ES2817249T3 - Matrices de microagujas obtenidas mediante disolución y colada que contienen un principio activo - Google Patents

Matrices de microagujas obtenidas mediante disolución y colada que contienen un principio activo Download PDF

Info

Publication number
ES2817249T3
ES2817249T3 ES13163822T ES13163822T ES2817249T3 ES 2817249 T3 ES2817249 T3 ES 2817249T3 ES 13163822 T ES13163822 T ES 13163822T ES 13163822 T ES13163822 T ES 13163822T ES 2817249 T3 ES2817249 T3 ES 2817249T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mold
solution
matrix
dispensing
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13163822T
Other languages
English (en)
Inventor
Parminder Singh
Robert Wade Worsham
Joseph Trautman
Steven Kelmm
Danir Bayramov
Guohua Chen
Danny Bowers
Andy Kelmm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Corium LLC
Original Assignee
Corium LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Corium LLC filed Critical Corium LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2817249T3 publication Critical patent/ES2817249T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A61K38/385—Serum albumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0061—Methods for using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/0007—Special media to be introduced, removed or treated introduced into the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/07—Proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/30—Vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2207/00—Methods of manufacture, assembly or production
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/32—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles
    • A61M5/3295—Multiple needle devices, e.g. a plurality of needles arranged coaxially or in parallel
    • A61M5/3298—Needles arranged in parallel

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Un método para formar una matriz de microprotusiones, que comprende: (a) dispensar en un molde que tiene una matriz de cavidades correspondientes al negativo de las microprotusiones una solución que comprende: (i) un polímero, (ii) un principio activo, y (iii) un disolvente, dicha solución dispensada en una cantidad suficiente para llenar las cavidades de las microprotusiones, dicha dispensación efectuada en una atmósfera que comprende un gas que pasa más fácilmente a través de la solución que el aire; (b) secar la solución para eliminar el disolvente; y (c) desmoldar una matriz de microprotusiones del molde.

