CN103948558B - 一种泊沙康唑双层渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体提供了一种泊沙康唑双层渗透泵控释片及其制备方法，它包括片芯和半透性控释衣膜，片芯包括含药层和助推层含药层，位于控释衣膜内，其上有释药孔；助推层，位于控释衣膜内，远离释药孔端；水分渗透性的控释衣膜，其上一端包含一个或者多个释药孔。该制剂药物释放曲线表现为零级释放，解决了泊沙康唑上市剂型长时间服用的耐药性问题，以及采用热溶挤出技术，制备工艺复杂，生产成本较高，不适于工业化大生产的问题。同时，更好的保证了药物体内外的相关性，更利于临床血药浓度的监测。

Description

一种泊沙康唑双层渗透泵控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种泊沙康唑双层渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术

先灵-葆雅制药公司可预防侵入性曲霉菌(Aspergillus)和念珠菌(Candida)感染的三唑类抗真菌药posaconazole(商品名为Noxafil)已获准上市。美国FDA批准该药用于13岁以上、免疫功能低下的病人,特别是患有移植物抗宿主病(graftversushostdisease,简称GVHD)的造血干细胞移植者、血癌患者和由于化疗而长期白细胞减少的病人。Posaconazole是第一个被批准用于预防侵入性曲霉菌感染的抗真菌药。研究结果表明,该药预防曲霉菌感染的效果强于大扶康(氟康唑,fluconazole)，其分子结构式如下所示：

泊沙康唑克服了第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低及耐药性等问题，其抗真菌的作用无论是在体内和体外都已经被证实具有广谱的活性，对念珠菌、各种曲霉菌及其他常见的和非常见的致病真菌均有较大活性。目前上市产品为泊沙康唑混悬液和泊沙康唑缓释片，但是泊沙康唑混悬液存在稳定性差、口服剂量大和生物利用度不高等缺点，从现有文献看一般混悬液生物利用度（8-47%），进一步提高依赖于是否与高脂食物同服；从专利PCT/US2009/040652和泊沙康唑缓释片说明书文件可知，泊沙康唑缓释片是采用热溶挤出技术将泊沙康唑和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯聚合物预先制成固体分散体形式，然后再制成缓释片，其需要专用昂贵的热熔挤出设备，制备工艺复杂，生产成本较高，不适于工业化大生产。因此简化泊沙康唑缓释片的制备工艺，使泊沙康唑达到零级释放，使之易于工业化生产，为本发明所要解决的技术问题。

发明内容

针对上述问题，本发明的一个目的是提供一种初期呈现递增释药物，后期保持恒定释放的泊沙康唑的双层渗透泵控释片。

本发明另一个目的是提供上述泊沙康唑双层渗透泵控释片的制备方法。

本发明是采用以下技术方案来实现的：

一种泊沙康唑双层渗透泵控释片，其特征在于：包括片芯和带释药孔的半透性控释衣膜，所述片芯由上层的含药层和下层的助推层组成；所述含药层和助推层位于控释衣膜内，含药层一侧的控释衣膜上制有一个或者多个释药孔，所述助推层远离释药孔端；所述含药层的组方中按质量比计包括药物活性成分24-45%、分子量10万-200万的聚氧乙烯40-60%和渗透压活性物质8-30%；所述助推层的组方中按质量比计包括分子量400万-800万的聚氧乙烯30-79%、渗透压活性物质20-60%；所述半透性控释衣膜的组方按质量比计为：半透性膜材料70-100%、致孔剂0-30%；所述药物活性成分包括泊沙康唑及其药学上可接受的盐、酯。

进一步的，所述含药层的组方按质量比计为：药物活性成分24-45%、分子量10万-200万的聚氧乙烯40-60%、粘合剂0-27%，渗透压活性物质8-30%和润滑剂0.1-2%；

所述助推层的组方按质量比计为：分子量400万-800万的聚氧乙烯35-79%、渗透压活性物质20-60%、润滑剂0.1-2%和着色剂0.1-5%；所述含药层和助推层的质量比为1:1-4:1；

