CN104922739A - 用于制备透皮传输设备的复合材料和用于合成其复合材料的方法 - Google Patents

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CN104922739A CN201510125142.5A CN201510125142A CN104922739A CN 104922739 A CN104922739 A CN 104922739A CN 201510125142 A CN201510125142 A CN 201510125142A CN 104922739 A CN104922739 A CN 104922739A
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Abstract

一种用于透皮传输设备的复合材料和用于合成其包含至少一种聚合物和至少一种大环分子的复合材料的方法，其中至少一种聚合物和至少一种大环分子被用以形成络合物。

Description

用于制备透皮传输设备的复合材料和用于合成其复合材料的方法
技术领域
本发明涉及复合材料和用于制备透皮传输设备的复合材料，且特别但不唯一地涉及用于微针阵列中的聚乙烯吡咯烷酮-环糊精(PVP-CD)包络物。
背景
与常规的针和注射器进行的肌内注射和皮下注射相比，由微针阵列进行的透皮传输具有诸多优势，诸如最低疼痛和感染、高药效以及自行施用的可行性。
聚合物通常用于制备透皮传输用的溶解微针阵列。在此方法中，药物通常被引入到可溶解的聚合物微针的内部。一旦微针刺穿皮肤，聚合物就将会在期望的皮肤层内溶解并快速释放药物。与通常使用的硅和金属微针相比，聚合物微针阵列制造便宜、使用安全且应用后不留下锋利的废弃物。然而，聚合物微针在湿润环境中可能具有弱的机械性能和强的吸水特性，这些特性束缚聚合物微针的机械强度。
本发明的复合材料被布置成改善上述问题，或更通常地说，提供一种用于制备透皮传输设备的改进的复合材料。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供了一种用于制备透皮传输设备的复合材料，包含至少一种聚合物和至少一种大环分子，其中至少一种聚合物和至少一种大环分子被用以形成络合物。
在第一方面的一个实施方案中，至少一种聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVP共聚物、PVP衍生物及其混合物。
在第一方面的一个实施方案中，PVP共聚物和PVP衍生物包括聚(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯)、聚(乙烯吡咯烷酮/乙烯基己内酰胺)、聚(1-乙烯吡咯烷酮-共-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(1-乙烯吡咯烷酮-共-苯乙烯)以及聚(1-乙烯吡咯烷酮)-接枝-(1-三十烯)。
在第一方面的一个实施方案中，至少一种聚合物选自由聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(环氧乙烷)(PEO)、包含PNIPAM、PAM、PVA、PEG或PEO的聚合物及其混合物组成的组。
在第一方面的一个实施方案中，包含PNIPAM、PAM、PVA、PEG或PEO的聚合物包括聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)或聚(乙烯醇-共-乙烯)乙烯。
在第一方面的一个实施方案中，至少一种聚合物包括选自由聚苯乙烯磺酸酯、聚(烯丙基胺盐酸盐)、聚(丙烯酸)(PAA)及其混合物组成的组的聚电解质。
在第一方面的一个实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有约2,000到约1,500,000g/mol范围内的分子量。
在第一方面的一个实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有约10,000g/mol的分子量。
在第一方面的一个实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有约58,000g/mol的分子量。
在第一方面的一个实施方案中，大环分子包括环糊精(CD)或其衍生物。
在第一方面的一个实施方案中，环糊精包括α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)、γ-环糊精(γ-CD)或其混合物。
在第一方面的一个实施方案中，环糊精衍生物包括酰基-环糊精、甲苯磺酰基-环糊精、烷基-环糊精、羟基烷基-环糊精、羧基-环糊精、二甲基-环糊精、三甲基-环糊精、无规甲基化-环糊精、葡糖基-环糊精、麦芽糖-环糊精、磺基烷基-环糊精、氨基环糊精、环糊精磷酸酯或其混合物。
