KR20170138291A - 유기용매를 포함하는 마이크로구조체용 조성물과 이를 이용한 마이크로구조체 제조방법 - Google Patents

유기용매를 포함하는 마이크로구조체용 조성물과 이를 이용한 마이크로구조체 제조방법 Download PDF

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KR20170138291A
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박정환
김지연
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가천대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 소수성 약물 또는 친수성 약물과 생체 적합성 물질을 유기용매로만 용해하여 구조체를 제조할 수 있는 마이크로구조체용 조성물과 이를 이용한 마이크로구조체 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 마이크로 구조체는 물을 전혀 사용하지 않고 유기용매를 사용하여 약물이 함유된 마이크로니들 구조체를 제조할 수 있다. 본 발명의 마이크로 구조체는 유기용매뿐만 아니라 물에도 용해가능한 생체적합성 물질을 골격 물질로 사용하므로 니들 구조체에 소수성 약물 또는 친수성 약물을 함유할 수 있으며, 또한, 구조체가 피부에 삽입되는 경우 쉽게 용해되어 약물을 피부 내부로 전달할 수 있다.
본 발명의 조성물이나 제조방법은 물을 사용하지 않으므로 구조체의 건조 시간을 줄이고 공정 및 건조 온도를 낮출 수 있으므로 매우 효율적이다.
또한, 본 발명은 유기용매로만 사용하므로 물이 첨가되는 종래 방법에 비해 지용성 약물의 용해도를 증가시킬 수 있으며, 결과적으로, 본 발명은 구조체 내에 종래 방법에 비해 많은 양의 소수성 약물이 함유될 수 있다. 이로 인해 필요로 하는 정량의 약물을 전달하기 위해 필요로 하는 니들수를 줄이고 차지하는 패치의 크기를 줄일 수 있다.

Description

유기용매를 포함하는 마이크로구조체용 조성물과 이를 이용한 마이크로구조체 제조방법{Composition for microstructure comprising organic solvent, and Method of preparing microstructure using the same}
본 발명은 유기용매를 포함하는 마이크로구조체용 조성물과 이를 이용한 마이크로구조체 제조방법으로서, 보다 상세하게는 소수성 혹은 친수성 약물과 생체 적합성 물질을 유기용매로만 용해하여 구조체를 제조할 수 있는 마이크로구조체용 조성물과 이를 이용한 마이크로구조체 제조방법에 관한 것이다.
현재 상용화된 약물전달체계는 크게 경구제, 주사제, 경피제로 나뉘게 된다. 그중 경구용은 가장 보편적이고 편리한 방법이지만 위장관에 인한 약물의 변성과 흡수의 한계가 발생하게 되고, 인슐린, 호르몬제와 같은 단백질 및 DNA 구성체의 경우 위장관에 의하여 대부분이 분해되어 효과적으로 이용되기가 어렵다.
주사제 역시 약물전달에 가장 빠르고, 효과적인 방법이지만 주사바늘에 대한 환자의 고통과 거부감은 환자에게 정신적 스트레스를 유발할 뿐 아니라 전문 의료인의 도움이 필요하며, 반복된 투여에는 어려움이 있다.
이러한 단점을 극복하기 위한 새로운 전달방식인 경피제가 개발되고 있다. 경피제의 경우 피부를 통해 약물을 전달하는 시스템으로 위장장애를 피해갈 수 있으며, 약물 투여 시 발생되는 환자의 통증과 거부감을 줄일 수 있다. 그러나 경피약물 전달의 경우 피부 최외각층에 존재하는 각질층에 의해 전달되는 약물의 분자량이 500 Da 이하만 가능하며, 약물의 종류에 따라 전달되는 양과 속도에 차이가 발생함으로써 효과적인 약물전달체로는 한계가 있다.
이를 극복하기 위해 iontophoresis, electrophoresis, heating, microneedle, chemical enhancer 등의 새로운 시스템이 개발되고 있으나 이 역시 충분한 양의 약물을 전달하는 데에는 한계가 있으며, 약물의 종류에 따라 그 이용에 제한이 있다.
그 중 마이크로 니들의 경우 스킨 표면에 작은 구멍을 ?어 약물을 전달하는 방식으로 약물전달의 목적에 따라 90~1500㎛로 그 길이를 조절할 수 있는 장점이 있다. 이 형태는 피부 최외각층인 각질층에 물리적으로 구멍을 뚫는 것으로 그 구멍을 통하여 약물을 전달하게 된다. 그러나 이러한 기존 마이크로 니들 시스템의 경우 형성되는 구멍의 크기가 작고 시간의 경과에 따라 스킨의 구멍이 닫히기 때문에 서방성 약물 전달이 어렵고 특히 형성된 구멍을 통해 nanoparticle, liposome 등과 같은 나노 캐리어를 전달하기 어렵다.
