CN102238943A - 能够控制多种药物释放的固体微结构及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备能够控制多种药物释放的固体微结构的方法，该方法采用将生物相容性或生物可降解材料与作为药物载体的微米粒子或纳米粒子和/或乳液混合，以及本发明提供使用上述方法制备的固体微结构。

Description

能够控制多种药物释放的固体微结构及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种能够控制多种药物释放的生物相容性/生物可降解固体微结构及其制备方法。
背景技术
虽然已经开发了用于治疗疾病的各种药物和治疗剂，但是在递送到人体内的过程中，它们仍然有需要改进的方面，例如透过生物屏障(例如皮肤、口腔粘膜、血-脑屏障等)传递和药物递送效率方面。
通常，药物以片剂或胶囊剂的形式口服给药。但是，因为各种药物在胃肠道中被消化或吸收，或者由于在肝脏中发生的机制而导致损失，所以这些药物仅仅通过这种口服给药不能够被有效地递送。另外，一些药物不能通过肠粘膜有效地扩散。此外，患者的依从性也变成一个问题(例如，对于需要以预定间隔服药的患者，或不能服药的危重患者)。
另一种用于药物递送的常用技术是使用常规的注射针。这种技术比口服给药更有效，但是可能在注射区域引起疼痛，对皮肤造成局部损害，流血，以及在注射区域引起感染。
为了解决这些问题，已经开发了各种微结构(包括微针)。
一般而言，生物可降解固体微针已经被用于药物的体内递送。使用上述生物可降解固体微针的药物递送不是针对向生物循环系统(例如血管或淋巴管)的药物递送，而是针对经皮给药。因此，所述生物可降解固体微针需要无痛刺穿皮肤，并且在制造过程中与药物混合且在刺穿皮肤之后溶解在活体中以使药物递送至目标区域。另外，所述生物可降解微针需要具有足够的物理硬度以刺穿10至20μm厚的皮肤角质层。
在2005年，Nano Device and Systems Inc.制造了一种可吸收微针(日本专利公开第2005154321号；以及“作为经皮给药系统的糖微针”，生物医学微装置7：3，185-188，2005(“Sugar Micro Needles as Transdermic Drug DeliverySystem，”Biomedical Microdevices 7：3，185-188，2005))。这种可吸收微针用于药物递送或化妆品中，而不需要去除插入皮内的微针。根据上述方法，通过麦芽糖和药物混合而制备的组合物被涂覆到模板上，然后固化，从而制得微针。同时，Prausnitz(乔治亚大学(University of Georgia)，美国)提出了一种通过在玻璃上进行蚀刻或光蚀刻来形成模板而制备生物可降解的聚合物微针的方法(生物可降解聚合物微针：制备，结构和经皮给药(BiodegradablePolymer Microneedles：Fabrication，Mechanics and Transdermal Drug Delivery)，Journal of Controlled Release 104，51-66，2005)。上述专利公开了制备一种用于药物经皮吸收的可吸收微针。但是，该药物的经皮给药伴随有疼痛。另外，由于在模板制备中技术的局限性，不可能制备顶部具有适当直径以实现无痛吸收并具有用于有效递送药物所需长度(即，1mm或更长的长度)的微针。此外，上述专利公开了一种根据高的制备温度仅仅能够负载化学药物的微针。
而且，Prausnitz(乔治亚大学，美国)提出了一种制备多层生物可降解微针的方法(国际专利申请No.WO02/064193；和“用来制备新型微结构的基于聚合物粒子的模制”(“Polymer Particle-based Micromolding to FabricateNovel Microstructure”)Biomedical Microdevices 9：223-234，2007)。该方法包括：通过将由生物可降解塑料形成的微米粒子(microparticle)注入到模板中并通过挤压使该微米粒子熔化而制备微针，使一部分微针熔化，并通过对模板挤压部分微针和微米粒子来使部分微米粒子熔化，而制备多层微针。但是，因为所述多层微针相比单一微针而言较弱，所以难以有效地从模板中分离该多层微针，并且该多层微针在皮肤渗透过程中很可能折断。此外，由于在模板制备中技术上的限制，仅能够制备一种类型的胶囊化的生物可降解微针。因此，不可能制备能够控制多种药物释放的各种类型的生物可降解微针，从而不能满足药物递送的多样性。
因此，需要开发一种使用化学和生物药物两者的生物可降解微针和能够控制药物释放以使药物递送效率最大化的生物可降解微针的制备方法。最后，对能够控制多种药物中的每一种的释放的生物可降解固体微针存在持续的需求。
在本发明整个说明书中参考了多篇论文和专利文献作为引用的参考文献，这些引用的参考文献的公开内容通过整体引用并入本文以更清楚地描述本发明的技术范围。
发明内容
本发明人在提出一种使用拉伸法的具有先进外表形状和硬度的生物可降解固体微结构(PCT申请No.PCT/KR2007/003506：一种生物可降解的固体型微针及其制备方法(A Biodegradable Solid-type Microneedle and Methods forPreparing it))之后，致力于开发一种具有微尺度直径与足够的有效长度和硬度并能够控制多种药物释放的固体微结构。结果，本发明人已发现，通过将生物相容性材料或生物可降解材料与作为药物载体的微米粒子、纳米粒子和/或乳液混合而制备的固体微结构具有上述特征，由此完成了本发明。
因此，本发明的目的在于一种制备固体微结构的方法，该固体微结构包含水溶性和脂溶性药物、化妆品成分或聚合物作为多种药物，能够实现多种药物释放功能，并具有所需要的性质，例如所需要的有效长度、顶部直径和硬度。
本发明还一目的在于一种使用上述方法制备的固体微结构。
参考附图，从本发明的示例性实施方案的详细描述和所附的权利要求书中，本发明的上述和其它目的、特征和优点将更显而易见。
根据本发明的一方面，提供一种制备固体微结构的方法，该方法包括：(a)制备生物相容性或生物可降解材料作为固体微结构的支架材料；(b)使步骤(a)的生物相容性或生物可降解材料与包含在微米粒子、纳米粒子或乳液中的药物混合；和(c)使用步骤(b)的混合物制备包含药物载体的固体微结构。
根据本发明的另一方面，提供使用上述本发明的方法制备的固体微结构。
本发明人已努力开发了一种具有微尺度直径和足够有效的长度与硬度并能够控制多种药物释放的固体微结构。因此，通过使微米粒子或纳米粒子和/或乳液作为药物载体与生物相容性或生物可降解材料混合，开发了一种具有上述优点的新型固体微结构。根据本发明，可以确认根据本发明制备的固体微结构能够根据时间控制药物的释放速度(这是通常不能达到的)，或进一步包含水溶性和脂溶性药物的混合物、另外的化妆品成分的混合物或聚合物作为多种药物，或具有所需要的性质，例如所需要的有效长度、顶部直径和硬度。
