FI80604C - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk produkt foer reglerbar avgivning av verksamma pao huden. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk produkt foer reglerbar avgivning av verksamma pao huden. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80604C FI80604C FI841663A FI841663A FI80604C FI 80604 C FI80604 C FI 80604C FI 841663 A FI841663 A FI 841663A FI 841663 A FI841663 A FI 841663A FI 80604 C FI80604 C FI 80604C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- layer
- active agent
- layers
- active substance
- process according
- Prior art date
Links
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 153
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 83
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 14
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 14
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 9
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 64
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 16
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 16
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 16
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000010408 film Substances 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 8
- 229920006272 aromatic hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 8
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 8
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- DMBSFYPSHNCYAR-RJMJUYIDSA-N 1,3-dinitrooxypropan-2-yl nitrate (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O DMBSFYPSHNCYAR-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 6
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006271 aliphatic hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 6
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical group CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 6
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002402 Oppanol® B 100 Polymers 0.000 description 5
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 5
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 3
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 3
- 150000003097 polyterpenes Chemical class 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229960001673 diethyltoluamide Drugs 0.000 description 2
- 239000002648 laminated material Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- VNTLGNLHKJDZHC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)CCC(C#N)(CCC)C(C)C VNTLGNLHKJDZHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001166 anti-perspirative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003213 antiperspirant Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000013039 cover film Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011104 metalized film Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ι 80604
Menetelmä sellaisen farmaseuttisen tuotteen valmistamiseksi, joka säädetysti vapauttaa vaikuttavia aineita iholle Tämä keksintö kohdistuu menetelmään sellaisen farmaseuttisen tuotteen valmistamiseksi, joka säädetysti vapauttaa vaikuttavia aineita iholle. Tämä tuote on edullisesti laastarin muodossa.
Laastarin muotoisten tuotteiden avulla tapahtuva vaikuttavien aineiden käyttö iholla on tunnettua. Tavoitteena on tällöin saavuttaa, erityisesti transdermaalisessa (transdermaalinen = ihon kautta vaikuttava) käytössä, pitkähkön ajanjakson aikana mahdollisimman tasainen vaikuttavan aineen annostus, ja täten mahdollisimman tasainen vaikuttavan aineen siirtyminen ihon läpi. Aluksi laatarista ihoon tapahtuva vaikuttavan aineen siirtymisen ohjaaminen tapahtui siten, että iholle johtavaan vaikuttavan aineen säiliöön laitettiin vaikuttavan aineen syöttöä ohjaava, erityinen annostelukalvo (vrt. esim. DE-PS 21 35 533, US-PS 3 598 122, US-PS 3 797 494). Vaikuttavan aineen vapautuminen tapahtuu kalvo-ohjautuvalla diffuusiolla. Annostelukalvon tehtävä voidaan hoitaa myös kosketusliimautu-valla kerroksella, kuten julkaisussa EP-OS 33 615 on kuvattu. Tällä tavoin suhteellisen kallis ja monimutkainen annostelu-kalvo voidaan tosin välttää, kuitenkaan laastariyksikön mahdollisten annoskokojen rajoituksia ei voida olla ottamatta huomioon, kun tavoitteena olevassa pitkäaikaiskäsittelyssä halutaan saavuttaa potilaalle paremmin sopiva laastarikoko.
Julkaisussa DE-OS 31 19 752 on kuvattu periaatteessa samankaltainen järjestelmä, jolloin kuitenkin varastokerroksessa olevan vaikuttavan aineen irtaantumisnopeus määrää vaikuttavan aineen järjestelmästä vapautumisen nopeuden.
Käytännössä osoittautui kuitenkin, että myös tätä yleisesti määriteltyä periaatetta ja muilla aineilla kuvattuja erilaisia toteutusmuotoja käyttäen laastaria kohden saavutettava vaikuttavan aineen määrä jää rajoittuneeksi, tai vajavaiseksi, kun tarkastellaan vaikuttavan aineen annostuksen tasaisuutta .
2 80604
Edelleen, julkaisussa DE-OS 29 20 500 on kuvattu transder-maalinen järjestelmä, jossa vaikuttavan aineen pitoisuus turpoavassa polymeerikalvossa kasvaa etäisyyden vapautumis-pinnasta lisääntyessä - varastosäiliö on rakenteeltaan yksikerroksinen - ja tavoitteena on tällöin taata vakiona pysyvä vapautumisnopeus. Tällöin ehdotetaan, että myös useampia tämänkaltaisia kalvoja yhdistetään, jolloin kuitenkin jokaisen kerroksen vaikuttavan aineen pitoisuuden profiili on sama. Yksikerroksisen filmin vaikuttavan aineen pitoisuuden profiili saatiin siten aikaan, että vaikuttavan aineen liuos tai suspensio diffundoitui filmin sisään sen yläpinnasta käsin, minkä jälkeen liuotin tai suspensioaine poistettiin. Menetelmän haittana on kuitenkin se, että vaikuttavan aineen pitoisuuden halutun profiilin toistettava asettaminen filmiin on teknisesti hyvin vaikeasti toteutettavissa.
Edelleen tässä on haittana se, että vaikuttavan aineen ottaminen filmin sorptiokyvyllä on rajoittunutta. Lisäksi, mitä pitoisuuden profiiliin tulee, aiheuttaa useampien, vaikuttavaa ainetta sisältävien filmien yhdistäminen niin arvaamattomat olosuhteet, että vaikuttavan aineen tasainen vapautuminen ei enää ole taattua.
Siten esillä olevan keksinnön tarkoitus on näiden haittojen välttäminen, ja sellaisen, pääasiassa laastarin muotoisen, farmaseuttisen tuotteen käyttöön saaminen, jota voidaan valmistaa yksinkertaisesti ja hinnaltaan edullisesti, joka takaa hyvän, toistettavan, kontrolloitavissa olevan vaikuttavan aineen vapautumisen koko käyttöäjänjakson aikana, ja jota käytettäessä vapautumisnopeuden muuntelu on mahdollista.
: Näin ollen keksintö koskee menetelmää sellaisen farmaseutti- ; sen tuotteen valmistamiseksi, joka säädetysti vapauttaa vai kuttavia aineita iholle, edullisesti iholaastarin muodossa, jossa menetelmässä jälleen irrotettavan suojakerroksen päälle laitetaan vaikuttavaa ainetta tai vaikuttavia aineita läpäisevä kosketusliimautuva kerros, tämän päälle ylikyllästetty vaikuttavan aineen varastosäiliö ja tätä seuraava viimeinen läpäisemätön peitekerros, jolle menetelmälle on tunnusomais- 3 80604 ta, että kosketusliimautuvan kerroksen päälle laitetaan yli-kyllästetyn vaikuttavan aineen varastosäiliön muodostama kerros, tämän päälle vähintään yksi ylikyllästetty vaikuttavan aineen varastosäiliön muodostama kerros, jossa vaikuttavan aineen pitoisuus (g/cm3) on korkeampi tai vaikuttavien aineiden pitoisuudet ovat korkeammat kuin ensin laitetussa kerroksessa, ja että mahdollisesti ennen läpäisemättömän kerroksen laittamista ylimääräinen kosketusliimautuva välikerros on laitettu tai laminaatin kokoaminen suoritetaan päinvastaisessa järjestyksessä.
