CN116270418B - 可溶性微针贴片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种仿生型气动可溶性微针贴片及其制备方法。所述可溶性微针贴片包括针尖和基底，所述针尖由针尖混悬液制备而成，所述针尖混悬液由含药高分子溶液、药物微粒和产气引发剂组成；所述含药高分子溶液由重酒石酸卡巴拉汀、微针骨架材料和溶剂制备得到，所述微针骨架材料选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；所述药物微粒由重酒石酸卡巴拉汀和高分子材料制备得到，所述高分子材料选自聚乙烯醇、透明质酸钠和葡聚糖中的至少一种；所述产气引发剂由能够通过酸碱反应产生二氧化碳的酸源和碱源组成。该可溶性微针贴片可以有效提高微针的载药量和经皮渗透吸收的能力，并且可以显著提高药物的生物利用度和作用时间。

Description

可溶性微针贴片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种共载游离药物和药物微粒的仿生型气动可溶性微针贴片及其制备方法。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD)是一种神经系统的退行性疾病，已成为老年人致死的主要因素之一。AD的临床表现以记忆和执行功能障碍、失语和失用、认知功能下降、人格和行为改变等全面性痴呆为特征，严重影响患者生活质量。迄今为止，AD的病因尚未明确。然而，随着世界人口老龄化加剧，AD患者数量呈逐年增长趋势。据相关研究报道，2018年全球AD患者人数约为0.5亿，而到2030年和2050将分别增至0.82亿和1.52亿。全球每年对AD的治疗费用甚至超过心脏疾病、肿瘤和中风等疾病，给家庭和社会带来沉重的经济负担。据统计，2015年AD人均医疗费用约19144.36美元，总计1.6774亿美元，并预计2030年达25.4亿美元。药物治疗是AD的主要治疗手段，开发高效的药物递送系统对于提升AD的治疗效率和干预AD的发病进展意义重大，具有巨大的临床应用前景。
目前，AD的治疗药物主要包括以下几类：(1)改善认知的药物，如胆碱酯酶抑制剂(如重酒石酸卡巴拉汀、多奈哌齐和石山碱甲等)和谷氨酸受体拮抗剂(美金刚)；(2)控制AD患者精神行为症状的药物，如抗精神病药(利培酮、奥氮平、喹硫平等)及抗抑郁药(帕罗西汀、氟西汀等)；(3)心境稳定剂，如丙戊酸钠；(4)抗焦虑药，如阿普唑仑、奥沙西泮等。口服和经皮给药是临床上服用抗AD药物的主要方式。然而，口服给药存在恶心、呕吐等胃肠道反应和吞咽困难等问题，而传统经皮给药如巴布贴剂存在药物难以透过皮肤角质层导致经皮递药效率低和生物利用度远不及理论预期，患者需要长期贴敷等问题，大大降低了患者顺应性。
可溶性微针是近年来备受关注的新型经皮给药制剂，由长度为25～2000μm的细小聚合物针尖集成在基座上组成。可溶性微针刺入皮肤后，聚合物针尖溶解释放药物，直接将药物递送到皮下组织，因而可以避免角质层屏障，较传统经皮给药制剂显著提高经皮递送效率。然而，传统可溶性微针贴片尚存在的一些共性问题严重限制了微针的临床应用：(1)载药量低，限制微针的实际应用；(2)药物在皮肤组织的扩散和渗透能力有限，导致生物利用度难以满足临床治疗需求；(3)药物快速释放，不能实现长效的药物治疗目的。
发明内容
基于此，本发明提供了一种仿生型气动可溶性微针贴片，该微针贴片共载游离药物和药物微粒，可以有效提高微针的载药量和经皮渗透吸收的能力，并且具有缓释药物的作用，可以显著提高药物的生物利用度和作用时间。
具体地，本发明包括如下技术方案。
一种可溶性微针贴片，包括针尖和基底，所述针尖由针尖混悬液制备而成，所述针尖混悬液由含药高分子溶液、药物微粒和产气引发剂组成；
所述含药高分子溶液由重酒石酸卡巴拉汀、微针骨架材料和溶剂制备得到，所述微针骨架材料选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；
所述药物微粒由重酒石酸卡巴拉汀和高分子材料制备得到，所述高分子材料选自聚乙烯醇、透明质酸钠和葡聚糖中的至少一种；
所述产气引发剂由能够通过酸碱反应产生二氧化碳的酸源和碱源组成。
在其中一些实施例中，所述微针骨架材料选自羟丙基纤维素、PVP K30和PVP K45中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述微针骨架材料为羟丙基纤维素和/或PVP K30。
