TW202322864A - 多層結構微針貼片及其製作方法 - Google Patents

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Abstract

本創作之微針貼片包含基底部和由基底部凸設成型之複數針體部，基底部由阻隔層及針底層所形成，各針體部由針尖層、阻隔層及針底層所形成，各針體部的阻隔層形成在相應針體部的針尖層和針底層間，基底部的阻隔層與針體部的阻隔層、基底部的針底層與針體部的針底層皆為一體成型結構；針尖層包含HA、PVP及第一醣類，阻隔層包含第二醣類、PVA及HP-β-CD，針底層包含第三醣類、PVA及HP-β-CD。所述微針貼片之阻隔層具有阻隔效果，避免針尖層的活性成分擴散至針底層，將其限制於針尖並控制攜帶量。

Description

多層結構微針貼片及其製作方法
本創作關於微針貼片結構及其製作方法，尤指一種醫美、醫藥或疫苗微針貼片及其製作方法。
經皮輸藥(transdermal drug delivery)為近年來受到矚目的一種投藥方式，其能利用非侵入性的投藥方式，讓活性物質(例如：藥物或疫苗)透過皮膚吸收而發揮藥效。經皮輸藥雖能避免口服投藥因消化系統及肝臟初級代謝的破壞，同時亦能免除皮下注射所造成之恐懼感及疼痛感，但由於皮膚的角質層同時具有疏水和帶負電荷之性質，故不適合透過傳統經皮輸藥系統傳遞水溶性藥物或水溶性疫苗。
針對上述問題，現有技術已發展出一種微針貼片，其基材上佈滿複數微米等級的針體，這些針體可刺穿皮膚的角質層，將藥物或疫苗輸送至表皮層而釋放。利用微針貼片投藥不僅能解決以往口服投藥或皮下注射所存在之諸多問題，更能將欲投遞的藥物或疫苗的類型拓展為脂溶性和水溶性之範疇，使前述不同類型的藥物和疫苗都能透過微針貼片上的針體直接輸送至表皮層或真皮層釋放藥效，而不會有疼痛感產生。
基於微針貼片的諸多優點，目前業界已積極投入微針貼片之開發。如台灣發明專利第201400140A號揭露一種鑲嵌式經皮藥物釋放貼片之製作方法，其一方面需先將包含藥物之生物可分解性高分子膠體灌膜，獲得複數生物可分解性載體，另一方面需先製作形成有複數突狀支持軸的支持基材，並於支持基材預先塗佈黏合劑；而後，再設法對準支持基材表面上之突狀支持軸與前述生物可分解性載體，並將其相互黏接，才能製得鑲嵌式經皮藥物釋放貼片。
然而，上述製程方法必須額外考慮支持基材上的複數突狀支持軸與複數載體之間的間距及對位問題，增加製程的困難度；且製作過程中另需預先經過塗佈黏合劑的步驟才能黏合支持基材和載體，無不增加製程的複雜度與生產成本。
此外，當微針貼片特別用於傳輸醫藥活性成分或疫苗活性成分時，如何控制醫藥活性成分或疫苗活性成分的攜帶量就變得相當重要。一般而言，微針貼片的針體長度在100微米(μm)至1000 μm之間，而依人體部位不同，皮膚的厚度並不均一，表皮層的厚度可僅為約30 μm至300 μm。若欲達成微針貼片之所攜帶活性物質量的預期效果，則需將所攜帶的活性物質侷限在近針尖處，以將活性物質準確釋放至欲作用的表皮層。若所攜帶的活性物質散佈於整根針體，則無法達成預期效果，在此情況下，若想達成預定效果則需額外增加所攜帶的活性物質含量，但此舉會造成活性物質的浪費。上述製程方法並未教示或暗示如何有效控制微針貼片中醫藥活性成分或疫苗活性成分的攜帶量，故現有之製程方法仍有其改進之必要。
有鑑於上述技術問題，本創作之目的在於有效侷限活性成分於微針針尖層並精準控制攜帶量，使其能用於製作醫藥微針貼片或疫苗微針貼片。
達成前述目的，本創作提供一種微針貼片，其包含一基底部和由基底部凸設成型之複數針體部，該基底部由一阻隔層以及一針底層所形成，各針體部由一針尖層、一阻隔層以及一針底層所形成，所述各針體部的阻隔層形成在相應的針體部的針尖層和針體部的針底層之間，其中，該基底部的阻隔層與該等針體部的阻隔層為一體成型之結構，該基底部的針底層與該等針體部的針底層為一體成型之結構；其中，各針體部的厚度為300 μm至1000 μm，該基底部的厚度為200 μm至400 μm；以該基底部的針底層朝向針體部的一尖端作為厚度量測線，該針體部的針底層和該針體部的阻隔層的厚度和相對於該針體部的厚度之比例為0.54至0.81；其中，該針尖層之材料包含玻尿酸、聚乙烯吡咯烷酮及一第一醣類，其中該玻尿酸的分子量介於2千道爾頓至50萬道爾頓，該玻尿酸相對於該聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1：0.8至1：2；該阻隔層的材料包含一第二醣類、聚乙烯醇及2-羥丙基-β-環糊精，其中該第二醣類相對於該聚乙烯醇的重量比為1：1.8至1：3，該第二醣類相對於該2-羥丙基-β-環糊精的重量比為1：1.8至1：3；該針底層之材料包含一第三醣類、聚乙烯醇及2-羥丙基-β-環糊精，其中該第三醣類相對於該聚乙烯醇的重量比為1：1.8至1：3，該第三醣類相對於該2-羥丙基-β-環糊精的重量比為1：1.8至1：3。
藉由同時控制微針貼片之針尖層、阻隔層及針底層等三層的成分、針體部之厚度、基底部之厚度以及針體部的針底層與阻隔層之厚度和相對於針體部之厚度之比例，能使阻隔層發揮阻隔效果，將活性成分侷限於針尖層、避免針尖層的活性成分擴散至針底層，故有利於控制微針貼片中活性成分的攜帶量，以達到預期效果。
依據本創作，所述「以該基底部的針底層朝向針體部的一尖端作為厚度量測線」係指針體部之尖端投影至基底部的投影點往針體部之尖端延伸的最短距離作為厚度量測線。更具體而言，基底部具有一相對於針體部之底面，而針體部之尖端投影至所述底面的投影點往針體部之尖端延伸的最短距離即為所述厚度量測線，應理解的是，於本說明書中所述基底部的針底層的厚度、針體部的針底層的厚度、針體部的阻隔層的厚度以及所述針尖層的厚度皆為沿著所述厚度量測線進行量測而得。
依據本創作，所述針尖層更包含甘油及聚山梨醇酯二十。
依據本創作，所述針尖層的第一醣類係選自於下列所組成之群組：葡萄糖、半乳糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖、乳糖、糊精、麥芽糊精、β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、葡聚糖及其組合物。