Oheisten kuvioiden sisältö on seuraava:
Kuva 1. Keksinnön mukaisesti valmistetun farmaseuttisen tuotteen poikkileikkaus, jossa on kaksikerroksinen varastosäi-liörakenne (esitetyt kerrosten paksuudet eivät ole mittakaavaltaan oikeita); kuva 2. Erään toisen keksinnön mukaisesti valmistetun farmaseuttisen tuotteen poikkileikkaus, jossa on viisikerroksinen varastosäiliörakenne (esitetyt kerrosten paksuudet eivät ole mittakaavaltaan oikeita); kuva 3. Käyrä, joka esittää nitroglyseriinin vapautumista keksinnön mukaisesti valmistetusta laastarista ajan funktiona; kuva 4. Käyrä, joka esittää keksinnön mukaisesti valmistetun laastarin avulla saavutettavissa olevan nitroglyseriinin plasmapitoisuuden ajan funktiona.
Kuvio 1 esittää keksinnön mukaisesti valmistetun farmaseuttisen tuotteen poikkileikkausta, jossa on kaksikerroksinen varastosäiliörakenne. Peitekerros 1 muodostaa laminaatin ylimmän kerroksen. Se toimii suojaavana kerroksena, antaa laminaatille rakenteellisen muodon ja estää oleellisesti uloimpien kerrosten 2 ja 3 ulostyöntymisen.
Ensimmäinen varastosäiliökerros 2 rajoittuu peitekerrokseen 1. Se on välittömästi tämän alapuolella ja sen toinen sivu koskettaa välittömästi peitekerroksen alapintaa. Tähän ensimmäiseen varastosäiliökerrokseen liittyy välittömästi toinen 4 80604 varastosäiliökerros. Molemmat varastosäiliökerrokset 2 ja 3 muodostuvat polymeerimatriisista, joka voi olla samanlainen tai erilainen ja joka on ylikyllästetty vaikuttavalla aineella. Tällöin näiden kerrosten vaikuttavan aineen pitoisuus asetetaan siten, että se on suurempi kerroksessa 2 kuin kerroksessa 3. Kuviossa 1 tätä kuvataan pystysuoran viivoituksen erilaisilla viivaväleillä.
Välittömästi varastosäiliökerroksen 3 alapuolella on vaikuttavan aineen tai vaikuttavat aineet läpäisevä kosketuslii-mautuva kerros 4, jonka tehtävänä on kiinnittää laminaatti ihoon. Mikäli tarpeellista, siihenkin voidaan valmistettaessa laittaa vaikuttavaa ainetta, jolloin pitoisuus on kuitenkin kylläisyyspitoisuutta pienempi tai sen kanssa yhtä suuri.
Kosketusliimautuvan krroksen 4 alapuolella on peittävä suojakerros, joka vedetään pois välittömästi ennen käyttöä.
Se on valmistettu sellaisesta materiaalista, joka ei läpäise laminaatin aineksia.
Kuvio 2 esittää erään toisen keksinnön mukaisesti valmistetun farmaseuttisen tuotteen poikkileikkausta, jossa varas-tosäiliörakenne on viisikerroksinen. Erona kuvioon 1 verrattuna on peitekerroksen 6 ja ylimmän varastosäiliökerroksen 8 välissä oleva kosketusliimautuva välikerros. Tämä kuuluu silloin keksinnön mukaisesti tuotteeseen, kun ylimmän varastosäiliökerroksen ja peitekerroksen välinen pitävyys ei ole riittävä. Varastosäiliö koostuu tässä viidestä kerroksesta 8-12, jotka jälleen ovat ylikyllästettyjä vaikuttavalla aineella, jolloin pitoisuus pienenee kerroksittain kerroksesta 8 kerrokseen 12 (vrt. viivoitus). Kerroksille 13 ja 14 pätee kuvion 1 kerroksista 4 ja 5 sanottu.
Kuvioita 3 ja 4 selvennetään tarkemmin esimerkissä 1.
Seuraavassa käsitellään lähemmin materiaaleja laminaatin valmistukseen. Peitekerros 1, vaihtoehtoisesti 6, voi olla valmistettu taipuisasta tai taipumattomasta materiaalista, ja 5 80604 se voi olla yksi- tai useampikerroksinen. Aineet, joita sen valmistamiseen voidaan käyttää, ovat polymeerisiä aineita, kuten esimerkiksi polyetyleeni, polypropyleeni, polyetyleeni-tereftalaatti, polyamidi. Lisäksi materiaalina voidaan myös käyttää metallikelmua, kuten alumiinikelmua, joko yksin tai kerrostettuna jonkin muun polymeerisen aineen kanssa. Myös tekstiilipintoja voidaan käyttää, mikäli fysikaalisten ominai-suuksiensa perusteella varastosäiliön ainekset eivät kykene läpäisemään tekstiilimateriaalia. Parhaimmassa toteutusmuodossa peitekerros 1, tai vaihtoehtoisesti 6, on sideainetta, joka tekee laminaatista kestävän ja joka toimii esteenä laminaatin ainesten hävikkejä vastaan. Näiden ohella myös alumiinilla tyhjömetalloidut kelmut tai sideaineet soveltuvat.
Varastosäiliökerrokset 2 ja 3, tai vaihtoehtoisesti 8-12, koostuvat polymeerimatriisista ja vaikuttavasta aineesta tai vaikuttavista aineista, jolloin polymeerimatriisilla on sellainen -* oma liimautumiskyky, että yksittäisten varastosäiliökerrosten yhdessäpysyvvys on taattu. Se muodostuu peruspolymeeristä ja tavanomaisista lisäaineista. Peruspolymeerin valinta perustuu käytetyn vaikuttavan aineen tai käytettyjen vaikuttavien aineiden kemiallisiin ja fysikaalisiin ominaisuuksiin. Esimerkkejä näistä polymeereistä ovat kautsu, kautsumaiset synteettiset homo-, ko- tai möhkälepolymeerit, polyakryylihappoesteri ja 1 sen kopolymerisaatit, polyuretaani ja silikoni. Periaatteessa kaikki ne polymeerit tulevat kysymykseen, joita käytetään koske---- tusliiman valmistukseen ja jotka ovat fysiologisesti vaarattomia.
: Lisäaineiden laatu riippuu käytetystä polymeeristä ja vaikut tavasta aineesta tai vaikuttavista aineista. Toimintansa mukaan ne voidaan jaotella pehmentimiin, liimaajiin, imeytymisen välittäjiin, kantajiin, stabilisaattoreihin tai täyteaineisiin. Tässä kysymykseen tulevat, fysiologisesti vaarattomat aineet ovat tuttuja ammattihenkilölle.
Tämän lisäksi polymeerimatriisissa voi olla kantaja-aineita vaikuttavalle aineelle tai vaikuttaville aineille. Nämä 6 80604 kantaja-aineet toimivat järjestelmän stabiloijina ja tekevät vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden käsittelyn helpommaksi. Esim. laktoosi toimii näin nitroglyseriini-laktoosihierrettä käytettäessä.
