KR102393085B1 - 마이크로 니들 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

개시된 본 발명에 의한 본 발명에 의한 마이크로 니들은, 용해 가능한 베이스부, 피부에 침투하는 방향을 기준으로 베이스부의 선단에 마련되어, 용해 가능한 제1약액으로 마련되는 제1약액부 및, 제1약액부의 외면에 용해 가능한 제2약액으로 마련되는 제2약액부를 포함하며, 제1 및 제2약액부가 용해되는 패턴이 상호 상이하다. 이러한 구성에 의하면, 마이크로 니들이 피부에 대해 한 번의 침투로 복수의 약액을 침투시키되, 복수의 약액이 시간차를 두고 방출됨으로써 투여율을 향상시킬 수 있다.

Description

마이크로 니들 및 이의 제조방법{MICRO-NEEDLE AND METHOD OF MAMUFACTURE}
본 발명은 마이크로 니들 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 마이크로 니들이 한 번의 침투로 복수의 약액을 피부로 침투시키되, 복수의 약액이 시간차를 두고 방출되어 투여 효율을 향상시킬 수 있는 마이크로 니들 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
일반적인 경피 약물 전달 방식에는 수동적 경피 약물 전달 시스템과 능동적 경피 약물 전달 시스템이 있다. 수동적 경피 약물 전달 시스템은 약물의 물리 화학적 성질에 의존하는 수동적인 방법으로써, 크림형태, 패치형태 및 연고형태 등을 피부에 도포하는 방식이다. 한편, 이러한 수동적인 경피 약물 전달 방식은 피부를 통하여 전달되는 약물의 분자량이 500Da 이하일 경우에만 가능한 한계를 가진다.
또한, 능동적인 경피 약물 전달 방식은 피부 투과 한계를 극복하기 위해 마이크로 니들을 이용하여 10㎛두께의 각질층을 물리적으로 투과시켜 유효성분을 전달한다. 이러한 마이크로 니들을 이용하여 약물을 전달하는 방법으로는 니들을 투여한 후 약물을 도포하는 방식, 니들 표면에 약물을 코팅하여 전달하는 방식 또는, 약물을 포함한 용융 마이크로 니들로 전달하는 방식 등이 있다.
이러한 마이크로 니들 중 용용 마이크로 니들은 피부에 침투하여 소정 시간 용해됨으로써 포함된 약액을 인체에 침투시킴에 따라, 인체내에 잔류되지 않는다. 이에 따라, 근래에는 용융 마이크로 니들의 용해성을 저해하지 않으면서도, 약물 전달 효율을 증대시키기 위한 다양한 연구가 지속적으로 이루어지고 있다.
한국 공개특허공보 제2010-0037389호 한국 등록특허공보 제1136739호
본 발명의 목적은 한번의 침투로 복수의 약물이 서로 다른 용해 패턴을 가지고 각각 용해되어 피부내로 투여될 수 있는 마이크로 니들을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 목적을 달성하기 위한 마이크로 니들을 제조하기 위한 마이크로 니들의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명에 의한 마이크로 니들은, 용해 가능한 베이스부, 피부에 침투하는 방향을 기준으로 상기 베이스부의 선단에 마련되어, 용해 가능한 제1약액으로 마련되는 제1약액부 및, 상기 제1약액부의 외면에 용해 가능한 제2약액으로 마련되는 제2약액부를 포함하며, 상기 제1 및 제2약액부가 용해되는 패턴이 상호 상이하다.
또한, 상기 베이스부는 PVA(Polyvinyl Alcohol, 폴리비닐 알코올) 및 PVP(Polyvinylpyrrolidone, 폴리비닐피롤리돈) 중 적어도 어느 하나가 포함될 수 있다.
또한, 상기 제1약액부의 용해 시간이 상기 제2약액부의 용해 시간보다 느릴 수 있다.
또한, 상기 베이스부에 대해 상기 제1약액부가 결합되도록 몰딩되어 마련되고, 상기 제2약액부는 상기 제1약액부의 외면에 코팅되어 마련될 수 있다.
또한, 상기 피부에 침투한 후, 상기 베이스부, 제2약액부 및 제1약액부의 순서로 용해될 수 있다.
또한, 상기 제1약액은 HbsAg(Hepatitis B surface antigen, B형 간염 항원)과 PLA(Poly-lactic acid, 폴리락틱 에시드)를 적어도 일부 포함하며, 상기 제2약액은 상기 HbsAg와 CMC(Carboxy methyl cellulose, 카복시메틸셀룰로스)를 적어도 일부 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의한 마이크로 니들의 제조방법은, 용해 가능한 제1약액으로 제1약액부를 마련하는 상기 제1약액부의 마련단계, 상기 제1약액부를 지지하도록 베이스부를 마련하는 상기 베이스부의 마련단계 및, 제2약액으로 상기 제1약액부에 지지되도록 제2약액부를 마련하는 상기 제2약액부의 마련단계를 포함하며, 상기 제1 및 제2약액부의 용해 패턴은 상호 상이하다.
또한, 피부에 침투된 후, 상기 베이스부가 상기 제1약액부로부터 용해되어 분리되고, 상기 제2약액부가 용해된 후에 시간차를 두고 상기 제1약액부가 용해될 수 있다.
또한, 상기 제1약액부의 마련단계는, 팁 형상에 대응되는 적어도 하나의 몰드홈을 가지는 몰드에 상기 제1약액을 공급하여 제1약액부를 마련하고, 상기 베이스부의 마련단계는, 상기 제1약액부가 마련된 상기 몰드에 베이스액을 공급하여 상기 제1약액부와 결합되도록 상기 베이스부를 마련할 수 있다.
또한, 상기 제1약액부와 상기 베이스부를 상기 몰드로부터 분리한 후, 상기 제2약액을 포함하는 코팅액에 상기 제1약액부를 적어도 1회 침지시켜 상기 제2약액부를 상기 제1약액부의 외면에 코팅할 수 있다.
