Opis patentowy opublikowano: 89.05.31 145 261 CZYUtNtA Int. Cl.4 A61L 15/06 A61K 13/02 Twórcy wynalazku: Hari9 Rainer Hoffmann, Reinhold Maconi, Michael Wolff. Horst Zerbe Uprawniony z patentu: Lohmann GmbH und Co. KG, Neuwied ; Sanol Schwarz GmbH, Monheim /Republika Federalna Niemiec/ SPOS&B WYTWARZANIA SROOKA FARMACEUTYCZNEGO W POSTACI PRZYLEPCA Przedmiotem omawianego wynalazku jest sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego w po¬ staci przylepca do kontrolowanego oddawania substancji czynnych do skóry* Znane jest z opi¬ su patentowego RFN nr 21 35 533 i opisów patentowych St•Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 598 122 1 3 797 494 wprowadzanie substancji czynnych do skóry z produktów w postaci przy¬ lepca* Zadaniem tego rodzaju postaci zastosowania jest osiegnieci , szczególnie przy stoso- wyniu poprzez skóre, mozliwie równomiernego oddawania substancji czynnej w ciegu dluzszego czasu 1 przez to mozliwie równomiernego przyswajania substancji czynnych przez skóre* Ste¬ rowanie przechodzeniem substancji czynnej z przylepca do skóry odbywalo sie w pierwszym rzedzie w ten sposób, ze na zasobniku substancji czynnej, która ma przejsc do skóry, stoso¬ wano osobne membrane dozujece, która miala regulowac oddawanie substancji czynnej. Uwalnia¬ nie substancji czynnej nastepuje droga dyfuzji regulowanej przez membrane* Zadanie membra¬ ny dozujacej moze przejec takze przyczepna warstwa klejowa, jak to jest przedstawione w europejskim opisie patentowym nr 33615* W ten sposób mozna wprawdzie uniknec stosunkowo drogiej 1 skomplikowanej membrany dozujecej, ale jednak dla uzyskania przylepca o wielkos¬ ci akceptowanej przez pacjentów, przy wymaganym dlugim czasie leczenia, nie se wykluczone ograniczenia w mozliwych wielkosciach dawki na jednostke przylepca* W opisie patentowym RFN nr 31 19 752 przedstawiony jest w zasadzie podobny uklad, przy czym rzeczywiscie szybkosc rozpuszczania substancji czynnej w warstwie zasobnikowej okres¬ la w sposób zdecydowany szybkosc jej uwalniania z ukladu* Jednak w praktyce okazalo sie, ze takze w przypadku tej ogólnie okreslonej zasady i opisanych specjalnych postaci wykona¬ nia przy Innych substancjach czynnych osiagalna ilosc substancji czynnej na Jeden przyle¬ piec jest ograniczona albo równomiernosc oddawania substancji czynnej jest niekorzystna* W opisie patentowym RFN nr 29 20 500 przedstawiony Jest uklad do stosowania przez skóre, w przypadku którego w peczniejacej folii polimerycznej stezenie substancji czynnej - przy jednowarstwowej budowle zasobnika - wzrasta ze zwlekszajece sie odlegloscie od po- 145 2612 145 261 wierzchni uwalniania substancji czynnej w celu zapewnienia stalej szybkosci uwalniania•Pro¬ ponowane jest tu takze leczenie kilku folii tego rodzaju, przy czym w kazdej z nich taki sam profil stezenia substancji czynnej* Profil stezenia substancji czynnej w pojedynczej folii wytwarzano w ten sposób, ze roztwór albo zawiesine substancji czynnej kierowano dro¬ ge dyfuzji od powierzchni folii do jej wnetrza i nastepnie usunieto rozpuszczalnik wzgle¬ dnie srodek rozpraszajacy* Sposób ten wykazuje jednakze te niedogodnosc, ze technicznie trudno jest ustawic w sposób odtwarzalny pozadany profil stezenia substancji czynnej w fo¬ lii.Poza tym istnieje ta niedogodnosc, ze przyjmowanie substancji czynnej ograniczone jest mozliwoscie sorpcyjne folii* Ponadto poleczenie kilku folii zawierajecych substancje czynne daje tak nieprzejrzyste warunki odnosnie profilu stezenia substancji czynnej, ze nie jest zapewnione stale uwalnianie substancji czynnej* Zadaniem omawianego wynalazku jest unikniecie tych niedogodnosci i przygotowanie srod¬ ka farmaceutycznego, w postaci przylepca, który wytwarza sie w prosty i niedrogi sposób, który zapewnia dobre, odtwarzalne 1 kontrolowane oddawanie substancji czynnej przez caly okres stosowania oraz który umozliwia zmiane szybkosci oddawania substancji czynnej* Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego w postaci przylepca do kontrolowanego od¬ dawania substancji czynnych do skóry, polegajacy kolejno na nanoszeniu na dajece sie od¬ dzielac warstwe ochronne, oalaniajece klej, przyczepnej warstwy klejowej przepuszczalnej dla substancji czynnej lub substancji czynnych; zasobnika z osnowy polimerycznej przepusz¬ czalnej dla substancji czynnej lub substancji czynnych przesyconego substancje czynne lub substancjami czynnymi oraz nieprzepuszczalnej warstwy oslonowej, albo poczewszy od nieprze¬ puszczalnej warstwy oslonowej, na nanoszeniu warstw w odwrotnej kolejnosci, polega wedlug wynalazku na tym, ze na warstwe klejowe o