所述半透性控释衣膜的组方按质量比计为：半透性膜材料70-95%、增塑剂5-30%、致孔剂0-25%；半透性控释衣膜为片芯重量的2-30%。

更优选的，所述含药层的组方按质量比计为：所述含药层的组方按质量比计为：药物活性成分30-35%、分子量10万-200万的聚氧乙烯40-50%、粘合剂2-10%，渗透压活性物质10-20%和润滑剂0.5-2%；

所述助推层的组方按质量比计为：分子量400万-800万的聚氧乙烯60-67%、渗透压活性物质32-39%、润滑剂0.5-2%和着色剂0.2-1%；所述含药层和助推层的重量比为3:2-3:1；

所述半透性控释衣膜的组方按质量比计为：半透性膜材料70-90%、增塑剂5-10%、致孔剂5-25%；半透性控释衣膜为片芯重量的5-15%。

所述渗透压活性物质为氯化钠、乳糖、氯化钾、山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或者其混合物；

所述分子量10万-200万的聚氧乙烯包括聚氧乙烯WSRN10、聚氧乙烯WSRN80、聚氧乙烯WSRN750、聚氧乙烯WSRN205、聚氧乙烯WSRN1105、聚氧乙烯WSRN12K、聚氧乙烯WSR60K一种或多种的混合物；

分子量400万-800万的聚氧乙烯为聚氧乙烯WSR301、聚氧乙烯WSR303、聚氧乙烯WSRCoagulant的一种或多种的混合物；

所述粘合剂包括聚维酮、羟丙甲纤维素及其衍生物、羟丙纤维素及其衍生物中的一种或者其混合物；

所述增塑剂包括柠檬酸三乙酯、聚山梨酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或者其混合物；

所述着色剂包括氧化铁红、氧化铁紫、氧化铁黄、氧化铁黑中的一种或者其混合物；

所述半透性膜材料选自醋酸纤维素、醋酸纤维酞酸酯、羟丙基纤维素酞酸酯和丙烯酸树脂中的一种或多种；所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮和羟丙甲纤维素的一种或多种。

更进一步的，所述的泊沙康唑双层渗透泵控释片的制备方法，其特征在于步骤包括：

1）泊沙康唑前处理

将泊沙康唑原料药超微粉碎处理，平均粒径0.5-10μm；

2）含药层颗粒的制备

将泊沙康唑超微粉碎粉、分子量10-200万的聚氧乙烯、渗透压活性物质和粘合剂采用混合机混合均匀后得到含药层颗粒，加入润滑剂，备用；

3）助推层颗粒的制备

将分子量400-800万的聚氧乙烯、渗透压活性物质、着色剂采用70%乙醇溶液湿法制粒，采用流化床但不限于流化床进行干燥，得到助推层颗粒，加入润滑剂，备用；

4）双层片芯的制备

采用双层压片机压制泊沙康唑双层片，先将含药层颗粒加入双层压片机加料斗1中，预压后将助推层颗粒加入到双层压片机料斗2中，压制成具有适宜硬度的双层片芯；

5）双层片芯包控释衣膜

将半透性控释衣膜材料溶解在有机溶剂中，配置成浓度为1-10%溶液；同时，将处方量的致孔剂溶于水中，所述有机溶剂与水之间的重量比为9:1-99:1，将两者混合均匀加入增塑剂形成控释包衣液，将泊沙康唑片芯置于高效包衣锅内进行包衣，当达到预定增重后干燥除去多余溶剂；所述有机溶剂包括丙酮、乙醇、异丙醇和甲醇或者它们的混合物；