下面将详细描述本发明方法的各个步骤。
步骤(a)：作为固体微结构的支架材料的生物相容性或生物可降解材料 的制备
在本发明中用于制备固体微结构的材料可以为生物相容性材料或生物可降解材料。在本说明书中，术语“生物相容性材料”是指基本上对人体无毒、化学不活泼且没有免疫原性的物质。在本说明书中，术语“生物可降解材料”是指可被活体内的体液或微生物降解的物质。
在本发明中所使用的生物相容性材料和/或生物可降解材料可以形成所述微结构的支架材料，并且优选为聚羟基链烷酸酯(PHA)、聚(α-羟基酸)、聚(β-羟基酸)、聚(3-羟基丁酸酯-co-戊酸酯)(PHBV)、聚(3-羟基丙酸酯)(PHP)、聚(3-羟基己酸酯)(PHH)、聚(4-羟基酸)、聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(酯酰胺)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(丙交酯-co-乙醇酸交酯)(PLGA)、聚二氧杂环己酮、聚(原酸酯)、聚醚酯、聚酐、聚(羟基乙酸-co-碳酸亚丙基酯)、聚磷酸酯(PPE)、PPE聚氨酯(PPE urethane)、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亚丙基酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、聚碳酸酯(PC)、聚(酪氨酸芳基化物)(poly(tyrosine arylate))、聚草酸亚烷基酯、聚膦腈、PHA-PEG、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚丁二烯、聚羟基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯(polyvinylacetaldiethylamino acetate)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇缩甲醛、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯并呋喃-茚聚合物、二丁氨基羟丙基醚(dibutylamino hydroxypropylether)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、透明质酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二酸(benenic acid)、纤维素或其衍生物、麦芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、壳聚糖、肝素、藻酸盐(酯)、菊粉、淀粉、糖原、壳多糖、软骨素、糊精、硫酸角质素、牛脂、鲸蜡、蜂蜡、石蜡或蓖麻蜡。更优选地，所述生物相容性材料和/或生物可降解材料可以为PLA、PGA、PLGA、纤维素或其衍生物、麦芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、壳聚糖、肝素、藻酸盐(酯)、菊粉、淀粉或糖原。最优选地，所述生物相容性材料和/或生物可降解材料可以为PLA、PGA、PLGA、纤维素或其衍生物、麦芽糖或壳聚糖。当使用纤维素衍生物作为所述生物相容性或生物可降解材料时，该纤维素衍生物优选为纤维素聚合物，更优选为羟丙基甲基纤维素、羟烷基纤维素(优选羟乙基纤维素或羟丙基纤维素)、乙基羟乙基纤维素、烷基纤维素或羧甲基纤维素，还更优选为羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，且最优选为羧甲基纤维素。
所述用作微结构的支架材料的生物相容性或生物可降解材料可以具有自粘性或包括其它的粘性改进剂。所述生物相容性或生物可降解材料的粘性可以根据其中包含的材料的种类、浓度和温度或者取决于是否加入粘性改进剂而不同地变化，并且可以根据本发明的目的进行适当控制。
例如，所述生物相容性材料或生物可降解材料的粘性可以通过向固体微结构的主要成分(例如生物相容性材料或生物可降解材料)中加入本领域技术人员通常已知的粘性改进剂来适当控制，上述粘性改进剂例如透明质酸及其盐、PVP、纤维素聚合物、葡聚糖、明胶、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯、丙二醇、聚维酮、卡波姆、印度树胶、瓜尔豆胶、葡甘露聚糖、葡糖胺、达马树脂、酶凝酪素、刺槐豆胶、微纤化纤维素、亚麻籽胶、黄原胶、阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯树胶、藻酸、明胶、结冷胶(gellan gum)、角叉菜聚糖、刺梧桐树胶、凝胶多糖、壳聚糖、壳多糖、他拉胶(tara gum)、罗望子胶、黄蓍胶、红藻胶、果胶或支链淀粉(pullulan)。
根据本发明的一个示例性实施方案，用在本发明中的生物相容性材料或生物可降解材料可以溶解在适当溶剂中以表现出粘性。
对用于制备所述生物相容性材料或生物可降解材料的溶剂不具体限制，且可以选自水、无水或含水的含有1至4个碳原子的低级醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、1，3-丁二醇、己烷、乙醚和乙酸丁酯中。
步骤(b)：生物相容性或生物可降解材料与药物的混合物
而后，所述生物相容性或生物可降解材料可以与药物混合，该药物可以包含在微米粒子、纳米粒子或乳液中。
在本说明书中，术语“微米粒子”是指成形为用来包封药物的微尺度球，以及术语“纳米粒子”是指成形为用来包封药物的纳米尺度的粒子。在本说明书中，术语“乳液”是指药物在用作固体微结构的支架材料的生物相容性或生物可降解材料中的乳化。
所述用作固体微结构的支架材料的生物相容性或生物可降解材料可以使用各种方法与加入的药物混合。
下面现将描述三个上述方法的有代表性的示例性实施方案。
