CN102000020A - 新型可降解聚合物微针贴剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含可生物降解聚合物的微针贴剂及其制备方法。该可生物降解聚合物是分子量为1000-1,000,000道尔顿的聚对二氧环己酮或含对二氧环己酮的共聚物,如对二氧环己酮和丙交酯的共聚物、对二氧环己酮和乙交酯的共聚物等。本发明的微针贴剂对药物的亲疏水性和分子量大小都没有限制,同时它不引起任何疼痛和刺激,提高了药物的生物利用度和患者适应性。
Description
技术领域
本发明涉及一种含可生物降解聚合物的微针贴剂及其制备方法,属于医药领域。
技术背景
具有生物活性的多肽或蛋白类等生物大分子药物,由于其独特的治疗作用和良好的疗效,在肿瘤、糖尿病、肝炎等疾病及组织再生的治疗中发挥着日益重要的作用。然而,由于其具有分子量高、不易透过生物膜、容易被胃肠道降解以及在体内半衰期短等缺陷,临床上的主要剂型是水溶液或冻干粉针注射剂。药物到达吞噬细胞、树突细胞等抗原提呈细胞(APCs)的转运效率非常低,并且绝大多数药物在未转运至细胞前就已经降解,因此导致抗原表达和提呈水平低,免疫效果不理想,难以有效给药。同时,注射制剂使用过程中会引起患者疼痛,患者也会有被感染的危险,而且重复注射给药给患者带来了痛苦和不便。
经皮给药制剂能够克服口服和注射制剂的缺陷,能够将药物缓慢地从皮肤释放到人体内,避免肝脏首过效应;表皮没有酶富集,避免了药物的降解;而且使用操作简单,患者自行即可上药使用;因此,它已经逐渐发展成熟为非常有效的非口服给药控释系统。但是,传统的透皮贴剂仅仅适合一小部分理化和药代性质适宜的小分子,而大部分药物成分如分子量超过500的大分子多肽和蛋白质类药物不能以治疗速率透过皮肤进入体内。已有研究者采用离子导入技术、电致孔导入技术、超声导入技术等来提高药物渗透速率,但是此类技术并不适合于所有药物;同时它们也会造成患者的疼痛和不方便,不利于使用。
微针经皮给药技术是一种具有微米尺度的针尖呈对成圆锥形或者非对称斜面形的经皮给药技术。其表面是一片微针阵列,能够使透皮贴剂的方便使用和皮下注射针的广泛性相结合。能够刺透皮肤角质层而不触及深层组织的神经即可提供药物传输的微米级通道,因此,不引起任何疼痛和刺激。不但体积小,而且在性能上具有常规方法所不可比拟的特性-精确、无痛、高效、便利。微针阵列经皮给药可以形成定位于活性表皮层的药物通道-这是一种高效的抗原提呈细胞(APCs),从而起到主动靶向APCs的作用。通过使用微针贴剂,皮肤可以有效运载药物,并且可以引起最小创伤,以无痛的方式给药,病人可以自己操作,并且可以达到长效缓释的目的。
目前用于制备微针的材料主要有金属、硅和聚合物。但是由于微针体积很小,形状特殊,在插入皮肤过程中金属和硅自身发生断裂破碎是有可能的,尽管制备微针的材料都是选用生物相容性好的,但很难预计这类材料长期停留在皮肤内不会造成任何不良影响。基于此原因,聚合物微针越来越引起人们的关注。Faiz Feisal Sherman等人在专利US 6,451,240,US 6,312,612中公布了X-射线法制备PMMA聚合物微针阵列,用于从皮肤抽血液或将药物注射入皮肤。LEE Seung-seob等人在WO 2004062899以及其相应的中国专利CN 100513145中公布了以LIGA工艺制备了PMMA微针。GHARTEY-TA-GOE,Esi等人在WO 2009048607中适合疫苗给药的可生物降解聚合物微针,制备这些微针的聚合物包括PLA、PGA、PLGA、PCL、PEG及其共聚物。Jung-Hwan Park等人在US 20020082543中公开了PLA、PGA聚合物微针的制备。
但是适合制备聚合物微针的PLA、PGA、PLGA具有较高的熔融温度,其在制备微针时就需要较高的温度(>120oC),因此不适用于对高温敏感的蛋白或者多肽类药物;并且PLA、PLGA和PGA聚合物具有明显的酸催化特性,微针降解过程中会产生酸性物质,不利于保持酸性敏感的生物大分子活性,因而限制了其在控制释放领域中的应用。
