CN103524747B - 对二氧六环酮聚合物及其合成方法和应用 - Google Patents

Abstract

一种对二氧六环酮聚合物及其合成方法和医用补片的应用。本发明包含了以下技术方案，对二氧六环酮二元聚合物，由50%-90%摩尔组份的对二氧六环酮与10%-50%摩尔组份的氧化纤维素聚合反应而成；对二氧六环酮三元聚合物，由80%-95%重量比的对二氧六环酮和氧化纤维素的混合单体与5%-20%重量比的聚乙醇酸共聚而成，其中混合单体由50%-90%摩尔组份的对二氧六环酮与10%-50%摩尔组份的氧化纤维素组成。本发明对二氧六环酮聚合物制成的医用补片具有止血和抗菌作用。

Description

对二氧六环酮聚合物及其合成方法和应用

技术领域

本发明属于高分子化学技术领域，尤其涉及生物医用材料技术领域。

背景技术

各种重大疾病的临床手术和意外事故负伤都会使人体组织破坏或缺损。各种植入性材料的应用是重建人体组织的重要措施之一，研究开发安全有效、使用快捷方便的医用生物型补片、器材，已成为关系人类健康与生命安全的重要课题。

现在国内外传统的手术修补材料大多仍采用金属或高分子合成材料。目前，国外修补材料主要是以合成材料制成的，如聚丙烯、聚四氟乙烯、炭纤维、涤纶树脂等，它们属永久异物存在被修补的组织内，存在物理刺激引起炎症反应及慢性排异反应。后来有可吸收的高分子合成材料，如聚羟基乙酸、聚乳酸及其共聚物等制成。但很难控制其降解速度与组织的修复速度同步进行，常因降解过快而失去作用，且降解产物造成局部强酸性，抑制被修复组织的正常生长。现又有用胶原蛋白或动物膜组织进行加工制得，如牛根健、猪心包、牛心包等经脱脂、脱细胞、戊二醛交联固定等加工方法，但不能有效去除抗原，再加上戊二醛对组织的固定是靠羧醛反应来交联固定的，降解时会产生戊二醛，有醛的残留毒性，很难与原组织长合在一起，修复效果不理想。

近几年来国内外医学专家和材料专家将目光集中在生物高分子材料上，利用其可降解性和良好的生物安全性，来达到组织修补的目的。构成膜的材料具有良好的生物相容性和血液相容性，在手术后能有效隔离组织器官，不影响伤口愈合及创口粗糙面的修复，并且在完成隔离目的后能被人体降解吸收不需要二次手术取出。然而目前市场上主打的补片，比如聚氨基甲酸乙酯神经补片和由乙交酯丙交酯共聚物硬膜外补片，都存在不能止血和抗菌的缺陷，并且无法适应某些具有复杂界面的组织。另外丙交酯膜还具有降解速率较慢，降解产物生物相容性差、易引起二次粘连的缺陷。因此，开发新一代的能克服上述缺陷的可吸收补片，可有效改善目前市场产品的性能，并有利于可吸收医用材料在市场方面进一步推广。

氧化纤维素和聚对二氧六环酮(PPDO)是一类具有良好生物相容性和可降解性的聚合物，在生物医用领域有着潜在的广泛用途，氧化纤维素被制成可吸收止血纱布和防粘连膜，具有多年的使用历史，另外还由于PPDO所特有的酯键-醚键结构，赋予该材料良好的柔韧性，它已经被美国食品药物管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)批准应用于妇科手术缝线，现有的用于妇科手术缝线的材料是由单一的对二氧六环酮的均聚物构成，还未见有关于将该对二氧六环酮均聚物或与其它组份的共聚物用于医学手术防粘连膜的报道。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有的医用补片不能止血和抗菌的不足，提出了一种对二氧六环酮聚合物，进一步给出了该对二氧六环酮聚合物的合成方法和一种医用补片的应用。