또한, 상기 제1약액부의 마련단계는 상기 몰드에 상기 제1약액이 공급된 후, 서로 다른 속도 및 시간으로 다단계 원심 분리된 후에 건조되고, 상기 베이스부 마련단계는 상기 몰드에 상기 베이스액이 공급된 후, 적어도 1회 원심 분리된 후에 건조될 수 있다.
또한, 상기 베이스부는 PVA(Polyvinyl Alcohol, 폴리비닐 알코올) 및 PVP(Polyvinylpyrrolidone, 폴리비닐피롤리돈) 중 적어도 어느 하나가 포함되고, 상기 제1약액은 HbsAg(Hepatitis B surface antigen, B형 간염 항원)과 PLA(Poly-lactic acid, 폴리락틱 에시드)를 적어도 일부 포함하며, 상기 제2약액은 상기 HbsAg와 CMC(Carboxy methyl cellulose, 카복시메틸셀룰로스)를 적어도 일부 포함할 수 있다.
또한, 상기 베이스액은 증류수에 PVA(Polyvinyl Alcohol, 폴리비닐 알코올) 및 PVP(Polyvinylpyrrolidone, 폴리비닐피롤리돈)가 1:1의 비율로 혼합되어 마련될 수 있다.
또한, 상기 제1 및 제2약액은 용매에 생체 적합성 물질이 혼합되어 형성되며, 상기 생체 적합성 물질은, 히아루로닉 산(hyaluronic acid), 알지닉 산(alginic acid), 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란 설페이트, 폴리라이신(polylysine), 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란 폴리락타이드, 폴리글리코라이드(PGA), 폴리락타이드-글리코라이드 공중합체(PLGA), 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 풀루란 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리 뷰티릭 산, 폴리 발레릭 산, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리 비닐 이미다졸, 클로로설포네이트 폴리올레핀(chloros㎛phonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리 메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 싸이클로덱스트린 및, 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체와 셀룰로오스의 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
또한, 상기 제1 및 제2약액은 기계적 강도를 높이기 위한 첨가제가 혼합되며, 상기 첨가제는 트레할로스, 글루코스, 말토스, 락토스, 락툴로스, 프럭토스, 투라노스, 멜리토스, 멜레지토스, 덱스트란, 소르비톨, 크실리톨, 팔라티니트, 만니톨, 폴리 락타이드, 폴리 글리코라이드, 폴리 락타이드-코-글리코라이드, 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리 뷰티릭 산, 폴리 발레릭 산, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리 비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리 비닐 이미다졸, 클로로설포네이트, 폴리올레핀(chloros㎛phonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리 메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 카복시메틸셀루로스, 싸이클로덱스트린 및 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 혹은 둘 이상의 물질로 이루어질 수 있다.
또한, 상기 제1 및 제2약액은 유효성분이 혼합되며, 상기 유효성분은 단백질/펩타이드 의약, 호르몬, 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제, 신호전달단백질 또는 그 일부분, 항체 또는 그 일부분, 단쇄항체, 결합단백질 또는 그 결합 도메인, 항원, 부착단백질, 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질, 사이토카인, 전사조절 인자, 혈액 응고 인자 및 백신 중 적어도 어느 하나를 포함하며, 상기 단백질/펩타이드 의약은 인슐린, IGF- 1(ins㎛inlikegrowth factor 1), 성장호르몬, 에리쓰로포이에틴, G-CSFs(gran㎛ocyte-colony stim㎛ating factors), GM-CSFs(gran㎛ocyte/macrophage-colony stim㎛ating factors), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-2, EGFs(epidermal growth factors), 칼시토닌(calcitonin), ACTH(adrenocorticotropic hormone), TNF(t㎛or necrosis factor), 아토비스반(atobisban), 부세레린(buserelin), 세트로렉릭스(cetrorelix), 데스로레린(deslorelin), 데스모프레신(desmopressin), 디노르핀 A(dynorphin A)(1-13), 엘카토닌(elcatonin), 엘레이도신(eleidosin), 엡티피바타이드(eptifibatide), GHRH-II(growth hormone releasing hormone-II), 고나도레린(gonadorelin), 고세레린(goserelin), 히스트레린(histrelin), 류프로레린(leuprorelin), 라이프레신(lypressin), 옥트레오타이드(octreotide), 옥시토신(oxytocin), 피트레신(pitressin), 세크레틴(secretin), 신칼라이드(sincalide), 테르리프레신(terlipressin), 티모펜틴(thymopentin), 티모신(thymosine), 트리프토레린(triptorelin), 바이발리루딘(bivalirudin), 카르베토신(carbetocin), 사이클로스포린, 엑세딘(exedine), 란 레오타이드(lanreotide), LHRH(luteinizing hormone-releasing hormone), 나파레린(nafarelin), 부갑상선 호르몬, 프람린타이드(pramlintide), T-20(enfuvirtide), 타이말파신(thymalfasin) 및 지코노타이드 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
또한, 상기 용매는 정제수(DI water), 메탄올(Methanol), 에탄올(Ethanol), 클로로포름(Chloroform)다이부틸 프탈레잇(Dibutyl phthalate), 다이메틸 프탈레잇(Dimethyl phthalate), 에틸 락테잇(Ethyl lactate), 글리세린(Glycerin), 아이소프로필 알코올(Isopropyl alcohol), 라틱 에씨드(Lactic acid), 프로필렌 글리콜(Propylene glycol) 등의 무기, 유기 용매를 포함할 수 있다.
상기와 같은 구성을 가지는 본 발명에 의하면, 첫째, 하나의 마이크로 니들을 이용해 단 한번의 침투로 복수의 약액을 전달할 수 있어, 투여율 향상에 기여할 수 있다.
둘째, 한번의 침투로 복수의 약액을 속방형 및 서방형으로 침투시킬 수 있어, B형 간염 백신과 같은 시간차를 두는 접종에 대한 효율도 향상시킬 수 있다.
셋째, 한 번의 투여로 복수의 약액을 전달함에 따라, 환자의 신뢰도를 향상시킴과 아울러, 치료 다양성 확보에 유리하다.
도 1은 본 발명의 바람직한 일 실시예에 의한 마이크로 니들을 개략적으로 도시한 도면이다.
