-
Titel: Pharmazeutisches Produkt Die vorliegende Erfindung betrifft
ein pharmazeutisches Produkt zur Applilration von Wirkstoffen an die Haut.
-
Dieses Produkt liegt vorzugsweise in Pflasterform vor.
-
Die Applikation von Wirkstoffen an die Haut aus pClasterförmigen Produkten
ist bekannt. Ziel ist dabei, besonders bei der transdermalen Appli.lLati.on eine
möglichst gleichmäßige Abgabe des Wirkstoffes über einen längeren Zeitraum und damit
eine möglichst gleichmäßige Aufnahme des Wirkstoffes durch die Haupt zu erreichen.
Die Steuerung des Wirkstoffüberganges vorn Pflaster in die Haut geschah zuerst,
indem av.f dem Wirkstoffreservoir zur Haut kin eine die Wirkstoffabgabe steuernde,
besondere Dosiermembra.
-
vorgesehen wurde (vgl. z.B. DE-PS 21 35 533; US-PS 3 598 122; US-PS
3 797 494). Die Freisetzung der Wirksubstanz erfolgt durch meinbrangesteuerte Diffusion.
Die Rolle der Dosiermembran kaml auch durch eine Haftklebeschicht übernommen werden,
wie in der EP-OS 33615 beschrieben. Auf diese Weise läßt sich zwar die relativ kostspielige
und komplizierte Dosiermembran vermeiden, es sind jedoch, um Pflaster in für den
Patienten akzeptabler Größe bei der angestrebten Langzeitbehandlung zu erreichen,
Beschränlungen in den möglichen Dosengrößen pro Pflaster eiSleit nicht auszuschließen.
-
In der bE-OS 31 19 752 ist ein im Prinzip ähnliches System beschrieben,
wobei allerdings die Lösungsgeschwindigkeit
des Wirkstoffes in
der Resertroirschicht seine Freisetzungsgeschwindigkeit aus dem System maßgeblich
bestinunt.
-
In der Praxis zeigte sich jedoch, daß auch mit diesem allgemein definierten
Prinzip und den beschriebenen speziellen Ausführungsformen bei anderen Wirkstoffen
die erreichbare Wirkstoffmenge pro Pflaster beschränkt oder in bezug auf die Gleichmäßigkeit
der W.irkstoffabgabe nachteilig bleibt.
-
Ferner ist in der DE-OS 29 20 500 ein transdermales System beschrieben,
bei dem in einer quellbaren Polymerfolie die Wirkstoffkonzentration - bei einschichtigem
Aufbau des Reservoirs - mit zunehmender RntSernung von der Freigabefläche ansteigt
mit dem Ziel, eine konstante Freigabegeschwindigkeit zu gewährleisten. Dabei wird
vorgeschlagen, auch mehrere Filme dieser -Art zu kombinieren, wobei aber in jeder
Schicht das gleiche Wirkstoffkonzentrationsprofil gegeben ist. Das Wirkstoffkonzentrationsprofil
in dem einschichtigen Film jurde dadurch erzeugt, daß eine Wirkstofflösung oder
-suspension von einer Oberfläche des Filmes her in diesen hineindiffundierte und
das Lösungs-bzw. Suspensionsmittel entfernt wurde. Das Verfahren hat allerdings
den Nachteil, daß das reproduzierbare Einstellen des getmnschten Wirkstoffkonzentrationsprofils
im Film technisch nur schwierig zu bewerkstelligen ist.
-
Weiterhin ist hierbei von Nachteil, daß die Wirkstoffaufnahme durch
das Sorptionsvermögen des Films begrenzt ist. Im übrigen bringt die Kombination
mehrerer wirkstoffbeladener Filme so unübersichtliche Verhältnisse bezüglich der
Konzentrationsprofile, daß die konstante Freisetzung des Wirkstoffes nicht mehr
gewährleistet ist.
-
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, diese Nachteile zu vermeiden
und ein pharmazeutisches Produkt,
vorzugsweise in Form eines Pflasters,
bereitzustellen, das sich einfach und kostengünstig herstellen läßt, das eine gute,
reproduzierbare, kontrollierte Wirkstoff freigabe iiber den gesamten Applikationszeitraum
gewährleistet und das eine Variation der Freigabegeschwindigkeit ermöglicht.
