DE19649100A1 - Verfahren zur verlustarmen Herstellung wirkstoffhaltiger scheibenförmiger Formkörper und diese enthaltende transdermale therapeutische Systeme - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Erzeu­ gung wirkstoffhaltiger Schichtkörper bzw. Scheiben mit einheitlicher oder bereichsweise unterschiedlicher Beschaffenheit innerhalb der Schicht sowie auf trans­ dermale therapeutische Systeme mit erfindungsgemäß erzeugten Schichtkörpern.

Wirkstoffhaltige Schieben oder Schichtkörper können in unterschiedlichen Bereichen und zu unterschiedlichen Zwecken benutzt werden, besonders interessant ist jedoch die Anwendung solcher scheibenförmigen Formkörper als Wirkstoffreservoire in transdermalen therapeutischen Systemen (TTS). Hierunter sind wirkstoffhaltige Systeme zu verstehen, die für einen bestimmten Zeitraum mit der Oberfläche von Haut oder Schleimhaut von Mensch oder Säugetier in Kontakt gebracht werden.

TTS können ganz- oder teilflächig selbstklebend ausgerüstet sein bzw. unter den Bedingungen am Appli­ kationsort selbstklebend werden. TTS dienen dazu, einen oder mehrere Wirkstoffe in einer Menge an den angrenzen­ den Organismus abzugeben, die über die Zeit entweder durch die Freisetzung aus dem TTS oder das Aufnahme­ vermögen des Organismus am Applikationsort bestimmt wird. Diese Wirkstofffreisetzung in den Organismus kann lokal begrenzt bleiben oder auch zu einer Verteilung im Gesamtorganismus führen.

Darüberhinaus können scheibenförmige Einzelkörper auch im Bereich dermal zu applizierender Diagnostika, wie z. B. als oder für immunologische Testsysteme oder Testserien, eingesetzt werden. Auch Systeme zur transdermalen Bestimmung der Konzentration bestimmter Stoffe in Körperflüssigkeiten, wie z. B. Glucose im Blut, kommen in Betracht.

TTS werden nach dem Stand der Technik zumeist als Flächengebilde gefertigt. Die Herstellung solcher Flächengebilde erfolgt im wesentlichen durch Ausstanzen der Einzelarzneiformen aus einem bahnförmigen, flächigen Material, auf welches zuvor eine - im allgemeinen durch Lösungsmittelzusatz oder Temperaturerhöhung fließfähig gemachte - wirkstoffhaltige pharmazeutische Zubereitung aufgetragen oder ein wirkstoffhaltiger Schichtkörper aufgebracht wurde. Diese Vereinzelung durch Stanzen oder Schneiden ist einerseits aus technischer Notwendigkeit, andererseits durch die mehr oder weniger günstige Geometrie der Einzelform häufig mit großen Mengen an Abfallmaterial verbunden.

Der typische Aufbau eines TTS umfaßt weiterhin unterschiedliche aktive oder aktivierende Komponenten in einem Mehrschichtsystem in Form einer nur in einer Raumrichtung übereinandergestapelten Anordnung von schichtförmigen Einzelkomponenten. Die einzelnen Schichten müssen nicht die gleiche Form oder Fläche aufweisen, sondern können sich z. B. gegenseitig überlappen. Dabei ergeben sich in der Regel nur eine oder maximal zwei Schichten in direktem Kontakt mit dem Applikationsort, während alle anderen mittelbar mit ihm verbunden sind.

Der Wirkstoff kann in einer oder mehreren Schichten des TTS enthalten sein. Die Menge des eintragbaren Wirkstoffs kann u. U. durch die nach dem Stand der Technik üblichen Verfahren begrenzt sein. Kontinuierliche Verfahren mit Schichtauftrag lösungsmittelhaltiger wirkstoffhaltiger Massen auf bahnförmige Trägermaterialien erfordern dementsprechend eine Trocknung, der Auftrag lösungsmittelfreier Massen im Heißschmelzverfahren ein entsprechendes Erkaltenlassen.

Bei diskontinuierlichen Verfahren wird der Wirkstoff oder seine geeignete Zubereitung dem weitgehend vorgefertigten TTS taktweise zudosiert. Die Aufnahme des Wirkstoffs erfolgt dabei in geeignete Hohlräume oder durch saugende Trägerstoffe.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren, mit dem Verbesserungen bzw. Erweiterungen der Möglichkeiten von TTS-Aufbau und -Herstellung in drei Problembereichen erzielt werden können.