依據本創作，所述阻隔層的第二醣類係選自於下列所組成之群組：海藻糖、直鏈澱粉、支鏈澱粉、甲殼素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、幾丁聚醣及其組合物。
依據本創作，所述針底層的第三醣類係選自於下列所組成之群組：海藻糖、直鏈澱粉、支鏈澱粉、甲殼素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、幾丁聚醣及其組合物。
依據本創作，所述針尖層更包含活性成分。所述活性成分可為醫藥活性成分或疫苗活性成分。具體而言，醫藥活性成分可為小分子化合物、生物製劑、生物相似藥、蛋白質藥物、植物藥等。具體而言，疫苗活性成分可為減毒疫苗(attenuated vaccine)、去活化疫苗(inactivated vaccine)、類病毒顆粒(virus-like particle，VLP)、純化的次單位抗原(purified subunit antigen)、基因重組表現的抗原(recombinant antigen)、合成胜肽(synthetic peptide)、基因重組載體(recombinant vector)、基因疫苗(DNA vaccine)、核酸疫苗(nucleic acid vaccine)、黏膜免疫(mucosal immunization)、組合疫苗(combined vaccine)等疫苗。
依據本創作，所述微針貼片之針體部的機械強度皆大於0.058牛頓/針(N/needle)，使得本創作之微針貼片皆能穿刺角質層而不斷裂。較佳地，所述微針貼片之針體部的機械強度大於0.14 N/needle。更佳地，所述微針貼片之針體部的機械強度大於0.20 N/needle。
依據本創作，該玻尿酸相對於該第一醣類的重量比為1：5至1：8。
於其中一實施態樣中，所述針體部之厚度(即針體部之針長)為400 μm至1000 μm。於另一實施態樣中，所述針體部之厚度為600 μm至900 μm。
於其中一實施態樣中，所述針尖層厚度為170 μm至190 μm。於另一實施態樣中，所述針尖層厚度為210 μm至240 μm。於另一實施態樣中，所述針尖層厚度為170 μm至265 μm。於另一實施態樣中，所述針尖層厚度為200 μm至265 μm。
於其中一實施態樣中，所述基底部的阻隔層之厚度為110 μm至210 μm。應理解的是，此處所述之基底部的阻隔層係指在基底部凸設成型針體部之區域以外的部分。
於其中一實施態樣中，所述基底部的厚度為200 μm至360 μm。於另一實施態樣中，所述基底部的厚度為210 μm至360 μm。
於其中一實施態樣中，所述基底部的針底層、針體部的針底層和針體部的阻隔層的厚度和為550 μm至1100 μm。於另一實施態樣中，所述基底部的針底層、針體部的針底層和針體部的阻隔層的厚度和為570 μm至1100 μm。
依據本創作，前述微針貼片的製作方法包含以下步驟： 步驟(a)：提供一母模，該母模具有一基準面及複數孔洞，該等複數孔洞自該基準面向下凹設成型； 步驟(b)：將一針尖混合液填入該母模之該等複數孔洞內，其中該針尖混合液的固含量大於5重量百分比(wt%)且小於40 wt%，該針尖混合液包含玻尿酸、聚乙烯吡咯烷酮及一第一醣類，該玻尿酸的分子量介於2千道爾頓至50萬道爾頓，該玻尿酸相對於該聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1：0.8至1：2； 步驟(c)：將該針尖混合液乾燥為一針尖層，該針尖層之表面低於該母模之該基準面； 步驟(d)：將一阻隔混合液填入該母模之該等複數孔洞內，覆蓋針尖層及該母模之該基準面以使該阻隔混合液之液面高度與該母模之該基準面的垂直距離為600 μm至1500 μm，其中該阻隔混合液之固含量大於30 wt%且小於或等於45 wt%，該阻隔混合液包含一第二醣類、聚乙烯醇及2-羥丙基-β-環糊精，該第二醣類相對於該聚乙烯醇的重量比為1：1.8至1：3，且該第二醣類相對於該2-羥丙基-β-環糊精的重量比為1：1.8至1：3； 步驟(e)：將該阻隔混合液乾燥為一阻隔層，該阻隔層形成於該針尖層以及該母模之該基準面上； 步驟(f)：將一針底混合液填入該母模之該等複數孔洞內，覆蓋該等複數孔洞內之阻隔層及該母模之該基準面上之阻隔層，以使該針底混合液之液面高度與該母模之該基準面的垂直距離為450 μm至850 μm，其中該針底混合液的固含量大於或等於30 wt%至小於45 wt%，該針底混合液包含一第三醣類、聚乙烯醇及2-羥丙基-β-環糊精，該第三醣類相對於該聚乙烯醇的重量比為1：1.8至1：3，該第三醣類相對於該2-羥丙基-β-環糊精的重量比為1：1.8至1：3，且其中該針底混合液之固含量小於該阻隔混合液之固含量； 步驟(g)：將該針底混合液乾燥為一針底層，使該阻隔層黏合於該針尖層與該針底層之間；及 步驟(h)：自該母模卸下相互黏合之該針尖層、該阻隔層及該針底層，以獲得該微針貼片。
根據本創作微針貼片之製作方法，所製得的微針貼片能使活性成分侷限於針尖層，防止針尖層的活性成分擴散至針底層，故有利於精確控制微針貼片中活性成分的攜帶量，避免活性物質的浪費。
依據本創作，母模可為硬式母模，其硬式母模之材質可為玻璃、石英、矽晶圓、金屬、金屬氧化物、金屬合金；所述金屬材料可為鋁、銅或鎳，但並非僅限於此。於另一實施態樣中，母模可為軟式母模，其軟式母模之材質可為高分子、金屬箔(metal foil)或可撓式玻璃；所述高分子為聚二甲基矽氧烷(poly(dimethylsiloxane)，PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(poly(methyl methacrylate)，PMMA)、聚碳酸酯(polycarbonate，PC)、聚醚碸(polyethersulfone，PES)等，但並非僅限於此。
依據本創作，所述母模中孔洞的形狀可為圓錐形、方錐形或尖塔型，但並非僅限於此。於所述母模中，此母模具有一基準面及多個孔洞，各孔洞由基準面向下凹設成型。各孔洞之深度介於75 μm至1500 μm，較佳係介於150 μm至1200 μm，更佳係介於175 μm至1000 μm，再更佳係介於200 μm至1000 μm。各孔洞之最大寬度為38 μm至800 μm，較佳係介於75 μm至650 μm，更佳係介於85 μm至550 μm。