在其中一些实施例中，所述药物微粒中的高分子材料选自聚乙烯醇1788和/或葡聚糖70。
在其中一些实施例中，所述产气引发剂的酸源为酒石酸和/或柠檬酸，所述产气引发剂的碱源为碳酸钠、碳酸钾和碳酸镁中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述产气引发剂为质量比为1：0.9-1.1的柠檬酸和碳酸钾的组合。
在其中一些实施例中，所述含药高分子溶液中重酒石酸卡巴拉汀、微针骨架材料和溶剂的质量比为1：1-10：10-14。
在其中一些实施例中，所述含药高分子溶液由重酒石酸卡巴拉汀、羟丙基纤维素和溶剂制备得到，所述重酒石酸卡巴拉汀、羟丙基纤维素和溶剂的质量比为1：2-3：10-14。
在其中一些实施例中，所述含药高分子溶液由重酒石酸卡巴拉汀、PVPK30和溶剂制备得到，所述重酒石酸卡巴拉汀、PVPK30和溶剂的质量比为1：7-8：10-14。
在其中一些实施例中，所述药物微粒中重酒石酸卡巴拉汀和高分子材料的质量比为1：1-1.5。
在其中一些实施例中，所述含药高分子溶液中的重酒石酸卡巴拉汀和所述药物微粒的质量比为1：0.4-3。
在其中一些实施例中，所述含药高分子溶液中的重酒石酸卡巴拉汀和所述药物微粒的质量比为1：0.4-2.2。
在其中一些实施例中，所述含药高分子溶液中的重酒石酸卡巴拉汀和所述药物微粒的质量比为1：1-1.5。
在其中一些实施例中，所述含药高分子溶液中的重酒石酸卡巴拉汀和所述产气引发剂的质量比为1：0.25-2.0。
在其中一些实施例中，所述含药高分子溶液中的重酒石酸卡巴拉汀和所述产气引发剂的质量比为1：1-1.5。
在其中一些实施例中，所述药物微粒的制备方法包括如下步骤：将所述重酒石酸卡巴拉汀溶于水中，再加入所述高分子材料，溶胀，搅拌，将所得溶液干燥，再将干燥后的混合物粉碎，过筛，即得所述药物微粒。
在其中一些实施例中，所述重酒石酸卡巴拉汀和水的质量体积比为1g：10-14mL。
在其中一些实施例中，制备所述药物微粒的干燥条件包括：压力为-0.07MPa～-0.095MPa，温度为50℃-60℃，时间为30h-40h。
在其中一些实施例中，所述过筛为过400目筛。
在其中一些实施例中，所述含药高分子溶液中的溶剂为无水乙醇。
在其中一些实施例中，所述基底由聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制备得到。
在其中一些实施例中，所述聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液的质量浓度为20-35％。
本发明还提供了上述的可溶性微针贴片的制备方法，包括如下技术方案。
一种上述的可溶性微针贴片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述药物微粒和产气引发剂加入所述含药高分子溶液中，搅拌分散，形成针尖混悬液；
(2)取所述针尖混悬液加入微针阴模表面的微孔并铺平，然后将微针阴模置于真空条件下保持一定时间；
(3)重复步骤(2)1次以上，然后刮除微针阴模表面多余的针尖混悬液，干燥；
(4)取用于制备基底的溶液铺平在步骤(3)干燥后的微针阴模表面并且完全覆盖微针阴模表面的微孔，离心，干燥，即得所述可溶性微针贴片。
在其中一些实施例中，步骤(2)所述真空的负压为-0.06MPa～-0.095MPa。
在其中一些实施例中，步骤(2)所述真空的负压为-0.078MPa～-0.095MPa。
在其中一些实施例中，步骤(2)所述保持一定时间为保持100s-150s。
在其中一些实施例中，步骤(3)所述重复步骤(2)1次以上为重复步骤(2)2-4次。
在其中一些实施例中，步骤(3)所述干燥为：35℃-45℃干燥1.5h-3h。
在其中一些实施例中，步骤(4)所述离心的条件包括：转速为3500rpm-4500rpm，时间为8min-12min。