또한 약물을 니들에 코팅하거나 물에 녹는 니들 내에 약물을 첨가할 경우 수용성 기반의 제조 공정의 한계로 인해 수용성 약물만 가능하였고, 전달 약물의 용해도의 한계로 인해 많은 양의 약물 전달이 어려웠다.
참고문헌 (Polymer microneedles for transdermal drug delivery
, Journal of Drug Targeting April 2013, Vol. 21, No. 3 , Pages 211-223)의 표에서 보듯이 마이크로니들로 전달하거나 개발 중인 물질은 친수성 물질들이며 이는 니들 제조 공정상의 한계로 인한 것이다. 따라서 소수성 약물을 마이크로 디바이스를 이용하여 피부를 통해 전달할 수 있으면 기존에 개발되었거나 개발 중인 많은 약물이 전달이 가능하고 응용분야도 늘어날 것이다.
Figure pat00001
[현재 마이크로니들을 이용하여 전달하거나 개발중인 모델 약물들]
소수성 약물은 지질에 대한 분배계수가 높아 경피 전달시 다른 경로에 비해 전달과 흡수가 빠르다. 따라서 마이크로디바이스를 이용한 소수성 약물의 경피 전달 방식은 전달 속도를 높이고 분자량이 큰 소수성의 약물 전달이 가능하다.
본 발명자는 물과 알코올의 혼합용매를 사용하여 소수성 약물과 생체적합성 물질을 혼합하여 제조한 마이크로니들을 제조하였다(특허등록 10-1513812호). 상기 등록특허는 종래 마이크로니들에 비해 소수성 약물을 효과적으로 함유하여 체내로 전달할 수 있었다. 하지만, 상기 등록특허에 비해 소수성 약물의 함유량을 더 높이고, 니들의 제조 시간이나 공정조건을 개선시킬 수 있는 마이크로 구조체의 제조방법은 여전히 요구된다. 동시에 제조된 마이크로니들을 피부를 투과할 수 있는 강도를 가져야 한다.
마이크로니들의 경우 니들 구조체가 작아서 기존 널리 사용되고 있는 용매인 물을 기반으로 했을 때 함유될 수 있는 약물의 함량이 낮다. 본 발명은 소수성 약물 또는 친수성 약물을 다량으로 함유할 수 있는 마이크로 구조체를 제공하는 것이다.
본 발명은 구조체의 공정 시간과 온도를 낮출 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 약물의 방출량과 속도를 조절하여 원하는 부위나 세포에 표적 지향적으로 전달할 수 있는 스마트한 경피 약물 전달 구조체를 제공하는 것이다.
본 발명은 생체적합성 물질, 소수성 약물 및 유기용매를 포함하는 조성물로서, 상기 생체 적합성 물질은 상기 유기용매뿐만 아니라 물에도 용해 가능한 고분자로서 마이크로 구조체의 골격을 형성하고, 상기 소수성 약물은 상기 유기용매에 용해가능한 약물인 마이크로 구조체 제조용 조성물에 관련된다.
본 발명은 생체적합성 물질, 친수성 약물 및 유기용매를 포함하는 조성물로서, 상기 생체 적합성 물질은 상기 유기용매뿐만 아니라 물에도 용해 가능한 고분자로서 마이크로 구조체의 골격을 형성하고, 상기 친수성 약물은 상기 유기용매에 분산 가능한 약물인 마이크로 구조체 제조용 조성물에 관련된다.
본 발명은 상기 조성물을 이용한 마이크로 구조체를 제조하는 방법에 관련된다.
본 발명의 마이크로 구조체는 물을 전혀 사용하지 않고 유기용매를 사용하여 약물이 함유된 마이크로니들 구조체를 제조할 수 있다. 본 발명의 마이크로 구조체는 유기용매뿐만 아니라 물에도 용해가능한 생체적합성 물질을 골격 물질로 사용하므로 니들 구조체에 소수성 약물 또는 친수성 약물을 함유할 수 있으며, 또한, 구조체가 피부에 삽입되는 경우 쉽게 용해되어 약물을 피부 내부로 전달할 수 있다. 본 발명의 조성물이나 제조방법은 물을 사용하지 않으므로 구조체의 건조 시간을 줄이고 공정 및 건조 온도를 낮출 수 있으므로 매우 효율적이다.
또한, 본 발명은 유기용매로만 사용하므로 물이 첨가되는 종래 방법에 비해 소수성 약물의 용해도를 증가시킬 수 있으며, 결과적으로, 본 발명은 구조체 내에 종래 방법에 비해 많은 양의 소수성 약물이 함유될 수 있다. 이는 적정량의 약물을 전달하기 위하여 필요로 하는 마이크로니들의 면적을 줄인다.