於所述微針貼片中，各針體部之針形可為圓錐形、方錐形或尖塔型，但並非僅限於此。
於所述微針貼片中，所述針體部之密度可介於每平方公分1針(needle/cm 2)至1000 needles/cm 2；較佳地為1 needle/cm 2至500 needles/cm 2。
依據本創作，所述針尖混合液更包含甘油及聚山梨醇酯二十。
依據本創作，以針尖混合液的總重量為基準，甘油的含量為0.005 wt%至0.2 wt%，且聚山梨醇酯二十的含量為0.001 wt%至0.1 wt%。
依據本創作，所述針尖混合液於25˚C、剪切率(shear rate)為1 s -1下所測得之黏度為8釐泊(centipoise，cP)至25000 cP，較佳地為8 cP至20000 cP。
依據本創作，所述阻隔混合液於25˚C、剪切率為1 s -1下所測得之黏度為5000 cP至220000 cP，較佳地為10000 cP至200000 cP，更佳地為30000 cP至200000 cP。
依據本創作，所述針底混合液於25˚C、剪切率為1 s -1下所測得之黏度為3000 cP至100000 cP，較佳地為5000 cP至100000 cP，更佳地為7000 cP至90000 cP。
依據本創作，所述針尖混合液、阻隔混合液及針底混合液皆可為高分子水溶液，而針尖混合液為含有活性成分之高分子水溶液。較佳地，針尖混合液之固含量為10 wt%至35 wt%。
依據本創作，針尖混合液、阻隔混合液及針底混合液中所含有之高分子材料可為具有溶解性(dissolvable)或澎潤性(swellable)之材料。更具體而言，其高分子材料可為生物可相容(biocompatible)之材料或生物可降解(biodegradable)之材料。舉例而言，前述高分子材料可為支鏈澱粉(amylopectin)、澱粉(starch)、玻尿酸鈉(sodium hyaluronate)、甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物(poly(methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride)，PMVE/MA)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose，CMC)、甲基纖維素(methylcellulose，MC)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose，HPC)、明膠(gelatin)、聚乙烯醇(poly(vinyl alcohol)，PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚乙醇酸(poly(glycolic acid)，PGA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)、幾丁聚醣(chitosan)或其等之組合，但並非僅限於此。於此，當高分子材料中包含葡萄糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖、糊精、麥芽糊精、β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、葡聚糖等時，能有利於提升微針貼片的機械強度。此外，於製作疫苗微針貼片時，前述葡萄糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖、糊精等也可作為抗原保護劑。
較佳地，前述(b)步驟可包含： 步驟(b1)：先將針尖混合液形成於母模上，再令針尖混合液流動至複數孔洞內，藉此令針尖混合液覆蓋母模之基準面及複數孔洞；以及 步驟(b2)：移除基準面上的針尖混合液，藉此令針尖混合液之液面與母模之基準面齊平。
依據本創作，在上述步驟(b)中，將針尖混合液填入母模之複數孔洞內的方法包含真空抽氣法及離心法。於其中一實施態樣，本創作可將針尖混合液和母模置於烘箱中抽氣，藉此令所述針尖混合液覆蓋母模的基準面及複數孔洞；於另一實施態樣，本創作可將所述針尖混合液與母模共同離心，藉此令針尖混合液覆蓋母模的基準面及複數孔洞。於此，烘箱中的壓力可控制在-700毫米水銀柱(mmHg)至-800 mmHg，較佳地為-710 mmHg至-760 mmHg。而離心步驟之轉速可控制在20倍重力(xg)至20000 xg，較佳地為20 xg至12000 xg。
較佳地，前述(d)步驟可包含： 步驟(d1)：先將阻隔混合液形成於母模上，再令阻隔混合液流動至複數孔洞內，藉此令阻隔混合液覆蓋母模之基準面及複數孔洞；以及 步驟(d2)：移除基準面上之阻隔混合液的一部分，以使阻隔混合液之液面高度與母模之基準面的垂直距離為600 μm至1500 μm。
依據本創作，在上述步驟(d)中，將阻隔混合液填入母模之複數孔洞內的方法包含真空抽氣法及離心法。於其中一實施態樣，本創作可將阻隔混合液和母模置於烘箱中抽氣，藉此令所述阻隔混合液覆蓋母模之基準面及複數孔洞；於另一實施態樣，本創作可將所述阻隔混合液和母模共同離心，藉此令阻隔混合液覆蓋母模之基準面及複數孔洞。於此，烘箱中的壓力可控制在-700 mmHg至-800 mmHg，較佳為-710 mmHg至-760 mmHg。而離心步驟之轉速可控制在20 xg至20000 xg，較佳為20 xg至12000 xg。
較佳地，前述(f)步驟可包含： 步驟(f1)：先將針底混合液形成於母模上，再令針底混合液流動至複數孔洞內，藉此令針底混合液覆蓋母模之基準面上之阻隔層及複數孔洞內之阻隔層；以及 步驟(f2)：移除基準面上之針底混合液的一部分，以使針底混合液之液面高度與母模之基準面的垂直距離為450 μm至850 μm。