grubosci 0,005 - 3 mm, nanosi sie 2-12 warstw przesyconego substancje czynne zasobnika, z osnowy polimerycznej, o grubosci 0,005 - 5,0 mm, przy czym wraz z odleglosci? od warstwy klejowej wzrasta grubosc poszczególnych warstw oraz stezenie /g/cm / substancji czynnej lub substancji czynnych w poszczególnych warst¬ wach zasobnika 1 ewentualnie przed naniesieniem nieprzepuszczalnej warstwy oslonowej wpro¬ wadza sie dodatkowe przyczepne, klejowe warstwe posrednie* Korzystnie sposobem wedlug wy¬ nalazku naklada sie 2-6 warstw zasobnika przesyconego substancje czynne, przy czym grubosc pojedynczej warstwy wynosi korzystnie 0,01-0,5 mm* Przyczepna warstwa klejowa ma korzyst¬ nie grubosc 0,01-0,5 mm* Osnowa pollmeryczna moze korzystnie zawierac stosowane zwykle dodatki, takie jak zmlekczacze, srodki powodujece kleistosc, srodki posredniczace w re- sorpcji, nosniki, stabilizatory, nosniki substancji czynnej albo napelnlacze* Korzystnie warstwy tworzece przesycony zasobnik wykonuje sie z takiej samej osnowy polimerycznej* Korzystnie w przesyconym zasobniku wprowadza sie substancje czynne w ilosci dochodza¬ cej do dziesieciokrotnej ilosci substancji czynnej potrzebnej w celu leczniczym, w zalez¬ nosci od rodzaju substancji czynnej albo substancji czynnych, wymaganego okresu zastosowa- nia oraz wskazan produktu farmaceutycznego* Stosunek stezenia substancji czynnej /g/cm / w warstwie przesyconego zasobnika graniczecej z przyczepne warstwe klejowe do stezenia w warstwie przesyconego zasobnika graniczecej z warstwe oslonowe wynosi korzystnie 1:1,1 - - 1:20, a zwlaszcza 1:2 -1:20.Oako przyczepne warstwy klejowe i/albo warstwy zasobnika korzystnie nanosi sie masy zawierajece rozpuszczalnik albo srodek dyspergujacy i przed naniesieniem nastepnej war¬ stwy zasadniczo usuwa sie rozpuszczalnik albo srodek dyspergujacy. K0rzystnle jedne albo kilka warstw nanosi sie przez doklejenie* w korzystnym przykladzie wykonania wszystkie po¬ jedyncze warstwy wytwarza sie ze stopionego tworzywa.Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego wedlug wynalazku objasniony jest w przykla¬ dach wykonania na rysunkach, na których fig* 1 przedstawia przekrój poprzeczny srodka far¬ maceutycznego wedlug wynalazku z dwuwarstwowe budowe zasobnika, przy czym przedstawione grubosci warstw nie odpowiadaje skali; fig* 2 - przekrój poprzeczny srodka farmaceutycz¬ nego wedlug wynalazku' z pieclowarstwowe budowe zasobnika, przy czym przedstawione grubos¬ ci warstw nie odpowladaje skali; fig* 3 - krzywe, która przedstawia uwalnianie nitroglice¬ ryny z przylepca wedlug wynalazku w stosunku do czasu; fi&. 4 - krzywe stezenia nitrogli-145 261 3 ceryny w osoczu, które mozna osiegnec przy uzyciu przylepca wedlug wynalazku w danym cza¬ sie.Fig. 1 przedstawia przekrój poprzeczny produktu wytworzonego sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazujecego dwuwarstwowe budowe zasobnika. Warstwa oslonowa 1 Jest najwyzsze warstwe produktu w postaci laminatu* Sluzy ona jako oslona ochronna, nadaje laminatowi struktural¬ ne trwalosc 1 glównie zapobiega wychodzeniu na zewnetrz skladników z wewnetrznych warstw 2 13.Z warstwe oslonowe 1 graniczy pierwsze warstwa zasobnika 2. Warstwa zasobnika 2 znaj¬ duje sie bezposrednio pod warstwe oslonowe 1 1 styka sie jedne strone bezposrednio z jej dolne strone. Oo tej pierwszej warstwy zasobnika przylega bezposrednio druga warstwa za¬ sobnika 3* Obydwie warstwy 2 13 zasobnika stanowi osnowa pollmeryczna, która moze byc je¬ dnakowa albo rózna 1 przesycona jest substancje czynne. Przy tym zawartosc substancji czyn¬ nej wieksza jest w warstwie 2 niz w warstwie 3. Na fig. 1 jest to zaznaczone róznymi od¬ stepami pionowego kreskowania.Bezposrednio do warstwy 3 zasobnika przylega od dolu przepuszczalna dla substancji czynnej albo dla substancji czynnych przyczepna warstwa klejowa 4, która przewidziana jest do umocowania przylepca na skórze. Przy wytwarzaniu mozna równiez w tej warstwie umiescic substancje czynne, przy czym stezenie jej powinno byc mniejsze albo równe stezeniu nasyce¬ nia. Pod przyczepne warstwe klejowe 4 znajduje sie dajeca sie oddzielac warstwa ochronna 5, które odciega sie bezposrednio przed zastosowaniem. Wykonana jest ona z materialu nie przepuszczajecego skladników przylepca.Fig. 2 przedstawia przekrój poprzeczny Innego typu srodka farmaceutycznego wytwarza¬ nego sposobem wedlug wynalazku z pieciowarstwowe budowe zasobnika. W odróznieniu od fig. 1, miedzy warstwe oslonowe 6 1 najwyzsze warstwe zasobnika 8 znajduje sie przyczepno-kle- jowa warstwa posrednia 7. Warstwa ta przewidziana jest wedlug wynalazku wówczas, gdy