决的问题
因此，本发明要解决的课题是，提供一种将在pH7、25℃的水中的溶解度为1mg/mL以下的难溶性生理活性成分，尤其是将难溶性酚类化合物稳定地浸渍在可溶性微针中，通过皮肤能够有效地传递难溶性成分的系统和制造该系统的方法，以及利用该系统将难溶性成分给予皮肤的方法。
解决问题的技术方案
为了解决上述课题，本发明提供一种包含含有难溶性化合物的微粒子的微针，其中，上述难溶性化合物在pH7、25℃的水中的溶解度为1mg/mL以下。更为优选地，形成上述微针的物质能够在皮肤中溶解，当将微针使用于皮肤时，通过微针的溶解或崩解，包含在微针内部的微粒子迅速地扩散至皮肤内，并且由包含在微针内部的微粒子释放出pH7、25℃的水中的溶解度为1mg/mL以下的难溶性化合物。
本发明中的难溶性是指，在pH7、25℃的水中的溶解度为1mg/mL以下，优选为0.5mg/mL以下。并且，不仅是在上述水中，还包含在极性溶剂(乙醇等)中的溶解度在上述范围内的情况。
上述难溶性化合物可以包含难溶性酚类化合物和/或难溶性异黄酮。
能够包含在本发明中的难溶性化合物，可包含难溶性酚类化合物，例如，可以包含从丹皮酚(paeonol)、大黄酚(chrysophanol)、霉酚酸(mycophenolic acid)、四丁基亚乙基双苯酚(tetrabutyl ethylidenebisphenol)或其衍生物中选出的任意一种以上，优选地，可以包含丹皮酚或其衍生物。
能够包含在本发明中的难溶性化合物可以是难溶性异黄酮，例如，可以包含黄豆黄素(glycitein)、葫芦苦素(cucurbitacins)、葫芦素(curbitacin)、别欧前胡素(Prangenidin)、染料木黄酮(genistein)、大豆甙元(daidzein)或它们的混合物。
本发明人研究了多种给药系统，然而，任何一种系统都难以同时解决上述提及的难溶性化合物的各种问题。本发明人经过多方努力，惊奇地发现通过将包含难溶性化合物的微粒子浸渍在皮肤内可溶性(soluble)微针中，能够使难溶性化合物有效地传递至皮肤内，从而完成了发明。当将封装有难溶性成分的微粒子浸渍在可溶性微针中，并使用于皮肤时，微针因皮肤内的水分发生溶解，从而使封装有难溶性物质的微粒子传递至皮肤内。并且，传递至皮肤内的微粒子释放难溶性成分，使其能够有效地传递至皮肤内。通过微粒子有效传递至皮肤的难溶性成分，在改善皮肤皱纹方面能够表现出卓越的效果。
为了达成上述课题，微针在皮肤内需呈现可溶性，并且，为了形成可溶性微针，可以使用透明质酸(Hyaluronic acid)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC，Sodium carboxymethylcellulose)、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol)以及聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl pyrrolidone)等水溶性高分子；木糖(Xylose)、蔗糖(Sucrose)、麦芽糖(Maltose)、乳糖(Lactose)、海藻糖(Trehalose)等糖类；或它们的混合物。尤其是，当综合考虑微针的皮肤透过强度，以及在皮肤中的溶解速度等，优选使用透明质酸(Oligo-Hyaluronic acid)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC，Sodium carboxymethyl cellulose)以及糖类(saccharide)(更优选为海藻糖(Trehalose))的混合物，更优选还混合有下述的甘油(Glycerine)。