도 2는 도 1에 도시된 마이크로 니들을 개략적으로 분해 도시한 분해도이다.
도 3은 도 1에 도시된 마이크로 니들이 피부에 투여되는 과정을 개략적으로 도시한 도면들이다.
도 4는 도 1에 도시된 마이크로 니들의 제조방법을 개략적으로 도시한 도면들이다.
도 5는 도 1에 도시된 마이크로 니들의 제1 및 제2약액부를 개략적으로 촬영한 이미지와 HBsAg의 항원성을 비교한 그래프이다.
도 6은 도 1에 도시된 마이크로 니들의 변위에 따른 힘의 변화를 개략적으로 도시한 그래프와 마이크로 니들이 피부에 침투된 상태를 개략적으로 촬영한 이미지이다.
도 7은 도 1에 도시된 마이크로 니들을 피부에 3분, 7분 및 10분 동안 투여한 후를 전자현미경으로 촬영한 이미지들이다.
도 8은 도 1에 도시된 마이크로 니들의 투여시간에 따른 제1약액부의 투여율을 개략적으로 비교한 그래프이다.
도 9는 도 1에 도시된 마이크로 니들을 피부에 침투시킨 후, 공초점 현미경을 이용해 개략적으로 촬영한 이미지들이다.
도 10은 도 1에 도시된 마이크로 니들의 제1약액부 및 제2약액부의 시간에 따른 HBsAg의 방출 누적을 개략적으로 비교한 그래프들이다.
도 11은 도 1에 도시된 마이크로 니들의 제1약액부의 투여 전 및 후의 하단 표면을 개략적으로 비교한 이미지들이다. 그리고,
도 12는 종래, 제1약액부만이 마련된 마이크로 니들 그리고, 도 1에 도시된 마이크로 니들의 HBsAg의 투여율을 비교한 그래프이다.
이하, 본 발명의 바람직한 일 실시예를 첨부된 도면을 참고하여 설명한다.
도 1 및 도 2의 도시를 참고하면, 본 발명의 바람직한 일 실시예에 의한 마이크로 니들(1)은 베이스부(10), 제1약액부(20) 및 제2약액부(30)를 포함한다.
참고로, 본 발명에서 설명하는 마이크로 니들(1)은 B형 감염 백신용 마이크로 니들(1)인 것으로 예시하나, 꼭 이에 한정하지 않는다.
베이스부(10)는 용해 가능하게 마련되어, 마이크로 니들(1)의 피부(S) 내부로의 침투를 가이드한다. 이러한 베이스부(10)는 PVA(Polyvinyl Alcohol, 폴리비닐 알코올) 및 PVP(Polyvinylpyrrolidone, 폴리비닐피롤리돈) 중 적어도 어느 하나가 포함되도록 마련되며, 본 실시예에서는 PVA 및 PVP가 모두 포함된 재질인 것으로 예시한다. 이러한 베이스부(10)는 도 2의 도시와 같이, 베이스(11) 및, 베이스(11)에 대해 돌출되는 가이더(12)로 마련된다.
베이스(11)는 평평한 플레이트 형상을 가진다. 이로 인해, 베이스(11)는 이웃하는 마이크로 니들(1)과 상호 연결됨으로써, 하나의 베이스(11)를 공유하여 복수의 마이크로 니들(1)이 마련될 수도 있다. 또한, 베이스(11)는 평평한 플레이트 형상을 가짐으로써, 피부(S)에 대해 밀착 가능하다.
가이더(12)는 베이스(11)로부터 멀어질수록 직경이 좁아지는 형상을 가지고 마련됨으로써, 후술할 제1 및 제2약액부(30)의 침투력을 가이드함이 좋다. 즉, 베이스부(10)는 플레이트 형상의 베이스(11)에 대해 가이더(12)가 돌출 마련됨으로써, 사용자가 베이스(11)를 피부(S)에 밀착되는 방향으로 가압하는 가압력에 연동하여, 가이더(12)가 제1 및 제2약액부(20)(30)를 피부(S) 내부의 원하는 깊이까지 침투시킬 수 있게 된다.
이러한 구성을 가지는 베이스부(10)는 베이스(11)와 가이더(12)가 한 몸체로 마련되며, 피부(S)에 침투되면 용해되어 잔류되지 않는다.
제1약액부(20)는 피부(S)에 침투하는 방향을 기준으로, 베이스부(10)의 선단에 마련된다. 제1약액부(20)는 뾰족한 첨단 형상을 가지고 베이스부(10)의 가이더(12) 선단에 마련됨으로써, 피부(S)에 침투 용이한 일종의 팁(Tip)으로 마련된다. 또한 제1약액부(20)는 용해 가능한 제1약액(D1)으로 마련된다. 이러한 제1약액부(20)는 몰딩되어 마련될 수 있으며, 이러한 제1약액부(20)의 몰딩은 마이크로 니들(1)의 제조방법에서 보다 자세히 후술한다.
제2약액부(30)는 제1약액부(20)의 외주면에 용해 가능한 제2약액(D2)으로 마련된다. 즉, 제2약액부(30)는 제1약액부(20)의 외면에 제2약액(D2)이 코팅되어 마련된다. 이러한 제2약액부(30)의 코팅 제조는 마이크로 니들(1)의 제조방법에서 보다 자세히 후술한다.
한편, 제1 및 제2약액부(20)(30)는 용해되는 패턴이 상호 상이함으로써, 서로 다른 약액 방출 패턴을 가진다. 본 실시예에서는 제1약액부(20)의 용해 시간이 제2약액부(30)의 용해 시간보다 늦도록 마련된다. 즉, 제1약액부(20)는 제1약액의 용해 시간이 제2약액보다 느린 서방형이며, 제2약액부(30)는 제2약액의 용해 시간이 짧은 속방형으로써, 상호 다른 방출 패턴을 가진다. 그로 인해, 도 3의 도시와 같이, 피부(S)에 마이크로 니들(1)이 침투하면 베이스부(10), 제2약액부(30) 및 제1약액부(20)의 순서로 용해된다.