-
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Produkt zur kontrollierten Abgabe
von Wirkstoffen an die Haut, vorzugsweise in Pflasterform, besteht wie bekannt aus
einer undurchlässigen Deckschicht, einem damit verbundenen über sättigten Wirkstoffreservoir
aus einer Polymermatrix, in der der oder die Wirkstoff(e) löslich ist bzw. sind
und die für den oder die Wirkstoffe durchlässig ist bzw.
-
sind, einer mit dem Reservoir verbundenen, für den oder die Wirkstoff(e)
durchlässigen IIaSt,klebeschicht und eincr die Haftklebeschicht abdeckenden, wieder
ablösbaren Schutzschicht, die vor der Applikation des pharmazeutischen Produktes
netfernt wird, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoff-Reservoir einen schichtenförmigen
Aufbau besitzt, das Reservoir in allen seinen Schichten an Wirkstoff übersättigt
ist, und die Konzentration des oder der Wirkstoffe (s) von Schicht zu Schich-t mit
zunehmender Entfernung von der Haftklebeschicht ansteigt, und daß gegebenenfalls
zwischen dem übersättigten Reservoir und der undurchlässigen Deckschicht eine zusätzliche
haftklebende Zwi schenschicht angeordnet ist.
-
In den beiliegenden Zeichnungen ist Fig. 1 ein Querschnitt durch eine
Ausführung gemäß der Erfindung mit zweischichtigem Reservoiraufbau (die dargestellten
Schichtdicken sind nicht maßstabsgetreu);
Fig. 2 ein Querschnitt
einer anderen Ausführung gemäß der Erfindung mit fünfschichtigem Reservoiraufbau
(die dargestellten Schichtdicken sind nicht maßstabsgetreu); Fig. 3 eine Kurve,
die die Freigabe von Nitroglycerin aus einem erfindungsgemäßen Pflaster gegen die
Zeit darstellt; Fig. 4 eine Kurve, die die Plasmakonzentration von Nitroglycerin,
die mit Hilfe eines erfindungsgemäßen Pflasters erreicht werden kann, über die Zeit
zeigt.
-
Figur 1 zeigt einen Querschnitt durch eine AusSühru.ng gemaß der Erfindung
mit zweischichtigem Reservoiraufbau. Die Deckschicht (1) bildet die oberste Schicht
des Laminates. Sie dient als Schutzabdeckung, verleiht dem Laminat strukturellen
Halt und verhindert im wesentlichen, daß die Bestandteile der inneren Schichten
2 und 3 nach außen austreten.
-
An die Deckschicht 1 grenzt die erste Reservoirschicht 2.
-
Sie befindet sich unmittelbar unter dieser und steht mit einer Seite
mit der Unterseite der Deckschicht unmittelbar in Berührung. An diese erste Reservoirschicht
schließt sich unmittelbar eine zweite Reservoirschicht an. Beide Reservoirschichten
2 und 3 bestehen aus einer Polymermatrix, die gleich oder verschieden sein kann
und mit Wirkstoff übersättigt ist. Dabei wird der Wirkstoffgehalt in diesen Schichten
so eingestellt, daß er in der Schicht 2 größer ist als in der Schicht 3. Dies wird
durch den verschiedenen Abstand der senkrechten Schraffur in Figur 1 symbolisiert.
-
Unmittelbar an die Reservoirschicht 3 schließt sich nach unten eine
für den oder die Wirkstoff(e) durchlässige Haftklebeschicht 4 an, die dafür vorgesehen
ist, das Laminat av.f der Haut zu fixieren. Sie kann, falls erforderlich, bei der
Herstellung ebenfalls mit Wirkstoff beladen werden, wobei die Konzentration kleiner
oder gleich der Sättigungskonzentration ist Unter der Haftklebeschicht 4 ist eine
abschließbare Schutz schicht angebracht, die unmittelbar vor Anwendung abge.
-
zogen wird. Sie besteht aus einem Materi.als das für die Bestandteile
des Laminates undurchlässig i.c3t.