Vaikuttavina aineina käytetään sellaisia aineita, jotka iholla käytettynä saavat aikaan paikallisen tai koko elävän olennon kattavan vaikutuksen, joko ilman imeytymisen välittäjäainetta (-aineita) tai näiden aineiden kanssa. Paikallisesti vaikuttavia aineita ovat, keksintöä rajoittamatta, esim. hikoilua estävät aineet, fungisidit, bakteerisidit ja bakteeriostaatti-set aineet.
Aineita, joilla on koko elävän olennon kattava vaikutus, ovat, keksintöä rajoittamatta, esimerkiksi antibiootit, hormonit, sokeritautilääkkeet, kuumelääkkeet, sepelvaltimolta laajentavat lääkkeet, sydämeen vaikuttavat glykosidit, kouristuslääkkeet, verenpainelääkkeet, psykofarmaseuttiset aineet, migreenilääkkeet, kortikoidit, kipulääkkeet, ehkäisyaineet, reumalääkkeet, : peristaltiikkaa hillitsevät aineet, hyytymistä estävät aineet, rytmihäiriölääkkeet, sympatolyyttiset aineet, sympatikusta ärsyttävät aineet, verisuonia laajentavat aineet. Kohottamalla vaikuttavan aineen pitoisuutta varastosäiliön kerroksissa voidaan saavuttaa sellainen tila, että peitekerrokseen rajoittuvan kerroksen oma liimautuvuus ei enää riitä sitoutumiseen peitekerroksen kanssa. Tässä tapauksessa sitoutuminen toteutetaan keksinnön mukaisesti kosketusliimautuvalla kerroksella 7. Tämä kerros voidaan periaatteessa valmistaa samoista materiaaleista kuin polymeerimatriisikin, jolloin myös imeytymisen välittäjäaineista, kantajista ja tukiaineista voidaan luopua.
Kosketuksen ihoon aikaansaava kosketusliimautuva kerros 4, vaihtoehtoisesti 13, muodostuu kosketusliimasta, joka on fysiologisesti vaaratonta ja joka läpäisee vaikuttavaa ainetta tai vaikuttavia aineita. Tämän kerroksen tyypilliset koostumuk- 7 80604 set käyvät ilmi varastosäiliökerrosten kohdalla mainituista materiaaleista, jolloin kuitenkin tukiaineiden lisäyksestä voidaan luopua. Jotta käytön alussa saavutettaisiin toivottu vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden vapautuminen, saattaa olla välttämätöntä, että vaikuttava aine laitetaan tähän kosketusliimautuvaan kerrokseen jo valmistusvaiheessa. Tällöin pitoisuus tulee valita siten, että se on pienempi kuin kyllästyspitoisuus, tai sen kanssa yhtäsuuri.
Irrotettava suojakerros 5, tai vaihtoehtoisesti 14, joka koskettaa kosketusliimautuvaa kerrosta ja joka poistetaan ennen käyttöä, on esimerkiksi valmistettu samoista materiaaleista, joita käytetään peitekerroksen 1, tai 6, valmistukseen, edellyttäen, että ne on tehty irrotettaviksi, kuten esim. silikoni-käsittelyllä. Muita irrotettavia suojakerroksia ovat esim. polytetrafluorietyleeni, käsitelty paperi, sellofaani, polyvi-nyylikloridi, tms. Mikäli keksinnön mukainen laminaatti leikataan ennen suojakerroksen paikoilleen asettamista hoitoon soveltuviin kokoihin (laastareihin), niin tällöin näihin paikoilleen asetettaviin suojakerroksen kappaleisiin saattaa muodostua sellainen pää, jonka avulla ne voidaan irrottaa laastarista helpommin.
Yllättävästi keksinnön mukaisesti valmistetussa laastarissa yhdistyvät kaikki hoitavan järjestelmän toivottavat biofarma-seuttiset ja teknologiset ominaisuudet.
1. Kontrolloitu vaikuttavan aineen vapautuminen
Laastarin kokonaisrakenne takaa käyttöäjänjakson suurimman osan aikana lähes vakiona pysyvän vapautumisnopeuden. Mikäli sysäyk-sellinen vapautuminen alkuvaiheessa on toivottavaa, niin tähän voidaan vaikuttaa laittamalla vaikuttavaa ainetta valmistusvaiheessa kosketusliimautuvaan kerrokseen.
2. Vapautuvan määrän ohjautuvuus
Seuraavia parametrejä käyttäen voidaan aiottuna käyttöaikana halutun vapautuvan määrän asetusarvo valita laajalta alueelta.
8 80604 - polymeerimatriisin koostumus - vaikuttavan aineen absoluuttinen pitoisuus laminaatissa - vaikuttavan aineen pitoisuuden muuttuminen varastosäiliö-kerroksesta toiseen mentäessä - varastosäiliökerrosten lukumäärä - varastosäiliökerrosten paksuus - laastarin suuruus - tukiaineiden lisääminen.
Kaikki lääketieteelliset vaatimukset tulee ottaa huomioon.
3. Vapautumisajän ohjautuvuus
Hoidollisesti välttämättcmän vapautumisnopeuden kestoa voidaan säätää valitsemalla oikein laastarissa olevan vaikuttavan aineen määrän suhde keskimääräiseen vapautumisnopeuteen.
4. Annostus
Vaikuttavan aineen varastosäiliön kerrosmainen rakenne, jolloin jokainen kerros on ylikyllästetty vaikuttavalla aineella ja vaikuttavan aineen pitoisuus kasvaa kerros kerrokselta, johtaa tunnettuihin laastareihin verrattuna vähäisempään, pinta-alayksikköön kohdistuvan annossuuruuden rajoittumiseen. Tämän lisäksi ihon paikalliset ärsyyntymiset, joita esiintyy usein liian suurten vaikuttavan aineen pitoisuuksien johdosta, voidaan välttää siten, että ensimmäinen, ihossa kiinni oleva va-rastosäiliökerros erotetaan ihosta myös vaikuttavalla aineella kyllästetyllä kosketusliimautuvalla kerroksella, jolloin kaikissa tapauksissa ihon ja liukenemattoman vaikuttavan aineen välinen kosketus vältetään.
5. Vapautumispinnan muuntelumahdollisuus
Koska keksinnön mukaisessa tuotteessa ei ole sivuseiniä, eikä vaippaa tai reunantiivistystä, voidaan laminaatti leikata mielivaltaisen suuriksi ja muotoisiksi, hoidollisiin tarpeisiin soveltuviksi kappaleiksi, mikä on silloin erityisen tärkeää, kun vaikuttavan aineen annostelua halutaan hitaasti kasvattaa tai sen halutaan hitaasti pienenevän.
9 80604 6. Vaikuttavan aineen in vitro- in vivo-korrelaatio Mitä tulee vaikuttavan aineen in vitro-ja in vivo-vapautumi-seen, vastaavat keksinnön mukaiset laastarit myös odottamat-tomasti niitä korkeita vaatimuksia, joita hoitavalle jär jestestel-mälle voidaan asettaa. Korrelaatio on tällöin niin hyvä, että yksinkertaisesti in vitro-koemallit ovat osoittautuneet bioanalogisiksi. Tämä tekee panoksen toistettavuuden ja bioekvivalenssin turvallisen varmentamisen mahdolliseksi.