根据第一种示例性实施方案，所述生物相容性或生物可降解材料可以与仅仅一种乳液混合(参考图1至4)。该乳液可以使用本领域中已知的各种方法，通过使药物在用作固体微结构的支架材料的生物相容性或生物可降解材料中乳化而制备。更具体而言，所述乳液可以制备成水包油(O/W)型乳液形式、油包水(W/O)型乳液形式或多重乳液形式。优选地，所述乳液的制备可以包括：在乳化剂不存在的情况下将药物直接分散在生物相容性或生物可降解材料中，或者使用各种天然或合成的乳化剂来加入药物。当使用乳化剂来制备所述乳液时，该乳液可以更优选使用一种天然乳化剂或增溶剂来使其稳定，其中所述天然乳化剂例如卵磷脂、硼砂、硬脂酸、阿米索软化剂(amisolsoft)、海立尔凝胶(helio gel)、蜂蜡、黄原胶、乳化蜡。或者，可以使用至少一种合成乳化剂来制备包含药物的乳液，该合成乳化剂选自O/W型乳化剂和W/O型乳化剂或它们的组合中，所述O/W型乳化剂包括PEG-8二月桂酸酯、PEG-150二硬脂酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-40二硬脂酸酯和PEG-100二硬脂酸酯，所述W/O型乳化剂包括失水山梨糖醇硬脂酸酯、失水山梨糖醇油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯和失水山梨糖醇三油酸酯。最优选地，所述乳液可以在没有乳化剂的情况下制备。例如，脂溶性药物可以使用均质器在水溶性生物相容性或生物可降解材料中乳化成W/O型，从而制得混合物。或者，水溶性药物可以使用均质器在脂溶性生物相容性或生物可降解材料(例如壳聚糖或生物可降解塑料)中乳化成O/W型，从而制得混合物。此外，含有脂溶性药物的W/O乳液溶液和水溶性药物可以使用多重乳液方法，在水溶性生物相容性或生物可降解材料和水溶性药物的混合物中二次乳化成水包油包水(W/O/W)型，从而制得所述混合物。或者，含有水溶性药物的O/W乳液溶液和脂溶性药物可以在脂溶性生物相容性/生物可降解材料和脂溶性药物的混合物中二次乳化成油包水包油(O/W/O)型，从而制得所述混合物。所制备的药物乳液的尺寸可以根据对乳液进行均质处理时使用的速度而变化。
根据第二种示例性实施方案，所述生物相容性材料或生物可降解材料可以与作为药物载体的微米粒子或纳米粒子混合(参见图6和7)。将所述生物相容性或生物可降解材料与所述微米粒子或纳米粒子混合的方法可以使用本领域中已知的各种方法进行。例如，所述生物相容性或生物可降解材料可以使用多重乳液方法、分散干燥方法或粒子沉淀方法与所述微米粒子或纳米粒子混合。
根据第三种示例性实施方案，所述固体微结构可以包含作为药物载体的微米粒子或纳米粒子和乳液(例如W/O乳液、O/W乳液或多重乳液)(参见图8和9)。
对于与所述生物相容性或生物可降解材料混合的药物没有具体限制。例如，用在本发明中的药物可以包括化学药物、蛋白质药物、肽药物、用于基因治疗的己烷分子和纳米粒子。
在本发明中使用的药物可以包括：例如，抗炎剂、止痛药、抗关节炎药、解痉剂、抗抑郁药、抗精神病药、镇静剂、抗焦虑药、麻醉药拮抗剂、抗帕金森氏病药、胆碱能受体激动剂、抗癌药、血管生成抑制剂、免疫抑制剂、抗病毒剂、抗生素、厌食药、抗胆碱能药、抗组胺剂、抗偏头痛药、激素药、冠状血管舒张剂、脑血管舒张剂或外周血管舒张剂、避孕药、抗血栓药物、利尿药、抗高血压药、心血管疾病的药物治疗剂或化妆品成分(例如，皱纹增强剂、皮肤老化抑制剂或皮肤增白剂)，但是本发明不限于这些。
在本发明中使用的蛋白质药物或肽药物没有具体限制，且可以包括激素、激素类似物、酶、酶抑制剂、信号转导蛋白质或其片段、抗体或其片段、单链抗体、结合蛋白或其结合域、抗原、粘附蛋白、结构蛋白、调节蛋白、毒蛋白、细胞因子、转录因子、凝血因子或疫苗，但是本发明不限于这些。更具体而言，所述蛋白质和肽药物可以包括胰岛素、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、生长激素、红细胞生成素、粒细胞-集落-刺激因子(G-CSF)、粒细胞/巨噬细胞-集落-刺激因子(GM-CSF)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、白细胞介素-1α和β、白细胞介素-3、白细胞介素-4、白细胞介素-6、白细胞介素-2、表皮生长因子(EGF)、降钙素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、肿瘤坏死因子(TNFs)、atobisban、布舍瑞林(buserelin)、西曲瑞克(cetrorelix)、地洛瑞林(deslorelin)、去氨加压素(desmopressin)、强啡肽A(1-13)、依降钙素(elcatonin)、eleidosin、依替巴肽(eptifibatide)、生长激素释放激素-II(GHRH-II)、戈那瑞林(gonadorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、组氨瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、赖氨酸加压素(lypressin)、奥曲肽(octreotide)、缩宫素(oxytocin)、加压素(pitressin)、胰泌素(secretin)、辛卡利特(sincalide)、特利加压素(terlipressin)、胸腺喷丁(thymopentin)、胸腺素α1(thymosine α1)、曲普瑞林(triptorelin)、比伐卢定(bivalirudin)、卡贝缩宫素(carbetocin)、环孢菌素(cyclosporin)、exedine、兰瑞肽(lanreotide)、促黄体激素释放激素(luteinizing-hormone-releasing hormone)(LHRH)、那法瑞林(nafarelin)、甲状旁腺素(parathormone)、普兰林肽(pramlintide)、恩夫韦地(enfuvirtide)(T-20)、胸腺法新(thymalfasin)和齐考诺肽(ziconotide)。
优选地，包含所述药物的微米粒子或纳米粒子可以使用下述物质来制备：聚酯、PHA、聚(α-羟基酸)、聚(β-羟基酸)、PHBV、PHP、PHH、聚(4-羟基酸)、聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(酯酰胺)、PCL、PLA、PGA、PLGA、聚二氧杂环己酮、聚(原酸酯)、聚醚酯、聚酐、聚(羟基乙酸-co-碳酸亚丙基酯)、PPE、PPE聚氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亚丙基酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、PC、聚(酪氨酸芳基化物)、聚草酸亚烷基酯、聚膦腈、PHA-PEG、PVP、聚丁二烯、聚羟基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、PVA、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇缩甲醛、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯并呋喃-茚聚合物、二丁氨基羟丙基醚、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、透明质酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二酸、纤维素或其衍生物、麦芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、壳聚糖、肝素、藻酸盐(酯)、菊粉、淀粉、糖原、壳多糖、软骨素、糊精、硫酸角质素、牛脂、鲸蜡、蜂蜡、石蜡或蓖麻蜡。