보다 구체적으로, 도 3의 (a)와 같이, 마이크로 니들(1)이 피부(S)에 침투하면, 도 3의 (b) 및 (c)와 같이 베이스부(10)가 용해되어 제1 및 제2약액부(20)(30)가 분리되어 잔류된다. 그 후, 피부(S)내에 잔류된 제1 및 제2약액부(20)(30) 중에서, 도 3의 (c) 및 (d)와 같이 속방형인 제2약액부(30)가 먼저 용해되어 B형 간염 백신이 프라이밍(Priming)된다. 속방형인 제2약액부(30)가 용해된 후, 소정 시간이 경과하면 서방형인 제1약액부(20)도 도 3의 (e)와 같이 용해되어 피부(S)로 B형 간염 백신의 부스팅(Boosting)을 가능하게 한다.
참고로, 제1약액은 B형 간염 항원인 HbsAg(Hepatitis B surface antigen)와 PLA(Poly-lactic acid, 폴리락틱 에시드)를 포함하며, 제2약액은 HbsAg와 CMC(Carboxy methyl cellulose, 카복시메틸셀룰로스)를 포함한다. 이러한 제1 및 제2약액은 일반적으로 기간 차이를 두고 B형 간염 1차 접종 및 2차 접종에서 각각 인체에 투여되는 백신으로써, B형 간염 1차 백신은 제2약액에 해당되고 2차 백신은 제1약액에 해당된다.
상기와 같은 구성을 가지는 본 발명에 의한 마이크로 니들(1)의 제조방법을 도 4를 참고하여 설명한다.
도 4의 도시를 참고하면, 마이크로 니들(1)의 제조방법은 제1약액부(20)의 마련단계(110), 베이스부(10)의 마련단계(120) 및 제2약액부(30)의 마련단계(130)를 포함한다.
제1약액부(20)의 마련단계(110)는 도 4의 (a) 및 (b)와 같이, 용해 가능한 제1약액(D1)으로 제1약액부(20)를 마련한다. 이를 위해, 마이크로 밀링 공정을 이용하여 제조하고자 하는 마이크로 니들(1)의 형상에 대응되는 몰드(M)를 준비한다. 여기서, 몰드(M)에는 피라미드 형상의 제1약액부(20)에 대응하여 몰드홈(H)이 마련되며, 대략 총 길이는 800㎛, 너비는 대략 350㎛이며, 한 어레이당 제조될 수 있는 마이크로 니들(1)의 개수는 대략 145개이다. 이때, 마이크로 니들(1)의 제1 및 제2약액부(20)(30)로 이루어진 용해 길이는 대략 500㎛일 수 있다.
참고로, 몰드(M)는 실리콘 성형제인 PDMS(Polydimethylsiloxane, 폴리디메틸실록산)와 경화제를 10:1의 비율로 혼합하여, 몰딩 방식에 의해 마련될 수 있다.
도 4의 (a)와 같이, 준비된 몰드(M)에 제1약액(D1)이 공급되며, 제1약액(D1)에는 상술한 바와 같이 HBsAg가 함유된 PLA를 포함한다. 제1약액(D1)이 몰드(M)의 몰드홈(H)으로 유입되어 경화되면, 도 4의 (b)와 같이 제1약액부(20)가 먼저 몰딩되어 제조된다.
여기서, 제1약액(D1)은 다이클로로메테인(dichloromethane)에 PLA가 용해되어 0.5%(w/v)의 농도로 PBS에서 HBsAg용액 6ml를 PLA용액과 HB용액 6ml에 첨가한 후, 초음파 분쇄기를 이용하여 대략 10초간 분산시킨 후, PDMS 몰드(M)에 300㎛ 공급하여 대략 4℃의 온도에서 대략 1000rpm으로 20분, 3500rpm에서 2시간 가량 다단계로 원심 분리한다. 이후, 제1약액(D1)은 대략 6시간 동안 4℃에서 건조 과정을 거쳐 유기용매를 제거함으로써, 제1약액부(20)가 몰딩 마련된다. 여기서, 제1약액부(20)는 피라미드 형상의 몰드홈(H)에서 몰딩됨에 따라, 첨단이 뾰족한 팁(Tip) 형상을 가지며, 이러한 팁 형상으로 인해 피부(S)에 대한 침투가 용이하다.
참고로, 제1약액(D1)이 몰드(M)의 몰드홈(H) 내에서 원심분리됨에 따라, 후술할 베이스부(10)와 연결되는 단부가 오목한 형상으로 마련될 수 있다.
베이스부(10)의 마련단계(120)는 도 4의 (c) 및 (d)의 도시와 같이, 제1약액부(20)가 몰딩된 몰드(M)에 베이스액(B)을 공급함으로써, 제1약액부(20)의 용해 기반을 마련하게 된다. 보다 구체적으로, 도 4의 (c)와 같이, 제1약액부(20)가 몰드홈(H)에 마련된 상태에서 베이스액(B)이 몰드(M)에 공급된다. 여기서, 베이스액(B)은 증류수에 PVA 및 PVP가 대략 1:1의 비율로 혼합됨으로써, 농도가 대략 20%의 용액이며, 몰드(M)에 0.12g 가량 공급되어 4℃에서 10분 동안 원심 분리된다. 이 후, 베이스액(B)은 도 4의 (d)와 같이 4℃에서 1일 동안 건조됨으로써, 베이스부(10)가 최종 마련된다.
참고로, 베이스액(B) 또한, 몰드홈(H)에 공급되어 원심 분리됨에 따라, 오목한 단부 형상을 가지는 제1약액부(20)에 대응하여 베이스부(10)는 볼록한 단부 형상을 가지고, 상호 결합되게 된다.
베이스부(10)가 마련된 상태에서 제2약액부(30)가 제1약액부(20)의 외면에 마련되는 제2약액부(30)의 마련단계(130)가 진행된다. 제2약액부(30)의 마련단계(130)는 제1약액부(20)와 베이스부(10)가 순차적으로 마련되는 단계(110)(120)를 거친 후, 몰드(M)가 제거된 제1약액부(20)의 외면에 마련된다.