依據本創作，在上述步驟(f)中，將針底混合液填入母模之複數孔洞內的方法包含真空抽氣法及離心法。於其中一實施態樣，本創作可將針底混合液和母模置於烘箱中抽氣，藉此令所述針底混合液覆蓋母模之基準面上之阻隔層及複數孔洞內之阻隔層；於另一實施態樣，本創作可將所述針底混合液和母模共同離心，藉此令針底混合液覆蓋母模之基準面上之阻隔層及複數孔洞內之阻隔層。於此，烘箱中的壓力可控制在-700 mmHg至-800 mmHg，較佳為-710 mmHg至-760 mmHg。而離心步驟之轉速可控制在20 xg至20000 xg，較佳為20 xg至12000 xg。
較佳的，前述步驟(b)、(d)及(f)可各自獨立採用狹縫式塗佈法(slit or slot die coating)、刮刀式塗佈法(blade coating)、斜板式塗佈法(slide coating)、浸漬塗佈法(dip coating)、噴墨印刷法(inkjet printing)噴嘴印刷法(nozzle printing)、點膠法(dispenser)或其搭配組合將針尖混合液、阻隔混合液及針底混合液形成於母模上，但並非僅限於上述方法。所述步驟(b)將針尖混合液形成於母模上的方法可與步驟(d)將阻隔混合液形成於母模上的方法、步驟(f)將針底混合液形成於母模上的方法相同或不同。較佳地，本創作微針貼片之製作方法可採用狹縫式塗佈法，將針尖混合液、阻隔混合液及針底混合液依序塗佈形成於母模上。更佳的，本創作微針貼片之製作方法採用點膠法，將針尖混合液、阻隔混合液及針底混合液依序形成於母模上。
於其中一實施態樣中，當步驟(b)選用狹縫式塗佈法塗佈針尖混合液時，其塗佈間隙可控制於1 μm至5000 μm、塗佈速度可控制於1公尺/分鐘(m/min)至100 m/min；上述製程參數可根據所選用之針尖混合液之特性及微針貼片之規格而加以調整。當步驟(d)選用狹縫式塗佈法塗佈阻隔混合液時，其塗佈間隙可控制於1 μm至3000μm、塗佈速度可控制於1 m/min至100 m/min。此外，當步驟(f)選用狹縫式塗佈法塗佈針底混合液時，其塗佈間隙可控制於1 μm至3000 μm、塗佈速度可控制於1 m/min至100 m/min；上述製程參數可根據所選用之阻隔混合液、針底混合液之特性及微針貼片之規格而加以調整。
較佳的，於前述步驟(b)中，塗佈間隙可控制於100 μm至5000 μm、塗佈速度可控制於1 m/min至100 m/min；於前述步驟(d)中，塗佈間隙可控制於100 μm至3000 μm、塗佈速度可控制於1 m/min至100 m/min；於前述步驟(f)中，塗佈間隙可控制於100 μm至3000 μm、塗佈速度可控制於1 m/min至100 m/min。
於本說明書中，所述「濕膜厚度」係指在所述母模中置入液體後，所述液體覆蓋母模之孔洞後的液面高度與母模之基準面的垂直距離。舉例而言，「阻隔混合液之濕膜厚度為600 μm至1500 μm」則代表阻隔混合液於填入母模之孔洞並覆蓋針尖層後，阻隔混合液之液面高度與母模之基準面的垂直距離為600 μm至1500 μm。較佳地，在上述步驟(d)中，阻隔混合液之液面高度與母模之基準面的垂直距離為600 μm至850 μm。
依據本創作，前述步驟(c)、(e)及(g)可採用冷凍乾燥或常溫乾燥之方式進行。較佳地，前述步驟(c)、(e)及(g)之乾燥溫度可控制在-80°C至100°C。更具體而言，當欲製作醫藥微針貼片時，前述步驟(c)、(e)及(g)之乾燥溫度可控制在-80°C至100°C，以避免100°C以上之乾燥溫度破壞醫藥活性成分的分子結構，而衍生活性成分失效之問題。另一方面，當欲製作疫苗微針貼片時，前述步驟(c)、(e)及(g)之乾燥溫度可控制在-80°C至40°C，以避免40°C以上之乾燥溫度導致疫苗失去活性。
於本說明書中，所述「針底混合液之濕膜厚度為450 μm至850 μm」代表針底混合液於填入母模之孔洞並覆蓋阻隔層後，針底混合液之液面高度與母模之基準面的垂直距離為450 μm至850 μm。較佳地，在上述步驟(f)中，針底混合液之液面高度與母模之基準面的垂直距離為450 μm至750 μm。
於應用上，藉由控制微針貼片之針長，該微針貼片於使用時能免於觸及真皮層下方之神經系統，故能降低使用者的恐懼感並且免除其疼痛感。
於本說明書中，由「小數值至大數值」表示的範圍，如果沒有特別指明，則表示其範圍係大於或等於該小數值且小於或等於該大數值。例如：厚度為300 μm至1000 μm，即表示厚度之範圍係「大於或等於300 μm且小於或等於1000 μm」。
以下列舉數種微針貼片之製作方法作為例示，說明本創作之實施方式；熟習此技藝者可經由本說明書之內容輕易地了解本創作所能達成之優點與功效，並且於不悖離本創作之精神下進行各種修飾與變更，以施行或應用本創作之內容。
試劑說明1. 玻尿酸(hyaluronic acid，HA)，代理商：景明化工股份有限公司，分子量10萬道爾頓。 2. 聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)，代理商：惠民製藥股份有限公司。 3. 蔗糖(sucrose)，代理商：景明化工股份有限公司。 4. 海藻糖(trehalose)，代理商：景明化工股份有限公司。 5. 聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)，代理商：沅笙應用材料股份有限公司。 6.  2-羥丙基-β-環糊精(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-β-CD)，購自尚科生醫實業有限公司，商品名稱為Cavitron W7 HP7 Pharm。 7. 甘油(glycerol)，代理商：景明化工股份有限公司。 8. 聚山梨醇酯二十(polysorbate 20，Tween 20)，購自玉霸企業有限公司，商品名稱為MASEMUL PS 20。
製備例：高分子材料
本創作先準備三種不同組成之高分子材料，以製備微針貼片之針尖層的針尖混合液、阻隔層的阻隔混合液及針底層的針底混合液。下表1顯示編號A、B及C之高分子材料的配方成分及其重量比例。 表1：高分子材料的配方成分及其重量比例
編號 高分子材料的配方成分及其重量比例
A 10萬道爾頓分子量的玻尿酸：聚乙烯吡咯烷酮：蔗糖=2：2：11
B 10萬道爾頓分子量的玻尿酸：聚乙烯吡咯烷酮：海藻糖=2：2：11