在第一方面的一个实施方案中，羟基烷基-环糊精包括羟基丙基-β-环糊精。
在第一方面的一个实施方案中，烷基-环糊精包括二甲基-β-环糊精。
在第一方面的一个实施方案中，大环分子包括葫芦脲、杯芳烃、柱芳烃或其混合物。
在第一方面的一个实施方案中，络合物包括包络物。
在第一方面的一个实施方案中，透皮传输络合物被用以携载低水溶性的治疗剂。
在第一方面的一个实施方案中，透皮传输络合物被用来以受控的方式释放治疗剂。
在第一方面的一个实施方案中，透皮传输设备包括至少一个微针。
在第一方面的一个实施方案中，透皮传输设备包括布置在基材上的至少一个微针。
在第一方面的一个实施方案中，透皮传输设备呈贴剂的形式。
根据本发明的第二个方面，提供了一种合成用于制备透皮传输设备的复合材料的方法，包括下述步骤：
将至少一种聚合物和至少一种大环分子溶解在溶剂中以形成溶液；和
蒸发溶剂以形成具有至少一种聚合物和至少一种大环分子的络合物。
在第二方面的一个实施方案中，该方法还包括在蒸发步骤之前，混合溶液的步骤。
在第二方面的一个实施方案中，混合步骤包括超声波处理和物理搅拌中的至少一种。
在第二方面的一个实施方案中，至少一种聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVP共聚物、PVP衍生物及其混合物组成的组。
在第二方面的一个实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有约2,000到约1,500,000g/mol范围内的分子量。
在第二方面的一个实施方案中，至少一种大环分子包括环糊精(CD)或其衍生物。
在第一方面的一个实施方案中，环糊精包括α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)、γ-环糊精(γ-CD)或其混合物。
在第二方面的一个实施方案中，环糊精衍生物包括酰基-环糊精、甲苯磺酰基-环糊精、烷基-环糊精、羟基烷基-环糊精、羧基-环糊精、二甲基-环糊精、三甲基-环糊精、无规甲基化-环糊精、葡糖基-环糊精、麦芽糖-环糊精、磺基烷基-环糊精、氨基环糊精、环糊精磷酸酯或其混合物。
在第二方面的一个实施方案中，羟基烷基-环糊精包括羟基丙基-β-环糊精。
在第二方面的一个实施方案中，烷基-环糊精包括二甲基-β-环糊精。
在第二方面的一个实施方案中，大环分子包括葫芦脲、杯芳烃、柱芳烃或其混合物。
在第二方面的一个实施方案中，至少一种聚合物和至少一种大环分子是约1:10到约50:1的摩尔比。
在第二方面的一个实施方案中，络合物包括包络物。
根据本发明的第三方面，提供了一种用于透皮传输治疗剂的设备，包括由根据本发明的第一方面的复合材料制备的多个微针。
在第三方面的一个实施方案中，治疗剂包括在水中基本上不溶的药物。
在第三方面的一个实施方案中，药物包括苄奈酸酯、地塞米松、碘、烟碱、奥美拉唑、吡罗昔康、西沙比利、氢化可的松、消炎痛、丝裂霉素、伊曲康唑、伏立康唑、氯霉素、5-FU或其混合物。优选地，药物还包括芳环。
在第三方面的一个实施方案中，药物被设置成与复合材料中的至少一种大环分子形成药物络合物。
根据本发明的第四方面，提供了一种用于透皮传输治疗的设备，包括由根据本发明的第二方面的方法合成的复合材料制备的多个微针。
根据本发明的第五方面，提供了一种包含至少一种聚合物和至少一种大环分子的复合材料，其中至少一种聚合物和至少一种大环分子被用以形成络合物。
在第五方面的一个实施方案中，至少一种聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVP共聚物、PVP衍生物及其混合物组成的组；且其中所述大环分子包括环糊精(CD)或其衍生物。
在第五方面的一个实施方案中，至少一种聚合物和至少一种大环分子是约1:10到约50:1的摩尔比。
在第五方面的一个实施方案中，络合物包括包络物。
附图简述
现在将通过实施例并参考附图描述本发明的实施方案，在附图中：
图1是根据本发明的一个实施方案的PVP-CD络合物的示意图；
图2A是根据本发明的一个实施方案的PVP10、HP-β-CD和PVP10-HP-β-CD-11络合物(PVP10表示具有10,000分子量的PVP；PVP10-HP-β-CD-11表示PVP10对HP-β-CD的重量比为1:1)的傅里叶变换红外(FTIR)光谱；
图2B是根据本发明的一个实施方案的PVP10、HP-β-CD和PVP10-HP-β-CD-11络合物(PVP10表示具有10,000分子量的PVP；PVP10-HP-β-CD-11表示PVP10对HP-β-CD的重量比为1:1)的傅里叶变换红外(FTIR)光谱；
图3A显示了根据本发明的一个实施方案的不同的PVP和PVP-CD络合物在不同百分比的相对湿度(RH)下的吸水特性；