Keksinnön mukaisen laminaatin rakennetta selvennetään edelleen seuraavassa:
Varastosäiliöiden kerrosten lukumäärä valitaan vaatimuksia vastaten. Määritelmän mukaisesti alarajana on kaksi kerrosta, ylärajana käytännöllisistä ja taloudellisista syistä 12. Suo-siteltavimman toteutusmuodon kerroslukumäärä on kahden ja kuuden välissä. Kerrosten paksuus on joko yhtäsuuri tai erilainen, ja tällöin yksittäisen kerroksen paksuus voi vaihdella 0,005:stä 5,0 mm:iin. Käytännössä yksittäisten kerrosten suositeltavimmat paksuudet ovat 0,01-0,5 mm.
Kosketusliimautuvan kerroksen kerrospaksuudeksi valitaan 0,005-3,0 mm, pääasiassa 0,5 mm.
Varastosäiliökerrokset voivat olla valmistetut samasta poly-meerimatriisista tai erilaisista polymeerimatriiseista. Varastosäiliöissä yhteensä olevan vaikuttavan aineen määrä saattaa olla jopa 10-kertainen hoitoon tarvittavaan määrään verrattuna. Tämä riippuu vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden laadusta, aiotusta käyttöajasta ja farmaseuttisen tuotteen vaikutuksesta.
Kosketusliimautuvaan kerrokseen rajoittuvassa^ ylikyllästetys-sä varastosäiliökerroksessa olevan vaikuttavan aineen pitoi- 3 suuden (g/cm ) suhde peitekerrokseen rajoittuvassa, ylikylläs-tetyssä varastosäiliökerroksessa olevan vaikuttavan aineen pitoisuuteen on alueella 1:1,1-1:20, pääasiassa 1:2-1:20.
ίο 80 604
Keksinnön mukaisen farmaseuttisen tuotteen valmistaminen tapahtuu tunnettujen teknologioiden mukaisesti, jolloin useampaan kertaan irrotettavissa olevan suojakerroksen päälle laitetaan vaikuttavaa ainetta tai vaikuttavia aineita läpäisevä kosketusliimautuva kerros, ja tämän päälle laitetaan ylikylläs-tetty vaikuttavan aineen varastosäiliö ja viimeistelevä läpäisemätön peitekerros. Keksinnön mukaisesti kosketusliimautuvan kerroksen päälle laitetaan ylikyllästetystä vaikuttavan aineen varastosäiliöstä muodostuva kerros, ja tämän päälle vähintään yksi ylikyllästetty vaikuttavan aineen varastosäiliökerros lisää, ja tässä kerroksessa vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden pitoisuus (-det) (g/cm^) on (ovat) suurempi (suuremmat), kuin aikaisemmin päällelaitetussa varastosäiliökerroksessa. Mahdollisesti ennen läpäisemättömän peitekalvon laittamista laitetaan lisäksi yksi kosketusliimautuva välikerros päälle. Laminaatin kokoaminen voidaan myös suorittaa päinvastaisessa järjestyksessä.
Kosketusliimautuvakerros ja väli- ja/tai varastosäiliökerrokset valmistetaan levittämällä pinnoille liuotin- tai dispergointiaine-pitoista massaa, ja poistamalla liuotin tai dispergointiaine suurimmaksi osaksi ennen seuraavan kerroksen päälle laittamista. Kerrosten kokoaminen tapahtuu kiinniliimaamalla. Toinen kerrosten valmistusmahdollisuus on, että vastaavat liuottimettomat massat vedetään sulatteestaan laakeiksi kappaleiksi tunnettuja menetelmiä hyväksikäyttäen, jonka jälkeen nämä kappaleet laminoidaan. Tämän menetelmän edellytyksenä on kaikkien komponenttien lämpöstabiilisuus tarvittavassa työskentelylämpö-tilassa.
Esimerkki 1
Esillä olevan keksinnön mukainen farmaseuttinen tuote, jonka varastosäiliörakenne on kolmikerroksinen, valmistetaan seuraavasti :
Nitroglyseriinipitoinen kosketusliimamassa, joka koostuu n 80604 0,175 kg polyisobutyleenistä (keskivaiheen molekyylipaino, 900 OOO - 1 400 000) 0,157 kg kiinteästä alifaattisesta hiilivetyhartsista 0,157 kg vedytetystä kolofonihartsista 0,0105 kg 5 %:sesta, keskipitkien ketjujen triglyseridissä olevasta nitroglyseriiniliuoksesta 1,174 kg liuottimena käytettävästä erikoisbensiinistä 80-110, levitetään siten alumiinilla tyhjömetalloidulle ja molemminpuolisesti tarttumiskykyiseksi tehdylle suojakerrokselle, 2 että liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 20 g/m :n kerros. Näin saadun kosketusliimautuvan kerroksen päälle liimataan ensimmäinen varastosäiliökerros, jonka pinnan paino on noin 20 g/m .
Tämän varastosäiliökerroksen valmistaminen tapahtuu levittämällä dispersiota, joka koostuu: 0,05 kg 10 %:sesta (p/p) nitroglyseriini-laktoosi-hierteestä 0,153 kg polyisobutyleenistä (keskivaiheen molekyylipaino, 900 000 - 1 400 000) 0,137 kg kiinteästä alifaattisesta hiilivetyhartsista 0,137 kg vedytetystä kolofonihartsista 0,01 kg liuottimena käytetystä triglyseridistä 1,148 kg liuottimena käytetystä erikoisbensiinistä 80-110 suodatinpaperille ja haihduttamalla dispersioaine.
2
Toinen varastosäiliökerros, jonka pinnan paino on noin 50 g/m , valmistetaan analogisesti käyttämällä: 0,6 kg 10 %:sta (p/p) nitroglyseriini-laktoosi-hierrettä 0,2 kg kiinteätä alifaattista hiilivetyhartsia 0,2 kg vedytettyä kolofonihartsia 0,025 kg liuottimena käytettävää triglyseridiä 1,876 kg liuottimena käytettävää erikoisbensiiniä 80-110.
Tämä kerros liimataan ensimmäisen varastosäiliökerroksen päälle.
Kolmas varastosäiliökerros valmistetaan analogisella tavalla käyttämällä: 12 80 604 2,5 kg 10 %:sta (p/p) nitroglyseriini-laktoosi-hierrettä 0,857 kg polyisobutyleeniä (keskivaiheen molekyylipaino, 900 000 - 1 400 000) 0,77 kg kiinteätä alifaattista hiilivetyhartsia 0,77 kg vedytettyä kolofonihartsia 7,507 kg liuottimena käytettävää erikoisbensiiniä 80-110 0,1 kg liuottimena käytettävää triglyseridiä.