mie¬ dzy najwyzsze warstwe zasobnika 1 warstwe oslonowe nie ma wystarczajecej przyczepnosci.Zasobnik sklada sie tu z pieciu warstw 8 - 12v które znowu se przesycone substancje czyn¬ ne, przy czym zawartosc substancji czynnej maleje od warstwy 8 do warstwy 12, co przedsta¬ wione jest na fig. 2 pionowym kreskowaniem. Odnosnie warstw 13 i 14 dotyczy to samo, co przedstawione jest przy warstwach 4 16 fig. 1.Fig. 3 1 4 se blizej objasnione w przykladzie I.Nizej przedstawione se blizej materialy stosowane do wytwarzania produktu farmaceu¬ tycznego wedlug wynalazku. Warstwe oslonowe 1 wzglednie 6 wykonuje sie z gietkiego albo nlegietkiego materialu, jedno albo wielowarstwowo. Do jej wytwarzania stosuje sie substan¬ cje polimeryczne, takie jak polietylen, polipropylen, polltereftalan etylenowy lub polia¬ mid. Oako dalsze materialy mozna stosowac równiez folie metalowe, takie jak folie aluminio¬ we, same albo pokryte substratem polimerycznym. Mozna stosowac takze materialy tekstyl¬ ne wówczas, gdy skladniki zasobnika na podstawie swych wlasciwosci fizycznych nie moge przechodzic przez material tekstylny. W korzystnej formie wykonania warstwa oslonowa 1 wzglednie 6 jest materialem zlozonym, który nadaje przylepcowi wytrzymalosc 1 sluzy jako bariera przeciwko stracie skladników zasobnika. Ponadto odpowiednie se takze naparowane aluminium folie albo materialy zlozone.Warstwy 2 13 zasobnika wzglednie 8-12 skladaje sie z osnowy polimerycznej i sub¬ stancji czynnej albo substancji czynnych, przy czym osnowa pollmeryczna posiada take wlas¬ ne kleistosc, ze zapewniona jest lecznosc poszczególnych warstw zasobnika. Osnowa pollme¬ ryczna sklada sie z podstawowego polimeru 1 stosowanych zwykle dodatków. Wybór podstawowe¬ go polimeru zalezy od chemicznych i fizycznych wlasciwosci uzytej substancji czynnej albo substancji czynnych. Jako polimery stosuje sie przykladowo kauczuk, kauczukopodobne syn¬ tetyczne homopollmery, kopolimery albo polimery blokowe, pollakrylany oraz ich kopolime¬ ry, poliuretany 1 silikony. Zasadniczo w rachube wchodze wszystkie polimery, które stosu¬ je sie do wytwarzania ciegllwych klejów 1 które se obojetne pod wzgledem fizjologicznym.Rodzaj dodatków zalezy od uzytego polimeru 1 substancji czynnej lub substancji czynnych.Mozna je podzielic wedlug Ich zadania na zmlekczacze, srodki powodujace kleistosc, srodki posredniczece w resorpcji, nosniki, stabilizatory albo napelniacze. Specjalista zna wcho- dzece tu w rachube fizjologicznie obojetne substancje.4 145 261 Osnowa pollmeryczna noze zawierac ponadto tak zwane nosniki substancji czynnej albo substancji czynnych* które sluze do stabilizacji ukladu 1 latwiejszego Manipulowania sub¬ stancje czynne lub substancjami czynnymi, takie jak laktoze, przy uzyciu roztartej nitro¬ gliceryny z laktoze.Jako substancje czynne stosuje sie substancje, które zastosowane na skóre bez albo ze sródkiea lub srodkaal posredniczacymi w resorpcjl powoduje dzialanie miej3cowe albo ukladowe* Substancjami* które posiadaja, dzialanie miejscowe, se przykladowo srodki prze¬ ciw poceniu, srodki grzybobójcze, bakteriobójcze 1 bakterlostatyczne# Substancjami posia- dajecyml dzialanie ukladowe se, przykladowo antybiotyki, hormony, leki przeciwgoreczkowe, leki przeciwcukrzycowe, leki rozszerzajace naczynia wiencowe, glikozydy nasercowe, leki rozkurczowe, leki przeciw nadcisnieniu tetniczemu, leki psychotropowe, leki przeciw mi¬ grenie, kortykoldy, leki przeciwbólowe, srodki antykoncepcyjne, przeciwreumatyczne, prze- clwcholinergiczne, leki sympatykotoniczne, sympatykomlmetyczne, leki naczyniorozszerzaje- ce, przeclwkrzepliwe 1 leki przeciwko arytmii* Przez zwiekszenie stezenia substancji czynnej w warstwach zasobnika mozna osleg- nec taki stan, ze warstwa graniczaca z warstwe oslonowe nie posiada juz wlasnej kleistos- cl, jaka potrzebna jest do poleczenia jej z warstwe oslonowe* W takim przypadku zgodnie z wynalazkiem dokonuje sie tego poleczenia przez zastosowanie przyczepno-klejowej warstwy posredniej 7* Warstwe te mozna wykonac w zasadzie z takich samych materialów, z jakich wy¬ konana jest osnowa polimeryczna; mozna przy tym zrezygnowac ze srodków posrednlczecych w resorpcjl, nosników 1 tak zwanych nosników substancji czynnej* Powodujaca kontakt ze skóre przyczepna warstwa klejowa 4 wzglednie 13 wykonana jest z clegliwego kleju fizjologicznie obojetnego 1 przepuszczalnego dla substancji czynnej albo substancji czynnych* Reprezentatywne sklady tej warstwy wykonuje sie z materialów wymienionych dla warstw zasobnika, przy czym rezygnuje sie z dodatku nosników substancji czynnej. Aby przy