Description

DESCRIPCIÓN
Matrices de microagujas obtenidas mediante disolución y colada que contienen un principio activo
Campo técnico
La presente invención se refiere en general a la administración de fármacos empleando microagujas u otras microproyecciones.
Antecedentes
Las matrices de microagujas se propusieron como un modo de administración de fármacos a través de la piel en los años 70, por ejemplo en la patente de Estados Unidos con n.° 3964482, ya expirada. Las matrices de microagujas pueden facilitar el paso de los fármacos a la piel humana u otras membranas biológicas, o a través de ellas, en circunstancias en las que no es adecuada la administración transdérmica habitual. Las matrices de microagujas se pueden usar también para tomar muestras de fluidos que se encuentran en las proximidades de una membrana biológica, tal como el fluido intersticial, que después se analiza para determinar la presencia de biomarcadores. En los últimos años ha llegado a ser más factible la fabricación de matrices de microagujas de una manera que hace económicamente posible su uso generalizado. La patente de Estados Unidos con n.° 6451 240 divulga algunos métodos de fabricación de matrices de microagujas. Si las matrices son suficientemente económicas, por ejemplo, se pueden comercializar como dispositivos desechables. Puede ser preferible un dispositivo desechable a uno reutilizable a fin de evitar la cuestión de la integridad del dispositivo comprometida por el uso previo y para evitar la posible necesidad de esterilizar de nuevo el dispositivo después de cada uso y de mantenerlo en almacenamiento controlado.
A pesar del enorme esfuerzo inicial en la fabricación de matrices de microagujas de silicio o metales, hay ventajas significativas para las matrices de polímeros. La patente de Estados Unidos con n.° 6451 240 divulga algunos métodos de fabricación de matrices de microagujas poliméricas. Las matrices producidas fundamentalmente a partir de polímeros biodegradables presentan ciertas ventajas. La patente de Estados Unidos con n.° 6945952 y las solicitudes de patente publicadas en Estados Unidos con n.os 2002/0082543 y 2005/0197308 incluyen alguna discusión sobre matrices de microagujas preparadas a partir de polímeros biodegradables. Se puede encontrar una descripción detallada de la fabricación de una matriz de microagujas de ácido poliglicólico en el documento Jung-Hwan Park et al. "Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics, and transdermal drug delivery," J. of Controlled Release, 104: 51-66 (2005). El documento WO 2004000389 (A2) divulga un sistema que comprende una fuente de disolvente y una matriz que tiene una pluralidad de microperforadores que se disuelve rápidamente en contacto con el disolvente. El documento WO 2004024224 (A1) divulga microperforadores porosos, preferentemente en una matriz de múltiples perforadores empleada para la administración de un fármaco, en la que los microperforadores se pueden disolver in situ.
A pesar de estos esfuerzos, sigue existiendo la necesidad de encontrar métodos más simples y mejores para la fabricación de matrices poliméricas y, particularmente, matrices hechas de polímeros biodegradables. En particular, se desea un método que trabaje a una temperatura relativamente baja de modo que se puedan administrar principios activos sensibles a la temperatura por medio de dichas matrices.
Sumario de la invención
La invención proporciona un método para formar una matriz de microprotusiones, que comprende: (a) dispensar en un molde que tiene una matriz de cavidades correspondientes al negativo de las microprotusiones una solución que comprende: (i) un polímero, (ii) un principio activo y (iii) un disolvente, dicha solución dispensada en una cantidad suficiente para llenar las cavidades de las microprotusiones, dicha dispensación efectuada en una atmósfera que comprende un gas que pasa más fácilmente a través de la solución que el aire; (b) secar la solución para eliminar el disolvente; y (c) desmoldar una matriz de microprotusiones del molde.
Figuras
La figura 1 es un gráfico ilustrativo de la eficacia de la penetración en la piel de las matrices descritas en el ejemplo 11.
La figura 2 es una micrografía de barrido electrónico de una microaguja producida mediante procedimientos descritos en el presente documento.
La figura 3 muestra esquemáticamente una cavidad de un molde que se llena por medio de gotitas. La figura no es a escala y, en particular, la cavidad y las gotitas se muestran con una escala muy diferente con respecto al cabezal dispensador y al aparato que mueve el cabezal dispensador.
La figura 4 muestra esquemáticamente en una sección transversal una microproyección en la que el diámetro de la microproyección disminuye más rápidamente con la distancia desde el plano más próximo a la base en comparación con el más alejado de la base.
Las figuras 5A-5C muestran esquemáticamente en una sección transversal cinco tipo ilustrativos de matrices de microproyecciones.
La figura 6 muestra esquemáticamente posibles formas de la capa que comprende las puntas de las microagujas después de la colada.
Descripción detallada de las realizaciones preferentes
Antes de describir con detalle la presente invención, se ha de entender que la terminología usada en el presente documento tiene como fin describir realizaciones particulares solamente y no pretende ser limitante.
Tal como se usan en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno", "una", "el" y "la" incluyen tanto los referentes en singular como en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así pues, por ejemplo, la referencia a "un principio activo" incluye una pluralidad de principios activos así como un único principio activo, y la referencia a "una temperatura" incluye una pluralidad de temperaturas así como una única temperatura.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se pretende que cada valor intermedio entre el límite inferior y el superior de ese intervalo y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo establecido esté incluido en la presente descripción. Por ejemplo, si se establece un intervalo de 1 pm a 8 pm, se pretende divulgar también 2 pm, 3 pm, 4 pm, 5 pm, 6 pm y 7 pm, así como el intervalo de valores superiores a o iguales a 1 pm y el intervalo de valores menores o iguales a 8 pm.
En esta solicitud, con frecuencia se hace referencia a "la piel" como la membrana biológica a través de la cual se administra el principio activo. Los expertos en la técnica entenderán que, en la mayoría o en la totalidad de los casos, se aplican los mismos principios inventivos a la administración a través de otras membranas biológicas tales como las que recubren el interior de la boca, el tracto gastrointestinal o la barrera hematoencefálica, u otros tejidos corporales u órganos o membranas biológicas que están expuestos o son accesibles durante la cirugía o durante procesos como una laparoscopia o una endoscopia.
En la presente solicitud también se hace referencia a "las microagujas" como el tipo de microprotusión o microproyección que se está empleando. Los expertos en la técnica entenderán que, en muchos casos, se aplican los mismos principios inventivos al uso de otras microprotusiones o microproyecciones para penetrar en la piel o en otras membranas biológicas. Otras microprotusiones o microproyecciones pueden incluir, por ejemplo, microcuchillas como las descritas en la patente de Estados Unidos con n.° 6,219,574 y la solicitud de patente en Canadá con n.° 2,226,718, y microagujas con filo como las descritas en la patente de Estados Unidos con n.° 6652478.
En general, es preferente que las microproyecciones tengan una altura de al menos aproximadamente 100 pm, al menos aproximadamente 150 pm, al menos aproximadamente 200 pm, al menos aproximadamente 250 pm o al menos aproximadamente 300 pm. En general, también es preferente que las microproyecciones tengan una altura de no más de aproximadamente 1 mm, no más de aproximadamente 500 pm, no más de aproximadamente 300 pm o, en algunos casos, no más de aproximadamente 200 pm o 150 pm. Las microproyecciones pueden tener una relación de aspecto de al menos 3:1 (la altura con respecto al diámetro en la base), al menos aproximadamente 2:1 o al menos aproximadamente 1:1. Una forma particularmente preferente para las microproyecciones es un cono con un fondo poligonal, por ejemplo hexagonal o en forma de rombo. Otras posibles formas de las microproyecciones se muestran, por ejemplo, en la solicitud de patente publicada en Estados Unidos con n.° 2004/0087992. En algunos casos, las microproyecciones pueden tener una forma que es más gruesa hacia la base, por ejemplo microproyecciones que tienen más o menos el aspecto de un embudo o, más en general, en las que el diámetro de la microproyección crece más rápido que linealmente con la distancia al extremo distal de la microproyección. Tal forma puede, por ejemplo, facilitar el desmoldeo. La figura 4 muestra esquemáticamente en una sección transversal una microproyección 40 de este tipo. Como se puede observar en esta figura, el diámetro D de la intersección de la microproyección con un plano paralelo a la base 46 disminuye a medida que el plano se aleja de la base 46. Además, este diámetro disminuye más rápidamente cerca de la base, en la zona 44, que más lejos de la base, en la zona 42.
Cuando las microproyecciones son más gruesas hacia la base, una porción de la microproyección adyacente a la base, que se puede denominar "soporte", se puede diseñar para que no penetre en la piel.
El número de microprotrusiones en la matriz es preferentemente de al menos aproximadamente 100, al menos aproximadamente 500, al menos aproximadamente 1000, al menos aproximadamente 1400, al menos aproximadamente 1600 o al menos aproximadamente 2000. La densidad superficial de las microprotrusiones, dado su pequeño tamaño, puede no ser particularmente elevada, pero, por ejemplo, el número de microprotrusiones por cm2 puede ser de al menos aproximadamente 50, al menos aproximadamente 250, al menos aproximadamente 500, al menos aproximadamente 750, al menos aproximadamente 1000, o al menos aproximadamente 1500.
En un aspecto de la invención, se forma una matriz de microprotusiones mediante (a) dispensación en un molde que tiene una matriz de cavidades correspondientes al negativo de las microprotusiones una solución que comprende: (i) un polímero, (ii) un principio activo y (iii) un disolvente, dicha solución dispensada en una cantidad suficiente para las cavidades de las microprotusiones, dicha dispensación efectuada en una atmósfera que comprende un gas que pasa más fácilmente a través de la solución que el aire; (b) secado de la solución para eliminar el disolvente; y (d) desmoldeo de una matriz de microprotusiones del molde.
Los moldes utilizados para formar las microagujas en los métodos de la invención se pueden fabricar utilizando una variedad de métodos y materiales. A diferencia de otros métodos de fabricación de matrices de microagujas, para los métodos descritos en el presente documento no se requiere necesariamente que el molde tenga un grado particularmente elevado de resistencia al calor.
El molde puede comprender, por ejemplo, convenientemente un material cerámico. Como alternativa, por ejemplo, el molde puede comprender un caucho de silicona o un poliuretano. El molde puede comprender, como alternativa, una cera. Un sistema de caucho de silicona particular que se puede utilizar es el sistema Sylgard® de Dow Corning (Midland, MI), por ejemplo Sylgard 184. El Nusil MED 6215 es un sistema alternativo disponible en NuSil Technology (Carpinteria, CA). El molde puede estar hecho convenientemente de un material poroso o puede comprenderlo. Existen varias formas de fabricar los moldes. Los moldes se pueden fabricar, por ejemplo, vertiendo el material del molde líquido sobre una matriz maestra de microagujas y dejando que el material se seque y se endurezca. En algunos casos, el curado del material puede tener lugar durante el proceso de secado. Para algunos materiales, se pueden añadir agentes de curado. Los cauchos de silicona y el poliuretano son dos tipos de materiales que se pueden utilizar para producir moldes de esta forma.
Los moldes se pueden preparar mediante calentamiento del material del molde hasta su fusión. Después, se procede a la colada del líquido sobre la matriz maestra de microagujas y el material se deja enfriar y endurecer. Las ceras y los termoplásticos son dos clases de materiales que se pueden usar para preparar moldes de este modo. Los moldes se pueden preparar mediante presión de la matriz maestra de microagujas en el material del molde. Para esta técnica de fabricación, el material del molde es preferentemente mucho más blando que la matriz de microagujas. El material del molde se puede calentar para ablandarlo. Las ceras y los termoplásticos son dos tipos de materiales que se pueden usar para preparar moldes de este modo.
Los moldes se pueden preparar mediante chapado de un metal (tal como níquel, cobre u oro) sobre una matriz maestra de microagujas.
Los moldes se pueden preparar mediante mecanizado de las cavidades en el material del molde. Se puede usar el mecanizado por descarga electrostática (EDM) para producir cavidades en metales. El grabado de iones reactivos (RIE) se puede usar para crear las cavidades, por ejemplo, en silicio y otros semiconductores.
La etapa de dispensación (colada) se puede realizar mediante una serie de métodos conocidos por los expertos en la técnica. El ejemplo 1 describe brevemente una forma de realización de la etapa de colada. Los fines de la colada incluyen un revestimiento aproximadamente uniforme de la superficie del molde en el que se espera formar la matriz de microagujas.
La solución que es colada comprende uno o más polímeros en un disolvente y un principio activo. Preferentemente, los polímeros deben ser biocompatibles. Más preferentemente, los polímeros son biodegradables. Con este término se indica un polímero que se degradará en las condiciones esperadas de uso in vivo (por ejemplo, inserción en la piel), independientemente del mecanismo de biodegradación. Mecanismos ilustrativos de biodegradación incluyen desintegración, dispersión, disolución, erosión, hidrólisis y degradación enzimática.
Por ejemplo, polímeros biocompatibles, biodegradables o bioerosionables adecuados incluyen poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), varios poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA), polianhídridos, poliortoésteres, polieterésteres, policaprolactonas (PCL), poliesteramidas, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), polivinilpirrolidona (PVP), poli(alcohol vinílico) (PVA), polietilenglicol (PEG), copolímeros de bloques de PEG-p La , PEG-PLA-PEG, PLA-PEG-PLA, PEG-PLGA, PEG-PLGA-PEG, PLGA-PEG-PLGA, PEG-PCL, PEG-PCL-PEG, PCL-PEG-PCL, copolímeros de etilenglicol-propilenglicol-etilenglicol (PEG-PPG-PEG, nombre comercial: Pluronic® o Poloxamer®), dextrano, hetaalmidón, tetraalmidón, pentaalmidón, hidroxietilalmidones, celulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa de sodio (Na CMC), HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) termosensible, polifosfaceno, hidroxietilcelulosa (HEC), otros polisacáridos, polialcoholes, gelatina, alginato, quitosano, ácido hialurónico y sus derivados, colágeno y sus derivados, poliuretanos y copolímeros y mezclas de estos polímeros. Un hidroxietilalmidón preferente puede tener un grado de sustitución en el intervalo de 0-0,9.
Los polímeros usados en la invención pueden tener una variedad de pesos moleculares. Los polímeros pueden tener, por ejemplo, pesos moleculares de al menos aproximadamente 5 kD, al menos aproximadamente 10 kD, al menos aproximadamente 20 kD, al menos aproximadamente 22 kD, al menos aproximadamente 30 kD, al menos aproximadamente 50 kD, o al menos aproximadamente 100 kD.
Disolventes preferentes para la colada incluyen agua, alcoholes (por ejemplo, alcoholes C2 a C8 tales como propanol y butanol) y ésteres de alcohol, o mezclas de estos. Otros posibles disolventes no acuosos incluyen ésteres, éteres, cetonas, nitritos, lactonas, amidas, hidrocarburos y sus derivados, así como mezclas de los mismos.
En la etapa de colada de la solución sobre el molde, normalmente se desea evitar la presencia de burbujas de aire entre la solución y el molde cuando se procede a la colada. Esto se comenta con más detalle más adelante.
El propio molde, o porciones de este, se pueden someter a tratamientos de superficie que faciliten la humectación de la superficie del molde por parte de la solución. Por ejemplo, la superficie del molde se puede recubrir con un tensioactivo tal como Jet Dry, polisorbato, sal de docusato de sodio, cloruro de bencetonio, bromuro de alquiltrimetilamonio o bromuro de hexadeciltrimetilamonio (CTAB). La humectabilidad de las superficies de los moldes de silicona se puede mejorar mediante revestimiento de estas con una solución de hidroxipropilcelulosa (HPC) en un disolvente orgánico.
La superficie del molde se puede recubrir con una sal tal como el carbonato de calcio. El carbonato de calcio se puede formar convenientemente in situ a partir de bicarbonato de calcio. La superficie del molde se recubre mediante revestimiento con una solución que contiene cantidades equivalentes de cloruro de calcio y bicarbonato de sodio a fin de formar una solución de bicarbonato de calcio in situ. A continuación se aplica energía de ultrasonidos para precipitar la sal de carbonato de calcio que se forma como un producto de descomposición del bicarbonato de calcio en estas condiciones.
La humectabilidad de la superficie del molde también se puede mejorar mediante radiofrecuencia (RF) o tratamiento con plasma. Como alternativa, es posible unir a la superficie moléculas pequeñas apropiadas, por ejemplo en una reacción que es desencadenada por la luz ultravioleta. Ejemplos de moléculas pequeñas son monómeros de vinilo que comprenden grupos carboxilo, amino primario o secundario o terciario y/o hidroxilo, por ejemplo ácido acrílico, ácido metacrílico, alilamina o metilacrilato de hidroxietilo (HEMA).
Tratamientos de superficie adecuados para inducir hidrofilicidad se describen también en la solicitud de patente publicada en Estados Unidos con n.° 20060097361.
Se puede añadir un agente humectante, por ejemplo Q2-5211 de Dow Corning, al propio molde a medida que este se forma. El Q2-5211 es descrito por Dow Corning como un tensioactivo de poliéter de silicona no iónico de bajo peso molecular. Cuando se mezcla con el molde a medida que este se forma, el agente humectante pasa a formar parte del molde.
Se puede añadir a la solución un tensioactivo tal como bromuro de alquiltrimetilamonio (Cetrimida), bromuro de hexadeciltrimetilamonio (CTAB), cloruro de bencetonio, sal de docusato de sodio, un tensioactivo tipo SPAN, polisorbato (Tween), dodecil sulfato de sodio (SDS), cloruro de benzalconio u oleato de glicerilo.
Se puede añadir a la solución un agente antiespumante. Agentes antiespumantes ilustrativos incluyen Antifoam Emulsion FG-10, Antifoam Emulsion C, 190 Fluid y 193C Fluid de Dow Corning.
Las cavidades se pueden llenar con un líquido humectante que fluye fácilmente en las cavidades y que será absorbido por el molde. El líquido humectante podría ser acetato de etilo o fluido de silicona cuando el molde está hecho de caucho de silicona. Se procede a la colada de la solución de fármaco sobre el líquido humectante y esta se introduce en las cavidades a medida que es absorbido el líquido humectante.
Se puede proceder a la colada de la solución de fármaco en el molde mientras se aplica vacío en las cavidades. En las cavidades se puede formar una burbuja de baja presión recubierta con una película líquida de la solución de fármaco. Cuando se deja de aplicar vacío, la presión más elevada sobre la película líquida contraerá la burbuja en la cavidad e introducirá la solución de fármaco tras ella.
Como alternativa, el molde se puede diseñar de modo que posea una porosidad suficiente como para permitir que el aire escape de las burbujas que pueden encontrarse entre la solución y el molde, aunque no suficiente como para que la propia solución entre en los poros del molde.
Otra técnica que se puede emplear para evitar burbujas de aire es someter el molde a compresión antes de la colada. La compresión puede ser, por ejemplo, desde dos lados opuestos. La compresión tenderá a reducir el volumen de las cavidades en las que debe entrar la solución. A continuación, se procede a la colada de la solución sobre el molde comprimido. Después se libera la compresión. Al liberar la compresión, la solución se introduce en las cavidades a medida que estas se expanden a su volumen normal. Este proceso se puede realizar en todo el molde simultáneamente o se puede efectuar sobre secciones del molde.
En métodos de la invención, la etapa de dispensación se lleva a cabo en una atmósfera que comprende un gas que pasa más fácilmente a través de la solución que el aire, por ejemplo dióxido de carbono u otro gas cuya solubilidad es mayor que la del nitrógeno o el oxígeno, los constituyentes principales del aire.
Si no se puede evitar la formación de una burbuja en una cavidad, se pueden utilizar varios métodos para eliminar esta burbuja. Por ejemplo, la burbuja se puede desprender haciendo vibrar el molde con la solución de fármaco en este.
La presurización de la solución colada y del molde puede ayudar a eliminar las burbujas. En general, se espera que el gas de una burbuja se difunda en el líquido durante un periodo de tiempo. Cuando esto sucede, se espera que la solución de fármaco fluya en la cavidad debido a la atracción gravitacional y la presión hidrostática. Los procesos de llenado y difusión se pueden acelerar mediante presurización. Preferentemente el secado del líquido se ralentiza durante este período de modo que el líquido pueda fluir en la cavidad a medida que el gas de la burbuja se difunde en el líquido. La presurización se puede conseguir colocando el molde con la solución de fármaco en un recipiente a presión. La presurización puede implicar una presión de al menos aproximadamente 20,68 KPa (3 psi), aproximadamente 34,47 kPa (5 psi), aproximadamente 68,95 kPa (10 psi), aproximadamente 101,35 kPa (14,7 psi) o aproximadamente 137,89 kPa (20 psi) por encima de la presión atmosférica.
La ecuación de Epstein-Plesset para el tiempo hasta la disolución de una burbuja en un líquido proporciona al menos una comprensión cualitativa de la disolución de la burbuja que tiene lugar cuando se presurizan el molde y la solución colada. Las burbujas en las cavidades del molde tendrán por lo general una forma más o menos cónica y, sin embargo, las burbujas propuestas por Epstein y Plesset eran esféricas.
Así, por ejemplo, un método ilustrativo de colada dispensa la solución en el molde sobre las cavidades. Se aplica vacío, lo que hace que el aire atrapado en las cavidades se expanda. Las burbujas de aire fluyen hacia la superficie de la solución que, a su vez, fluye a las cavidades. Cuando la presión vuelve a la presión atmosférica, el aire expandido que queda en las cavidades se comprime.
Otro método ilustrativo de colada dispensa la solución en el molde sobre las cavidades. Se aplica una sobrepresión, por ejemplo, de aproximadamente 50,66 kPa (0,5 atm), aproximadamente 101,32 kPa (1 atm) o aproximadamente 151,99 kPa (1,5 atm), lo que hace que las burbujas de aire atrapadas en las cavidades se contraigan. La presión más alta hace que el aire atrapado en las burbujas se disuelva en el líquido y haga que las burbujas finalmente desaparezcan. Después de un tiempo adecuado, se puede eliminar la sobrepresión. Para evitar que la formulación se seque durante este proceso, se puede humedecer el entorno que rodea al molde.
Se puede aplicar un vacío después de colar la solución de fármaco sobre las cavidades para hacer que las burbujas se expandan, lo que aumenta la fuerza que las empuja hacia arriba a través de la solución de fármaco. Por tanto, las burbujas suben a la superficie del líquido y el líquido llena las cavidades. Preferentemente el secado del líquido se ralentiza durante este período de modo que el líquido pueda fluir en la cavidad a medida que sube la burbuja.
Es posible combinar muchos de estos métodos de prevención o eliminación de burbujas que se han enumerado anteriormente.
Durante el proceso de eliminación del disolvente, el volumen de la solución colada disminuirá naturalmente. Con una selección adecuada de disolventes, es posible que los extremos distales de las microproyecciones, los más alejados de la base, lleguen a ser más finos como resultado de la eliminación del disolvente. La finura de estas puntas puede ser favorable, siendo todo lo demás igual, para una penetración más fácil de la piel y, por tanto, puede ser deseable. Es deseable un diámetro de la punta inferior a aproximadamente 10 pm, 5 pm o 2 pm. Es deseable un diámetro de la punta inferior a aproximadamente 1,5 pm, tal como un diámetro de la punta inferior a aproximadamente 1 pm.
La eliminación del disolvente se puede efectuar, por ejemplo, mediante calor, vacío o convección. La eliminación del disolvente se puede facilitar cubriendo la solución colada con un material absorbente.
En particular, cuando el principio activo es macromolecular, es deseable evitar el uso exhaustivo de calor en la etapa de eliminación del disolvente debido a la posibilidad de una desnaturalización irreversible del principio activo. Por ejemplo, es preferente no usar una temperatura superior a aproximadamente 100 °C (excepto quizás durante un breve período), más preferentemente una temperatura superior a aproximadamente 90 °C, y más preferentemente una temperatura superior a aproximadamente 85 °C o 80 °C. Más preferentemente, no se usa una temperatura superior a aproximadamente 50 °C, 40 °C o 37 °C.
Las matrices de microproyección coladas se pueden retirar del molde utilizando una herramienta de desmoldeo que tiene un ángulo de inclinación de aproximadamente 1-90 grados desde el plano. Se coloca un adhesivo de doble cara en la parte posterior de la matriz de microproyecciones con una cara para adherirse a la matriz y la otra cara para adherirse a la herramienta de desmoldeo. La matriz se retira del molde haciendo rodar suavemente la herramienta de desmoldeo sobre el adhesivo en la parte posterior de la matriz con un ligero ángulo de inclinación, tal como de aproximadamente 1-90 grados, preferentemente de aproximadamente 5-75 grados, más preferentemente de aproximadamente 10-45 grados. Seguidamente la matriz de microproyecciones se despega suavemente de la herramienta de desmoldeo.
En el presente documento se describe igualmente una matriz de microprotrusiones que comprende una base aproximadamente plana y una pluralidad de microprotrusiones, comprendiendo la matriz una pluralidad de capas dispuestas aproximadamente paralelas al plano de la base, al menos dos de la pluralidad de capas comprenden diferentes polímeros y, opcionalmente, al menos una capa de la pluralidad de capas comprende un principio activo.
Se pueden diseñar las matrices, por ejemplo, de modo que al menos una capa de la matriz se adhiera a la piel humana.
Hay varias razones por las que pueden ser deseables las matrices con varias capas. Por ejemplo, a menudo es deseable que, en comparación con el volumen total de la matriz de microproyecciones, las propias microproyecciones tengan una mayor concentración de principio activo. Esto es así, por ejemplo, porque se puede esperar que las microproyecciones en muchos casos se disuelvan más rápidamente al estar más hidratadas que la base de la matriz. Además, en algunos protocolos para la aplicación de la matriz, la matriz se puede dejar un corto periodo de tiempo durante el cual esencialmente solo las microproyecciones pueden disolverse en una extensión sustancial. La conveniencia de colocar una mayor concentración de principio activo en las propias proyecciones es particularmente crucial cuando el principio activo es caro. Una forma de conseguir una mayor concentración de principio activo en las propias proyecciones es tener una primera capa que incluya las microproyecciones o una proporción sustancial de las microproyecciones, y una segunda capa que incluya la base o una proporción sustancial de la base.
La figura 5A muestra esquemáticamente en una sección transversal dos ejemplos de matrices de microproyecciones. En la matriz de microproyecciones 50, hay una base 58 y una pluralidad de microproyecciones tales como la 56. La matriz de microproyecciones comprende dos capas: la 52 y la 54 (sombreada). Como se puede observar, las propias microproyecciones se encuentran totalmente dentro de la capa 52, de modo que la capa 54 no contiene ninguna microproyección. En la segunda matriz de microproyecciones 60, hay también una pluralidad de microproyecciones tales como la 66. La matriz de microproyecciones comprende dos capas: la 62 y la 64 (sombreada). Sin embargo, en la matriz 60 la capa 62 incluye solamente una porción de las microproyecciones que comprende sus puntas o extremos distales. La capa 64 incluye la porción de las microproyecciones no contenida en la capa 62 e incluye también la totalidad de la base 68.
La figura 5B muestra dos tipos adicionales de matrices de microproyecciones de forma esquemática en una sección transversal. En la matriz de microproyecciones 70, hay también una pluralidad de microproyecciones tales como la 76. La matriz de microproyecciones comprende tres capas: la 72, la 74 y la 78. Sin embargo, en la matriz 70 la capa 72 incluye solamente una porción de las microproyecciones que comprende sus puntas o extremos distales. La capa 72 puede tener una mayor concentración de principio activo que la capa 74. La capa 74 incluye solamente una porción de las microproyecciones. La capa 78 incluye la porción de las microproyecciones no contenida en las capas 72 o 74. Esta incluye la totalidad de la base. En este tipo de matriz de microproyecciones, la penetración del principio activo administrado mediante la matriz de microproyecciones se puede controlar ajustando la longitud de la porción de la punta 72.
En otro tipo adicional de matriz de microproyecciones 80 mostrada de forma esquemática en una sección transversal en la figura 5B, también hay una pluralidad de microproyecciones tales como la 88. La matriz de microproyecciones comprende una capa 82 que incluye los extremos distales de las microproyecciones. Esa capa, sin embargo, encierra unos depósitos, tales como el 84, que contienen el principio activo. La capa 82 puede estar hecha de un material que sirve para controlar la velocidad a la que se libera el principio activo desde los depósitos 84. Hay dos capas adicionales: la 86 y la 90. La capa 86 puede estar hecha de un material que se erosiona más rápidamente que las otras capas, por ejemplo para permitir la separación de las microproyecciones 88 en uso. La capa 90 incluye la base de la matriz.
El ejemplo 8 divulga procedimientos de fabricación mediante los cuales se pueden preparar matrices de microproyecciones del tipo de la matriz 80. Los materiales para la capa 82 se han de seleccionar de modo que se consiga el confinamiento de los depósitos 84. Polímeros ilustrativos adecuados para su uso en la capa 82 incluyen poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), poli(caprolactona), polianhídridos, poliaminas, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, poliortocarbonatos, polifosfacenos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), hidroxicelulosa, polifosfoésteres, polisacáridos, quitina y copolímeros, terpolímeros y mezclas de estos.
Un tipo adicional de la matriz de microproyecciones de tres capas 100 se muestra de forma esquemática en una sección transversal de la figura 5C. En la matriz de microproyecciones 100 hay también una pluralidad de microproyecciones tales como la 106. La matriz de microproyecciones comprende tres capas: la 102, la 104 y la 108. En la matriz 100, la capa media 104 puede estar hecha de un material que se erosiona más rápidamente que las otras capas, por ejemplo para permitir la separación de las microproyecciones 106 en uso. En ese caso, el principio activo está contenido preferentemente en la capa 102.