2
Jotta pinnan paino 200 g/m saavutettaisiin, suoritetaan dispersion levittäminen suodatuspaperille kolmessa perättäisessä vaiheessa. Näin saatu kolmas varastosäiliökerros liimataan toisen varastosäiliökerroksen päälle.
Kosketusliimautuva välikerros, jonka pinnan paino on noin 2 20 g/m , valmistetaan analogisesti käyttämällä: 0,179 kg polyisobutyleeniä (keskivaiheen molekyylipaino, 900 000 - 1 400 000) 0,16 kg kiinteätä alifaattista hiilivetyhartsia 0,16 kg vedytettyä kolofonihartsia 1,167 kg liuottimena käytettävää erikoisbensiiniä 80-110.
Tämä välikerros liimataan kolmannen varastosäiliökerroksen päälle.
Kun kosketusliimautuva välikerros on peitetty läpäisemättömällä peitekerroksella, leikataan näin saatu laminaatti hoidollisia vaatimuksia vastaaviin yksittäisiin kappaleisiin.
Stabiilisuustutkimuksia
Edellä mainitulla tavalla valmistettujen, kooltaan 4 x 4 cm olevien laminaatista leikattujen kappaleiden stabiilisuus saadaan varastoimalla paljaita kappaleita 12 viikkoa 31°C lämpötilassa ja suhteellisen kosteuden ollessa 70 %, vaihto- 13 80604 ehtoisesti lämpötilan ollessa 40°C. Näiden stabiilisuustutki-musten tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon:
Taulukko I
Varastointi- Nitroglyseriinipitoisuus (%) aika (Keskiarvot + suhteellinen S.D., n = 3) (viikkoja) 31oc 4Qoc O 100 + 1,83 100 + 1,83 2 100,8 + 0,57 100,3 +2,1 4 98,3 + 0,55 95,3 + 0,5 8 99,2 + 3,17 94,9 + 0,5 12 99,7 + 0,77 97,2 + 0,58
Vaikuttavan aineen vapautuminen 1. in vitro
Edellä esitetyn esimerkin 1 mukaisesti valmistetusta laminaatis- 2 ta leikattu 16 cm :n kappale kastetaan suojakerroksen poistamisen jälkeen isotoniseen keittosuolaliuokseen, jonka lämpötila on 34°C, ja vapautuneen nitroglyseriinin määrä määritetään ennalta määrätyin väliajoin nestekromatografisesti. Vapautumisen väliaineen tilavuus valitaan siten, että kokeen keston aikana "uppo"-olosuhteet säilytetään.
2.1 in vivo
Koehenkilön rintakehään liimattiin käyttökertaa kohden kulloin-2 kin 16 cm :n suuruinen, esimerkin 1 mukaisesti valmistettu laastari. Laastarit poistettiin 6, 12 ja 26 tunnin kuluttua, ja laastariin kulloinkin jääneen nitroglyseriinin pitoisuus määritettiin kromatografisesti.
2.2 in vivo 2 6 koehenkilölle liimattiin rintakehään kulloinkin 16 cm :n .: suuruinen, esimerkin 1 mukaisesti valmistettu laastari. Laas tarit poistettiin 24 tunnin kuluttua ja laastariin kulloinkin jääneen nitroglyseriinin pitoisuus määritettiin kromatografi-sesti. Vapautuneen määrän keskiarvo oli 5,0 _+ 0,7 mg/24 tuntia. Kappaleissa 1-2,2 kuvattujen "in vitro"-ja "in vivo"-kokeiden mukaan saadaan erinomainen vapautuvien määrien "in vitro"/ "in vivo"-korrelaatio.
14 80604
Tulokset on esitetty kuviossa 3. Vapautumiskäyrät (1) ja (2) osoittavat, että nitroglyseriinin annostuminen laastarista on säädeltyä ja jatkuvaa aiotun 24 tunnin hoidon ajan, jolloin lähes yli 20 tunnin ajan annostusnopeutta voidaan sanoa lähes vakioksi.
Biologinen käyttökelpoisuus
Yllä kuvatussa koehenkilökokeessa otettiin verikokeita 0,5, 1, 2, 8 ja 24 tuntia kestäneen käyttöajan kuluttua, ja plasman nitroglyseriinin pitoisuus määritettiin kapillaarikromatografi-sesti. Tulokset on esitetty kuviossa 4. Tämän mukaan nitroglyseriinin pitoisuudet ovat käytön aikana hoidollisesti tehokkaalla alueella.
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 käytetyn vedytetyn kolofonihartsin asemesta käytetään puolittain nestemäistä alifaattista hiilivetyhartsia, jolloin kuitenkin määräsuhteet säilytetään. Laminaatin kerrostaminen ja kokoaminen suoritetaan samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1.
Nitroglyseriinin vapautumisesta suoritettujen "in vitro"- ja "in vivo"-tutkimusten tulokset vastaavat esimerkissä 1 saatuja, "in vitro"-vapautumisnopeus 24 tunnin aikana on tällöin 3,5 mg.
Esimerkki 3
Esillä olevan keksinnön mukainen toinen farmaseuttinen tuote, jonka varastosäiliön rakenne on kuitenkin 2-kerroksinen, valmistetaan seuraavalla tavalla:
Nitroglyseriinipitoinen kosketusliimamassa, joka koostuu: 20 g polyisobutyleenistä (keskivaiheen molekyylipaino, 900 000 - 1 400 Π00) 18 g kiinteästä vedytetystä hiilivetyhartsista 12 g nestemäisestä vedytetystä hiilivetyhartsista 1 g triglyseridissä olevasta 5 %:sesta nitroglyseriiniliuok-sesta 119 g n-heksaanista.
is 80604 levitetään toispuolisesti alumiinilla tyhjömetalloidulle, tarttuvaksi tehdylle suojakerrokselle siten, että liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan kerros, jonka pinnan paino 2 on 20 g/m .
Näin saadun kosketusliimautuvan kerroksen päälle liimataan ensimmäinen varastosäiliökerros, jonka pinnan paino on noin 200 g/m2.
Tämän varastosäiliökerroksen valmistaminen tapahtuu levittämällä sellaista dispersiota, joka koostuu: 33,8 g polyisobutyleenistä (keskivaiheen molekyylipaino, 900 000 - 1 400 000) 30,44 g kiinteästä vedytetystä hiilivetyhartsista 20,30 g nestemäisestä vedytetystä hiilivetyhartsista 28,75 g 10 %:sesta (p/p) nitroglyseriini-laktoosi-hierteestä 1,69 g triglyseridistä 179.00 g n-heksaanista.
Jotta tällöin saavutettaisiin noin 200 g/m oleva pinnan paino, suoritetaan dispersion levittäminen suodatuspaperille kahdessa peräkkäisessä vaiheessa.
Analogisella tavalla valmistetaan toinen, pinnan painoltaan 2 noin 100 g/m oleva varastosäiliökerros: 34,3 g polyisobutyleenistä (keskivaiheen molekyylipaino, 900 000 - 1 400 000) 30,9 g kiinteästä vedytetystä hiilivetyhartsista 20,6 g nestemäisestä vedytetystä hiilivetyhartsista 87,5 g 10 %:sesta (p/p) nitroglyseriini-laktoosi-hierteestä 1,7 g triglyseridistä 247.0 g n-heksaanista ja se liimataan 1. varastosäiliökerroksen päälle.