更优选地，包含所述药物的微米粒子或纳米粒子可以使用下述物质来制备：PLA、PGA、PLGA、纤维素或其衍生物、麦芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、壳聚糖、肝素、藻酸盐(酯)、菊粉、淀粉或糖原。最优选地，包含所述药物的微米粒子或纳米粒子可以使用下述物质来制备：PLA、PGA、PLGA、纤维素或其衍生物、麦芽糖或壳聚糖。当使用纤维素衍生物作为所述生物相容性或生物可降解材料时，所述纤维素衍生物优选为纤维素聚合物，更优选为羟丙基甲基纤维素、羟烷基纤维素(优选羟乙基纤维素或羟丙基纤维素)、乙基羟乙基纤维素、烷基纤维素或羧甲基纤维素，还更优选为羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，且最优选为羧甲基纤维素。
根据本发明的一个示例性实施方案，在本发明中用作微结构的支架材料的生物相容性或生物可降解材料可以为不同于所述微米粒子或纳米粒子的材料。
根据本发明的一个示例性实施方案，在本发明中用作微结构的支架材料的生物相容性或生物可降解材料可以进一步包含药物。虽然对包含在生物相容性或生物可降解材料中的药物没有限制，但是该药物可以更优选不同于包含在微米粒子、纳米粒子或乳液中的药物。最优选，微结构的骨架、微米粒子或纳米粒子和乳液可以分别包含不同种类的药物。
本发明的一个主要特征是制备的微结构通过在微结构中负载多种药物而能够控制多种药物的释放。在本说明书中，术语“控制药物释放”是指，利用所述生物相容性或生物可降解材料和所述微米粒子或纳米粒子在体内在不同量的时间内生物降解至不同的程度的事实，根据需要在活体内不同地控制数种药物的递送效果的能力。
本发明的另一个主要特征是以不同方式在微结构中负载一种药物。在这种情况下，基于微结构的支架材料、微米粒子和纳米粒子以不同的速度降解的原则，可以制成能够被控制用于在所希望的不同时间释放相同药物的微结构。
对在本发明中使用的药物没有具体限制。优选地，包含在微米粒子或纳米粒子中的药物和包含在乳液中的药物可以以不同的速度释放。最优选，包含在微结构的支架材料中的药物和包含在微米粒子、纳米粒子或乳液中的药物可以以不同的速度释放。
步骤(c)：包含药物载体的固体微结构的制备
包含药物或不含药物的生物相容性材料或生物可降解材料可以与药物载体混合，然后可以最终制成固体微结构。制备固体微结构的方法可以使用本领域中已知的各种方法进行。例如，可以在基体的表面上制备一种通过使药物在生物相容性或生物可降解材料中以O/W形式或W/O形式乳化而制得的混合物；可以在基体的表面上制备一种通过将生物相容性或生物可降解材料与包含药物的微米粒子或纳米粒子混合而制得的混合物；或者，可以在基体的表面上制备一种通过使一种药物在包含另一种药物的生物相容性或生物可降解材料中以O/W形式或W/O形式乳化并使该乳液与包含又一种药物的微米粒子或纳米粒子混合而制得的混合物。对成形为用于容纳所述药物载体和生物相容性或生物可降解材料的混合物的基体没有具体限制，且该基体可以可以由下列材料形成：聚合物、有机化学材料、金属、陶瓷材料或半导体材料。随后，上述混合物的表面可以与制造成所需形状的支撑物相接触，进行拉伸和固化以使得该混合物可以形成如下结构：从基体朝向混合物和支撑物之间的接触表面具有减小的直径。在这种情况下，通过增大拉伸速度来向混合物施加等于或高于拉伸强度的力或通过使用激光切割特定区域，可以制备薄的、细长的生物相容性或生物可降解固体微结构。拉伸条件和拉伸速度可以使用本领域中已知的常规方法，例如根据所述生物相容性或生物可降解材料的粘性或粘合性、药物载体、粘性改进剂或包含所述混合物的溶剂，进行适当控制。
最后，可以切割上述拉伸的混合物的任意区域，由此得到最终的固体微结构。该切割操作可以以本领域已知的各种方法进行，例如，增大拉伸速度或施加等于或高于应力的力的物理切割法，或者激光切割法。
本发明可以提供各种微结构。优选地，根据本发明的微结构可以为微针、微钉、微刀片(microblade)、微刀具(microknife)、微纤维、微探针、微倒刺(microbarb)、微阵列或微电极，更优选为微针、微钉、微刀片、微刀具、微纤维、微探针或微倒刺，且最优选为固体微针。
微针需要具有足够薄和细长的结构以无痛刺入皮肤，并在刺入后异物的感觉最小化。根据本发明制备的固体微针可以制成所需的直径和长度，而没有限制。根据本发明的示例性实施方案，所述微结构的顶部的直径可以优选为1至100μm，优选2至50μm，且最优选5至10μm。此外，根据本发明的微结构的有效长度可以优选为100至10,000μm，更优选为200至10,000μm，还更优选为300至8,000μm，且最优选为500至2,000μm。根据本发明的上述固体微结构可以被制备成贴片(patch)和卷形(roller form)。
在本说明书中，术语“顶部”是指微结构具有最小直径的一个端部。在本说明书中，术语“有效长度”是指从微结构的顶部至提升支撑物的表面的垂直长度。在本说明书中，术语“固体微针”是指没有洞的整体制备的微针。
根据本发明的另一方面，提供一种用于药物释放的固体微针，其包括生物相容性或生物可降解材料作为固体微结构的支架材料，其中加入了至少一种包含药物的药物载体，该药物载体选自微米粒子、纳米粒子和乳液中。
因为根据本发明的固体微结构使用上述生物相容性或生物可降解材料、微米粒子、纳米粒子或乳液，所以为了清楚起见，将省略对于根据另一方面的固体微针与上述一方面相同部分的描述。