-
Figur 2 gibt den Querschnitt einer weiteren Ausführung gemäß der Erfindung
mit fünf schi chti gern Reservoiraufbau wieder. Im Unterschied zu Figur 1 befindet
sic zwischen der Deckschicht 6 und der obersten Reservoirschicht 8 eine haftklebende
Zwischenschicht. Diese ist dann erfindungsgemäß vorgesehen, wenn zwischen der obersten
Reservoirschicht und der Deckschicht keine ausreichende Haftung gegeben ist. Das
Reservoir besteht hier aus den fünf Schichten 8 - 12, die wiederum mit Wirkstoff
übersättigt sind, wobei der Gehalt von Schicht 8 zu Schicht 12 von Schich-t zu Schicht
abnimmt (vgl. Schraffur). Für die Schichten 13 und 14 gilt das zu den Schichten
4 und 5 der Figur 1 gesagte.
-
Die Figuren 3 und 4 werden unter Beispiel 1 näher erläutern.
-
Im folgenden soll näher auf die Materialien zur Herstellung des Laminates
eingegangen werden.
-
Die Deckschicht 1 bzw. 6 kann aus flexiblem oder nicht flexiblem Material
bestehen und ein oder mehrschichtig ausgestattet sein. Substanzen, die zu ihrer
Herstellung venzendet werden können, sind polymere Substanzen, wie beispielsweise
Polyethylen, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Polyamid. Als weitere Materialien
können
auch Metallfolien, wie Aluminiumfolie, allein oder mit einem
polymcren Substrat beschichtet, angewandt werden.
-
Es können auch textile Flächengebilde verwendet werden, wenn die Bestandteile
des Reservoirs aufgrund ihrer physikalischen Beschaffenheit durch das Textilmaterial
nicht hindurchtreten können. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Deckschicht
1 bzw. 6 ein Verbundstoff, der dem Laminat Festigkeit verleiht und als Barriere
gegen den Verlust von Laminatbestandteilen dient.
-
Daneben sind auch mit Aluminium bedampft Folien oder Verbunds-toffe
geeignet.
-
Die Reservoirschichten 2 und 3, bzw. 8- 12 bestehen aus einer Polymermatrix
und dem oder den Wirkstoff(en), wobei die Polymermatrix eine solche Eigenklebrigkeit
besitzt, daß der Zusammenhalt der einzelnen Reservoirschichten gewährleistet ist.
Sie besteht aus einem Grundpolymer und üblichen Zusätzen. Die Auswahl des Grundpolymeren
richtet sich nach den chemischen un.d physikalischen Eigenschaften des oder der
verwendeten Wirkstoffe(s). Beispielshafte Polymere sind Kautschuk, ks.utschukähuliche
synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, Polyacrylsaureester und deren Copolymerisate,
Polyuret.l ne und Silikone. Grundsätzlich kommen alle Polymere infrage, die bei
der Herstellung von Haftkleber eingesetzt werden und physiologisch unbedenklich
sind.
-
Die Art der Zusätze hängt vom eingesetzten Polymer und dem oder den
Wirkstoff(en) ab. Nach -ihrer Funktion lassen sie sich einteilen in Weichmacher,
Klebrigmacher, Resorptiongvermittler, Carrier, Stabilisatoren oder Füllstoffe. Die
hierfür infrage kommenden, physiologisch unbedenklichen Substanzen sind dem Fachmann
bekannt.
-
Außerdem können in der Polymermatrix sogenannte Trägerstoff e für
den oder die Wirkstoff(e) enthalten sein, die zur Stabilisierung des Systems und
leichteren Handhabung
des oder der Wirkstoffe(s) dienen, wie z.B.
Lactose beim Einsatz von Nitroglycerin-Lactose-Verreibung.
-
Als Wirkstoffe werden Substanzen verwendet, die ohne oder mit Resorpti.onsvermittler(n)
auf der Haut appliziert, eine lokale oder systemische Wirkung hervorrufen. Stoffe,
die eine lokale Wirkung besitzen, sind, ohne die Erfindung zu beschränken, zum Beispiel
Antitranspi ranti a Fungizide, Bactericide und Bacteriostatica.
-
Stoffe, die eine systemische Wirkung besitzen, sind, ohne die Erfindung
zu beschränken, beispielsweise Antibiotica, Hormone, Antipyretica, Mftidiabeti ca,
Koronardilatatoren, herzwirksame Glycoside, Spasmolytica, An-tihypertonica, Psychopharmaka,
Migränemittel, Corticoide, Analgetica, Antikontraz eptiva, Antirheutnatica, Anticholinergi
ca, Sympatolytica, Sympatomimetica, Vasodilatatoren, Anticoagulantien, Antiarhythmika.