Dieses Verfahren besteht in einer neuartigen Form der Erzeugung wirkstoffhaltiger Schichtkörper und ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man einen länglichen Formkörper mit einer der Kontur der herzustellenden Schichtkörper entsprechenden Mantelfläche und der einheitlichen oder bereichsweise unterschiedlichen Beschaffenheit der Schichtkörper entsprechenden Querschnittsbeschaffenheit quer zur Achse in Scheiben vereinzelt.

Weitere Besonderheiten der Erfindung ergeben sich aus den Patentansprüchen und der nachfolgenden Beschreibung.

Das erfindungsgemäße Verfahren bietet folgende Möglichkeiten:

• 1. Mit seiner Hilfe kann der wirkstoffhaltige Anteil der zur TTS-Herstellung erforderlichen Ausgangsstoffe und -materialien mit einer sehr hohen Ausbeute in die fertigen Produkte überführt werden. Dies ist insbesondere bei sehr teuren Wirkstoffen wünschenswert, oder bei solchen, deren Abfallentsorgung mit hohen sicherheitstechnischen Anforderungen bzw. Kosten verbunden ist.
• 2. Mit Hilfe des neuen Verfahrens können leicht große Mengen an Wirkstoff in ein TTS eingebracht werden, da die wirkstoffhaltige Masse in Art eines halbfesten oder festen, scheibenförmigen Körpers erzeugt und eingebracht werden kann. Die mögliche Schichtdicke dieses Körpers ist verfahrenstechnisch nahezu unbegrenzt, im Gegensatz zu wirkstoffhaltigen Schichtkörpern, die durch einen Beschichtungsprozeß hergestellt werden. Die neuartig hergestellten Schichtkörper können weiterhin im formstabilen Zustand verarbeitet werden. Eine Verteilungs- oder Aufsaugzeit wie bei der Zudosierung flüssiger Wirkstoffzubereitungen muß daher nicht abgewartet werden bzw. stellt keinen limitierenden Faktor für die zudosierbare Menge dar.
• 3. Besonders große Vorteile bzw. Erweiterungen der technischen Möglichkeiten bietet das erfindungsgemäße Verfahren bei der Herstellung spezieller Mehrkompartimentsysteme:
  Als Kompartiment wird hier ein definierter Raum einheitlicher physikalisch-chemischer Beschaffenheit verstanden, der insbesondere in einem TTS als Verteilerraum wirken kann. Ein Kompartiment beinhaltet die Gesamtheit aller Volumenelemente eines TTS, die in sich homogen sind und untereinander den gleichen Aufbau besitzen. Bei einem mehrschichtigen TTS nach dem Stand der Technik können beispielsweise die einzelnen Schichten auch einzelne Kompartimente darstellen.

Erfindungsgemäß können nun spezielle Mehrkompartimentsysteme mit dem Ziel hergestellt werden, mehrere Kompartimente in einer Ebene des TTS nebeneinander unterzubringen, um beispielsweise mehrere Kompartimente gleichzeitig in unmittelbaren Kontakt mit dem Applikationsort zu bringen, ohne daß eine Beeinflussung oder Störung verschiedener Wirkstoffe untereinander zu befürchten wäre und wobei die Freigabe- bzw. Penetrationsrate individuell gestaltet werden kann. Bislang mußte bei der gleichzeitigen Abgabe mehrerer Wirkstoffe an einem Applikationsort stets auf die Möglichkeit von Unverträglichkeiten dieser Wirkstoffe innerhalb nur eines Kompartiments geachtet werden.

Weiterhin sind Löslichkeits-, Freisetzungs- und Absorptionsbedingungen für mehrere Wirkstoffe innerhalb ein und desselben Kompartiments in den seltensten Fällen gleichzeitig optimal. In solchen Fällen ist die Unterbringung der verschiedenen Wirkstoffe in separaten Kompartimenten sinnvoll. Es kann auch ein und derselbe Wirkstoff in verschiedenen Kompartimenten (in unterschiedlicher Form oder Konzentration) untergebracht werden, um z. B. eine Initialdosis unabhängig von der Erhaltungsdosis freisetzen zu können.

Vorteilhafte Ausführungsformen sehen vor, daß der Querschnitt des Formkörpers zwei oder mehr Bereiche mit unterschiedlichen Wirkstoffen und/oder unterschiedlicher Wirkstofffreigabegeschwindigkeit und/oder unterschiedlicher Wirkstoffkonzentration aufweist.

Besondere Bedeutung besitzen Mehrkompartimentsysteme weiterhin auf dem Gebiet der Elektrophorese. Hier werden elektrochemische Prozesse ausgenutzt, um die Abgaberate von Wirkstoffen aus einem TTS zu erhöhen, zu beschleunigen oder sonstwie geeignet zu steuern bzw. zu regeln. Der Applikationsort kann dabei Teil des elektrischen Stromkreises sein.

