KR101618523B1 - 마이크로 니들 및 마이크로 니들 패치 - Google Patents

마이크로 니들 및 마이크로 니들 패치 Download PDF

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KR101618523B1
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김창현
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주식회사 스몰랩
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Abstract

본 발명은 마이크로 니들에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 약학적, 의학적 또는 미용적 효능을 갖는 마이크로 니들 및 마이크로 니들 패치에 관한 것이다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 마이크로 니들 형상의 생체 적합성 매트릭스; 및 상기 생체 적합성 매트릭스의 표면 상에 또는 내부의 적어도 일부에 제공되고, 복수의 기공들을 갖는 다공성 입자들을 포함하는 필러를 포함한다.

Description

마이크로 니들 및 마이크로 니들 패치{Micro-needle and micro-needle patch}
본 발명은 마이크로 니들에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 약학적, 의학적 또는 미용적 효능을 갖는 마이크로 니들 및 마이크로 니들 패치에 관한 것이다.
인체에 적용되는 의약들의 효과적인 약물 전달을 위한 방법으로서, 피하 주사 바늘을 통해 의약을 액상 형태로 주입하는 방식이 널리 적용되고 있다. 그러나, 수 mm 내외의 직경을 갖는 피하 주사 바늘은 피부에 존재하는 다수의 통점을 자극하여 환자에게 통증을 줄 수 있으며, 이의 사용을 위해서는 고도의 숙련을 요구하는 문제점이 있다.
최근에는, 피하 주사 바늘이 갖는 상기 단점들을 극복하기 위해 직경과 높이가 수십 또는 수백 ㎛에 불과한 마이크로 니들 장치를 이용한 약물의 경피 전달 방법이 활발하게 연구되고 있다. 마이크로 니들 장치는 경피 약물 전달의 주요 장벽층인 피부의 각질층(stratum corneum layer)을 뚫는 마이크로 니들들을 이용하여 수피부를 관통하는 수 많은 채널들을 한꺼번에 형성한다. 상기 채널들을 통하여, 충분한 양의 약물이 표피층(epidermis layer) 또는 진피층(dermis layer)에 도달될 수 있으며, 이후, 약물은 혈관과 임파선을 통해 흡수되어 인체의 순환 시스템 내로 인입된다.
또 다른 응용으로서, 상기 마이크로 니들들은 미용 목적으로 사용되기도 한다. 예를 들면, 피부 상에 또는 마이크로 니들 상에 상기 생리 활성 물질을 도포한 후, 상기 마이크로 니들들에 의해 피부 내에 마이크로 채널들을 형성하여 경피 전달하는 방식이 있다.
전술한 마이크로 니들들을 이용한 유효 물질의 경피 전달 방식은 유용하지만, 이의 적용을 위해서는, 그 사용에 있어 종래의 복잡한 구조의 마이크로 니들 장치를 단순화한 패치 타입의 마이크로 니들 장치가 바람직하다. 또한, 전술한 것과 같이 마이크로 니들 내에 의학적 또는 미용적 유효 물질의 추가적 함유가 있는 경우, 미세 구조의 마이크로 니들들의 제조 공정과 공정 정합성을 가지면서, 경피 적용시 효능의 최적 발현과 약물 조절 메커니즘의 확보가 요구된다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는, 고도의 숙련이나 통증 없이 효과적으로 의학적 또는 미용적 활성 물질의 경피 전달이 가능하고, 의료용 또는 미용 목적에 따라 그 적용이 특화 가능한 유효 물질을 함유하는 마이크로 니들을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 다른 기술적 과제는 전술한 이점을 갖는 마이크로 니들을 적용하여 사용 편의성을 개선시킨 마이크로 니들 패치를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 기술적 과제는 전술한 마이크로 니들의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들은, 마이크로 니들 형상의 생체 적합성 매트릭스; 및 상기 생체 적합성 매트릭스의 표면 상에 또는 내부의 적어도 일부에 제공된 다공성 입자들을 포함할 수 있다. 상기 생체 적합성 매트릭스는, 키토산(chitosan), 콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatin), 히알루론산(hyaluronic acid; HA), 알긴산, 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 폴리라이신(polylysine), 카르복시메틸 티틴, 피브린, 아가로스, 풀루란 및 셀룰로오스 중 적어도 어느 하나인 생체 유래 가용성 물질; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐알콜(PVA), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 히드록시에틸셀룰로스(HEC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리알콜, 아라비아검, 알기네이트, 시클로덱스트린, 덱스트린, 포도당, 과당, 녹말, 트레할로스, 글루코스, 말토스, 락토스, 락툴로스, 프럭토스, 투라노스, 멜리토스, 멜레지토스, 덱스트란, 소르비톨, 크실리톨, 팔라티니트, 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아크릴산, 폴리아크릴아마이드, 폴리메타아크릴산, 및 폴리말레인산 중 적어도 어느 하나인 생체 적합 물질; 전술한 물질의 유도체; 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 생체 적합성 매트릭스는 생체 유래 가용성 물질을 포함할 수도 있다. 상기 다공성 입자들은 폴리파라디옥사논(PPDX, poly(p-dioxanone)), 폴리락티드-코-글리콜리드(PLGA, poly(lactide-co-glycolide)), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리락틱산 (Polylatic acid), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오쏘에스터(polyorthoester), 폴리에테르에스터(polyetherester), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 및 폴리뷰티릭산(polybutyric acid) 중 어느 하나 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 다공성 입자들의 평균 크기는 0.01 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위 내일 수 있다. 상기 생체 적합성 재료 및 상기 다공성 입자들의 총 중량에 대한 상기 다공성 입자들의 중량비는 0.01 wt% 내지 95 wt%의 범위 내일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 다공성 입자들은 약학적, 의학적 또는 미용적 유효 물질을 함유할 수 있다. 상기 유효 물질은 단백질, 펩티드, 유전자, 항체, 마취제, 인슐린, 백신, 다당류, 합성 유기 화합물, 합성 무기 화합물 또는 미용 성분을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 유효 물질은 상기 다공성 입자들의 기공 내에 트랩되며, 상기 다공성 입자들의 상기 기공은 상기 유효 물질의 생체 조직 내 방출 속도 제어를 위해 개구율이 조절된 개방형 또는 ?쇄형 기공을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 유효 물질은 상기 다공성 입자들의 매트릭스 내에 분산되며, 상기 다공성 입자들의 상기 기공은 상기 유효 물질의 생체 조직 내 방출 속도 제어를 위해 개구율이 조절된 개방형 또는 폐쇄형 기공을 포함할 수 있다.