6）控释衣膜上打释药孔

采用激光打孔机对已进行包衣后的片芯含药层的一侧打释药孔，孔径直径范围0.5-1.2mm，即得到双层渗透泵控释片。

目前释放难溶性药物的渗透泵制剂中推拉式渗透泵最为成熟，其中高分子材料应用聚氧乙烯较为广泛，推拉式渗透泵包含：含药层包含低分子量的聚氧乙烯作为药物载体，低分子量的聚氧乙烯具有良好的水溶性，水化后形成的溶液或混悬液具有一定的粘度，故可用于双层渗透泵的含药层作为释药载体，以防止不溶性药物颗粒从溶液中沉降析晶；助推层包含高分子量的聚氧乙烯作为膨胀材料，可以实现恒速释放药物，高分子量的聚氧乙烯则具有良好的亲水性以及吸水膨胀性，可作为双层渗透泵的动力层，将水化后的含药层中的混悬液从释药小孔恒速推出，完成零级释药过程。

本发明制备的泊沙康唑控释片的有益效果具体表现为：

1）独特的零级释放行为：泊沙康唑控释片始终以零级释放药物，血药浓度平稳，可以最大限度的降低药物的不良反应和耐药性的发生，减少给药次数，增加患者顺应性。

2）与泊沙康唑缓释片相比，在半透膜，厚度，表面面积的可调节性质和释药孔，使泊沙康唑释放速率恒定，受介质pH值，胃肠蠕动以及食物的影响较小，体内外相关性较好。

3）与泊沙康唑混悬液相比，可以避免造成血药浓度波动现象的发生，同时，减少了服药次数，极大地提高了药物使用的安全性、有效性和顺应性。

4）本发明采用双层渗透泵释药系统，与市售的泊沙康唑缓释片相比，即实现了药物的零级释放，降低耐药性，又在很大程度上简化了生产工艺，无需特殊热熔挤出等生产设备，大大降低了生产成本，增大了产量，适合于规模化大生产的需求，降低药品生产成本，降低患者用药成本。

附图说明

下面结合附图对本发明作进一步的说明。

附图1是实施例一制备的泊沙康唑缓释片的累积释放曲线图（含药层采用聚氧乙烯WSRN80，助推层采用聚氧乙烯WSRCoagulant）。

附图2是实施例二制备的泊沙康唑缓释片的累积释放曲线图（含药层采用聚氧乙烯WSRN750，助推层采用聚氧乙烯WSRCoagulant）。

附图3是实施例三制备的泊沙康唑缓释片的累积释放曲线图（含药层采用聚氧乙烯WSRN80，助推层采用聚氧乙烯WSR301和聚氧乙烯WSR60K）。

附图4是实施例四制备的泊沙康唑缓释片的累积释放曲线图（含药层采用聚氧乙烯WSRN80和羟丙甲纤维素E5，助推层采用聚氧乙烯WSRCoagulant和聚氧乙烯WSR60K）。

附图5是实施例五制备的泊沙康唑缓释片的累积释放曲线图（含药层采用聚氧乙烯WSRN80和聚维酮K30，助推层采用聚氧乙烯WSRCoagulant和聚氧乙烯WSR60K）。

附图6是实施例六制备的泊沙康唑缓释片的累积释放曲线图（含药层采用聚氧乙烯WSRN205和乳糖，助推层采用聚氧乙烯WSRCoagulant）。

附图7是实施例七制备的泊沙康唑缓释片的累积释放曲线图（含药层采用聚氧乙烯WSRN10和聚氧乙烯WSRN750，助推层采用聚氧乙烯WSR301）。

附图8是实施例五制备的泊沙康唑缓释片在介质模拟人工肠液中的累积释放曲线图。

附图9为实施例四的泊沙康唑双层渗透泵控释片、上市制剂泊沙康唑缓释片和泊沙康唑混悬液在给药后0.5-168小时的血药浓度曲线测定图（试验动物为比格犬，禁食）。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明的进行详细的描述。

实施例一:

制备工艺：

1）泊沙康唑前处理

将泊沙康唑原料药超微粉碎处理，平均粒径0.5-10μm；

2）含药层颗粒的制备

将泊沙康唑超微粉碎粉、分子量10-200万的聚氧乙烯、渗透压活性物质和粘合剂采用混合机混合均匀后得到含药层颗粒，加入润滑剂，备用；

3）助推层颗粒的制备

将分子量400-800万的聚氧乙烯、渗透压活性物质、着色剂采用70%乙醇溶液湿法制粒，采用流化床但不限于流化床进行干燥，得到助推层颗粒，加入润滑剂，备用；

4）双层片芯的制备

采用双层压片机压制泊沙康唑双层片，先将含药层颗粒加入双层压片机加料斗1中，预压后将助推层颗粒加入到双层压片机料斗2中，压制成具有适宜硬度的双层片芯；

5）双层片芯包控释衣膜

将半透性控释衣膜材料溶解在有机溶剂中，配置成浓度为1-10%溶液；同时，将处方量的致孔剂溶于水中，所述有机溶剂与水之间的重量比为9:1-99:1，将两者混合均匀加入增塑剂形成控释包衣液，将泊沙康唑片芯置于高效包衣锅内进行包衣，当达到预定增重后在40-50℃条件下，干燥50小时，除去多余有机溶剂和水分。

6）控释衣膜上打释药孔

采用激光打孔机对已进行包衣后的片芯含药层的一侧打释药孔，孔径直径范围0.5-1.2mm，即得到双层渗透泵控释片。

实施例二:

制备工艺：（同实施例一）

实施例三：

制备工艺：（同实施例一）

实施例四：

制备工艺：（同实施例一）

实施例五：

制备工艺：（同实施例一）

实施例六：

制备工艺：（同实施例一）

实施例七：

制备工艺：（同实施例一）

实施例八：在不同释放介质中的释放度试验

检测方法：按照《中国药典》2010年版二部释放度测定方法，释放介质为1000mlpH6.8PBS，转速50转/分钟，介质温度37℃±0.5℃。分别于2、4、6、8、10、12、16、20、24小时取样，采用高效液相法测定。

人工肠液的配置：取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.4％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8；另取胰酶10g，加水适量使溶解，将两液混合后，加水稀释成1000ml，即得。

结果：从图1-图7可以看出采用渗透泵制剂原理制备的泊沙康唑控释片，具有较好的零级释放功能，释放平稳，24小时内能达到完全释放，与上市制剂泊沙康唑缓释片相比，本品释药更为平稳，生产工艺难度较小，易于工业化生产，符合临床需求。

图8将实施例4采用人工肠液测定药物释放曲线，药物释放无明显变化，泊沙康唑释放受介质影响较小，具有较好的体内外相关性，保证临床用药过程中，患者体内血药浓度与体外溶出曲线行为一致，为临床血药浓度的监测提供了有力保障。

实施例九：制剂体内药代动力学试验

取比格犬16只，体重20-25kg，作为受试动物，整夜禁食10小时后给予比格犬实施例四制成片剂剂量，在给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、24、48、72、96、120、144、168小时收集用于测定泊沙康唑血浆药物动力学浓度的血样，结果见下表1，图9。

服用实施例四制备片剂与原研上市公司专利CN102065842A泊沙康唑缓释片相比，血药浓度曲线下面积相差不大，实施例四中平均相对生物利用度为（96.58±0.92）%，在80-120%范围内，进行t检验，最终表明两者生物等效。

Claims (4)

1.一种泊沙康唑双层渗透泵控释片，其特征在于：包括片芯和带释药孔的半透性控释衣膜，所述片芯由上层的含药层和下层的助推层组成；所述含药层和助推层位于控释衣膜内，含药层一侧的控释衣膜上制有一个或者多个释药孔，所述助推层远离释药孔端；

所述含药层的组方按质量比计为：药物活性成分24-45％、分子量10万-200万的聚氧乙烯40-60％、粘合剂0-27％，渗透压活性物质8-30％和润滑剂0.1-2％；

所述助推层的组方按质量比计为：分子量400万-800万的聚氧乙烯35-79％、渗透压活性物质20-60％、润滑剂0.1-2％和着色剂0.1-5％；所述含药层和助推层的质量比为1:1-4:1；