본 발명의 마이크로 구조체의 제조방법은 제조과정 중에 약물의 손실이 거의 없으며, 원하는 양의 소수성 약물을 피부 혹은 점막을 통해 체내로 전달 할 수 있다.
본 발명의 마이크로 구조체는 암, 근육, 세포 등 원하는 부위에 선택적이고 국부적으로 소수성 약물을 효과적이고 안정하게 전달할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일구현예인 마이크로 구조체를 나타내는 개략도이다.
도 2는 본 발명의 마이크로 구조체를 제조하는 단계를 도시한 개략도이다.
도 3은 상기 실시예 1, 2, 비교예 1, 참고예 1에서 제조된 마이크로 구조체의 이미지이다.
도 4는 실시예 1~4와 비교예 1에서 제조된 마이크로 구조체를 피부에 삽입 후 투과된 정도를 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 1에서 제조된 마이크로 구조체가 피부에 삽입된 후 용해되는 것을 시간에 따라 보여주는 이미지이다.
도 6은 실시예 5, 6과 비교예 2~4로 제조하는 경우 구조체의 건조시간을 나타낸 그래프이다.
도 7은 실시예 7에서 제조된 마이크로구조체를 보여준다.
도 8은 실시예 8에서 제조된 마이크로 구조체의 이미지 사진이다.
본 발명은 유기용매를 포함하는 마이크로구조체용 조성물과 이를 이용한 마이크로 구조체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 마이크로 구조체용 조성물은 생체적합성 물질, 소수성 약물 및 유기용매를 포함한다.
상기 생체 적합성 물질은 상기 유기용매뿐만 아니라 물에도 용해 가능한 고분자로서 마이크로 구조체의 골격을 형성할 수 있는 물질을 사용한다. 즉, 상기 생체 적합성 물질은 구조체 제조과정에서는 소수성 약물과 함께 유기용매에 용해된 후 건조시키면 소수성 약물을 함유한 구조체의 골격을 형성하여야 하며, 또한, 상기 구조체를 피부에 삽입하는 경우, 상기 생체 적합성 물질은 피부층에 존재하는 수분에 의해 용해되어 약물을 방출할 수 있어야 한다.
또한, 상기 생체적합성 물질은 소수성 약물과 친화성(miscibility)이 있는 물질로서, 증점제나 코팅제로 이용가능한 물질이 바람직하다. 상기 생체적합성 물질은 상기 유기용매에 용해되는 경우 6~3000 cps 범위의 점도를 가질 수 있다.
이외에도, 생체 적합성 물질로 사용되기 위해서는 소정의 기계적 강도를 가질 수 있는 물질로서 생물학적 안전성이 확보되는 고분자 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 더 나아가 본 발명에 사용하기 위한 생체적합성 물질은 생체 내에서 체액이나 미생물 등에 의해 분해될 수 있어야 한다. 앞에서 상술한 조건을 만족시키는 생체적합성 물질은 Cellulose acetate, Fructose, Hydroxypropyl Betadex, Hydroxypropyl cellulose (USP grade), Hypromellose (HPMC), Lactose anhydrous, Macrogol 15 Hydroxystearate, Maltodextrin, Methylcellulose, Poloxamer, Polydextrose, Polyethylene glycol, Polyethylene oxide, Polymethacrylates, Polyoxyethylene alkyl ethers, Polyoxyethylene castor oil derivatives, Polyoxyethylene stearates, Povidone, Propylene glycol alginate, Sodium acetate, Sorbitol, Sucrose, Xylitol, Zein 및 Zinc acetate의 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 유기용매는 상기 생체적합성 물질과 소수성 혹은 친수성 약물을 용해할 수 있는 것을 적절히 선택할 수 있다. 유기용매들은 적절한 휘발성을 가지며, 마이크로 구조체의 제조가 끝난 이후 구조체 내에 남지 않아 독성을 일으키지 않는 것으로 적절히 선택할 수 있다.