상기 다른 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들 패치는, 기판; 및 상기 기판 상에 형성된 제 1 항 기재의 마이크로 니들의 어레이를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 기판 및 상기 마이크로 니들의 어레이의 상기 생체 적합성 매트릭스는 동일 재료로 형성되어 일체화될 수도 있다.
상기 또 다른 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들의 제조 방법은, 마이크로 니들 형상의 생체 적합성 매트릭스를 포함하는 마이크로 니들을 형성하는 단계; 및 상기 생체 적합성 매트릭스의 표면 상에 다공성 입자들을 코팅하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 상기 또 다른 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 다른 실시예에 따른 마이크로 니들의 제조 방법은, 용매 내에 생체 적합성 재료 및 다공성 입자들이 첨가된 혼합 용액을 제공하는 단계; 상기 혼합 용액을 마이크로 니들의 성형을 위한 캐비티 어레를 갖는 주형에 도포하는 단계; 상기 주형 내의 상기 혼합 용액을 건조시켜, 상기 생체 적합성 재료로 이루어진 매트릭스 내에 상기 다공성 입자들이 분산된 마이크로 니들을 형성하는 단계; 및 상기 마이크로 니들을 상기 주형으로부터 분리시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 마이크로 니들 형상의 생체 적합성 매트릭스의 표면 상에 또는 내부의 적어도 일부에 다공성 입자들이 제공됨으로써, 상기 다공성 입자들이, 마이크로 니들의 피부 내 자입만으로 고도의 숙련을 요구하거나 통증을 유발하지 않고서, 생체 조직 내로 안전하게 전달할 수 있으며, 상기 다공성 입자들의 증가된 표면적으로 인한 의학적, 약학적 또는 미용적 효능의 최적화된 필러를 공급하는 마이크로 니들이 제공된다.
또한, 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 전술한 이점을 가지면서 사용이 간편한 마이크로 니들 패치가 제공될 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 실시예들에 따른 마이크로 니들의 구조를 도시하는 단면도이다.
도 2a 내지 도 2b는 본 발명의 다양한 실시예들에 따른 다공성 입자들의 기공 구조를 도시하는 단면도이다.
도 3a 및 도 3b는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 유효 물질을 함유하는 다공성 입자들을 도시하는 단면도이다.
도 4a 및 도 4b는 각각 제조된 개방형 기공을 갖는 다공성 입자의 표면 및 단면의 주사전자현미경 이미지이다.
도 5a 및 도 5b는 각각 제조된 패쇄형 기공을 갖는 다공성 입자의 표면 및 단면의 주사전자현미경 이미지이다.
도 6a는 마이크로 니들의 성형을 위한 캐비티(MC)의 어레이를 갖는 주형을 도시하는 사시도이며, 도 6b는 마이크로 니들의 제조 방법을 설명하기 위한 사시도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 니들 패치를 도시하는 단면도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 실시예들은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이며, 하기 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.　 오히려, 이들 실시예는 본 개시를 더욱 충실하고 완전하게 하고, 당업자에게 본 발명의 사상을 완전하게 전달하기 위하여 제공되는 것이다.
또한, 이하의 도면에서 각 층의 두께나 크기는 설명의 편의 및 명확성을 위하여 과장된 것이며, 도면상에서 동일 부호는 동일한 요소를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는" 는 해당 열거된 항목 중 어느 하나 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위하여 사용되며, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.　 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 다른 경우를 분명히 지적하는 것이 아니라면, 복수의 형태를 포함할 수 있다.　 또한, 본 명세서에서 사용되는 경우 "포함한다(comprise)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급한 형상들, 숫자, 단계, 동작, 부재, 요소 및/또는 이들 그룹의 존재를 특정하는 것이며, 하나 이상의 다른 형상, 숫자, 동작, 부재, 요소 및/또는 그룹들의 존재 또는 부가를 배제하는 것이 아니다.