Si bien las figuras 5A-5C representan interfaces planas entre las capas que constituyen las matrices de microproyecciones, estas interfaces, en realidad, pueden tener una curvatura. La figura 6 muestra determinadas formas posibles 110 y 112 que puede adoptar la parte superior de la capa más inferior 114 de una matriz. Cada una de estas formas se puede denominar "menisco" de forma general, si bien algunas personas, estrictamente hablando, pueden que limiten ese término a la forma de un líquido que llena parcialmente una cavidad y no lo extiendan a la forma de una composición de colada en una cavidad tras la eliminación del disolvente. Se sabe que la forma del menisco de un líquido se ve afectada por su densidad y por los parámetros de tensión superficial y se puede modificar mediante el uso de agentes tensioactivos. Para la superficie de una formulación de disolución y colada en una cavidad, es posible además influir en la forma de la superficie por medio de condiciones de secado diferenciales, por ejemplo haciendo que tenga una curvatura mayor o menor o que quede más abajo o más arriba en la cavidad. El ejemplo 10 proporciona algunas ilustraciones de regímenes de secado que pueden influir en la forma de la superficie de la película obtenida mediante disolución y colada después de la eliminación del disolvente.
En un método de la invención, la solución que comprende el principio activo se puede colar de modo que no llene más que las cavidades. Esta solución se seca. A continuación, se procede a la colada de una solución adicional con una concentración menor o nula de principio activo, que constituye una segunda capa, sobre la solución que comprende el principio activo. Los polímeros usados en la primera capa son preferentemente no solubles en el disolvente usado para la segunda capa. La segunda capa usa preferentemente un polímero o polímeros diferentes a los usados en la primera capa. Este procedimiento puede producir una matriz que tiene dos capas y en la que las microproyecciones están enriquecidas en principio activo. En tal matriz, no se esperaría que el principio activo se difundiera sustancialmente en la primera capa.
La segunda capa puede comprender, por ejemplo, acetato butirato de celulosa, acetato de celulosa, acetato propionato de celulosa, etilcelulosa, nitrocelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poliestireno, poliacrilatos (tales como copolímeros de acrilato/octilacrilamida, Dennacryl 97), polimetacrilatos (tales como Eudragits E, RL, RS, L100, S100, L100-55) o poli(alcanoatos de hidroxilo). Preferentemente, la segunda capa puede comprender un polímero o polímeros biocompatibles, biodegradables tales como PLA, PGA, PLGA, policaprolactona y copolímeros de estos. Preferentemente, cuando se procede a la colada de la primera capa en un disolvente de agua, se procede a la colada de la segunda capa en un disolvente orgánico. Disolventes preferentes para la segunda capa incluyen alcoholes, por ejemplo alcohol isopropílico y etanol, y ésteres, por ejemplo acetato de etilo, heptano o acetato de propilo u otros disolventes tales como acetonitrilo, dimetilsulfona (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP) o glicofurol.
En una matriz de microproyecciones multicapa, la primera capa, en lugar de colocarla en el molde mediante un método como la colada a granel, se puede transportar de forma alternativa a cada cavidad individual del molde como una gota individual. En las últimas décadas se han desarrollado sistemas para depositar automáticamente muchas gotas pequeñas sobre sustratos en un patrón regular. Tales sistemas pueden operar, por ejemplo, según un principio piezoeléctrico o de chorro de burbujas. Una de las primeras aplicaciones de estas capacidades fue la impresión por chorro de tinta en la que la tinta se impulsaba hacia un sustrato, tal como una hoja de papel, según un patrón controlado por ordenador. También se han depositado mediante tales técnicas una variedad de otros tipos de líquidos, incluidos líquidos que contienen biomoléculas. Patentes ilustrativas que discuten este tipo de tecnología incluyen las patentes de Estados Unidos con n.os 6713021, 6521 187, 6063339, 5807 522 y 5505777. Los productos comerciales para tales aplicaciones están disponibles, por ejemplo, en BioDot, Inc. (Irvine, California), MicroFab Technologies, Inc. (Piano, Tejas), y Litrex Corporation (Pleasanton, California).
Una disposición de dispensación normal (véase la figura 3) usa un cabezal dispensador 10 que se puede mover en un plano X-Y por medio de un aparato 20 adecuado. El cabezal dispensador comprende habitualmente un depósito de líquido, una zona de dispensación previa y una abertura en la zona de dispensación previa. El líquido en la zona de dispensación previa no pasa a través de la abertura debido a la tensión superficial. Un transductor, normalmente piezoeléctrico, está conectado operativamente a la zona de dispensación previa. En funcionamiento, una pulsación del transductor reduce el volumen de la zona de dispensación previa y, por tanto, imparte suficiente energía al líquido en la zona de dispensación previa como para superar la tensión superficial y dispensar una gota.
Además de los transductores piezoeléctricos, en la bibliografía se han discutido otras formas de impulsar el líquido desde un cabezal dispensador. Por ejemplo, se puede usar un gas o el movimiento de un elemento impulsado por un campo magnético.
Una consideración importante que favorece la colocación de la primera capa en forma de gotitas en la cavidad del molde es el ahorro potencial de principio activo que puede conllevar si la primera capa es la única capa que contiene fármaco. Esto puede ser de particular valor si el fármaco es caro.
Una consideración en la colocación de la primera capa en forma de gotitas es la variabilidad del tamaño de las gotitas que se colocan en cada cavidad. Es preferente que los volúmenes de las gotitas tengan un coeficiente de variación no superior a aproximadamente un 25 %, no superior a aproximadamente un 15 %, no superior a aproximadamente un 10 %, no superior a aproximadamente un 5 % o no superior a aproximadamente un 2 %.
También es deseable que las gotitas lleguen con bastante precisión a los centros de las cavidades del molde de modo que, siguiendo el proceso de llenado, se sitúen cerca del fondo de las cavidades. Las aberturas de las cavidades pueden tener normalmente diámetros del orden de aproximadamente 100 pm. Por tanto, puede ser deseable, por ejemplo, que el centro de la gotita se encuentre dentro de un radio de aproximadamente 15, 25 o 35 |jm alrededor del centro de la abertura de la cavidad. Como podrá ver el experto en la técnica, entran en juego diversos factores para determinar si este grado de precisión se puede lograr de forma habitual. Por ejemplo, los moldes deben tener una estabilidad dimensional que permita alcanzar este grado de precisión. Su alineación con respecto al dispositivo dispensador también se debe poder controlar con el grado de precisión requerido.
Preferentemente, las gotitas desplazarían el aire en las cavidades del molde de modo que el aire no quede atrapado dentro de las cavidades del molde debajo de la formulación. Cada gotita entra preferentemente en la cavidad a la que es transportada sin salpicar ni rebotar (es decir, permanece en la cavidad después de haber sido transportada a ella). Para conseguir esto, puede ser deseable controlar la energía o la velocidad o el momento de las gotitas en el momento en el que tocan la cavidad. Se pueden añadir gotas adicionales de formulación a las cavidades antes o después de que se haya secado la formulación que se había dispensado previamente. La figura 3 muestra tres gotitas, 22, 24, 26, en sucesión que son transportadas a una cavidad 30 que ya contiene líquido 32.
El diámetro de las gotitas es preferentemente menor que la abertura de la cavidad de la microaguja en el molde. Por ejemplo, una microaguja normal puede tener 200 pm de longitud con una base hexagonal y un sesgo lateral de 10° en cada cara. La base de esta microaguja tendría entonces 71 pm de cara a cara. El volumen de esta microaguja es de aproximadamente 280 pl La cavidad en el molde para producir esta microaguja tiene aproximadamente las mismas dimensiones. Una gota de fluido usada para llenar la cavidad tiene preferentemente un diámetro menor que la abertura de la cavidad. Para cumplir esta limitación, la gota debe tener, por tanto, un diámetro inferior a 71 pm. Una esfera de 71 pm de diámetro tiene un volumen de 187 pl. Así pues, puede ser deseable dispensar gotitas en el intervalo de aproximadamente 50 pl a aproximadamente 100 pl, aproximadamente 150 pl, aproximadamente 200 pl, aproximadamente 250 pl, aproximadamente 300 pl o aproximadamente 500 pl o aproximadamente 1 nl.
La biodegradabilidad de una matriz de microagujas también se puede facilitar mediante la inclusión de azúcares. Ejemplos de azúcares que se pueden incluir en una matriz de microagujas incluyen dextrosa, fructosa, galactosa, maltosa, maltulosa, iso-maltulosa, manosa, lactosa, lactulosa, sacarosa y trehalosa. También se pueden emplear alcoholes de azúcar, por ejemplo lactitol, maltitol, sorbitol y manitol. Se pueden usar también ciclodextrinas de forma ventajosa en matrices de microagujas, por ejemplo, a-, p- y Y-ciclodextrinas, por ejemplo, hidroxipropil-p-ciclodextrina y metil-p-ciclodextrina. Los azúcares y alcoholes de azúcar también pueden ser útiles en la estabilización de determinados principios activos (por ejemplo, proteínas) y en la modificación de las propiedades mecánicas de las microproyecciones mediante un efecto de tipo plastificante.
La biodegradabilidad de una matriz de microagujas se puede facilitar mediante la inclusión de polímeros hinchables en agua tales como PVP reticulado, glicolato de almidón sódico, celulosas, gomas naturales y sintéticas o alginatos.
En una matriz multicapa, los azúcares y otros polímeros que facilitan la biodegradabilidad pueden estar situados solo en una capa o capas que incluyen las microproyecciones.
Las matrices de microagujas formadas mediante el método de la invención son adecuadas para una amplia variedad de principios activos. Principios activos adecuados que se pueden administrar incluyen amplias clases de compuestos tales como, a modo de ilustración y no de limitación: agentes analépticos; agentes analgésicos; agentes antiartríticos; agentes anticancerígenos, incluidos fármacos antineoplásicos; anticolinégicos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihelmínticos; antihistamínicos; agentes antihiperlipidémicos; agentes antihipertensivos; agentes antiinfecciosos tales como antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antivíricos y compuestos bacteriostáticos y bactericidas; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigraña; fármacos antináuseas; fármacos antiparkinsonianos; antipruriginosos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; agentes antituberculosos; agentes antiulcerosos; ansiolíticos; supresores del apetito; fármacos para el trastorno por déficit de atención y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueadores de los canales de calcio, agentes antianginosos, agentes del sistema nervioso central, betabloqueantes y agentes antiarrítmicos; agentes cáusticos; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la tos y el resfriado, incluidos descongestionantes; citoquinas; diuréticos; materiales genéticos; remedios de herbolario; hormonolíticos; hipnóticos; agentes hipoglucemiantes; agentes inmunosupresores; agentes queratolíticos; inhibidores de leucotrienos; inhibidores mitóticos; relajantes musculares; antagonistas de narcóticos; nicotina; agentes nutricionales, tales como vitaminas, aminoácidos esenciales y ácidos grasos; fármacos oftálmicos tales como agentes antiglaucoma; agentes analgésicos tales como agentes anestésicos; parasimpaticolíticos; fármacos peptídicos; enzimas proteolíticas; psicoestimulantes; fármacos respiratorios, incluidos agentes antiasmáticos; sedantes; esteroides, incluidos progestágenos, estrógenos, corticosteroides, andrógenos y agentes anabólicos; agentes para dejar de fumar; simpaticomiméticos; agentes potenciadores de la cicatrización de tejidos; tranquilizantes; vasodilatadores, incluidos coronarios generales, periféricos y cerebrales; vesicantes; y combinaciones de estos.
En general, determinados principios activos (por ejemplo, la nitroglicerina) serán transportados fácilmente a través de la piel, sin requisitos especiales de formulación. Otros principios activos serán transportados a través de la piel con mayor dificultad y, con un sistema de aplicación de tamaño práctico, solo con la ayuda de potenciadores. Otros principios no son adecuados para la administración transdérmica incluso con potenciadores disponibles y, por tanto, se benefician particularmente de los canales que pueden producir las microagujas. Tales principios incluyen, por ejemplo, péptidos u otras sustancias de molécula grande para las que la administración oral no es tampoco una opción.
Ejemplos de péptidos y proteínas que se pueden usar con matrices de microagujas son: oxitocina, vasopresina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), factor de crecimiento epidérmico (EGF), prolactina, hormona luteinizante, hormona folículo-estimulante, luliberina u hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), insulina, somatostatina, glucagón, interferón, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, quiotorfina, taftsina, timopoyetina, timosina, timoestimulina, factor tímico humoral, factor tímico sérico, factor de necrosis tumoral, factor de necrosis tumoral, factores estimulantes de colonias, motilina, bombesina, dinorfina, neurotensina, ceruleína, bradicinina, uroquinasa, calicreína, análogos y antagonistas de la sustancia P, angiotensina II, factor de crecimiento nervioso, factores de coagulación sanguínea VII y IX, cloruro de lisozima, renina, bradiquinina, tirocidina, gramicidinas, hormonas de crecimiento, hormona estimulante de melanocitos, hormona liberadora de hormonas tiroideas, hormona estimulante de la tiroides, hormona paratiroidea, pancreozimina, colecistoquinina, lactógeno placentario humano, gonadotropina coriónica humana, péptido estimulante de la síntesis de proteínas, péptido inhibidor gástrico, péptido intestinal vasoactivo, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de liberación de la hormona del crecimiento, proteína morfogénica ósea y análogos sintéticos y modificaciones y fragmentos farmacológicamente activos de estos. Los fármacos peptidílicos también incluyen análogos sintéticos de la LHRH, por ejemplo, buserelina, deslorelina, fertirelina, goserelina, histrelina, leuprolida (leuprorelina), lutrelina, nafarelina, triptorelina y sales farmacológicamente activas de éstas.
Los principios activos macromoleculares adecuados para la administración de matrices de microagujas también pueden incluir biomoléculas tales como anticuerpos, ADN, ARN, oligonucleótidos antisentido, ribosomas y cofactores enzimáticos tales como biotina, oligonucleótidos, plásmidos y polisacáridos. Los oligonucleótidos incluyen ADN y ARN, otros oligonucleótidos de origen natural, oligonucleótidos no naturales y cualquier combinación y/o fragmentos de estos. Los anticuerpos terapéuticos incluyen Orthoclone OKT3 (muromonab c D3), ReoPro (abciximab), Rituxan (rituximab), Zenapax (daclizumab), Remicade (infliximab), Simulect (basiliximab), Synagis (palivizumab), Hercepin (trastuzumab), Mylotarg (gemtuzumab ozogamicina), CroFab, DigiFab, Campath (alemtuzumab) y Zevalin (ibritumomab tiuxetán).
Los principios activos macromoleculares adecuados para la administración de matrices de microagujas también pueden incluir vacunas como, por ejemplo, las aprobadas en Estados Unidos para su uso contra el ántrax, difteria/tétanos/tosferina, hepatitis A, hepatitis B, Haemophilus influenzae tipo b, virus del papiloma humano, gripe, encefalitis japonesa, sarampión/paperas/rubéola, enfermedades meningocócicas (por ejemplo, vacuna antimeningocócica polisacárida y vacuna antimeningocócica conjugada), enfermedades neumocócicas (por ejemplo, vacuna antineumocócica polisacárida y vacuna antimeningocócica conjugada), poliomielitis, rabia, rotavirus, herpes zóster, viruela, tétanos/difteria, tétanos/difteria/tosferina, tifoidea, varicela y fiebre amarilla.
Puede ser deseable que las microproyecciones de la matriz se desprendan de la matriz después de la inserción de la matriz en la piel.
Una de las principales ventajas de separar y disolver microproyecciones es la eliminación de los requisitos para residuos afilados. Otra ventaja de separar y disolver las microproyecciones es la eliminación de la herida causada por el pinchazo de la aguja. Otra ventaja de separar y disolver las microproyecciones es la eliminación de un mal uso, por ejemplo el compartir agujas, ya que el sustrato sin microproyecciones o con microproyecciones cuyas puntas hayan quedado romas por biodegradación no penetrará en la piel. Otra ventaja de separar y disolver las microproyecciones es que se evita el uso indebido del fármaco ya que las puntas enriquecidas con fármaco se disuelven en la piel y no queda nada o queda una mínima cantidad de fármaco en la matriz.
Las microproyecciones separables se pueden lograr mediante una serie de planteamientos. Se puede usar un planteamiento en capas, por ejemplo, en el que la matriz está compuesta de múltiples capas y una capa que comprende las áreas de unión de las microproyecciones a la matriz es más fácilmente degradable que otras capas. Por ejemplo, la capa que comprende las áreas de unión de las microproyecciones a la matriz puede ser una capa que se hidrate más rápidamente que las otras capas.
Como alternativa, se puede emplear una matriz hecha de un material homogéneo, en la que el material se degrada más fácilmente a valores de pH más bajos. Las matrices hechas de tal material tenderán a degradarse más fácilmente cerca de los puntos de unión porque estos, al estar más cerca de la superficie de la piel, tienen un valor de pH más bajo que los extremos distales de las microproyecciones. (El valor del pH de la superficie de la piel es generalmente más bajo que el de la piel en capas más profundas, siendo el valor del pH, por ejemplo, de aproximadamente 4,5 en la superficie y de aproximadamente 6,5 a 7,5 en capas más profundas).
Los materiales cuya solubilidad depende del pH pueden ser, por ejemplo, insolubles en agua pura pero pueden disolverse en un medio de pH ácido o básico. Usando tales materiales o una combinación de materiales, se pueden preparar matrices para que se biodegraden diferencialmente en la superficie de la piel (pH de aproximadamente 4,5) o dentro de la piel. En el primer caso, se puede biodegradar la matriz completa, mientras que en el segundo caso se biodegradará la porción de microaguja de la matriz al tiempo que se puede retirar el sustrato.
Los materiales cuya degradabilidad en un medio acuoso depende del pH se pueden fabricar, por ejemplo, utilizando los copolímeros de acrilato comercializados por Rohm Pharma con el nombre comercial Eudragit, que se utilizan ampliamente en la formulación farmacéutica. Otro ejemplo de un material cuya solubilidad varía con el pH es el ftalato de hidroxipropilcelulosa.
Las matrices de microagujas hechas de materiales cuya solubilidad depende del pH pueden tener ventajas adicionales además de facilitar el desprendimiento y la absorción diferencial. Por ejemplo, pueden simplificar el envasado y la manipulación debido a su resistencia a la humedad y su rápida hidratación y bioadhesión en el medio ácido o básico tamponado de la piel.
También se pueden preparar matrices de microproyecciones en las que las microproyecciones tienen una biodegradabilidad que varía con la temperatura en el intervalo de condiciones de uso esperadas, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 40 °C. Esto se puede conseguir, por ejemplo, mediante el uso de polímeros termosensibles o que responden a la temperatura. Por ejemplo, el p Lg A se biodegrada más lentamente a temperaturas más altas. Ciertos polímeros Pluronic pueden solidificarse con el aumento de la temperatura. Un uso de la variación de la degradabilidad con la temperatura se debe, por ejemplo, al hecho de que las microproyecciones cuando se insertan en la piel tenderán a tener sus extremos distales a una temperatura más elevada que las porciones más próximas a la base, incluidas las porciones (si las hay) que no se insertan en la piel y que, por tanto, se encuentran a una temperatura más próxima a la temperatura ambiente. El uso de una biodegradabilidad dependiente de la temperatura ofrece, por tanto, una forma adicional de adaptar la biodegradabilidad a lo largo de la longitud de las microproyecciones.
Adicionalmente, puede ser deseable que la matriz de microagujas, o una capa de la matriz, comprenda un polímero o una mezcla de polímeros con determinadas características bioadhesivas que, dentro de un cierto intervalo de humedad, tendrán mayor fuerza adhesiva cuanto mayor sea la humedad. Es particularmente preferente en una matriz multicapa que la capa o capas en las que se encuentran principalmente las microagujas posean características bioadhesivas.
Si bien las microagujas utilizables pueden estar hechas de una serie de polímeros biodegradables, tal como se indica en las patentes y solicitudes de patente citadas en la sección de los antecedentes, un polímero que tiene un carácter bioadhesivo tiene la ventaja de que puede no requerir ningún mecanismo adicional de fijación de la matriz, por ejemplo un adhesivo adicional dispuesto a lo largo el perímetro exterior de la matriz de microagujas. El uso de un polímero bioadhesivo también puede facilitar el desprendimiento de las microagujas o microproyecciones ya que tendrán una mayor adhesión al interior de la piel donde hay mayor humedad.
Los polímeros bioadhesivos que se pueden usar en los métodos de la invención pueden, por ejemplo, aumentar su adhesividad desde un contenido de humedad de aproximadamente un 2 %, aproximadamente un 5 % o aproximadamente un 10 % hasta cierto límite superior de contenido de humedad. El límite superior del contenido de humedad más allá del cual deja de aumentar la adhesividad es preferentemente al menos aproximadamente un 20 %, más preferentemente al menos aproximadamente un 30 %, un 40 %, un 50 % o un 60 % de contenido de humedad.
Ejemplos de polímeros con características bioadhesivas incluyen el poli(alcohol vinílico) plastificado adecuadamente y la polivinilpirrolidona. Una discusión exhaustiva de una clase de mezclas de polímeros bioadhesivos se encuentra en la patente de Estados Unidos con n.° 6576712 y en las solicitudes de patente publicadas en Estados Unidos con n.os 2003/0170308 y 2005/0215727. Polímeros bioadhesivos preferentes son aquellos que poseen reticulaciones con enlaces de hidrógeno entre las cadenas de los polímeros primarios. Estas reticulaciones pueden comprender una molécula comparativamente pequeña que forma enlaces de hidrógeno con dos cadenas de polímero primarias. Se cree que ciertos azúcares pueden actuar como un reticulante de molécula pequeña de este modo con polímeros primarios particulares tales como el poli(alcohol vinílico).
El carácter bioadhesivo de un polímero o mezcla se puede determinar ensayando la adhesión del material a granel (por ejemplo, mediante una prueba de pelado) a diferentes niveles de hidratación. Como alternativa, el carácter bioadhesivo se puede ver también si una matriz de microagujas aplicada a la piel llega a ser más difícil de eliminar en unos minutos o en unas decenas de minutos después de su aplicación, ya que se puede suponer que la matriz se hidrata más durante ese período de tiempo.
La naturaleza bioadhesiva del polímero puede permitir que el polímero forme un canal o tapón en la piel a fin de mantener los poros abiertos durante un período de tiempo prolongado para la difusión del fármaco. Esto es particularmente útil si el sustrato de la matriz se usa como depósito del fármaco que contiene el mismo principio activo o un principio activo diferente del contenido en las microagujas. La matriz bioadhesiva también se puede utilizar para pretratar la piel y dejar microagujas bioadhesivas dentro de la piel. Esto puede ir seguido de la aplicación de un depósito sólido o líquido. Debido a la formación de canales, el fármaco puede difundirse libremente a través de los canales bioadhesivos creados y ubicados en la piel.
Una matriz bioadhesiva insertada en la piel o en otra membrana se puede usar también como biosensor. Puede responder, por ejemplo, a biomarcadores, al pH, a la hidratación o a la temperatura por sí sola. Como alternativa, esta puede facilitar el flujo de materia desde el interior de la piel a través del canal bioadhesivo y sobre la base o un depósito colocado en la piel adyacente a la matriz. Por ejemplo, si la velocidad de disolución de las microproyecciones en la piel está correlacionada con alguna propiedad de la piel (por ejemplo, el pH) esa propiedad se puede medir insertando las microproyecciones en la piel durante un período de tiempo medido y observando después el grado en el que se han disuelto.
Debido a que las matrices de microproyecciones penetran en la piel humana, puede ser deseable tomar medidas que tiendan a eliminar la presencia de microorganismos en la matriz. Tales etapas incluyen, por ejemplo, el uso de una formulación con alta concentración de azúcar que actuará como agente osmótico para deshidratar los microorganismos en la formulación. Una técnica alternativa es el uso de un pH no fisiológico (por ejemplo, por debajo de 6 y por encima de 8) para retrasar el crecimiento y destruir la viabilidad microbiana. La formulación se puede preparar con disolventes orgánicos que luego se secan para deshidratar los microorganismos. Aparte del efecto de deshidratación, el uso de disolventes orgánicos es también inherentemente bactericida, ya que alteran las membranas celulares bacterianas. Además, las matrices de microproyecciones se pueden envasar en un entorno sellado, con poco oxígeno, a fin de retardar los microorganismos aeróbicos y destruir finalmente su viabilidad. Las matrices también se pueden envasar en un entorno de baja humedad para deshidratar los microorganismos.
Una técnica adicional para hacer frente a los microorganismos es incluir un agente antibacteriano farmacéuticamente aceptable en la formulación o el envase. Ejemplos de tales agentes son: cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, clorobutanol, metacresol, ésteres del ácido hidroxilbenzoico, fenol y timerosal.
Como alternativa adicional, se puede añadir un tensioactivo o detergente a la formulación para romper la membrana celular de cualquier microorganismo a fin de eliminarlo. Se podría añadir un desecante al envase para deshidratar los microorganismos y eliminarlos.
Se pueden añadir antioxidantes a la formulación, por ejemplo, para proteger al principio activo de la oxidación. Ejemplos de antioxidantes incluyen: metionina, cisteína, acetato de D-alfa-tocoferol, DL-alfa-tocoferol, palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxiquinona butilada, butilhidroxianisol, hidroxicumarina, hidroxitolueno butilado, cefalina, galato de etilo, galato de propilo, galato de octilo, galato de laurilo, hidroxibenzoato de propilo, trihidroxibutirofenona, dimetilfenol, di-ferf-butilfenol, vitamina E, lecitina y etanolamina.
En la evaluación de matrices de microagujas obtenidas mediante disolución y colada u otras matrices de microagujas, se pueden emplear varios factores de calidad. Un simple factor de calidad visual es la integridad de la matriz en un examen microscópico: ¿Alguna de las microagujas tiene una forma no adecuada, por ejemplo, rota o con extremos excesivamente romos o finos? Es deseable que no más de aproximadamente un 20 %, no más de aproximadamente un 10 %, preferentemente no más de aproximadamente un 5 % y, más preferentemente, no más de aproximadamente un 2 % de las microagujas tengan una forma no adecuada al desmoldarlas.
Se puede obtener un factor de calidad alternativo estableciendo un ensayo consistente para determinar la eficacia de la penetración en la piel. Un ejemplo de ensayo requiere colocar la matriz de microagujas sobre una muestra de ensayo de piel de cadáver, insertar la matriz con una fuerza reproducible o estandarizada y retirar la matriz después de un período de tiempo. En ese momento, el porcentaje de aberturas en la muestra de piel que se considere que permiten un transporte adecuado de material se puede tomar como un factor de calidad. Un material que se puede utilizar para ensayar la idoneidad del transporte es la tinta china. Es deseable que al menos aproximadamente un 80 %, preferentemente al menos aproximadamente un 90 % y más preferentemente al menos aproximadamente un 95 % de las aberturas en la piel permitan un transporte adecuado de material.
Un factor de calidad adicional para las matrices de microagujas es la pérdida de agua transepidérmica (TEWL) después de la aplicación de la matriz, que se expresa convenientemente en unidades de masa por unidad de área y tiempo. La medición de la TEWL tiene una serie de aplicaciones dermatológicas. Existen instrumentos disponibles en el mercado para la medición de la TEWL, por ejemplo de Delfin Technologies Ltd., Kuopio, Finlandia. La TEWL se mide convenientemente antes y después de la aplicación de una matriz de microagujas a un sujeto de ensayo humano, siendo la proporción de los dos valores medidos una indicación del grado en el que la matriz de microagujas altera la función de barrera de la piel.
Para matrices de microagujas, puede ser deseable que la proporción entre la TEWL después de la aplicación y la TEWL antes de la aplicación de las microagujas sea al menos de aproximadamente 1,5, de al menos aproximadamente 2,0, más preferentemente de al menos aproximadamente 2,5.
En la práctica, a menudo puede ser útil que las microagujas producidas por los procesos de la invención se apliquen a la piel por medio de algún mecanismo que ayude a asegurar una mayor uniformidad en la eficacia de la penetración en la piel. Dichos mecanismos pueden incluir, por ejemplo, los aplicadores divulgados en la solicitud de patente provisional en Estados Unidos con n.° 60/881 905.
Los siguientes ejemplos se presentan con el fin de proporcionar a los expertos en la técnica una divulgación y descripción completas de cómo realizar la invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números (por ejemplo, cantidades. temperaturas, etc.) aunque se deben suponer algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura es en °C y la presión es la presión atmosférica o próxima a esta.
Ejemplo 1
PROCESO GENERAL PARA LA COLADA DE MATRICES
El molde que se va a utilizar para formar una matriz de microagujas se limpia con agua u otro disolvente adecuado y se seca en una incubadora. Después el molde se coloca en una placa de Petri. Se dispensa en el molde una pequeña cantidad de formulación, por ejemplo, 20 pl. La formulación puede contener, por ejemplo, un 25 % de albúmina de suero bovino (BSA), un 20 % de poli(alcohol vinílico), un 27 % de trehalosa y un 28 % de maltitol en disolvente de agua, de modo que la formulación tenga, por ejemplo, un 20 % de contenido de sólidos cuando se aplique. La formulación se extiende manualmente sobre el molde con una pipeta de transferencia con punta cortada. A continuación, la formulación se agita con vórtex, por ejemplo, durante cinco segundos, utilizando un instrumento vibratorio comercial para nivelar la formulación. El molde con la formulación que lo cubre se coloca en un recipiente a presión a 101,32 kPa (1 atm) durante aproximadamente 10 minutos. Después se elimina la presión. El molde se coloca en una incubadora a una temperatura de 32 °C, durante aproximadamente 1 h. Seguidamente la matriz se puede desmoldar, por ejemplo, usando cinta adhesiva de doble cara y, opcionalmente, unirla a un refuerzo.