根据本发明的一个示例性实施方案，用作微结构的支架材料的生物相容性材料或生物可降解材料可以为选自如下组中的一种材料：聚酯、PHA、聚(α-羟基酸)、聚(β-羟基酸)、PHBV、PHP、PHH、聚(4-羟基酸)、聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(酯酰胺)、PCL、PLA、PGA、PLGA、聚二氧杂环己酮、聚(原酸酯)、聚醚酯、聚酐、聚(羟基乙酸-co-碳酸亚丙基酯)、PPE、PPE聚氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亚丙基酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、PC、聚(酪氨酸芳基化物)、聚草酸亚烷基酯、聚膦腈、PHA-PEG、PVP、聚丁二烯、聚羟基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、PVA、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇缩甲醛、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯并呋喃-茚聚合物、二丁氨基羟丙基醚、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、透明质酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二酸、纤维素或其衍生物、麦芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、壳聚糖、肝素、藻酸盐(酯)、菊粉、淀粉、糖原、壳多糖、软骨素、糊精、硫酸角质素、牛脂、鲸蜡、蜂蜡、石蜡和蓖麻蜡。更优选地，所述生物相容性材料或生物可降解材料可以为PLA、PGA、PLGA、纤维素或其衍生物、麦芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、壳聚糖、肝素、藻酸盐(酯)、菊粉、淀粉或糖原。最优选地，所述生物相容性材料或生物可降解材料可以为PLA、PGA、PLGA、纤维素或其衍生物、麦芽糖或壳聚糖。
根据本发明的一个示例性实施方案，包含所述药物的微米粒子或纳米粒子可以选自如下组中：聚酯、PHA、聚(α-羟基酸)、聚(β-羟基酸)、PHBV、PHP、PHH、聚(4-羟基酸)、聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(酯酰胺)、PCL、PLA、PGA、PLGA、聚二氧杂环己酮、聚(原酸酯)、聚醚酯、聚酐、聚(羟基乙酸-co-碳酸亚丙基酯)、PPE、PPE聚氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亚丙基酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、PC、聚(酪氨酸芳基化物)、聚草酸亚烷基酯、聚膦腈、PHA-PEG、PVP、聚丁二烯、聚羟基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、PVA、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇缩甲醛、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯并呋喃-茚聚合物、二丁氨基羟丙基醚、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、透明质酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二酸、纤维素或其衍生物、麦芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、壳聚糖、肝素、藻酸盐(酯)、菊粉、淀粉、糖原、壳多糖、软骨素、糊精、硫酸角质素、牛脂、鲸蜡、蜂蜡、石蜡和蓖麻蜡。更优选地，包含所述药物的微米粒子或纳米粒子可以使用下述材料制备：PLA、PGA、PLGA、纤维素或其衍生物、麦芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、壳聚糖、肝素、藻酸盐(酯)、菊粉、淀粉或糖原。最优选地，包含所述药物的微米粒子或纳米粒子可以使用下述材料制备：PLA、PGA、PLGA、纤维素或其衍生物、麦芽糖或壳聚糖。
根据本发明的一个示例性实施方案，在本发明中用作固体微结构的支架材料的生物相容性或生物可降解材料可以为不同于所述微米粒子或纳米粒子的材料。
根据本发明的一个示例性实施方案，固体微结构可以既包含微米粒子或纳米粒子又包含乳液作为药物载体。
根据本发明的一个示例性实施方案，在本发明中用作固体微结构的支架材料的生物相容性或生物可降解材料可以进一步包含药物。虽然对包含在生物相容性或生物可降解材料中的药物没有限制，但是更优选该药物不同于包含在微米粒子、纳米粒子或乳液中的药物。最优选，固体微结构的骨架、微米粒子或纳米粒子和乳液可以分别包含不同种类的药物。
根据本发明的一个示例性实施方案，包含在作为本发明组分的微米粒子或纳米粒子中的药物和包含在乳液中的药物可以以不同的速度释放。最优选，包含在微结构的支架材料中的药物和包含在微米粒子、纳米粒子或乳液中的药物可以以不同的速度释放。
本发明的特征和优点总结如下：
(i)通过将生物相容性或生物可降解材料与作为药物载体的微米粒子、纳米粒子和/或乳液混合，本发明提供了一种制备能够多种药物释放的固体微结构的方法以及使用该方法制备的固体微结构，它们在常规技术中还没有被采纳。
(ii)根据本发明，可以制备具有微米级直径和足够有效长度与硬度并能够同时含有多种药物的固体微结构。
(iii)根据本发明，固体微结构可以制备成智能药物，其包含水溶性和脂溶性药物的混合物或者化妆品组分或聚合物的混合物作为多种药物，或能够控制多种药物释放。
(iv)根据本发明，固体微结构能够无痛地以立即释放方式和/或持续释放方式，根据时间控制一种药物的释放速度，或递送多种药物。
附图说明
图1是图示说明根据本发明的一个示例性实施方案的用于药物释放的固体微针的结构的示意图，该固体微针是使用油包水(W/O)乳液法通过将生物相容性或生物可降解材料单独或者包含脂溶性药物的生物相容性或生物可降解材料与水溶性药物混合而制得的；
图2是图示说明根据本发明的一个示例性实施方案的能够控制多种药物释放的固体微针的结构的示意图，该固体微针是使用水包油(O/W)乳液法通过将生物相容性或生物可降解材料单独或者包含水溶性药物的生物相容性或生物可降解材料与脂溶性药物混合而制得的；
图3是图示说明根据本发明的一个示例性实施方案的能够控制多种药物释放的固体微针的结构的示意图，该固体微针是使用水包油包水(W/O/W)乳液法通过将生物相容性或生物可降解材料单独或者包含水溶性药物的生物相容性或生物可降解材料在和与包含脂溶性药物和水溶性药物的W/O乳液溶液二次乳化并混合而制得的；
图4是图示说明根据本发明的一个示例性实施方案的用于多种药物释放的固体微针的结构的示意图，该固体微针是使用油包水包油(O/W/O)乳液法通过将生物相容性或生物可降解材料单独或者包含脂溶性药物的生物相容性或生物可降解材料在和与包含水溶性药物和脂溶性药物的O/W溶液二次乳化并混合而制得的；
图5是图示说明当图1、2、3或4所示的固体微结构制成贴剂并敷在皮肤上时通过同时递送或持续释放水溶性和脂溶性药物而控制多种药物释放的方法的示意图；