对于传统的可溶性微针贴片，活性成分的高添加量会直接影响可溶性微针的机械性能，导致微针强度低和韧性差，使微针无法穿刺皮肤从而无法发挥功效，所以现有的可溶性微针大多存在载药量低的问题，这限制了可溶性微针的实际应用；另外，现有可溶性微针还存在药物的经皮渗透能力有限以及药物快速释放，不能实现长效药物治疗的缺陷。本发明为了解决传统可溶性微针的上述问题，将含有重酒石酸卡巴拉汀的药物微粒和产气引发剂加入含有重酒石酸卡巴拉汀游离药物的高分子溶液中，进而将其制备成共载游离药物和药物微粒的仿生型气动可溶性微针贴片。该可溶性微针贴片通过共载游离药物和微粒药物构建了一种类番石榴结构的气动微针递送系统，其中，游离药物充当番石榴的囊壁，可以快速释放药物并且使药物快速吸收入血从而快速缓解AD症状；微粒药物充当番石榴的囊瓣，可以持续释药1天及以上来延缓药物的作用时间，显著提高药物的治疗效果。此外，高浓度药物微粒还可以提高微针的载药量，与游离药物的非同步释放，可以在微针内部形成空穴结构，有利于皮肤组织间质液依靠毛细管作用灌注到微针内部，促进药物释放，并在皮肤局部形成一定的药物浓度梯度以促进药物经皮扩散和吸收，提高药物的经皮渗透和吸收能力，最终提高药物的生物利用度。另外，微针贴片中的产气引发剂在给药时会在皮肤局部产生气体，形成涡旋气流，推动药物渗透进入皮肤深层，从而可以进一步提高药物的经皮渗透效率。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明针对可溶微针载药量低、生物利用度低和作用时效短的瓶颈问题，在微针针尖液中添加药物微粒和产气颗粒，获得了一种番石榴仿生型气动微针贴片，该微针贴片能同步增加微针载药量、提高药物生物利用度和延长药物作用时间。其中，游离药物和药物微粒共载构建的番石榴仿生型结构，使游离药物快速吸收入血缓解病症的同时，药物微粒可以持续释药，从而可以延长药效时间，同时可以大大提高载药量和生物利用度，提高药物的治疗效果；配合产气颗粒的添加，可以进一步提高微针的经皮渗透能力和生物利用度，从而进一步提高药物的治疗效果。在各组分的协同配合下使本发明的气动可溶性微针可以同时提高微针的载药量、生物利用度和治疗时长，最终达到了减少给药次数，提高患者顺应性，提高治疗效果的目的，为阿尔兹海默症等神经退行性疾病提供了一种安全高效的治疗方式。
本发明的番石榴仿生型气动可溶性微针贴片的制备方法简单，原材料廉价易得，易于实现工业化生产，临床应用前景广泛。
附图说明
图1为不同载药微针的扫描电镜图。
图2为游离药物和微粒药物共载的气动微针的荧光分布图，其中，ICG代表游离药物，RhB代表药物微粒。
图3为不同微针骨架材料对载药微粒气动微针的脱模出针率的影响(n＝3)。
图4为离心微灌注法(A1-A4)和负压真空微灌注法(B1-B4)制备的载药微粒气动微针的光学显微镜图。
图5为离心转速和真空压力对载药微粒气动微针脱模出针率的影响(n＝3)。
图6为载药微粒骨架材料对微针脱模出针率(A)和微针形态(B)的影响，及载药微粒的含量对微针脱模出针率(C)的影响。
图7为不同气动引发剂组分(A)及用量(B)对载药微粒气动微针脱模出针率的影响(n＝3)。
图8为不同载药微针的载药量(n＝3)。
图9为Exelon和不同载药微针的体外累积经皮渗透率(n＝3)。
图10为Exelon和不同载药微针的药时曲线(n＝5)。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下实施例中所用微针阴模的制备方法如下：
采用计算机辅助设计(Autodesk ComputerAided Design，AutoCAD)技术进行微针模具的设计，设定微针高度(Height，H)为800μm、锥夹角(Cone angle，CA)为26°、锥基宽(Cone base width，CBW)为300μm。采用面投影微立体光刻3D打印法(3D-PuSL)制备微针阳模。
将型号为SP-6010的液体硅胶按液体硅胶A：液体硅胶B(w/w)为1：1配制微针阴模材料，将其在1200rpm的转速条件下搅拌5min，至液体硅胶A和液体硅胶B两组分混合均匀。将混合后的硅胶液体，缓慢注入微针阳模中，再将阳模至于真空干燥箱中，设置真空度为-0.08Mpa，静置15min使硅胶中的气泡完全排出。随后，将真空度调整为常压状态，设置温度为140±5℃，加热硅胶25min,使其交联固化。最后，将微针模具取出放置室温，脱模，即得微针阴模。
以下为具体实施例。
实施例1普通微针和气动微针的制备
1、针尖液的制备：
(1)载游离重酒石酸卡巴拉汀(RHT)的普通微针(F@RHT-MN)针尖溶液的制备：按表1所示处方组成制备，称取0.25g RHT加入3.0g无水乙醇中，于恒温振荡器30℃震荡15min直到完全溶解，再加入1.8g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)，于恒温振荡器30℃震荡12h至HPC和PVP K30溶胀完全，得到载游离RHT的高分子溶液，即针尖溶液。