C 海藻糖：聚乙烯醇：2-羥丙基-β-環糊精=1：2：2
試驗例 1 ：黏度測試
在此試驗例中，秤取適量的高分子材料A、B及C分別溶於不同溶劑中，以製備不同固含量的針尖混合液、阻隔混合液及針底混合液，並依下表2所示視情況添加甘油及聚山梨醇酯二十(Tween 20)，得到各待測樣品。其中，高分子材料A溶於磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline，PBS)，而高分子材料B及C溶於去離子水中(deionized water，DI water)。以實施例1的針尖混合液為例，其包含10 wt%的高分子材料A、0.0067 wt%的甘油及0.011 wt%的聚山梨醇酯二十，其餘皆為PBS；再以實施例1的阻隔混合液為例，其包含40 wt%的高分子材料C及60 wt%的DI water；又以實施例1的針底混合液為例，其包含35 wt%的高分子材料C及65 wt%的DI water。
各待測樣品的黏度係以黏度計(儀器型號MCR302，購自Anton Paar)，於25˚C、1 s -1的剪切速率所測得。各待測樣品的黏度如下表2所示。
實施例 1 至 9 ：微針貼片
如表2所示，取用前述針尖混合液、阻隔混合液及針底混合液，再分別經如下所述之方法製成實施例1至9之微針貼片。
首先，取用具有一基準面及複數孔洞的母模，各孔洞由基準面向下凹設成型，且所述複數孔洞呈矩陣排列凹設於該母模上。該母模的材質為聚二甲基矽氧烷(PDMS)，母模上的孔洞密度為266孔/平方公分(holes/cm 2)，孔洞陣列範圍為1.5公分(cm)直徑圓形排列，各孔洞之形狀為方錐形。實施例1至8所選用母模的孔洞深度(即孔洞之尖端與母模基準面的垂直距離)約580 μm至620 μm，孔洞最大寬度(即孔洞與母模基準面齊平之水平面的最大內徑)約290 μm至310 μm；而實施例9所選用母模的孔洞深度(即孔洞之尖端與母模基準面的垂直距離)約880 μm至920 μm，孔洞最大寬度(即孔洞與母模基準面齊平之水平面的最大內徑)約440 μm至460 μm。
接著，利用點膠法，將體積為0.1毫升(ml)之針尖混合液滴於該母模上並且使該針尖混合液覆蓋該母模上的複數孔洞，隨後將裝有針尖混合液之母模置於真空烘箱中抽氣，使壓力降為-730 mmHg至-760 mmHg，藉此令針尖混合液自母模基準面上向下流動至母模的複數孔洞中，並覆蓋母模基準面及所有孔洞；於此，此步驟亦可採用離心方式完成；例如，將裝有針尖混合液之母模置於離心機中，以2300 xg之轉速持續離心6分鐘，使針尖混合液自母模基準面上向下流動至母模的複數孔洞中，並覆蓋母模基準面及所有孔洞。接著，再使用刮刀將母模基準面上的針尖混合液完全刮除，隨後再將裝有針尖混合液的母模置於30˚C、相對濕度為20%至65%之環境下持續乾燥1小時，藉此令針尖混合液乾燥為針尖層，且針尖層的表面低於母模基準面，從而獲得具有針尖層的母模。於此，實施例1至9之微針貼片之針尖層的厚度(乾膜厚度)係孔洞之尖端至針尖層表面的垂直距離，其中若針尖層的表面非一平整面，而是一向內凹的平面，則針尖層的厚度(乾膜厚度)為孔洞之尖端至針尖層表面最低點的垂直距離。實施例1至9之微針貼片之針尖層的厚度相對於母模孔洞深度之比例(即針尖層的厚度相對於針體部之厚度之比例)係列於下表3中。
接著，亦利用點膠法，將體積為0.8 ml之阻隔混合液滴於該具有針尖層的母模上並且使該阻隔混合液覆蓋其上的複數孔洞。之後，將裝有阻隔混合液的母模置於離心機中，以2300 xg之轉速持續離心6分鐘，使阻隔混合液自基準面向下流動至母模的複數孔洞中，並覆蓋母模基準面及所有孔洞中的針尖層。接著，再使用刮刀將母模基準面上的一部分阻隔混合液刮除，使得阻隔混合液的濕膜厚度如表2所示，舉例而言，若阻隔混合液的濕膜厚度為700 μm，即為阻隔混合液的液面至母模基準面之垂直距離為700 μm。之後，再將裝有阻隔混合液的母模置於30˚C、相對濕度為20%至65%之環境下持續乾燥24小時至48小時，藉此令阻隔混合液乾燥為阻隔層並黏合於針尖層以及母模基準面上，從而獲得具有針尖層及阻隔層的母模。
之後，同樣利用點膠法，將體積為0.8 ml之針底混合液滴於該具有針尖層及阻隔層的母模上並且使該針底混合液覆蓋其上的複數孔洞。之後，將裝有針底混合液之母模置於離心機中，以2300 xg之轉速持續離心40分鐘，使針底混合液自基準面向下流動至母模的複數孔洞中，並覆蓋母模基準面上之阻隔層及所有孔洞中的阻隔層。接著，再使用刮刀將母模基準面上的一部分針底混合液刮除，使得各實施例中之針底混合液的濕膜厚度如表2所示。之後，再將裝有針底混合液的母模置於30˚C、相對濕度為20%至65%之環境下持續乾燥24小時至48小時，藉此令針底混合液乾燥為針底層並黏合於阻隔層上，使針體部的阻隔層黏合於針尖層與針體部的針底層之間，從而獲得具有成品之母模。於此，以孔洞之尖端投影至針底層之表面的投影點向所述尖端延伸的最短距離作為厚度量測線，沿所述厚度量測線所測得實施例1至9之微針貼片之針體部的針底層和阻隔層的厚度和(即母模基準面至針尖層表面的垂直距離)相對於針體部的厚度(即母模孔洞的深度)之比例係如下表3所示；此外，實施例1至9之微針貼片之基底部的厚度(即針底層之表面至母模基準面的垂直距離)亦列於下表3中。
最後，自具有成品之母模卸下成品而得到實施例1至9之微針貼片。需說明的是，上述微針貼片的製作方法中，針尖混合液可包含醫藥活性成分或疫苗活性成分。
