CN104382884B - 一种青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法 - Google Patents
一种青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104382884B CN104382884B CN201410588983.5A CN201410588983A CN104382884B CN 104382884 B CN104382884 B CN 104382884B CN 201410588983 A CN201410588983 A CN 201410588983A CN 104382884 B CN104382884 B CN 104382884B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- micropin
- artemisinin derivative
- solution
- intradermal administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 73
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical class C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims abstract description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 claims description 28
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229930191701 arteannuin Natural products 0.000 claims description 7
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 claims description 7
- 229930187998 Dihydroarteannuin Natural products 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 4
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- 229960002970 artemotil Drugs 0.000 claims description 3
- NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N artemotil Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OCC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N 0.000 claims description 3
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- -1 artemisinin derivative Ketone Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022355 Fibroins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018873 Haemoconcentration Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 241001529246 Platymiscium Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000347 anti-schistosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- BLUAFEHZUWYNDE-XRNKLDBLSA-N chembl77 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4C31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-XRNKLDBLSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229930009674 sesquiterpene lactone Natural products 0.000 description 1
- 150000002107 sesquiterpene lactone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N stearyl glycyrrhizinate Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(C)CC5C4=CC(=O)C3C21C WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开一种青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法。所述制备方法是将青蒿素衍生物的乙醇或丙酮溶液分散于透明质酸钠水溶液中，使其形成均匀稳定的乳液，其中所述青蒿素衍生物的乙醇或丙酮溶液占所述透明质酸钠水溶液的体积比为10％‑50％；将所述乳液加入到微针模具中并进行干燥，之后加入背衬溶液，背衬溶液干燥后即制成皮内给药微针，所述皮内给药微针可以形成微针阵列。所述制备方法使青蒿素衍生物能够制成皮内给药微针制剂，该制剂可减少青蒿素衍生物的给药次数，实现微创给药。