Ejemplo 2
PROCESO GENERAL PARA LA COLADA DE MATRICES DE DOS CAPAS
Después de la etapa de secado del ejemplo 1, se procede a la colada de una capa adicional sobre el molde usando procedimientos similares. La capa adicional puede consistir, por ejemplo, en 75 pl de Eudragit EPO al 20 % en peso en una mezcla 3:1 de etanol y alcohol isopropílico. La capa adicional se puede extender, por ejemplo, usando un portaobjetos de vidrio. El molde se coloca en un recipiente a presión y se presuriza a 101,32 kPa (1 atm) durante 2 minutos. Se libera la presión y se deja secar el molde en el recipiente a presión durante cinco minutos adicionales, sin alterarlo. El molde se seca de nuevo en la incubadora durante 1 hora a 32 °C y luego se desmolda.
Ejemplo 3
MATRICES DE MICROAGUJAS OBTENIDAS MEDIANTE DISOLUCIÓN Y COLADA QUE COMPRENDEN POLI(ALCOHOL VINÍLICO)
Se moldearon matrices de microagujas a partir de poli(alcohol vinílico) (PVA) usando albúmina de suero bovino (BSA) como fármaco modelo, agua como disolvente y proporciones de PVA, BSA y otros principios tal como se indica a continuación. Se siguió el procedimiento general del ejemplo 1 con algunas variaciones. Cada matriz se evaluó mediante examen microscópico. Los detalles de las matrices y sus evaluaciones se dan en la tabla siguiente.
Figure imgf000013_0001
continuación
Figure imgf000014_0001
En esta tabla los porcentajes son en peso, el manitol es siempre D-manitol y HP-p-CD significa hidroxipropil-pcilcodextrina.
La tabla siguiente da la evaluación de otro conjunto de matrices de microagujas.
Figure imgf000014_0002
En las tablas anteriores se observa que una amplia variedad de composiciones puede dar como resultado matrices de microagujas aceptables.
Ejemplo 4
COLADA DE MATRICES DE DOS CAPAS
Una matriz de microagujas con dos capas se puede preparar mediante las etapas siguientes:
1) Colada de una solución que comprende un principio activo, polímero y posiblemente otros componentes en un molde. El molde limpio se coloca en un soporte de molde. Se dispensa una pequeña cantidad de formulación, por ejemplo 75 pl, como una gotita sobre el molde, colocando un cubreobjetos encima de la gotita para ayudar a extender el líquido sobre toda la superficie del molde. La formulación puede contener, por ejemplo, un 15 % de fragmento 1-34 de la hormona paratiroidea humana (hPTH1-34), un 65 % de dextrano 70, un 20 % de sorbitol en un disolvente de tampón de histidina, de modo que la formulación tenga, por ejemplo, un 30 % de contenido de sólidos cuando se aplique. El molde con la formulación que lo cubre se coloca en un recipiente a presión a aproximadamente 344,74 kPa (50 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Después se elimina la presión. El exceso de formulación se limpia con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 25,4-254 pm (1-10 mil). El molde se coloca en una incubadora a una temperatura de 32 °C durante aproximadamente media hora.
2) Colada de una capa adicional sobre la primera capa en el molde. El molde con la capa que contiene el fármaco colada se retira del horno de secado, cualquier residuo de formulación seca que quede en la base del molde se elimina mediante una tira de cinta adhesiva usando un adhesivo de una cara 1516 de 3M. A continuación, se colocan en el molde aproximadamente 150 pl de solución de "base" que comprende poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA) con una relación L/G de 75/25 en acetonitrilo (encima de la primera solución).
Se procede a la colada de una película fina usando una escobilla con un espacio libre entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 254-508 |jm (10-20 mil). A continuación, el molde se coloca en un recipiente a presión a 68,95-297,84 kPa (10-30 psi) con ventilación controlada durante aproximadamente 5 min. El molde se seca adicionalmente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. Seguidamente, la matriz se puede desmoldar, por ejemplo, usando cinta adhesiva de doble cara y, opcionalmente, se puede unir a una película de poli(tereftalato de etileno) como refuerzo.
Ejemplo 5
MATRICES DE MICROAGUJAS OBTENIDAS MEDIANTE DISOLUCIÓN Y COLADA QUE COMPRENDEN POLI(ALCOHOL VINÍLICO), DEXTRANO, TETRAALMIDÓN Y OTROS EXCIPIENTES
Se procedió a la colada de matrices de microagujas de PVA con sacarosa como excipiente de azúcar, o dextrano con sorbitol como excipiente de azúcar, o tetraalmidón con sorbitol como excipiente de azúcar, albúmina de suero bovino (BSA) como fármaco modelo y tampón de histidina, pH 5-6, como disolvente. Las proporciones de polímero, azúcar y fármaco se indican a continuación. Se siguió el procedimiento general del ejemplo 4 con algunas variaciones. Los detalles de las formulaciones usadas para formar las matrices se dan en la tabla siguiente.
Figure imgf000015_0002
La siguiente tabla proporciona los detalles de las formulaciones para formar matrices de microagujas con hPTH (1­ 34) como principio activo.
Figure imgf000015_0001
En las tablas anteriores se observa que se puede usar una amplia variedad de composiciones para formar matrices de microagujas de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo 6
SOLUCIONES POLIMÉRICAS PARA LA COLADA DE CAPAS "DE BASE" DE MATRICES DE MICROAGUJAS Se pueden usar diferentes soluciones poliméricas para la colada de la capa de base para las matrices de microagujas. Las soluciones de polímero se preparan disolviendo los polímeros en un disolvente o mezcla de disolventes a temperatura ambiente con una concentración de polímero de aproximadamente un 15-30 % en peso. Los detalles de la composición de determinadas soluciones poliméricas usadas para la colada de la base de las matrices de microagujas se resumen en la tabla siguiente.
Figure imgf000016_0001
En esta tabla se utilizan las abreviaturas siguientes: Polivinilpirrolidona (PVP); poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA) (relación L/G 75/25, 65/35); poli(ácido láctico) (PLA); y alcohol isopropílico (iPa ).
Ejemplo 7 (fuera del alcance de la invención)
COLADA DE MATRICES DE MICROAGUJAS DE TRES CAPAS
Una matriz de microagujas con tres capas se puede preparar mediante las etapas siguientes:
1) Colada de una capa de punta que no contiene fármaco en el molde. El molde limpio se coloca en un soporte de molde. Se dispensa una pequeña cantidad (20 jl) de solución de formulación sin fármaco como una gotita sobre el molde. La formulación puede contener, por ejemplo, un 70 % de dextrano 70, un 30 % de sorbitol en disolvente de tampón de histidina, de modo que la formulación tenga, por ejemplo, un 30 % de contenido de sólidos cuando se aplique. El molde con la formulación que lo cubre se coloca en un recipiente a presión a aproximadamente 344,74 kPa (50 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Después se elimina la presión. El exceso de formulación se limpia con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 25,4-254 jm (1-10 mil). El molde se coloca en una incubadora a una temperatura de 32 °C durante aproximadamente media hora.
2) Colada de la capa que contiene fármaco en el molde Después de la etapa 1) anterior, se dispensa una pequeña cantidad de formulación, por ejemplo 75 jl, como una gotita sobre el molde y se coloca un cubreobjetos encima de la gotita para ayudar a extender el líquido sobre toda la superficie del molde. La formulación puede contener, por ejemplo, un 15 % de fragmento 1-34 de la hormona paratiroidea humana (hPTH(1-34)), un 65 % de dextrano 70, un 20 % de sorbitol en un disolvente de tampón de histidina, de modo que la formulación tenga, por ejemplo, un 30 % de contenido de sólidos cuando se aplique (por ejemplo, B12 en el ejemplo 5 anterior). El molde con la formulación que lo cubre se coloca en un recipiente a presión a aproximadamente 344,74 kPa (50 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Después se elimina la presión. El exceso de formulación se limpia con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 25,4-254 jm (1-10 mil). El molde se coloca en una incubadora a una temperatura de 32 °C durante aproximadamente media hora.
3) Colada de la capa base sobre la capa que contiene fármaco en el molde. Después de la etapa 2) anterior, se colocan en el molde aproximadamente 150 j l de solución de base que comprende poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA) con una relación L/G de 75/25 en acetonitrilo (encima de la capa que contiene fármaco). Se procede a la colada de una película fina usando una escobilla con un espacio libre entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 254-508 jm (10-20 mil). A continuación, el molde se coloca en un recipiente a presión a 68,95-297,84 kPa (10-30 psi) con ventilación controlada durante aproximadamente 5 min. El molde se seca adicionalmente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. Seguidamente, la matriz se puede desmoldar, por ejemplo, usando cinta adhesiva de doble cara y, opcionalmente, se puede unir a una película de poli(tereftalato de etileno) como refuerzo.
Ejemplo_8 (fuera del alcance de la invención)
COLADA DE MATRICES CON UNA CAPA DE CONTROL DE LA VELOCIDAD
Una matriz de microagujas con una capa de control de la velocidad se puede preparar mediante las etapas siguientes:
1) Colada de una película fina de PLGA en el fondo de cada cavidad del molde. El molde limpio se coloca en un soporte de molde. Se dispensa una pequeña cantidad (por ejemplo 20 jl) de solución de PLGA (por ejemplo, la solución C4 del ejemplo 4) como una gotita sobre el molde. Se procede a la colada de una película fina usando una escobilla con un espacio libre entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 25,4-127 |jm (1-5 mil). A continuación, el molde se coloca en un recipiente a presión a 68,95-297,84 kPa (10­ 30 psi) durante aproximadamente 30 s. Después se elimina la presión. El exceso de formulación se limpia con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 25,4-254 jm (1-10 mil). El molde se coloca en una incubadora a una temperatura de 32 °C durante aproximadamente media hora. Se pueden efectuar etapas adicionales para asegurar que la película fina de PLGA se extienda por los lados de la cavidad del molde.
2) Colada de una solución que contiene fármaco. Después de la etapa 1) anterior, se dispensa una pequeña cantidad de formulación, por ejemplo 75 jl, como una gotita sobre el molde, colocando un cubreobjetos encima de la gotita para ayudar a extender el líquido sobre toda la superficie del molde. La formulación puede contener, por ejemplo, un 15 % de fragmento 1-34 de la hormona paratiroidea humana (hPTH(1-34)), un 65 % de dextrano 70, un 20 % de sorbitol en un disolvente de tampón de histidina, de modo que la formulación tenga, por ejemplo, un 30 % de contenido de sólidos cuando se aplique (por ejemplo, B12 en el ejemplo 5 anterior). El molde con la formulación que lo cubre se coloca en un recipiente a presión a aproximadamente 344,74 kPa (50 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Después se elimina la presión. El exceso de formulación se limpia con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 25,4-254 jm (1-10 mil). El molde se coloca en una incubadora a una temperatura de 32 °C durante aproximadamente media hora.
3) Colada de una capa fina de PLGA sobre la capa que contiene fármaco en el molde. El molde con la capa que contiene fármaco se retira del horno de secado. Cualquier residuo de formulación seca que quede en la base del molde se elimina mediante una cinta adhesiva con un adhesivo de una cara 1516 de 3M. Se colocan en el molde, sobre la capa que contiene fármaco, aproximadamente 10 j l de solución polimérica que comprende poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA) con una relación L/G de 75/25 en acetonitrilo. Se procede a la colada de una película fina usando una escobilla con un espacio libre entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 25,4-127 jm (1-5 mil). A continuación, el molde se coloca en un recipiente a presión a 68,95-297,84 kPa (10-30 psi) con ventilación controlada durante aproximadamente 30 segundos. El molde se seca adicionalmente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min.
4) Colada de una capa soluble sobre la capa fina de PLGA. Después de la etapa 3) anterior, se dispensa una pequeña cantidad de formulación, por ejemplo 25 jl, como una gotita sobre el molde, y se coloca un cubreobjetos encima de la gotita para ayudar a extender el líquido sobre toda la superficie del molde. La formulación puede contener, por ejemplo, un 70 % de dextrano 70, un 30 % de sorbitol en disolvente de tampón de histidina, de modo que la formulación tenga, por ejemplo, un 30 % de contenido de sólidos cuando se aplique. El molde con la formulación que lo cubre se coloca en un recipiente a presión a aproximadamente 344,74 kPa (50 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Después se elimina la presión. El exceso de formulación se limpia con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 25,4-203,2 jm (1-8 mil). El molde se coloca en una incubadora a una temperatura de 32 °C durante aproximadamente media hora.
5) Colada de una capa base sobre la capa soluble en el molde. Después de la etapa 4) anterior, se colocan en el molde aproximadamente 150 j l de solución de base que comprende poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA) con una relación L/G de 75/25 en acetonitrilo (encima de la solución que contiene fármaco). Se procede a la colada de una película fina usando una escobilla con un espacio libre entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 254-508 jm (10-20 mil). A continuación, el molde se coloca en un recipiente a presión a 68,95-297,84 kPa (10-30 psi) con ventilación controlada durante aproximadamente 5 min. Se cree que este tratamiento de presión ayuda a adaptar la profundidad a la que se administra el ingrediente farmacéutico activo (principio activo). El molde se seca adicionalmente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. Seguidamente, la matriz se puede desmoldar, por ejemplo, usando cinta adhesiva de doble cara y, opcionalmente, se puede unir a una película de poli(tereftalato de etileno) como refuerzo.
Ejemplo 9
COLADA DE MATRICES PARA LA LIBERACIÓN PROLONGADA DEL PRINCIPIO ACTIVO DESDE LA MATRIZ
Una matriz de microagujas para la liberación prolongada de un principio activo desde la matriz se puede preparar mediante las etapas siguientes:
1) Colada de una capa que contiene fármaco para la liberación prolongada del principio activo. El molde limpio se coloca en un soporte de molde. Se dispensa una pequeña cantidad (por ejemplo, 75 jl) de una solución acuosa que comprende hPTH(1-34), una matriz de polímero tal como un copolímero de polietilenglicol-co-poli(ácido láctico-coácido glicólico) (PEG-PLGA) y excipientes tales como sacarosa o sorbitol. La matriz polimérica es por lo general de naturaleza anfifílica. El segmento o segmentos hidrófobos del polímero pueden ayudar a controlar la liberación del principio activo. En la tabla siguiente se describen ejemplos de tales formulaciones. La formulación líquida se extiende manualmente sobre la superficie del molde con un cubreobjetos de vidrio. El molde con la formulación que lo cubre se coloca en un recipiente a presión a aproximadamente 344,74 kPa (50 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Después se elimina la presión. El exceso de formulación se limpia con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 25,4-254 jm (1-10 mil). El molde se coloca en una incubadora a temperatura ambiente durante aproximadamente media hora.
La siguiente tabla proporciona los detalles de las soluciones acuosas para formar matrices de microagujas, que comprenden el principio activo hPTH, la matriz polimérica y los excipientes.
Figure imgf000018_0001
En la tabla anterior, PEG-PLGA indica una mezcla de polietilenglicol y poli(ácido láctico-co-ácido glicólico).
2) Colada de una capa soluble sobre la capa que contiene fármaco en el molde. Después de la etapa 1) anterior, se dispensa una pequeña cantidad de formulación, por ejemplo 25 pl, como una gotita sobre el molde y se coloca un cubreobjetos encima de la gotita para ayudar a extender el líquido sobre toda la superficie del molde. La formulación puede contener, por ejemplo, un 70 % de dextrano 70, un 30 % de sorbitol en disolvente de tampón de histidina, de modo que la formulación tenga, por ejemplo, un 30 % de contenido de sólidos cuando se aplique. El molde con la formulación que lo cubre se coloca en un recipiente a presión a aproximadamente 344,74 kPa (50 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Después se elimina la presión. El exceso de formulación se limpia con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 25,4­ 203,2 pm (1-8 mil). El molde se coloca en una incubadora a una temperatura de 32 °C durante aproximadamente media hora.
3) Colada de una capa base sobre la capa soluble en el molde. Después de la etapa 2) anterior, se colocan en el molde aproximadamente 150 pl de solución de base que comprende poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA) con una relación L/G de 75/25 en acetonitrilo (encima de la capa soluble) y se procede a la colada de una película fina usando una escobilla con un espacio libre entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 254-508 pm (10-20 mil). A continuación, el molde se coloca en un recipiente a presión a 68,95­ 297,84 kPa (10-30 psi) con ventilación controlada durante aproximadamente 5 min. El molde se seca adicionalmente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. Seguidamente, la matriz se puede desmoldar, por ejemplo, usando cinta adhesiva de doble cara y, opcionalmente, se puede unir a una película de poli(tereftalato de etileno) como refuerzo.
Ejemplo 10
COLADA DE MATRICES CON MENISCO CONTROLADO
Puede ser necesario controlar el menisco de la capa que contiene fármaco en un proceso de fabricación de un matriz de microagujas mediante disolución y colada, por ejemplo para mejorar la consistencia de la penetración en la piel o mejorar la eficacia. El menisco se puede controlar durante el proceso de colada tal como se describe a continuación durante el proceso de secado:
El molde limpio se coloca en un soporte de molde. Se dispensa una pequeña cantidad (20 pl) de solución de formulación sin fármaco como una gotita sobre el molde. La formulación puede contener, por ejemplo, un 70 % de dextrano 70, un 30 % de sorbitol en disolvente de tampón de histidina, de modo que la formulación tenga, por ejemplo, un 30 % de contenido de sólidos cuando se aplique. El molde con la formulación que lo cubre se coloca en un recipiente a presión a aproximadamente 344,74 kPa (50 psi) durante aproximadamente 30 segundos. Después se elimina la presión. El exceso de formulación se limpia con una escobilla de silicona con la interferencia entre el borde de la escobilla y la superficie del molde de aproximadamente 25,4-254 pm (1-10 mil).
Un ejemplo de control del menisco de la capa que contiene fármaco es la gestión del secado inicial de la capa que contiene fármaco tal como sigue: se coloca de nuevo el molde en el recipiente a presión a aproximadamente 297,84 kPa (30 psi) con ventilación controlada durante 5-10 min, como secado inicial. Después se elimina la presión. El molde se seca adicionalmente en la incubadora a una temperatura de 32 °C durante aproximadamente 20-30 min. Otro ejemplo de control del menisco de la capa que contiene fármaco es la gestión del secado inicial de la capa que contiene fármaco tal como sigue: se coloca de nuevo el molde en una cámara de humedad controlada con un 50­ 75 % de HR durante 5-10 min, como secado inicial. Después se elimina la presión. El molde se seca adicionalmente en la incubadora a una temperatura de 32 °C durante aproximadamente 20-30 min.
Ejemplo 11
EFICACIA DE LA PENETRACIÓN EN LA PIEL DE MATRICES CON ~ 50 % DE CONTENIDO DE AZÚCAR Se prepararon dos conjuntos de matrices, E1 y E2, tal como se ha descrito anteriormente. Se procedió a la colada de matrices de tipo E1 a partir de una solución acuosa con un 25 % en peso de albúmina de suero bovino (BSA), un 25 % de poli(alcohol vinílico) USP y un 50 % de trehalosa. La solución acuosa contenía aproximadamente un 16,1 % de contenido de sólidos. Se procedió (i) a la colada de matrices de tipo E2 a partir de una solución de agua que contenía aproximadamente un 16,3 % de contenido de sólidos, que consistía en un 25 % de BSA, un 20 % de poli(alcohol vinílico) USP, un 27 % de trehalosa y un 28 % de maltitol, con lo que se produjo una capa que comprendía las microagujas y un porción de la base, y después se procedió (ii) a la colada de un 20 % en peso de Eudragit EPO en etanol: alcohol isopropílico 3:1, con lo que se produjo una segunda capa que comprendía una porción de la base. Ambos tipos de matrices tenían microagujas con una altura de 200 pm y con un espaciado de 400 pm entre las microagujas. Las matrices tenían un diámetro de 10 mm. Se ensayaron tres matrices de cada tipo. Se ensayó la eficacia de la penetración en la piel usando piel de cadáver. La donante era una mujer blanca de 77 años. La piel se montó sobre una base de espuma-corcho y se secó sobre la cara del estrato córneo para eliminar el exceso de humedad y para comprobar la existencia de agujeros.
Las matrices de microagujas se colocaron con el lado de la aguja hacia abajo directamente sobre la piel, estando las matrices en contacto con la piel durante menos de quince segundos. Se utilizó un impactador de resorte portátil con una punta de 10 mm para introducir las microagujas en la piel mediante la carga de impacto. El impactador se utilizó para mantener las matrices en la piel durante un minuto. A continuación, se extrajeron las matrices de la piel. Se requirió cierto esfuerzo para sacar las matrices de la piel, lo que confirma que las matrices poseían propiedades bioadhesivas. Se utilizó tinta china para teñir los sitios y confirmar la penetración.
La figura 1 muestra la medición de la eficacia de la penetración en la piel para la matriz E2. Se usan pequeños cuadrados (dos en la figura) para marcar los sitios donde se considera que la penetración ha sido insuficiente. La eficiencia de la penetración en la piel se valoró en un 99,6 %. La eficacia de la penetración en la piel se estima contando el número de áreas teñidas relativamente oscuras (orificios) en la región de la piel tratada con las microagujas con respecto al número de microagujas en la matriz utilizada para tratar la piel.
Ejemplo 12
ENSAYOS DE TEWL, SPE Y DISOLUCIÓN DE LAS MATRICES
Los siguientes datos pertenecen a matrices de microagujas de tipo E3, coladas a partir de una solución acuosa (con aproximadamente un 20,3 % de contenido de sólidos) que comprende un 5 % en peso de BSA, un 20 % en peso de PVA USP, un 15 % en peso de hidroxipropil-p-ciclodextrina, un 30 % en peso de trehalosa y un 30 % en peso de maltitol. También se proporcionan datos para las matrices de tipo E2 del ejemplo 11 y para matrices de polisulfona (PSF), que no se disuelven.
Figure imgf000019_0001
En esta tabla, los datos de la TEWL se obtuvieron utilizando ratas de laboratorio anestesiadas. La SPE (eficacia de la penetración en la piel) se mide utilizando tinta china. El valor del porcentaje de disolución de las agujas de la matriz (“% matriz”) indica el porcentaje de microagujas de la matriz que mostró cierta disolución, mientras que el porcentaje de longitud (“% longitud”) indica el porcentaje de la longitud total de las microagujas que se disolvieron. La disolución se estimó observando las agujas bajo el microscopio después de su uso.
Ejemplo 13
TRATAMIENTO DE LA SUPERFICIE PARA MEJORAR LA HUMECTACIÓN
El elastómero de silicona Sylgard 184 de Dow Corning (Midland, Michigan) recibió un tratamiento de superficie para mejorar la humectación tal como sigue. Se colocó un anillo de vidrio de cuarzo rodeado por un anillo de poliuretano sobre una hoja de Sylgard 184 de 5 mm de espesor. Estos formaron una cubeta en la que se colocó una solución de monómero. Se colocaron en la cubeta 1,58 g de ácido metacrílico, 14,42 g de agua, 0,14 g de alcohol bencílico y 0,0022 g de NaIO4. Se aplicó una dosis total de 9,98 J/cm2 de radiación ultravioleta utilizando una bombilla ultravioleta tipo H a 7,62 cm (tres pulgadas) por encima del sustrato. Se usó un transportador para mover el sustrato por debajo de la bombilla ultravioleta a una velocidad de 121,92 cm/min (4 pies/minuto) durante cuatro pases. Se utilizó el modelo P300M de UV Fusion Systems para la exposición ultravioleta.
La humectación se midió colocando gotas de 10 pl de líquidos particulares sobre el elastómero de silicona tratado y sin tratar. Los resultados se dan en la tabla siguiente (entre paréntesis, las desviaciones típicas, N = 3):
Figure imgf000020_0002
Se llevó a cabo un experimento similar en el que el Sylgard 184 se trató previamente con una solución al 1 % de benzofenona en heptano y se secó durante 15 minutos a 32 °C. Se aplicó una solución que contenía 5 g de ácido acrílico, 0,35 g de alcohol bencílico, 0,035 g de NaIO4 y 45 g de agua al Sylgard 184 previamente tratado. En ambos casos se aplicaron dosis de 9,6 J/cm2 de radiación ultravioleta de manera similar al experimento anterior. Los resultados se dan en la tabla siguiente:
Figure imgf000020_0001
Ejemplo 14
ENSAYO DEL AGENTE SUPERHUMECTANTE
Se preparó una mezcla de 10 g de base de Sylgard, 1 g de catalizador de Sylgard y 0,55 g de Q2-5211, mezclando primero la base y el catalizador y añadiendo posteriormente el Q2-5211. Esta mezcla se extendió luego sobre un revestimiento de PET de 0,60 mm de espesor. La mezcla se curó durante un período de varias horas a 73,89 °C (165 °F). Se estimó la humectación de la muestra de Q2-5211 grabando en vídeo la difusión de una sola gota de solución de colada de BSA (albúmina de suero bovino). Se encontró que había un aumento de aproximadamente un 260 % en el área de la gota en comparación con un control. La solución de colada tenía la composición del ejemplo 3, fila A14.
Ejemplo 15
FABRICACIÓN DE MATRICES DE MICROAGUJAS USANDO UN AGENTE SUPERHUMECTANTE
Para probar el valor de un “agente superhumectante”, el Q2-5211 de Dow Corning, con moldes de Sylgard 184, se llevaron a cabo los siguientes ensayos. Se preparó una mezcla de 10 g de base de Sylgard, 1 g de catalizador de Sylgard y 0,55 g de Q2-5211, mezclando primero la base y el catalizador y añadiendo posteriormente el Q2-5211. Esta mezcla se extendió luego sobre una matriz maestra de microagujas para preparar un molde. Esta mezcla sobre la matriz madre se colocó al vacío durante 20 minutos y luego se curó durante varias horas a 68,33 °C (155 °F). Se mezcló colorante alimentario rojo con una solución de colada de BSA (albúmina de suero bovino) usada en el ejemplo 3. Se pipetearon 10 pl de esta solución sobre el molde de matriz. Se usó una pieza de poliestireno de alto impacto (HIPS) de 1,27 cm (0,5 in) de ancho y 762 |jm (30 mil) de grosor como escobilla de goma y la formulación se extendió sobre la matriz varias veces.
La muestra se colocó sobre una pequeña pieza de Lexan® y se agitó en un vórtex durante 5 segundos para homogeneizar la capa líquida y mover el aire atrapado. La muestra se colocó en un recipiente a presión y se presurizó a 103,42 kPa (15 psi) durante 10 minutos. A continuación se extrajo la muestra y se colocó en una cámara de secado durante una hora. Después se extrajo la muestra y se extendieron 75 j l de una segunda capa que no contenía BSA sobre la parte posterior de la matriz utilizando la escobilla de goma. La muestra se colocó en un recipiente a presión y se presurizó a 103,42 kPa (15 psi) durante 2 minutos. A continuación se extrajo la muestra y se colocó de nuevo en una cámara de secado durante una hora.
La matriz se retiró del molde usando un botón de 17 mm de HIPS de 762 jm (30 mil) con adhesivo de doble cara en ambos lados del botón. Un lado del botón estaba adherido a una varilla magnética de 17 mm de diámetro. El botón se bajó hasta la matriz, se comprimió suavemente y luego se retiró lentamente mientras se sujetaba el molde de silicona. A continuación, se retiró el botón de la barra magnética usando la hoja de un cuchillo y la muestra se adhirió a un portaobjetos de vidrio para una mejor manipulación.
El examen microscópico de la matriz mostró que la porción coloreada de la matriz estaba confinada mayoritariamente en las puntas de las microproyecciones. Esto se atribuye a una humectación superior de las soluciones coladas en el molde debido a la inclusión de un agente superhumectante en el molde
Ejemplo 16
DISOLUCIÓN Y COLADA DE MICROAGUJAS DE POLISULFONA
Se prepararon matrices de microagujas a partir de polisulfona disuelta en dimetilformamida (DMF). Se extendieron volúmenes de 150 y 200 pl sobre un molde de silicona al que se había unido un borde de PET con adhesivo PVP-PEG. El porcentaje de sólidos en las soluciones de colada era del 15 o del 20 %. El molde con solución de colada se presurizó a 100 kPa (1 bar) durante 5 minutos. A continuación, el conjunto se colocó en una estufa a 60 °C durante períodos que variaban desde 1 hora hasta toda la noche. La polisulfona se desmoldó después y se inspeccionaron microscópicamente las agujas. Se observaron burbujas de aire en algunos casos, pero aparte de las burbujas de aire, las microagujas parecían adecuadas.
Ejemplo 17
DISOLUCIÓN Y COLADA DE MICROAGUJAS DE POLIESTIRENO
Se prepararon matrices de microagujas a partir de poliestireno disuelto en tolueno. Se extendieron volúmenes de 75 a 125 pl sobre un molde de silicona al que se había unido un borde de PET con adhesivo PVP-PEG. El porcentaje de sólidos en las soluciones de colada era del 15 %. El molde con solución de colada se presurizó a 100 kPa (1 bar) durante 5 minutos. A continuación, el conjunto se colocó en una estufa a 60 °C durante períodos que variaban de 2 a 3 h. El poliestireno se desmoldó después y se inspeccionaron microscópicamente las agujas. En un caso se observó una pequeña burbuja de aire, pero aparte de la burbuja de aire, las microagujas parecían adecuadas.
Ejemplo 18
ESTABILIDAD DE LA HPTH (1-34) EN PELÍCULAS SECAS PREPARADAS CON FORMULACIONES DE COLADA DE MICROAGUJAS
Se prepararon películas secas de formulaciones de colada de microagujas usando condiciones de proceso similares a las de las matrices de microagujas de colada para evaluar la estabilidad de la hPTH (fragmento 1-34) en forma seca. Se colocan aproximadamente 20 j l de formulación líquida en un tubo Eppendorf. La formulación se extiende en una película fina en la pared interior del tubo, después se seca a 32 °C durante 30 min y luego se seca adicionalmente al vacío a temperatura ambiente durante la noche. Las películas secas dentro del tubo Eppendorf se envasaron en una bolsa de Polyfoil y se almacenaron a diferentes temperaturas durante periodos diferentes. La pureza de la hPTH (1-34) se analizó mediante HPLC de fase inversa (rp-HPLC) y HPLC de exclusión molecular (sec-HPLC). Los detalles de las formulaciones se indican en la tabla siguiente.
La siguiente tabla proporciona los detalles de las formulaciones usadas para formar películas secas con hPTH como fármaco.
Figure imgf000021_0001
continuación
Figure imgf000022_0001
La tabla A que sigue ilustra la pureza química determinada mediante rp-HPLC de la hPTH (1-34) en diferentes formulaciones en función del tiempo de almacenamiento a tres temperaturas diferentes. La tabla B que sigue ilustra el contenido de monómero determinado mediante sec-HPLC de la hPTH (1-34) en diferentes formulaciones como una función del tiempo de almacenamiento a tres temperaturas diferentes. Parece que la hPTH (1-34) es estable durante el almacenamiento durante un periodo de hasta un mes incluso a temperatura elevada en todas las formulaciones dadas en este ejemplo. (No se tomaron muestras de la formulación F3 en el momento t = 1 semana a temperatura ambiente o a 40 °C).
Tabla A
Figure imgf000022_0002
Tabla B
Figure imgf000022_0003