Analogisesti valmistetaan kosketusliimautuva, pinnan painol- 2 16 8 0 604 taan noin 40 g/m oleva välikerros: 20.0 g polyisobutyleenistä (keskivaiheen molekyylipaino 900 000 - 1 400 000) 18.0 g kiinteästä vedytetystä hiilivetyhartsista 12.0 g nestemäisestä vedytetystä hiilivetyhartsista 119.0 g n-heksaanista ja se liimataan 2. varastosäiliökerroksen päälle.
Kun kosketusliimautuva välikerros on peitetty läpäisemättömällä peitekerroksella, näin saatu laminaatti jaoitellaan hoidollisia vaatimuksia vastaaviin yksittäisiin kappaleisiin.
Nitroglyseriinin "in vitro"- ja "in vivo"-vapautumiset määritettiin jälleen, kuten esimerkissä 1 on esitetty. Tällöin "in vitro"- ja "in vivo"-vapautumisnopeudet 24 tunnin aikana olivat 3,5 mg, vastaavasti 3,0 mg. Myös tällöin todettiin jatkuva ja säädelty nitroglyseriinin vapautuminen.
Esimerkki 4
Myös esillä olevan keksinnön mukainen farmaseuttinen tuote (laastari), jossa varastosäiliön rakenne on kaksikerroksinen ja jossa vaikuttavana aineena on bupranololi /so. l-(tert.-butyyliamino)-3-(6-kloori-3-metyyli-fenoksi)-2-propanoli/, valmistetaan seuraavalla tavalla:
Bupranololipitoinen kosketusliimautuva massa, joka koostuu 1,115 kg polyisobutyleenistä (keskivaiheen molekyylipaino 900 000 - 1 400 000, tuote OPPANOL B 100) 1.338 kg kiinteästä aromaattisesta hiilivetyhartsista (tuote PICCOVAR L 60) 1.338 kg lääkevalkoöljystä (tuote ONDINAÖL G 33) 0,080 kg dietyylitoluamidista 0,130 kg bupranololi/Aerosil -seoksesta 1:1 5,581 kg liuottimena käytettävästä bensiinistä 80-110 *
Aerosil = hienojakoinen, kemiallisesti puhdas piihappo, tavanomainen täyteaine 17 80604 levitetään toispuoleisesti alumiinilla tyhjömetalloidulle ja molemminpuolisesti tarttuvaksi tehdylle suojakerrokselle siten, että liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan kerros, jonka pinnan paino on noin 40 g/m .
Näin saadun kosketusliimautuvan kerroksen päälle liimataan 2 ensimmäinen pinnan painoltaan noin 70 g/m oleva varastosäiliö-kerros.
Tämän varastosäiliökerroksen valmistaminen tapahtuu levittämällä sellaista suspensiota, joka koostuu 1,722 kg polyisobutyleenistä (keskivaiheen molekyylipaino 900 000 - 1 400 000, tuote 0PPAN0L B 100) 2.126 kg kiinteästä aromaattisesta hiilivetyhartsista, (tuote PICC0VAR L 60) 2.126 kg lääkevalkoöljystä (tuote ONDINAÖL G 33) 0,160 kg dietyylitoluamidista 1,815 kg bupranololi/Aerosil-seoksesta 1:1 12,554 kg liuottimena käytettävästä bensiinistä 80-110, suodatuspaperille ja haihduttamalla liuotin pois.
Analogisesti valmistetaan toinen, pinnan painoltaan noin 80 2 g/m oleva varastosäiliökerros: 1,734 kg polyisobutyleenistä (keskivaiheen molekyylipaino 900 000 - 1 400 000, tuote OPPANOL B 100) 2.081 kg kiinteästä aromaattisesta hiilivetyhartsista (tuote PICCOVAR L 60) 2.081 kg lääkevalkoöljystä (tuote ONDINAÖL G 33) 0,160 kg dietyylitoluamidista 1,945 kg bupranololi/Aerosil-seoksesta 1:1 12,315 kg liuottimena käytettävästä bensiinistä 80-110, ja se liimataan ensimmäisen varastosäiliökerroksen päälle.
Analogisesti valmistetaan pinnan painoltaan noin 20 g/m oleva kosketusliimautuva välikerros: ie 80604 0,588 kg polyisobutyleenistä (keskivaiheen molekyylipaino 900 000 - 1 400 000, tuote 0PPAN0L B 100) 0,706 kg kiinteästä aromaattisesta hiilivetyhartsista (tuote PICCOVAR 1 60) 0,706 kg lääkevalkoöljystä (tuote ONDINAÖL G 33) 2,944 kg liuottimena käytettävästä bensiinistä 80-110, ja se liimataan toisen varastosäiliökerroksen päälle.
Kun kosketusliimautuva välikerros on peitetty läpäisemättömällä peitekerroksella, leikataan laminaatti hoidollisia vaatimuksia vastaaviin yksittäisiin kappaleisiin.
Vaikuttavan aineen vapautuminen (in vitro-koe)
Esimerkin 4 mukaisesti valmistetusta laminaatista otettu, noin 2 16 cm suuruinen kappale kastetaan suojakerroksen poistamisen jälkeen isotoniseen fosfaattipuskuriliuokseen, jonka lämpötila on 32°C, ja bupranololin määrä määritetään UV-fotometri-sesti tietyin aikavälein.
Tilavuus valitaan siten, että kokeen aikana säilyy "uppo"-olosuhteet.
o
Aika (h) mg/16 cm 2 4,44 4 6,99 8 10,33 24 19,87
Esimerkki 5
Myös esillä olevan keksinnön mukainen farmaseuttinen tuote (laastari), jonka varastosäiliön rakenne on kaksikerroksinen ja jossa vaikuttavana aineena on VERAPAMIL (so. 5-/N-(3,4-dime toksi f ene tyyli ) -N-metyyliamino/“2-(3,4-dimetoksifenetyyli)-2-isopropyyli-valeronitriili), valmistetaan seuraavasti:
Verapamiilipitoinen kosketusliimamassa, joka koostuu: 19 80604 1,371 kg polyisobutyleenistä (keskivaiheen molekyylipaino 900 000 - 1 400 000, tuote 0PPAN0L B 100) 1.234 kg kiinteästä aromaattisesta hiilivetyhartsista (tuote PICCOVAR L 60) 1.234 kg polyterpeenihartsista (tuote DERCCLYTE S 10) 0,080 kg triglyseridistä (tuote MIGLYOL 812) 0,080 kg Verapamil' is ta 7,685 kg liuottimena käytettävästä bensiinistä 80-110 0,474 kg lisäliuottimena käytettävästä kloroformista, levitetään toispuolisesti alumiinilla tyhjömetalloidulle, molemminpuolisesti tarttuvaksi tehdylle suojakerrokselle siten, 2 että liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan noin 45 g/m :n kerros.
Näin saadun kosketusliimautuvan kerroksen päälle liimataan 2 ensimmäinen, pinnan painoltaan noin 80 g/m oleva varastosäi-liökerros.