图3B显示了根据本发明的一个实施方案的不同的PVP和PVP-CD络合物在不同百分比的相对湿度(RH)下的吸水特性；
图3C显示了根据本发明的一个实施方案的不同的PVP和PVP-CD络合物在不同百分比的相对湿度(RH)下的吸水特性；
图4显示了根据本发明的一个实施方案的PVP和PVP10-β-CD-11络合物的差式扫描量热(DSC)曲线的图；
图5A显示了根据本发明的一个实施方案的不同的PVP和PVP-CD络合物的硬度；
图5B显示了根据本发明的一个实施方案的不同的PVP和PVP-CD络合物的杨氏模量；
图6显示了根据本发明的一个实施方案的不同的PVP和PVP-CD微针阵列的SEM图像，其中：
图6(a)是PVP58微针阵列的图像，
图6(b)是PVP58-HP-β-CD11微针阵列的图像，
图6(c)是PVP10微针阵列的图像，以及
图6(d)是PVP10-HP-β-CD11微针阵列的图像；以及
图7显示了在应用根据本发明的一个实施方案的不同的PVP和PVP-CD微针阵列后，猪皮和微针阵列的SEM图像，其中：
图7(a)显示了在应用PVP58(PVP58表示具有58,000分子量的PVP)微针阵列后的猪皮图像，
图7(b)显示了在应用PVP58-HP-β-CD-11(PVP58-HP-β-CD-11表示PVP10对HP-β-CD的重量比为1:1)微针阵列后的猪皮图像，
图7(c)是在应用到猪皮之后，PVP58微针阵列的图像，以及
图7(d)是在应用到猪皮之后，PVP10-HP-β-CD-11微针阵列的图像。
发明详述
聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)显示出良好的生物相容性和水溶解性，且因此通常被用作临时的皮肤覆盖物和创伤辅料的主要组分。此外，这些聚合物还被用于药物行业作为包衣剂、聚合物膜以及用于受控药物释放的材料。虽然PVP已经被报道来制备微针，但其差的机械性能和强的吸水特性严重限制了实际应用，对于低分子量的PVP尤其如此。
另一方面，大环分子或环状低聚物诸如由淀粉制备的环糊精(CD)已经被用于制药行业作为药物包衣和传输。在不同类型的CD中，β-CD是最容易取得的且价格最低的类型。口服β-CD是刺激性最小的且具有诸多优势，包括非常少的量(1-2％)被吸收在上肠道内，在上肠道内不发生新陈代谢以及能够在盲肠和结肠内由细菌新陈代谢。
本发明的发明人通过实验和试验设想了诸如CD或其衍生物的大环分子可以通过分子络合与多种固体、液体和气体化合物形成包络物(主体-客体络合物)。大环分子诸如CD分子的疏水性腔可以提供合适尺寸的非极性部分进入的微环境并形成包络物，且大环分子与部分之间没有共价键。疏水性客体分子替代腔内的水可能导致焓的减小，这导致主体-客体络合物形成，其中络合物可以被形成为溶液态或固态。本发明的发明人还设想大环分子诸如CD被锁定或置于腔内对客体分子产生了有益的改性，包括增强的溶解度、在可见光或UV光或热下的抗氧化性、挥发物和升华物的可控性、不相容的化合物的物理分离，掩蔽令人不满意的气味以及受控的药物释放。
参考图1，提供了一种用于制备透皮传输设备的复合材料100，包含至少一种聚合物和至少一种大环分子，其中至少一种聚合物和至少一种大环分子被改造以形成络合物。在图1的实施例中，聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)102，而大环分子包括环糊精(CD)104。
优选地，本发明的复合材料中使用的聚合物不仅包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，还包括PVP共聚物(诸如接枝聚合物、嵌段聚合物、改性聚合物)、PVP衍生物及其混合物。例如，PVP共聚物和PVP衍生物可以包括聚(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯)、聚(乙烯吡咯烷酮/乙烯基己内酰胺)、聚(1-乙烯吡咯烷酮-共-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(1-乙烯吡咯烷酮-共-苯乙烯)以及聚(1-乙烯吡咯烷酮)-接枝-(1-三十烯)。
在一些实施方案中，本发明的复合材料中使用的聚合物可以选自由聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(环氧乙烷)(PEO)、包含PVA、PEG、PEO或PVP的聚合物及其混合物组成的组。包含PVA、PEG、PEO或PVP的聚合物的示例包括聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)或聚(乙烯醇-共-乙烯)乙烯。
在一些实施方案中，本发明的复合材料中使用的聚合物可以是诸如聚苯乙烯磺酸酯、聚(烯丙基胺盐酸盐)、聚(丙烯酸)(PAA)及其混合物的聚电解质。