-
Durch Erhöhung der Wirkstoffkonzentration in den Schichten des Reservoirs
kann der Zustand erreicht werden, daß die an die Deckschicht grenzende Schicht nicht
mehr die Eigenklebrigkeit besitzt, die zum Verbund mit der Deck schicht erforderlich
ist. In diesem Falle wird erf indungsgemäß der Verbund durch eine haftklebende Zwischenschicht
7 bewerkstelligt. Der Aufbau dieser Schicht kann im Prinzip aus den glei.chen Materialien
erfolgen wie bei der Polymermatrix, wobei auf Resorptionsvermittler, Carrier und
Trägerstoffe verzichtet werden kann.
-
Die den Kontakt zur Haut herstellende Haftklebeschicht 4 bzw. bzw.
13 besteht aus einem Haftkleber, der physiologisch unbedenklich und für den oder
die Wirkstoff(e) durchlassig ist. Repräsentative Zusammensetzungen dieser Schicht
ergeben sich aus den zu den Reservoirschichten genannten Materialien, wobei auf
den Zusatz von Trägerstoff verzichtet wird. Um bei der Applikation die gewünschte
Anfangsfreisetzung des oder der Wirkstoff(e) zu
erzielen, kann
es erforderlich sein, diese Haftklebeschicht schon bei der Herstellung mit Wirkstoff
zu beladen. Dabei ist die Konzentration kleiner oder gleich der Sättigungskonzentration
zu wählen.
-
Die ablösbare Schutzschicht 5 bzw. 14, die mit der Haftklebeschicht
in Berührung steht und vor der Anwendung entfernt wird, besteht beispielsweise aus
denselben Materialien, wie sie zur Herstellung der Deckschicht 1 bzw. 6 benutzt
1erden, vorausgesetzt, daß sie ablösbar gemacht werden, wie z.B. durch eine Siliconbehandlung.
-
Andere ablösbare Schutzschichten sind z.B. Polytetrafluorethylen,
behandelte s Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid u.ä.. Wird das erfindungsgemäße
Laminat vor Aufbringen der Schutzschicht in therapiegerechte Format (Pflaster) aufgeteilt,
so können die dann aufzubringenden Schutzscliichtfonnate ein überstehendes Ende
aufweisen, mit dessen Hilfe sie leichter von dem Pflaster abgezogen werden können
Überraschenderweise vereinigt ein erfindungsgemäß hegestelltes Pflaster alle wtixischenswerten
biopharmazeutischen und technologischen Eigenschaften eines therapeutischen Systems
in sich.
-
1. Kontrollierte Wirksto£ffreigabe Der Cesamtaufbau des Pflasters
gewährleistet eine über den größten Teil der Applikationszeit annähernd gleichbleibende
Preigaberate. Ist in der Anfangsphase eine stoßartige Freisetzung erwünscht, so
kann dies durch das Beladen der Haftklebeschicht bei der Herstellung beeinflußt
werden.
-
2. Steuerbarkeit der Freigabemcnl7e Die für die vorgesehene Applikationsdauer
gerninschte Freigabemenge läßt sich in weiten Grenzen durch folgende Parame-ter
einstellen:
- Zusammensetzung der Polymermatrices - Absolute Wirkstoffkonzentration
im Laminat - Wirkstoffkonzentrationsgefälle über die Reservoirschichten - Zahl der
Reserveirschichten - Dicke der Reserveirschichten - Größe des Pflasters - Zusatz
von Trägerstoffen so daß allen medizinischen Anforderungen entsprochen wird.
-
3. Steuerbarkeit der Freisetzungszeit Die Dauer der therapeutisch
notwendigen Freisetzungsrate läßt sich durch die Wahl des Verhältnisses von Wirkstoff
menge im Pflaster zur durchsclmittli.cllen Freigaberate einstellen.