所述半透性控释衣膜的组方按质量比计为：半透性膜材料70-95％、增塑剂5-30％、致孔剂0-25％；半透性控释衣膜为片芯重量的2-30％；

所述药物活性成分为泊沙康唑及其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的泊沙康唑双层渗透泵控释片，其特征在于：所述含药层的组方按质量比计为：药物活性成分30-35％、分子量10万-200万的聚氧乙烯40-50％、粘合剂2-10％，渗透压活性物质10-20％和润滑剂0.5-2％；

所述助推层的组方按质量比计为：分子量400万-800万的聚氧乙烯60-67％、渗透压活性物质32-39％、润滑剂0.5-2％和着色剂0.2-1％；所述含药层和助推层的重量比为3:2-3:1；

所述半透性控释衣膜的组方按质量比计为：半透性膜材料70-90％、增塑剂5-10％、致孔剂5-25％；半透性控释衣膜为片芯重量的5-15％。

3.根据权利要求1或2所述的泊沙康唑双层渗透泵控释片，其特征在于：

所述渗透压活性物质为氯化钠、氯化钾、山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或者其混合物；

所述分子量10万-200万的聚氧乙烯包括聚氧乙烯WSRN10、聚氧乙烯WSRN80、聚氧乙烯WSRN750、聚氧乙烯WSRN205、聚氧乙烯WSRN1105、聚氧乙烯WSRN12K、聚氧乙烯WSR60K的一种或多种的混合物；

分子量400万-800万的聚氧乙烯为聚氧乙烯WSR301、聚氧乙烯WSR303、聚氧乙烯WSRCoagulant的一种或多种的混合物；

所述粘合剂包括聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的一种或者其混合物；

所述增塑剂包括柠檬酸三乙酯、聚山梨酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或者其混合物；

所述着色剂包括氧化铁红、氧化铁紫、氧化铁黄、氧化铁黑中的一种或者其混合物；

所述半透性膜材料选自醋酸纤维素、醋酸纤维酞酸酯、羟丙基纤维素酞酸酯和丙烯酸树脂中的一种或多种；所述致孔剂选自聚乙二醇、聚维酮和羟丙甲纤维素的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的泊沙康唑双层渗透泵控释片，其特征在于，制备方法包括以下步骤：

1)泊沙康唑前处理

将泊沙康唑原料药超微粉碎处理，平均粒径0.5-10μm；

2)含药层颗粒的制备

将泊沙康唑超微粉碎粉、分子量10-200万的聚氧乙烯、渗透压活性物质和粘合剂采用混合机混合均匀后得到含药层颗粒，加入润滑剂，备用；

3)助推层颗粒的制备

将分子量400-800万的聚氧乙烯、渗透压活性物质、着色剂采用70％乙醇溶液湿法制粒，采用流化床但不限于流化床进行干燥，得到助推层颗粒，加入润滑剂，备用；

4)双层片芯的制备

采用双层压片机压制泊沙康唑双层片，先将含药层颗粒加入双层压片机加料斗1中，预压后将助推层颗粒加入到双层压片机料斗2中，压制成具有适宜硬度的双层片芯；

5)双层片芯包控释衣膜

将半透性控释衣膜材料溶解在有机溶剂中，配置成浓度为1-10％溶液；同时，将处方量的致孔剂溶于水中，所述有机溶剂与水之间的重量比为9:1-99:1，将两者混合均匀加入增塑剂形成控释包衣液，将泊沙康唑片芯置于高效包衣锅内进行包衣，当达到预定增重后干燥除去多余溶剂；所述有机溶剂包括丙酮、乙醇、异丙醇和甲醇或者它们的混合物；

6)控释衣膜上打释药孔

采用激光打孔机对已进行包衣后的片芯含药层的一侧打释药孔，孔径直径范围0.5-1.2mm，即得到双层渗透泵控释片。