Description
技术领域
本发明涉及体表给药制剂及其制备方法。更具体地，一种青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法。
背景技术
青蒿素是青蒿属植物中含有的一种天然成份，属于含有过氧基团的倍半萜内酯类药物。具有高效、速效、低毒的抗疟、抗孕、抗纤维化、抗血吸虫的药理作用。易溶于丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯和醋酸，溶于乙醇、甲醇和石油醚，难溶于油和水。由于青蒿素的药理价值，现已经开发了多种半合成的青蒿素衍生物，如蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素等。青蒿素衍生物不但具有良好的抗疟活性，同时具有抵抗癌症、红斑狼疮、白血病、感冒、涤虫病、弓形虫病、黑热病等方面药理作用。由于青蒿素衍生物水溶性差，所以目前青蒿素衍生物药物只有口服片剂和注射油剂两种剂型。青蒿素衍生物半衰期短，单次给药剂量高，需要频繁给药，药物血药浓度的稳定性差，口服片剂和注射油剂不能改善上述用药缺陷。因此开发可以减少给药次数，实现无痛给药，并且给药时血药浓度稳定的剂型具有广阔的应用前景。
皮内微针制剂及可溶解微针制剂，是指由水溶性材料或生物可溶性物质为基质制作而成，仅在微针的针体内含有药物的微针贴片。当微针刺入皮肤后，针体会迅速或者缓慢溶解，同时将针体中的药物释放入皮肤实现经皮给药。由于微针制剂能够延长药物的半衰期，减少给药次数，实现微创给药，因而微针作为高效的经皮给药制药技术正受到广泛的研究。现在常用的水溶性高分子材料主要有：羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蚕丝蛋白、硫酸软骨素、透明质酸钠以及多糖等材料。由于水溶性高分子材料易溶于水，难溶于有机溶剂，因此以水溶性高分子材料为基质的微针制剂的研究，仅局限于水溶性的药物。青蒿素衍生物难溶于水但易溶于有机溶剂，难与水溶性高分子材料混溶，因此目前还没有将青蒿素衍生物制成微针制剂的报道。
发明内容
本发明的目的在于制备一种青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂，通过皮肤给药，降低给药过程中青蒿素衍生物血药浓度的波动，减少给药次数，实现微创给药。
具体的技术方案如下：
1)青蒿素衍生物溶于乙醇或丙酮中，制成青蒿素衍生物乙醇溶液或青蒿素衍生物丙酮溶液；
2)制备透明质酸钠水溶液；
3)将所述青蒿素衍生物溶液与所述透明质酸钠水溶液混合，形成乳液，其中所述青蒿素衍生物乙醇溶液或青蒿素衍生物丙酮溶液占透明质酸钠水溶液体积百分比为10-50％；
4)将所述乳液加入到微针模具中；用施加压力或抽真空的方法使所述乳液加入到微针模具微孔中；
5)干燥；
6)加入背衬溶液；
7)干燥。
优选地，所述青蒿素衍生物包括蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯或双氢青蒿素。
优选地，青蒿素衍生物乙醇溶液的浓度小于40mg/ml，青蒿素衍生物丙酮溶液小于60mg/ml。
优选地，所述透明质酸钠的分子量为3000-100000Da，更优选地，所述透明质酸钠的分子量为5000-20000Da。
优选地，所述透明质酸钠水溶液的浓度为5-40wt％。
优选地，用施加压力或抽真空的方法使所述乳液加入模具微孔中，从而避免所述微针内气泡的产生，制得的高品质的微针。其中若采用施加压力的方法，所施加的压力为0.2-0.6MPa；若采用抽真空的方法，真空度要达到0.05-0.1MPa。
优选地，所述皮内给药微针制剂的微针长度为0.5-1.0mm；所述微针形成微针阵列，位于所述背衬之上，所述微针密度为36-169针/平方厘米。
所述背衬溶液为选自聚乙烯吡咯烷酮溶液、透明质酸钠水溶液、溶液、硫酸软骨素溶液和羧甲基纤维素钠溶液的一种或多种，优选透明质酸钠水溶液。
优选地，聚乙烯吡咯烷酮溶液的浓度为20-50wt％；优选地，透明质酸钠水溶液浓度为20-50wt％；优选地，溶液浓度为10-30wt％；优选地，硫酸软骨素溶液浓度为20-50wt％；优选地，羧甲基纤维素钠溶液浓度为5-10wt％。
优选地，所述背衬的厚度为0.2-1mm。
所述微针的干燥在湿度为20-40％、温度为15-25℃的条件下进行，所述干燥主要目的是让微针内的水分、乙醇或丙酮挥发，乳液在微针模具内固化成型，所述微针干燥时间为20-40分钟。
所述背衬溶液的干燥在湿度为20-40％、温度为15-25℃的条件下进行，所述背衬溶液的干燥主要目的是让所述背衬溶液内的水分挥发，所述背衬溶液在模具内固化成型，所述背衬溶液的干燥时间为2-5小时。
本制备方法除了用于青蒿素衍生物的制备外，还可用于制备其它不溶于水但溶于极性有机溶剂的药物的给药微针制剂，如依托孕烯、甘草次酸。
本发明的有益效果如下：
本发明使不溶于水，但是溶解于极性有机溶剂的如青蒿素衍生物能够制成皮内可溶解的给药微针制剂，施用时相对青蒿素衍生物的其他剂型的血药浓度平稳，减少给药次数，实现微创给药。所述微针制剂的制备方法工艺简单，条件温和，不需大型仪器，易于推广。