-
4. Dosierun Der schichtenförmige Aufbau des Wirkstoffreservoirs, wobei
jede Schicht an Wirkstoff übersättigt ist und die Wirkstoffkonzentration von Schicht
zu Schicht ansteigt, führt zu einer im Vergleich zu bekannten Pflastern geringeren
Beschränkung der Do si shöhe pro Flächeneinheit Außerdem werden lokale Irritationen
auf der Haut, die häufig infolge zu hoher Wirkstoffkonzentration auftreten, dadurch
vermieden, daß die erste zur Hau-t hin liegende Reservoirschicht durch eine allenfalls
mit Wirkstoff gesättigte Haftklebeschicht von der Haut getrennt ist, so daß ein
Kontakt von ungelöstem Wirkstoff mit der Haut auf jeden Fall vermieden wird.
-
5. Veriati.onsmöglichkeit der Freigabefläche Da die erfindungsgemäßen
Produkte weder auf Seitenwände, noch auf Umhüllungen oder Kantenabdichtungen angewiesen
sind, kann das Laminat in beliebig große und gestaltete, den therapeutischen Bedürfnissen
angepaßte Stücke zerteilt werden, was von besonderer Bedeutung
ist,
wenn ein- oder ausschleichend dosiert werden muß.
-
6. In vitro- in vivo-Korrelation der Wirkstofffreigabe Unerarteerweise
entsprechen die erfindungsgemäßen Pflaster auch bezüglich der in vitro und in vivo-Wirkstofffreisetzung
den hohen Anforderungen, die an ein therapeutisches System zu stellen sind. Die
Korrelation ist dabei so gut, daß sich einfach in vitro Testmodelle als bioanalog
erwiesen haben. Dies ermöglicht eine sichere Überprüfung der ChargerepToduzierbarkeit
und Bioäquivalenz.
-
Der erfindungsgemäße Aufbau des Laminates wird nachfolgend weiter
erläutert: Die Anzahl der Schichten des Reservoirs wird den Erfordernissen entsprechend
gewählt. Die untere Grenze liegt definitionsgeinäß bei zwei Schichten, die obere
aus praktischen und ökonomischen Gründen bei 12. In einer bevorzugten Ausführungsform
liegt die Schichtenzahl zwischen zwei und sechs. Die Schichten sind gleich oder
unterschiedlich dick, wobei die Einzelschichtdicke von 0,005 bis 5,0 mm variieren
kann. In der Praxis sind Einzelschichtdicken von 0,01 bis 0,5 mm bevorzugt.
-
Für die Haftklebeschicht wird eine Schichtdicke von 0,005 bis 3,0
mm, vorzugsweise 0,01 bis 0,5 mm, gewählt.
-
Die Reservoirschichten können aus derselben Polymermatrix oder unterschiedlichen
Polymermatrices zusammengesetzt sein. Die im Gesamtreservoir enthaltene Wirkstoffmenge
beträgt bis zum Zehnfachen der therapeutisch benötigten Menge. Diese wird durch
die Art des oder der Wirkstoff(e), die angestrebte Indikationsdauer und die Indikation
des pharmazeutischen Produktes bestimmt.
-
Das Verhältnis der Wirkstoffkonzentrationen (g/cm ) in der an die
Haftklebeschicht angrenzenden Schicht des übersättigten Reservoirs zu der in der
an die Deckschicht angrenzenden Schicht des übersättigten Reservoirs liegt im Bereich
von 1:1,1 bis 1:20, vorzugsweise 1:2 bis 1:20.
-
Die Herstellung des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produktes erfolgt
nach bekannten Technologien, wobei auf der wieder ablösbaren Schutzschicht die für
den oder die Wirkstoff(e) durchlässige Haftklebeschicht, hierauf das übersättigte
Wirkstoffreservoir und die abschließende undurchlässige Deckschicht aufgebracht
werden. Erfindungsgemäß werden auf die Haftklebeschicht eine Schicht aus übersättigtem
Wirkstoffreservoir, hierauf mindestens eine weitere Schicht des übersättigten Wirkstoffreservoirs,
in der der oder die Wirkstoff(e) in einer höheren Konzentration (g/cm3) als in der
zuvor aufgebrachten Reservoirschicht vorliegen, aufgebracht. Gegebenenfalls wird
vor dem Aufbringen der undurchlässigen Deckschicht eine zusätzlich haftklebende
Zwischenschicht aufgebracht.
-
Der Aufbau des Laminates kann auch in umgekehrter Reihenfolge vorgenommen
werden.