为了实现上述目的，本发明的包含了如下技术方案：

方案一：对二氧六环酮二元聚合物，其特征在于，由50%-90%摩尔组份的对二氧六环酮与10%-50%摩尔组份的氧化纤维素聚合反应而成。

方案二：一种对二氧六环酮二元聚合物的制造方法，其特征在于，聚合物通过一步反应聚合而成，具体步骤包括：

在反应容器内，加入10%-50%摩尔组份的氧化纤维素单体与50%-90%摩尔组份的对二氧六环酮单体，然后再加入辛酸亚锡溶液，在室温下将反应体系减压抽成真空，每隔15min至45min用高纯氮气置换反应体系，如此反复2-5次，随后聚合反应在80-200℃下进行8-15h，待反应完毕后，将所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后再用大量冰冻乙醚沉淀，提纯后真空烘箱中干燥得到对二氧六环酮二元聚合物。

方案三：一种对二氧六环酮二元聚合物的制造方法，其特征在于，聚合物通过二步反应聚合而成，具体步骤包括：

在反应容器内，加入50%-90%摩尔组份的对二氧六环酮单体，然后再加入辛酸亚锡溶液，在室温下将反应体系减压抽成真空，每隔15min至45min用高纯氮气置换反应体系，如此反复2-5次，随后聚合反应在80-200℃进行8-15h；

然后将体系降到室温，在氮气保护下加入10%-50%摩尔组份的氧化纤维素单体，再将体系升温到100-250℃，继续反应8-15h；反应所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后在大量冰冻乙醚中沉淀，以除去未反应的单体和催化剂，在真空烘箱中干燥至恒重，得到对二氧六环酮二元聚合物。

方案四：对二氧六环酮三元聚合物，其特征在于，由80%-95%重量比的对二氧六环酮和氧化纤维素的混合单体与5%-20%重量比的聚乙醇酸（PGA）共聚而成，其中混合单体由50%-90%摩尔组份的对二氧六环酮与10%-50%摩尔组份的氧化纤维素组成。

方案五：一种对二氧六环酮三元聚合物的制造方法，其特征在于，聚合物通过一步反应聚合而成，具体步骤包括：

在反应容器内，加入80%-95%重量比的对二氧六环酮和氧化纤维素的混合单体与5%-20%重量比的聚乙醇酸，其中混合单体含有50%-90%摩尔组份的对二氧六环酮与10%-50%摩尔组份的氧化纤维素，然后再加入辛酸亚锡溶液，在室温下将反应体系减压抽成真空，每隔15min至45min用高纯氮气置换反应体系，如此反复2-5次，随后聚合反应在80-200℃进行8-15h，反应完毕，将所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后再用大量冰冻乙醚沉淀，提纯后真空烘箱中干燥得到对二氧六环酮三元聚合物。

方案六：一种医用补片，其特征在于，所述医用补片采用对二氧六环酮二元聚合物或对二氧六环酮三元聚合物制造而成，所述医用补片的厚度在0.01-1.0毫米之间。

本发明的有益效果是：采用氧化纤维素（ORC）和对二氧六环酮（PDO）聚合而成的对二氧六环酮二元聚合物，由于氧化纤维素（ORC）具有良好的生物相容性，具有止血和抗菌作用，另外对二氧六环酮所特有的酯键-醚键结构，以及其均聚物PPDO所具有的低玻璃化转变温度的特点（玻璃化转变温度为-10℃），因此采用该对二氧六环酮二元聚合物制作的医用补片具有良好的韧性。另外，由于PPDO降解速率与生物降解材料聚乳酸(PolyLacticeAcid，英文缩写PLA)都是具有可控性的特点，将对二氧六环酮的单体与氧化纤维素的单体共聚，或在聚乙醇酸的单体存在的条件下与氧化纤维素共聚，可有效控制降解时间，例如现有的氧化纤维素止血纱布的降解周期大约为1-3个月，采用本发明的氧化纤维素-对二氧环酮聚合物的降解周期为大约2-18个月，由本发明对二氧六环酮二元聚合物或对二氧六环酮三元聚合物制备的医用材料不仅可以很好的控制降解速度，降解产物无毒副作用，而且可吸收，是一种理想的医用材料。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限定。