在采用PVP的实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮优选具有约2,000到约1,500,000g/mol范围内的分子量。在一个示例性的实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有约10,000g/mol或约58,000g/mol的分子量。
优选地，本发明的复合材料中使用的大环分子包括环糊精(CD)或其衍生物，或可选择地，葫芦脲、杯芳烃、柱芳烃或其混合物。在一个实施方案中，所使用的环糊精可以包括α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)、γ-环糊精(γ-CD)或其混合物，而所使用的环糊精衍生物可以包括酰基-环糊精、甲苯磺酰基-环糊精、烷基-环糊精、羟基烷基-环糊精、羧基-环糊精、二甲基-环糊精、三甲基-环糊精、无规甲基化-环糊精、葡糖基-环糊精、麦芽糖-环糊精、磺基烷基-环糊精、氨基环糊精、环糊精磷酸酯或其混合物。任选地，羟基烷基-环糊精包括羟基丙基-β-环糊精且烷基-环糊精包括二甲基-β-环糊精。优选地，由至少一种聚合物和至少一种大环分子形成的络合物包括包络物。
本发明中的透皮传输设备被改造成，如具有不溶于水的或水溶解度低的，或以受控方式释放治疗或药物的治疗或药物。可以在本发明中使用的药物的示例包括含有芳环的药物，以及苄奈酸酯、地塞米松、碘、烟碱、奥美拉唑、吡罗昔康、西沙比利、氢化可的松、消炎痛、丝裂霉素、伊曲康唑、伏立康唑、氯霉素、5-FU或其混合物。优选地，药物被布置成与透皮传输络合物中的大环分子形成药物络合物且这些药物可以是溶于水的或不溶于水的。
在一些实施方案中，透皮传输设备包括至少一个微针。微针可以被以阵列布置和/或可以被布置在基材上。优选地，透皮传输设备呈贴剂的形式。
下面提供了通过将两种类型的CD(羟基丙基-β-环糊精(HP-β-CD)与二甲基-β-环糊精(DIME-β-CD))中的任一种加入到具有两种不同分子量(Mn＝58000(命名为PVP58)和Mn＝10000(命名为PVP10))的PVP中的任一种中形成的本发明的透皮传输络合物的示例。
本领域的技术人员将易于理解下面描述的络合物仅仅意指示例性的且不应该被认为是限制性的。本发明还可以使用具有被布置成起到相同作用的类似官能团或具有类似化学特性的其他化学品而并不偏离本发明的范围。
试验部分
原材料
使用了来自Sigma的PVP58、Acros的PVP10、HP-β-CD以及DIME-β-CD，国药试剂的氯化钠、氯化钾、乙酸钾、和来自Dow-的聚(二甲基硅氧烷)(PDMS、184)。所有材料都是未使用的原始材料没有经过另外的处理。
包络物制备
在本实施例中，根据下面的过程制备非化学计量的PVP58和HP-β-CD包络物。首先，将50mg的PVP58和50mg的HP-β-CD溶解在1ml的水中，然后超声处理30分钟并搅拌1天。接着，使复合材料置于室温下2天，直到水被蒸发。这之后，使样品置于含有不同的饱和盐溶液的容器中进行相对湿度(RH)的控制。将产物命名为PVP58-HP-β-CD-11(“11”表示PVP58与HP-β-CD的重量比为1:1)。采用相同的过程制备了其他样品，包括PVP58-HP-β-CD-51、PVP10-HP-β-CD-11、PVP10-HP-β-CD-51、PVP58-DIME-β-CD-11、PVP58-DIME-β-CD-51、PVP10-DIME-β-CD-11以及PVP10-DIME-β-CD-51。除了没有添加CD外，采用类似的过程制备了PVP58和PVP10膜。
微针阵列制备
在本实施例中，根据下面制备了络合物微针阵列。先通过将体积比为10:1的PDMS树脂(base)与交联剂应用到硅母材微针阵列，然后室温固化两天来制备模具。为了制备聚合物微针，将PVP或PVP-CD水溶液浇注到PDMS模具上。通过真空环境迫使溶液进入模具内的微针腔。在室温干燥两天后，浇注高浓度的PVP58或PVP10溶液(50wt％)，以形成微针贴剂基部。
不同相对湿度条件下的吸水率
先将PVP-CD络合物置于干的干燥器中2天以使所有样品在吸水测量之前具有相同的条件。接着，通过使用乙酸钾(23％RH)、氯化钠(75％RH)以及氯化钾(85％RH)的饱和盐溶液，将样品存储在环境温度(23℃±1℃)的不同的受控的相对湿度(RH)条件下。随后，通过在50℃高温的真空炉内干燥样品，直到获得恒定重量来采用重力法测定吸水率。将含水量计算为干燥后相对于温度升高前的样品重量的重量损失。
差式扫描量热法(DSC)
在氮气气氛中，通过DSC(TA Q1000)测试了样品的玻璃化转变温度(Tg)。以约10℃/分钟的温度升高速率从约50℃到约230℃进行第一循环，然后维持在230℃下3分钟以清除任何先前的热历程。之后，以30℃/分钟的速率将样品冷却至50℃。最后，以10℃/分钟的速率将样品重新加热至230℃。评估量热曲线上的显示的变化。