본 명세서에서 제 1, 제 2 등의 용어가 다양한 부재, 부품, 영역, 층들 및/또는 부분들을 설명하기 위하여 사용되지만, 이들 부재, 부품, 영역, 층들 및/또는 부분들은 이들 용어에 의해 한정되어서는 안됨은 자명하다.　 이들 용어는 하나의 부재, 부품, 영역, 층 또는 부분을 다른 영역, 층 또는 부분과 구별하기 위하여만 사용된다.　 따라서, 이하 상술할 제 1 부재, 부품, 영역, 층 또는 부분은 본 발명의 가르침으로부터 벗어나지 않고서도 제 2 부재, 부품, 영역, 층 또는 부분을 지칭할 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 실시예들에 따른 마이크로 니들(20)의 구조를 도시하는 단면도이다.
도 1a를 참조하면, 마이크로 니들(20)은 마이크로 니들 형상의 생체 적합성 매트릭스(20N)를 포함한다. 생체 적합성 매트릭스(20N)는 피부 자입이 가능한 첨부(20T)와 이를 지지하는 기저부(20D)를 포함한다. 생체 적합성 매트릭스(20N)의 높이는, 비제한적 예로서, 50 ㎛ 내지 1,500㎛의 범위 내일 수 있으며, 마이크로 니들들(20N)의 기저부(20D)의 직경은 10 ㎛ 내지 1,000 ㎛의 범위 내일 수 있다.
일 실시예에서, 마이크로 니들(20)은 복수의 생체 적합성 매트릭스(20N)의 기저부(20D)가 서로 연결된 공통 기저층(20B)을 더 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 공통 기저층(20B)과 생체 적합성 매트릭스(20N)는 동일한 생체 적합성 재료로 형성되어 일체화될 수도 있다.
생체 적합성 매트릭스(20N)는, 피부 자입시 부작용을 최소화하고 효과적인 약물 전달이 가능한 생체 적합성 재료로 형성된다. 상기 생체 적합성 재료는 피부 자입시 수초에서 수 시간 내에 팽윤되거나 생체 조직 내로 흡수될 수 있는 것이다. 예를 들면, 상기 생체 적합성 재료는, 키토산(chitosan), 콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatin), 히알루론산(hyaluronic acid; HA), 알긴산, 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 폴리라이신(polylysine), 카르복시메틸 티틴, 피브린, 아가로스, 풀루란 및 셀룰로오스 중 적어도 어느 하나인 생체 유래 가용성 물질; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐알콜(PVA), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 히드록시에틸셀룰로스(HEC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리알콜, 아라비아검, 알기네이트, 시클로덱스트린, 덱스트린, 포도당, 과당, 녹말, 트레할로스, 글루코스, 말토스, 락토스, 락툴로스, 프럭토스, 투라노스, 멜리토스, 멜레지토스, 덱스트란, 소르비톨, 크실리톨, 팔라티니트, 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아크릴산, 폴리아크릴아마이드, 폴리메타아크릴산, 및 폴리말레인산 중 적어도 어느 하나인 생체 적합 물질; 전술한 물질의 유도체; 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 상기 생체 적합성 재료는 피부 자입시 생체 조직 내에서 생분해 가능하거나 용해 가능한 키토산(chitosan),콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatin), 히알루론산(hyaluronic acid; HA), 알긴산, 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 폴리라이신(polylysine), 카르복시메틸 티틴, 피브린, 아가로스, 풀루란 및 셀룰로오스 중 적어도 어느 하나일 수 있다.
일부 실시예에서, 마이크로 니들(20)에는, 생체 적합성 매트릭스(20N)를 지지하는 기판(또는 라이너라고도 함; 10)가 제공될 수 있다. 라이너(10)는 마이크로 니들(20)의 어레이에 기계적 강도를 제공할 수 있으며, 자체가 견고하거나 유연성(flexibility)을 가질 수 있다. 필요에 따라, 다른 제 2 기판이 더 제공될 수도 있다. 라이너(10)는 관통 홀을 더 가질 수 있으며, 상기 관통 홀을 통해 마이크로 니들의 반대면으로부터 피부쪽으로 추가적인 약물 전달이 이루어질 수도 있다.
일 실시예에서, 라이너(10)는 소정 두께를 갖는 면상체일 수 있으며, 수지계 재료로 형성된 필름 또는 시트 구조체일 수 있다. 상기 수지계 재료는, 비제한적 예로서, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐수지, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET), 나일론, 에폭시, 폴리이미드, 폴리에스테르, 우레탄, 아크릴, 폴리카보네이트, 요소, 멜라닌, 염화고무, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에스테르, 비닐리덴플루오라이드-헥사플루오로프로필렌 코폴리머(PVDF-co-HFP), 폴리비닐리덴플루오라이드(polyvinylidenefluoride: PVDF), 폴리아크릴로니트릴 (polyacrylonitrile), 폴리메틸메타크릴레이트 (polymethylmethacrylate), 폴리테트라불화에틸렌(polytetrafluoroethylene: PTFE), 스틸렌부타디엔 고무(styrenebutadiene rubber: SBR), 또는 에틸렌프로필렌디엔 공중합체(ethylene-propylene-diene copolymer: EPDM)와 같은 수지계 재료일 수 있다. 다른 실시예로서, 라이너(10)는 직조 또는 부직포 구조의 섬유 시트일 수도 있으며, 상기 섬유 시트는 전술한 수지계 재료일 수 있다. 전술한 수지계 재료들은 예시적이며, 다른 경화성 또는 가소성 수지계 재료가 적용될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 라이너(10)는 금속층, 또는 금속 섬유 직조 또는 부직포 시트를 포함할 수도 있다. 상기 금속층 또는 금속 섬유의 직조 또는 부직포 시트는, 예를 들면, 알루미늄, 금, 은, 구리, 티타늄 또는 망간을 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 라이너(10)는 전술한 재료들의 복합층, 예를 들면, 금속층이 코팅된 수지계 필름일 수도 있다. 또한, 라이너(10)의 예시적인 층은 연속 층에 한정되는 것은 아니며 상기 수지계 필름 상에 코팅된 금속 나노 입자들일 수도 있다.