以下实施例中所用对二氧六环酮聚合物的共聚物简称的投料比具体如下表所示：

实施例1：一种对二氧六环酮二元聚合物，由50%摩尔组份的对二氧六环酮与50%摩尔组份的氧化纤维素聚合反应而成。

制备方法：在装有磁力搅拌器的100mL反应容器内，加入50%摩尔组份的氧化纤维素单体与50%摩尔组份的对二氧六环酮单体，然后再用微量注射器注入0.5μl辛酸亚锡溶液（0.1g/μl），在室温下将反应体系减压抽成真空，每隔半小时用高纯氮气置换反应体系，如此反复3次，随后聚合反应在150℃的油浴和搅拌条件下反应12h，待反应完毕后，将所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后再用大量冰冻乙醚沉淀，提纯后70℃真空烘箱中干燥24h得到对二氧六环酮二元聚合物。

实施例2：一种对二氧六环酮二元聚合物，由70%摩尔组份的对二氧六环酮与30%摩尔组份的氧化纤维素聚合反应而成。

制备方法：同实施例1。

实施例3：一种对二氧六环酮二元聚合物，由90%摩尔组份的对二氧六环酮与10%摩尔组份的氧化纤维素聚合反应而成。

制备方法：该方法是二步合成，包括以下步骤：在装有磁力搅拌器的100mL反应容器内，加入90%摩尔组份的对二氧六环酮单体，然后再用微量注射器注入0.5μl辛酸亚锡溶液（0.1g/μl），在室温下将反应体系减压抽成真空，每隔半小时用高纯氮气置换反应体系，如此反复3次，随后聚合反应在120℃的油浴和搅拌条件下反应12h，然后将体系降到室温，在氮气保护下加入10%摩尔组份的氧化纤维素单体，再将体系升温到150℃，继续反应12h；反应所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后在大量冰冻乙醚中沉淀，以除去未反应的单体和催化剂，提纯后在70℃真空烘箱中干燥24h，得到对二氧六环酮二元聚合物。

实施例4：一种对二氧六环酮三元聚合物，由60%摩尔组份的对二氧六环酮、35%摩尔组份的氧化纤维素和5%摩尔组份的聚乙醇酸共聚而成。

制备方法：在装有磁力搅拌器的100mL反应容器内，加入60%摩尔组份的对二氧六环酮、35%摩尔组份的氧化纤维素和5%摩尔组份的聚乙醇酸，然后再用微量注射器注入0.5μl辛酸亚锡溶液（0.1g/μl），在室温下将反应体系减压抽成真空，每隔半小时用高纯氮气置换反应体系，如此反复3次，随后聚合反应在150℃的油浴和搅拌条件下反应12h，反应完毕，将所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后再用大量冰冻乙醚沉淀，提纯后在70℃真空烘箱中干燥24h得到对二氧六环酮三元聚合物。

实施例5：一种对二氧六环酮三元聚合物，由70%摩尔组份的对二氧六环酮、20%摩尔组份的氧化纤维素和10%摩尔组份的聚乙醇酸共聚而成。

制备方法：同实施例4.

实施例6：一种对二氧六环酮三元聚合物，由85%摩尔组份的对二氧六环酮、10%摩尔组份的氧化纤维素和5%摩尔组份的聚乙醇酸共聚而成。

制备方法：同实施例4.

实施例7对二氧六环酮聚合物的可吸收降解实验

取试验兔36只，称重后分别用3%的戊巴比妥钠麻醉，剃毛常规消毒，取背部正中切口，在脊柱旁两侧肌肉浅筋膜下分别植入供试样品，每侧各放置两枚，大小约为1.0cm×0.5cm，术毕关闭切口观察。术后每天观察伤口局部情况；每隔4周，仍麻醉后打开切口观察吸收降解情况。

表l对二氧六环酮聚合物的特性粘度随降解时间的变化关系。

结论：由表1可见，对二氧六环酮聚合物的降解周期在3-12个月，可以适应于不同的应用场合，降解时间主要取决于特性粘度、对二氧六环酮和聚乙醇酸，特性粘度越高降解越慢，对二氧六环酮比例越高降解越慢，聚乙醇酸比例越低降解越慢。