如圖1所示，本創作之微針貼片1包含基底部12和由基底部12凸設成型之複數針體部11，所述基底部12由基底部的阻隔層122以及基底部的針底層123所形成，各針體部11由針尖層111、針體部的阻隔層112以及針體部的針底層113所形成，而所述針體部的阻隔層112形成在針體部的針尖層111與針體部的針底層113之間，其中，所述基底部的阻隔層122與所述針體部的阻隔層112為一體成形之結構，所述基底部的針底層123與所述針體部的針底層113為一體成形之結構。厚度量測線L係以針體部之尖端投影至基底部相對於針體部之底面的投影點向所述尖端延伸的最短距離，用以作為量測基底部的針底層123之厚度H 123、針體部的針底層113之厚度H 113、針體部的阻隔層112之厚度H 112以及針尖層111之厚度H 111的基準線。如圖1所示，沿著厚度量測線L所量測得到的基底部的針底層123之厚度H 123等同於基底部的阻隔層122以及基底部的針底層123之厚度和，簡稱為基底部12的厚度；而沿著厚度量測線L所量測得到的針體部的針底層113之厚度H 113、針體部的阻隔層112之厚度H 112以及針尖層111之厚度H 111三者的厚度總和則為針體部11的厚度。實施例1至9之微針貼片之針體部的針底層113之厚度H 113和針體部的阻隔層112之厚度H 112的總和相對於母模孔洞深度之比例(即針體部之厚度)亦列於下表3中。此外，沿著厚度量測線L所量測得到的基底部的針底層123之厚度H 123、針體部的針底層113之厚度H 113以及針體部的阻隔層112之厚度H 112三者的總和為550 μm至1100 μm。
此外，為了進一步具體說明濕膜厚度所代表的意思，以下藉由所述微針貼片中阻隔層與針底層之製備流程為例並配合圖3A至圖3C進行說明。
如圖3A所示，一含有尖針層之母模30具有一基準面301、多個由所述基準面301向下凹設成型的孔洞302以及形成於所述孔洞302中的針尖層311。
接著，如圖3B所示，使一阻隔混合液32A注入所述孔洞302，並且覆蓋所述針尖層311的表面以及所述母模之基準面301，此時，所述阻隔混合液32A所具有的液面32B與母模之基準面301的垂直距離H1即為所述阻隔混合液32A之濕膜厚度。
接著，如圖3C所示，前述阻隔混合液隨後會於所述針尖層311的表面形成一針體部的阻隔層312以及於母模之基準面301形成一基底部的阻隔層322，隨後使一針底混合液33A注入所述孔洞302，並且覆蓋所述針體部的阻隔層312的表面以及所述基底部的阻隔層322的表面，此時，所述針底混合液33A所具有的液面33B與母模之基準面301的垂直距離H2即為所述針底混合液33A之濕膜厚度。
比較例 1 及 2 ：微針貼片
比較例1及2的微針貼片大致與上述製作實施例8的微針貼片之製法相同，不同之處在於比較例1及2之微針貼片的針底混合液的濕膜厚度與實施例8之微針貼片的針底混合液的濕膜厚度不同。 表2：製作實施例1至9之微針貼片時所採用的針尖混合液的組成及其黏度、阻隔混合液的組成及其黏度和濕膜厚度、以及針底混合液的組成及其黏度和濕膜厚度。
樣品編號 針尖混合液 阻隔混合液 針底混合液
高分子材料 固含量(wt%) 其他添加物(wt%) 黏度(cP) 高分子材料 固含量(wt%) 黏度(cP) 濕膜厚度(μm) 高分子材料 固含量(wt%) 黏度 (cP) 濕膜厚度(μm)
實施例1 A 10 甘油 (0.0067) Tween 20 (0.011) 15-65 C 40 106250-143750 600-700 C 35 30000-44000 640-720
實施例2 A 15 甘油 (0.01) Tween 20 (0.0165) 130-160 C 40 106250-143750 600-700 C 35 30000-44000 640-720
實施例3 A 20 甘油 (0.013) Tween 20 (0.022) 420-480 C 40 106250-143750 600-700 C 35 30000-44000 640-720
實施例4 A 25 甘油 (0.0167) Tween 20 (0.0275) 1480-1550 C 40 106250-143750 600-700 C 35 30000-44000 640-720
實施例5 A 30 甘油 (0.02) Tween 20 (0.03) 4750-5000 C 40 106250-143750 600-700 C 35 30000-44000 640-720
實施例6 A 35 甘油 (0.023) Tween 20 (0.0385) 8405-11300 C 40 106250-143750 600-700 C 35 30000-44000 640-720
實施例7 B 15 甘油 (0.01) Tween 20 (0.016) 130-160 C 40 106250-143750 600-700 C 35 30000-44000 640-720
實施例8 A 20 甘油 (0.013) Tween 20 (0.022) 420-480 C 40 106250-143750 600-700 C 35 30000-44000 480-520
實施例9 A 16.5 甘油 (0.011) Tween 20 (0.0182) 170-230 C 40 106250-143750 600-700 C 35 30000-44000 640-720
比較例1 A 20 甘油 (0.013) Tween 20 (0.022) 420-480 C 40 106250-143750 600-700 C 35 30000-44000 980-1020
比較例2 A 20 甘油 (0.013) Tween 20 (0.022) 420-480 C 40 106250-143750 600-700 C 35 30000-44000 1170-1230
表3：微針貼片實施例1至9之針尖層、阻隔層及針底層所採用的高分子材料、針尖層的厚度相對於針體部的厚度之比例、基底部的厚度、沿厚度量測線所測得之針體部的針底層和阻隔層厚度和相對於針體部的厚度之比例、機械強度以及防止擴散測試結果。
樣品編號 針尖層材料 針尖層厚度相對於針體部厚度之比例 阻隔層材料 針底層材料 基底部的厚度(μm) 沿厚度量測線所測得之針體部的針底層和阻隔層厚度和相對於針體部厚度之比例 機械強度 (N/needle) 防止擴散效果
實施例1 A 0.275-0.298 C C 260-360 0.702-0.725 0.14 ○
實施例2 A 0.282-0.315 C C 260-360 0.685-0.718 0.23 ○
實施例3 A 0.353-0.393 C C 260-360 0.607-0.647 0.29 ○
實施例4 A 0.368-0.398 C C 260-360 0.602-0.632 0.29 ○
實施例5 A 0.402-0.428 C C 260-360 0.572-0.598 0.27 ○