일부 실시예에서, 라이너(10)는 관통 홀 또는 기공과 같은 통기 가능 구조를 가질 수 있다. 상기 통기 가능 구조는 생체 적합성 매트릭스(20N)의 제조의 수율과 대면적화에 유리한 이점을 가지며, 이에 관하여는, 도 6a 및 도 6b를 참조하여 후술하도록 한다.
생체 적합성 매트릭스(20N) 내부의 적어도 일부에는 다공성 입자들(20P1)이 제공된다. 다공성 입자들(20P1)의 평균 크기는 0.01 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위 내이며, 바람직하게는 1 ㎛ 내지 50 ㎛의 범위 내일 수 있다. 상기 생체 적합성 매트릭스와 다공성 미세 입자의 총량에 대하여 다공성 미세 입자의 양은 0.01 wt% 내지 95 wt% 의 범위 내일 수 있다.
도 1a에서 다공성 입자들(20P1)은 생체 적합성 매트릭스(20N) 내부뿐만 아니라, 공통 기저층(20B) 내부에도 제공된 것을 예시한다. 다른 실시예에서, 다공성 입자들(P)은 생체 적합성 매트릭스(20)의 첨부(20T), 또는 첨부(20T)를 포함한 생체 적합성 매트릭스(20)의 전단부 영역에만 제공될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 다공성 입자들(P)은 공통 기저층(20B)을 제외한 생체 적합성 매트릭스(20N) 내에만 분산 제공될 수도 있다.
도 1b를 참조하면, 다공성 입자들(20P2)은 생체 적합성 매트릭스(20N)의 표면 상에 제공될 수 있다. 예를 들면, 다공성 입자들(20P2)은 층 구조의 형태로 생체 적합성 매트릭스(20N)의 표면 상에 코팅될 수 있다. 다공성 입자들(20P2)의 코팅은 생체 적합성 매트릭스(20N)의 표면에 물리적 흡착 또는 접착, 화학적 흡착 또는 접착, 생체 적합성 바인더 또는 기계적 매립을 통해서 달성될 수 있으며, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 다공성 입자들(20P2)은 딥 코팅 또는 스프레이 코팅을 통해 생체 적합성 매트릭스(20N) 상에 코팅될 수 있다.
생체 적합성 매트릭스(20N)가 피부 자입시 팽윤되거나 생체 조직 내로 용해되면, 다공성 입자들(20P1, 20P2)도 함께 생체 조직 내로 주입된다. 일 실시예에서, 다공성 입자들(20P1, 20P2)은 생체 조직 내에서 그 자체가 약학적, 의학적 또는 미용적 효과를 갖는 입자일 수 있다. 다공성 입자들(20P1, 20P2)의 기공은 후술하는 것과 같이 개방형 또는 폐쇄형 기공을 가질 수 있으며, 생체 조직 내에서 상기 기공은 증대된 표면적으로 인한 유효한 약학적, 의학적 또는 미용적 효능을 가질 수 있다.
일 실시예에서, 다공성 입자들(20P1, 20P2)은 주름 제거를 위한 필러의 미용적 효능을 가질 수 있다. 다공성 입자 형태의 상기 필러는 생체 조직 내에서 다공성 입자들(20P1, 20P2) 표면이 갖는 기공에 의한 증대된 표면적으로 인하여 생체 조직과의 접촉 면적을 증가시켜, 예를 들면 이에 부착되는 콜라겐의 생성을 더욱 효율적으로 자극함으로써 빠른 주름 제거 효과를 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 필러 표면의 증가된 거칠기로 인하여 생체 조직 내의 고정력이 향상될 수 있다.
또한, 다공성 입자 형태의 상기 필러는 부피 대비 감소된 중량으로 인하여 생체 적용시 이물감을 최소화하며, 기계적으로도 유연성을 향상시키고 부드러운 느낌을 제공할 수 있는 이점을 갖는다. 다공성 입자들(20P1, 20P2)이 폐쇄형 기공을 갖는다 하더라도, 생분해성 또는 생체 용해성 재료로 다공성 입자들(20P1, 20P2)을 형성하면, 생체 조직 내에서 다공성 입자들(20P1, 2-P2)이 서서히 열화되면서 경시적으로 폐쇄형 기공이 개방되어 전술한 기공이 갖는 효능을 확보할 수 있다.