도 4의 (e)와 같이, HBsAg가 함유된 CMC를 증류수에 혼합하여 최종 농도가 대략 69%(w/w)가 되도록 코팅액인 제2약액(D2)을 준비한다. 준비된 제2약액(D2)에 몰드(M)로부터 분리된 제1약액부(20)를 2번 가량 침지하는 딥코팅(Dip-coating)함으로써, 도 4의 (f) 도시와 같이 제1약액부(20)의 외면에 제2약액부(30)가 코팅된다. 여기서, 제2약액(D2)에 대해 제1약액부(20)는 2회 딥-코팅한 후 4℃에서 30분간 건조시킨다. 그로 인해, HBsAg, PLA 및 CMC를 모두 포함하는 마이크로 니들(1)이 최종 마련되게 된다.
이렇게 제조된 마이크로 니들(1)을 촬영한 이미지가 도 5의 (a) 내지 (d)에 도시된다. 도 5의 (a) 및 (b)는 각각 베이스부(10)에 대해 형광표지 시약인 RITC(Rhodamine B isothiocyanate)-덱스트란(dextran)을 포함하는 HBsAG-PLA으로 마련된 제1약액부(20)를 촬영한 광학 이미지 및 형광 이미지이다. 도 5의 (c) 및 (d)는 각각 제1약액부(20)에 대해 형광표지 시약인 FITC(fluorescein isothiocyanate)-덱스트란을 포함하는 HBsAG-CMC으로 마련된 제2약액부(30)를 촬영한 광학 이미지 및 형광 이미지이다. 또한, 도 5의 (e)는 HBsAG, 제1약액(D1) 및 제2약액(D2)을 각각 포함하는 제1 및 제2약액부(20)(30)의 HBsAG의 항원성 변화를 측정한 그래프이다.
도 5의 (a)를 참고하면 마이크로 니들(1)의 제1약액부(20)는 베이스부(10)와 적절한 접착력으로 결합되어 있으며, 도 5의 (b)와 같이 형광 분포를 관찰하였을 경우 아치 형태의 캐비티(Cavity)가 제1약액(D1)과 베이스액(B) 사이의 표면 장력과 원심 분리에 의해 형성될 수 있다.
도 5의 (c) 및 (d)도시와 같이, 제1약액부(20)의 외면에 제2약액부(30)가 코팅됨을 확인할 수 있으며, 제2약액부(30)의 코팅 영역이 제1약액부(20)를 벗어나지 않음을 확인할 수 있다. 그로 인해, 제2약액부(30)가 베이스부(10)의 가이더(12)를 간섭하지 않도록 코팅됨으로써, 코팅 공정 중 베이스부(10)의 가이더(12)가 용해되는 성분 변화를 방지할 수 있다.
참고로, 제1약액부(20)는 대략 300㎛의 길이를 가지며, 이에 대응하여 제2약액부(30)의 코팅 길이도 300㎛에서 벗어나지 않는다.
도 6을 참고하면, 마이크로 니들(1)에 피부(S)에 대한 침투력에 대응되는 수직방향(이하, 수직력)을 가했을 때의 변형이 2단계로 진행된다. 마이크로 니들(1)에 가해지는 수직력에 의해 베이스부(10) 즉, 가이더(12)의 초기 굽힘(Bending)은 베이스부(10)와 제1약액부(20)를 분리시키며, 연속적인 수직력에 의해 제1 및 제2약액부(20)를 압축 변형시킨다. 도 6에 도시된 그래프의 변곡점은 대략 0.27mm(영역 Ⅰ)에서 확인할 수 있다.
이로 인해, 제1약액부(20)와 베이스부(10) 사이의 결합시의 기계적인 결함으로 인해, 베이스부(10)의 압축 파괴가 0.6mm(영역 Ⅱ)의 변위에서 관찰된다. 정리하면, 제1약액부(20)의 영역 Ⅰ의 기계적 강도가 우수함에 따라, 제1약액부(20)의 초기 변형은 수직력에 의한 압축력이 아니라 휨이다. 이러한 제1약액부(20)이 변형은 제1약액부(20)와 베이스부(10)이 기계적 강도 차이에 의해 야기된다.
이를 참고하면, 도 6에 도시된 그래프는 제1약액부(20)의 초기 변형 후에 연속적으로 제1 및 제2약액부(20)(30)에 수직력이 가해지면, 베이스부(10)의 압축 변형이 발생되고 그 힘은 영역 Ⅱ와의 선형 관계를 보인다.
참고로, 도 6에는 그래프와 함께, 본 발명에 의한 마이크로 니들(1)이 성공적으로 피부(S)로 침투함으로써 생성된 구멍을 촬영한 이미지가 도시된다. 도 6의 이미지를 참고하면, 본 발명에 의한 마이크로 니들(1)이 피부(S)에 침투하여, 백신을 피부(S) 층에 전달하기에 충분한 힘을 가지고 있음을 확인할 수 있다.
도 7은 본 발명에 의한 마이크로 니들(1)을 실험 대상의 피부(S)에 3분, 7분 및 10분 동안 투여한 후를 전자현미경(SEM)으로 촬영한 이미지들이 도시된다. 도 7의 (a)는 피부(S)에 침투 전 마이크로 니들(1)이며, 도 7의 (b), (c) 및 (d)는 피부(S)에 마이크로 니들(1)이 각각 3분, 7분 및 10분 침투된 상태이다.
도 7의 (b)와 같이 베이스부(10)는 피부(S)에 투여한 후에 용해되기 시작하며, 대부분의 코팅 제형인 제2약액부(30)가 침투 후 3분 후에 용해됨을 확인할 수 있다. 또한, 도 7의 (c)와 같이, 마이크로 니들(1)의 투여 7분 후, 제1약액부(20)와 베이스부(10) 사이의 분리가 발생되며, 베이스부(10)가 용해되어 제1약액부(20)가 피부(S) 내로 완전히 침투됨을 확인할 수 있다. 또한, 도 7의 (d)를 참고하면, 마이크로 니들(1)의 투여 10분 후에 제1약액부(20)도 용해됨으로써, 제1 및 제2약액부(20)(30)가 상호 시간차를 두고 서로 다른 방출 패턴으로 피부(S) 내에 투여됨을 확인할 수 있다.