상기 유기용매는 Dibutyl phthalate, Dimethyl phthalate, Ethyl lactate, Glycerin, Isopropyl alcohol, Lactic acid, Lauric acid, Linoleic acid, Propylene carbonate, Propylene glycol, Pyrrolidone 및 tricaprylin의 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 소수성 약물은 화학약물, 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 및 나노입자, 화장품의 사용되는 효능물질 등을 사용할 수 있다. 좀 더 구체적으로는 A-Methapred, Ziagen (Abacavir sulfate), Abiraterone acetate (Zytiga), Abraxane, Isotretinoin (Absorica), Abstral (Fentanyl Sublingual Tablets), Acanya gel (Clindamycin phosphate 1.2% and Benzoyl Peroxide 2.5%), Precose (Acarbose), Zafirlukast (Accolate), AccuNeb (Albuterol sulfate inhalation solution), Quinapril hydrochloride (Accupril), Accutane (isotretinoin), Accuzyme (Papain and urea), Acebutolol hydrochloride (Sectral), Aceon(Perindopril erbumine), Acetadote (Acetylcystein injection), Tylenol (Acetaminophen), Acetaminophen, Isomethptene and Dicholraphenazone (Midrin), Acetazolamide, Acetic acid, Gantrisin (Acetyl sulfisoxazole pediztric suspension), Miochol-E (Acetylcholine chloride intraocular solution), Acetylcysteine (Acetadote), Aciphex (Rabeprazole sodium), Acitretin (Soriatane), Aclidinium bromide (Tudorza pressair), Acrivastin and pseudoephedrine hydrochloride (Semprex-d), Acthrel (Corticorelin ovine triflutate), Acticin (Permethrin), Aclidinium bromide (Tudorza Pressair), Fentanyl citrate (Actiq), Tetracycline periodontal (Actisite), Alteplase(Activase), ACTOPLUS MET®(pioglitazone hydrochloride and metformin hydrochloride), Cyclosporine A, , Triamcinolone 등이 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
상기 조성물은 상기 생체적합성 물질 100중량부에 대해 상기 소수성 약물 1~250 중량부, 바람직하게는 1~100중량부 및 유기용매 500~3,000중량부, 바람직하게는 600~2,000중량부를 포함할 수 있다.
본 발명은 마이크로 구조체의 기계적 강도를 높이기 위해 점증제를 추가로 상기 혼합용액에 추가할 수 있다. 상기 점증제는 상기 생체적합성 물질 100중량부 대비 0~100중량부가 첨가될 수 있다.
상기 점증제로는 트레할로스, 글루코스, 말토스, 락토스, 락툴로스, 프럭토스, 투라노스, 멜리토스, 멜레지토스, 덱스트란, 소르비톨, 크실리톨, 팔라티니트, 만니톨, 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트, 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 카복시메틸셀루로스, 싸이클로덱스트린 및 이러한 고분자를 형성하는 단량체들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 혹은 둘이상의 물질일 수 있다.
본 발명의 조성물은 약물과 생체 적합성 물질간의 상호작용을 증진시키기 위한 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 상기 생체적합성 물질 100중량부 대비 0~20중량부를 첨가될 수 있다.
상기 계면활성제로는 약물에 첨가 가능한 공지된 것들을 제한없이 사용할 수 있으며, 일예로는 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌(n=10)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌-9-노닐페닐에테르, 폴리에틸렌글리콜-40-하이드로게네이티드 캐스터오일 또는 옥토시놀-11 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 물이 첨가되지 않는 유기용매를 사용하므로 소수성 약물의 용해도를 증가시킬 수 있으며, 결과적으로, 본 발명의 조성물은 종래 물이 첨가된 방법에 비해 많은 양의 소수성 약물을 구조체 내에 함유시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 친수성 약물이 상기 생체적합성 물질과 함께 유기용매에 혼합된 용액일 수 있다. 상기 생체적합성 물질, 유기용매, 점증제, 계면활성제는 앞에서 상술한 내용을 참고할 수 있다.
상기 친수성 약물은 상기 유기용매에 분산 가능한 약물을 사용할 수 있다. 상기 친수성 약물은 단백질/펩타이드계 약물, 화학 약물, 화장품에 사용되는 효능물질일 수 있다. 상기 단백질/펩타이드 의약은 특별하게 제한되지 않으며, 호르몬, 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제, 신호전달단백질 또는 그 일부분, 항체 또는 그 일부분, 단쇄항체, 결합단백질 또는 그 결합도메인, 항원, 부착단백질, 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질, 사이토카인, 전사조절 인자, 혈액 응고 인자 및 백신 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보다 상세하게는, 상기 단백질/펩타이드 의약은 인슐린, IGF-1(insulin-like growth factor 1), 성장호르몬, 에리쓰로포이에틴, G-CSFs (granulocytecolony stimulating factors), GM-CSFs (granulocyte/macrophage-colony stimulating factors), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-2, EGFs (epidermal growth factors), 칼시토닌(calcitonin), ACTH (adrenocorticotropic hormone), TNF(tumor necrosis factor), 아토비스반(atobisban), 부세레린(buserelin), 세트로렉릭스(cetrorelix), 데스로레린(deslorelin), 데스모프레신(desmopressin), 디노르핀 A (dynorphin A) (1-13), 엘카토닌(elcatonin), 엘레이도신(eleidosin), 엡티피바타이드(eptifibatide), GHRH-II(growth hormone releasing hormone-II), 고나도레린(gonadorelin), 고세레린(goserelin), 히스트레린(histrelin), 류프로레린(leuprorelin), 라이프레신(lypressin), 옥트레오타이드(octreotide), 옥시토신(oxytocin), 피트레신(pitressin), 세크레틴(secretin), 신칼라이드(sincalide), 테르리프레신(terlipressin), 티모펜틴(thymopentin), 티모신(thymosine) α1, 트리프토레린(triptorelin), 바이발리루딘(bivalirudin), 카르베토신(carbetocin), 사이클로스포린, 엑세딘(exedine), 란레오타이드(lanreotide), LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone), 나파레린(nafarelin), 부갑상선 호르몬, 프람린타이드(pramlintide), T-20 (enfuvirtide), 타이말파신(thymalfasin), 지코노타이드, Donepezil Hydrochloride (Aricept) 또는 Lidocaine HCl이 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
상기 조성물은 상기 생체적합성 물질 100중량부에 대해 상기 친수성약물 1~250 중량부, 바람직하게는 1~100중량부 및 유기용매 500~3,000중량부, 바람직하게는 600~2,000중량부를 포함할 수 있다.