zastosowaniu produktu farmaceutycznego wedlug wynalazku osiegnec poze- dane poczetkowe uwalnianie substancji czynnej albo substancji czynnych, mozna ewentualnie te przyczepne warstwe klejowe juz przy wytwarzaniu obciezyc substancje czynne, przy czym dobiera sie stezenie jej mniejsze albo równe stezeniu nasycenia* Dajeca sie oddzielac warstwa ochronna 5 wzglednie 14, która jest w kontakcie z przy¬ czepne warstwe klejowe 1 które usuwa sie przed zastosowaniem przylepca, sklada sie przy¬ kladowo z takich samych materialów, jakie stosuje sie do wytworzenia warstwy oslonowej 1 wzglednie 6, z tym, ze np* przez traktowanie silikonem czyni sie je dajaca sie oddzielac* Innymi dajecyml sie oddzielac warstwami ochronnymi se np. policzterofluoroetylem, sprepa¬ rowany papier, celofan, polichlorek winylu 1 inne* Jezeli przylepiec potnie sie na odpo¬ wiednie dla lecznictwa formaty przed naniesieniem warstwy ochronnej, wówczas nanoszone warstwy ochronne korzystnie maje wystajecy koniec, za pomoce którego mozna latwiej je od- clegnec od przylepca.Przylepiec wytworzony sposobem wedlug wynalazku niespodziewanie leczy w sobie wszy¬ stkie pozadane blofarmacautyczne 1 technologiczne wlasciwosci ukladu terapeutycznego* 1* Kontrolowane uwalnianie substancji czynnej Ogólna struktura przylepca zapewnia bardzo dlugi czas stosowania w przyblizeniu z jednakowe szybkoscle uwalniania substancji czynnej* Jezeli w fazie poczetkowej pozedanej jest uderzeniowe uwalnianie, wówczas wplywa sie na to przez obciezenle substancje czynne przyczepnej warstwy klejowej w trakcie wytwarzania przylepca* 2* Moznosc regulowania uwalniane iloscle substancji czynnej Aby spelnic wszystkie wymagania lecznicze, pozedane ilosc uwalniane przez przewidzia¬ ny okres stosowania mozna ustawiac w szerokich granicach za pomoce ponizszych parametrów: - sklad osnowy pollmarycznej, - absolutne stezenie substancji czynnej w przylepcu, - spadek stezenia substancji czynnej przez warstwy zasobnika, - liczba warstw zasobnika, • grubosc warstw zasobnika.145 261 5 - wielkosc przylepca, - dodatek nosników dla 9ub9tancji czynnej. 3* Moznosc regulowania czasem uwalniania Cza9 trwania terapeutycznie potrzebnego uwalniania substancji czynnej nozna ustawic przez dobór stosunku ilosci substancji czynnej w przylepcu do przecietnej szybkosci jej uwalniania* 4. Dozowanie Warstwowa budowa zasobnika substancji czynnej, przy czym kazda warstwa jest przesy¬ cona substancja czynne 1 stezenie substancji czynnej wzrasta od warstwy do warstwy, pro¬ wadzi do mniejszego ograniczenia*wysokosci dawki na jednostke powierzchni, w porównaniu do znanych przylepców* Poza tym unika sie miejscowych podraznien na skórze, które wystepuje czesto na skutek zbyt wysokiego stezenia substancji czynnej, przez to, ze pierwsza warstwa zasobnika lozeca na skórze oddzielona jest od skóry przyczepne warstwe klejowe, ewentual¬ nie nasycone substancje czynne, tak ze w kazdym przypadku unika sie kontaktu nlerozpusz- czonej substancji czynnej ze skóre* 5* Mozliwosc zmiany powierzchni uwalniania Ze wzgledu na to, ze produkty farmaceutyczne wedlug wynalazku nie sa wyposazone ani w scianki boczne ani w otoczki albo uszczelnienie krawedzi, mozna dzielic je na odcinki o dowolnej wielkosci 1 ksztalcie, dopasowane do potrzeb leczniczych, co ma szczególne zna¬ czenie, gdy dozowanie musi byc powolne* 6* Wspólzaleznosc uwalniania substancji czynnej In vltro - in vivo Przylepce wedlug wynalazku odpowiadaje nieoczekiwanie takze wysokim wymaganiom odnos¬ nie uwalniania substancji czynnej in vitro oraz In vlvo, jakie stawiane se ukladowi lecz¬ niczemu* Korelacja je9t przy tym tak dobra, ze modele próbne In vltro okazuje sie jako bio- analogiczna* To umozliwia pewne ponowne zbadanie odtwarzalnosci wsadów produkcyjnych i bio- równowaznosci* Ponizsze przyklady objasniaje blizej wynalazek, nie ograniczajac jego za¬ kresu* Przyklad I* Wytwarzanie produktu farmaceutycznego wedlug omawianego wynalaz¬ ku o trójwarstwowej budowle zasobnika* Zawierajece nitrogliceryne przyczepne warstwe kle¬ jowe skladajaca sie z: 0,175 kg poliizobutylenu o srednim ciezarze czesteczkowym 900*000 - 1*400*000 /produkt handlowy Oppard B 100/ 0,157 kg stalej alifatycznej zywicy weglowodorowej /produkt handlowy Piccotac CBHZ/ 0,157 kg uwodornionej zywicy kalafoniowej /Abitol/ 0,0105 kg 5% roztworu nitrogliceryny w srednlolancuchowym trójgllcerydzle /produkt handlowy Miglyol 812/ 1,174 kg specjalnej benzyny 80 - 110, jako rozpuszczalnika nanosi sie na warstwe ochronne naparowane aluminium i obustronnie adhezyjne w takiej ilosci, zeby po odparowaniu rozpusz- 2 czalnlka otrzymac warstwe o