(2)载游离RHT的气动微针(F@RHT-GMN)针尖混悬液的制备：按表1所示处方组成，称取0.15g K2CO3微粒(粒径不大于50μm)和0.15g柠檬酸(CA)置于(1)中所述载游离RHT的高分子溶液中，搅拌分散，形成针尖混悬液。
(3)RHT微粒(PVA@RHT)的制备：称取12g RHT加入120mL去离子水中,超声溶解10min，得到10％(g/mL)的RHT溶液，再加入15g聚乙烯醇(PVA1788),溶胀24h，再搅拌15min，得到均一的载药高分子溶液。随后，将该载药高分子溶液在-0.08Mpa的负压条件下55℃干燥36h。将干燥后的混合物粉碎，过400目筛，即得RHT微粒(PVA@RHT)。
(4)载游离RHT和RHT微粒的普通微针(F+P@RHT-MN)针尖混悬液的制备：按表1所示处方组成，称取0.3gPVA@RHT置于(1)中所述载游离RHT的高分子溶液中，搅拌分散，形成针尖混悬液。
(5)载游离RHT和RHT微粒的气动微针(F+P@RHT-GMN)针尖混悬液的制备：按表1所示处方组成，称取0.15g K2CO3微粒、0.15g柠檬酸和0.3gPVA@RHT置于(1)中所述载游离RHT的高分子溶液中，搅拌分散，形成针尖混悬液。
2、基底溶液的配制：精密称取聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)7.0g至50mL离心管中，加入无水乙醇21.0g使PVP K90溶解完全，即得基底溶液。
3、可溶性微针贴片的制备：(1)分别取上述不同微针的针尖液150μL，加入微针阴模表面的微孔并铺平。将微针阴模置于-0.08Mpa的负压真空条件下，保持120s。(2)重复步骤(1)3次，刮除微针阴模表面多余的针尖液，再将微针阴模置于40℃干燥2h。(3)随后，取0.5g基底溶液铺平在微针阴模表面并且完全覆盖微针阴模表面微孔，将微针阴模置于4000rpm条件下离心10min。离心完成后，将微针阴模在常温电子干燥柜中干燥12h。待完全干燥后，脱模即得微针样品。
4、微针形态：将制备好的四种微针样品，即载游离药物的普通微针(F@RHT-MN)、游离药物和微粒药物共载的普通微针(F+P@RHT-MN)、载游离药物的气动微针(F@RHT-GMN)、游离药物和微粒药物共载的气动微针(F+P@RHT-GMN)，采用扫描电镜观察微针的形态。
由图1所示，普通微针和气动微针均呈锥形，且针尖形态完整和排布规则，表明采用负压真空微灌注的加样方法可以制备形态良好的微针阵列。
5、类番石榴结构的表征：分别以吲哚菁绿(ICG)代替游离RHT，以罗丹明B(Rhodamine，RhB)代替药物微粒中的RHT，按本实施例的方法制备游离药物和微粒药物共载的气动微针。采用激光共聚焦观察荧光物质在气动微针中的分布。结果如图2所示：ICG的绿色荧光和RhB的红色荧光主要以镶嵌的方式分布于整个针尖，少量重合为黄色荧光，表明游离药物和药物微粒共载可以形成类番石榴结构的仿生型气动微针。
表1不同微针制剂的处方组成
实施例2以不同针尖骨架材料制备气动微针
1、载药针尖混悬液的配制：精密称取0.25g RHT于离心管中，加入3.0g无水乙醇溶解完全。按表2所示向离心管中分别加入聚合物羟丙基纤维素(HPC)、PVP K12、PVP K30、PVPK45作为针尖骨架材料，再将离心管置于恒温振荡器30℃震荡12h至骨架材料溶胀完全，获得含药高分子溶液。随后，精密称取0.15g粒径控制在50μm内的K2CO3微粒、0.15g柠檬酸及0.3g含有重酒石酸卡巴拉汀(RHT)的聚乙烯醇(PVA)微粒(即实施例1制备的PVA@RHT)置于含药高分子溶液中，搅拌至均匀分散，形成微粒混悬液，即得载药针尖混悬液。
表2微针骨架材料的种类及用量
2、基底溶液的配制：精密称取PVP K907.0 g至50mL离心管中，加入无水乙醇21.0g使PVP K90溶解完全，即得基底溶液。
3、载药微粒气动微针的制备：取150μL针尖混悬液铺平在微针阴模表面的微孔，将微针阴模置于-0.08Mpa的真空负压条件下120s，按照同样操作反复循环3次。刮除微针阴模表面多余的针尖混悬液，40℃干燥2h，再取0.5g基底溶液铺平在微针阴模表面并且完全覆盖微孔，4000rpm离心10min，干燥12h，待完全干燥后，脱模即得载药微粒的气动微针样品。
4、可溶性微针脱模出针率(demoulding percentage ofneedles，DNP)的测试：每组随机选取3片微针样品置于显微镜下观察，统计从不同材料制备的微针样品脱模后的针形完整的针尖数量。