图6是图示说明根据本发明的一个示例性实施方案的能够控制多种药物释放的固体微针的结构的示意图，该固体微针是通过将生物相容性或生物可降解材料单独或者包含水溶性药物的生物相容性或生物可降解材料与包含相同药物或不同药物的微米粒子或纳米粒子混合而制得的，其中，当所述微米粒子或纳米粒子包含相同药物时，可以在所希望的时间控制该药物的释放；
图7是图示说明根据本发明的一个示例性实施方案的能够控制多种药物释放的固体微针的结构的示意图，该固体微针是通过将生物相容性或生物可降解材料单独或者包含脂溶性药物的生物相容性或生物可降解材料与包含相同药物或不同药物的微米粒子或纳米粒子混合而制得的，其中，当所述微米粒子或纳米粒子包含相同药物时，可以在所希望的时间控制该药物的释放；
图8是图示说明根据本发明的一个示例性实施方案的能够控制多种药物释放的固体微针的结构的示意图，该固体微针是通过使用O/W乳液法将生物相容性或生物可降解材料单独或者包含水溶性药物的生物相容性或生物可降解材料与脂溶性药物混合，并将该混合物与包含另一种药物的微米粒子或纳米粒子混合而制得的；
图9是图示说明根据本发明的一个示例性实施方案的用于药物释放的固体微针的结构的示意图，该固体微针按如下方法制备：使用W/O乳液法将生物相容性或生物可降解材料单独或者包含水溶性药物的生物相容性或生物可降解材料与脂溶性药物和水溶性药物混合，使用W/O/W乳液法将上述混合物二次乳化，和将该W/O/W乳液混合物与包含另一种药物的微米粒子或纳米粒子混合，而制得所述固体微针；
图10是图示说明当将图6、7、8或9所示的固体微结构制成贴剂并敷在皮肤上时控制多种药物释放的过程的示意图，其中，图10a显示当将所述固体微针敷在皮肤上时生物相容性或生物可降解材料开始分解，图10b显示水溶性和脂溶性药物同时被递送，和图10c显示在微米粒子或纳米粒子中包含的药物最后被释放；
图11为显示实施例1的微针(包含含有钙黄绿素的乳液)中钙黄绿素的释放曲线的曲线图；
图12为显示包含微米粒子(其上负载了钙黄绿素)的麦芽糖生物可降解微针(其上负载了Cy5.5)的释放曲线的曲线图。
具体实施方式
现在将参考附图更详细地描述本发明，其中说明了本发明的示例性实施方式。这些示例性实施方案应当被认为仅仅是说明性意义，不旨在限制本发明。因此，对于本领域普通技术人员而言显然，本发明的范围并不限于这些示例性实施方案。
实施例
实施例1
使用聚-L-丙交酯(PLA)(Sigma)或聚(DL-丙交酯-co-乙醇酸交酯)(PLGA)50∶50作为生物可降解聚合物，制备了以W/O形式包封的生物可降解固体微针。将PLA或PLGA溶解在二氯甲烷(Sigma)溶剂中，与钙黄绿素(Sigma)溶液混合，并使用均质器以24,000rpm的搅拌速度以W/O的形式乳化2分钟。在将上述W/O型乳液溶液涂布在玻璃平板上后，将直径200μm的3×3图案框与所述玻璃平板相接触。在由于二氯甲烷的强挥发性使该涂布的W/O型乳液溶液固化时，上述图案框与上述玻璃基体牢固接触。在3分钟后，使用上述与所述PLA或PLGA乳液溶液相接触的框以25μm/s的速度拉伸该涂布的W/O型乳液溶液90秒，由此制备长度为2,200μm的微针。随后，以更高的速度拉伸所制备的固体微结构或切割所制备的固体微结构，并将其与框分离。通过在140或170℃的真空烘箱中使所制备的固体微结构结晶，制备了顶部直径为5μm和有效长度为2,000μm的包封的生物可降解聚合物微针。当用磷酸盐缓冲盐水(PBS)浸渍使用包含钙黄绿素的PLGA乳液制备的固体微针时，钙黄绿素在10小时内完全释放出来(参考图11)。
实施例2
使用羧甲基纤维素(CMC)(Sigma)作为纤维素衍生物制备了O/W型生物可降解微针。将水溶性维生素C衍生物(抗坏血酸：Sigma)与用作溶剂的水混合，与溶解在用作有机溶剂的二氯甲烷(Sigma)中的脂溶性维生素A衍生物(视黄醇：Sigma)混合，并使用均质器以11,000rpm的搅拌速度乳化成O/W型。随后，将CMC溶解在所述乳液溶液中，由此制备包含4％CMC的O/W型乳液溶液。在将所述含有CMC的O/W型乳液溶液涂布在玻璃平板上至预定厚度后，将预先制备的直径200μm的3×3图案框与所述玻璃平板相接触。然后，将涂布的CMC乳液表面干燥10秒以使所述框与CMC牢固接触。使用与CMC接触的框以30μm/s的速度拉伸所涂布的O/W型CMC乳液表面60秒，由此制备有效长度为1,800μm的固体微结构。随后，使用强干燥工序将所述固体微结构浓缩并固化5分钟，并通过增加拉伸速度或切割与所述框分离。由此，制备了其中包封了维生素A和维生素C的生物可降解纤维素微针，其具有5μm的顶部直径和1,800μm的有效长度。所述乳液溶液的粒度随均质器的搅拌速度而变化，并且所制备的固体微结构的长度随拉伸速度和时间而变化。
实施例3
使用粉状麦芽糖一水合物(Sigma)作为天然糖制备了包含包封的微米粒子的生物可降解微针。将麦芽糖粉末在140℃熔融并与Cy5.5(Sigma)混合制备了麦芽糖的糖(maltose candy)。使用均质器通过多重乳液法制备了含有钙黄绿素(Sigma)的PCL(Aldrich)微米粒子，并使用过滤器(Millex)过滤，从而仅得到直径5mm以下的微米粒子。将麦芽糖的糖混合物溶液与所得到的微米粒子混合，并在玻璃平板上将麦芽糖和微米粒子的糖混合物涂布至预定厚度，并与预先制备的直径200μm的2×2图案框相接触。然后，使涂布的麦芽糖的糖更牢固地与所述框接触10秒。使用与所述麦芽糖的糖接触的框以30μm/s的速度拉伸该涂布的麦芽糖的糖60秒，由此制备有效长度为1,800μm的固体微针。随后，所制备的固体微针可以通过增大拉伸速度或切割而与所述框分离。从而，制备了包含包封的微米粒子的生物可降解麦芽糖微针，其能够负载多种药物并控制多种药物释放，并具有5μm的顶部直径和1,800μm的有效长度。使用CMC作为纤维素衍生物来代替麦芽糖可以制备相同类型的微针。微米粒子的大小根据均质器的搅拌速度和取决于所使用的过滤器的存在而变化，且所制备的微针的长度根据拉伸速度和拉伸时间而不同。当包含微米粒子(其上负载了钙黄绿素)的麦芽糖生物可降解微针(其上负载了Cy5.5)用PBS浸渍时，包含在麦芽糖中的Cy5.5在1小时内完全释放，而包含在微米粒子中的钙黄绿素在7天内完全释放，因此该麦芽糖生物可降解微针能够控制多种药物的多种药物释放(参考图12)。
实施例4
使用CMC通过O/W乳液法和微米粒子包封法制备了能够控制多种药物释放的生物可降解微针。将水溶性维生素C衍生物(抗坏血酸：Sigma)与用作溶剂的水混合，与溶解在用作有机溶剂的二氯甲烷(Sigma)中的脂溶性维生素A衍生物(视黄醇：Sigma)混合，并使用均质器以11,000rpm的搅拌速度乳化成O/W型。随后，将CMC溶解在所述乳液溶液中，由此制备4％CMC的O/W型乳液溶液。此外，通过多重乳液法制备了含有钙黄绿素(Sigma)的PLC(Sigma)微米粒子，并使用过滤器(Millex)过滤，由此仅得到直径5mm以下的微米粒子。