ciezarze powierzchniowym okolo 20 g/m * Na tak otrzymane przyczepne warstwe klejowe nakleja sie pierwsze warstwe zasobnika o 2 ciezarze powierzchniowym okolo 20 g/m * Te warstwe zasobnika wytwarza sie przez naniesie¬ nie na papier oddzielajacy sie dyspersji o ponizszym skladzie 1 odparowanie srodka dysper- gujecego* Sklad dyspersji: 0,05 kg 10% /wagowo/wagowo/ produktu roztartego nitrogliceryna laktoza 0,153 kg poliizobutylenu o srednim ciezarze czesteczkowym 900*000 - 1*400*000 /Oppanol B 100/ 0,137 kg stalej alifatycznej zywicy weglowodorowej /Piccotac CBNT/ 0,137 kg uwodornionej zywicy kalafoniowej /Abitol/ 0,01 kg trójglicerydu, jako rozpuszczalnika /Miglyol 812/ 1,148 kg specjalnej benzyny 80 - 110, jak rozpuszczalnika* W analogiczny sposób wytwarza sie druge warstwe zasobnika o ciezarze powierzchniowym okolo 50 g/m z6 145 261 0.6 kg 10fc /wagowo/wagowo/ produktu roztartego nitrogliceryna-laktoza 0,2 kg stalej alifatycznej zywicy weglowodorowej /Plccotac CBHT/ 0,2 kg uwodornionej zywicy kalafoniowej /Abitol/ 0,025 kg trójglicerydu. Jako rozpuszczalnika /Miglyol 812/ 1,876 kg specjalnej benzyny 80 - 110f jako rozpuszczalnika i nakleja ja na pierwsza war¬ stwe zasobnika* W analogiczny sposób wytwarza sie trzecie warstwe zasobnika z 2,5 kg lOft /wagowo/wagowo/ produktu roztartego nitrogliceryna-laktoza 0,857 kg poliizobutylenu o srednim ciezarze czesteczkowym 900.000 - 1,400.000 /Oppanol B 100/ 0,77 kg stalej alifatycznej zywicy weglowodorowe i /Plccotac CBHT/ 0,77 Kg uwodornionej.zywicy kalafoniowej /Abitol/ 7,507 kg specjalnej benzyny 80 - 110,jak rozpuszczalnika 0,1 kg trójglicerydu, jak rozpuszczalnika /Miglyol 812/ przy czym dla uzyskania ciezaru powierzchniowego tej warstwy okolo 200 g/m dyspersje nanosi sie na papier oddzielajacy sie w trzech kolejnych etapach. Tak otrzymane trzecie warstwe zasodnika nakleja sie na dru- ge warstwe zasobnika.W analogiczny sposób wytwarza sie przyczepno-klejece warstwe posrednie o ciezarze po¬ wierzchniowym okolo 20 g/m2 z 0,179 kg poliizobutylenu o srednim ciezarze czesteczkowym 900.000 - 1.400.000 , /Oppanol B 100/ 0,16 kg stalej alifatycznej zywicy weglowodorowej /Plccotac CBHT/ 0,16 kg uwodornionej zywicy kalafoniowej /Abitol/ 1,167 kg specjalnej benzyny 80 - 110, jako rozpuszczalnika i nakleja ja na trzecie warst¬ we zasobnika.Po przykryciu przyczepno-klejecej warstwy posredniej nierozpuszczalne warstwe oslono¬ we otrzymany przylepiec w postaci laminatu dzieli sie na pojedyncze odcinki odpowiednio do wymagan technicznych.Badanie trwalosci Tpwalosc ustala sie na odcinkach wytworzonego wedlug przykladu I laminatu o wymiarach 4 x 4 cm przez otwarte skladowanie przez 12 tygodni przy temperaturze 31°C i wilgotnosci wzglednej ?Q% wzglednie przy temperaturze 40°C. Wyniki tych badan trwalosci przedstawione w tablicy I.Tablica 1 1 Czas 1 skladowania /tygodnie/ 0 2 4 6 12 1 Zawartosc nitrogliceryny /%/ /srednie wartosci + wzgledne standardowe/ 30°C 100 + 1,63 100,8 ^ 0,57 98,3 ± 0,55 99,2 ± 3,17 99,7 ^ 0,77 100 100,3 95,3 94,9 97,2 odchylenie 40°C i 1,83 ± 2.1 1 °»5 I ± °'5 1 i 0,58 Uwalnianie substancji czynnej 1. in vitro o Odcinek o powierzchni 16 cm laminatu wytworzonego wedlug przykladu I, po odciegnie-' ciu warstwy ochronnej, zanurzono w izotonicznym roztworze soli kuchennej o temperaturze 34°C i droge chromatografii cieczowej oznaczono ilosc nitrogliceryny uwolnione w okreslo¬ nych odstepach czasu. Objetosc srodowiska uwalniania dobrano tak, aby przez okres bada¬ nia utrzymac warunki "wypadania".145 261 7 2*1. In vlvo Badanemu osobnikowi przyklejono na klatce piersiowej na kazde zastosowanie przylepiec 2 o wielkosci 16 cm , wytworzony wedlug przykladu I* Po 6, 12 1 36 godzinach oderwano przy¬ lepiec i oznaczono chromatograficznie kazdorazowo pozostale zawartosc nitrogliceryny. 2*2* in vivo Szesciu badanym osobnikom przyklejono na klatce piersiowej przylepiec o wielkosci 2 16 cm wytworzony wedlug przykladu I* Po uplywie 24 godzin przylepca oderwano 1 oznaczono chromatograficznie kazdorazowo pozostale zawartosc nitrogliceryny* Srednia wartosc uwol¬ nionej ilosci nitrogliceryny wynosila 5,0 ± 0,7 mg/24 godziny. Wedlug opisanych w rozdzia¬ lach 1 - 2*2 badan In vitro oraz in vlvo uzyskano doskonale wspólzaleznosc in vitro/ln vi- vo uwalniagych ilosci nitrogliceryny* Otrzymane wyniki przedstawione se na rysunku 3* Krzywe uwalniania /!