除特殊说明外，溶液的浓度为质量百分比浓度。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1a：示出载药微针的皮内制剂贴片的主视图。
图1b：示出载药微针皮内制剂的侧视图的放大图。
图2：示出加入微量钙黄绿素的蒿甲醚皮内微针制剂施用于猪耳皮肤时，钙黄绿素从微针内向猪耳皮肤释放。
图3a示出蒿甲醚肌肉注射剂连续三天给药的药时曲线，其中ARM为蒿甲醚用实心正方形表示。
图3b示出皮内给药微针制剂连续三天给药的药时曲线，其中ARM为蒿甲醚用实心正方形表示。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1：皮内给药微针制剂的制备：
1)将蒿甲醚溶于乙醇溶液中，配置浓度为20mg/ml的蒿甲醚乙醇溶液；
2)配置分子量为3000Da、浓度为40％的透明质酸钠水溶液；
3)将1.0ml的蒿甲醚乙醇溶液分散于1.0ml透明质酸钠水溶液中，形成均匀的乳液；
4)将60μl乳液加入到微针模具中，施加压力至0.2-0.6MPa，将微针模具在湿度为20-40％、温度为15-25℃的条件下干燥30分钟；其中每平方厘米内给药微针制剂含有169个微针，微针长度为0.65mm；
5)向微针模具加入背衬溶液，所述背衬溶液为浓度为50％的透明质酸钠水溶液，在湿度为20-40％、温度为15-25℃的条件下干燥5小时，从而制得皮内给药微针制剂1。
实施例2：皮内给药微针制剂的制备：
1)将蒿甲醚溶于乙醇溶液中，配置浓度为20mg/ml的蒿甲醚乙醇溶液；
2)配置分子量100000Da、浓度为5％的透明质酸钠水溶液；
3)将0.2ml的蒿甲醚乙醇溶液分散于1.8ml透明质酸钠水溶液中，形成均匀的乳液；
4)将600μl乳液加入到微针模具中，抽真空真至真空度为0.05-0.1MPa，将微针模具在湿度为20-40％、温度为15-25℃的条件下干燥30分钟；其中每平方厘米内给药微针制剂含有169个微针，微针长度为0.65mm；
5)向微针模具加入背衬溶液，所述背衬溶液为浓度为50％的透明质酸钠水溶液，在湿度为20-40％、温度为15-25℃的条件下干燥5小时，从而制得皮内给药微针制剂2。
实施例3：皮内给药微针制剂的制备：
1)将蒿甲醚溶于乙醇溶液中，配置浓度为20mg/ml的蒿甲醚乙醇溶液；
2)配置分子量5000Da、浓度为20％的透明质酸钠水溶液；
3)将1ml的蒿甲醚乙醇溶液分散于1ml透明质酸钠水溶液中，形成均匀的乳液；
4)将60μl乳液加入到微针模具中，施加压力压至0.2-0.6MPa，将微针模具在湿度为20-40％、温度为15-25℃的条件下干燥30分钟；其中每平方厘米内给药微针制剂含有169个微针，微针长度为0.65mm；
5)向微针模具加入背衬溶液，所述背衬溶液为浓度为50％的透明质酸钠水溶液，在湿度为20-40％、温度为15-25℃的条件下干燥5小时，从而制得皮内给药微针制剂3。
实施例4：皮内给药微针制剂的制备：
1)配置浓度为20mg/ml的双氢青蒿素丙酮溶液；
2)配置分子量5000Da、浓度为20％的透明质酸钠水溶液；
3)将1ml的双氢青蒿素丙酮溶液分散于1ml透明质酸钠水溶液中，形成均匀的乳液；
4)将60μl乳液加入到微针模具中，施加压力压至0.2-0.6MPa，将微针模具在湿度为20-40％、温度为15-25℃的条件下干燥30分钟；其中每平方厘米内给药微针制剂含有169个微针，微针长度为0.65mm；
5)向微针模具加入背衬溶液，所述背衬溶液为浓度为50％的透明质酸钠水溶液，在湿度为20-40％、温度为15-25℃的条件下干燥5小时，从而制得皮内给药微针制剂4。
实施例5：皮内给药微针制剂的制备：
1)将钙黄绿素和蒿甲醚溶于乙醇中，制成其中钙黄绿素-蒿甲醚乙醇溶液，其中钙黄绿素的浓度为0.5mg/ml，蒿甲醚的浓度为20mg/ml；
2)将分子量5000Da的透明质酸钠溶于水中，浓度为20％；
3)将1.0ml的钙黄绿素-蒿甲醚乙醇溶液分散于1.0ml透明质酸钠水溶液中，形成均匀的乳液；
4)将60μl乳液加入到微针模具中，抽真空真至真空度为0.05-0.1MPa，将微针模具在15-25℃，干燥30分钟；其中每平方厘米内给药微针制剂含有169个微针，微针长度为0.65mm；
5)向微针模具加入背衬溶液，干燥5h，从而制得皮内给药微针制剂5。
实施例6：微针内钙黄绿素在皮肤内的吸收
1)将皮内给药微针制剂5施用于猪耳朵皮肤之上，作用时间1小时，移除该皮内给药微针制剂的背衬；
2)用激光共聚焦显微镜从皮肤表面向深处扫描直至检测不到荧光物质，结果见图2。
观察结果显示，能够在深度为200-260μm的猪耳皮肤内观察到钙黄绿素，证明皮内给药微针制剂内的药物可释放到皮肤内。此外，200-260μm的作用深度，未触及神经末梢和血管，因此属于微创无痛的给药方式。
实施例7：蒿甲醚血药浓度-时间曲线
1)将上述皮内给药微针制剂3施用于15只大鼠上，大鼠分成三组，施用剂量为3mg/kg，连续三天给药，三组大鼠属于微针给药组；
2)同时对5只大鼠施用相同剂量的蒿甲醚注射液，连续三天给药，该组为注射给药组；
3)微针给药组于给药前后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、24.25、24.50、25、26、28、30、32、36、48、48.25、48.5、49、50、52、54、56、60、72、84、96、108h割尾采血，第一组在第一天内时间点采血，第二组在第二天时间点内采血，第三组在第三天以后的时间点采血，置于预先加好肝素的离心管中，3000rpm离心10min，取上层血浆，-80℃冰冻保存；注射组于给药前后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、24.25、24.50、25、26、28、30、32、36、48、48.25、48.5、49、50、52、54、56、60、72、80h采血。