其中，NT代表单片微针的形态完整的针尖数量，NS代表理论针尖数量。
不同骨架材料制备的气动微针的脱模出针率如图3所示，HPC、PVP K12、PVP K30、PVP K45为骨架材料的可溶性微针的脱模出针率分别为98.33％、22.5％、98.06％和91.91％。这主要是由于PVP K12相对分子量小，材料本身脆性大，同时装载药物微粒，容易导致微针在脱模过程中发生断裂；而纤维素类材料HPC膜材质地柔软，所制备的微针外观形态良好及脱模出针率较高。PVP K45的出针率低于PVP K30，这是由于材料分子量过大，增加了针尖混悬液的黏度，并且在真空负压条件下制备，无水乙醇加速挥发，急剧增加了针尖混悬液的黏度，一定程度上会影响针尖材料进入模具微孔中，从而降低了微针的脱模出针率。
实施例3以不同加样方法制备气动微针
本实施例对比了负压真空微灌注和离心微灌注技术对微针成型性的影响。负压真空微灌注主要依赖压力差和重力作用将针尖液灌注到模具中，离心微灌注主要依赖离心作用力和重力将针尖液灌注到模具中，其对针尖液的灌注效率会影响微针的成型性。
离心制备法：将实施例2配制好的载药针尖混悬液吸取适量置于微针阴模微孔表面并铺平。首先将微针阴模在2500rpm、3000rpm、3500rpm或4000rpm条件下离心5min，将针尖混悬液灌注至微孔中。进一步，除去多余的针尖混悬液，将微针阴模置于40℃鼓风干燥箱中干燥2h。随后，加入0.5g实施例2配制的基底溶液至完全覆盖模具表面微孔，将模具置于离心转杯中以4000rpm离心10min，取出至干燥器中，干燥12h后，脱模即得微针样品。
真空负压制备方法：将实施例2配制好的载药针尖混悬液吸取适量置于微针阴模微孔表面并铺平。首先将微针阴模置于真空干燥箱中，在真空负压为-0.06MPa、-0.07MPa、-0.08MPa或-0.09MPa条件下保持120s，按照同样操作重复3次，将针尖混悬液灌注到模具的微孔中。随后，按照离心制备法操作制备载药微粒的气动微针。
按实施例2的方法测试本实施例制备的气动微针的脱模出针率，以比较离心微灌注法和负压真空微灌注法对微针成型性的影响，结果如图4和图5所示。结果显示，负压真空微灌注法制备的微针针尖完整性的比例更高(图4)，这是由于负压真空微灌注法不会引起药物微粒与针尖骨架材料的分离，更有利于微针成型。离心转速和真空压力对载药微粒气动微针的脱模出针率的影响如图5所示：(1)2500rpm、3000rpm、3500rpm和4000rpm条件下微针的脱模出针率分别为21.94％、31.67％、35％和37.5％。由此可知，随着离心转速的增加，微针的脱模出针率虽有不同程度的提高，但是整体的脱模出针率均低于50％。(2)对于负压真空微灌注法制备的气动微针，真空负压力越大，微针的脱模出针率越大，当负压力条件为-0.08Mpa时，可溶性微针的脱模出针率达到98％以上。
实施例4以不同载药微粒骨架材料和不同载药微粒添加量制备气动微针
(1)将载药微粒的骨架材料聚乙烯醇(PVA1788)替换为透明质酸钠(HA，80KD)和葡聚糖(DEX70)，按照实施例1的方法制备游离药物和微粒药物共载的气动微针(F+P@RHT-GMN)，研究载药微粒的骨架材料对微针成型性和脱膜出针率的影响。
(2)以PVA1788为载药微粒的骨架材料，以不同载药微粒添加量按照实施例1的方法制备游离药物和微粒药物共载的气动微针(F+P@RHT-GMN)，研究载药微粒的加入量对微针成型性和脱模出针率的影响。
结果如图6所示。如图6中的A图所示，以HA、DEX和PVA为微粒骨架材料制备的可溶性微针的脱模出针率分别为60.83％、88.61％和98.61％。这主要是由于HA和DEX为亲水性材料，使得药物微粒在以乙醇为溶剂的针尖液中存在不同程度的聚集和沉降，进而影响针尖液顺利灌注进入微针阴模的微孔腔，造成微针脱模后的缺针或断针现象(图6中的B图)。因此，PVA最适于作为载药微粒的骨架材料制备气动微针。此外，PVA@RHT微粒在针尖液中的占比增加，其在针尖微孔腔中的体积占比也增大，使得针尖骨架材料进入针尖微孔腔的量减少，进而使得微针的成型性和机械强度降低，导致微针脱模过程中发生断针现象(图6中C图)。
实施例5以不同碱源和酸源及其不同配比制备气动微针
以K2CO3或Na2CO3为碱源，以酒石酸(Tartaric Acid，TA)或柠檬酸(Citric Acid，CA)为酸源，利用酸碱反应产生二氧化碳(CO2)作为气动微针的产气引发剂。照实施例1方法制备游离药物和微粒药物共载的气动微针(F+P@RHT-GMN)，按表3所示组分和配比加入气动引发剂，研究气动引发剂组成和比例对微针成型性和脱膜出针率的影响。