다른 양상에서 본 발명은 상기 조성물을 이용하여 마이크로구조체를 제조하는 방법에 관련된다.
도 1은 상기 방법에 의해 제조된 마이크로 구조체를 나타내는 개략도이다. 도 1을 참조하면, 상기 마이크로 구조체는 지지판(10)과 니들(20)을 포함한다.
상기 마이크로 구조체는 마이크로니들, 마이크로스파이크, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로프로브, 마이크로발브(microbarb), 마이크로어레이 또는 마이크로전극, 보다 바람직하게는 마이크로니들로 구현될 수 있다.
본 발명은 마이크로 구조체를 앞에서 상술한 상기 조성물을 이용하여 공지된 다양한 방법으로 제조할 수 있다.
상기 구조체 제조방법은 종래 공지된 방법들을 제한없이 사용할 수 있다. 예를 들면, 나노 디바이스 앤드 시스템즈사에 의해 제안된 일본특허출원공개 제2005154321호 ; 및 “Sugar Micro Needles as Transdermic Drug Delivery System”(Biomedical Microdevices 7:3, 185-188, 2005)를 참고할 수 있다. 또한, 포토리소그래피(photolithography)로 주형을 만들어 생분해성 폴리머 마이크로니들을 제조하는 방법(Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery, Journal of Controlled Release 104, 51-66, 2005)을 참고할 수 있다.
또한, 공지된 소프트 리소그래피(soft lithography) 기술로 PDMS(polydimethylsiloxane)와 같은 탄성체 몰드를 제조하여 이를 리포좀-마이크로 구조체의 제조에 이용할 수 있다. PDMS 몰드를 제조하는 기술은 일종의 플라스틱 가공기술로서 캐스팅(casting), 인젝션(injection), 핫-엠보싱(hot-embossing) 등의 다양한 방법으로 원하는 몰딩구조를 얻을 수 있다. 예를 들면, 실리콘웨이퍼, 글래스 등의 기판 상에 감광물질을 코팅하고 포토마스크를 이용하여 패터닝하면 결과적으로 마스터(master)가 만들어진다. 이를 주형으로 PDMS를 캐스팅하고 소결시키면, 스탬프 기능을 하는 PDMS몰드를 완성할 수 있다.
상기 마이크로 구조체를 제조하는 방법은 상기 조성물을 마이크로 몰드(PDMS몰드)에 주입한 후 건조시켜 제조할 수 있다.
좀 더 구체적으로, 마이크로 몰드를 이용한 제조방법은 상기 조성물을 마이크로 몰드에 주입하는 단계, 건조시켜 상기 유기용매를 제거하는 단계, 및 상기 마이크로몰드를 제거하는 단계를 포함한다.
도 2는 마이크로 몰드를 이용하여 본 발명의 마이크로 구조체를 제조하는 단계를 도시한 개략도이다. 도 2를 참조하면, 상기 방법은 (a) 마이크로 몰드를 제공하고, (b) 상기 조성물을 상기 마이크로 몰드상에 공급하고, (c) 상기 조성물을 몰드에 형성된 구멍에 주입하고, (d) 이를 건조하고, 및 (e) 상기 몰드를 제거하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 도 2의 마이크로몰드와 상기 조성물을 이용하여 다양한 형태로 마이크로 구조체를 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 친수성 또는 소수성 약물을 함유하는 상기 조성물을 제조하는 단계, 마이크로 몰드의 팁 영역에 상기 친수성 또는 소수성 약물이 함유된 조성물을 1차로 주입하는 단계, 1차 주입단계에서 주입되지 않은 친수성 또는 소수성 약물을 함유한 조성물이나 약물이 함유되지 않은 생체적합성 물질을 마이크로 몰드의 팁 영역 상부에 2차로 주입하는 단계, 건조시켜 상기 유기용매를 제거하는 단계 및 상기 마이크로몰드를 제거하여 마이크로 구조체를 수득하는 단계를 포함한다.