/ i /2/ wykazuje, ze w ciagu wymaganych pod wzgledom leczniczym 24 godzin przylepiec oddaje nitroglicery¬ ne w sposób kontrolowany 1 ciegly, przy czym szybkosc oddawania okresla sie Jako w przy¬ blizeniu stale przez prawie 20 godzin* Ciodyspozycyjnosc Po czasach zastosowania 0,5, i, 2, 8 i 24 godziny wyzej przedstawionym badanym osob¬ nikom pobrano próby krwi 1 za pomoce kapilarnej chromatografii gazowej oznaczono stezenie nitrogliceryny w osoczu* Uzyskane wyniki przedstawione se na wykresie rysunku 4. Z uzyska¬ nej krzywej wynika, ze stezenie nitrogliceryny w osoczu przez okres stosowania znajduje sie w leczniczo skutecznym zakresie* Przyklad II* Zamiast uzytej w przykladzie I uwodornionej zywicy kalafoniowej stosuje sie pólciekle alifatyczne zywice weglowodorowe, przy czym zachowuje sie takie sa¬ me proporcje ilosciowe* Przylepiec w postaci laminatu wykonuje sie w taki sam sposób, jak w przykladzie I* Wyniki badan in v/ltro oraz in vivo uwalniania nitrogliceryny odpowiadaja wynikom o- trzymanym w przykladzie I* Ilosc uwolniona in vitro w ciegu 24 godzin wynosi przy tym 3,5 mg* Przyklad III. Wytwarzanie dalszego produktu farmaceutycznego wedlug wynalaz¬ ku ale o dwuwarstwowej budowie zasobnika* Zawierajece nitrogliceryne przyczepne mase klejowe skladajece sie z 20 g poliizobutylenu o srednim ciezarze czasteczkowym 900.000 - 1.400.000 /Oppanol B 100/ 18 g stalej uwodornionej zywicy weglowodorowej /Plccotac GBHZ/ 12 g cieklej uwodornionej zywicy weglowodorowej /Altac/ Ig 5 % roztworu nitrogliceryny w trójgllcerydzle /Myglyol 812/ 119 g n-heksanu nanosi sie na warstwe ochronne naparowane jednostronnie aluminium i dwustronnie adh9zyj- ne, w takiej ilosci, zeby po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymac warstwe o ciezarze po- 2 wierzchniowym okolo 20 g/m • Na tak otrzymane przyczepne warstwe klejowe nakleja sie pierwsze warstwe zasobnika 2 , o ciezarze powierzchniowym okolo 200 g/m * Te warstwe zasobnika wytwarza sie przez naniesienie na papier oddzielajecy sie dys¬ persji skladajecej sie z 33,8 g poliizobutylenu o srednim ciezarze czasteczkowym 900*000 - 1*400*000 /Oppanol B 100/ 30,44 g stalej uwodornionej zywicy weglowodorowej /Plccotac CBHT/ 20,30 g cieklej uwodornionej zywicy weglowodorowej /Adtac/ 28,75 g 10% /wagowo/wagowo/ produktu roztartego nitrogliceryna-laktoza 1,69 g trójgllcerydu /Miglyol 812/ 179,0 g n-heksanu, . 2 przy czym dla uzyskania ciezaru powierzchniowego okolo 200 g/m dyspersje nanosi sie na papier oddzielajecy sie w dwu kolejnych etapach*8 145 261 W analogiczny sposób wytwarza sie druga warstwe zasobnika o ciezarze powierzchniowym okolo 100 g/m z 34,3 g poliizobutylenu o srednim ciezarze czesteczkowym 900*000 - 1*400*000 /Oppanol B 100/ 30,9 g stalej uwodornionej zywicy weglowodorowej /Piccotac CBHT/ 20t6 g cieklej uwodornionej zywicy weglowodorowej /Adtac/ 87,5 g 1C% /wagowo/wagowo/ produktu roztartego nitrogliceryny-laktoza 1,7 g trójglicerydu /Myglyol 812/ 247,0 g n-heksanu 1 nakleja na pierwsze warstwe zasobnika.W analogiczny sposób wytwarza sie przyczepno-klejowe warstwe posrednie o ciezarze po- 2 wlerzchnlowym okolo 40 g/m z 20,0 g poliizobutylenu o srednim ciezarze czesteczkowym 900*000 - 1*400*000 /Oppanol B 100/ 18,0 g stalej uwodornionej zywicy weglowodorowej /Piccotac GBHT/ 12,0 g stalej uwodornionej zywicy weglowodorowej /Adtai/ 119,0 g n-heksanu i nakleja na druge warstwe zasobnika* Po przykryciu przyczepno-klejowej warstwy posredniej nieprzepuszczalne warstwe oslo¬ nowe otrzymany przylepiec dzieli sie na poszczególne odcinki odpowiednio do wymagan lecz¬ niczych* 1 znowu w sposób opisany w przykladzie 1 oznaczono uwalnianie nitrogliceryny in vitro oraz in vivo* Przy tym ilosci uwolnione w ciegu 24 godzin in vitro oraz in vivo wynosily 3,5 mg wzglednie 3,0 mg* Takze tu stwierdzone clegle i kontrolowane uwalnianie nitrogli¬ ceryny* Przyklad IV* Wytwarzanie dalszego produktu farmaceutycznego wedlug wynalazku z dwuwarstwowe budowe zasobnika i Bupranolol*lem /l-/tert-butyloamino/-3-/6-chloro-3-me- tylofenoksy/2-propanol/, jako substancje czynne* Zawierajece Bupranolol przyczepne mase klejowe skladajece sie z: 1,115 kg poliizobutylenu o srednim ciezarze czesteczkowym 900*000 - 1*400*000 /produkt pod nazwe Oppanol B 100/ 1,338 kg stalej aromatycznej zywicy weglowodorowej /produkt pod nazwe Plccovar L 60/ 1,338 kg medycznego oleju bialego /produkt pod nazwe Ondinaol G 33/ 0,080 kg dwuetyloamidu kwasu toluilowego 0,130 kg mieszaniny Bupranolol/aerosil ' 1:1 5.581 kg benzyny 80 - 110, jako rozpuszczalnika x/ ' aerosil ¦ subtelnie rozdrobniony, chemicznie czysty kwas krzemowy, zwykly napelniacz nanosi sie na warstwe ochronne naparowane jednostronnie aluminium 1 dwustronnie adhezyj- ne w takiej ilosci* zeby po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymac warstwe o ciezarze po- 2 wlerzchnlowym okolo 40 g/m • Na tak