傅里叶变换红外光谱(FTIR)
在4000到400cm-1的范围内且分辨率为2cm-1，使用KBr盘进行40次扫描，获得样品的傅里叶变换红外光谱仪(光谱100PerkinElmer)的光谱。
硬度和杨氏模量测试
通过在玻璃滑片上干燥相应的溶液来制备PVP和PVP-CD膜。采用韦氏金刚石压痕计(HM2000，Germany)的微刻痕法用于测量70％RH下的膜的杨氏模量和硬度。在10mN的负载水平下，从负载对刻痕深度曲线推出硬度和杨氏模量的平均值。每一个样品进行至少5次刻痕。
扫描电子显微镜(SEM)
用具有10kV电压的XL30环境扫描电子显微镜(ESEM)获得了SEM图像。为了获得高质量的聚合物微针贴剂图像，将金喷涂在贴剂上。
微针阵列应用到猪皮
在本实施例中，用不同的PVP和PVP-CD络合物微针阵列进行了猪皮刺穿测试。采用下面的过程进行实验。首先，获得新鲜猪耳朵并对其彻底清洁。然后轻轻刮毛并冲洗猪耳朵的内侧。使用前，将皮肤存储在-20℃下。在微针阵列刺穿测试之前，用镊子钳和解剖刀使腹侧皮肤(表皮和真皮)与软骨分离。然后，在基材上拉伸腹侧皮肤并用弹簧偏置的应用器将所制备的络合物微针阵列(PVP58、PVP58-HP-β-CD-11)应用到皮肤上。在应用之后，立即从皮肤取下微针阵列。采用活组织检查切除所处理的区域并固定在0.1M的磷酸盐缓冲盐水中的5ml的4％的甲醛中过夜。接着，用0.1M磷酸盐缓冲盐水洗涤组织。用ESEM(XL30)观察微针刺穿的猪皮和所使用的微针的形态。
结果和讨论
PVP、CD以及PVP-CD的FTIR光谱
在本实施例中，先通过FTIR证实了PVP-CD包络物的形成，FTIR是证明存在络合物中的客体分子和主体分子的非常有用的工具。图2A显示了PVP58、HP-β-CD以及PVP58-HP-β-CD-11包络物的FTIR光谱。3466cm-1处的峰值归因于水的羟基(虽然在FTIR测试之前，样品被完全干燥)，这证明了PVP快速吸收水。此峰值与HP-β-CD的羟基重叠。3370cm-1、2928cm-1、1157cm-1以及1029cm-1的峰值分别对应于-OH、CH2、C-C的对称拉伸和O-H的弯曲振动。2962cm-1、2933cm-1以及2904cm-1的峰值分别对应于PVP链中的C-H拉伸。
对于HP-β-CD，2929cm-1的峰值是-CH3和-CH2的拉伸振动。1156cm-1和1079cm-1的峰值分别是C-O-C和C-O-H的弯曲振动。946cm-1和856cm-1的峰值分别对应于α-1,4骨架振动和吡喃糖苷键。在757cm-1处，存在糖环呼吸振动峰值。707cm-1的峰值是环振动峰值。
图2B显示了PVP-HP-β-CD包络物的频率运动。PVP的轴向和角向弯曲C-C(＝O)位于1172cm-1处。在形成络合物后，此峰值从16cm-1偏移至1156cm-1。此外，络合物中PVP的CH2平面外弯曲的峰值从850cm-1偏移至847cm-1。总之，两个峰值的偏移清楚地证实了形成PVP-HP-β-CD包络物且这可能是由于形成包络物而引起CD腔的微环境变化引起。优选地，在本实施例中，波数的增大和减小取决于主体-客体相互作用。在本发明的本实施例中，非化学计量的PVP-CD包络物是多相的。部分N-乙烯吡咯烷酮被包括在β-CD腔内且部分是缠结的。CD和N-乙烯吡咯烷酮的外部腔的羟基之间的氢键限制了PVP链的迁移，这对应于C-H、C＝O以及C-N的拉伸和弯曲振动的FTIR吸收波数的减小。
PVP和PVP-CD络合物的吸水率
水是非晶体材料的增塑剂，这通常导致它们的机械特性和热特性的劣化。本发明的发明人通过实验和试验(FTIR测量)设想水分子可以键合到PVP中的C＝O和C-N基团。此外，本发明的发明人还通过实验和试验(使用傅里叶变换拉曼光谱)设想经由吸水率显示的PVP特性的变化不仅是因为氢键合，还是由于水的增塑效果。0.5％浓度的水分子均匀地分布遍及PVP，但较高含量时变得显著不均匀。除了适度的氢键合，额外的水分子处于游离态，这起到增塑剂的作用。因此，由PVP导致的吸水率的降低将有益于维持机械特性和热特性。
图3A-3C显示了各种PVP-CD络合物在不同RH条件下的吸水率。如图3A-3C所示，在不同的RH下，吸水能力变化。在22％的低RH，吸水率低。向PVP增加CD可以分别仅将PVP58和PVP10的吸水率降低约1和3wt％。如果计算PVP10的吸水率的相对降低，则暴露于RH22％环境20天后，吸水率从8％降低至4.9％。这意味着吸水率的相对降低是约40％。当RH增加至75％和85％时，引入CD的效果更明显，因为较高的RH导致PVP的增大的吸水率。如果比较PVP和PVP-CD包络物的吸水率，那么可以观察到如下。在暴露于RH85％的环境20天后，PVP10和PVP10-CD络合物的吸水率分别是50wt％和32wt％。这表明吸水率降低了相对36％。对于PVP58，效果是大约相同的。在RH75％时，对于PVP58，在形成络合物后，吸水率从37％降低至23％，这意味着约38％的相对降低。总之，数据显示出形成PVP-CD络合物后，吸水率可以在不同的RH下降低约36-40％。