Tämän varastosäiliökerroksen valmistaminen tapahtuu levittämällä sellaista liuosta, joka koostuu 2,471 kg polyisobutyleenistä (keskivaiheen molekyylipaino 900 000 - 1 400 000, tuote OPPANOL B 100) 2.224 kg kiinteästä aromaattisesta hiilivetyhartsista (tuote PICCOVAR L 60) 2.224 kg polyterpeenihartsista (tuote DERCOLYTE S 10) 0,160 kg triglyseridistä (tuote MIGLYOL) 0,920 kg Verapamil'ista 13,851 kg liuottimena käytettävästä bensiinistä 80-110 5,446 kg lisäliuottimena käytettävästä kloroformista, suodatinpaperin päälle ja haihduttamalla liuotin pois.
Analogisesti valmistetaan toinen, pinnan painoltaan noin 2 85 g/m oleva varastosäiliökerros 20 80604 2,443 kg polyisobutyleenistä (keskivaiheen molekyylipaino 900 000 - 1 400 000, tuote OPPANOL B 100) 2.199 kg kiinteästä aromaattisesta hiilivetyhartsista (tuote PICCOVAR L 60) 2.199 kg polyterpeenihartsista (tuote DERCOLYTE S 10) 0,160 kg triglyseridistä 1,000 kg Verapamil'ista 13,695 kg liuottimena käytettävästä bensiinistä 80-110 5,920 kg lisäliuottimena käytettävästä kloroformista, ja se liimataan varastosäiliökerroksen päälle.
Analogisesti valmistetaan kosketusliimautuva, pinnan painol- 2 taan noin 20 g/m oleva välikerros 0,714 kg polyisobutyleenistä (keskivaiheen molekyylipaino 900 000 - 1 400 000, tuote OPPANOL B 100) 0,643 kg kiinteästä aromaattisesta hiilivetyhartsista (tuote PICCOVAR L 60) 0,643 kg polyterpeenihartsista (tuote DERCOLYTE S 10) 4,003 kg liuottimena käytettävästä bensiinistä 80-110, ja se liimataan toisen varastosäiliökerroksen päälle.
Kun kosketusliimautuva välikerros on peitetty läpäisemättömällä peitekerroksella, leikataan näin saatu laminaatti hoidollisia vaatimuksia vastaaviin yksittäisiin kappaleisiin.
Vaikuttavan aineen vapautuminen (in vitro-koe)
Edellä olevan esimerkin 5 mukaisesti valmistetusta laminaatista 2 otettu 25 cm suuruinen kappale kastetaan suojakerroksen poistamisen jälkeen isotoniseen fosfaattipuskuriliuokseen, jonka lämpötila on 32°C, ja vapautuneen Verapamiilin määrä määritetään tietyin väliajoin UV-fotometrisesti. Tilavuus valitaan siten, että kokeen keston ajan "uppo"-olosuhteet säilytetään.
Aika (h) mg/25 cm^ 2 2,36 4 3,23 8 4,98 24 8,09
Claims (11)
1. Menetelmä sellaisen farmaseuttisen tuotteen valmistamiseksi, joka säädetysti vapauttaa vaikuttavia aineita iholle, edullisesti iholaastarin muodossa, jossa menetelmässä jälleen irrotettavan suojakerroksen (5, 14) päälle laitetaan vaikuttavaa ainetta tai vaikuttavia aineita läpäisevä koske-tusliimautuva kerros (4, 13), tämän päälle ylikyllästetty vaikuttavan aineen varastosäiliö ja tätä seuraava viimeinen läpäisemätön peitekerros (1, 6), tunnettu siitä, että kosketus liimautuvan kerroksen (4, 13) päälle laitetaan ylikylläs-tetyn vaikuttavan aineen varastosäiliön muodostama kerros (3, 12), tämän päälle vähintään yksi ylikyllästetty vaikuttavan aineen varastosäiliön muodostama kerros, jossa vaikuttavan aineen pitoisuus (g/cm3) on korkeampi tai vaikuttavien aineiden pitoisuudet ovat korkeammat kuin ensin laitetussa kerroksessa, ja että mahdollisesti ennen läpäisemättömän kerroksen (1, 6) laittamista ylimääräinen kosketusliimautuva välikerros (7) on laitettu tai laminaatin kokoaminen suoritetaan päinvastaisessa järjestyksessä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ylikyllästetty varastosäiliö muodostuu 2-12, edullisesti 2-6 kerroksesta.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kerrosten paksuus on yhtä suuri tai erilainen, jolloin yksittäisen kerroksen paksuus on alueella 0,005-5,0 mm, edullisesti 0,01-0,5 mm.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kosketusliimautuvan kerroksen (4, 13) paksuus on alueella 0,005-3,0 mm, edullisesti 0,01-0,5 mm.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ylikyllästetyn varastosäiliön muodostavat kerrokset muodostuvat samasta polymeerimatriisista tai erilaisista polymeerimatriiseista. 22 80604
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimatriisi sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten pehmentimiä, liima-aineita, imeytymisen välittäjä-aineita, kantaja-aineita, stabilisaattoreita, sidosaineita tai täyteaineita.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ylikyllästetyssä varastosäiliössä olevan vaikuttavan aineen määrä saattaa olla jopa kymmenkertainen hoidollisesti välttämättömään vaikuttavan aineen määrään verrattuna, jolloin tämä määräytyy vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden laadun, aiotun käyttöajan ja farmaseuttisen tuotteen vaikutuksen perusteella.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kosketusliimautuvaan kerrokseen (4, 13) rajoittuvassa ylikyllästetyssä varastosäiliössä olevan vaikuttavan aineen pitoisuuden (g/cm3) suhde peitekerrokseen (1, 6) rajoittuvassa ylikyllästetyssä varastosäiliössä olevan vaikuttavan aineen pitoisuuteen on alueella 1*1,1 -1:20, mieluiten 1:2 - 1:20.
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kosketusliimautuvana ja/tai varastosäi-liökerroksena käytetään liuotin- tai dispergointiainepitois-ta massaa, jolloin suurin osa liuottimesta tai dispergointi-aineesta poistetaan ennen seuraavan kerroksen päällelaitta-mista.
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yksi tai useampi kerros kiinnitetään päälleliimaamalla.