4)通过液质联用方法检测血液中的蒿甲醚的血液浓度。
血药浓度的测定方法：
色谱条件：
Hypersil(100x2.1mm，3μm)，流动相甲醇(A)-10mM醋酸铵(B)，梯度洗脱0min，80％A-20％B；1min，80％A-20％B；1.5min，95％A-5％B；2.0min，95％A-5％B；2.5min，80％A-20％B；5min,80％A-20％B；进样量5μL；流速0.4mL·min-1。
质谱条件离子源电喷雾离子源；离子极性：正离子模式；扫描方式：t-MS2；检测离子对质荷比(母离子→子离子)：ARM为316.2115→163.1115,青蒿素(内标)ART为300.1803→209.1531；碰撞能量NCE分别为30eV和10eV；离子源温度263℃，喷雾电压3.0kV，鞘气50psi；辅助气13psi；
药代动力学的处理方法：
利用origin8软件拟合两种给药方式的药代动力学曲线，并用梯形积分法计算药时曲线下方面积得到AUC。
统计方法：
数据采用平均值±标准差表示，以SPSS17.0统计分析软件进行统计处理，不同给药方式采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
试验结果见图3a、3b及表1
表1蒿甲醚经微针或注射给药后测得的药代动力学参数
| 给药方式 | Cmax(ng/mL) | Tmax(h) | AUC(ng·h/mL) |
| 注射给药 | 233.81±43.47 | 34.10±11.47 | 1768.31±75.36 |
| 微针给药 | 26.60±2.84 | 54.00±3.74 | 1557.24±187.16 |
由药物浓度-时间曲线可以看出，蒿甲醚经注射给药后，蒿甲醚血药浓度在迅速达到峰值之后迅速下降，多次给药后血药浓度出现较大波动，在34.10±11.47h峰浓度为233.81±43.47ng/ml，说明注射给药吸收快且作用时间短，峰浓度高，可能是产生毒性的基础，而微针给药后，蒿甲醚的达峰时间为54.00±3.74h，最大血药浓度分别为26.60±2.84ng/ml，峰浓度显著降低(P<0.01).经微针给药后蒿甲醚的AUC值相当于注射给药。
由药物浓度-时间曲线可以看出，微针给药和注射给药相比，可以较长时间的维持一定的血药浓度，不会因为浓度高而产生毒性，因此可以有效的减少给药次数。
显然，本发明的上述实施例仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (8)
1.一种青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法，其特征在于，
包括如下步骤：
1)青蒿素衍生物溶于乙醇或丙酮中，制成青蒿素衍生物乙醇溶液或青蒿素衍生物的丙酮溶液，其中，所述青蒿素乙醇溶液的浓度小于40mg/ml，所述青蒿素丙酮溶液的浓度小于60mg/ml；
2)制备透明质酸钠水溶液；
3)将所述青蒿素衍生物乙醇溶液或青蒿素衍生物的丙酮溶液与所述透明质酸钠水溶液混合形成乳液，其中所述青蒿素衍生物乙醇溶液或青蒿素衍生物丙酮溶液占透明质酸钠水溶液体积百分比为10-50％；
4)将所述乳液加入到微针模具中；
5)干燥；
6)加入背衬溶液；
7)干燥。
2.根据权利要求1所述的青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法，其特征在于：透明质酸钠水溶液的浓度为5-40wt％。
3.根据权利要求1所述的青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法，其特征在于：所述透明质酸钠的分子量为3000-100000Da。
4.根据权利要求1所述的青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法，其特征在于：所述透明质酸钠的分子量为5000-20000Da。
5.根据权利要求1所述的青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法，其特征在于：所述青蒿素衍生物包括蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯或双氢青蒿素。
6.根据权利要求1所述的青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法，其特征在于：所述背衬溶液选自20-50wt％的聚乙烯吡咯烷酮溶液、20-50wt％的透明质酸钠水溶液、10-30wt％的AN-139溶液、20-50wt％的硫酸软骨素溶液和5-10wt％的羧甲基纤维素钠溶液的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法，其特征在于：所述背衬溶液为20-50wt％的透明质酸钠水溶液。