상기 다공성 입자 형태의 필러는, 폴리파라디옥사논(PPDX, poly(p-dioxanone)), 폴리락티드-코-글리콜리드(PLGA, poly(lactide-co-glycolide)), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리락틱산 (Polylatic acid), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오쏘에스터(polyorthoester), 폴리에테르에스터(polyetherester), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리뷰티릭산(polybutyric acid) 또는 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 이들 재료들은 예시적이며, 상기 다공성 입자 형태의 필러는 다른 생체 적합성 재료를 포함할 수도 있다.
본 발명의 실시예에 따른 다공성 입자 형태의 필러를 마이크로 니들에 결합시켜 시술하는 경우, 주름의 원인을 제공하는 근육을 보톡스로 마비시키는 종래의 주사를 이용한 시술 대비 부자연스러운 표정이 만들어지는 염려가 없고, 주사로 시술하기 어려운 눈밑, 아랫 입술, 또는 팔자 주름에 사용하기가 쉽고, 다공성 입자의 생체 조직내 가용성을 조절하여 그 효과를 1 년 이상 또는 영구적으로 유지시킬 수 있는 이점을 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 실시예에 따른 필러 함유 마이크로 니들은 금실이나 다른 생체 적합성 재료로 제조된 실 형태의 필러를 주사기를 이용하여 피부에 직접 주입하는 방식 대비 고통이 수반되지 않고, 전신 마취와 같은 부수적 과정이 필요 없으며, 의료인에게 고도의 기술이 요구되지 않는 점에서 바람직하다.
다공성 입자들(20P1, 20P2)은 전술한 필러로서의 기능과 함께, 또는 이와 독립적으로 약물 캐리어로서 응용될 수도 있다. 예를 들면, 다공성 입자들(20P1, 20P2) 내에 약학적, 의학적 또는 미용적 유효 물질을 추가적으로 함유시켜, 마이크로 니들의 피부 자입시 다공성 입자들과 함께 상기 유효 물질을 생체 조직으로 전달할 수 있다. 이들 유효 물질은, 비제한적 예로서 단백질, 펩티드, 유전자, 항체, 마취제, 인슐린, 백신, 다당류, 합성 유기 화합물, 합성 무기 화합물, 또는 미백 또는 항산화제와 같은 미용 성분일 수 있으며, 약학적, 의학적 또는 화장학적으로 사용이 허용된 여하의 다른 유효 물질일 수 있다. 상기 유효 물질은 다공성 입자들(20P1, 20P2)의 기공 내에 트랩되거나, 다공성 입자들(20P1, 20P2)의 매트릭스 내에 분산되어 생체 조직 내로 전달될 수 있으며, 이에 관하여 후술하도록 한다.
도 2a 내지 도 2b는 본 발명의 다양한 실시예들에 따른 다공성 입자들(20P_1, 20P_2)의 기공 구조를 도시하는 단면도이다.
도 2a를 참조하면, 다공성 입자(20P_1)는 입자 바디를 구성하는 매트릭스(20B)의 표면에서 개구를 갖는 개방형 기공(20V1)을 가질 수 있다. 다른 실시예에서, 다공성 입자(20P_2)는 매트릭스(20B)의 내부에 형성된 폐쇄형 기공(20V2)을 가질 수 있다. 또 다른 실시예에 따른 다공성 입자는 개방형 기공(20V1)과 폐쇄형 기공(20V2)을 모두 가질 수도 있다.
다공성 입자들(20P_1, 20P_2)은 매트릭스(20B)를 구성하는 생체 적합성 재료, 바람직하게는, 생분해성 고분자 재료를 수용액에 용해 가능한 양친매성 고분자와 함께 유기 용매에 녹여 혼합 용액을 준비한다. 상기 생체 적합성 재료는, 비제한적 예로서, 폴리파라디옥사논(PPDX, poly(p-dioxanone)), 폴리락티드-코-글리콜리드(PLGA, poly(lactide-co-glycolide)), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리락틱산 (Polylatic acid) 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오쏘에스터(polyorthoester), 폴리에테르에스터(polyetherester), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리뷰티릭산(polybutyric acid) 또는 2 이상의 혼합물과 같은 생분해성 고분자이다.
상기 양친매성 고분자는, 비제한적 예로서, 풀루로닉(pluronic; 더욱 구체적으로는, 한국 소재의 BASF에서 입수 가능한 Pluronic F127 ((PEG)99(PPG)69(PEG)99) 임)일 수 있다. 상기 생분해성 고분자 재료와 상기 양친매성 고분자의 총량 Wtotal 에 대한 상기 상기 양친매성 고분자의 중량 Wp의 비(Wp/Wtotal)는 5 wt% 내지 95 wt%이고, 바람직하게는 15 wt% 내지 80 wt%일 수 있다. 상기 비 Wp/Wtotal에 의해 기공의 크기와 기공률이 조절될 수 있다. 상기 유기 용매는, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드일 수 있다.