如图7中的A所示，按照表3S1～S4处方制备的气动微针的脱模出针率均高于80％，其中以K2CO3:CA＝0.15：0.15(w/w)为气动引发剂时，脱模出针率高达98.61％。进一步，按照表3处方S5～S8制备气动微针，研究K2CO3和CA在针尖液中的含量对微针脱模出针率的影响。结果表明，当气动引发剂在针尖液的占比过大时，不利于微针的针体脱模，脱模出针率会降低(图7中的B)。这主要是由于K2CO3以固体微粒形式加入针尖液中，其难以在无水乙醇中解离，与周围其它材料分子间作用力弱，因此气动引发剂的含量过高会增大微针的脆性，导致针尖在脱模时容易发生断裂。
表3气动引发剂组成及其配比
实施例6
按实施例1的方法制备载游离药物的普通微针(F@RHT-MN)、游离药物和微粒药物共载的普通微针(F+P@RHT-MN)、载游离药物的气动微针(F@RHT-GMN)、游离药物和微粒药物共载的气动微针(F+P@RHT-GMN)，并测定微针载药量。用手术刀小心地将针尖切下，并将针尖收集在离心管中，加入30％甲醇水溶液溶解针尖，再用0.22μm滤头过滤，最后采用高效液相色谱(HPLC)测定不同微针制剂中的RHT含量。色谱条件为：流动相为甲醇和0.05M磷酸氢二钠溶液(58:42，v/v)，流速为1mL/min，进样量为20μL，测定波长为214nm。
不同微针的载药量如图8所示：F@RHT-MN、F+P@RHT-MN、F@RHT-GMN和F+P@RHT-GMN的载药量分别为680μg、890μg、710μg和960μg，表明在微针中共载药物微粒可以显著提高微针的载药量，且气动微针可能由于气动引发剂颗粒的加入增加了微针的内部孔隙率，更有利于含药针尖溶液灌注到微针的孔腔，从而可以进一步提高微针载药量。
实施例7
采用Franz扩散池进行微针的体外透皮实验。取离体大鼠皮肤，用生理盐水清洗干净，钝性分离皮下脂肪组织，用滤纸吸干表面水分，再用圆形冲切刀片将大鼠皮肤分隔成直径约2.8cm的圆形皮肤备用。将F@RHT-MN、F+P@RHT-MN、F@RHT-GMN和F+P@RHT-GMN四组可溶性微针样品按压在离体大鼠皮肤上保持3min，再将皮肤固定在Franz扩散池上。取市售制剂艾斯能(Exelon)贴片作为对照组，用手术剪剪取适当面积的贴片，直接贴敷在离体大鼠皮肤表面，再将皮肤固定在Franz扩散池上。每个接收池加入7.5mL含有0.01％叠氮化钠的PBS缓冲液(pH＝5.8)作为溶出介质，搅拌速度为350rpm，温度为37±0.5℃。在给药10min，20min，40min，1h，2h，4h，8h，12h，24h和36h，从扩散池中取出1mL接收液，并补充等量的溶出介质。将接收液样品用0.22μm微孔滤膜过滤，采用HPLC法测定药物含量，计算累积药物经皮透过量，绘制药物的经皮渗透曲线。
微针和Exelon的药物累积经皮渗透曲线如图9所示，所有微针制剂的最终累积经皮渗透率均显著高于Exelon贴片组，且药物持续透过皮肤的时间也显著大于Exelon，表明微针通过克服皮肤角质层屏障，能更有效地提高药物经皮渗透能力和经皮吸收量。此外，不同微针的经皮渗透能力大小为：F+P@RHT-GMN(97.01％)>F@RHT-GMN(84.64％)>F+P@RHT-MN(79.88％)>F@RHT-MN(75.04％)，表明气动微针的累积经皮透过率显著高于普通微针，且游离药物和微粒药物共载微针的累积经皮透过率显著高于游离药物微针。这主要是由于气动微针产生的空穴作用和涡流效应可使微针快速溶解，产生局部明显的药物浓度梯度，促进药物渗透到皮肤更深处；而游离药物和微粒药物共载微针中的游离药物快速溶解，高浓度药物微粒与游离药物的非同步释放会导致共载微针形成孔腔，可以在微针内部形成空穴结构，有利于皮肤组织间质液通过毛细管作用渗透进入微针内部，进一步促进药物的释放，并在皮肤局部形成一定的药物浓度梯度以进一步促进药物经皮渗透扩散和吸收。
实施例8