8.根据权利要求1所述的青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法，其特征在于：利用施加压力或抽真空的方法使步骤3)乳液加入到微针模具微孔中；其中所述施加压力为0.2-0.6MPa；所述抽真空达到的真空度为0.05-0.1MPa。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410588983.5A CN104382884B (zh) | 2014-10-28 | 2014-10-28 | 一种青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410588983.5A CN104382884B (zh) | 2014-10-28 | 2014-10-28 | 一种青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104382884A CN104382884A (zh) | 2015-03-04 |
| CN104382884B true CN104382884B (zh) | 2017-03-01 |
Family
ID=52600915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410588983.5A Active CN104382884B (zh) | 2014-10-28 | 2014-10-28 | 一种青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104382884B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101811513B1 (ko) * | 2015-11-25 | 2017-12-20 | 주식회사 파이안에스테틱스 | 마이크로 스피큘과 이의 제조용 몰드 및 이의 제조방법 |
| CN107550848A (zh) * | 2016-06-30 | 2018-01-09 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种利培酮自溶解性微针制剂的制备方法 |
| CN109663513A (zh) * | 2018-05-10 | 2019-04-23 | 海南医学院 | 一种蒿甲醚溶解液的制备方法及其应用 |
| CN110917066B (zh) * | 2019-11-21 | 2022-12-16 | 广州新济薇娜生物科技有限公司 | 高负载大分子透明质酸和/或其钠盐颗粒的祛皱微针贴片及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101868229A (zh) * | 2007-11-21 | 2010-10-20 | 株式会社培旺精廉宅 | 体表适用制剂和体表适用制剂保持片 |
| CN102000020A (zh) * | 2010-11-17 | 2011-04-06 | 河南羚锐制药股份有限公司北京药物研究院 | 新型可降解聚合物微针贴剂及其制备方法 |
| CN103550191A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-02-05 | 温天文 | 一种布洛芬及其盐无痛微针透皮贴剂及其制备方法 |
| CN104027324A (zh) * | 2013-03-06 | 2014-09-10 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种可溶性微针疫苗贴片及其制备方法 |
-
2014
- 2014-10-28 CN CN201410588983.5A patent/CN104382884B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101868229A (zh) * | 2007-11-21 | 2010-10-20 | 株式会社培旺精廉宅 | 体表适用制剂和体表适用制剂保持片 |
| CN102000020A (zh) * | 2010-11-17 | 2011-04-06 | 河南羚锐制药股份有限公司北京药物研究院 | 新型可降解聚合物微针贴剂及其制备方法 |
| CN104027324A (zh) * | 2013-03-06 | 2014-09-10 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种可溶性微针疫苗贴片及其制备方法 |
| CN103550191A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-02-05 | 温天文 | 一种布洛芬及其盐无痛微针透皮贴剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "Development and Clinical Study of a Self-Dissolving Microneedle Patch for Transcutaneous Immunization Device";Sachiko Hirobe，et al;《pharmaceutical research》;20130618;第30卷(第10期);第2673页"conclusions" * |