상기 혼합 용액을 유화제가 용해되어 있는 수용액에 첨가하여 에멀전 용액을 제조한다. 상기 유화제는, 비제한적 예로서 폴리비닐알콜(88% hydrolyzed, MW 13,000 - 23,000)일 수 있다. 예를 들면, 폴리비닐 알코올은 0.5 %의 농도로 수용액에 첨가될 수 있다. 상기 에멀전 용액을 교반기를 이용하여 고속으로 분산시키면서 유기 용매를 증발시킨다. 이때, 유기 용매가 증발하면서 전술한 매트릭스에 기공이 형성되는 발포 과정이 수반되면서 다공성 입자들이 석출된다.
다공성 입자(20P_1)의 매트릭스(20B)를 구성하는 생체 적합성 고분자 재료에 대한 상기 양친매성 고분자의 비가 증가할수록 상기 다공성 입자의 크기는 증가되고, 표면의 기공의 크기도 커질 수 있다. 이것은 에멀전 액적 내에서 친수성의 양친매성 고분자의 상대적 부피가 증가하기 때문이며, 양친매성 고분자가 밖의 수상으로 침출되면서 더 큰 도메인을 매트릭스 내에 남기게 되고, 상기 도메인에 더욱더 많은 수분을 유입시킴으로써 수분 증발시 더 큰 기공을 형성하기 때문이다.
이후, 원심 분리 또는 필터링과 같은 분리 및/여과 공정을 통해 상기 다공성 입자들(20P_1)을 수득한다. 필요에 따라, 수득된 다공성 입자들(20P_1)의 세정 공정이 수행되고, 동결 건조 공정을 통해 견고한 미세 다공성 입자가 제공될 수 있다. 이와 같이 생성된 다공성 입자는 사용되는 재료의 부피당 무게 비를 감소시켜서 사용된 고분자의 단위 무게당 생산되는 입자의 개수 또는 부피를 증가시킬 수 있기 때문에, 비다공성 입자와 비교해서 재료비 측면에서 더욱 경제적인 생산이 가능하다.
도 3a 및 도 3b는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 유효 물질(ES)을 함유하는 다공성 입자들(20P_3, 20P_4)을 도시하는 단면도이다.
도 3a를 참조하면, 다공성 입자는(20P_3)는 기공(20V1) 내에 트랩된 약학적, 의학적 또는 미용적 유효 물질(ES)을 함유할 수 있다. 기공(20V1) 은 패쇄형 기공일 수 있다. 유효 물질(ES)을 다공성 입자(20P_3)의 기공(20V1) 내에 트랩시키는 것은, 제조된 다공성 입자, 예를 들면, 개방형 기공을 갖는 다공성 입자를 유효 물질(ES)이 용해된 버퍼 용액에 첨가하여 소정 시간 교반하는 것에 의해 달성되며, 이로써 상기 개방형 기공 내에 유효 물질(ES)이 침습된 다공성 입자(20P_3)가 제조될 수 있다.
이후, 다공성 입자(20P_3)의 유효 물질(ES)이 함유된 상기 개방형 기공을 폐쇄하기 위하여, 상기 다공성 입자가 분산된 현탁 수용액을 다공성 입자의 매트릭스(20B)를 구성하는 생분해성 고분자 재료의 연화점 온도 근처까지 가열하거나, 현탁 수용액에 에탄올, 아세트로니트릴, 또는 테트라 하이드로퓨란과 같은 기공 패쇄 용매를 첨가하여 교반함으로써 상기 다공성 입자의 표면을 폐쇄시킬 수 있다. 유효 물질(ES)이 다공성 입자(20P_3)에 갇힌 경우, 마이크로 니들의 피부 자입시 다공성 입자(20P_3)는 생체 조직 내로 전달되어 서서히 분해되면서 내부의 유효 물질(ES)을 방출하는 방식으로 유효 물질의 방출 속도를 조절할 수 있는 장점이 있다. 다른 실시예에서는, 다공성 입자(20P_3)의 개방형 기공 내에 유효 물질(ES)을 트랩시킨 후에 상기 개방형 기공을 폐쇄시키지 않고서 마이크로 니들에 바로 적용할 수도 있다.
도 3b를 참조하면, 다공성 입자(20P_4)는 매트릭스(20B) 내에 유효 물질(ES)을 함유할 수 있다. 이는 다공성 입자(20P_4)의 생성시 혼합 용액 내에 유효 물질(ES)을 함께 첨가하여 다공성 입자(20P_4)를 제조함으로써 얻어질 수 있다.
전술한 것과 같이 본 발명의 실시예에 따르면, 다공성 입자의 기공 및/또는 매트릭스 내에 주름 개선과 같은 미용적 효능뿐만 아니라 다른 약리적 또는 의학적 효능을 갖는 유효 물질을 함유시켜 마이크로 니들을 통해 생체 조직에 전달함으로써 내재적 불안정성에 의해서 사용이 제한될 수 있는 단백질, 펩타이드, 유전자 또는 항산화 물질과 같은 성분을 고안정도를 갖도록 다공성 입자 내에 함유시킬 수 있고, 이를 마이크로 니들을 통해 전달하여 유효 물질의 방출을 제어할 수 있는 것은 비다공성 입자를 사용하여서는 구현할 수 없는 본 발명의 특유 효과에 해당한다. 또한, 본 발명의 실시예에 따르면, 다공성 입자에 유효 물질을 함유시켜, 기공률, 기공의 크기 및/또는 기공의 개폐 여부를 제어하여 상기 유효 물질의 방출 속도를 제어할 수 있다. 특히, 생분해성 고분자로 제조된 다공성 입자는 비다공성 입자에 비해 분해 속도가 더 빠르게 하거나, 느리게 할 수 있다는 장점을 지니고 있으며, 이러한 성질을 이용하면, 기공률을 조절하여 원하는 시간 동안 다공성 입자의 형태가 유지되도록 설계할 수 있으며, 이를 기초로 함유된 유효 물질의 방출 속도를 제어할 수도 있다.