优选地，本发明的微针除含有难溶性化合物的微粒子以及用于形成微针的上述成分之外，还可以包含增塑剂、表面活性剂、防腐剂、抗炎剂等。
作为上述增塑剂(plasticizer)，例如，可以单独或混合使用乙二醇(Ethyleneglycol)、丙二醇(Propylene glycol)、二丙二醇(Dipropylene glycol)、丁二醇(Butyleneglycol)、甘油(Glycerine)等多元醇。
在本发明中，与上述难溶性酚类化合物一同形成微粒子的物质，需能够稳定地包合难溶性酚类化合物，以防止在制造微针的过程中，难溶性酚类化合物析出。
作为形成这种微粒子的物质，可以使用能够形成疏水性核的高分子，作为这种高分子，可以单独或混合使用聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-co-乙胶酯)、聚酸酐(polyanhydride)、聚原酸酯(polyorthoester)、聚醚酯、聚己内酯、甲氧基聚乙二醇-b-聚己内酯(MPEG-PCL)、聚酰胺酯、聚丁酸、聚戊酸、聚氨基甲酸酯或它们的共聚物等的生物降解高分子；以及，聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯聚合物、丙烯酸取代醋酸纤维素、非降解聚氨基甲酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯基咪唑、氯磺化聚烯烃(chlorosulphonate polyolefins)、聚氧化乙烯或它们的共聚物等的非生物降解高分子，但本发明并不受限于此。
当综合考虑难溶性化合物的稳定包合以及在皮肤内的释放性等时，作为上述高分子，更优选使用聚丙交酯、聚乙交酯，以及聚(丙交酯-co-乙胶酯)中的任意一种以上和甲氧基聚乙二醇-b-聚己内酯(MPEG-PCL)的混合物。
本说明书中使用的“封装有难溶性化合物的微粒子”，表示难溶性化合物位于微粒子内部的状态，并表示难溶性化合物被微粒子完全包围的状态。本说明书中使用的“封装”，能够以与术语“包合”相同的含义用于本文中。
“浸渍”表示被包含的状态，其不仅包括位于微针内部并与外部环境完全隔绝的状态，还可以包括微粒子的一部分暴露在微针表面的状态。“浸渍在微针中”不仅可理解为完全包含在微针内部的情况，还可以理解为，以在皮肤上使用微针时，微针和微粒子能够一同被传递的形式包含在微针中的所有形态的集合。
这种微粒子在能够达成本发明目的的范围内，可以是骨架(matrix)型，也可以是膜控(reservoir)型。
可在本发明中使用的微粒子，能够通过本发明所属领域中公知的各种方法制成。例如，可以利用溶剂交换法(Solvent exchange method)、溶剂蒸发法(Solventevaporation method)、膜透析法(Membrane dialysis method)、喷雾干燥法(Spraydrying method)等制成本发明中可以使用的微粒子。例如，可以利用文献Journal ofControlled Release,70,1-20,2001以及International Journal of PharmTechResearch,3,1242-1254,2011中记载的方法。优选可以通过普通的乳化和溶剂蒸发(emulsification and solvent evaporation)方法制成。
优选地，本发明的微粒子直径可以为0.01～10μm。如果粒子的大小超过10μm，则在浸渍到微针时，针的强度减弱，从而难以穿透皮肤。本发明微粒子的直径，是通过激光散射(LLS)方法测得，例如，利用马尔文(Malvern)公司的Zetasizer 2000TM测得。