聚对二氧环己酮(PPDO)是近年来FDA批准用于人体的新的可生物降解聚合物,为一种白色的半结晶性聚酯,聚合物链段中醚键的存在使它具有很好的柔顺性,其作为可吸收缝目前已经得到了广泛的应用。其结晶度较高,使材料刚化,其力学性能与聚乳酸等同类型的聚酯类似;可以用于骨固定装置-骨钉,并且是踝骨骨折时用于固定的最好和最有效的选择。其在体内的降解不需要特殊酶的参与,代谢产物经三羧酸循环后由呼吸道、尿道及粪便排出体外。同时,其具有较低的熔点110oC,可以有效地降低制备微针时温度,从而减少多肽和疫苗类药物变性,增加药物的有效利用。而且,文献和专利中报到的用于微针制备的可生物降解聚合物品种单一,无法满足多种不同药物控制释放的要求,对二氧环己酮(PDO)可与多种药学上的常规聚合物相互聚合,满足不同微针贴剂的需要。
基于上述科学和技术问题,本发明人创造性地将含PDO的聚合物或PPDO用于微针贴剂的制备。
发明内容
本发明的目的是提供新型可降解聚合物微针药物释放体系,具体而言,即含可生物降解聚合物的微针贴剂,为患者提供一种相对无痛的、安全的、药物控制释放体系。
所述的可生物降解微针贴剂是由聚对二氧环己酮(PPDO)或含有对二氧环己酮(PDO)链段的聚合物,如对二氧环己酮和丙交酯的共聚物[P(PDO-LA)]、对二氧环己酮和乙交酯的共聚物[P(PDO-GA)]、对二氧环己酮与聚乙二醇共聚物(PPDO-PEG、PPDO-PEG-PPDO、PEG-PPDO-PEG)、对二氧环己酮与丙交酯和乙交酯的共聚物[P(PDO-LA-GA)]、对二氧环己酮与酸酐共聚物、对二氧环己酮与己内酯共聚物[P(PDO-CL)]等制备而成。
上述聚对二氧环己酮(PPDO)或含有对二氧环己酮(PDO)链段的共聚物的分子量为1000-1,000,000道尔顿;其中共聚物中对二氧环己酮的含量为10-100wt%,优选30-100%,更优选50-100%。,由此获得的微针贴剂生产成本更低,机械性能更好。
微针贴剂主要包括微针、药物储库层、背衬层。其中,微针可以制备成实心微针或者空心微针。微针一般宽为10-500微米,优选10-50微米。对于空心微针外直径为10-100微米,内直径为3-80微米;微针高10-2000微米,可以根据实际情况选择合适的长度。微针的长宽比为1∶10-1∶100,优选1∶2-1∶20,更优选1∶3-1∶10。聚合物微针贴剂针尖的形状可以是斜尖、凿尖或锥尖形状的。
本发明的另一目的是提供微针的制备方法。微针采用熔融浇注法制备,先将模型置于真空条件下,抽去空穴中的空气,将药物溶液或者含药物的可降解微球混悬液倒入空穴内,抽真空,移去溶剂。再将可降解聚合物熔融,倒入空穴内,高温抽真空一段时间,冷却到室温即可得到载药的聚合物微针。由于多肽或者蛋白类药物对热敏感,建议温度不要超过100oC,优先选择温度不超过90oC,更优先不超过80oC,更优先不超过50oC、40oC、37oC、35oC。其中药物包括多肽、蛋白质、核酸、基因、疫苗、激素、抗癌药物以及其它天然提取或人工合成的药物。更具体地,这些药物包括乙肝疫苗、流感疫苗、干扰素、胰岛素、瑞林系列药物、利培酮、纳曲酮、神经生长因子、骨生长因子等。
进一步的微针贴剂中,储库层可与微针直接接触,使药物通过微针进入人体内,且使用粘合剂将储库层密封,有可能需要使用垫片将液体药物密封。储库可以为含有药物的真空容器、多孔基质、固体形态等。储库可由多种材料制备而成,优先选择天然或合成的聚合物、金属、陶瓷、半导体、有机体等;进一步地,储库也可以为一种标准的注射器。
药物通过微针的释放速率由很多因素控制,如药物的性质(如粘性、电负性、化学组成等)、微针的尺寸(如:外直径和孔径面积、孔洞开放程度)、微针的数量、药物释放驱动力(如浓度梯度、压力梯度、电压梯度等),同时,药物的释放也由微针的降解速率控制。
在微针贴剂周围涂敷粘胶或者是用绷带来固定微针贴剂,以方便病人使用。
附图说明
图1为聚合物微针结构示意图。
具体实施方式
实施例1:制备牛血清蛋白(BSA)的P(PDO-LA)(95∶5)微针贴剂