将含有CMC的O/W型乳液溶液与含有包封的钙黄绿素的微米粒子混合，在玻璃平板上将所得到的混合物溶液涂布至预定厚度，并与预先制备的直径200μm的2×2图案框相接触。然后，将包含所述微米粒子的含有CMC的乳液的涂布表面干燥10秒以使CMC与所述框牢固接触。使用与CMC接触的框以30μm/s的速度拉伸所述含有CMC的O/W型乳液的涂布表面60秒，由此制备有效长度为1,800μm的固体微针。随后，使用强干燥工序将所制备固体微针浓缩并固化5分钟，并通过增大拉伸速度或切割而与所述框分离。结果，制备了包含包封的视黄醇、BSA和钙黄绿素的生物可降解纤维素微针，其能够控制多种药物释放，并具有5μm的顶部直径和1,800μm的有效长度。所述乳液和微米粒子的粒度根据均质器的搅拌速度并取决于所使用的过滤器的存在而不同，且所制备的微针的长度根据拉伸速度和拉伸时间而不同。
对本领域普通技术人员而言，显然在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对本发明的上述示例性实施方案进行多种改变。因此，本发明旨在涵盖所有这些改变，只要它们落入所附权利要求及其等同技术方案的范围内。

Claims (22)

1.一种制备用于药物释放的固体微结构的方法，包括：
(a)制备生物相容性材料或生物可降解材料作为固体微结构的支架材料；
(b)将步骤(a)的生物相容性材料或生物可降解材料与包含在微米粒子、纳米粒子或乳液中的药物混合；和
(c)使用步骤(b)的混合物制备包含药物载体的固体微结构。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述用作固体微结构的支架材料的生物相容性材料或生物可降解材料为选自如下组中材料的一种：聚酯、聚羟基链烷酸酯(PHA)、聚(α-羟基酸)、聚(β-羟基酸)、聚(3-羟基丁酸酯-co-戊酸酯)(PHBV)、聚(3-羟基丙酸酯)(PHP)、聚(3-羟基己酸酯)(PHH)、聚(4-羟基酸)、聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(酯酰胺)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(丙交酯-co-乙醇酸交酯)(PLGA)、聚二氧杂环己酮、聚(原酸酯)、聚醚酯、聚酐、聚(羟基乙酸-co-碳酸亚丙基酯)、聚磷酸酯(PPE)、PPE聚氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亚丙基酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、聚碳酸酯(PC)、聚(酪氨酸芳基化物)、聚草酸亚烷基酯、聚膦腈、PHA-PEG、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚丁二烯、聚羟基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇缩甲醛、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯并呋喃-茚聚合物、二丁氨基羟丙基醚、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、透明质酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二酸、纤维素或其衍生物、麦芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、壳聚糖、肝素、藻酸盐(酯)、菊粉、淀粉、糖原、壳多糖、软骨素、糊精、硫酸角质素、牛脂、鲸蜡、蜂蜡、石蜡和蓖麻蜡。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述生物相容性材料或生物可降解材料为PLA、PGA、PLGA、纤维素或其衍生物、麦芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、壳聚糖、肝素、藻酸盐(酯)、菊粉、淀粉或糖原。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述包含药物的微米粒子或纳米粒子使用选自如下组中材料的一种制备：聚酯、PHA、聚(α-羟基酸)、聚(β-羟基酸)、PHBV、PHP、PHH、聚(4-羟基酸)、聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(酯酰胺)、PCL、PLA、PGA、PLGA、聚二氧杂环己酮、聚(原酸酯)、聚醚酯、聚酐、聚(羟基乙酸-co-碳酸亚丙基酯)、PPE、PPE聚氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亚丙基酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、PC、聚(酪氨酸芳基化物)、聚草酸亚烷基酯、聚膦腈、PHA-PEG、PVP、聚丁二烯、聚羟基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、PVA、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇缩甲醛、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯并呋喃-茚聚合物、二丁氨基羟丙基醚、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、透明质酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二酸、纤维素或其衍生物、麦芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、壳聚糖、肝素、藻酸盐(酯)、菊粉、淀粉、糖原、壳多糖、软骨素、糊精、硫酸角质素、牛脂、鲸蜡、蜂蜡、石蜡和蓖麻蜡。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述用作固体微结构的支架材料的生物相容性材料或生物可降解材料是与所述微米粒子或纳米粒子不同的材料。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述固体微结构既包含微米粒子或纳米粒子又包含乳液作为药物载体。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述用作固体微结构的支架材料的生物相容性材料或生物可降解材料还包含药物。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，包含在微米粒子或纳米粒子中的药物和包含乳液中的药物以不同的速度释放。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，包含在固体微结构的支架材料中的药物和包含在微米粒子、纳米粒子或乳液中的药物以不同的速度释放。