以SD大鼠为实验动物模型，研究普通微针、气动微针和市售制剂艾斯能(Exelon)贴片的药代动力学行为。取25只雌性SD大鼠，随机分为5组，每组5只：Exelon贴片(0.7mgRHT)、载游离药物的普通微针(F@RHT-MN，0.7mg RHT)、游离药物和微粒药物共载的普通微针(F+P@RHT-MN，0.9mg RHT)、载游离药物的气动微针(F@RHT-GMN，0.7mg RHT)和游离药物和微粒药物共载的气动微针(F+P@RHT-GMN，0.9mg RHT)。去除大鼠背部毛发，将各组微针贴片以150N的力按压至皮肤并保持5min，再采用医用胶带将微针贴片固定在皮肤2h。Exelon在皮肤的贴片时间为24h。各组在给药后10min，20min，40min，1h，2h，4h，8h，12h，24h和36h眼眶采血至含有肝素的抗凝管中。将血样置于冷冻离心机中，5000rpm离心10min，分离血浆。将血浆分装到0.5mL离心管中并保存在-20℃备用。
血浆样品处理方法：取150μL血浆样本，加入50μL的马来酸氯苯那敏内标溶液(50.0ng/mL)，涡旋混匀30s，再向样品中加入200μL氢氧化钠溶液(1M)和2mL甲基叔丁基醚涡旋混匀。涡旋混合2min后，在3500rpm离心5min，将有机相转移并在40℃下使用氮气吹干。向残留物中加入150μL甲醇复溶，涡旋30s，再用0.22μm滤膜过滤，收集滤液并注入LC-MS系统。
LC-MS系统测定血药浓度：使用Agilent色谱仪Welch Boltimate的EXT-C18色谱柱(150mm×4.6mm,2.7μm)和超高效液相色谱(UPLC)系统对血样进行分离。分别采用甲醇和含0.1％甲酸的10mM乙酸铵水溶液作为流动相A和流动相B，其体积比为60:40(v/v)。设定流动相流速为0.6mL/min，色谱柱温度为25℃。使用AB API3200三重四极杆质谱仪配备电喷雾电离(ESI)源对样品进行分析，测定重酒石酸卡巴拉汀(RHT)的血药浓度。
不同制剂组的血药浓度-时间曲线如图10所示，由药时曲线获得的药动学参数如表4所示。与市售Exelon贴剂相比，四组可溶微针的血药浓度达峰时间为1h或2h，能够快速将RHT递送至大鼠体内。游离药物微针的最大峰浓度为73.80±5.72ng/mL，是市售制剂(36.08±6.30ng/mL)的两倍，说明同等剂量下可溶微针能高效快速地增加药物透皮吸收量，达到药物的治疗窗浓度；而市售贴剂的血药浓度上升缓慢，达峰时间为8h，这主要是由于皮肤角质层屏障阻碍RHT的经皮吸收和扩散入血。此外，气动微针的最大峰浓度和药时曲线下面积(AUC)显著高于市售贴剂和普通微针，且游离药物和药物微粒共载气动微针(F+P@RHT-GMN)的最大峰浓度和药时曲线下面积(AUC)显著高于游离药物微针，其不仅显著提高了药物的经皮递送效率和生物利用度，且可以在24h内持续释药，延长药物作用时间。
总之，本研究结果表明游离药物和药物微粒共载气动微针可以显著提高药物的生物利用度和作用时间，有利于解决传统透皮贴存在的共性问题，如生物利用度低、需要的药物剂量大和长时间在皮肤贴敷来达到一定的药效等，有望大大提高患者顺应性，具有潜在的临床应用前景。
表4贴片与不同微针制剂的药动学参数(n＝5)
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求书为准。

Claims (15)

1.一种可溶性微针贴片，包括针尖和基底，其特征在于，所述针尖由针尖混悬液制备而成，所述针尖混悬液由含药高分子溶液、药物微粒和产气引发剂组成；
所述含药高分子溶液由重酒石酸卡巴拉汀、微针骨架材料和溶剂制备得到，所述微针骨架材料选自羟丙基纤维素、PVP K30和PVP K45中的至少一种；
所述药物微粒由重酒石酸卡巴拉汀和高分子材料制备得到，所述高分子材料选自聚乙烯醇和葡聚糖中的至少一种；
所述产气引发剂由能够通过酸碱反应产生二氧化碳的酸源和碱源组成；
所述产气引发剂的酸源为酒石酸和/或柠檬酸，所述产气引发剂的碱源为碳酸钠、碳酸钾和碳酸镁中的至少一种；
所述含药高分子溶液中的重酒石酸卡巴拉汀和所述药物微粒的质量比为1：0.4-2.2；
所述可溶性微针贴片的制备方法包括如下步骤：
（1）将所述药物微粒和产气引发剂加入所述含药高分子溶液中，搅拌分散，形成针尖混悬液；
（2）取所述针尖混悬液加入微针阴模表面的微孔并铺平，然后将微针阴模置于真空条件下保持一定时间；
（3）重复步骤（2）1次以上，然后刮除微针阴模表面多余的针尖混悬液，干燥；
（4）取用于制备基底的溶液铺平在步骤（3）干燥后的微针阴模表面并且完全覆盖微针阴模表面的微孔，离心，干燥，脱模，即得所述可溶性微针贴片；
步骤（2）所述真空的负压为-0.078 MPa~-0.095 MPa。