도 8을 참고하면, 마이크로 니들(1)의 투여시간에 따른 제1약액부(20)의 투여율을 비교한 그래프가 도시된다. 도 8과 같이, 제1약액부(20) 모두가 충분히 용해되기 위해서는 최소 10분이 소요됨을 확인할 수 있다.
도 9는 마이크로 니들(1)을 피부(S)에 침투시킨 후, 공초점(Confocal) 현미경을 이용해 단층 촬영한 후에 얻은 2D 및 3D 이미지이다.
도 9의 (a)는 형광표지 시약인 PITC-덱스트란 및 RITC-덱스트란을 각각 포함하는 제1 및 제2약액부(20)(30)를 촬영한 이미지로써, 제1 및 제2약액부(20)(30)가 각각 빨간색 및 초록색 형광으로 표시된다. 도 9의 (a)와 같이, 피부(S)에 침투한 마이크로 니들(1)의 총 길이는 대략 770㎛이고, PITC-덱스트란을 포함하는 제1약액부(20)는 대략 400㎛이다. 또한, RITC-덱스트란을 포함하는 제2약액부(30)의 길이는 대략 550㎛이다.
도 9의 (b)는 피부(S)에 침투된 직후의 마이크로 니들(1)의 형광 이미지이다. 도 9의 (c)는 피부(S)에 침투한 지 10분이 경과한 후의 마이크로 니들(1)의 형광 이미지이다. 도 9의 (b) 및 (c)와 같이, 제1 및 제2약액부(20)(30)는 피부(S)에 침투된 후에, 각각 다른 용해 패턴을 보임을 확인할 수 있다.
한편, 본 발명에서 설명하는 제1 및 제2약액부(20)(30)는 각각 HBsAg 150ng씩 포함될 수 있다. 이 경우, 도 10의 (a)의 도시와 같이, 체외 시험에서의 제2약액부(30)의 HBsAg는 CMC의 용해에 의해 21분 이내에 빠르게 방출됨을 확인할 수 있으며, 도 10의 (b)와 같이 제1약액부(20)는 대략 2주 이후에, HBsAg가 방출됨을 확인할 수 있다.
도 11의 (a)는 체외 시험을 시작하기 전에, 제1약액부(20)의 하단 표면이며, 도 11의 (b)는 8주 후의 제1약액부(20)의 하단 표면이다. 도 11의 (a) 및 (b)와 같이. 8주 후 제1약액부(20)로부터 HBsAg 고체 제형의 방출로 내부에 모공이 생성됨으로써, 외면에 구멍이 확인된다.
도 12는 종래, 제1약액부(20)만이 마련된 마이크로 니들 그리고, 본 발명에 의한 제1 및 제2약액부(20)(30)를 모두 구비하는 마이크로 니들(1)의 HBsAg의 투여율을 비교한 그래프이다. 도 12를 참고하면, 제1 및 제2약액부(20)(30)를 동시에 침투시켜도, HBsAg의 투여율이 감소되지 않음을 확인할 수 있다.
이상과 같이, 본 발명에 의한 마이크로 니들(1)은 서방형인 제1약액부(20)와 속방형인 제2약액부(30)가 한 번의 침투만으로도 시간차를 두고 각각 용해될 수 있어, 단 한번의 침투만으로 복수의 약액을 시간차를 두고 투여할 수 있다.
한편, 본 발명에서 설명하는 마이크로 니들(1)의 제1 및 제2약액(D1)(D2)이 B형 간염 백신을 위한 성분을 포함하는 것으로 도시 및 예시하였으나, 꼭 이에 한정하는 것은 아니다. 예컨대, 제1 및 제2약액(D1)(D2)이 당뇨 치료제나 알츠하이머 치료제와 같이 속방형 및 서방형 전달이 동시에 필요한 치료 약물로 변경 가능함은 당연하다.
이러한 제1 및 제2약액부(20)(30)를 형성하는 제1 및 제2약액(D1)(D2)이 생체 적합성 물질이 혼합될 수 있으며, 생체 적합성 물질은 히아루로닉 산(hyaluronic acid), 알지닉 산(alginic acid), 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란 설페이트, 폴리라이신(polylysine), 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란 폴리락타이드, 폴리글리코라이드(PGA), 폴리락타이드-글리코라이드 공중합체(PLGA), 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 풀루란 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리 뷰티릭 산, 폴리 발레릭 산, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리 비닐 이미다졸, 클로로설포네이트 폴리올레핀(chloros㎛phonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리 메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 싸이클로덱스트린 및, 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체와 셀룰로오스의 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
또한, 제1 및 제2약액(D1)(D2)은 생체 적합성 물질과 기계적 강도를 높이기 위한 첨가제를 혼합하여 형성된다. 첨가제는 트레할로스, 글루코스, 말토스, 락토스, 락툴로스, 프럭토스, 투라노스, 멜리토스, 멜레지토스, 덱스트란, 소르비톨, 크실리톨, 팔라티니트, 만니톨, 폴리 락타이드, 폴리 글리코라이드, 폴리 락타이드-코-글리코라이드, 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴 리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리 뷰티릭 산, 폴리 발레릭 산, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리 비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리 비닐 이미다졸, 클로로설포네이트, 폴리올레핀(chloros㎛phonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리 메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 카복시메틸셀루로스, 싸이클로덱스트린 및 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 혹은 둘 이상의 물질로 이루어진다.