實施例6 A 0.42-0.457 C C 260-360 0.543-0.580 0.22 ○
實施例7 B 0.325-0.348 C C 260-360 0.652-0.675 0.22 ○
實施例8 A 0.353-0.393 C C 210-330 0.607-0.647 0.22 ○
實施例9 A 0.207-0.258 C C 220-350 0.742-0.793 0.3 ○
比較例1 A 0.353-0.393 C C 445-462 0.607-0.647 0.16 ╳
比較例2 A 0.353-0.393 C C 506-550 0.607-0.647 0.05 ╳
試驗例 2 ：微針貼片之 機械強度測試
將實施例1至9及比較例1及2的微針貼片置於防潮箱2天後，再以萬能材料測試機(儀器型號3343，購自INSTRON)測試各微針貼片的機械強度。於此試驗例中，位移設定為10毫米(mm)，並以66 mm/min之速度下進行壓縮試驗，同時以每秒收取500個壓縮應力值。實施例1至9及比較例1及2之微針貼片的機械強度係如上表3所示。
由上表3的結果可知，實施例1至9之微針貼片所具有的機械強度皆高於穿刺角質層而不斷裂所需要的機械強度(0.058 N/needle)，其中，實施例2至9之微針貼片所具有的機械強度更皆高於0.20 N/needle，而實施例9之微針貼片具有最佳的機械強度(0.3 N/needle)；反觀比較例2之微針貼片，其所具有的機械強度僅有0.05 N/needle，顯然難以穿刺角質層而容易斷裂，不利於微針貼片之施用。
試驗例 3 ：微針貼片之防止擴散效果測試
於此試驗例中，採用雙色螢光觀測方法，測試阻隔層是否有效防止針尖層的活性成分擴散至針底層，以控制微針貼片中針尖層的活性成分攜帶量。於製作實施例1至9及比較例1及2的微針貼片中，將綠色螢光29.6 微克/毫升添加至針尖混合液，並將紅色螢光29.6 微克/毫升添加至針底混合液。待製得實施例1至9及比較例1及2的微針貼片後，將各微針貼片置於倒立式螢光顯微鏡(儀器型號NIB410-FL，購自NEXCOPE)下觀察各層體之間是否發生擴散作用。若針底層在利用倒立式螢光顯微鏡觀察下仍呈現紅色螢光，表示針尖層的綠色螢光未擴散(參看附件一，其為實施例3之測試結果)，如圖1的微針貼片1之針體部11所示，其中，針體部的阻隔層112具有阻隔效果，能將活性成分侷限在針尖層111，故於上表3中以「○」表示；若針底層呈現橘黃色螢光，表示針尖層的綠色螢光已擴散至針底層並與針底層的紅色螢光混合所致(參看附件二，其為比較例1之測試結果)，如圖2的微針貼片2之針體部21所示，其中，針體部的阻隔層212不具有阻隔效果，使得活性成分由針尖層211擴散至基底部的針底層223，故於上表3中以「╳」表示。
由上表3的結果可知，實施例1至9之微針貼片皆能夠有效防止活性成分由針尖層擴散至針底層；反觀比較例1及2之微針貼片，該等組別皆無法防止活性成分由針尖層擴散至針底層，尤其，即便比較例2之微針貼片具有可穿刺角質層之機械強度，但其仍然無法防止活性成分由針尖層擴散至針底層，進而影響施用含有活性成分之微針貼片的療效。
綜上所述，本創作藉由控制了針尖層、阻隔層與針底層的組成成分以及該等層體的厚度，所獲得之微針貼片不僅具有良好的機械強度而有利於微針貼片之施用，同時還能夠有效防止活性成分由針尖層擴散至針底層，進而能夠將所攜帶活性物質侷限在近針尖處，以將活性物質準確釋放至欲作用的部位，可確保達到預定的療效。
1:微針貼片 11:針體部 111:針尖層 112:針體部的阻隔層 113:針體部的針底層 12:基底部 122:基底部的阻隔層 123:基底部的針底層 L:厚度量測線 H 111:針尖層之厚度 H 112:針體部的阻隔層之厚度 H 113:針體部的針底層之厚度 H 123:基底部的針底層之厚度 2:微針貼片 21:針體部 211:針尖層 212:針體部的阻隔層 213:針體部的針底層 22:基底部 222:基底部的阻隔層 223:基底部的針底層 30:具有針底層之母模 301:母模之基準面 302:孔洞 311:針尖層 312:針體部的阻隔層 322:基底部的阻隔層 32A:阻隔混合液 32B:阻隔混合液之液面 33A:針底混合液 33B:針底混合液之液面 H1:垂直距離 H2:垂直距離
圖1係說明實施例之微針貼片中阻隔層具有預期的阻隔效果的示意圖。
圖2係說明比較例之微針貼片中阻隔層不具有預期的阻隔效果的示意圖。
圖3A至圖3C係說明濕膜厚度於本說明書中所代表之意義的示意圖。
無。
1:微針貼片
11:針體部
111:針尖層
112:針體部的阻隔層
113:針體部的針底層
12:基底部
122:基底部的阻隔層
123:基底部的針底層
L:厚度量測線
H111:針尖層之厚度
H112:針體部的阻隔層之厚度
H113:針體部的針底層之厚度
H123:基底部的針底層之厚度

Claims (16)

  1. 一種微針貼片，其包含一基底部和由基底部凸設成型之複數針體部，該基底部由一阻隔層以及一針底層所形成，各針體部由一針尖層、一阻隔層以及一針底層所形成，所述各針體部的阻隔層形成在相應的針體部的針尖層和針體部的針底層之間，其中，該基底部的阻隔層與該等針體部的阻隔層為一體成型之結構，該基底部的針底層與該等針體部的針底層為一體成型之結構；其中，各針體部的厚度為300微米至1000微米，該基底部的厚度為200微米至400微米；以該基底部的針底層朝向針體部的一尖端作為厚度量測線，該針體部的針底層和該針體部的阻隔層的厚度和相對於該針體部的厚度之比例為0.54至0.81； 其中，該針尖層之材料包含玻尿酸、聚乙烯吡咯烷酮及一第一醣類，其中該玻尿酸的分子量介於2千道爾頓至50萬道爾頓，該玻尿酸相對於該聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1：0.8至1：2；該阻隔層之材料包含一第二醣類、聚乙烯醇及2-羥丙基-β-環糊精，其中該第二醣類相對於該聚乙烯醇的重量比為1：1.8至1：3，該第二醣類相對於該2-羥丙基-β-環糊精的重量比為1：1.8至1：3；該針底層之材料包含一第三醣類、聚乙烯醇及2-羥丙基-β-環糊精，其中該第三醣類相對於該聚乙烯醇的重量比為1：1.8至1：3，該第三醣類相對於該2-羥丙基-β-環糊精的重量比為1：1.8至1：3。