-
Die Haftklebe-, Zwischen- und/oder Reservairschichten werden durch
flächiges Verteilen von lösemittel- oder dispergiermittelhaltigen Massen erzeugt
und das Löse-bzw. Dispergiermittel vor dem Aufbringen der nächsten Schicht im wesentlichen
entfernt. Der Aufbau der Schichten erfolgt durch Zukaschieren. Eine andere Möglichkeit
zur Erzeugung der Schichten besteht darin, daß man entsprechende lösemittelfreie
Massen nach bekannten Techniken aus der Schmelze in flächige Gebilde überführt und
sie danach laminiert. Voraussetzung für dieses Verfahren ist die Wärmestabilität
aller Bestandteile bei den notwendigen Verarbeitungstemperaturen.
-
Beispiel 1 Ein pharmazeutisches Produkt gemäß der vorliegenden Erfindung
mit 3-schichtigem Reservoiraufbau wird folgendennaßen hergestellt: Eine nitroglycerinllaltige
Haftklebemasse bestehend aus 0,175 kg Polyisobutylen (mittleres Molelr,ulargezicht
von 900.000'bis 10400.000;Produkt Oppanol B 100) 0,157 kg festes aliphatisches Kohlenwasserstoffharz
(Produkt Piccotac CBHT) 0,157 kg hydriertes Kolophoniumharz (Produkt Abitol) 0,0105
kg 5 proz. Lösung on Nitroglycerin in eie mittelkettigen Triglycerid(Produkt Miglyol
812) 1,174 kg Spezialbenzin 80 - 110 als Lösungsmittel wird so auf eine einseitig
mit Aluminium bedarapfte und beidseitig abhäsiv ausgerüstete Schutzschicht aufgetragen,
daß nach Abdampfen des Lösemittels eine Schicht von ca.
-
20 g/m2 erhalten wird.
-
Auf die so erhaltende Haftklebeschicht wird die erste Reservoirschicht
mit einem Flächengewicht von ca. 20 g/m2 aufkaschiert.
-
Die Herstellung dieser Reservoirschicht erfolgt durch) Aufbringen
einer Dispersion, bestehend aus: 0,05 kg 10 proz. (G/G) Nitroglycerin-Lactose-Verreibung
0,153 kg Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht von 900.000 bis 1.400.000; Produkt
Oppanol B 100) 0,137. kg festes aliphatisches Kohlenwasserstoffharz (Produkt Piccotac
CBHT) 0,137 kg hydriertes Kolophoniumharz (Produkt Abitol) 0,01 kg Triglycerid als
Lösungsmittel(Produkt Miglyol 812) 1,148 kg Spezialbenzin 80 - 110 als Lösungsmittel
auf ein Trennpapier und Abdunsten des Dispersionsmittels.
-
In analoger Weise wird eine 2. Reservoirsch.icht mit einem Flächengewicht
von ca. 50 g/m2 hergestellt, aus: 0,6 kg 10 proz. (G/G) Nitroglycerin-Lactose-Verreibung
0,2 kg festes aliphatisches Kohlenwasserstoffharz ( Produkt . Piccotac cBflT) 0,2
kg hydriertes Kolophoniumharz (Produkt Abitol) 0,025 kg Triglycerid als Lösungsmittel
(Produkt Miglyol 812) 1,876 kg Spezialbenzin 80 - 110 als Lösungsmittel und auf
die 1. Reservoirschicht aufkaschiert.
-
In analoger Weise wird eine 3. Reservoirschicht hergestellt, aus:
2,5 kg 10 proz. (G/G) Nitroglycerin-Lactose-Verreibung 0,857 kg Polyisobutylen (mittleres
Molekulargewicht von 900.000 bis l.400.000; Produkt Oppanol B 100) 0,77 kg festes
aliphati sche s Kohl enwas serstoffharz (Produkt Piccotac CBHT) 0,77 kg hydriertes
Kolophoniumharz (Produkt Abitol) 7,507 kg Spezialbenzin 80 - 110 als Lösungsmittel
0,1 kg Triglycerid als Lösungsmittel (Produkt Miglyol 812) wobei zur Erreichung
eines Flächengewichtes von ca. 200 g/ m2 der Auftrag der Dispersion auf das Trennpapier
in 3 aufeinanderfolgenden.Schriten erfolgt. Die so erhaltene 3.
-
Reservoirschicht wird auf die 2. Reservoirschicht aufkaschiert.