Die betreffenden Systeme besitzen häufig einen komplexen inneren Aufbau mit elektrochemisch voneinander getrennten Kompartimenten, die nunmehr leicht in einer Applikationsebene vorgesehen werden können.

Die Erfindungsprodukte können bei der Herstellung flächenförmiger Medikamente sowie flächenförmiger Depots für Wirkstoffe aller Art eingesetzt werden, die an die Umgebung, beispielsweise Wasser oder Atmosphäre, abgegeben werden.

Weiterhin sind die Produkte für dünnschichtige galvanische Elemente, Batterien oder Akkumulatoren einsetzbar.

Nach dem Stand der Technik gelingt dagegen die gleichzeitige Unterbringung mehrerer Kompartimente in einer Ebene eines TTS mit einem schichtweisen Aufbau nur schwer und mit Einschränkungen, und zwar können einerseits Aussparungen in einer Schicht vorgesehen werden, die den direkten Kontakt zur darauffolgenden Schicht ermöglichen, andererseits können einzelne Schichten sich durch zunehmende Größe gegenseitig überlappen. In jedem Fall ist ein solcher Verbund von mehreren in der Größe und Form sehr unterschiedlichen Schichten nach dem Stande der Technik nur schwierig und unter hohen Kosten zu realisieren.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht dagegen die Herstellung von scheibenförmigen Körpern, daß in ihrer Fläche eine große Anzahl von Kompartimenten aufweisen können. Diese Kompartimente liegen weiterhin exakt in einer einzigen Ebene und können daher z. B. leicht gleichzeitig mit einem flächigen Applikationsort in direkten Kontakt gebracht werden. Zwischen den einzelnen wirkstoffhaltigen Kompartimenten können wirkstofffreie Kompartimente bzw. Bereiche integriert sein, z. B. zum Zwecke der elektrochemischen Isolation oder als Diffusionsbarriere.

Vorteilhaft liegt die Dicke der scheibenförmigen Körper im Bereich von 10-2000 µm.

Die erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Schichtkörper oder Scheiben werden ausgehend von einem länglichen Formkörper mit entsprechendem Wirkstoffgehalt durch Abtrennung von Scheiben quer zur Längsachse erhalten.

Als Wirkstoff werden hier nicht nur biologisch wirksame Stoffe wie insbesondere Arzneistoffe einschließlich inaktiver Vorformen und Aktivatoren verstanden, sondern auch Enhancer, Inhibitoren, Permeationsbeschleuniger, Trockenmittel, etc. oder auch Teststoffe oder Testsysteme, Reagenzien, usw. Ganz allgemein ist die Erfindung nützlich durch einfache Erzeugung optional wirkstoffhaltiger Formkörper und deren Weiterverarbeitung zu einer Vielzahl von Einzelformen, die zur Abgabe oder Aufnahme von Substanzen oder Substanzgruppen geeignet sind.

Vorzugsweise sind diese Einzelformen scheibenartig ausgebildet.

Sie können im einfachsten Falle eine runde bis ovale äußere Kontur aufweisen.

Darüberhinaus ist jedoch nahezu jeder denkbare Konturverlauf realisierbar. Die Scheiben können vollflächig ausgebildet sein oder Aussparungen aufweisen.

Sie können bei Erzeugung aus einem Längskörper mit konstantem Querschnitt durch Abtrennung senkrecht oder auch mit konstanter Neigung zur Achse in, gleichbleibendem Abstand untereinander gleich sein. Es ist aber auch ohne weiteres möglich, durch Anwendung von Längskörpern mit veränderlichem Querschnitt und/oder durch Variation des Trennabstandes und/oder der Neigung zur Längsachse bei der Vereinzelung Schichtkörper aus einem Längskörper herzustellen, die sich voneinander unterscheiden.

Die Abtrennung erfolgt durch geeignete Verfahren, wie Hobeln, Schneiden, Sägen, Quetschen, Spalten, etc. Das Abtrennen kann auch durch energiereiche Strahlung (z. B. Laserstrahlung) oder Partikelstrahlen erfolgen. Dabei kann der Formkörper unter Einstellung von Druck, Temperatur und/oder chemischer Zusammensetzung im umgebenden Gasraum in einen Zustand gebracht werden, bei dem die Abtrennung in Abhängigkeit vom gewählten Trennverfahren optimal gelingt. Unter Umständen besitzt der Formkörper überhaupt nur unter den Verarbeitungsbedingungen einen festen oder halbfesten Aggregatzustand, während er bei Raumtemperatur in eine Flüssigkeit oder vom festen in den halbfesten Zustand übergeht (oder gegebenenfalls nur unter Trennbedingungen einfach trennbar wird).