이하에서는, 본 발명의 실시예에 따른 다공성 입자의 제조 및 마이크로 니들의 실험예들에 대해 상술한다. 하기의 실험예들은 예시적일 뿐, 본 발명의 실시예가 이에 한정되어서는 아니 되며, 전술한 모든 사항이 참조되어야 한다.
실시예 1: 다공성 입자의 제조
0.7 g의 다공성 입자의 매트릭스를 형성하는 생분해성 고분자 물질인 폴리락티드-코-글리콜리드(PLGA, poly(lactide-co-glycolide)), 0.3 g의 플루로닉(Pluronic) F127 g을 용매인 3 ml의 디클로로메탄에 용해시켜 혼합 용액을 형성한다. 상기 혼합 용액을 0.5 wt%의 폴리비닐알콜(분자량은 13,000 내지 23,000임)이 용해된 100 ml의 증류수에 첨가한 후 호모지나이저를 이용하여 90 초 동안 고속으로 교반한다.
이후, 자석 교반기를 이용하여 서서히 교반하면서 상온에서 상기 디클로로메탄을 4 시간 동안 증발시켜 제거한 후 원심분리기를 이용하여 PLGA의 매트릭스를 갖는 다공성 입자들을 얻는다. 용매가 증발하는 동안, 수용성의 F127은 외부 수상으로 침출되면서 기공을 형성한다. 상기 디클로로메탄을 충분히 제거함으로서 물이 채워진 기공을 갖는 다공질 입자들이 형성되는 것이다. 이후, 상기 다공성 입자들을 증류수로 3 번 세척한 후 동결건조 방식을 이용하여 수분을 완전히 제거하여, 미세 다공성 입자들을 수득한다.
수득된 다공성 입자는 도 4a 및 도 4b에 도시된 표면 및 단면의 주사전자현미경 이미지에 의해 뒷받침되는 것과 같이 각각 개방형 기공을 갖는다. 이후, 수득된 다공성 입자가 분산된 수용액에 기공을 폐쇄하기 위한 기공 패쇄 용매로서 에탄올을 첨가하여 상기 다공성 입자의 표면을 연화시키면 기공이 패쇄된다. 기공이 패쇄된 다공성 입자의 표면과 단면의 전자 주사 현미경 이미지를 각각 도 5a 및 도 5b에 나타내었다.
실시예 2: 미세 다공성 입자가 함유된 주름 개선을 위한 마이크로 니들 패치의 제조
0.5 g의 실시예 1에서 제조한 다공성 입자를 생체 가용성 물질인 10 g의 히알루론산과 혼합한 후 이를 500 ml의 증류수에 첨가하여 혼합 용액을 제조하였다. 상기 혼합 용액은, 도 6a에 도시된 마이크로 니들의 성형을 위한 캐비티(MC)의 어레이를 갖는 주형(1)에 도포된다. 주름 개선을 위한 마이크로 니들 패치의 공통 기저부의 두께는 250 ㎛ 내지 300 ㎛의 크기를 가지며, 이를 고려하여 도 6b에 도시된 것과 같이, 주형(1)에 상기 혼합 용액(20L)을 도포하였다. 상기 증류수는 예시적이며, 다른 실시예에서, 상기 혼합 용액의 용매는, 탈이온수, 마이크로 니들의 매트릭스를 구성하는 생체 적합성 재료에 대하여는 호용매(good solvent)이되 다공성 입자에 대하여는 빈용매(poor solvent)인 적합한 친수성 또는 친유성의 극성 용매일 수 있다.
이후, 주형(1) 내의 상기 혼합 용액을 상온(예로, 25 ℃), 또는 고온(예를 들면, 50 ℃ 내지 100 ℃)에서 건조시킨다. 실험에서는 50 ℃에서 2 시간 동안 건조를 수행하였다. 이후, 건조된 마이크로 니들을 주형(1)으로부터 분리한다. 상기의 방법에서 마이크로 니들의 매트릭스와 다공성 입자들의 총량에 대한 다공성 입자들의 양의 비는 0.01 wt% 내지 95 wt% 의 범위 내일 수 있다.
일 실시예에서, 건조 전에 도포된 상기 혼합 용액(20L) 상에 라이너(10)를 적층할 수 있다. 라이너(10)는 관통 홀(10H)을 가질 수 있다. 관통 홀(10H)은 도포된 혼합 용액(20L)이 건조되는 수분의 배출을 도울 수 있다. 이후, 화살표 B로 나타낸 바와 같이, 건조된 마이크로 니들층을 주형(1)으로부터 분리하여 다공성 입자가 함유된 마이크로 니들을 제조하였다.