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un método para formar una matriz de microprotusiones, que comprende:
(a) dispensar en un molde que tiene una matriz de cavidades correspondientes al negativo de las microprotusiones una solución que comprende:
(i) un polímero,
(ii) un principio activo, y
(iii) un disolvente,
dicha solución dispensada en una cantidad suficiente para llenar las cavidades de las microprotusiones, dicha dispensación efectuada en una atmósfera que comprende un gas que pasa más fácilmente a través de la solución que el aire;
(b) secar la solución para eliminar el disolvente; y
(c) desmoldar una matriz de microprotusiones del molde.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el gas comprende dióxido de carbono.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el gas es más soluble en la solución que el oxígeno.
4. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende además:
dispensar una segunda solución sobre la superficie del molde para formar una segunda capa; y secar la segunda capa.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende además:
fijar un refuerzo a la segunda capa.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el refuerzo comprende poli(tereftalato de etileno).
7. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicha dispensación se lleva a cabo a presión atmosférica.
8. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicha dispensación se lleva a cabo a una presión superior a la presión atmosférica.
9. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el principio activo se selecciona entre un fármaco, un péptido o proteína, o una vacuna.
10. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende además:
antes de dicha dispensación, disolver el principio activo y el polímero en un disolvente para formar la solución.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en agua, un alcohol, un éster de alcohol, o una mezcla de estos.
12. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la solución comprende además al menos un azúcar.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el azúcar se selecciona entre el grupo que consiste en sacarosa, trehalosa, fructosa y dextrosa.
14. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la solución comprende además un tensioactivo.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el tensioactivo se selecciona entre el grupo que consiste en bromuro de alquiltrimetilamonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, cloruro de bencetonio, sal de docusato de sodio, un tensioactivo tipo SPAN, polisorbato, dodecil sulfato de sodio, cloruro de benzalconio y oleato de glicerilo.
16. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la solución comprende además un antioxidante.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el antioxidante se selecciona entre el grupo que consiste en metionina, cisteína, acetato de D-alfa-tocoferol, EDTA y vitamina E.
18. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que antes de dicha dispensación el molde se somete a un tratamiento de superficie sobre al menos una porción de su superficie.
19. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicha eliminación del disolvente se efectúa mediante calor, vacío o convección.
20. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el polímero es un polímero bioadhesivo.
21. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha dispensación comprende dispensar una pluralidad de gotitas de la solución en la abertura de la cavidad de al menos algunas de las cavidades de las microprotusiones suficientes para llenar las cavidades de las microprotusiones.
22. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la eliminación del disolvente se efectúa, al menos en parte, en una atmósfera que comprende una sustancia gaseosa que pasa más fácilmente a través del disolvente o a través del molde.
23. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la solución comprende además al menos un alcohol de azúcar.
24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el alcohol de azúcar se selecciona entre el grupo que consiste en lactitol, maltitol, sorbitol y manitol.
ES13163822T 2007-04-16 2008-04-16 Matrices de microagujas obtenidas mediante disolución y colada que contienen un principio activo Active ES2817249T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92386107P 2007-04-16 2007-04-16
US92526207P 2007-04-18 2007-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2817249T3 true ES2817249T3 (es) 2021-04-06