예를 들면, 상기 친수성 약물을 포함하는 조성물을 몰드상에 공급하되, 상기 구멍의 일부(예를 들면, 니들의 구멍의 1/2 이내)만 채워지도록 주입하고, 이후에 약물이 포함되지 않은 생체 적합성 물질로만 이루어진 상기 조성물을 상기 구멍에 주입할 수 있다. 이와 같은 방법으로 제조하는 경우, 마이크로 구조체의 니들 팁 부분에만 친수성 약물을 함유하여 정량적인 전달을 가능하게 할 수 있다. 또한, 상기 친수성 약물을 포함하는 조성물을 몰드상에 공급하되, 상기 구멍의 전체에 채워지도록 주입하여 제조할 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 제조방법은 상기 구멍의 일부에 소수성 약물이 함유된 조성물을 주입하고 이후에 약물이 존재하지 않는 조성물을 주입하여 제조할 수 있으며, 소수성 약물을 포함한 조성물을 상기 구멍의 전체에 채워지도록 주입하여 제조할 수 있다.
상기 마이크로 구조체를 제조하는 또 다른 방법은 기판 위에 상기 조성물을 도포한 후, 지지체를 이용하여 상기 조성물을 리프팅하여 건조시킬 수 있다.
좀 더 구체적으로, 리프팅을 이용하여 제조하는 방법은 상기 조성물을 기판 상에 코팅하는 단계, 지지체를 상기 조성물과 접촉시킨 후 리프팅하여 마이크로 구조체를 형성하는 단계를 포함한다.
상기 지지체는 돌출부를 구비하고, 상기 돌출부가 상기 조성물에 접촉한다. 상기 방법은 돌출부와 조성물이 접촉되면 상기 리프트를 소정 높이까지 상승시켜 조성물을 드로잉(drawing) 시킨다.
용매를 증발시키는 건조단계는 리프팅과 동시에 또는 전후에도 수행할 수 있다. 상기 마이크로 구조체가 건조되어 응고되면 지지체로부터 구조체를 분리시킬 수 있다.
이하에서 실시예를 들어 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명할 것이나, 이러한 실시예들은 본 발명의 보호범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1~4, 참고예 , 비교예 1
HPC (Sigma aldrich 사, average Mw ~80,000, 점도 250-800 cps (c=10%, 25oC water))와 소수성 약물로 CyA(Cyclosporin A)를 메탄올에 하기 표 2의 비율로 혼합하여 조성물을 제조하였다.
조성물을 혼합 용액을 몰드에 형성된 구멍에 0.25g을 올린 후, 10 ℃ 에서 3000rpm (1942g) 로 20분 동안 centrifugation을 하였다. 그 후 4~6시간 동안 25℃에서 건조시킨 후 몰드를 제거하여 약물 전달용 마이크로 구조체를 수득하였다.
구분 HPC : CyA(중량비) 메탄올
참고예 10:0 (HPC+CyA)을 메탄올에 녹여 21.8%(w/w)로 제조
실시예 1 9:1
실시예 2 5:5
비교예 1 3:7
도 3은 상기 실시예 1, 2, 비교예 1, 참고예 1에서 제조된 마이크로 구조체의 이미지이다. 도 3을 참고하면, 비교예 1(70% 이상의 CyA을 함유)의 경우 상기 구조체를 몰드로부터 떼어내는 과정에서 tip의 일부가 찌그러지는 현상 발생이 발생됨을 확인할 수 있다.
하기 표 3은 제조된 마이크로 구조체의 약물 함량을 HPLC를 이용하여 측정한 것이다(하기 실시예 3은 HPC : CyA(중량비)를 9.5:0.5로 하여 마이크로 구조체를 제조한 것임).
구분 CyA 예상 함량
(니들 팁 1.2mg중)		 측정값(㎍) 비율
실시예 3 60 58.9654± 0.3889 98.9654± 0.3889
실시예 1 120 113.5124± 2.1004 94.5937± 1.7504
실시예 2 600 595.1965± 12.3160 99.1994± 2.0527
표 3을 참고하면, 주입된 약물 대비 마이크로구조체가 함유하는 약물의 함량에 큰 차이가 없음을 확인할 수 있다.
