PL173552B1

PL173552B1 - Plaster do podawania przez skórę lotnych substancji biologicznie czynnych, farmaceutycznie aktywnych, o charakterze zasadowym i sposób wytwarzania plastra do podawania przez skórę lotnych substancji biologicznie czynnych, farmaceutycznie aktywnych o charakterze zasadowym

Info

Publication number: PL173552B1
Application number: PL93308292A
Authority: PL
Inventors: Karin Wolter; Walter Müller; Günter Simon; Christa Nalbach; Rainer Hoffmann
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1992-10-22
Filing date: 1993-10-20
Publication date: 1998-03-31
Also published as: YU48350B; PL308292A1; NO951523D0; JPH08502279A; FI951887A; HRP931308A2; WO1994008571A2; IL107360A0; NO311404B1; HUT71684A; FI951887A0; DE59308413D1; SI9300559A; WO1994008571A3; CA2146645A1; YU67293A; CA2146645C; PH30790A; HU221594B; JP3731016B2

Abstract

1. Plaster do podawania przez skóre lotnych substancji biologicznie czynnych, farma- ceutycznie aktywnych, o charakterze zasadowym, wybranych z grupy obejmujacej deprenyl, tolbuterol, propanolol, arekolina, werapamil, metamfetamina, amfetaminil, klenbuterol, gal lopamil i bupranolol, uformowany z warstwy zewnetrznej nieprzepuszczalnej dla skladników zdolnych do dyfuzji, z co najmniej dwuwarstwowej matrycy zawierajacej substancje biolo- gicznie czynna i polimerowa kompozycje klejaca zapewniajaca dostateczna przylepnosc do skóry, oraz nieprzepuszczalnej, usuwalnej folii, znamienny tym, ze warstwa znajdujaca sie pomiedzy warstwa zewnetrzna i usuwalna folia stanowi laminat wytworzony z dwóch warstw (a) i (b) niezaleznie uksztaltowanych z polimerycznych materialów klejacych z dodatkiem rozpuszczalnika i/lub rozcienczalnika oraz ewentualnie substancji pomocniczych i dodatko- wych, przy czym w warstwie (a) rozprowadzona jest fizjologicznie tolerowana sól lotnej substancji biologicznie czynnej w ilosci 5-75 mg w jednym plastrze przy ciezarze plastra zawierajacym sie w zakresie 0,05-10 g, a warstwa powierzchniowa (b) zawiera wprowadzone z polimerami grupy zasadowe i/lub rozprowadzone w polimerach wolne zwiazki zasadowe a ponadto kazda czesc z (b) znajdujaca sie miedzy warstwa matrycy (a) i usuwalna folia jest przepuszczalna dla lotnej substancji biologicznie czynnej i ewentualnie jej soli. PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy plastra do podawania przez skórę lotnych substancji biologicznie czynnych, farmaceutycznie aktywnych, o charakterze zasadowym i sposobu wytwarzania plastra do podawania przez skórę lotnych substancji biologicznie czynnych, farmaceutycznie aktywnych, o charakterze zasadowym. Szereg bardzo wartościowych farmaceutyków ma charakter zasadowy. Wiele z nich w warunkach otoczenia występuje w stanie lotnym, jak np. tolbuterol, propanolol, bupranolol, arekolina, werapamil, metamfetamina i amfetaminyl, a zwłaszcza deprenyl (selegilina), jeden ze związków dobrze znanych w leczeniu choroby Parkinsona.

Znane jest doustne podawanie deprenylu lub jego soli.

Proponowano także podawanie go przez skórę (opisy patentowe USA 4 861 800 i 4 868 218, jak również ich europejski odpowiednik EP 0 406 488 i międzynarodowe zgłoszenie WO 89/09051. Z opisu patentowego USA 4 812 481 (EP 0 241 809) jest znane podawanie kombinacji selegiliny wraz z amantadyną, która powinna wykazywać synergiczne działanie, a mianowicie w lekach do podawania doustnego, pozajelitowego, odbytniczego lub pochwowego albo podawania na skórę i błony (np. w postaci roztworów, pudrów, emulsji, maści (smarowideł), plastrów itd.).

Badania wykazały, że sposób opisany w międzynarodowym zgłoszeniu WO/09051 jest całkowicie niezadowalający, a nawet wadliwy. Według przykładu z tego opisu dodaje się składniki czynne do rozpuszczalnika, np. acetonu lub etanolu, i miesza do uzyskania lepkiej masy. Masę tę nasmarowuje się następnie konwencjonalnym przyrządem na aluminiowaną folię poliestrową (o grubości 23 mikrony) tak, aby powstała folia o grubości 0,2 mm w stanie wilgotnym. Folię tę suszy się następnie przez 4-6 godzin w temperaturze pokojowej.

173 552

W tak otrzymanym produkcie znaczną część substancji biologicznie czynnej traci się przez powolne parowanie, na skutek czego ostatecznie zawiera on znacznie mniej substancji biologicznie czynnej niż dodano jej na początku, a ponadto takie produkty z powtarzalnych prób znacznie różnią się między sobą. Oprócz tego jest oczywiste, że z technicznego i handlowego punktu widzenia suszenie od 4 do 6 godzin według WO 89/09051 jest zupełnie niekorzystne.