将制备微针的模具清洗干净,在烘箱中干燥,然后将其放置于培养皿上。将50mg牛血清蛋白(BSA)粉末分散于乙腈,浓度为10%(w/v),超声,混匀,过滤,使得牛血清蛋白(BSA)粉末粒径为1-30μm;然后将此粉末重新分散于乙腈中,使得浓度为20%(w/v);然后将其倒入聚二甲基硅氧烷(PDMS)弹性体模具中,减压干燥2-5min,使溶剂挥发完全。清理干净模具外边残留的牛血清蛋白(BSA)粉末,然后将1.0gP(PDO-LA)(95∶5)聚合物熔融,在高温真空条件下(110oC,-70kPa)倒入上述PDMS模具中,持续10-20分钟,然后冷却至室温,即可将微针贴剂从模具中取出,制得P(PDO-LA)(95∶5)含有200-250根微针的贴剂。其微针高为200微米,宽为50微米。
实施例2:制备利培酮微球的P(PDO-LA)(95∶5)微针贴剂
将50mg利培酮与0.2g P(PDO-LA)(5∶95)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中,搅拌溶解,将此溶液缓慢滴入2mL PVA水溶液(10%)中,边滴加边搅拌,滴加完毕后高速搅拌5min;然后将此乳液缓慢加入50mL浓度为2%的PVA溶液中,边滴加边搅拌,速度为200r/min,搅拌4h,挥发有机溶剂,使其固化。然后离心,洗涤,冷冻干燥,得到微球粒径为20-50μm。将此微球置于干净的PDMS模具中,然后将1.0gP(PDO-LA)(95∶5)聚合物熔融,在高温真空条件下(110oC,-70kPa)倒入聚二甲基硅氧烷(PDMS)弹性体模具中,持续10-20分钟,然后冷却至室温,即可将微针贴剂从模具中取出,制得P(PDO-LA)(95∶5)含有200-250根微针的贴剂。所制得的微针高为250微米,宽为80微米。
Claims (10)
1.一种可生物降解聚合物的微针贴剂,其特征在于所述聚合物选自聚对二氧环己酮(PPDO)或含有对二氧环己酮(PDO)链段的共聚物,所述聚合物的分子量为1000-1,000,000道尔顿,共聚物中对二氧环己酮的含量为10-100wt%。
2.根据权利要求1的微针贴剂,其特征在于含有对二氧环己酮(PDO)链段的共聚物包括对二氧环己酮和丙交酯的共聚物[P(PDO-LA)]、对二氧环己酮和乙交酯的共聚物[P(PDO-GA)]、对二氧环己酮与聚乙二醇共聚物(PPDO-PEG、PPDO-PEG-PPDO、PEG-PPDO-PEG)、对二氧环己酮与丙交酯和乙交酯的共聚物[P(PDO-LA-GA)]、对二氧环己酮与酸酐共聚物和对二氧环己酮与己内酯共聚物[P(PDO-CL)]。
3.可生物降解聚合物微针贴剂是将权利要求1中的熔融倒入事先制备好的模具中经高温抽真空制备而成。
4.权利要求1中共聚物的组成可以是无轨共聚物、嵌段共聚物、多种共聚物的共混物或者多嵌段共聚物。
5.权利要求3中聚合物微针贴剂针尖的形状可以是斜尖、凿尖或锥尖形状的。
6.权利要求3中聚合物微针每根针长约微针高10-2000微米,宽10-500微米;对于空心微针外直径为10-100微米,内直径为3-80微米。
7.权利要求3中聚合物微针可以是空心针,也可以是实心针。
8.可生物降解聚合物微针贴剂药物释放体系,其特征在于:药物分散或者储存于上述权利要求1-5中所述任何一种可生物降解聚合物微针贴剂药物释放系统,并且储库与微针直接接触,并且有通道使药物通过微针进入人体。
9.权利要求7中药物可以直接分散于权利要求1-5中所述任何一种可生物降解聚合物微针贴剂药物释放系统,也可以先制备成可生物降解微球然后分散于权利要求1-5中所述任何一种可生物降解聚合物微针贴剂药物释放系统。
10.权利要求8中的药物释放体系,其特征在于:所述药物包括多肽、蛋白质、核酸、基因、疫苗、激素、抗癌药物以及其它天然提取或人工合成的药物,更为具体一些,这些药物包括乙肝疫苗、流感疫苗、干扰素、胰岛素、瑞林系列药物、利培酮、纳曲酮、神经生长因子、骨生长因子等。
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