도 4는 실시예 1~4와 비교예 1에서 제조된 마이크로 구조체를 피부에 삽입 후 투과된 정도를 나타내는 이미지와 그래프이다. 여기서 실시예 4는 HPC : CyA(중량비)를 7:3으로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 마이크로 구조체를 제조한 것이다.
도 4를 참고하면, 약물(CyA)의 함량이 생체적합성 물질 대비 50%를 초과하면 기계적 강도가 떨어지기 시작하며, 특히, 약물의 함량이 70%인 경우(비교예 1), 투과율이 40%에 불과함을 알 수 있다. 이에 비해 실시예 1, 실시예 3 및 실시예 4는 90%의 매우 높은 투과율을 보여준다. 실시예 2의 경우도 85% 정도의 높은 투과율을 나타낸다. 도 4는 마이크로 구조체가 50% 이하의 약물을 함유하는 경우 효율적으로 약물 전달체의 기능을 할 수 있음을 보여준다.
도 5는 실시예 1에서 제조된 마이크로 구조체가 피부에 삽입된 후 용해되는 것을 시간에 따라 보여주는 이미지이다. 도 5를 참고하면, 5분이 경과하면 구조체의 50% 이상이 분해되며, 10분이 경과되면 구조체 대부분이 용해됨을 보여준다. 즉, 본 발명의 마이크로 구조체는 소수성 약물을 담지하지만 피부에 삽입되는 경우 10 분 이내에 대부분 용해되므로 효과적인 약물 전달체가 될 수 있다.
실시예 5
HPC (Sigma aldrich 사, average Mw ~80,000, 점도 250-800 cps (c=10%, 25oC water)) 1g을 메탄올 5ml에 넣어 조성물을 제조하였다(약물 첨가하지 않았음).
조성물을 혼합 용액을 몰드에 형성된 구멍에 0.25g을 올린 후, 10 ℃ 에서 3000rpm (1942g) 로 20분 동안 centrifugation을 하였다. 그 후 4~6시간 동안 25℃에서 건조시킨 후 몰드를 제거하여 약물 전달용 마이크로 구조체를 수득하였다.
실시예 6
메탄올 대신에 에탄올 5ml를 사용하는 것을 제외하고 실시예 5와 같은 방법으로 제조하였다.
비교예 2
메탄올 대신에 물 5ml를 사용하는 것을 제외하고 실시예 5와 같은 방법으로 제조하였다.
비교예 3
메탄올 대신에 메탄올과 물의 혼합용매 5ml(메탄올 80%)를 사용하는 것을 제외하고 실시예 5와 같은 방법으로 제조하였다.
비교예 4
메탄올 대신에 에탄올과 물의 혼합용매 5ml(에탄올 80%)를 사용하는 것을 제외하고 실시예 5와 같은 방법으로 제조하였다.
도 6은 실시예 5, 6과 비교예 2~4로 제조하는 경우 구조체의 건조시간을 나타낸 그래프이다.
도 6을 참고하면, 용매로 물을 사용한 비교예 2에 비해 실시예 5와 6은 2.5배 이상의 건조속도를 보여주고 있다. 또한, 물과 유기용매가 혼합된 비교예 3. 4에 비해서도 실시예 5와 6이 높은 건조속도를 보여준다.
실시예 7
HPC (Sigma aldrich 사, average Mw ~80,000, 점도 250-800 cps (c=10%, 25oC water))0.9g을 메탄올 5ml에 넣어 18%의 혼합 조성물을 제조하였다(약물 첨가하지 않았음). 혼합 조성물 약 10 ml을 기판 위에 도포하였다. 핀셋을 이용하여 위쪽 방향으로 들어 올리면서, 온도가 50℃ 이면서 300 L/min 의 풍속으로 약 10~15초간 건조시켰다.
도 7은 실시예 7에서 제조된 마이크로구조체를 보여준다. 도 7을 참고하면, 본 발명의 조성물은 드로잉(drawing) 방법으로도 마이크로구조체를 제조할 수 있음을 보여준다.
실시예 8
HPC (Sigma aldrich 사, average Mw ~80,000, 점도 250-800 cps (c=10%, 25oC water)) 0.36g과 친수성 약물로 Donepezil HCl 또는 Lidocaine HCl 0.04g을 메탄올 1.6㎖에 혼합하여 조성물을 제조하였다.
조성물을 혼합 용액을 몰드에 형성된 구멍에 0.25g을 올린 후, 10 ℃ 에서 3000rpm으로 20분 동안 centrifugation을 하였다. 그 후 4~6시간 동안 25℃에서 건조시킨 후 몰드를 제거하여 약물 전달용 마이크로 구조체를 수득하였다.