otrzymane przyczepne warstwe klejowe nakleja sie pierwsze warstwe zasobnika 2 o ciezarze powierzchniowym okolo 70 g/m * Te warstwe zasobnika wytwarza sie przez naniesienie na oddzielajacy sie papier za¬ wiesiny o ponizszym skladzie i odparowanie rozpuszczalnika* Sklad zawiesiny 1,722 kg poliizobutylenu o srednim ciezarze czesteczkowym 900*000 - 1*400*000 /produkt o nazwie Oppanol B 100/ 2,126 kg stalej aromatycznej zywicy weglowodorowej /produkt o nazwie Piccovar L 60/ 2,126 kg medycznego oleju bialego /produkt o nazwie Ondinaol G 33/ 0,160 kg dwuetyloamidu kwasu toluilowego 1,815 kg mieszaniny Bupranolol/aerosil 1:1 12#554 kg benzyny 80 - 110,jako rozpuszczalnika.W analogiczny sposób wytwarza sie druge warstwe zasobnika o ciezarze powierzchnio-145 261 9 wym okolo 80 g/m z 1,734 kg poliizobutylenu o srednim ciezarze czasteczkowym 900*000 - 1,400,000 /produkt o nazwie Oppanol B 100/ 2,081 kg stalej aromatycznej zywicy weglowodorowej /produkt o nazwie Piccovar L 60/ 2,081 kg medycznego oleju bialego /produkt o nazwie Ondinaól G 33/ 0,160 kg dwuetyloamidu kwasu toluilowego 1,94 kg mieszaniny Bupranolol/aerosil 1:1 12,315 kg benzyny 80 - 110, jako rozpuszczalnika 1 nakleja na pierwsze warstwe, zasobnika, HV analogiczny sposób wytwarza sie przyczepno-klejowe warstwe posrednie o ciezarze 2 powierzchniowym okolo 20 g/m z 0,588 kg poliizobutylenu o srednim ciezarze czasteczkowym 900,000 - 1,400,000 /produkt o nazwie Cppanol B 100/ 0,706 kg stalej aromatycznej zywicy weglowodorowej /produkt o nazwie Piccov/ar L 60/ 0,706 kg medycznego oleju bialego /produkt o nazwie Ondinaol G 33/ 2,944 kg benzyny 80 - 110, jako rozpuszczalnika 1 nakleja na druge warstwe zasobnika.Po przykryciu przyczepno-klejowej warstwy posredniej nieprzepuszczalne warstwe oslonowe otrzymany laminat dzieli sie na pojedyncze sztuki odpowiednio do wymagan lecz¬ nictwa. Uwalnianie substancji czynnej /próba in vitro/.Odcinek laminatu wytworzonego wedlug przykladu IV o wielkosci okolo 16 cm , po od¬ ciagnieciu warstwy ochronnej, zanurzono w izotonicznym roztworze buforu fosforanowego o temperaturze 32°C i po okreslonych odstepach czasu oznaczono fotometrycznie w nadfiole¬ cie ilosc uwolnionego Bupranolol-u. Objetosc srodowiska uwalniania tak dobrano, azeby przez okres trwania doswiadczenia utrzymac warunki "wypadania". Otrzymane wyniki bada¬ nia przedstawione se w tablicy II, Tablica II Czas /godziny/ 2 4 i 8 24 Ilosc uwolnionego Bupranolol%u 2 mg/16 cm 4,44 6,99 10,33 19,87 Przyklad V, Wytwarzanie dalszego produktu farmaceutycznego wedlug omawiane¬ go wynalazku z dwuwarstwowe budowe zasobnika i Verapamil*em /5-/N-3#4-dwumetoksyfenety- lo/-N-metyloamino/-2-/3,4-dwumetoksyfenylo/-2-izopropylowaleronitryl/# jako substancje czynne. Zawierajece Verapamil przyczepne mase klejowe, skladajace sie z 1,371 kg poliizobutylenu o srednim ciezarze czasteczkowym 900,000 - 1,400,000 /produkt o nazwie Oppanol B 100/ 1,234 kg stalej aromatycznej zywicy weglowodorowej /produkt o nazwie Plccovar L 60/ 1,234 kg zywicy politerpenowej /produkt o nazwie Oercolyte S 10/ 0,080 kg trójglicerydu /produkt o nazwie r^glyol 812/ 0,080 Verapamil%u 7,685 kg benzyny 80 - 110, jako rozpuszczalnika 0,474 kg chloroformu,jako dodatkowego rozpuszczalnika nanosi sie na warstwe ochronne jednostronnie naparowane aluminium 1 adhezyjne obustron¬ nie w takiej ilosci, aby po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymac warstwe o ciezarze po- wlerzchniowyra okolo 45 g/m •10 145 261 Na tak otrzymane przyczepne warstwe klejowe nakleja sie pierwsze warstwe zasobnika o ciezarze powierzchniowym okolo 80 g/m • Te warstwe zasobnika wytwarza sie przez nanie¬ sienie na papier oddzielajacy sie roztworu o ponizszym skladzie 1 odparowanie rozpusz¬ czalnika* Sklad roztworu 2,471 kg .poliizobutylenu o srednim ciezarze czasteczkowym 900.000 - 1•400,000 /produkt o nazwie Oppanol B 100/ 2,224 kg stalej aromatycznej zywicy weglowodorowej /produkt o nazwie Piccovar L 60/ 2,224 kg zywicy pollterpenowej /produkt o nazwie Oercolyte S 10/ 0,160 kg trójgllcerydu /produkt o nazwie M^glyol 812/ 0,920 kg Verapamil%u 13,851 kg benzyny 80 - 110, jako rozpuszczalnika 5,446 kg chloroformu, jako dodatkowego rozpuszczalnika W analogiczny sposób wytwarza sie druge warstwe zasobnika o ciezarze powlerzchnio- 2 wym okolo 85 g/m z 2,443 kg poliizobutylenu o srednim ciezarze czasteczkowym 900.000 - 1*400*000 /produkt o nazwie Oppanol B 100/ 2,199 kg stalej aromatycznej zywicy weglowodorowej /produkt o nazwie Piccovar L 60/ 2,199 kg zywicy pollterpenowej /produkt o nazwie Oercolyte S 10/ 0,160 kg trójgllcerydu /produkt o nazwie Miglyol 812/ 