优选地，在本发明的微粒子中，难溶性酚类化合物的含量相对于微粒子的总重量为0.01～20重量％，更优选为0.1～10重量％。另外，在本发明的微针中，这种微粒子的含量相对于微针的总重量优选为0.05～10重量％，更优选为0.1～5重量％。在上述含量范围内，微针破碎的情况少，并且可以具有优秀的皮肤透过率。
本发明可以使用的难溶性物质，可以包含从丹皮酚(paeonol)、大黄酚(chrysophanol)、霉酚酸(mycophenolic acid)、四丁基亚乙基双苯酚(tetrabutylethylidenebisphenol)或其衍生物中选出的任意一种以上。在另一实施例中，作为本发明的难溶性物质，可以使用黄豆黄素(glycitein)、葫芦苦素(cucurbitacins)、葫芦素(curbitacin)、别欧前胡素(Prangenidin)、染料木黄酮(genistein)、大豆甙元(daidzein)或它们的混合物。
另外，本发明提供一种附着有如上所述微针的、难溶性酚类化合物给药用(传递用)的微针贴剂(patch)系统。优选地，本发明的一实施例中提供一种难溶性化合物在化妆学上的透皮给药方法。
另外，本发明还提供一种含有难溶性物质的微针的制造方法，上述方法包括：利用前述的高分子，制造含有难溶性酚类化合物的微粒子的步骤S1；以及，利用皮肤内可溶性物质，制造含有上述微粒子的微针的步骤S2。根据上述方法，可制造出能够稳定地包合难溶性酚类化合物，并有效地传递至皮肤内，从而能够产生优秀的效果的含有难溶性物质的微针。
另外，本发明还提供一种将难溶性酚类物质有效传递至皮肤的透皮给药方法，其特征在于，该方法利用了本发明的微针。优选地，上述透皮给药方法提供一种改善皮肤皱纹的化妆学上的透皮给药方法。
在本发明的一实施例中，提供一种难溶性酚类化合物的透皮给药方法，该方法利用上述微针，稳定地浸渍难溶性酚类化合物，从而使难溶性酚类化合物有效地传递至皮肤内，其中，上述难溶性酚类化合物在pH7、25℃的水中的溶解度为1mg/mL以下。
发明效果
根据本发明，能够稳定地包合难溶性化合物。
根据本发明，能够将难溶性化合物有效地传递至皮肤。
根据本发明，提供一种微针，该微针能够稳定地包合难溶性化合物，并将其有效地传递至皮肤，从而能够获得优秀的减少皮肤皱纹的效果。
根据本发明，提供一种难溶性物质的透皮给药方法，其特征在于，该方法利用了如上所述的微针。
附图说明
本说明书所附的以下附图，用于举例说明本发明的优选实施例，并与前述的发明内容一同用于更加深刻地理解本发明的技术思想，因此，不应该仅局限于附图中所公开的内容解释本发明。
图1是表示本发明的制造微针的各种方法中一个示例的图。可通过溶液铸膜法(solution casting)制造可溶性微针，可将溶液浇注(casting)到铸模(mold)中，利用真空和/或离心分离(centrifuge)向微小的铸模(mold)填充溶液后干燥而制成。作为形成微针结构体的材料(material)，可以使用普通的合成水溶性高分子以及天然水溶性高分子。
图2是表示用于评价本发明的微针所包含的难溶性化合物的释放行为的弗兰兹扩散池(Franz diffusion cell)。
图3是利用装有猪皮肤的弗兰兹扩散池，示出猪皮肤以及受体溶液(acceptorsolution)中，由含有丹皮酚的乳霜(P-Cream)、浸渍有丹皮酚溶液的微针(P-S MN)以及浸渍有丹皮酚微粒子的微针(P-MP MN)释放出的丹皮酚的总含量，从而表示丹皮酚的皮肤透过量的图表。
图4是表示利用装有猪皮肤的弗兰兹扩散池对由含有丹皮酚溶液或丹皮酚微粒子的微针释放丹皮酚进行评价的评价结果的图表。
图5是表示将本发明的含有丹皮酚的乳霜(P-Cream)、浸渍有丹皮酚溶液的微针(P-S微针)以及浸渍有丹皮酚微粒子的微针(P-MP微针)长期使用于眼角皱纹后所表现出的皱纹改善程度的实验结果。
图6是表示利用装有猪皮肤的弗兰兹扩散池对由微针释放染料木黄酮或大豆甙元进行评价的评价结果的图表。