Family

ID=39587906

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13163822T Active ES2817249T3 (es) 2007-04-16 2008-04-16 Matrices de microagujas obtenidas mediante disolución y colada que contienen un principio activo
ES08742989T Active ES2820335T3 (es) 2007-04-16 2008-04-16 Matrices de microagujas coladas con disolvente que contienen agente activo

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08742989T Active ES2820335T3 (es) 2007-04-16 2008-04-16 Matrices de microagujas coladas con disolvente que contienen agente activo

Country Status (6)

Country Link
US (4) US9114238B2 (es)
EP (2) EP2664323B1 (es)
AU (1) AU2008241470B2 (es)
CA (1) CA2686093C (es)
ES (2) ES2817249T3 (es)
WO (1) WO2008130587A2 (es)

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7828827B2 (en) 2002-05-24 2010-11-09 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
EP1737357B1 (en) 2004-03-24 2019-12-11 Corium, Inc. Transdermal delivery device
EP1934035A4 (en) * 2005-10-14 2010-11-17 Lg Chemical Ltd METHOD FOR PRODUCING A PLASTIC SUBSTRATE BY PLASMA PROCESS AND PLASTIC SUBSTRATE PRODUCED THEREFOR
AU2008209537B2 (en) 2007-01-22 2013-01-31 Corium Pharma Solutions, Inc. Applicators for microneedle arrays
CA2686093C (en) 2007-04-16 2018-05-08 Corium International, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
JP2010535591A (ja) * 2007-08-06 2010-11-25 トランスダーム， インコーポレイテッド ポリマー膜から形成される微小針アレイ
US20120150023A1 (en) * 2007-08-06 2012-06-14 Kaspar Roger L Microneedle arrays for active agent delivery
WO2009048607A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
US20110151015A1 (en) * 2008-03-04 2011-06-23 Liquikia Technologies, Inc. Immunomodulator particles and methods of treating
AU2009249610B2 (en) 2008-05-21 2014-01-16 Theraject, Inc. Method of manufacturing solid solution perforator patches and uses thereof
US10463608B2 (en) * 2008-09-29 2019-11-05 The Corporation Of Mercer University Microneedle-based transdermal delivery system and method of making same
ES2691388T3 (es) * 2008-10-07 2018-11-27 Tuo Jin Microagujas poliméricas de transición de fases
US20110006458A1 (en) * 2009-04-24 2011-01-13 Corium International, Inc. Methods for manufacturing microprojection arrays
US8834423B2 (en) * 2009-10-23 2014-09-16 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin
EP2338557A1 (en) 2009-12-23 2011-06-29 Debiotech S.A. Soluble microneedle
WO2011103588A1 (en) * 2010-02-22 2011-08-25 Liquidia Technologies, Inc. Polysaccharide particle vaccines
WO2011116388A1 (en) * 2010-03-19 2011-09-22 Nanostar Health Corporation Body fluid sampling/fluid delivery device
DK2563450T3 (da) 2010-04-28 2017-11-13 Kimberly Clark Co Apparat til administration af rheumatoid-arthritis-medikament
AU2011246880B2 (en) 2010-04-28 2015-10-29 Sorrento Therapeutics, Inc. Medical devices for delivery of siRNA
AU2011311255B2 (en) 2010-04-28 2015-10-08 Sorrento Therapeutics, Inc. Method for increasing permeability of an epithelial barrier
JP5871907B2 (ja) 2010-04-28 2016-03-01 キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド 細胞間相互作用を強化させたナノパターンド医療デバイス
CA2798145C (en) * 2010-05-04 2022-10-18 Corium International, Inc. Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
CN102971038B (zh) 2010-05-04 2016-02-03 考里安国际公司 微针施加器
ME02474B (me) 2010-05-12 2017-02-20 Radius Health Inc Terapijski režimi
TWI578997B (zh) 2010-06-04 2017-04-21 輝瑞疫苗有限責任公司 用於預防或治療菸鹼成癮之共軛體
US9517205B2 (en) 2010-08-20 2016-12-13 Seqirus UK Limited Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines
BR112013007685B1 (pt) 2010-09-28 2021-11-09 Radius Pharmaceuticals, Inc Compostos moduladores de receptor andrógeno seletivos, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, método de identificação de um composto capaz de modular um receptor andrógeno, usos de um composto ou da composição e processo para a preparação de um composto
JP5770055B2 (ja) * 2010-09-29 2015-08-26 富士フイルム株式会社 針状アレイ経皮吸収シートの製造方法
KR101221192B1 (ko) 2010-10-01 2013-01-10 명지대학교 산학협력단 마이크로니들 어레이 및 그 제조방법
GB201019577D0 (en) * 2010-11-18 2010-12-29 Univ Cork Method
WO2012103257A2 (en) * 2011-01-25 2012-08-02 The Regents Of The University Of California Transcutaneous multimodal delivery systems
US8696637B2 (en) 2011-02-28 2014-04-15 Kimberly-Clark Worldwide Transdermal patch containing microneedles
GB201107642D0 (en) * 2011-05-09 2011-06-22 Univ Cork Method
EP2717945A4 (en) * 2011-06-09 2015-10-28 3M Innovative Properties Co MICROSTRUCTURE DEVICE COMPRISING A REMOVABLE MICROSTRUCTURE STAMP
EP2641614B1 (en) * 2011-06-28 2020-12-30 Labo Juversa Co., Ltd. Pharmaceutical preparation integrated with microneedles for skin treatment
US8853181B2 (en) 2011-07-21 2014-10-07 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Fidgetin-like 2 as a target to enhance wound healing
SG188071A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-28 Agency Science Tech & Res Construct for promoting absorption of molecules by a cell and methods of using the construct
GB201116143D0 (en) * 2011-09-16 2011-11-02 Univ Greenwich Method of coating microneedle devices
US20170246439A9 (en) 2011-10-27 2017-08-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Increased Bioavailability of Transdermally Delivered Agents
DK3542851T3 (da) 2011-10-27 2022-03-14 Sorrento Therapeutics Inc Implanterbare indretninger til levering af bioaktive midler
CN104039382B (zh) 2011-10-27 2018-01-12 金伯利-克拉克环球有限公司 高粘度生物活性剂的经皮递送
CN104023760A (zh) * 2011-10-28 2014-09-03 普莱萨格生命科学公司 药物递送方法
GB201120000D0 (en) * 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB201119999D0 (en) 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
AU2012345768B2 (en) 2011-11-30 2016-05-12 Kindeva Drug Delivery L.P. Microneedle device having a peptide therapeutic agent and an amino acid, methods of making and using the same
US20130216779A1 (en) * 2012-02-16 2013-08-22 University Of Tennessee Research Foundation Nanostructures from Laser-Ablated Nanohole Templates
AU2013219321B2 (en) * 2012-02-17 2017-07-20 Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. Microneedle of short-time dissolution type
JP6277953B2 (ja) * 2012-02-29 2018-02-14 凸版印刷株式会社 針状体の製造方法
SG10201607527XA (en) 2012-03-16 2016-10-28 Univ Singapore A novel method to fabricate polymeric microneedles
CA2867158A1 (en) * 2012-04-03 2013-10-10 Theraject, Inc. Soluble microneedle arrays for buccal delivery of vaccines
EP2841147A4 (en) * 2012-05-01 2016-04-13 Univ Pittsburgh MICRO-NEEDLES NETWORKS WITH CHARGED END FOR TRANSDERMAL INSERTION
KR20150016355A (ko) * 2012-06-29 2015-02-11 이엘씨 매니지먼트 엘엘씨 하나 이상의 화장 성분을 포함하는 미세바늘
TWI554289B (zh) * 2012-06-29 2016-10-21 國立成功大學 鑲嵌式經皮藥物釋放貼片及其製造方法
US20140037680A1 (en) 2012-08-06 2014-02-06 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Novel method
CA2879939A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Novel method
US20160128947A1 (en) * 2012-10-22 2016-05-12 Stc. Unm Bioadhesive films for local and/or systemic delivery
CN104780967B (zh) 2012-11-13 2017-04-12 富士胶片株式会社 经皮吸收片的制造方法
WO2014077244A1 (ja) * 2012-11-13 2014-05-22 富士フイルム株式会社 経皮吸収シート及びその製造方法
US11052231B2 (en) * 2012-12-21 2021-07-06 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
BR112015022253B1 (pt) 2013-03-12 2022-03-15 Corium, Inc Aplicador de microprojeções
WO2014142135A1 (ja) * 2013-03-12 2014-09-18 武田薬品工業株式会社 マイクロニードルパッチ
KR102341601B1 (ko) * 2013-03-15 2021-12-21 코리움, 인크. 치료제를 전달하기 위한 마이크로어레이 및 사용 방법
JP2016514133A (ja) * 2013-03-15 2016-05-19 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド ポリマーを含まない微細構造物を含むマイクロアレイ、製造方法および使用方法
JP2016518868A (ja) * 2013-03-15 2016-06-30 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 活性剤の送達のための微細構造物のアレイ
JP2016512754A (ja) * 2013-03-15 2016-05-09 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 治療剤の送達のためのマイクロアレイ、使用方法および製造方法
CA2903459C (en) 2013-03-15 2024-02-20 Corium International, Inc. Multiple impact microprojection applicators and methods of use
US9750533B2 (en) * 2013-04-12 2017-09-05 L'oreal Exfoliating head for a personal care appliance
US10869832B2 (en) * 2013-07-12 2020-12-22 National Cheng Kung University Substance delivery device and substance delivery method using the same
TWI528975B (zh) * 2013-07-12 2016-04-11 國立成功大學 微針經皮傳輸裝置及應用其之微針經皮傳輸方法
EP3024530A4 (en) 2013-07-22 2017-04-19 Tuo Jin Fabrication process of phase-transition microneedle patch
WO2015012252A1 (ja) * 2013-07-22 2015-01-29 凸版印刷株式会社 針状体
WO2015012112A1 (ja) * 2013-07-22 2015-01-29 凸版印刷株式会社 マイクロニードル、および、マイクロニードルの製造方法
CA2919773A1 (en) 2013-08-05 2015-02-12 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Combination immunogenic compositions
EP2839853A1 (de) * 2013-08-23 2015-02-25 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Transdermales therapeutisches System mit Druckerzeugungsvorrichtung
WO2015033959A1 (ja) * 2013-09-06 2015-03-12 久光製薬株式会社 マイクロニードル・シート
JP6442820B2 (ja) * 2013-09-26 2018-12-26 凸版印刷株式会社 針状体の製造方法
WO2015093452A1 (ja) 2013-12-16 2015-06-25 武田薬品工業株式会社 マイクロニードル
JP6369026B2 (ja) * 2014-01-21 2018-08-08 凸版印刷株式会社 マイクロニードル、および、マイクロニードルの製造方法
JP2015157072A (ja) * 2014-01-27 2015-09-03 コスメディ製薬株式会社 ３ｄプリンターによるマイクロニードルの製造
EP3111987B1 (en) * 2014-02-27 2022-04-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle sheet
US9603795B2 (en) * 2014-03-20 2017-03-28 City University Of Hong Kong Composite for preparing a transdermal delivery device and method for synthesizing the composite thereof
US20160279401A1 (en) 2015-03-27 2016-09-29 Allergan, Inc. Dissolvable microneedles for skin treatment
JPWO2015152360A1 (ja) * 2014-04-04 2017-04-13 富士フイルム株式会社 不活化全粒子ワクチンを含有するマイクロニードルアレイ製剤およびその投与方法
JP6285277B2 (ja) * 2014-05-15 2018-02-28 富士フイルム株式会社 経皮吸収シートおよび経皮吸収シートの製造方法
JP6207459B2 (ja) * 2014-05-15 2017-10-04 富士フイルム株式会社 経皮吸収シートの製造方法
CA2951430A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic combinations
EP4218724A3 (en) 2014-08-29 2023-08-16 Corium Pharma Solutions, Inc. Microstructure array for delivery of active agents
WO2016036866A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Corium International, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
US10973757B2 (en) * 2014-10-06 2021-04-13 StemProtein, LLC Biodegardable microneedle device
CA2966191A1 (en) * 2014-11-03 2016-05-12 Merial, Inc. Methods of using microneedle vaccine formulations to elicit in animals protective immunity against rabies virus
KR20220154841A (ko) * 2014-11-06 2022-11-22 유니버시티 오브 피츠버그 - 오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 암 치료 응용을 위한 미세바늘 어레이
JP6906885B2 (ja) 2014-11-14 2021-07-21 ロレアル しわを減少させるためのマイクロニードルシート
KR101663805B1 (ko) * 2014-12-03 2016-10-14 연세대학교 산학협력단 마이크로 니들이 형성된 풍선도관 및 그 제작방법
KR102172135B1 (ko) 2014-12-05 2020-10-30 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 마이크로니들 디바이스 시스템
JP6001043B2 (ja) * 2014-12-15 2016-10-05 日本写真印刷株式会社 マイクロニードルアレイ製造装置及びマイクロニードルアレイの製造方法並びにマイクロニードルアレイを有する製品
US10441545B2 (en) 2014-12-16 2019-10-15 Juvic Inc. Microcellular microstructure and method for manufacturing same
JP6317690B2 (ja) 2015-03-03 2018-04-25 富士フイルム株式会社 経皮吸収シート、及びその製造方法
JP6482323B2 (ja) 2015-03-03 2019-03-13 富士フイルム株式会社 経皮吸収シート
US10792857B2 (en) 2015-03-13 2020-10-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polymeric microneedles and rapid additive manufacturing of the same
WO2016149673A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Bioactive components conjugated to substrates of microneedle arrays
MA41818A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Leo Pharma As Timbre à micro-aiguilles pour administration d'un principe actif à la peau
CN107405313B (zh) * 2015-04-06 2021-04-13 株式会社Lg生活健康 难溶性药物传递用的可溶性微针
CA3016984A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Georgia Tech Research Corporation Drug delivery device with housing and separable microneedles
IL297369B1 (en) 2015-04-29 2024-02-01 Radius Pharmaceuticals Inc RAD for use in a method to treat mutant estrogen receptor positive breast cancer or mutant estrogen receptor positive ovarian cancer
WO2017004067A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
WO2017011320A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Rapidly dissolvable microneedles for the transdermal delivery of therapeutics
CN108778472B (zh) 2015-09-11 2021-07-27 尤特超小纤维有限责任公司 可调纳米纤维过滤介质和过滤器装置
US11684763B2 (en) * 2015-10-16 2023-06-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Multi-component bio-active drug delivery and controlled release to the skin by microneedle array devices
EP3391935A4 (en) * 2015-12-18 2019-08-14 Labo Juversa Co., Ltd. MICRO NEEDLE AND MICRO NEEDLE STAMP
WO2017116076A1 (ko) * 2015-12-28 2017-07-06 주식회사 엔도더마 경피 흡수용 마이크로구조체 및 이의 제조방법
WO2017120322A1 (en) 2016-01-05 2017-07-13 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Skin microenvironment targeted delivery for promoting immune and other responses
WO2017175650A1 (ja) * 2016-04-07 2017-10-12 日本写真印刷株式会社 マイクロニードルシート
JP6736337B2 (ja) * 2016-04-15 2020-08-05 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ
WO2017179956A2 (ko) * 2016-04-15 2017-10-19 한국기계연구원 핵산필름의 제조방법과 핵산필름을 이용한 약물주입장치
CN109069817B (zh) 2016-04-15 2021-07-13 富士胶片株式会社 微针阵列
JP6588864B2 (ja) * 2016-05-23 2019-10-09 富士フイルム株式会社 経皮吸収シートの製造方法
US20170348218A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Sanova Bioscience Inc Microneedle patch containing hyaluronic acid for cosmetic use
JPWO2017213169A1 (ja) * 2016-06-07 2019-03-22 富士フイルム株式会社 マイクロニードルアレイ
RU2769527C2 (ru) 2016-06-22 2022-04-01 Эллипсес Фарма Лтд Способы лечения ar+ рака молочной железы
KR101891398B1 (ko) * 2016-07-19 2018-08-23 부산대학교 산학협력단 마이크로니들, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 패치
US11426571B2 (en) * 2016-11-18 2022-08-30 Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University Microneedle array with composite formulation, and method for manufacturing same
JP2018088995A (ja) * 2016-11-30 2018-06-14 富士フイルム株式会社 医療用経皮吸収シートの製造方法
KR102322802B1 (ko) 2017-01-05 2021-11-04 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Rad1901-2hcl의 다형 형태
WO2018136592A2 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Tc1 Llc Systems and methods for transcutaneous power transfer using microneedles
EP3576832A1 (en) * 2017-01-31 2019-12-11 SABIC Global Technologies B.V. Method of manufacturing microneedle arrays using a two material multi-layer sheet
WO2018151832A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Allergan, Inc. Microneedle array with active ingredient
KR101776659B1 (ko) 2017-02-27 2017-09-11 주식회사 쿼드메디슨 마이크로 니들 및 이의 제조방법
TWI629073B (zh) * 2017-05-16 2018-07-11 怡定興科技股份有限公司 Microneedle patch manufacturing method
CN107233296B (zh) * 2017-05-27 2020-01-07 中山大学 胸腺五肽可溶性微针及其制备方法
CN107349175A (zh) * 2017-06-06 2017-11-17 浙江理工大学 一种负载脂肪褐变剂的微针贴片及其制备方法
KR102001305B1 (ko) * 2017-09-29 2019-07-17 부산대학교 산학협력단 마이크로니들을 포함하는 패치
AU2018354054A1 (en) * 2017-10-23 2020-06-11 Microcures, Inc. Method for enhancing recovery of cosmetic laser-treated skin
KR102076394B1 (ko) * 2017-10-30 2020-02-11 장은주 생체흡수 및 생체분해 소재의 주입기
US20200368512A1 (en) * 2018-01-02 2020-11-26 Evonik Corporation Microneedle delivery system with anchor
WO2019136133A1 (en) * 2018-01-03 2019-07-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Microneedle for local delivery of therapeutic agent
SG10201800072YA (en) * 2018-01-03 2019-08-27 Micropoint Tech Pte Ltd Microneedle Patches Comprising Corticosteroid
WO2019143293A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-25 Nanyang Technological University Self-implantable micro-drug-reservoirs for localized and controlled ocular drug delivery
KR102238033B1 (ko) 2018-01-18 2021-04-08 주식회사 에스엔비아 이식형 마이크로니들 및 이의 제조 방법
CN108606797B (zh) * 2018-04-28 2022-03-15 京东方科技集团股份有限公司 一种智能贴片及其制作方法
JP7398606B2 (ja) 2018-06-25 2023-12-15 コリウム ファーマ ソリューションズ， インコーポレイテッド 微小構造アレイ成形型を形成するハイブリッド方法、微小構造アレイを作製する方法、および使用方法
US11643385B2 (en) 2018-07-04 2023-05-09 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of RAD1901-2HCl
CN110680908B (zh) * 2018-07-04 2024-02-20 辽宁成大生物股份有限公司 一种速崩型a群c群脑膜炎球菌多糖结合疫苗可溶性微针及其制备方法
KR20230097212A (ko) * 2018-08-15 2023-06-30 알레간 인코포레이티드 활성 성분을 갖는 마이크로니들 어레이
WO2020047142A1 (en) * 2018-08-30 2020-03-05 Liu Yunxiang Micro-stud formulation preparing and oculopathy treating and preventing
DE102018009594A1 (de) 2018-12-11 2020-06-18 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Mikronadeln
CN111298279B (zh) * 2018-12-11 2024-01-26 尹忠 一种给药微针的制备装置及制备方法
CN109674738A (zh) * 2019-01-21 2019-04-26 武汉长联来福制药股份有限公司 炎琥宁制剂、贴片及其制备方法
CN110384620A (zh) * 2019-08-14 2019-10-29 无锡元旭生物技术有限公司 苯乙基间苯二酚微针贴片及其制备方法
TWI728489B (zh) * 2019-10-04 2021-05-21 永嘉光電股份有限公司 利用可溶解性模仁的壓印方法及相關壓印系統
US11934097B2 (en) * 2019-10-04 2024-03-19 Ever Radiant Incorporation Imprinting method using a solvent to remove a mold and the related imprinting system
US20230145564A1 (en) * 2020-03-25 2023-05-11 The Regents Of The University Of California Gelatin methacryloyl-based microneedle patches for delivery of water-insoluble drugs
DE102020204651A1 (de) * 2020-04-09 2021-10-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Einrichtung zum Herstellen von Mikro-Arrays sowie Verfahren zum Herstellen eines Mikro-Arrays
CN111544759B (zh) * 2020-04-26 2022-02-25 优微（珠海）生物科技有限公司 一种祛除黑眼圈的微针贴片及其制备方法
KR20220150669A (ko) * 2021-05-04 2022-11-11 주식회사 페로카 마이크로니들 패치
CN113426004B (zh) * 2021-07-06 2023-02-14 尹忠 强亲水型微针基材与载药微针及其在治疗疾病中的应用
DE102021118997A1 (de) * 2021-07-22 2023-01-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag. Mikronadelarray mit Antiseptika
CN113599501B (zh) * 2021-08-25 2022-11-29 北京三元基因药业股份有限公司 一种稳定的干扰素微针制剂及其制备方法与应用
CN114903843B (zh) * 2022-06-02 2023-01-13 优微（珠海）生物科技有限公司 一种微针制剂、微针贴片及其制备方法
CN115590810B (zh) * 2022-09-19 2023-04-11 珠海科瑞微医药科技有限公司 分段式可溶性微针溶液、应用和可溶性微针及其制造方法