2.根据权利要求1所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述微针骨架材料为羟丙基纤维素和/或PVP K30。
3.根据权利要求1所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述药物微粒中的高分子材料选自聚乙烯醇1788和/或葡聚糖70。
4.根据权利要求1所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述产气引发剂为质量比为1：0.9-1.1的柠檬酸和碳酸钾的组合。
5.根据权利要求1-4任一项所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述含药高分子溶液中重酒石酸卡巴拉汀、微针骨架材料和溶剂的质量比为1：1-10：10-14；和/或，
所述药物微粒中重酒石酸卡巴拉汀和高分子材料的质量比为1：1-1.5。
6.根据权利要求1-4任一项所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述含药高分子溶液中的重酒石酸卡巴拉汀和所述药物微粒的质量比为1：1-1.5；和/或，
所述含药高分子溶液中的重酒石酸卡巴拉汀和所述产气引发剂的质量比为1：0.25-2.0。
7.根据权利要求6所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述含药高分子溶液中的重酒石酸卡巴拉汀和所述产气引发剂的质量比为1：1-1.5。
8.根据权利要求1-4任一项所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述药物微粒的制备方法包括如下步骤：将所述重酒石酸卡巴拉汀溶于水中，再加入所述高分子材料，溶胀，搅拌，将所得溶液干燥，再将干燥后的混合物粉碎，过筛，即得所述药物微粒。
9.根据权利要求8所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述重酒石酸卡巴拉汀和水的质量体积比为1 g：10-14 mL。
10.根据权利要求8所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述干燥的条件包括：压力为-0.07 MPa~-0.095 MPa，温度为50℃-60℃，时间为30 h-40 h。
11.根据权利要求8所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述过筛为过400目筛。
12.根据权利要求1-4任一项所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述含药高分子溶液中的溶剂为无水乙醇；和/或，
所述基底由聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制备得到。
13.根据权利要求12所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液的质量浓度为20-35%。
14.一种权利要求1-13任一项所述的可溶性微针贴片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将所述药物微粒和产气引发剂加入所述含药高分子溶液中，搅拌分散，形成针尖混悬液；
（2）取所述针尖混悬液加入微针阴模表面的微孔并铺平，然后将微针阴模置于真空条件下保持一定时间；
（3）重复步骤（2）1次以上，然后刮除微针阴模表面多余的针尖混悬液，干燥；
（4）取用于制备基底的溶液铺平在步骤（3）干燥后的微针阴模表面并且完全覆盖微针阴模表面的微孔，离心，干燥，脱模，即得所述可溶性微针贴片；
步骤（2）所述真空的负压为-0.078 MPa~-0.095 MPa。
15.根据权利要求14所述的可溶性微针贴片的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述保持一定时间为保持100 s-150 s；和/或，
步骤（3）所述重复步骤（2）1次以上为重复步骤（2）2-4次；和/或，
步骤（3）所述干燥为：35℃-45 ℃干燥1.5 h-3 h；和/或，
步骤（4）所述离心的条件包括：转速为3500 rpm-4500 rpm，时间为8 min-12 min。
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