1,000 kg Verapamil%u 13,695 kg benzyny 80 - 110, jako rozpuszczalnika 5,920 kg chloroformu, jako dodatkowego rozpuszczalnika i nakleja ja. na pierwsze warstwe zasobnika* W analogiczny sposób wytwarza sie przyczepno-klejowe warstwe posrednie o ciezarze 2 powierzchniowym okolo 20 g/m z 0,714 kg poliizobutylenu o srednim ciezarze czesteczkowym 900*000 - 1*400*000 /produkt o nazwie Oppanol S 100/ 0,643 kg stalej aromatycznej zywicy weglowodorowej /produkt o nazwie Plccovar L 60/ 0,643 kg zywicy pollterpenowej /produkt o nazwie Oercolyte S 10/ 4,003 kg benzyny 80 - 100, jako rozpuszczalnika 1 nakleja na druge warstwe zasobnika* Po przykryciu przyczepno-klejowej warstwy posredniej nieprzepuszczalne warstwe oslo¬ nowe otrzymany laminat dzieli sie na pojedyncze sztuki odpowiednio do wymagan leczniczych* Uwalnianie substancji czynnej /próba In vitro/« Odcinek laminatu wytworzonego wedlug przy- 2 kladu V o wielkosci 25 cm , po odclegnleciu warstwy ochronnej, zanurzono w izotonicznym roztworze buforu fosforanowego o temperaturze 32 C i po okreslonych odstepach czasu ozna¬ czono fotometrycznie w nadfiolecie ilosc uwolnionego Verapamll%u* Objetosc srodowiska u- walnlanla dobrano tak, aby przez czas trwania doswiadczenia utrzymac warunki "wypadania"* Uzyskane wyniki przedstawione se w tablicy III* Tablica III 1 Czas /godziny/ 2 4 8 24 Ilosc uwolnionego Verapanll*u 2 1 mg/25 cm 2,36 3,23 4,98 1 8,09145 261 11 Zastrzelenia patentowe 1* Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego w postaci przylepca, do kontrolowane¬ go oddawania substancji czynnych do skóry, polegajacy na kolejny* nanoszeniu na dajace sie oddzielac warstwe ochronna, oslaniajac? klej, przyczepnej warstwy klejowej przepusz¬ czalnej dla substancji czynnej lub substancji czynnych; zasobnika z osnowy polimerycznej przepuszczalnej dla substancji czynnej lub substancji czynnych#przesyconego substancje czynne lub substancjaai czynnynl oraz nieprzepuszczalnej warstwy oslonowej albo poczew- szy od nieprzepuszczalnej warstwy oslonowej, na nanoszeniu warstw w odwrotnej kolejnosci, znamienny ty a, ze na przyczepne warstwe klejowe o grubosci 0,005 - 3,0 mm na¬ nosi sie 2-12 warstw przesyconego substancje czynna zasobnika, z osnowy polimerycznej, o grubosci 0,005 - 5,0 mm, przy czym wraz z odleglosci? od przyczepnej warstwy klejowej wzrasta grubosc poszczególnych warstw oraz stezenie /g/cm / substancji czynnej lub sub¬ stancji czynnych w poszczególnych warstwach zasobnika 1 ewentualnie przed naniesieniem nieprzepuszczalnej warstwy oslonowej wprowadza sie dodatkowe, przyczepne, klejowe warst¬ we posrednie* 2* Sposób wedlug zastrz* 1, znaalsnny tym, zs naklada sie 2-6 warstw za¬ sobnika przesyconego substancje czynne* 3. Sposób wsdlug zastrz* 1 albo 2, znamienny tym, ze grubosc pojedynczej warstwy wynosi 0,01 - 0,5 mm* 4* Sposób wsdlug zastrz* 1, znaalsnny tym, ze naklada ele przyczepne war¬ stwe klejowe o grubosci 0,01 - 0,5 mm* 5* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny t y m, ze naklada sie warstwy z os¬ nowe pollmeryczne zawierajece dodatki takie jak zmlekczacze, srodki powodujece kleistosc, srodki posrednlczece w resorpcjl, nosniki, stabilizatory, nosniki aubetancjl czynnej albo napelnlacze* 6* Sposób wsdlug zastrz* 1, znamienny tym, ze warstwy tworzece przesyco¬ ny zasobnik wykonuje sie z takiej samej osnowy polimerycznej* 7* Sposób wedlug zastrz* 1, znaalsnny tym, ze w przesyconym zasobniku wprowadza sie substancje czynne w ilosci dochodzecej do dziesieciokrotnej ilosci substan¬ cji czynnej potrzebnej w celu leczniczym, w zaleznosci od rodzaju substancji czynnej al¬ bo substancji czynnych, wymaganego okresu zastosowania oraz wskazan produktu farmaceuty¬ cznego* 8* Sposób wedlug zastrz* 1, znaalsnny tym, ze stosunek stezenia substan- cjl czynnej /g/cm / w warstwie przesyconego zasobnika graniczacej z przyczepne warstwe klejów? do stezenia w warstwie przesyconego zasobnika graniczacej z warstwe oslonowe wy¬ nosi 1:1 - 1:20, korzystnie 1*2 - 1:20* 9* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny t y m, ze Jako przyczepne werstwy klejowe l/albo warstwy zasobnika nanosi sie masy zawierajece rozpuszczalnik albo srodok dyspergujecy 1 przed naniesieniem nastepnej warstwy zasadniczo usuwa sie rozpuszczalnik albo srodsk dyspergujecy* 10* Sposób wedlug zastrz* 1, znaalsnny tym, ze jedne albo kilka warstw nanosi sie przez doklejenie* 11* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze wszystkie pojedyncze warstwy wytwarza alf ze stopionego tworzywa*12 145 261 FIG.1 ~XXXXXXXXXXXXXX*- 12 ¦H FIG.2148 261 13 FIG.3 FIG.4 12 18 24 PL PL PL PL PL PL PL