图7是表示将本发明的浸渍有木黄铜溶液的微针(G-S微针)以及浸渍有木黄铜微粒子的微针(G-MP微针)长期使用于眼角皱纹后所表现出的皱纹改善程度的实验结果。
具体实施方式
为了有助于理解本发明，下面将举出实施例详细说明。但是，可对本发明的实施例进行各种变形，本发明的范围并非限定于下述实施例。本发明的实施例，是为了向本领域的普通技术人员更加完整地说明本发明而提供的。在本文中，若没有特殊的说明，组合物的含量以重量％来表示。
制造包含丹皮酚微粒子的微针
＜制造丹皮酚乳霜＞
如下表1，制造了丹皮酚含量为0.05％的水包油(oil in water)剂型。
表1
＜制造丹皮酚微粒子＞
利用甲氧基聚乙二醇-b-聚己内酯(methoxy poly(ethyleneglycol)-b-poly(caprolactone)，mPEG-PCL)二嵌段共聚物，收集了作为难溶性物质的丹皮酚(Paeonol)。首先，将10g的mPEG-PCL(5k-5k，5k-10k以1：1混合)溶于40mL乙醇中的溶液，与2g丹皮酚溶于20g辛酸/癸酸三甘油酯中的溶液进行混合。向60mL的0.5％聚乙烯醇水溶液中边搅拌边缓缓地添加了上述溶液。为了使乙醇溶剂蒸发，在搅拌的状态下放置规定时间后，利用旋转蒸发器去除残留的乙醇，制成了丹皮酚含量为2％以上的溶液。对所得到的溶液进行过滤，去除了析出的丹皮酚。
利用液相色谱法分析的结果，确认丹皮酚的含量为2％，并且，利用粒度分析仪(Malvern Zetasizer 2000TM)分析的结果，微粒子的平均大小为210nm。
＜制造含有丹皮酚或丹皮酚微粒子的微针＞
如下表2，制造了含有丹皮酚(以溶液形态添加)的微针(P-S MN)或含有丹皮酚微粒子的微针(P-MP MN)。
表2
具体而言，如下所述地制造了浸渍有丹皮酚的可溶性微针(P-S MN)。将Oligo-HA(透明质酸，Hyaluronic acid)、Na-CMC(羧甲基纤维素钠，Sodium carboxymethylcellulose)以及海藻糖溶解在纯净水后，添加甘油、HCO-40以及丹皮酚-TG(辛酸/癸酸三甘油酯)溶液制造了溶液。将所制造的丹皮酚溶液浇注于硅胶微针铸模后，在3000rpm下离心分离(centrifugation)10分钟，向微小铸模(mold)中填充了溶液。填充溶液后将其放入干燥烘箱(70℃)中干燥3个小时，最后，利用粘着膜将微针从硅胶铸模(silicone mold)中分离了出来。
具体而言，如下所述地制造了浸渍有丹皮酚微粒子的可溶性微针(P-MP MN)。首先，将Oligo-HA(透明质酸)、Na-CMC(羧甲基纤维素钠)以及海藻糖溶解在纯净水中，并添加甘油、HCO-40以及丹皮酚微粒子(2％的丹皮酚)制造了溶液。将所制造的丹皮酚溶液浇注到硅胶微针铸模后，在3000rpm下离心分离10分钟，向微小铸模(mold)中填充了溶液。填充溶液后将其放入干燥烘箱(70℃)中干燥3个小时，最后，利用粘着膜将微针从硅胶铸模中分离了出来。
＜丹皮酚的释放行为＞
利用装有猪皮肤的弗兰兹扩散池，评价了上面制造的乳霜以及微针的丹皮酚释放(参照图2)。作为受体溶液(acceptor solution)，使用了含有30重量％DPG的PBS溶液。
即，利用弗兰兹扩散池，并利用液相色谱法随时间测量了猪皮肤组织以及受体溶液(acceptor solution)中丹皮酚的含量。向猪皮肤涂抹丹皮酚乳霜，或贴上浸渍了丹皮酚或丹皮酚微粒子的微针，确认了随着时间透至皮肤内的丹皮酚总含量，将其结果示于图3。如图3所示，含有丹皮酚的乳霜通过皮肤透过的量约为10μg，而浸渍在微针中的丹皮酚以及丹皮酚微粒子是通过微针直接透过皮肤，其透过量为50μg、60μg以上，表现出了分别相对于乳霜约5、6倍以上的皮肤透过量。