  2. 如請求項1所述之微針貼片，其中該針尖層更包含甘油及聚山梨醇酯二十。
  3. 如請求項1或2所述之微針貼片，其中該第一醣類係選自於下列所組成之群組：葡萄糖、半乳糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖、乳糖、糊精、麥芽糊精、β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、葡聚糖及其組合物；該第二醣類係選自於下列所組成之群組：海藻糖、直鏈澱粉、支鏈澱粉、甲殼素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、幾丁聚醣及其組合物；該第三醣類係選自於下列所組成之群組：海藻糖、直鏈澱粉、支鏈澱粉、甲殼素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、幾丁聚醣及其組合物。
  4. 如請求項3所述之微針貼片，其中該針尖層包含一活性成分，該活性成分包含減毒疫苗、去活化疫苗、類病毒顆粒、純化的次單位抗原、基因重組表現的抗原、合成胜肽、基因重組載體、基因疫苗、核酸疫苗、黏膜免疫或組合疫苗。
  5. 如請求項1所述之微針貼片，其中該玻尿酸相對於該第一醣類的重量比為1：5至1：8。
  6. 一種製造如請求項1至5中任一項所述之微針貼片的方法，包含以下步驟： 步驟(a)：提供一母模，該母模具有一基準面及複數孔洞，該等複數孔洞自該基準面向下凹設成型； 步驟(b)：將一針尖混合液填入該母模之該等複數孔洞內，其中該針尖混合液的固含量大於5重量百分比且小於40重量百分比，該針尖混合液包含玻尿酸、聚乙烯吡咯烷酮及一第一醣類，該玻尿酸的分子量介於2千道爾頓至50萬道爾頓，該玻尿酸相對於該聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1：0.8至1：2； 步驟(c)：將該針尖混合液乾燥為一針尖層，該針尖層之表面低於該母模之該基準面； 步驟(d)：將一阻隔混合液填入該母模之該等複數孔洞內，覆蓋該針尖層及該母模之該基準面以使該阻隔混合液之液面高度與該母模之該基準面的垂直距離為600微米至1500微米，其中該阻隔混合液之固含量大於30重量百分比且小於或等於45重量百分比，該阻隔混合液包含一第二醣類、聚乙烯醇及2-羥丙基-β-環糊精，該第二醣類相對於該聚乙烯醇的重量比為1：1.8至1：3，且該第二醣類相對於該2-羥丙基-β-環糊精的重量比為1：1.8至1：3； 步驟(e)：將該阻隔混合液乾燥為一阻隔層，該阻隔層形成於該針尖層以及該母模之該基準面上； 步驟(f)：將一針底混合液填入該母模之該等複數孔洞內，覆蓋該等複數孔洞內之阻隔層及該母模之該基準面上之阻隔層，以使該針底混合液之液面高度與該母模之該基準面的垂直距離為450微米至850微米，其中該針底混合液的固含量大於或等於30重量百分比至小於45重量百分比，該針底混合液包含一第三醣類、聚乙烯醇及2-羥丙基-β-環糊精，該第三醣類相對於該聚乙烯醇的重量比為1：1.8至1：3，該第三醣類相對於該2-羥丙基-β-環糊精的重量比為1：1.8至1：3，且其中該針底混合液之固含量小於該阻隔混合液之固含量； 步驟(g)：將該針底混合液乾燥為一針底層，使該阻隔層黏合於該針尖層與該針底層之間；及 步驟(h)：自該母模卸下相互黏合之該針尖層、該阻隔層及該針底層，以獲得該微針貼片。
  7. 如請求項6所述之製造微針貼片的方法，其中該針尖混合液更包含甘油及聚山梨醇酯二十。
  8. 如請求項7所述之製造微針貼片的方法，其中以該針尖混合液的總重量為基準，該甘油的含量為0.005重量百分比至0.2重量百分比，且該聚山梨醇酯二十的含量為0.001重量百分比至0.1重量百分比。
  9. 如請求項7所述之製造微針貼片的方法，其中該針尖混合液的黏度為8釐泊至25000釐泊。
  10. 如請求項7所述之製造微針貼片的方法，其中該阻隔混合液的黏度為5000釐泊至220000釐泊。
  11. 如請求項7所述之製造微針貼片的方法，其中該針底混合液的黏度為3000釐泊至100000釐泊。
  12. 如請求項6所述之製造微針貼片的方法，其中在該步驟(b)中，該玻尿酸相對於該第一醣類的重量比為1：5至1：8。
  13. 如請求項6所述之製造微針貼片的方法，其中在該步驟(d)中，該阻隔混合液之液面高度與該母模之該基準面的垂直距離為600微米至850微米。
  14. 如請求項6至13中任一項所述之製造微針貼片的方法，其中該第一醣類係選自於下列所組成之群組：葡萄糖、半乳糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖、乳糖、糊精、麥芽糊精、β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、葡聚糖及其組合物；該第二醣類係選自於下列所組成之群組：海藻糖、直鏈澱粉、支鏈澱粉、甲殼素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、幾丁聚醣及其組合物；該第三醣類係選自於下列所組成之群組：海藻糖、直鏈澱粉、支鏈澱粉、甲殼素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、幾丁聚醣及其組合物。
  15. 如請求項6所述之製造微針貼片的方法，其中在該步驟(b)中，將該針尖混合液填入該母模之該等複數孔洞內的方法包含真空抽氣法及離心法；在該步驟(d)中，將該阻隔混合液填入該母模之該等複數孔洞內的方法包含真空抽氣法及離心法；且在該步驟(f)中，將該針底混合液填入該母模之該等複數孔洞內的方法包含真空抽氣法及離心法。
  16. 如請求項6所述之製造微針貼片的方法，其中該針尖混合液包含一活性成分，該活性成分包含減毒疫苗、去活化疫苗、類病毒顆粒、純化的次單位抗原、基因重組表現的抗原、合成胜肽、基因重組載體、基因疫苗、核酸疫苗、黏膜免疫或組合疫苗。
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