다른 실시예로서, 전술한 방법으로 마이크로 니들을 먼저 제조한 후, 다공성 입자들이 분산된 용액을 상기 마이크로 니들 상에 코팅함으로써 다공성 입자들을 함유하는 마이크로 니들 패치를 제조할 수도 있다. 다공성 입자들의 적용은 딥 코팅 또는 스프레이 코팅에 의해 수행될 수 있다.
이후, 도 7에 도시된 바와 같이 마이크로 니들 패치(200)의 형태로 마이크로 니들은 제품화될 수 있다. 마이크로 니들 패치(200)는 눈밑, 입주위, 팔, 어깨, 복부와 같이 그 적용 부위에 안정적으로 부착될 수 있는 임의의 크기와 형상으로 절단 성형되고 피부 부착이 장시간 유지될 수 있도록 접착층(30a)을 포함한다. 접착층(30a)은 피부 부착을 위해 마이크로 니들 패치(200)의 가장자리 너머로 확장된 접착층(30a)을 제공하는 부착 패드(30)가 라이너(10)의 저면에 부착하여 제조될 수 있다. 부착 패드(30)와 라이너(10)는 이들 사이에 배치되는 접착층에 의해 서로 결합될 수 있다.
본 발명의 실시에에 따르면, 고도의 숙련없이도 마이크로 니들 패치(200)를 필요한 곳에 접착시키는 것만으로 약학적, 의학적 또는 미용적 효능을 갖는 다공성 입자들을 신체 조직 내로 경피 전달할 수 있으며, 생체 조직 내 용해도 조절을 통해 분해 속도를 더 빠르게 하거나, 느리게 할 수 있는 제어가 가능하며, 이러한 성질에 기초하여 공극률을 조절하여 원하는 시간 동안 입자의 형태가 유지되도록 설계함으로써 함유된 유효 물질의 방출 속도를 제어하는 데에도 유리하다.
이상에서 설명한 본 발명이 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 한정되지 않으며, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능하다는 것은, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 명백할 것이다.

Claims (11)

  1. 마이크로 니들 형상의 생체 적합성 매트릭스; 및
    상기 생체 적합성 매트릭스의 표면 상에 또는 내부의 적어도 일부에 제공되고, 복수의 기공들을 갖는 다공성 입자들을 포함하는 필러를 포함하고,
    상기 복수의 기공들은 상기 다공성 입자들의 입자 바디를 구성하는 매트릭스의 발포 구조를 갖는 마이크로 니들.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 생체 적합성 매트릭스는, 키토산(chitosan), 콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatin), 히알루론산(hyaluronic acid; HA), 알긴산, 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴(설페이트), 덱스트란(설페이트), 폴리라이신(polylysine), 카르복시메틸 티틴, 피브린, 아가로스, 풀루란 및 셀룰로오스 중 적어도 어느 하나인 생체 유래 가용성 물질; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐알콜(PVA), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 히드록시에틸셀룰로스(HEC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리알콜, 아라비아검, 알기네이트, 시클로덱스트린, 덱스트린, 포도당, 과당, 녹말, 트레할로스, 글루코스, 말토스, 락토스, 락툴로스, 프럭토스, 투라노스, 멜리토스, 멜레지토스, 덱스트란, 소르비톨, 크실리톨, 팔라티니트, 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아크릴산, 폴리아크릴아마이드, 폴리메타아크릴산, 및 폴리말레인산 중 적어도 어느 하나인 생체 적합 물질; 전술한 물질의 유도체; 또는 이들의 혼합물을 포함하는 마이크로 니들.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 생체 적합성 매트릭스는 생체 유래 가용성 물질을 포함하는 마이크로 니들.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 다공성 입자들은 폴리파라디옥사논(PPDX, poly(p-dioxanone)), 폴리락티드-코-글리콜리드(PLGA, poly(lactide-co-glycolide)), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리락틱산 (Polylatic acid), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오쏘에스터(polyorthoester), 폴리에테르에스터(polyetherester), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 및 폴리뷰티릭산(polybutyric acid) 중 어느 하나 또는 이의 혼합물을 포함하는 마이크로 니들.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 다공성 입자들의 평균 크기는 0.01 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위 내인 마이크로 니들.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 생체 적합성 재료 및 상기 다공성 입자들의 총 중량에 대한 상기 다공성 입자들의 중량비는 0.01 wt% 내지 95 wt%의 범위 내인 마이크로 니들.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 복수의 기공들 내에 유효 물질이 트랩된 마이크로 니들.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 다공성 입자들의 매트릭스 내에 유효 물질이 분산된 마이크로 니들.
  9. 제 7 항 및 제 8 항에 있어서,
    상기 유효 물질은 단백질, 펩티드, 유전자, 항체, 마취제, 인슐린, 백신, 다당류, 합성 유기 화합물, 합성 무기 화합물 또는 미용 성분을 포함하는 미이크로 니들..
  10. 기판; 및
    상기 기판 상에 형성된 제 1 항 기재의 마이크로 니들의 어레이를 포함하는 마이크로 니들 패치.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 기판 및 상기 마이크로 니들의 어레이의 상기 생체 적합성 매트릭스는 동일 재료로 형성되어 일체화된 마이크로 니들 패치.
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