另外，为了确认皮肤透过量高的两种微针的情况中，留在猪皮肤上的丹皮酚浸透至皮肤内的情况，将浸渍了丹皮酚或丹皮酚微粒子的微针贴在猪皮肤上，使微针浸透到猪皮肤内溶解后(贴附时间：2小时、温度：32℃)，摘除了微针。将通过微针吸收了丹皮酚的猪皮肤放入弗兰兹扩散池中，确认了丹皮酚随着时间从猪皮肤释放至受体溶液(Acceptorsolution)的行为，将其结果示于图4。
如图4所示，确认到：通过浸渍有丹皮酚溶液的微针浸透了丹皮酚的猪皮肤中，猪皮肤内的丹皮酚含量随着时间缓慢地减少，并且受体溶液(Acceptor solution)中的丹皮酚含量也缓慢地增高，与此相反，通过浸渍有丹皮酚微粒子的微针浸透了丹皮酚的猪皮肤中，皮肤内的丹皮酚含量急剧地减少，并且在受体溶液(Acceptor solution)中也急剧地增高。这是因为，在浸渍有丹皮酚溶液的微针的情况下，丹皮酚是以沉淀的结晶形态存在，从而在皮肤内不能吸收丹皮酚，相反，在微针中浸渍有丹皮酚微粒子的情况下，丹皮酚是以不定形状态从微粒子释放出，并透过皮肤。
＜皱纹改善效果＞
将丹皮酚乳霜、浸渍了丹皮酚溶液的微针(P-S微针)以及浸渍有丹皮酚微粒子的微针(P-MP微针)每天使用于眼角皱纹处，经过12周后评价了皱纹改善程度。通过硅胶副本(silicone replica)以及皱纹图像分析方法确认了皱纹改善程度(N＝20)，将其结果示于图5。
在本发明中，相对于丹皮酚乳霜、浸渍了丹皮酚溶液的微针，浸渍有丹皮酚微粒子的微针分别表现出了3倍、2倍以上优秀的改善效果，经确认，这是因为从通过微针浸透到皮肤内的微粒子中释放出作为难溶性药物的丹皮酚，因此效果突出。
制造包含染料木黄酮微粒子的微针
＜制造染料木黄酮微粒子＞
利用甲氧基聚乙二醇(PEG)-b-聚己内酯(methoxy poly(ethyleneglycol)-b-poly(caprolactone)，mPEG-PCL)二嵌段共聚物，收集了难溶性物质染料木黄酮(Genistien)。首先，将10g的mPEG-PCL(5k-5k，5k-10k以1：1混合)溶于40mL乙醇中的溶液，与2g染料木黄酮溶于20g的PEG400中的溶液加以混合。向100mL的0.5％聚乙烯醇水溶液中边搅拌边缓缓地添加了上述溶液。为了使乙醇溶剂蒸发，在搅拌的状态下放置规定时间后，利用旋转蒸发器去除残留的乙醇，制造了染料木黄酮含量为2％的溶液。对所制造的溶液进行过滤，去除了析出的染料木黄酮。
利用液相色谱法分析的结果，确认到染料木黄酮的含量为1.9％，并且，利用粒度分析仪(Malvern Zetasizer 2000)TM分析的结果，微粒子的平均大小为150nm。
＜制造含有染料木黄酮或染料木黄酮微粒子的微针＞
如下表3，制造了含有染料木黄酮(以溶液形态添加)或染料木黄酮微粒子的微针。
表3
具体而言，如下所述地制造了浸渍有染料异黄酮的可溶性微针(G-S MN)。将Oligo-HA(透明质酸)、Na-CMC(羧甲基纤维素钠)以及海藻糖溶解在纯净水中，并添加甘油、HCO-40以及染料木黄酮-DPG溶液制造了溶液。将制成的染料木黄酮溶液浇注到硅胶微针铸模(mold)后，在3000rpm下离心分离(centrifugation)10分钟，向微小铸模中填充了溶液。填充溶液后将其放入干燥烘箱(70℃)中干燥3个小时，利用粘着膜将微针从硅胶铸模中分离了出来。
具体而言，如下所述地制造了浸渍有染料木黄酮微粒子的可溶性微针(G-MP MN)。将Oligo-HA(透明质酸)、Na-CMC(羧甲基纤维素钠)以及海藻糖溶解在纯净水中，并添加甘油、HCO-40以及染料木黄酮微粒子(2％的染料木黄酮)制造了溶液。将制成的染料木黄酮溶液浇注到硅胶微针铸模后，在3000rpm下离心分离(centrifugation)10分钟，向微小铸模中填充了溶液。填充溶液后将其放入干燥烘箱(70℃)中干燥3个小时，利用粘着膜将微针从硅胶铸模中分离了出来。