Vorzugsweise besitzt der Formkörper eine äußere Geometrie und einen inneren Aufbau und wird in einer räumlichen Richtung verarbeitet, welche die nahezu vollständige Vereinzelung zu scheibenförmigen Elementen ermöglicht, die untereinander alle dieselbe äußere Geometrie und denselben inneren Aufbau besitzen.

Im Falle der TTS-Herstellung wird die Apparatur idealerweise so eingerichtet, daß die scheibenförmig abgetrennten Einzelelemente auf möglichst kurzem Wege auf ein kontinuierlich oder diskontinuierlich zugeführtes Trägermaterial gelangen.

Wesentlich für das erfindungsgemäße Verfahren ist die Herstellung des wirkstoffhaltigen Formkörpers als Ausgangsmaterial des Prozesses: Dieser Körper hat im einfachsten Fall die Form eines Vollzylinders und wird in Längsrichtung senkrecht zur Achse in kreisrunde Einzelscheiben aufgetrennt. Diese Ausführungsform ist nur als Beispiel zu verstehen; der Formkörper kann selbstverständlich in Abwandlung der Proportionen eines Zylinders auch nahezu beliebige Geometrien der Querschnittsfläche (z. B. Ellipse, Polygon oder durch eine Bézierfunktion beschreibbare Konturen) aufweisen.

Charakteristisch bleibt dabei die longitudinale Gestalt mit einem entlang der Längsachse vorzugsweise konstant bleibenden Erscheinungsbild der Querschnittsfläche.

Falls dieser Körper nur ein Kompartiment darstellt, kann er durch Gießen einer geeigneten Masse in eine geeignete Form und anschließende Verfestigung hergestellt werden.

Alternativ kann die Herstellung der Formkörper durch Verpressen von haufwerkartigen Einzelelementen in einer geeigneten Form erfolgen. Ein weiteres wichtiges Verfahren stellt die Extrusion dar, bei der die Querschnittsfläche des longitudinalen Produkts von der Form der Düse bestimmt wird. Weiterhin kann ein Formkörper durch Aufwickeln eines bahn- oder fadenförmigen Vorproduktes hergestellt werden. Bei all diesen Verfahren können zusätzlich spezielle Druck- und Temperaturwerte gewählt werden und gegebenenfalls zu Abwandlungen führen.

Von besonderem Interesse ist die Herstellung von länglichen Formkörpern, die Schichtkörper mit mehreren Kompartimenten ergeben:
Dazu können mehrere der nach einem der vorstehenden Verfahren hergestellten einkompartimentigen länglichen Formkörper zu einem gemeinsamen Strang zusammengefaßt werden, der dann das Ausgangsmaterial für die Zerteilung in Schichtkörper bildet. Eine solche Zusammenfassung oder Konsolidierung kann in geeigneter Weise durch Verkleben oder Verschmelzen oder Zusammenbacken der Einzelkörper, durch Einbetten in eine Vergußmasse oder jede andere Art der zusammenfassenden Konsolidierung solcher Bündel erreicht werden.

Im Rahmen eines Extrusionsverfahrens kann von vornherein eine durch mehrere Düsen gleichzeitig austretende Anzahl von verschiedenen Massen zu einem gemeinsamen Strang zusammengefaßt werden. Durch Gießen kann bei Verwendung einer geeigneten mehrkammerigen Form ebenfalls ein länglicher Formkörper mit mehreren Kompartimenten erzeugt werden. Ferner kann das gleichzeitige, sequenzielle oder sukzessive Aufwickeln verschiedener bahn- oder fadenförmiger Ausgangsmaterialien zu einem Mehrkompartimentstrang führen.

Für die Herstellung der länglichen Formkörper mit einem oder mehreren Kompartimenten kommt eine nahezu unbegrenzte Anzahl von Stoffen in Betracht, darunter vor allem Polymere und polymerhaltige Zubereitungen. Es können aber auch Metalle wie Aluminium, Kupfer, Silber, Zinn, Gold und Platin enthalten sein. Die Stoffe bzw. ihre Gemische können im Endprodukt klebrig sein oder im Kontakt mit einem Applikationsort klebrig werden.