在上述实验(通过多种试验)中研究了不同的PVP-CD比且结果清楚地表明就降低PVP的吸水率而言，1:1的比表现最佳。然而，在其他实施例中，PVP-CD比能够高达1:10到50:1的范围内而并不偏离发明范围。
此外，还发现，在85％的高RH下，如果暴露于环境的时间从10天延长到20天，则PVP的吸水率显著增大。相比之下，对于PVP-CD络合物，暴露于环境的较长的时间通常并不导致吸水率增大。上述结果显示形成PVP-CD络合物有益于长期存储。
PVP和PVP-CD络合物的玻璃化转变温度
表1 PVP和PVP-CD络合物的玻璃化转变温度
图4显示了PVP58和PVP58-HP-β-CD-11包络物的DSC曲线。与PVP相比，可以观察到PVP58-HP-β-CD-11的Tg从160℃极大地升高至199℃，升高了39℃。参考表1，显示出，在形成PVP-CD后，各种化合物的玻璃温度均升高。这可能是由于下述事实：非化学计量的聚合物-CD包络物通常显示出与纯的络合物不同的物理特性。例如，尼龙-6CD包络物可以具有较高的Tm，而非化学计量的PMMA-CD包络物可以具有比纯PMMA高的Tg。此外，N-s-PCL-α-CD包络物可以显示形状记忆效应，这取决于包络的覆盖范围且存储模量可以显著高于纯PCL的。
在玻璃化转变期间，非晶体聚合物经历第二相变，从脆的固态变成弹性的橡胶态，反映出增强的链迁移。当N-乙烯吡咯烷酮在CD的内腔内时，链迁移受到限制且缠结的链显示出与CD腔外部的羟基相互作用的刷子结构，两者都促进了更紧密且更有序的结构。
PVP和PVP-CD络合物的机械性能
图5A和5B显示了本发明的示例性的PVP和PVP-CD络合物的微刻痕测试结果。从图可以看出，对于CD，韦氏硬度(HV)和杨氏模量增加。在图5A和5B中，PVP58-HP-β-CD-11的硬度和杨氏模量分别是127.7MPa、2.681GPa，这与PVP58的106.8Mpa的硬度和2.433GPa的杨氏模量相比分别增加了19.6％和10.2％。PVP58-DIME-β-CD-11的硬度和杨氏模量显示了类似的结果。
对于PVP10，增强效果更明显。PVP10的硬度和杨氏模量不能被测试，因为样品在测量之前快速吸收大量的水且变粘。相比之下，在向PVP10添加CD之后，可以清楚地看到PVP-CD的硬度和杨氏模量非常接近PVP58的。对于PVP10-HP-β-CD-11和PVP10-DIME-β-CD-51，硬度和杨氏模量分别是128.7MPa、2.598GPa和194.8MPa、2.611GPa，这更接近PVP58。这些结果显示出加入CD可以增强机械性能，对于低分子量的PVP尤其如此。
低分子量的PVP通常比高分子量的PVP具有快的水溶解度。对于微针，较快的溶解速率可能对疫苗传输是非常重要的。由图5A和5B中的数据表明的，低分子量的PVP具有差的机械性能，这限制了其应用。根据本发明通过向PVP10添加CD形成络合物，可以减轻此问题。总之，可以得出结论：添加CD可以显著增强PVP的机械强度。
通过比较PVP与CD的比和CD类型对络合物的机械性能的影响，可以发现比起到重要的作用，而测试CD的类型并不具有很大影响。
上面已经解释了CD在本发明中的作用。CD腔由N-乙烯吡咯烷酮分子占据。此主体-客体效果限制了聚合物链的迁移。非化学计量的CD允许剩下的PVP链仍缠结，而并不被CD分子包括。在此实施例中，剩下的N-乙烯吡咯烷酮与CD分子之间形成的氢键将降低水对N-乙烯吡咯烷酮的相互作用的可能性且这与CD的外部空间无关。
PVP和PVP-CD微针阵列的制造
在本发明中，PVP和PVP-CD络合物被用于制造微针阵列并检验了所制造的微针阵列的形态。在此实验中，在扫描电子显微镜观察之前，所制造的所有微针阵列经历相同的制造和处理过程。
微针的形态，尤其是末端半径的形态通常是可能影响微针刺穿皮肤的重要因素。如图6所示，PVP和PVP-CD微针的末端的形态具有极大的差异。具体而言，PVP-CD微针具有尖得多的末端，这允许它们易于刺穿皮肤。此外，此类微针在基部上具有非常低的裂纹数目。相比之下，许多PVP58微针的末端是均匀平坦的且弯曲的，基部具有裂纹。参考图6，对于PVP10微针来说，此现象可能更严重。在这些实施例中，裂纹和钝的尖端主要是由吸水造成。
PVP和PVP-CD微针阵列刺穿到皮肤