10.根据权利要求6所述的方法，其中，所述固体微结构的支架材料、所述微米粒子或纳米粒子以及所述乳液分别包含不同种类的药物。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述微结构是选自微针、微钉、微刀片、微刀具、微纤维、微探针、微倒刺、微阵列和微电极中的一种。
12.一种用于药物释放的固体微结构，其包含生物相容性材料或生物可降解材料作为固体微结构的支架材料，其中至少一种包含药物的药物载体被加入到上述生物相容性材料或生物可降解材料中，所述药物载体选自微米粒子、纳米粒子和乳液中。
13.根据权利要求12所述的固体微结构，其中，所述作为固体微结构的支架材料的生物相容性材料或生物可降解材料为选自如下组中材料的一种：聚酯、聚羟基链烷酸酯(PHA)、聚(α-羟基酸)、聚(β-羟基酸)、聚(3-羟基丁酸酯-co-戊酸酯)(PHBV)、聚(3-羟基丙酸酯)(PHP)、聚(3-羟基己酸酯)(PHH)、聚(4-羟基酸)、聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(酯酰胺)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(丙交酯-co-乙醇酸交酯)(PLGA)、聚二氧杂环己酮、聚(原酸酯)、聚醚酯、聚酐、聚(羟基乙酸-co-碳酸亚丙基酯)、聚磷酸酯(PPE)、PPE聚氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亚丙基酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、聚碳酸酯(PC)、聚(酪氨酸芳基化物)、聚草酸亚烷基酯、聚膦腈、PHA-PEG、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚丁二烯、聚羟基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇缩甲醛、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯并呋喃-茚聚合物、二丁氨基羟丙基醚、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、透明质酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二酸、纤维素或其衍生物、麦芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、壳聚糖、肝素、藻酸盐(酯)、菊粉、淀粉、糖原、壳多糖、软骨素、糊精、硫酸角质素、牛脂、鲸蜡、蜂蜡、石蜡和蓖麻蜡。
14.根据权利要求13所述的固体微结构，其中，所述生物相容性材料或生物可降解材料为PLA、PGA、PLGA、纤维素或其衍生物、麦芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、壳聚糖、肝素、藻酸盐(酯)、菊粉、淀粉或糖原。
15.根据权利要求12所述的固体微结构，其中，所述含有药物的微米粒子或纳米粒子使用选自如下组中的一种材料制备：聚酯、聚羟基链烷酸酯(PHA)、聚(α-羟基酸)、聚(β-羟基酸)、聚(3-羟基丁酸酯-co-戊酸酯)(PHBV)、聚(3-羟基丙酸酯)(PHP)、聚(3-羟基己酸酯)(PHH)、聚(4-羟基酸)、聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(酯酰胺)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚(丙交酯-co-乙醇酸交酯)(PLGA)、聚二氧杂环己酮、聚(原酸酯)、聚醚酯、聚酐、聚(羟基乙酸-co-碳酸亚丙基酯)、聚磷酸酯(PPE)、PPE聚氨酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亚丙基酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、聚碳酸酯(PC)、聚(酪氨酸芳基化物)、聚草酸亚烷基酯、聚膦腈、PHA-PEG、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚丁二烯、聚羟基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇缩甲醛、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯并呋喃-茚聚合物、二丁氨基羟丙基醚、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油二硬脂酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、透明质酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二酸、纤维素或其衍生物、麦芽糖、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖胺、壳聚糖、肝素、藻酸盐(酯)、菊粉、淀粉、糖原、壳多糖、软骨素、糊精、硫酸角质素、牛脂、鲸蜡、蜂蜡、石蜡和蓖麻蜡。
16.根据权利要求12所述的固体微结构，其中，所述用作固体微结构的支架材料的生物相容性材料或生物可降解材料是与所述微米粒子或纳米粒子不同的材料。
17.根据权利要求12所述的固体微结构，其中，所述固体微结构既包含微米粒子或纳米粒子又包含乳液作为药物载体。
18.根据权利要求12所述的固体微结构，其中，所述用作固体微结构的支架材料的生物相容性材料或生物可降解材料还包含药物。
19.根据权利要求17所述的固体微结构，其中，包含在微米粒子或纳米粒子中的药物和包含乳液中的药物以不同的速度释放。
20.根据权利要求18所述的固体微结构，其中，包含在固体微结构的支架材料中的药物和包含在微米粒子、纳米粒子或乳液中的药物以不同的速度释放。
21.根据权利要求17所述的固体微结构，其中，所述固体微结构的支架材料、所述微米粒子或纳米粒子和所述乳液分别包含不同种类的药物。
22.一种使用权利要求1至12中的任意一项的方法制备的固体微结构。
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