11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaikki yksittäiset kerrokset valmistetaan sulatteesta. 23 80604
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3315245 | 1983-04-27 | ||
| DE19833315245 DE3315245A1 (de) | 1983-04-27 | 1983-04-27 | Pharmazeutisches produkt |
| DE3315272A DE3315272C2 (de) | 1983-04-27 | 1983-04-27 | Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE3315272 | 1983-04-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841663A0 FI841663A0 (fi) | 1984-04-26 |
| FI841663A7 FI841663A7 (fi) | 1984-10-28 |
| FI80604B FI80604B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80604C true FI80604C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=25810346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841663A FI80604C (fi) | 1983-04-27 | 1984-04-26 | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk produkt foer reglerbar avgivning av verksamma pao huden. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0144486B1 (fi) |
| AU (1) | AU560710B2 (fi) |
| CA (1) | CA1239318A (fi) |
| CS (1) | CS264317B2 (fi) |
| DE (1) | DE3485306D1 (fi) |
| DK (1) | DK159413C (fi) |
| ES (1) | ES8704740A1 (fi) |
| FI (1) | FI80604C (fi) |
| GR (1) | GR79183B (fi) |
| HU (1) | HU195735B (fi) |
| IE (1) | IE57367B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ207796A (fi) |
| PL (1) | PL145261B1 (fi) |
| YU (1) | YU45615B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3347278A1 (de) * | 1983-12-28 | 1985-07-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffabgabesysteme |
| US4532244A (en) * | 1984-09-06 | 1985-07-30 | Innes Margaret N | Method of treating migraine headaches |
| DE3587616D1 (de) * | 1984-12-22 | 1993-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster. |
| EP0262753A1 (en) * | 1986-09-30 | 1988-04-06 | Paco Research Corporation | Scopolamine transdermal delivery system |
| DE3743947A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur gesteuerten abgabe von nicotin, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3743946A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von nitroglycerin an die haut, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3743945A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von stoffen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| CA2028256A1 (en) * | 1989-10-23 | 1991-04-24 | Bahram Farhadieh | Multiple layer transdermal drug administration system |
| AU653156B2 (en) * | 1990-06-14 | 1994-09-22 | Dermamed | Transdermal administration to humans and animals |
| CA2078961A1 (en) * | 1992-04-21 | 1993-10-22 | John Wick | Two-hand pouch patch application |
| DE4224325C1 (de) * | 1992-07-23 | 1994-02-10 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster für niedrigschmelzende und/oder flüchtige Wirkstoffe und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE4301783C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-02-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil |
| DE4305881C1 (de) * | 1993-02-26 | 1994-03-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Wirkstoffen, welche Stichoxid-Quellen darstellen, Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine Verwendung |
| DE4406332C1 (de) * | 1994-02-28 | 1995-06-22 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Pharmazeutische Verwendung von Nitroglycerin zur Verhinderung unerwünschter Wehentätigkeit bei Säugern in einer transdermalen Applikationsform |
| US5906830A (en) * | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3854480A (en) * | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
| DE2920500A1 (de) * | 1979-05-21 | 1980-11-27 | Boehringer Sohn Ingelheim | Pharmazeutische zubereitung in form eines polyacrylatfilmes |
| JPS5770816A (en) * | 1980-10-17 | 1982-05-01 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Multilayered film preparation of prostagladin of prolonged action |
-
1984
- 1984-04-03 AU AU26382/84A patent/AU560710B2/en not_active Expired
- 1984-04-03 GR GR74298A patent/GR79183B/el unknown
- 1984-04-03 CA CA000451200A patent/CA1239318A/en not_active Expired
- 1984-04-04 EP EP84103695A patent/EP0144486B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-04 DE DE8484103695T patent/DE3485306D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-11 NZ NZ207796A patent/NZ207796A/en unknown
- 1984-04-26 DK DK208784A patent/DK159413C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 HU HU841624A patent/HU195735B/hu unknown
- 1984-04-26 FI FI841663A patent/FI80604C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 CS CS843099A patent/CS264317B2/cs unknown
- 1984-04-26 ES ES531930A patent/ES8704740A1/es not_active Expired
- 1984-04-27 PL PL1984247440A patent/PL145261B1/pl unknown
- 1984-04-27 IE IE1055/84A patent/IE57367B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 YU YU76184A patent/YU45615B/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS309984A2 (en) | 1988-09-16 |
| EP0144486A2 (en) | 1985-06-19 |
| EP0144486A3 (en) | 1986-05-14 |
| DK159413C (da) | 1991-03-18 |
| FI841663A7 (fi) | 1984-10-28 |
| ES8704740A1 (es) | 1987-04-16 |
| DK159413B (da) | 1990-10-15 |
| NZ207796A (en) | 1987-07-31 |
| YU76184A (en) | 1988-04-30 |
| DK208784D0 (da) | 1984-04-26 |
| AU560710B2 (en) | 1987-04-16 |
| CA1239318A (en) | 1988-07-19 |
| HUT37355A (en) | 1985-12-28 |
| FI841663A0 (fi) | 1984-04-26 |
| IE57367B1 (en) | 1992-08-12 |
| PL247440A1 (en) | 1985-03-26 |
| DE3485306D1 (de) | 1992-01-09 |
| GR79183B (fi) | 1984-10-02 |
| DK208784A (da) | 1984-10-28 |
| HU195735B (en) | 1988-07-28 |
| YU45615B (sh) | 1992-07-20 |
| IE841055L (en) | 1984-10-27 |
| CS264317B2 (en) | 1989-07-12 |
| AU2638284A (en) | 1984-11-01 |
| FI80604B (fi) | 1990-03-30 |
| EP0144486B1 (en) | 1991-11-27 |
| PL145261B1 (en) | 1988-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80604C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk produkt foer reglerbar avgivning av verksamma pao huden. | |
| US4769028A (en) | Pharmaceutical product, in medical bandage form | |
| AU639224B2 (en) | Application system for drug containing microemulsions | |
| FI79467C (fi) | Nytt bandage foer administrering av ett laekemedel. | |
| US5820875A (en) | Device for administering drug transdermally with a controlled temporal change in skin flux | |
| US6893655B2 (en) | Transdermal delivery devices | |
| FI92285C (fi) | Transdermaalinen terapeuttinen järjestelmä | |
| CN100438859C (zh) | 含有活性物质芬太尼的透皮治疗体系(tts) | |
| KR20160096155A (ko) | 커버재가 부착된 첩부제 및 커버재가 부착된 첩부제 키트 | |
| JP2015535827A (ja) | 経皮ドラッグデリバリーデバイス | |
| FI102038B (fi) | Annostelutyypiltään ihon läpäisevän nitroglyseriinin farmaseuttisen va lmisteen valmistusmenetelmä | |
| KR20130042520A (ko) | 니코틴 경피 전달 시스템 | |
| ZA200500255B (en) | Improved transdermal delivery system | |
| HRP930662A2 (en) | Process for the production of a transdermal therapeutic system gradually releasing an active substance | |
| CN103313710A (zh) | 贴剂 | |
| AU744139B2 (en) | Removable protective film for plaster systems, in particular self-adhesive plaster systems, containing active substances | |
| SI8410761A8 (sl) | Postopek za izdelavo obliža za nadzorovano transdermalno doziranje aktivnih substanc | |
| MXPA97005324A (en) | Transdermal therapeutic system for the supply of (s) -3-methyl-5- (1-methyl-2-pirrolidenyl) -isoxazole or any of its salts pharmaceutically ap | |
| NZ245057A (en) | Device for administering drug transdermally comprising a reservoir containing a drug and two solvents with a means for controlling the proportion of each solvent in the reservoir in order to control the drug flux | |
| HK1069534B (en) | Transdermal therapeutic system (tts) with fentanyl as active ingredient | |
| CA2698996A1 (en) | Patch and patch preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: LOHMANN GMBH & CO KG Owner name: SANOL SCHWARZ GMBH |