Family Cites Families (448)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1554510A (en) 1924-04-23 1925-09-22 Elsie W Kirby Massaging device
US1770632A (en) 1928-07-02 1930-07-15 Arthur E Smith Ampul syringe
US2046240A (en) 1932-07-01 1936-06-30 Thomas W Bayley Abrasive article
US2434407A (en) 1946-01-05 1948-01-13 Hofe George Douglas Depilatory device
NL200971A (es) 1954-10-04
JPS4637758Y1 (es) 1967-12-13 1971-12-27
GB1308607A (en) 1969-04-17 1973-02-21 Gkn Group Services Ltd Treatment of molten steel
US3675766A (en) 1970-02-04 1972-07-11 Sol Roy Rosenthal Multiple puncture injector device
US3704194A (en) 1970-07-02 1972-11-28 Gen Electric Perforated reinforced plastic member and method for making
US3873255A (en) 1971-01-27 1975-03-25 Johnson & Johnson Apparatus for producing nonwoven fabric
US3964482A (en) 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
BE795384A (fr) 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
DE2319591C2 (de) 1973-04-18 1982-02-25 Kirchner & Wilhelm, 7000 Stuttgart Medizinischer Apparat
FR2232331B1 (es) 1973-06-06 1978-03-24 Guerin A Ets
AT347283B (de) 1975-03-07 1978-12-27 Collo Gmbh Schaumstoffkoerper fuer reinigungs-, scheuer- und/oder polierzwecke u. dgl.
JPS5428369Y2 (es) 1976-08-10 1979-09-12
US4151240A (en) 1976-10-19 1979-04-24 The Procter & Gamble Company Method for debossing and perforating a running ribbon of thermoplastic film
US4180232A (en) 1977-01-13 1979-12-25 Hardigg James S Truss panel mold
US4117841A (en) 1977-02-07 1978-10-03 Anthony Perrotta Medicated bandage pocket
JPS5428369A (en) 1977-08-03 1979-03-02 Yamakawa Tsuneko Method of forming needleelike projection of thermoplastic resin on sheet
US4342314A (en) 1979-03-05 1982-08-03 The Procter & Gamble Company Resilient plastic web exhibiting fiber-like properties
US4402696A (en) 1979-10-15 1983-09-06 Gulko Bruce N Folded applicator
US4381963A (en) 1980-07-30 1983-05-03 The University Of Rochester Micro fabrication molding process
US4395215A (en) 1981-02-02 1983-07-26 The Procter & Gamble Company Film forming structure for uniformly debossing and selectively aperturing a resilient plastic web and method for its construction
US4509908A (en) 1981-02-02 1985-04-09 The Procter & Gamble Company Apparatus for uniformly debossing and aperturing a resilient plastic web
US4463045A (en) 1981-03-02 1984-07-31 The Procter & Gamble Company Macroscopically expanded three-dimensional plastic web exhibiting non-glossy visible surface and cloth-like tactile impression
US4460368A (en) 1981-10-29 1984-07-17 Almedco, Inc. Trans-dermal medication system
US4460370A (en) 1981-10-29 1984-07-17 Almedco, Inc. Trans-dermal medication application cell
JPS5894221A (ja) 1981-11-30 1983-06-04 Sony Corp 分離フイルタ
US4966159A (en) 1981-12-14 1990-10-30 Maganias Nicholas H Allergy test strip
US4585991A (en) 1982-06-03 1986-04-29 Texas Instruments Incorporated Solid state multiprobe testing apparatus
FR2535602B1 (fr) 1982-11-05 1986-06-13 Stallergenes Lab Dispositif scarificateur
US4556441A (en) 1983-01-24 1985-12-03 Faasse Jr Adrian L Pharmaceutical packaging method
US4515168A (en) 1983-07-22 1985-05-07 Chester Martin H Clamp-on nerve stimulator and locator
US4708716A (en) 1983-08-18 1987-11-24 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator
US5591123A (en) 1983-08-18 1997-01-07 Drug Delivery Systems Inc. Programmable control mounting system for transdermal drug applicator
US4695422A (en) 1984-02-16 1987-09-22 The Procter & Gamble Company Production of formed material by solid-state formation with a high-pressure liquid stream
US4583982A (en) 1984-08-24 1986-04-22 Vlock D G Fluid dispenser
US5569469A (en) 1984-10-16 1996-10-29 Vectorpharma International, S.P.A. Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
US5135477A (en) 1984-10-29 1992-08-04 Medtronic, Inc. Iontophoretic drug delivery
US4597961A (en) 1985-01-23 1986-07-01 Etscorn Frank T Transcutaneous application of nicotine
JPH029755Y2 (es) 1985-02-26 1990-03-12
EP0213180B1 (en) * 1985-02-26 1992-10-07 The Johns Hopkins University Neovascularization inhibitors and methods for their production and use
US4904475A (en) 1985-05-03 1990-02-27 Alza Corporation Transdermal delivery of drugs from an aqueous reservoir
US4609518A (en) 1985-05-31 1986-09-02 The Procter & Gamble Company Multi-phase process for debossing and perforating a polymeric web to coincide with the image of one or more three-dimensional forming structures
US4630603A (en) 1986-02-13 1986-12-23 The Kendall Company Wound dressing
US4743249A (en) 1986-02-14 1988-05-10 Ciba-Geigy Corp. Dermal and transdermal patches having a discontinuous pattern adhesive layer
AU597890B2 (en) 1986-03-14 1990-06-14 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator and electrodes therefor
US4660721A (en) 1986-04-07 1987-04-28 Cvp Systems, Inc. Sterilization package
US4784737A (en) 1986-04-18 1988-11-15 The United States Department Of Energy Electromicroinjection of particles into living cells
US4837049A (en) * 1986-06-17 1989-06-06 Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Method of making an electrode array
US4743234A (en) 1987-05-18 1988-05-10 The Cloverline, Inc. Syringe magnifier
US4842794A (en) 1987-07-30 1989-06-27 Applied Extrusion Technologies, Inc. Method of making apertured films and net like fabrics
US5061258A (en) 1987-08-07 1991-10-29 Martz Joel D Vapor permeable dressing with releasable medication
US4846821A (en) 1987-08-24 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Substantially fluid-impervious microbubbled polymeric web exhibiting low levels of noise when subjected to movement
DE3880763T2 (de) 1987-08-24 1993-12-02 Procter & Gamble Im wesentlichen flüssigkeitsundurchlässige polymere Warenbahn mit Mikrobläschen und Verfahren und Vorrichtung für deren Herstellung.
US4812305A (en) 1987-11-09 1989-03-14 Vocal Rodolfo S Well medicine strip
SU1641346A1 (ru) 1987-12-08 1991-04-15 Мгту Им.Н.Э.Баумана Устройство дл электростимул ции
DK157899C (da) 1987-12-15 1990-09-03 Coloplast As Hudpladeprodukt
FR2625937B1 (fr) 1988-01-19 1993-04-30 Vuillaume Andre Procede et dispositif pour perforer un produit en feuille, et produit perfore ainsi obtenu
US5362307A (en) 1989-01-24 1994-11-08 The Regents Of The University Of California Method for the iontophoretic non-invasive-determination of the in vivo concentration level of an inorganic or organic substance
US5198192A (en) 1988-05-18 1993-03-30 Inax Corporation Apparatus for detecting ingredient in urine, a toilet stool equipped with a urine detecting device and a room for urine detecting facility
US4894054A (en) 1988-06-20 1990-01-16 Miskinyar Shir A Preloaded automatic disposable syringe
JP2608921B2 (ja) 1988-06-27 1997-05-14 ティーディーケイ株式会社 高誘電率セラミックス組成物
GB2221394B (en) 1988-08-05 1992-03-04 Eilert Eilertsen An injection device
DE3844247A1 (de) 1988-12-29 1990-07-12 Minnesota Mining & Mfg Vorrichtung, insbesondere pflaster zum transdermalen verabreichen eines medikaments
SU1667864A1 (ru) 1989-03-23 1991-08-07 Опытный завод энергетического машиностроения Электростимул тор
US5134079A (en) 1989-03-27 1992-07-28 International Technidyne Corp. Fluid sample collection and delivery system and methods particularly adapted for body fluid sampling
US5788983A (en) 1989-04-03 1998-08-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes
US5531675A (en) 1989-05-10 1996-07-02 Yoo; Tae W. Micro-acupuncture needle for a finger of a hand
CA2016900A1 (en) 1989-07-06 1991-01-06 Ronald J. Filipski Tines structure in clinical applicator
EP0429842B1 (en) 1989-10-27 1996-08-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Device for the transdermal administration of protein or peptide drug
US5215088A (en) 1989-11-07 1993-06-01 The University Of Utah Three-dimensional electrode device
US5190558A (en) 1989-11-08 1993-03-02 Nec Corporation Method of eliminating stratum corneum from the skin and an instrument to be used therefor
JP2646766B2 (ja) 1989-11-08 1997-08-27 日本電気株式会社 皮膚角層の除去器具
US5697901A (en) 1989-12-14 1997-12-16 Elof Eriksson Gene delivery by microneedle injection
US5244711A (en) 1990-03-12 1993-09-14 Mcneil-Ppc, Inc. Apertured non-woven fabric
US5162043A (en) 1990-03-30 1992-11-10 Alza Corporation Iontophoretic delivery device
US5139029A (en) 1990-04-06 1992-08-18 Henry Fishman Allergy testing apparatus and method
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
ATE129906T1 (de) 1990-07-19 1995-11-15 Nardino Righi Sicherheitsspritze zum einmaligen gebrauch.
US5156591A (en) 1990-12-13 1992-10-20 S. I. Scientific Innovations Ltd. Skin electrode construction and transdermal drug delivery device utilizing same
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
TW279133B (es) 1990-12-13 1996-06-21 Elan Med Tech
US5279544A (en) 1990-12-13 1994-01-18 Sil Medics Ltd. Transdermal or interdermal drug delivery devices
US5158073A (en) 1990-12-18 1992-10-27 Bukowski Voytek Z Acupressure foot massage mat
US5252279A (en) 1991-01-17 1993-10-12 Reinhold Industries Method for making perforated articles
US5312456A (en) 1991-01-31 1994-05-17 Carnegie Mellon University Micromechanical barb and method for making the same
US5160315A (en) 1991-04-05 1992-11-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Combined adhesive strip and transparent dressing delivery system
TW273531B (en) 1991-08-14 1996-04-01 Chicopee Textile-like apertured plastic films
JP3189337B2 (ja) 1991-11-08 2001-07-16 日本電気株式会社 皮膚角層の除去器具および除去方法
JPH05162076A (ja) 1991-12-13 1993-06-29 Sony Corp 遊離微粒子噴射加工装置
ES2141107T3 (es) 1992-02-18 2000-03-16 Mcneil Ppc Inc Peliculas plasticas porosas que se asemejan al tejido.
US5256360A (en) 1992-03-25 1993-10-26 Panasonic Technologies, Inc. Method of manufacturing a precision micro-filter
US5756117A (en) 1992-04-08 1998-05-26 International Medical Asscociates, Inc. Multidose transdermal drug delivery system
US5318557A (en) 1992-07-13 1994-06-07 Elan Medical Technologies Limited Medication administering device
IE930532A1 (en) 1993-07-19 1995-01-25 Elan Med Tech Liquid material dispenser and valve
US5308625A (en) 1992-09-02 1994-05-03 Cygnus Therapeutic Systems Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters
US5462743A (en) 1992-10-30 1995-10-31 Medipro Sciences Limited Substance transfer system for topical application
US5250067A (en) 1992-11-30 1993-10-05 Ala Gelfer Body treatment pad having a multiple number of sharpened skin-penetration protuberances
US5383512A (en) 1993-01-27 1995-01-24 Midwest Research Institute Method for fabricating a substrate having spaced apart microcapillaries thereon
JPH06238644A (ja) 1993-02-15 1994-08-30 Taiyo Yuden Co Ltd セラミックグリーンシートの加工方法
CA2157040C (en) 1993-03-22 2007-12-11 Steven B. Heinecke Windowless frame delivered dressing and method of manufacture
US6685682B1 (en) 1993-03-22 2004-02-03 3M Innovative Properties Company Carrier delivered dressing and method of manufacture
GB9305930D0 (en) 1993-03-22 1993-05-12 Moran Peter L Electrical circuit board
IE68890B1 (en) 1993-04-08 1996-07-24 Elan Med Tech Intradermal delivery device
NZ250994A (en) 1993-05-27 1995-09-26 Ndm Acquisition Corp Wound dressing comprising a hydrogel layer bound to a porous backing layer which is bound to a thin film layer by adhesive
US5330452A (en) 1993-06-01 1994-07-19 Zook Gerald P Topical medicating device
US5728089A (en) 1993-06-04 1998-03-17 The Regents Of The University Of California Microfabricated structure to be used in surgery
US5320600A (en) 1993-06-14 1994-06-14 Lambert Wm S Plural content container for simultaneous ejection
CA2132277C (en) 1993-10-22 2005-05-10 Giorgio Cirelli Injection device
JP3590805B2 (ja) 1993-11-10 2004-11-17 株式会社ニコン 採血装置
US5962011A (en) 1993-12-06 1999-10-05 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Device for delivery of dermatological ingredients
ZA951461B (en) 1994-02-22 1996-01-24 Univ Illinois Genes and genetic elements associated with sensitivity to platimun-based drugs
US5457041A (en) 1994-03-25 1995-10-10 Science Applications International Corporation Needle array and method of introducing biological substances into living cells using the needle array
US5536263A (en) 1994-03-30 1996-07-16 Lectec Corporation Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin
US5503843A (en) 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
KR0134152B1 (ko) 1994-05-23 1998-04-14 이형도 의약품 투여용 피부흠집 형성장치
CA2149836C (en) 1994-05-23 1999-07-06 Sang Bae Choi Perforating device for dermal administration
KR0134151B1 (ko) 1994-05-23 1998-04-14 이형도 인슐린 패치
JP2551742B2 (ja) 1994-05-23 1996-11-06 三星電機株式会社 医薬品投与用皮膚傷形成装置
US5851549A (en) 1994-05-25 1998-12-22 Becton Dickinson And Company Patch, with system and apparatus for manufacture
US5512219A (en) 1994-06-03 1996-04-30 Reflexite Corporation Method of casting a microstructure sheet having an array of prism elements using a reusable polycarbonate mold
US5591139A (en) 1994-06-06 1997-01-07 The Regents Of The University Of California IC-processed microneedles
US5487726A (en) 1994-06-16 1996-01-30 Ryder International Corporation Vaccine applicator system
US5771890A (en) 1994-06-24 1998-06-30 Cygnus, Inc. Device and method for sampling of substances using alternating polarity
US5496304A (en) 1994-07-20 1996-03-05 University Of Utah Research Foundation Surgical marking pen
US5498235A (en) 1994-09-30 1996-03-12 Becton Dickinson And Company Iontophoresis assembly including patch/controller attachment
US5551953A (en) 1994-10-31 1996-09-03 Alza Corporation Electrotransport system with remote telemetry link
IE72524B1 (en) 1994-11-04 1997-04-23 Elan Med Tech Analyte-controlled liquid delivery device and analyte monitor
US6120488A (en) 1994-11-28 2000-09-19 The Procter & Gamble Company Absorbent articles having cuffs and topsheet with skin care composition(s) disposed thereon
JPH10510175A (ja) 1994-12-09 1998-10-06 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 経皮システム
WO1996037155A1 (en) 1995-05-22 1996-11-28 Silicon Microdevices, Inc. Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin
AU5869796A (en) 1995-05-22 1996-12-11 Ned A. Godshall Micromechanical patch for enhancing the delivery of compound s through the skin
DE19525607A1 (de) 1995-07-14 1997-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem
US5780050A (en) 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
JP2713255B2 (ja) 1995-08-11 1998-02-16 日本電気株式会社 浸出液吸引装置
IE77523B1 (en) 1995-09-11 1997-12-17 Elan Med Tech Medicament delivery device
US5735273A (en) 1995-09-12 1998-04-07 Cygnus, Inc. Chemical signal-impermeable mask
JP2718408B2 (ja) 1995-09-20 1998-02-25 日本電気株式会社 浸出液吸引装置
US5645977A (en) 1995-09-22 1997-07-08 Industrial Technology Research Institute Method of making molds for manufacturing multiple-lead microstructures
US5658515A (en) 1995-09-25 1997-08-19 Lee; Abraham P. Polymer micromold and fabrication process
US5776103A (en) 1995-10-11 1998-07-07 Science Incorporated Fluid delivery device with bolus injection site
US5662127A (en) 1996-01-17 1997-09-02 Bio-Plas, Inc. Self-contained blood withdrawal apparatus and method
US5730721A (en) 1996-01-25 1998-03-24 Vesture Corporation Medical applicator and method
JP3430771B2 (ja) 1996-02-05 2003-07-28 株式会社デンソー 半導体力学量センサの製造方法
JPH09215755A (ja) 1996-02-09 1997-08-19 Poritoronikusu:Kk 皮接治療具
US5948488A (en) 1996-04-30 1999-09-07 3M Innovative Properties Company Glittering cube-corner article
WO1997048440A1 (en) 1996-06-18 1997-12-24 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent delivery or sampling
DE19624578A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Nancy L Divers Vorrichtung zur Hautpflege
ATE241405T1 (de) 1996-07-03 2003-06-15 Altea Therapeutics Corp Mehrfache mechanische mikroperforierung von haut oder schleimhäuten
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
US5983136A (en) 1996-09-17 1999-11-09 Deka Products Limited Partnership System for delivery of drugs by transport
DE19649100A1 (de) 1996-11-27 1998-06-04 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur verlustarmen Herstellung wirkstoffhaltiger scheibenförmiger Formkörper und diese enthaltende transdermale therapeutische Systeme
WO1998028307A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Sartomer Company, Inc. Free radically polymerizable silane monomers and oligomers and the method for making them
US5873849A (en) 1997-04-24 1999-02-23 Ichor Medical Systems, Inc. Electrodes and electrode arrays for generating electroporation inducing electrical fields
JP3097600B2 (ja) 1997-05-30 2000-10-10 日本電気株式会社 角質層穿刺装置
US5904712A (en) 1997-06-12 1999-05-18 Axelgaard Manufacturing Co., Ltd. Current-controlling electrode
US5928207A (en) 1997-06-30 1999-07-27 The Regents Of The University Of California Microneedle with isotropically etched tip, and method of fabricating such a device
US6241701B1 (en) 1997-08-01 2001-06-05 Genetronics, Inc. Apparatus for electroporation mediated delivery of drugs and genes
US6055453A (en) 1997-08-01 2000-04-25 Genetronics, Inc. Apparatus for addressing needle array electrodes for electroporation therapy
US6216034B1 (en) 1997-08-01 2001-04-10 Genetronics, Inc. Method of programming an array of needle electrodes for electroporation therapy of tissue
US6047208A (en) 1997-08-27 2000-04-04 Becton, Dickinson And Company Iontophoretic controller
US20010023324A1 (en) 1997-11-03 2001-09-20 Allan Pronovost Glucose detector and method for diagnosing diabetes
US5868244A (en) 1997-12-01 1999-02-09 Ethicon, Inc. Microbial barrier vented package for sterile medical devices and method of packaging
US5938684A (en) 1997-12-09 1999-08-17 Sierra Self Healing Products, Inc. Accupressure device for therapeutic relief
US6918901B1 (en) 1997-12-10 2005-07-19 Felix Theeuwes Device and method for enhancing transdermal agent flux
KR100561892B1 (ko) 1997-12-11 2006-03-16 알자 코포레이션 경피성 작용제 유동률을 증진시키기 위한 장치
KR100557261B1 (ko) 1997-12-11 2006-03-07 알자 코포레이션 경피성 작용제 유동률을 증진시키기 위한 장치
KR100572539B1 (ko) 1997-12-11 2006-04-24 알자 코포레이션 경피성 작용제 유동률을 증진시키기 위한 장치
US6135990A (en) 1997-12-17 2000-10-24 University Of South Florida Electroporation device and method
US6778853B1 (en) 1997-12-17 2004-08-17 University Of South Florida Electroporation device
US6024553A (en) 1997-12-22 2000-02-15 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for supporting a starting web during formation of the apertured web
JP4215188B2 (ja) 1997-12-22 2009-01-28 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 薬剤供給を調節するデバイスのための速度調節膜
CA2312919C (en) 1997-12-31 2004-12-14 Minimed, Inc. Insertion device for an insertion set and method of using the same
JPH11230707A (ja) 1998-02-10 1999-08-27 Mitsutoyo Corp マイクロセンサデバイスの製造方法
US6106751A (en) 1998-03-18 2000-08-22 The Regents Of The University Of California Method for fabricating needles via conformal deposition in two-piece molds
US6136008A (en) 1998-03-19 2000-10-24 3M Innovative Properties Company Skin abrader for biomedical electrode
US5902800A (en) 1998-03-27 1999-05-11 Glenpharma Dextran formulations and method for treatment of inflammatory joint disorders
US6091975A (en) 1998-04-01 2000-07-18 Alza Corporation Minimally invasive detecting device
US6120792A (en) 1998-04-29 2000-09-19 Juni; Jack E. Medicated skin patch and method for its use
US6290679B1 (en) 1999-05-14 2001-09-18 Disetronic Licensing Ag Device for metered administration of an injectable product
AU763433B2 (en) 1998-05-22 2003-07-24 California Institute Of Technology Microfabricated cell sorter
AU767122B2 (en) 1998-06-10 2003-10-30 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof
US6503231B1 (en) 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
GB9815820D0 (en) 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Improvements relating to micro-machining
GB9815819D0 (en) 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Transferring materials into cells and a microneedle array
DE19835031A1 (de) 1998-07-23 2000-02-03 Bellheimer Metallwerk Gmbh Lagergutträger
EP1109594B1 (en) * 1998-08-31 2004-10-27 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Electrotransport device comprising blades
JP2000146777A (ja) 1998-09-08 2000-05-26 Matsushita Electric Ind Co Ltd 検体採取方法、検体採取装置、検体採取用容器、検体測定方法、検体測定装置および検体測定用容器
US7048723B1 (en) 1998-09-18 2006-05-23 The University Of Utah Research Foundation Surface micromachined microneedles
US6036659A (en) 1998-10-09 2000-03-14 Flexsite Diagnostics, Inc. Collection device for biological samples and methods of use
US6038465A (en) 1998-10-13 2000-03-14 Agilent Technologies, Inc. Telemedicine patient platform
US6611706B2 (en) 1998-11-09 2003-08-26 Transpharma Ltd. Monopolar and bipolar current application for transdermal drug delivery and analyte extraction
EP1003078A3 (en) 1998-11-17 2001-11-07 Corning Incorporated Replicating a nanoscale pattern
JP4214584B2 (ja) 1998-11-27 2009-01-28 株式会社デンソー 半導体力学量センサおよびその製造方法
CA2352974A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 John H. Livingston Insertion sets with micro-piercing members for use with medical devices and methods of using the same
JP2000194142A (ja) 1998-12-25 2000-07-14 Fujitsu Ltd パタ―ン形成方法及び半導体装置の製造方法
JP2000232095A (ja) 1999-02-12 2000-08-22 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 半導体表面の微細パターン形成方法
JP2000232971A (ja) 1999-02-15 2000-08-29 Arkray Inc 吸引浸出液採取方法および装置
US5997549A (en) 1999-02-16 1999-12-07 Sauceda; Charles J. Wart removing tool
US6132449A (en) 1999-03-08 2000-10-17 Agilent Technologies, Inc. Extraction and transportation of blood for analysis
US6183770B1 (en) 1999-04-15 2001-02-06 Acutek International Carrier patch for the delivery of agents to the skin
US6689103B1 (en) 1999-05-07 2004-02-10 Scimed Life System, Inc. Injection array apparatus and method
JP2000323461A (ja) 1999-05-11 2000-11-24 Nec Corp 微細パターン形成装置、その製造方法、および形成方法
NO311797B1 (no) 1999-05-12 2002-01-28 Thin Film Electronics Asa Fremgangsmåter til mönstring av polymerfilmer og anvendelse av fremgangsmåtene
JP4114761B2 (ja) 1999-05-14 2008-07-09 国立大学法人群馬大学 情報記録ディスク用スタンパー、その製造方法、情報記録ディスク、および情報記録ディスク製造方法
US6743211B1 (en) 1999-11-23 2004-06-01 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
WO2000074763A2 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
US6611707B1 (en) 1999-06-04 2003-08-26 Georgia Tech Research Corporation Microneedle drug delivery device
US6379324B1 (en) 1999-06-09 2002-04-30 The Procter & Gamble Company Intracutaneous microneedle array apparatus
US6256533B1 (en) 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
US6312612B1 (en) * 1999-06-09 2001-11-06 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for manufacturing an intracutaneous microneedle array
DE19927359A1 (de) 1999-06-16 2000-12-21 Creavis Tech & Innovation Gmbh Elektrophoretische Displays aus lichtstreuenden Trägermaterialien
JP3654059B2 (ja) 1999-06-25 2005-06-02 松下電工株式会社 赤外線センサーの製造方法
JP4948726B2 (ja) 1999-07-21 2012-06-06 イー インク コーポレイション 電子ディスプレイを制御するための電子回路素子を作製する好適な方法
JP3387897B2 (ja) 1999-08-30 2003-03-17 キヤノン株式会社 構造体の製造方法、並びに該製造方法により製造される構造体及び該構造体を用いた構造体デバイス
US6623457B1 (en) 1999-09-22 2003-09-23 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for the transdermal administration of a substance
US6835184B1 (en) 1999-09-24 2004-12-28 Becton, Dickinson And Company Method and device for abrading skin
US20030093089A1 (en) 1999-10-20 2003-05-15 Greenberg Ronald Allan Apparatus for variable micro abrasion of human tissue and/or hides using different size and types of abrasive particles
US6355054B1 (en) 1999-11-05 2002-03-12 Ceramoptec Industries, Inc. Laser system for improved transbarrier therapeutic radiation delivery
DE60022540T2 (de) 1999-11-15 2006-06-14 Velcro Ind Befestigungselement für die haut
WO2001036321A1 (en) 1999-11-17 2001-05-25 The Regents Of The University Of California Apparatus and method for forming a membrane with nanometer scale pores
US6511463B1 (en) 1999-11-18 2003-01-28 Jds Uniphase Corporation Methods of fabricating microneedle arrays using sacrificial molds
AU2055901A (en) 1999-12-01 2001-06-12 Aesthetic Technologies, Inc. Skin abrasion system and method
HU225467B1 (en) 1999-12-10 2006-12-28 Alza Corp Skin treatment apparatus for sustained transdermal drug delivery
ATE310561T1 (de) 1999-12-10 2005-12-15 Alza Corp Vorrichtung und verfahren zur verbesserung des mikronadel-haut-piercing
WO2001043643A1 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Alza Corporation Device for enhancing transdermal flux of sampled agents
US6406638B1 (en) 2000-01-06 2002-06-18 The Regents Of The University Of California Method of forming vertical, hollow needles within a semiconductor substrate, and needles formed thereby
US6248120B1 (en) 2000-01-10 2001-06-19 P. Z. “HTL” Spolka Akcyjna Puncturing device
US6375627B1 (en) 2000-03-02 2002-04-23 Agilent Technologies, Inc. Physiological fluid extraction with rapid analysis
US6558361B1 (en) 2000-03-09 2003-05-06 Nanopass Ltd. Systems and methods for the transport of fluids through a biological barrier and production techniques for such systems
US6629949B1 (en) 2000-05-08 2003-10-07 Sterling Medivations, Inc. Micro infusion drug delivery device
US6565532B1 (en) 2000-07-12 2003-05-20 The Procter & Gamble Company Microneedle apparatus used for marking skin and for dispensing semi-permanent subcutaneous makeup
JP4001311B2 (ja) 2000-06-01 2007-10-31 株式会社リコー 液滴吐出ヘッド、インクジェット記録装置、マイクロアクチュエータ
US6537242B1 (en) 2000-06-06 2003-03-25 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for enhancing penetration of a member for the intradermal sampling or administration of a substance
US6607513B1 (en) 2000-06-08 2003-08-19 Becton, Dickinson And Company Device for withdrawing or administering a substance and method of manufacturing a device
JP2002000728A (ja) 2000-06-19 2002-01-08 Terumo Corp 微小針を備えた噴射式の薬液注入装置
US6494830B1 (en) 2000-06-22 2002-12-17 Guidance Interactive Technologies, Inc. Handheld controller for monitoring/using medical parameters
US6589202B1 (en) 2000-06-29 2003-07-08 Becton Dickinson And Company Method and apparatus for transdermally sampling or administering a substance to a patient
US6603987B2 (en) 2000-07-11 2003-08-05 Bayer Corporation Hollow microneedle patch
US6440096B1 (en) 2000-07-14 2002-08-27 Becton, Dickinson And Co. Microdevice and method of manufacturing a microdevice
US6656147B1 (en) 2000-07-17 2003-12-02 Becton, Dickinson And Company Method and delivery device for the transdermal administration of a substance
US20080164638A1 (en) 2006-11-28 2008-07-10 Wei Zhang Method and apparatus for rapid imprint lithography
GB0017999D0 (en) 2000-07-21 2000-09-13 Smithkline Beecham Biolog Novel device
WO2002007543A1 (en) 2000-07-25 2002-01-31 Dickinson Legg Limited Lamina separator
US6533949B1 (en) 2000-08-28 2003-03-18 Nanopass Ltd. Microneedle structure and production method therefor
JP2002079499A (ja) 2000-09-08 2002-03-19 Terumo Corp 針形状物の作製方法および作製された針
US6691752B2 (en) 2000-09-15 2004-02-17 Timberjack Inc. High rotation felling head mechanism
WO2002028471A1 (de) 2000-10-05 2002-04-11 Thomas Marsoner Medizinische injektionseinrichtung
JP4104975B2 (ja) 2000-10-13 2008-06-18 アルザ・コーポレーシヨン 衝撃適用装置用の微小突起部材保持器
ES2243564T3 (es) 2000-10-13 2005-12-01 Alza Corporation Aplicador de red de microlamas que produce un impacto.
US7419481B2 (en) 2000-10-13 2008-09-02 Alza Corporation Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions
ES2324461T3 (es) 2000-10-13 2009-08-07 Alza Corporation Aparato y procedimiento para perforar la piel con microprotuberancias.
US7131987B2 (en) 2000-10-16 2006-11-07 Corium International, Inc. Microstructures and method for treating and conditioning skin which cause less irritation during exfoliation
US7828827B2 (en) 2002-05-24 2010-11-09 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
US7108681B2 (en) 2000-10-16 2006-09-19 Corium International, Inc. Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin
RU2282468C2 (ru) 2000-10-26 2006-08-27 Алза Корпорейшн Устройство для трансдермальной доставки лекарственных средств, имеющее микровыступы с покрытием
US6533884B1 (en) 2000-11-03 2003-03-18 Printpack Illinois, Inc. Method and system for extrusion embossing
JP3525177B2 (ja) 2000-11-14 2004-05-10 関西ティー・エル・オー株式会社 Ｘ線を用いた材料の加工方法
US6591133B1 (en) 2000-11-27 2003-07-08 Microlin Llc Apparatus and methods for fluid delivery using electroactive needles and implantable electrochemical delivery devices
WO2002064193A2 (en) 2000-12-14 2002-08-22 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and production thereof
US6508947B2 (en) 2001-01-24 2003-01-21 Xerox Corporation Method for fabricating a micro-electro-mechanical fluid ejector
EP1364396A4 (en) 2001-02-05 2005-08-31 Becton Dickinson Co MICROVORSPRUNGSARRAY AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF A MICROVORPHUNGS
JP3696513B2 (ja) 2001-02-19 2005-09-21 住友精密工業株式会社 針状体の製造方法
US6663820B2 (en) 2001-03-14 2003-12-16 The Procter & Gamble Company Method of manufacturing microneedle structures using soft lithography and photolithography
US20020193729A1 (en) 2001-04-20 2002-12-19 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
MXPA03009603A (es) 2001-04-20 2004-12-06 Johnson & Johnson Arreglo de microproyeccion que tiene un agente benefico que contiene un recubrimiento.
US6585742B2 (en) 2001-05-08 2003-07-01 Dowling B. Stough Wart removal method and device
US6591124B2 (en) 2001-05-11 2003-07-08 The Procter & Gamble Company Portable interstitial fluid monitoring system
US6921410B2 (en) 2001-05-29 2005-07-26 Scimed Life Systems, Inc. Injection molded vaso-occlusive elements
DE60213976T2 (de) 2001-06-08 2007-04-26 Becton Dickinson And Co. Vorrichtung zur manipulation von nadeln oder polierarray
US20020188310A1 (en) 2001-06-08 2002-12-12 Seward Kirk Partick Microfabricated surgical device
US6767341B2 (en) 2001-06-13 2004-07-27 Abbott Laboratories Microneedles for minimally invasive drug delivery
US6991809B2 (en) 2001-06-23 2006-01-31 Lyotropic Therapeutics, Inc. Particles with improved solubilization capacity
US20040204669A1 (en) 2001-07-05 2004-10-14 Hofmann Gunter A. Apparatus for electroporation mediated delivery for drugs and genes
US6749792B2 (en) 2001-07-09 2004-06-15 Lifescan, Inc. Micro-needles and methods of manufacture and use thereof
JP5055672B2 (ja) 2001-07-31 2012-10-24 大日本印刷株式会社 薄膜パターン形成用スタンプ
JP4919446B2 (ja) 2001-08-09 2012-04-18 学校法人東京電機大学 微細溝加工方法及びその装置
US6881203B2 (en) 2001-09-05 2005-04-19 3M Innovative Properties Company Microneedle arrays and methods of manufacturing the same
CA2456626C (en) 2001-09-14 2009-01-20 The Procter & Gamble Company Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures
US20040087992A1 (en) 2002-08-09 2004-05-06 Vladimir Gartstein Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures
CA2460673A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 The Procter & Gamble Company Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures and apparatus therefor
US8361037B2 (en) * 2001-09-19 2013-01-29 Valeritas, Inc. Microneedles, microneedle arrays, and systems and methods relating to same
AU2002337788A1 (en) 2001-09-28 2003-04-07 Biovalve Technologies, Inc. Microneedle with membrane
US7429258B2 (en) 2001-10-26 2008-09-30 Massachusetts Institute Of Technology Microneedle transport device
US20030093028A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Michael Spiegel Appararus and method for magnetic induction of therapeutic electric fields
US20030199810A1 (en) 2001-11-30 2003-10-23 Trautman Joseph Creagan Methods and apparatuses for forming microprojection arrays
ES2374042T3 (es) 2002-02-04 2012-02-13 Becton, Dickinson And Company Dispositivo y método para suministrar o extraer una sustancia a través de la piel.
US7115108B2 (en) 2002-04-02 2006-10-03 Becton, Dickinson And Company Method and device for intradermally delivering a substance
US6780171B2 (en) 2002-04-02 2004-08-24 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery device
US7198606B2 (en) 2002-04-19 2007-04-03 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device with analyte sensing
EP1534376B1 (en) 2002-06-25 2016-08-31 Theraject, Inc. Rapidly dissolving micro-perforator for drug delivery and other applications
US6945952B2 (en) 2002-06-25 2005-09-20 Theraject, Inc. Solid solution perforator for drug delivery and other applications
MXPA05000205A (es) * 2002-06-28 2005-09-30 Johnson & Johnson Dispositivos transdermicos para suministro de farmaco que tienen microprotrusiones revestidas.
KR101323980B1 (ko) 2002-07-19 2013-10-30 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 마이크로 니들 장치, 마이크로 니들 장치를 사용하는 방법 및 마이크로 니들 장치를 송출하는 방법
DE60326049D1 (de) 2002-07-22 2009-03-19 Meito Sangyo Kk Zusammensetzung zur förderung der vermehrung von lactobacillus casei subsp. casei
AR040819A1 (es) 2002-08-08 2005-04-20 Alza Corp Dispositivo de administracion transdermica de vacuna que tiene microproyecciones revestidas
JP2004065775A (ja) 2002-08-08 2004-03-04 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 針状構造体を備えたデバイス
ES2617576T3 (es) 2002-08-29 2017-06-19 Becton, Dickinson And Company Administración de sustancias mediante un sistema microabrasivo giratorio
US8062573B2 (en) 2002-09-16 2011-11-22 Theraject, Inc. Solid micro-perforators and methods of use
US7148211B2 (en) 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
DE10244503A1 (de) 2002-09-25 2004-04-08 Capsulution Nanoscience Ag Methode zur Herstellung und Stabilisierung von Mikro- und Nanosuspensionen mit Amphiphilen und Polyelektrolyten
US20040106904A1 (en) * 2002-10-07 2004-06-03 Gonnelli Robert R. Microneedle array patch
GB0226401D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Koninkl Philips Electronics Nv Electroluminescent devices and their manufacture
US7578954B2 (en) 2003-02-24 2009-08-25 Corium International, Inc. Method for manufacturing microstructures having multiple microelements with through-holes
US6926694B2 (en) 2003-05-09 2005-08-09 Medsolve Technologies, Llc Apparatus and method for delivery of therapeutic and/or diagnostic agents
US7572405B2 (en) 2003-06-02 2009-08-11 Corium International Inc. Method for manufacturing microstructures having hollow microelements using fluidic jets during a molding operation
EP1638468B1 (en) * 2003-06-30 2007-08-15 Alza Corporation Method for coating skin piercing microprojections
UY28398A1 (es) 2003-07-02 2004-11-08 Alza Corp Método y parche de inmunización por disposición de microproyección
US20050031676A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Wong Patrick S.L. Method and device for enhancing transdermal agent flux
US8353861B2 (en) * 2003-09-18 2013-01-15 Texmac, Inc. Applicator for applying functional substances into human skin
KR20060097751A (ko) 2003-10-24 2006-09-15 알자 코포레이션 경피 약물 전달을 증대시키기 위한 장치 및 방법
WO2005044333A2 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Alza Corporation Self-actuating applicator for microprojection array
WO2005046769A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Vidacare Corporation Reusable intraosseous device and method for accessing bone marrow in the sternum
EP1706171A1 (en) 2003-12-29 2006-10-04 3M Innovative Properties Company Medical devices and kits including same
AT500095B8 (de) 2004-01-23 2007-02-15 Braun Werner Mag Transdermales abgabesystem
WO2005082593A1 (en) 2004-02-17 2005-09-09 Avery Dennison Corporation Method of making microneedles
EP1718452A1 (en) 2004-02-23 2006-11-08 3M Innovative Properties Company Method of molding for microneedle arrays
US20050203575A1 (en) 2004-03-15 2005-09-15 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin microactivation system and method
EP1737357B1 (en) 2004-03-24 2019-12-11 Corium, Inc. Transdermal delivery device
US20050220854A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Yuh-Fun Maa Apparatus and method for transdermal delivery of influenza vaccine
CA2562642A1 (en) 2004-04-13 2005-11-03 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of multiple vaccines
AU2005244734A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents
ES2650188T3 (es) 2004-06-10 2018-01-17 3M Innovative Properties Company Dispositivo y kit de aplicación de parches
WO2006015299A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Microchips, Inc. Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing
AR054300A1 (es) 2004-08-10 2007-06-20 Alza Corp Aparato y sistema de microproyeccion con escaso potencial infeccioso
MX2007003726A (es) 2004-09-28 2007-06-15 Johnson & Johnson Estabilizaci??n de agentes inmunologicamente activos con adyuvantes de alumbre.
US8057842B2 (en) 2004-11-18 2011-11-15 3M Innovative Properties Company Method of contact coating a microneedle array
US8267889B2 (en) 2004-11-18 2012-09-18 3M Innovative Properties Company Low-profile microneedle array applicator
CN101102809B (zh) 2004-11-18 2010-05-26 3M创新有限公司 涂敷微针阵列的遮蔽方法
EP1845870A1 (en) 2004-11-18 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Non-skin-contacting microneedle array applicator
CA2587386C (en) 2004-11-18 2013-01-15 3M Innovative Properties Company Microneedle array applicator and retainer
US20080108958A1 (en) 2004-12-10 2008-05-08 3M Innovative Properties Company Medical Device
US20060134188A1 (en) 2004-12-20 2006-06-22 Hans-Peter Podhaisky Transdermal pharmaceutical preparation with a progesterone A-specific ligand (PRASL) as active ingredient
US20070043320A1 (en) 2005-02-09 2007-02-22 Kenany Saad A Microstream injector
WO2006101459A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Agency For Science, Technology And Research Microneedles
JP2006271781A (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Toppan Printing Co Ltd 医療品用滅菌包装袋の製造方法
US10035008B2 (en) 2005-04-07 2018-07-31 3M Innovative Properties Company System and method for tool feedback sensing
US20060253078A1 (en) 2005-04-25 2006-11-09 Wu Jeffrey M Method of treating skin disorders with stratum corneum piercing device
JP2006341089A (ja) 2005-05-13 2006-12-21 Fujikura Ltd 医薬物運搬用器具およびその製造方法
WO2007002523A2 (en) 2005-06-24 2007-01-04 3M Innovative Properties Company Collapsible patch with microneedle array
JP5144510B2 (ja) 2005-06-27 2013-02-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルアレイ適用装置
EP1896115B2 (en) 2005-06-27 2020-01-22 3M Innovative Properties Company Microneedle cartridge assembly
CN101227940A (zh) 2005-07-25 2008-07-23 纳米技术维多利亚有限公司 微阵列装置
US20090035446A1 (en) 2005-09-06 2009-02-05 Theraject, Inc. Solid Solution Perforator Containing Drug Particle and/or Drug-Adsorbed Particles
ES2377884T3 (es) 2005-11-04 2012-04-02 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas contra la gripe que incluyen combinaciones de adyuvantes particulados e inmunopotenciadores
JP2007130030A (ja) 2005-11-08 2007-05-31 Toray Ind Inc マイクロニードル、マイクロニードル集合体及びその製造方法
CA2629193C (en) 2005-11-18 2016-03-29 3M Innovative Properties Company Coatable compositions, coatings derived therefrom and microarrays having such coatings
US7842008B2 (en) 2005-11-21 2010-11-30 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery device
WO2007075806A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 3M Innovative Properties Company Manufacturing microneedle arrays
US7658728B2 (en) 2006-01-10 2010-02-09 Yuzhakov Vadim V Microneedle array, patch, and applicator for transdermal drug delivery
JP2007190112A (ja) 2006-01-18 2007-08-02 Toray Ind Inc マイクロニードル
AU2007225192A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Alza Corporation Microprojection array application with high barrier retainer
US9119945B2 (en) 2006-04-20 2015-09-01 3M Innovative Properties Company Device for applying a microneedle array
US8101114B2 (en) * 2006-05-01 2012-01-24 Georgia Tech Research Corporation Particle based molding
AU2007288442A1 (en) 2006-05-09 2008-02-28 Apogee Technology, Inc. Nanofiber structures on asperities for sequestering, carrying and transferring substances
JP2008006178A (ja) 2006-06-30 2008-01-17 Fujifilm Corp マイクロニードルシートの製造方法及び製造装置
US20090182306A1 (en) 2006-07-21 2009-07-16 Georgia Tech Research Corporation Microneedle Devices and Methods of Drug Delivery or Fluid Withdrawal
WO2008011625A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Georgia Tech Researh Corporation Microneedle devices and methods of drug delivery or fluid withdrawal
EP2047882B1 (en) 2006-07-27 2014-09-10 Toppan Printing Co., Ltd. Microneedle and method for producing microneedle
ITMI20061538A1 (it) 2006-08-02 2008-02-03 Mediolanum Pharmaceuticals Ltd Impianti sottocutanei in grado di rilasciare il principio attivo per un periodo prolungato di tempo
JPWO2008020632A1 (ja) 2006-08-18 2010-01-07 凸版印刷株式会社 マイクロニードル及びマイクロニードルパッチ
JP2010501211A (ja) 2006-08-24 2010-01-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 注入セットなどの穿刺ヘッドを穿刺するための穿刺デバイス
JP4925039B2 (ja) 2006-09-21 2012-04-25 日東電工株式会社 糖材料の調製方法ならびに糖材料、糖材料を含むマイクロニードルおよびマイクロニードルをそなえてなる経皮製剤
US20110165236A1 (en) 2006-09-22 2011-07-07 Biokey, Inc. Controlled release hydrogel formulation
US7785301B2 (en) 2006-11-28 2010-08-31 Vadim V Yuzhakov Tissue conforming microneedle array and patch for transdermal drug delivery or biological fluid collection
JP2008142183A (ja) 2006-12-07 2008-06-26 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその製造方法
US20080214987A1 (en) 2006-12-22 2008-09-04 Nanomed Devices, Inc. Microdevice And Method For Transdermal Delivery And Sampling Of Active Substances
AU2008209537B2 (en) 2007-01-22 2013-01-31 Corium Pharma Solutions, Inc. Applicators for microneedle arrays
JP4959363B2 (ja) 2007-02-14 2012-06-20 凸版印刷株式会社 針状体の製造方法
CA2686093C (en) 2007-04-16 2018-05-08 Corium International, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
US7578985B2 (en) * 2007-04-18 2009-08-25 Gas Technology Institute Method for direct oxidation of hydrogen sulfide to elemental sulfur at low temperatures
JP2008284318A (ja) 2007-05-15 2008-11-27 Kosumedei Seiyaku Kk 生体由来物質からなる投薬用微細針
US8771781B2 (en) 2007-05-15 2014-07-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method of coating microneedle
EP2155934A2 (en) 2007-05-30 2010-02-24 Dow Global Technologies Inc. High-output solvent-based electrospinning
WO2009008988A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Apogee Technology, Inc. Immunostimulating polyphosphazene compounds for intradermal immunization
US20090017210A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Andrianov Alexander K Methods and systems for coating a microneedle with a dosage of a biologically active compound
US20120150023A1 (en) 2007-08-06 2012-06-14 Kaspar Roger L Microneedle arrays for active agent delivery
JP2010535591A (ja) 2007-08-06 2010-11-25 トランスダーム， インコーポレイテッド ポリマー膜から形成される微小針アレイ
EP2200677A1 (en) 2007-09-17 2010-06-30 ICU Medical, Inc. Insertion devices for infusion devices
JP4885816B2 (ja) 2007-09-27 2012-02-29 富士フイルム株式会社 機能性膜の製造方法および製造装置
JP2009082206A (ja) 2007-09-27 2009-04-23 Fujifilm Corp 機能性膜の製造方法
JP5559054B2 (ja) 2007-09-28 2014-07-23 ザ クイーンズ ユニヴァーシティ オブ ベルファスト 送達装置および方法
WO2009048607A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
US20090117158A1 (en) 2007-10-23 2009-05-07 Mahmoud Ameri Transdermal sustained release drug delivery
EP2213284B1 (en) 2007-11-21 2017-11-15 BioSerenTach Co., Ltd. Preparation for application to body surface and preparation holding sheet for application to body surface
WO2009079712A1 (en) 2007-12-24 2009-07-02 The University Of Queensland Coating method
JP5267910B2 (ja) 2008-02-28 2013-08-21 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルアレイ
AU2009249610B2 (en) 2008-05-21 2014-01-16 Theraject, Inc. Method of manufacturing solid solution perforator patches and uses thereof
EP2294415A4 (en) 2008-05-23 2011-10-05 Univ Queensland ANALYTIC DETECTION BY MEANS OF MICRONADELPFLASTER WITH ANALYTICAL REAGENT
KR20100037389A (ko) 2008-10-01 2010-04-09 연세대학교 산학협력단 다중 약물방출조절이 가능한 솔리드 마이크로구조체 및 이의 제조방법
ES2691388T3 (es) 2008-10-07 2018-11-27 Tuo Jin Microagujas poliméricas de transición de fases
US20110288484A1 (en) 2008-10-16 2011-11-24 The Univeristy Of Queensland Method and associated apparatus for coating projections on a patch assembly
KR20100064669A (ko) 2008-12-05 2010-06-15 폴 곽 마이크로 니들 피부 미용기
AU2009329806A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 The University Of Queensland Patch production
EP2383013A4 (en) 2008-12-26 2012-11-28 Hisamitsu Pharmaceutical Co MICRO NEEDLE DEVICE
JP2010233673A (ja) 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp 経皮吸収シート及びその製造方法
JP2010233674A (ja) 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法
US20110006458A1 (en) 2009-04-24 2011-01-13 Corium International, Inc. Methods for manufacturing microprojection arrays
JP2011012050A (ja) 2009-06-03 2011-01-20 Bioserentack Co Ltd 多孔性基盤を用いたマイクロニードル・アレイとその製造方法
KR101759354B1 (ko) 2009-06-10 2017-07-18 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 마이크로니들 디바이스
RU2414255C1 (ru) 2009-07-01 2011-03-20 Институт теоретической и прикладной механики им. С.А. Христиановича СО РАН (ИТПМ СО РАН) Способ введения жидкого вещества в микрокапсулы и устройство для его осуществления
EP2457592B1 (en) 2009-07-23 2020-09-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle array
EP3354312A1 (en) 2009-07-31 2018-08-01 3M Innovative Properties Co. Hollow microneedle arrays
US8834423B2 (en) 2009-10-23 2014-09-16 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin
EP2327433B1 (en) 2009-11-26 2012-04-18 F. Hoffmann-La Roche AG Externally triggerable cannula assembly
WO2011105496A1 (ja) 2010-02-24 2011-09-01 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
WO2011116388A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Nanostar Health Corporation Body fluid sampling/fluid delivery device
CN102844060A (zh) 2010-03-30 2012-12-26 犹诺医药有限公司 医疗装置
AU2011311255B2 (en) 2010-04-28 2015-10-08 Sorrento Therapeutics, Inc. Method for increasing permeability of an epithelial barrier
CN102971038B (zh) 2010-05-04 2016-02-03 考里安国际公司 微针施加器
CA2798145C (en) 2010-05-04 2022-10-18 Corium International, Inc. Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
LT2571532T (lt) 2010-05-14 2017-08-10 Abbvie Inc. Il-1 surišantys baltymai
DK2399624T3 (en) 2010-06-21 2016-01-18 Hoffmann La Roche A device for insertion of a soft part of the body tissue of a patient
US9517205B2 (en) 2010-08-20 2016-12-13 Seqirus UK Limited Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines
US8703727B2 (en) 2010-08-24 2014-04-22 Aphios Corporation Nanotechnology formulation of poorly soluble compounds
JP5937092B2 (ja) 2010-10-19 2016-06-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ シルクフィブロインベースのマイクロニードルおよびその製造方法
WO2012064802A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and interfaces for blood sampling
CN102000020B (zh) 2010-11-17 2012-10-10 河南羚锐制药股份有限公司北京药物研究院 新型可降解聚合物微针贴剂及其制备方法
JP5663278B2 (ja) 2010-11-19 2015-02-04 ルネサスエレクトロニクス株式会社 半導体装置
US8540672B2 (en) 2010-12-22 2013-09-24 Valeritas, Inc. Microneedle patch applicator
CN103429222B (zh) 2011-03-07 2015-09-09 3M创新有限公司 微针装置和方法
GB2486748B (en) 2011-03-24 2013-04-10 Owen Mumford Ltd Autoinjector devices
GB201107642D0 (en) 2011-05-09 2011-06-22 Univ Cork Method
EP3881781B1 (en) 2011-10-12 2023-03-29 Vaxxas Pty Limited Delivery device
AU2012345768B2 (en) 2011-11-30 2016-05-12 Kindeva Drug Delivery L.P. Microneedle device having a peptide therapeutic agent and an amino acid, methods of making and using the same
CN102580232B (zh) 2012-02-23 2013-12-18 游学秋 一种丝素微针系统和丝素纳米颗粒及其制备方法
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
MX2014013826A (es) 2012-05-16 2018-04-24 Singh Mewa Composiciones farmaceuticas para la entrega de farmacos sustancialmente solubles en agua.
KR20150016355A (ko) 2012-06-29 2015-02-11 이엘씨 매니지먼트 엘엘씨 하나 이상의 화장 성분을 포함하는 미세바늘
CA2889500A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. Retinoic acid microneedle
CN104780967B (zh) 2012-11-13 2017-04-12 富士胶片株式会社 经皮吸收片的制造方法
WO2014077244A1 (ja) 2012-11-13 2014-05-22 富士フイルム株式会社 経皮吸収シート及びその製造方法
US9332991B2 (en) 2012-11-29 2016-05-10 Massachusetts Institute Of Technology Adhesive articles containing a combination of surface micropatterning and reactive chemistry and methods of making and using thereof
US11052231B2 (en) 2012-12-21 2021-07-06 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
BR112015022253B1 (pt) 2013-03-12 2022-03-15 Corium, Inc Aplicador de microprojeções
CA2903459C (en) 2013-03-15 2024-02-20 Corium International, Inc. Multiple impact microprojection applicators and methods of use
KR102341601B1 (ko) 2013-03-15 2021-12-21 코리움, 인크. 치료제를 전달하기 위한 마이크로어레이 및 사용 방법
JP2016512754A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 治療剤の送達のためのマイクロアレイ、使用方法および製造方法
JP2016514133A (ja) 2013-03-15 2016-05-19 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド ポリマーを含まない微細構造物を含むマイクロアレイ、製造方法および使用方法
JP2016518868A (ja) 2013-03-15 2016-06-30 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 活性剤の送達のための微細構造物のアレイ
CN105744983B (zh) 2013-08-12 2019-12-27 纳米医学系统公司 用于缓释在增溶剂中的低水溶性治疗剂的装置和方法
CA3163792A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Georgia Tech Research Corporation Microneedles and methods of manufacture thereof
EP4218724A3 (en) 2014-08-29 2023-08-16 Corium Pharma Solutions, Inc. Microstructure array for delivery of active agents
WO2016036866A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Corium International, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
WO2016073908A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Corium International, Inc. Medical device packaging
WO2017004067A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making