-
In analoger Weise wird die haftklebende Zwischenschicht 2 mit einem
Flächengewicht von ca. 20 g/m hergestollt, aus: 0,179 kg Polyisobutylen (mittleres
Molekulargewicht 900.000 bis l.400.000; Produkt Oppanol B 100) 0,16 kg festes aliphatisches
Kohlenwasserstoffharz (Produkt Piccotac CBHT) 0,16 kg hydriertes Kolophoniumharz
(Produkt Abitol) 1,167 kg Spezialbenzin 80 - 110 als Lösungsmittel und aut die 3.
Reservoirschicht aufkaschiert.
-
Nach Abdecken der haftklebenden Zwischenschicht mit einer undurchlässigen
Deckschicht wird das erhaltende Laminat den therapeutischen Erfodernissen entsprechend
in Einzelstücke aufgeteilt.
-
Stabilitätsuntersuchungen Die Stabilität wird an Abschnitten des oben
hergestellten Laminates in der Größe von 4 x 4 cm durch offene Lagerung für 12 Wochen
bei 31°C/70 % rel. Feuchte bzw. 40°C ermittelt. Die Ergebnisse dieser Stabilitätsuntersuchungen
sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt: Tabelle 1 Lagerdauer Gehalt Nitroglycerin
( % ) (Wochen) (Mittebrerte + rel. S.D., n = 3) ° 31 C 400C 0 100 + 1,83 100 + 1,83
2 100,8 + 0,57 100,3 + 2,1 98,3 + 0,55 95,) + 0,5 8 99,2 + 3,17 94,9 + 0,5 12 99,7
q 0,77 97,2 + 0,58 Wirkstofffreisetzung 1. in vitro Ein 16 cm2 großes Stück des
oben nach Beispiel 1 hergestellten Laminates wird nach Abziehen der Schutzschicht
in isotonische Kochsalzlösung von 340C eingetaucht und die freigesetzte Menge an
Nitroglycerin nach festgelegten Zeitabständen flüssigkeitschromatographisch bestimmt.
Das Volumen des Freigabemediums wird so gewählt, daß über die Dauer des Versuches
,sink'-Bedingungen eingehalten werden.
-
2.1 ion vivo Einem Probanden wurden auf dem Brustkorb pro Applikation
Je ein 16 cm2 großes, nach Beispiel 1 hergestelltes
Pflaster aufgeklebt.
Nach 6, 12 und 26 Stunden wurden die Pflaster abgezogen und der jeweils darin verbliebene
Nitroglyceringehalt chromatographisch bestimmt.
-
2.2 in vivo 6 Probanden wurden auf dem Brustkorb je ein 16 cm2 groes,nach
Beispiel 1 hergestelltes Pflaster aufgeklebt.
-
Nach 24 Stunden wurden die Pflaster abgezogen und der jeweils darin
verbliebene Nitroglyceringehalt chromatographisch bestimmt. Der Mittelwert der freigesetzten
Menge betrug 5,0 + 0,7 mg/24 Stunden. Nach den in den Abschnitten 1 - 2.2 beschriebenen
'in vitro' und 'in vivor-Versuchen ist eine ausgezeichnete 'in vitro'/'in vivo'-Korrelation
der Freisetzun.gsmengen gegeben.
-
Die Ergebnisse sind in Figur 3 wiedergegeben. Die Freisetzungskurven
(1) und (2) zeigen, daß das Nitroglycerin über die therapeutisch angestrebte Dauer
von 24 Stunden kontrolliert und kontinuierlich aus dem Pflaster abgegeben wird,
wobei die Abgabera-te über fas-t 20 Stunden als annähernd konstant zu bezeichnen
ist.
-
Bioverfügbarkeit Bei dem oben geschilderten Probandenversuch wurden
nach Applikationszeiten von 0,5, 1, 2, 8 und 24 Stunden Blutproben entnommen und
die Nitroglyc erinpla smakonz en tration kapillargaschromatographisch bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Figur 4 wiedergegeben.
-
Danach liegen die Nitroglycerin-Konzentrationen über die Dauer der
Anwendung im therapeutischen wirksamen Bereich.
-
Beispiel 2 Anstelle des im Beispiel 1 venzendeten hydrierten Kolophoniumharzes
wird ein halbflüssiges aliphatisches Kohlenwasserstoffharz verwendet, wobei die
Mengenverhältnisse beibehalten werden. Das Beschichten und der Aufbau des Laminates
werden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt.