Ein Beispiel für eine einfache Verfahrensweise zur Herstellung wirkstoffhaltiger Schichtkörper oder Scheiben aus den wie vorstehend beschrieben erzeugten Formkörpern und nützliche Varianten für eine TTS-Produktion werden anhand der beigefügten Zeichnung erläutert:

Der langgestreckte Formkörper 1 befindet sich in einem geeigneten Schacht 2, aus dem er über einen Präzisionsvorschub 3 herausgeschoben werden kann. Dieser Präzisionsvorschub arbeitet beispielsweise über einen Stempel, der über eine Gewindestange oder hydraulisch bewegt wird. Die Genauigkeit der Wirkstoffdosierung (Scheibendicke) hängt maßgeblich von der Genauigkeit dieser Vorschubapparatur ab. Von dem herausgefahrenen Stück des Formkörpers werden durch ein taktweise herangeführtes Aggregat 4, an dem sich ein rotierendes Messer 5 befindet, einzelne Formscheiben abgetrennt. Der Schneidprozeß wird gegebenenfalls durch Kühlung oder Aufheizung des Formkörpers mit Hilfe einer Ummantelung 6 (oder auch des Messers 5) unterstützt. Die einzelnen Formscheiben 7 fallen auf kürzestem Wege auf ein zugeführtes Trägermaterial 8.

Die äußere Geometrie der Scheiben 7 hängt von der äußeren Geometrie des Formkörpers 1 ab und kann beispielsweise in der Aufsicht den Querschnitten A bis D entsprechen. Gleiches gilt für den inneren Aufbau bei Mehrkompartimentsystemen. Einige Beispiele dafür sind den Skizzen U bis Z zu entnehmen. Von diesen unterscheiden sich U und V im wesentlichen dadurch voneinander, daß die beiden Hauptkompartimente bei V durch ein dünnes Zwischenkompartiment getrennt sind, das z. B. eine Diffusionssperre oder eine elektrochemische Barriere bilden kann.

Claims (16)

1. Verfahren zur Erzeugung wirkstoffhaltiger Schichtkörper bzw. Scheiben mit einheitlicher oder bereichsweise unterschiedlicher Beschaffenheit innerhalb der Schicht, dadurch gekennzeichnet, daß man einen länglichen Formkörper mit einer der Kontur der herzustellenden Schichtkörper entsprechenden Mantelfläche und der einheitlichen oder bereichsweise unterschiedlichen Beschaffenheit der Schichtkörper entsprechenden Querschnittsbeschaffenheit quer zur Achse in Scheiben vereinzelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Formkörper mit konstanter Querschnittsfläche zerteilt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß man Scheiben von 10-2000 µm Dicke erzeugt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Formkörper mit wirkstoffhaltiger Seele und inerter Mantelschicht vereinzelt.

5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man einen durch Bündelung von Strängen unterschiedlicher Beschaffenheit erzeugten Formkörper vereinzelt.

6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man von dem in einer offenen Führung befindlichen länglichen Formkörper unter gesteuertem Vorschub taktweise Scheiben abtrennt, die von einem an der Führung entlangbewegten Träger oder Trägerband aufgenommen werden.

7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine für die Vereinzelung geeignete feste oder halbfeste Konsistenz des länglichen Formkörpers durch Wahl der geeigneten Temperatur eingestellt wird.

8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Vereinzelung durch einen Schneidvorgang erfolgt.

9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichtkörpererzeugung Teil einer Herstellung von Transdermaltherapiesystemen ist.

10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Querschnitt des Formkörpers zwei oder mehr Bereiche mit unterschiedlichen Wirkstoffen aufweist.

11. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Querschnitt des Formkörpers zwei oder mehr Bereiche unterschiedlicher Wirkstofffreigabegeschwindigkeit aufweist.

12. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Querschnitt des Formkörpers zwei oder mehr Bereiche von unterschiedlicher Wirkstoffkonzentration aufweist.

13. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Querschnitt des Formkörpers einen oder mehrere Bereiche mit einer Wirkstoffkonzentration für eine hohe Initialdosis und einen oder mehrere Bereiche für die Erhaltungsdosis oder -dosen aufweist.

14. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Querschnitt des Formkörpers einen oder mehrere Bereiche mit ggf. unterschiedlichen Testsubstanzen oder -konzentrationen für Diagnosezwecke aufweist.

15. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Querschnitt des Formkörpers voneinander isolierte anodische und kathodische Bereiche aufweist.

16. Transdermaltherapiesystem mit zumindest einem nach einem der Ansprüche 1 bis 15 erzeugten Schichtkörper einheitlicher oder bereichsweise unterschiedlicher Beschaffenheit als wirkstoffhaltige Reservoirschicht.