在本实施例中，示例性的PVP和PVP-CD微针被应用到猪皮以研究CD的加入是否可以改进微针刺穿。为了进行测试，PVP和PVP-CD微针阵列被单独应用到猪皮且用ESEM表征了处理过的皮肤表面和所使用的微针阵列的形态。图7显示了SEM图像。从图7(a)，可以看出PVP微针并不能刺穿猪皮的角质层。鲜明对比地是，图7(b)清楚地显示了PVP-CD微针成功地刺穿入皮肤中并因为微针刺穿皮肤而产生有序的孔洞。由于在SEM表征之前，皮肤并未完全脱水，因而皮肤可能因在SEM观察期间损失水而发生收缩或变形。对于PVP微针阵列，一旦应用到皮肤，贴剂破碎成许多小片。在应用之后，大部分微针阵列消失。例如，图7(c)显示了若干保留的微针，观察到一些保留的微针可能因为下述事实而发生弯曲：这些微针机械性能不足够强到刺穿猪皮的角质层。相比之下，如图7(d)所示，应用之后，所有PVP-CD贴剂的微针都保留。然而，刺穿入猪皮后非常短的刺穿时间段(约1秒)内，微针的末端被溶解。总之，结果清楚地表明PVP-CD微针可以成功地刺穿入猪皮并快速开始溶解，而具有相同几何形状的纯PVP微针不能够刺穿皮肤的角质层。
结论
基于上面的公开内容，本领域的技术人员将易于理解本发明的复合材料可以被应用到不同的应用中。例如，复合材料可以被布置成辅助透皮药物/疫苗传输。可选择地，复合材料可以被应用于制备透皮传输设备诸如微针，用于改进微针的机械性能和吸水特性(降低吸水率)。这样，微针可以被布置成传输不溶于水的或溶解性最小的药物。本发明的复合材料还可以有利于受控的药物释放。
本发明的复合材料提供了许多独特的优势。具体地，本发明的复合材料可以被布置成使得溶解由复合材料制备的机械性能更稳固但仍能快速溶解的微针。此外，溶解具有复合材料的聚合物微针可以吸收较少的水且因而可以能够维持它们的机械性能。此外，透皮传输络合物可以用于传输不溶于水的或溶解性最小的药物。参考上面的描述，本发明的就结构、功能、成本以及操作有效性而言的其他优势对本领域的技术人员将变得明显。
本领域的技术人员将会理解，可以对由特定的实施方案显示的本发明做出许多变化和/或修改而并不偏离宽泛描述的本发明的精神或范围。因此，本实施方案在所有方面都被认为是示例性的且不是限制性的。
除非另外表示，否则此处包含的对现有技术的所有引用并不被认为是承认信息是公知常识。

Claims (43)

1.一种用于制备透皮传输设备的复合材料，包含至少一种聚合物和至少一种大环分子，其中所述至少一种聚合物和所述至少一种大环分子被用来形成络合物。
2.根据权利要求1所述的复合材料，其中所述至少一种聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVP共聚物、PVP衍生物及其混合物。
3.根据权利要求2所述的复合材料，其中所述PVP共聚物和PVP衍生物包括聚(乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯)、聚(乙烯吡咯烷酮/乙烯基己内酰胺)、聚(1-乙烯吡咯烷酮-共-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(1-乙烯吡咯烷酮-共-苯乙烯)以及聚(1-乙烯吡咯烷酮)-接枝-(1-三十烯)。
4.根据权利要求1所述的复合材料，其中所述至少一种聚合物选自由聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(环氧乙烷)(PEO)、包含PNIPAM、PAM、PVA、PEG或PEO的聚合物及其混合物组成的组。
5.根据权利要求4所述的复合材料，其中所述包含PNIPAM、PAM、PVA、PEG或PEO的聚合物包括聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)或聚(乙烯醇-共-乙烯)乙烯。
6.根据权利要求1所述的复合材料，其中所述至少一种聚合物包括选自由聚苯乙烯磺酸酯、聚(烯丙基胺盐酸盐)、聚(丙烯酸)(PAA)及其混合物组成的组的聚电解质。
7.根据权利要求2所述的复合材料，其中所述聚乙烯吡咯烷酮具有约2,000到约1,500,000g/mol范围内的分子量。
8.根据权利要求6所述的复合材料，其中所述聚乙烯吡咯烷酮具有约10,000g/mol的分子量。
9.根据权利要求6所述的复合材料，其中所述聚乙烯吡咯烷酮具有约58,000g/mol的分子量。
10.根据权利要求1所述的复合材料，其中所述大环分子包括环糊精(CD)或其衍生物。
11.根据权利要求10所述的复合材料，其中所述环糊精包括α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)、γ-环糊精(γ-CD)或其混合物。
12.根据权利要求10所述的复合材料，其中所述环糊精衍生物包括酰基-环糊精、甲苯磺酰基-环糊精、烷基-环糊精、羟基烷基-环糊精、羧基-环糊精、二甲基-环糊精、三甲基-环糊精、无规甲基化-环糊精、葡糖基-环糊精、麦芽糖-环糊精、磺基烷基-环糊精、氨基环糊精、环糊精磷酸酯或其混合物。