实施例8对二氧六环酮聚合物的止血试验

1．材料与方法

1.1实验材料与实验动物实验材料为对二氧六环酮二元聚合物和对二氧六环酮三元聚合物；实验动物为试验白兔18只，体重2.5～3.0kg，随机分成三组进行实验观察。

1.2实验方法和观察指标

1.2.1实验方案

取18只试验白兔，称重后随机分为三组，均用3%戊巴比妥钠耳缘静脉麻醉，生效后取上腹正中切口入腹。显露上腹部术野，在肝叶的中下缘用刀片作2.0cm×0.5cm伤口创面，即刻用3种不同材料覆盖，适当压迫。对照组则是在上述损伤条件下，用强生公司的可吸收止血纱布覆盖。

1.2.2观察指标

观察置于损伤创面的止血材料的形状变化，以及与组织的粘附性和止血快慢等止血效果。止血时间从放置材料时算起，直至敷料不再润湿，创面无活动性出血时止，以秒记算并记录。

2.实验结果

2.1观察结果术中发现实验组止血材料置于创面后，其与创面粘附性较好，在血液丰富区创面仍可紧密结合，同时该材料在短时间内变软、收缩，止血效果明显，揭开也较容易，而止血粉增大了创面接触面积，止血效果明显，局部还可形成膜，更加强了止血效果。而对照组由于无特殊止血功能，出血时间大大延长，且易从创面脱落。

表2本发明对二氧六环酮聚合物的止血效果

根据实验观察记录，可以看出本发明对二氧六环酮聚合物聚合物止血效果明显。

3．分析

机体止血机制主要包括三个方面，即血管收缩、血小板的激活和凝血系统的启动，其中小血管收缩是创伤后止血的最早反应，但随后必须有血小板和凝血因子的参与才能在受损处形成血栓而止血。在止血过程中除了局部加压和止血材料促凝外，还与止血材料结构有关。

实施例9对二氧六环酮聚合物的抑菌实验

用抑菌圈法测定对二氧六环酮聚合物的抑菌效果。

以2.5%苯甲酸钠及生理盐水为对照，研究2.5%本试验品溶液对枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌及黑曲霉菌的抑菌效果。经72h培养后，观察抑菌效果，用游标卡尺测量抑菌圈大小，具体结果如下：

表3本发明对二氧六环酮聚合物对细菌的抑制效果（抑菌圈直径，mm）

结论：由表3可知，黑曲霉菌的抑菌圈最大，枯草芽孢杆菌和大肠杆菌的抑菌圈次之，藤黄微球菌和金黄色葡萄球菌的抑菌圈也较大。由此可看出：本发明对二氧六环酮聚合物对真菌和细菌的生长均有抑制作用。

Claims (2)

1.对二氧六环酮三元聚合物，其特征在于，由80％-95％重量比的对二氧六环酮和氧化纤维素的混合单体与5％-20％重量比的聚乙醇酸共聚而成，其中混合单体由50％-90％摩尔组份的对二氧六环酮与10％-50％摩尔组份的氧化纤维素组成。

2.根据权利要求1所述的对二氧六环酮三元聚合物的制造方法，其特征在于，聚合物通过一步反应聚合而成，具体步骤包括：

在反应容器内，加入80％-95％重量比的对二氧六环酮和氧化纤维素的混合单体与5％-20％重量比的聚乙醇酸，其中混合单体含有50％-90％摩尔组份的对二氧六环酮与10％-50％摩尔组份的氧化纤维素，然后再加入辛酸亚锡溶液，在室温下将反应体系减压抽成真空，每隔15min至45min用高纯氮气置换反应体系，如此反复2-5次，随后聚合反应在80-200℃进行8-15h，反应完毕，将所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后再用大量冰冻乙醚沉淀，提纯后真空烘箱中干燥得到对二氧六环酮三元聚合物。