| "Rationalizing the selection of oral lipid based drug delivery systems by an";Arik Dahan，et al;《Journal of Controlled Release》;20080401;第129卷;第2-10页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104382884A (zh) | 2015-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104382884B (zh) | 一种青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法 | |
| Tas et al. | Dihydroergotamine mesylate-loaded dissolving microneedle patch made of polyvinylpyrrolidone for management of acute migraine therapy | |
| CA2653085C (en) | Aqueous solution of 20(r)-ginsenoside rg3 pharmaceutical composition and process thereof | |
| CN102264372B (zh) | 氟维司群纳米球/微球及其制备方法和用途 | |
| CN106038488A (zh) | 一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳及其制备方法 | |
| Chen et al. | A novel scalable fabrication process for the production of dissolving microneedle arrays | |
| US9283190B2 (en) | Highly efficient and long-acting slow-release formulation of poorly soluble drugs and preparation method thereof | |
| CN111568887A (zh) | 一种草乌甲素可溶解微针贴片及其制备方法 | |
| Wu et al. | Sinomenine hydrochloride-loaded dissolving microneedles enhanced its absorption in rabbits | |
| CN104523597A (zh) | 一种鬼臼毒素类药物的靶向给药制剂 | |
| Cao et al. | Doxorubicin-loaded zein in situ gel for interstitial chemotherapy | |
| CN104069071A (zh) | 一种双层包衣的水飞蓟宾缓释微丸及其制备方法 | |
| CN104717963A (zh) | 一种双层包衣的环孢素a缓释微丸制剂及其制备方法 | |
| CN104523605A (zh) | 一种曲普瑞林微球及其制备方法与应用 | |
| CN101536981A (zh) | 一种盐酸可乐定多囊脂质体及其制备方法 | |
| CN113499307B (zh) | 一种贮库型微针制剂及其制备方法 | |
| CN110664787B (zh) | 右美托咪定缓释微针阵列及其制备方法 | |
| CN103239399B (zh) | 一种西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法 | |
| CN103948558B (zh) | 一种泊沙康唑双层渗透泵控释片及其制备方法 | |
| CN116270418B (zh) | 可溶性微针贴片及其制备方法 | |
| CN111020880A (zh) | 结肠靶向盐酸青藤碱缓释纳米纤维膜及其制备方法和应用 | |
| CN104398486A (zh) | 一种盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片及其制备方法 | |
| CN111035617A (zh) | 一种多分子微包核负载青蒿素（dha、arm、ars）用于癌症治疗的制法及应用 | |
| EP4389189A1 (en) | High-performance microneedle array | |
| CN109925297A (zh) | 含乌头碱的经皮给药系统及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190102 Address after: Room 1103, Building No. 22, Tianrong Street, Daxing Biomedical Industry Base, Zhongguancun Science and Technology Park, Daxing District, Beijing 102600 Patentee after: ZHONGKE WEIZHEN (BEIJING) TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: No. 29 East Zhongguancun Road, Haidian District, Beijing 100190 Patentee before: Technical Institute of Physics and Chemistry Chinese Academy of Sciences |
|
| TR01 | Transfer of patent right |