또한, 제1 및 제2약액(D1)(D2)은 생체 적합성 물질과 유효성분을 혼합하여 형성된다. 유효성분은 단백질/펩타이드 의약을 포함하나 꼭 이에 한정되지 않으며, 호르몬, 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제, 신호전달단백질 또는 그 일부분, 항체 또는 그 일부분, 단쇄항체, 결합단백질 또는 그 결합 도메인, 항원, 부착단백질, 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질, 사이토카인, 전사조절 인자, 혈액 응고 인자 및 백신 중 적어도 어느 하나를 포함한다. 보다 상세하게는, 상기 단백질/펩타이드 의약은 인슐린, IGF- 1(ins㎛inlikegrowth factor 1), 성장호르몬, 에리쓰로포이에틴, G-CSFs(gran㎛ocyte-colony stim㎛ating factors), GM-CSFs(gran㎛ocyte/macrophage-colony stim㎛ating factors), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-2, EGFs(epidermal growth factors), 칼시토닌(calcitonin), ACTH(adrenocorticotropic hormone), TNF(t㎛or necrosis factor), 아토비스반(atobisban), 부세레린(buserelin), 세트로렉릭스(cetrorelix), 데스로레린(deslorelin), 데스모프레신(desmopressin), 디노르핀 A(dynorphin A)(1-13), 엘카토닌(elcatonin), 엘레이도신(eleidosin), 엡티피바타이드(eptifibatide), GHRH-II(growth hormone releasing hormone-II), 고나도레린(gonadorelin), 고세레린(goserelin), 히스트레린(histrelin), 류프로레린(leuprorelin), 라이프레신(lypressin), 옥트레오타이드(octreotide), 옥시토신(oxytocin), 피트레신(pitressin), 세크레틴(secretin), 신칼라이드(sincalide), 테르리프레신(terlipressin), 티모펜틴(thymopentin), 티모신(thymosine), 트리프토레린(triptorelin), 바이발리루딘(bivalirudin), 카르베토신(carbetocin), 사이클로스포린, 엑세딘(exedine), 란 레오타이드(lanreotide), LHRH(luteinizing hormone-releasing hormone), 나파레린(nafarelin), 부갑상선 호르몬, 프람린타이드(pramlintide), T-20(enfuvirtide), 타이말파신(thymalfasin) 및 지코노타이드 중 어느 하나를 포함한다.
또한, 제1 및 제2약액(D1)(D2)의 용매는 생체 적합성 물질을 용해시킨다. 이러한 용매는 정제수(DI water), 메탄올(Methanol), 에탄올(Ethanol), 클로로포름(Chloroform)다이부틸 프탈레잇(Dibutyl phthalate), 다이메틸 프탈레잇(Dimethyl phthalate), 에틸 락테잇(Ethyl lactate), 글리세린(Glycerin), 아이소프로필 알코올(Isopropyl alcohol), 라틱 에씨드(Lactic acid), 프로필렌 글리콜(Propylene glycol) 등을 포함하는 무기, 유기 용매 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술분야의 숙련된 당업자라면 하기의 청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
1: 마이크로 니들 10: 베이스부
11: 베이스 12: 가이더
20: 제1약액부 30: 제2약액부

Claims (17)

  1. 용해 가능한 베이스부;
    피부에 침투하는 방향을 기준으로 상기 베이스부의 선단에 마련되어, 용해 가능한 제1약액으로 마련되는 제1약액부; 및
    상기 제1약액부의 외면에 용해 가능한 제2약액으로 마련되는 제2약액부;
    를 포함하며,
    상기 베이스부는, 평평하게 형성되는 베이스와, 상기 베이스에서 돌출 마련되는 가이더를 포함하고,
    상기 제1약액부는 상기 가이더의 선단에 결합되며,
    상기 제2약액부는 상기 제1약액부의 외면에 코팅되어 마련되고,
    상기 제1약액부의 용해 시간이 상기 제2약액부의 용해 시간보다 느리며,
    피부에 침투한 후, 상기 베이스부가 먼저 용해되어 상기 제1약액부와 상기 제2약액부가 결합된 상태로 분리되어 피부 내부에 잔류되고,
    피부 내부에 잔류된 상기 제1약액부 및 상기 제2약액부 가운데 상기 제2약액부가 먼저 용해된 후, 소정 시간 경과하면 상기 제1약액부가 용해되는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 베이스부는 PVA(Polyvinyl Alcohol, 폴리비닐 알코올) 및 PVP(Polyvinylpyrrolidone, 폴리비닐피롤리돈) 중 적어도 어느 하나가 포함된 마이크로 니들.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 베이스부에 대해 상기 제1약액부가 결합되도록 몰딩되어 마련되는 마이크로 니들.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 피부에 침투한 후, 상기 베이스부, 제2약액부 및 제1약액부의 순서로 용해되는 마이크로 니들.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제1약액은 HbsAg(Hepatitis B surface antigen, B형 간염 항원)과 PLA(Poly-lactic acid, 폴리락틱 에시드)를 적어도 일부 포함하며, 상기 제2약액은 상기 HbsAg와 CMC(Carboxy methyl cellulose, 카복시메틸셀룰로스)를 적어도 일부 포함하는 마이크로 니들.
  7. 용해 가능한 제1약액으로 제1약액부를 마련하는 상기 제1약액부의 마련단계;
    상기 제1약액부를 지지하도록 베이스부를 마련하는 상기 베이스부의 마련단계; 및
    제2약액으로 상기 제1약액부에 지지되도록 제2약액부를 마련하는 상기 제2약액부의 마련단계;
    를 포함하며,
    상기 제1약액부의 마련단계는, 팁 형상에 대응되는 적어도 하나의 몰드홈을 가지는 몰드에 상기 제1약액을 공급하여 제1약액부를 마련하고,
    상기 베이스부의 마련단계는, 상기 제1약액부가 마련된 상기 몰드에 베이스액을 공급하여 상기 제1약액부와 결합되도록 상기 베이스부를 마련하며,
    상기 제1약액부와 상기 베이스부를 상기 몰드로부터 분리한 후, 상기 제2약액을 포함하는 코팅액에 상기 제1약액부를 적어도 1회 침지시켜 상기 제2약액부를 상기 제1약액부의 외면에 코팅하고,
    상기 제1약액부의 용해 시간이 상기 제2약액부의 용해 시간보다 느리고,
    피부에 침투한 후, 상기 베이스부가 먼저 용해되어 상기 제1약액부와 상기 제2약액부가 결합된 상태로 분리되어 피부 내부에 잔류되고,
    피부 내부에 잔류된 상기 제1약액부 및 상기 제2약액부 가운데 상기 제2약액부가 먼저 용해된 후, 소정 시간 경과하면 상기 제1약액부가 용해되는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들의 제조방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제7항에 있어서,
    상기 제1약액부의 마련단계는 상기 몰드에 상기 제1약액이 공급된 후, 서로 다른 속도 및 시간으로 다단계 원심 분리된 후에 건조되고,
    상기 베이스부 마련단계는 상기 몰드에 상기 베이스액이 공급된 후, 적어도 1회 원심 분리된 후에 건조되는 마이크로 니들의 제조방법.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 베이스부는 PVA(Polyvinyl Alcohol, 폴리비닐 알코올) 및 PVP(Polyvinylpyrrolidone, 폴리비닐피롤리돈) 중 적어도 어느 하나가 포함되고,
    상기 제1약액은 HbsAg(Hepatitis B surface antigen, B형 간염 항원)과 PLA(Poly-lactic acid, 폴리락틱 에시드)를 적어도 일부 포함하며,
    상기 제2약액은 상기 HbsAg와 CMC(Carboxy methyl cellulose, 카복시메틸셀룰로스)를 적어도 일부 포함하는 마이크로 니들의 제조방법.