＜染料木黄酮的释放行为＞
利用装有猪皮肤的弗兰兹扩散池，评价了由上面制造的微针释放染料木黄酮的情况(参照图2)。作为受体溶液(acceptor solution)，使用了含有30重量％的DPG的PBS溶液。
即，利用弗兰兹扩散池，并利用液相色谱法随时间测量了猪皮肤组织以及受体溶液中染料木黄酮的含量。将浸渍有染料木黄酮或染料木黄酮微粒子的微针贴在猪皮肤上，使微针浸透到猪皮肤内溶解后(贴附时间：2小时、温度：32℃)，摘除了微针。将通过微针吸收了染料木黄酮的猪皮肤放入弗兰兹扩散池中，确认了染料木黄酮随着时间从猪皮肤释放至受体溶液(Acceptor solution)的行为，将其结果示于图6。
如图6所示，确认到：通过浸渍有染料木黄酮溶液的微针浸透了染料木黄酮的猪皮肤中，猪皮肤内的染料木黄酮含量随着时间没有发生变化，并且受体溶液(Acceptorsolution)中的染料木黄酮含量几乎检测不到，反之，通过浸渍有染料木黄酮微粒子的微针浸透了染料木黄酮的猪皮肤中，猪皮肤内的染料木黄酮含量缓慢地减少，并且在受体溶液(Acceptor solution)中也缓慢地增高。这是因为，在浸渍有染料木黄酮溶液的微针的情况下，染料木黄酮以沉淀的结晶形态存在，从而在皮肤内不能吸收染料木黄酮，反之，在微针中浸渍有染料木黄酮微粒子的情况下，染料木黄酮是以不定形状态从微粒子释放出。
＜皱纹改善效果＞
将浸渍有染料木黄酮溶液的微针(G-S微针)以及浸渍有染料木黄酮微粒子的微针(G-MP微针)每天使用于眼角皱纹处，经过12周后评价了皱纹改善程度。通过硅胶副本(silicone replica)以及皱纹图像分析方法确认了皱纹改善程度(N＝20)，将其结果示于图7。
在本发明中，相对于浸渍有染料木黄酮溶液的微针，浸渍有染料木黄酮微粒子的微针表现出了3倍以上优秀的改善效果，经确认，这是因为从通过微针浸透到皮肤内的微粒子释放出作为难溶性药物的染料木黄酮，因此效果突出。
工业实用性
本发明能够应用于改善皮肤皱纹用的化妆品、药学的用途中。
本发明中的微针能够带来优秀的减少皮肤皱纹的效果。
Claims (20)
1.一种微针，其包含含有难溶性化合物的微粒子。
2.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述难溶性化合物为难溶性酚类化合物或难溶性异黄酮。
3.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述难溶性化合物在pH7、25℃的水中的溶解度为1mg/mL以下。
4.根据权利要求2所述的微针，其特征在于，所述难溶性酚类化合物是从丹皮酚(paeonol)、大黄酚(chrysophanol)、霉酚酸(mycophenolic acid)、四丁基亚乙基双苯酚(tetrabutyl ethylidenebisphenol)或其衍生物中选出的任意一种以上。
5.根据权利要求4所述的微针，其特征在于，所述难溶性酚类化合物为丹皮酚或其衍生物。
6.根据权利要求2所述的微针，其特征在于，所述难溶性异黄酮为黄豆黄素(glycitein)、葫芦苦素(cucurbitacins)、葫芦素(curbitacin)、别欧前胡素(Prangenidin)、染料木黄酮(genistein)、大豆甙元(daidzein)或它们的混合物。
7.根据权利要求6所述的微针，其特征在于，所述难溶性异黄酮为黄豆黄素(glycitein)、染料木黄酮(genistein)、大豆甙元(daidzein)或它们的混合物。
8.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，形成所述微针的物质在皮肤中溶解，所述微粒子包含形成疏水性核的高分子。