-
Die Ergebnisse der rin vitro' und 'in vivo'-Untersuchunge zur Nitro
glyc erinfrei 5 etzung entsprechen den im Bei spiel 1 erhaltenen. Die 'in vitro-Freisetzungsrate
in 24 Stunden beträgt hierbei 3,5 mg.
-
Beispiel 3 Ein weiteres pharmazeutisches Produkt gemäß der vor liegenden
Erfindung aber mit 2-schichtigem Reservoiraufbau wird folgendermaßen hergestellt:
Eine nitrogiycerinhaltige Haftklebemasse, bestehend aus: 20 g Polyisobutylen (mittleres
Molekulargewicht von 900.000 bis 1.400.000; Produkt Oppanol B 100) 18 g festes hydriertes
Kohlenwasserstoffharz (Produkt Piccotac CBHT) 12 g flüssiges hydriertes Kohlenwasserstoffharz
(Produkt Adtac) 1 g 5 proz. Lösung von Nitroglycerin in einem Triglycerid 119 g
n-Hexan wird so auf eine einseitig mit Aluminium bedampft und beidseitig abhäsiv
ausgerüstete Schutzschicht aufgetragen, daß nach Abdampfen des Lösemittels eine
Schicht von ca.
-
20 g/m erhalten wird.
-
Auf die'so erhaltene flaftklebeschicht wird die erste Reservoirschicht
mit einem Flächengewicht von ca.
-
200 g/E2 aufkaschiert.
-
Die Herstellung dieser Reservoirschicht erfolgt durch Aufbringen einer
Dispersion, bestehend aus: 33,8 g Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht 900.000
bis 1.400.000; Produkt Oppänol B 100) 30,44 g festes hydriertes Kohlenwasserstoffharz
(Produkt Piccotac CBHT) 20,30 g flüssiges hydriertes Kohlenwasserstoffharz (Produkt
Adtac) 28,75 g 10 proz. (G/G) Nitroglycerin-Lactose-Verreibv.ng 1,69 g Triglycerid
(Produkt Miglyol 812) 179,0 g n-Hexan wobei zur Erreichung des Flächengewichtes
von ca.
-
200 g/m2 der Auftrag der Dispersion auf das Trennpapier in 2 aufeinanderfolgenden
Schritten erfolgt.
-
In analoger Weise wird eine 2. Reservpirschicht mit einem Flächengewicht
von ca. 100 g/m2 hergestellt aus: 34,3 g Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht
900.000 bis 1.400.000; Produkt Oppanol B 100) 30,9 g festes hydriertes Kohlenwasserstoffharz
(Produkt Piccotac CBHT) 20,6 g flüssiges hydriertes Kohlenwasserstoffharz (Produkt
Adtac) 87,5 g 10 proz. (G/G) Nitroglycerin-Lactose-Verreibung 1,7 - g Triglycerid
(Produkt Myglyol 812) 247,0 g n-Hexan und auf die 1. Reservoirschicht aufkaschiert.
-
In analoger Weise wird die haftklebende Zwischenschicht mit einem
Flächengewicht von ca. 40 g/m2 hergestellt aus:
20,0 g Polyisobutylen
(mittleres Molekulargewicht 900.000 bis 1.400.000; Produkt Oppanol B 100) 18,0 g
festes hydriertes Kohlenwasserstoffharz (Produkt Piccotac CBHT) 12,0 g flüssiges
hydriertes Kohlenwasserstoffharz (Produkt Adtac) 119,0 g n-Hexan und auf die 2.
Reservpirschicht aufkaschiert.
-
Nach Abdecken der haftklebenden Zwischenschicht mit einer undurclllässigen
Deckschicht wird das erhaltene Laminat den therapeutischen Erfordernissen entsprechend
in Einzelstücke aufgeteilt.
-
Es wurde wiederum die 'in vitro'- und 'in vivo'-Freisetzung von Nitroglycerin,
wie im Beispiel 1 beschrieben, bestimmt.
-
Die Freisetzungsraten Xin vitro' und 'in vivo' betrugen hierbei 3,5
mg bzw. 3,0 mg in 24 Stunden. Auch hier wird eine kontinuierliche und kontrollierte
Nitroglycerin*reisetzung festgestellt.