  13. 제7항에 있어서,
    상기 베이스액은 증류수에 PVA(Polyvinyl Alcohol, 폴리비닐 알코올) 및 PVP(Polyvinylpyrrolidone, 폴리비닐피롤리돈)가 1:1의 비율로 혼합되어 마련되는 마이크로 니들의 제조방법.
  14. 제7항에 있어서,
    상기 제1 및 제2약액은 용매에 생체 적합성 물질이 혼합되어 형성되며,
    상기 생체 적합성 물질은,
    히아루로닉 산(hyaluronic acid), 알지닉 산(alginic acid), 펙틴, 카라기난, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란 설페이트, 폴리라이신(polylysine), 카르복시메틸 키틴(carboxymethyl chitin), 피브린, 아가로스, 풀루란 폴리락타이드, 폴리글리코라이드(PGA), 폴리락타이드-글리코라이드 공중합체(PLGA), 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 풀루란 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리 뷰티릭 산, 폴리 발레릭 산, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리 비닐 이미다졸, 클로로설포네이트 폴리올레핀(chloros㎛phonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리 메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 싸이클로덱스트린 및, 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체와 셀룰로오스의 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 마이크로 니들의 제조 방법.
  15. 제7항에 있어서,
    상기 제1 및 제2약액은 기계적 강도를 높이기 위한 첨가제가 혼합되며,
    상기 첨가제는 트레할로스, 글루코스, 말토스, 락토스, 락툴로스, 프럭토스, 투라노스, 멜리토스, 멜레지토스, 덱스트란, 소르비톨, 크실리톨, 팔라티니트, 만니톨, 폴리 락타이드, 폴리 글리코라이드, 폴리 락타이드-코-글리코라이드, 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리 뷰티릭 산, 폴리 발레릭 산, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리 비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리 비닐 이미다졸, 클로로설포네이트, 폴리올레핀(chloros㎛phonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리 메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 카복시메틸셀루로스, 싸이클로덱스트린 및 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 혹은 둘 이상의 물질로 이루어지는 마이크로 니들의 제조방법.
  16. 제7항에 있어서,
    상기 제1 및 제2약액은 유효성분이 혼합되며,
    상기 유효성분은 단백질 또는 펩타이드 의약, 호르몬, 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제, 신호전달단백질, 항체, 단쇄항체, 결합단백질 또는 그 결합 도메인, 항원, 부착단백질, 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질, 사이토카인, 전사조절 인자, 혈액 응고 인자 및 백신 중 적어도 어느 하나를 포함하며,
    상기 단백질 또는 펩타이드 의약은 인슐린, IGF- 1(ins㎛inlikegrowth factor 1), 성장호르몬, 에리쓰로포이에틴, G-CSFs(gran㎛ocyte-colony stim㎛ating factors), GM-CSFs(gran㎛ocyte/macrophage-colony stim㎛ating factors), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-2, EGFs(epidermal growth factors), 칼시토닌(calcitonin), ACTH(adrenocorticotropic hormone), TNF(t㎛or necrosis factor), 아토비스반(atobisban), 부세레린(buserelin), 세트로렉릭스(cetrorelix), 데스로레린(deslorelin), 데스모프레신(desmopressin), 디노르핀 A(dynorphin A)(1-13), 엘카토닌(elcatonin), 엘레이도신(eleidosin), 엡티피바타이드(eptifibatide), GHRH-II(growth hormone releasing hormone-II), 고나도레린(gonadorelin), 고세레린(goserelin), 히스트레린(histrelin), 류프로레린(leuprorelin), 라이프레신(lypressin), 옥트레오타이드(octreotide), 옥시토신(oxytocin), 피트레신(pitressin), 세크레틴(secretin), 신칼라이드(sincalide), 테르리프레신(terlipressin), 티모펜틴(thymopentin), 티모신(thymosine), 트리프토레린(triptorelin), 바이발리루딘(bivalirudin), 카르베토신(carbetocin), 사이클로스포린, 엑세딘(exedine), 란 레오타이드(lanreotide), LHRH(luteinizing hormone-releasing hormone), 나파레린(nafarelin), 부갑상선 호르몬, 프람린타이드(pramlintide), T-20(enfuvirtide), 타이말파신(thymalfasin) 및 지코노타이드 중 적어도 어느 하나를 포함하는 마이크로 니들의 제조방법.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 용매는 정제수(DI water), 메탄올(Methanol), 에탄올(Ethanol), 클로로포름(Chloroform), 다이부틸 프탈레잇(Dibutyl phthalate), 다이메틸 프탈레잇(Dimethyl phthalate), 에틸 락테잇(Ethyl lactate), 글리세린(Glycerin), 아이소프로필 알코올(Isopropyl alcohol), 라틱 에씨드(Lactic acid), 프로필렌 글리콜(Propylene glycol) 가운데 적어도 어느 하나를 포함하는 마이크로 니들의 제조방법.
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