Also Published As

Publication number Publication date
US20080269685A1 (en) 2008-10-30
ES2820335T3 (es) 2021-04-20
WO2008130587A2 (en) 2008-10-30
US20130292868A1 (en) 2013-11-07
US10238848B2 (en) 2019-03-26
CA2686093C (en) 2018-05-08
AU2008241470A1 (en) 2008-10-30
WO2008130587A3 (en) 2009-07-16
EP2664323B1 (en) 2020-07-29
EP2146689B1 (en) 2020-08-12
US20190184147A1 (en) 2019-06-20
EP2146689A2 (en) 2010-01-27
CA2686093A1 (en) 2008-10-30
US20150297878A1 (en) 2015-10-22
EP2664323A1 (en) 2013-11-20
US9452280B2 (en) 2016-09-27
US9114238B2 (en) 2015-08-25
AU2008241470B2 (en) 2013-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2817249T3 (es) Matrices de microagujas obtenidas mediante disolución y colada que contienen un principio activo
JP2019048107A (ja) 治療剤を送達するためのマイクロアレイおよび使用方法
ES2761580T3 (es) Micromatrices para suministro de agente terapéutico, métodos de uso y métodos de fabricación
US10857093B2 (en) Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
JP2016511014A5 (es)
AU2014200648B2 (en) Solvent-cast microneedle arrays containing active