9.根据权利要求8所述的微针，其特征在于，形成所述微针的物质为透明质酸(Hyaluronic acid)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC，Sodium carboxymethyl cellulose)、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl pyrrolidone)、糖类或它们的混合物。
10.根据权利要求8所述的微针，其特征在于，所述微针除含有形成微针的物质之外，还包含增塑剂(plasticizer)。
11.根据权利要求8所述的微针，其特征在于，所述形成疏水性核的高分子为聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-co-乙胶酯)、聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、甲氧基聚乙二醇-b-聚己内酯(MPEG-PCL)、聚酰胺酯、聚丁酸、聚戊酸、聚氨基甲酸酯、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯聚合物、丙烯酸取代醋酸纤维素、非降解聚氨基甲酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯基咪唑、氯磺化聚烯烃(chlorosulphonate polyolefins)、聚氧化乙烯或它们的共聚物或它们的混合物。
12.根据权利要求8所述的微针，其特征在于，所述形成疏水性核的高分子为聚丙交酯、聚乙交酯以及聚(丙交酯-co-乙胶酯)中的任意一种以上和甲氧基聚乙二醇-b-聚己内酯(MPEG-PCL)的混合物。
13.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述微粒子为骨架(matrix)型或膜控(reservoir)型。
14.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述微粒子的直径为0.01～10μm。
15.一种含有难溶性化合物的微针的制造方法，包括：
利用形成疏水性核的高分子，制造含有难溶性化合物的微粒子的步骤S1；以及，
利用皮肤内可溶性物质，制造含有所述微粒子的微针的步骤S2。
16.根据权利要求15所述的微针的制造方法，其特征在于，所述难溶性化合物在pH7、25℃的水中的溶解度为1mg/mL以下。
17.根据权利要求15所述的微针的制造方法，其特征在于，所述难溶性化合物为难溶性酚类化合物，所述难溶性酚类化合物是从丹皮酚(paeonol)、大黄酚(chrysophanol)、霉酚酸(mycophenolic acid)、四丁基亚乙基双苯酚(tetrabutyl ethylidenebisphenol)或其衍生物中选出的任意一种以上。
18.根据权利要求15所述的微针的制造方法，其特征在于，所述难溶性化合物为难溶性异黄酮，所述难溶性异黄酮为黄豆黄素(glycitein)、葫芦苦素(cucurbitacins)、葫芦素(curbitacin)、别欧前胡素(Prangenidin)、染料木黄酮(genistein)、大豆甙元(daidzein)或它们的混合物。
19.一种难溶性化合物的透皮给药方法，其特征在于，利用权利要求1至14中任一项所述的微针，将难溶性化合物传递至皮肤内，从而改善皮肤皱纹，所述难溶性化合物在pH7、25℃的水中的溶解度为1mg/mL以下。
20.一种包含含有难溶性化合物的微粒子的微针在改善皮肤皱纹中的用途。
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