13.根据权利要求12所述的复合材料，其中所述羟基烷基-环糊精包括羟基丙基-β-环糊精。
14.根据权利要求12所述的复合材料，其中所述烷基-环糊精包括二甲基-β-环糊精。
15.根据权利要求1所述的复合材料，其中所述大环分子包括葫芦脲、杯芳烃、柱芳烃或其混合物。
16.根据权利要求1所述的复合材料，其中所述络合物包括包络物。
17.根据权利要求1所述的复合材料，其中所述透皮传输络合物被用以携载低水溶性的治疗剂。
18.根据权利要求1所述的复合材料，其中所述透皮传输络合物被用来以受控的方式释放治疗剂。
19.根据权利要求1所述的复合材料，其中所述透皮传输设备包括至少一个微针。
20.根据权利要求1所述的复合材料，其中所述透皮传输设备包括布置在基材上的至少一个微针。
21.根据权利要求1所述的复合材料，其中所述透皮传输设备呈贴剂的形式。
22.一种合成用于制备透皮传输设备的复合材料的方法，包括下述步骤：
将至少一种聚合物和至少一种大环分子溶解在溶剂中以形成溶液；和
蒸发溶剂以形成具有所述至少一种聚合物和所述至少一种大环分子的络合物。
23.根据权利要求22所述的方法，还包括在蒸发步骤之前，混合所述溶液的步骤。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述混合步骤包括超声波处理和物理搅拌中的至少一种。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述至少一种聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVP共聚物、PVP衍生物及其混合物组成的组。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述聚乙烯吡咯烷酮具有约2,000到约1,500,000g/mol范围内的分子量。
27.根据权利要求22所述的方法，其中所述至少一种大环分子包括环糊精(CD)或其衍生物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述环糊精包括α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)、γ-环糊精(γ-CD)或其混合物。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述环糊精衍生物包括酰基-环糊精、甲苯磺酰基-环糊精、烷基-环糊精、羟基烷基-环糊精、羧基-环糊精、二甲基-环糊精、三甲基-环糊精、无规甲基化-环糊精、葡糖基-环糊精、麦芽糖-环糊精、磺基烷基-环糊精、氨基环糊精、环糊精磷酸酯或其混合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述羟基烷基-环糊精包括羟基丙基-β-环糊精。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述烷基-环糊精包括二甲基-β-环糊精。
32.根据权利要求22所述的方法，其中所述大环分子包括葫芦脲、杯芳烃、柱芳烃或其混合物。
33.根据权利要求22所述的方法，其中所述至少一种聚合物和所述至少一种大环分子是约1:10到约50:1的摩尔比。
34.根据权利要求22所述的方法，其中所述络合物包括包络物。
35.一种用于透皮传输治疗剂的设备，包括由根据权利要求1所述的复合材料制备的多个微针。
36.根据权利要求35所述的设备，其中所述治疗剂包括在水中基本上不溶的药物。
37.根据权利要求36所述的设备，其中所述药物包括苄奈酸酯、地塞米松、碘、烟碱、奥美拉唑、吡罗昔康、西沙比利、氢化可的松、消炎痛、丝裂霉素、伊曲康唑、伏立康唑、氯霉素、5-FU或其混合物。
38.根据权利要求36所述的设备，其中所述药物被设置成与所述复合材料中的所述至少一种大环分子形成药物络合物。
39.一种用于透皮传输治疗的设备，包括由根据权利要求22所述的方法合成的复合材料制备的多个微针。
40.一种复合材料，其包含至少一种聚合物和至少一种大环分子，其中所述至少一种聚合物和所述至少一种大环分子被用以形成络合物。
41.根据权利要求40所述的复合材料，其中所述至少一种聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVP共聚物、PVP衍生物及其混合物组成的组；且其中所述大环分子包括环糊精(CD)或其衍生物。
42.根据权利要求41所述的复合材料，其中所述至少一种聚合物和所述至少一种大环分子是约1:10到约50:1的摩尔比。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述络合物包括包络物。
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