도 8은 실시예 8에서 제조된 마이크로 구조체의 이미지 사진이다. 이다. 도 8을 참고하면, 실시예 8에서 제조된 마이크로 구조체는 찌그러짐 없이 날카로운 니들 팁을 가진다.
이상에서 본 발명의 바람직한 구현예를 예로 들어 상세하게 설명하였으나, 이러한 설명은 단순히 본 발명의 예시적인 실시예를 설명 및 개시하는 것이다. 당업자는 본 발명의 범위 및 요지로부터 벗어남이 없이 상기 설명 및 첨부 도면으로부터 다양한 변경, 수정 및 변형 예가 가능함을 용이하게 인식할 것이다.

Claims (9)

  1. 생체적합성 물질, 소수성 약물 및 유기용매를 포함하는 조성물로서, 상기 생체 적합성 물질은 상기 유기용매뿐만 아니라 물에도 용해 가능한 고분자로서 마이크로 구조체의 골격을 형성하고, 상기 소수성 약물은 상기 유기용매에 용해가능한 약물인 것을 특징으로 하는 마이크로 구조체 제조용 조성물.
  2. 생체적합성 물질, 친수성 약물 및 유기용매를 포함하는 조성물로서, 상기 생체 적합성 물질은 상기 유기용매뿐만 아니라 물에도 용해 가능한 고분자로서 마이크로 구조체의 골격을 형성하고, 상기 친수성 약물은 상기 유기용매에 분산 가능한 약물인 것을 특징으로 하는 마이크로 구조체 제조용 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 생체적합성 물질은 Cellulose acetate, Fructose, Hydroxypropyl Betadex, Hydroxypropyl cellulose (USP grade), Hypromellose (HPMC), Lactose anhydrous, Macrogol 15 Hydroxystearate, Maltodextrin, Methylcellulose, Poloxamer, Polydextrose, Polyethylene glycol, Polyethylene oxide, Polymethacrylates, Polyoxyethylene alkyl ethers, Polyoxyethylene castor oil derivatives, Polyoxyethylene stearates, Povidone, Propylene glycol alginate, Sodium acetate, Sorbitol, Sucrose, Xylitol, Zein 및 Zinc acetate의 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로 구조체 제조용 조성물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 유기용매는 Dibutyl phthalate, Dimethyl phthalate, Ethyl lactate, Glycerin, Isopropyl alcohol, Lactic acid, Lauric acid, Linoleic acid, Propylene carbonate, Propylene glycol, Pyrrolidone 및 tricaprylin의 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로 구조체 제조용 조성물.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 친수성 약물은 단백질/펩타이드계 약물, 화학약물, 유전자 치료용 핵산 분자 및 나노입자, 화장품의 사용되는 효능물질인 것을 특징으로 하는 마이크로 구조체 제조용 조성물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 조성물은 상기 생체적합성 물질 100중량부에 대해
    상기 소수성 약물 또는 친수성 약물 1~250(1~100) 중량부 및 유기용매 500~3,000중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 구조체 제조용 조성물.
  7. 제 1항 또는 제 2항의 조성물을 제조하는 단계 ;
    상기 조성물을 마이크로 몰드에 주입하는 단계 ;
    건조시켜 상기 유기용매를 제거하는 단계 ; 및
    상기 마이크로몰드를 제거하여 마이크로 구조체를 수득하는 단계를 포함하는 마이크로 구조체의 제조방법.
  8. 제 1항 또는 제 2항의 조성물을 제조하는 단계 ;
    상기 조성물을 기판 상에 코팅하는 단계 ;
    지지체를 상기 조성물과 접촉시킨 후 리프팅하여 마이크로 구조체를 드로잉(drawing)하는 단계를 포함하는 방법으로서,
    상기 방법은 상기 드로잉 단계와 동시에 또는 전후에 유기용매를 건조시키는 단계를 포함하는 마이크로 구조체의 제조방법.
  9. 제 1항 또는 제 2항의 조성물을 제조하는 단계 ;
    마이크로 몰드의 팁 영역에 상기 제 1항 또는 제 2항의 조성물을 1차로 주입하는 단계 ;
    1차 주입단계에서 주입되지 않은 제 1항 또는 제 2항의 조성물이나 생체적합성 물질을 마이크로 몰드의 팁 영역 상부에 2차로 주입하는 단계 ;
    건조시켜 상기 유기용매를 제거하는 단계 ; 및
    상기 마이크로몰드를 제거하여 마이크로 구조체를 수득하는 단계를 포함하는 마이크로 구조체의 제조방법.

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN113476664A (zh) * 2021-07-07 2021-10-08 深圳大学 兼具开放大孔和全连通微通道的生物支架及其制备方法

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