Celem wynalazku jest usunięcie wad plastrów znanych ze stanu techniki i opracowanie plastra o znormalizowanej jakości do podawania deprenylu przez skórę zwłaszcza do leczenia pacjentów cierpiących na chorobę Parkinsona lub Alzheimera.

Zgodnie z wynalazkiem plaster do podawania przez skórę lotnych substancji biologicznie czynnych, farmaceutycznie aktywnych, o charakterze zasadowym, wybranych z grupy obejmującej deprenyl, tolbuterol, propanolol, arekolina, werapamil, metamfetamina, amfetaminil, klenbuterol, gallopamil i bupranolol, uformowany jest z warstwy zewnętrznej nieprzepuszczalnej dla składników zdolnych do dyfuzji, z co najmniej dwuwarstwowej matrycy zawierającej substancję biologicznie czynną i polimerową kompozycję klejącą zapewniającą dostateczną przylepność do skóry, oraz nieprzepuszczalnej, usuwalnej folii. Warstwa znajdująca się pomiędzy warstwą zewnętrzną i usuwalną folią stanowi laminat wytworzony z dwóch warstw (a) i (b) niezależnie uformowanych z polimerycznych materiałów klejących z dodatkiem rozpuszczalnika i/lub rozcieńczalnika oraz ewentualnie substancji pomocniczych i dodatkowych, przy czym w warstwie (a) rozprowadzonajest fizjologicznie tolerowana sól lotnej substancji biologicznie czynnej w ilości 5-75 mg w jednym plastrze, przy ciężarze plastra zawierającym się w zakresie 0,05-10 g. Warstwa powierzchniowa (b) zawiera wprowadzone z polimerami grupy zasadowe i/lub rozprowadzone w polimerach wolne związki zasadowe. Ponadto każda część z (b) znajdująca się między warstwą matrycy (a) i usuwalną folią jest przepuszczalna dla lotnej substancji biologicznie czynnej i ewentualnie jej soli.

Co najmniej jedna warstwa plastra zawiera substancję biologicznie czynną dodatkowo w postaci wolnej zasady a korzystnie wprowadzoną sól substancji biologicznie czynnej stanowi chlorowodorek, bromowodorek albo obydwa.

Warstwa (a) zawiera korzystnie środek solubilizujący dla fizjologicznie tolerowanej soli substancji biologicznie czynnej, środek polepszający permeację, albo obydwa.

Wprowadzaną substancję biologicznie czynną korzystnie stanowi deprenyl, zwłaszcza w postaci L, przy czym składnik deprenylowy występuje szczególnie korzystnie w ilości od około 5 do około 75 mg w przeliczeniu na zasadę deprenylową.

W korzystnym rozwiązaniu warstwy zawierające kompozycję klejącą obejmują kilka warstw, zwłaszcza 2 do 3, z których co najmniej jedna zawiera grupy zasadowe, przy czym warstwa (a), do której wprowadzona jest substancja biologicznie czynna korzystnie znajduje się pomiędzy dwoma warstwami klejącymi (b) zawierającymi kompozycję klejącą z tym, że jedną warstwę klejącą umieszcza się na usuwalnej folii a drugą na warstwie zewnętrznej, a pierwsza z tych warstw wykazuje większą przylepność i zawiera mniejszą ilość grup zasadowych niż druga, która jest bardziej oddalona od folii. Warstwa (a), z substancją biologicznie czynną, korzystnie zawiera również kompozycję klejącą, i jest otoczona przez warstwy klejące (b) ze wszystkich stron oprócz jednej, przy czym strona ta może być też mocowana na skórze dzięki przylepności warstwy (a) albo też warstwy klejące (b) otaczają warstwę (a) w ten sposób, że warstwa (a) styka się bezpośrednio z warstwą zewnętrzną.

Korzystnie warstwy klejące (b) zawierają w kompozycji klejącej polimer z grupami aminowymi, które stanowią grupy zasadowe do uwalniania wolnej zasady z soli oraz stykają się bezpośrednio z usuwalną folią, przy czym spośród warstwy zewnętrznej i usuwalnej folii co najmniej jedna zawiera folię z żywicy syntetycznej, zwłaszcza folię aluminiowaną, a folia z żywicy syntetycznej korzystnie składa się z poliestru.

Jeżeli plaster jest przewidziany do kontaktowania ze skórą, to jego rozmiar wynosi korzystnie od około 10 do 25 cm2.

Sposobem według wynalazku wytwarza się plaster do podawania przez skórę lotnych substancji biologicznie czynnych, farmaceutycznie aktywnych, o charakterze zasadowym, wybranych z grupy obejmującej deprenyl, tolbuterol, propanolol, arekolina, werapamil, metamfetamina, amfetaminil, klenbuterol, gallopamil i bupranolol przez nalaminowanie na warstwę

173 552 zewnętrzną nieprzepuszczalną dla składników zdolnych do dyfuzji, co najmniej dwuwarstwowej matrycy zawierającej substancję biologicznie czynną i polimerowej kompozycji klejącej zapewniającej dostateczną przylepność do skóry i nieprzepuszczalnej, usuwalnej folii. Zgodnie z tym sposobem miesza się fizjologicznie tolerowaną sól lotnej substancji biologicznie czynnej i ciekłej kompozycji klejącej z rozpuszczalnikiem lub rozcieńczalnikiem, przy czym ilość wprowadzanej do jednego plastra soli lotnej substancji biologicznie czynnej wynosi 5-75 mg przy ciężarze plastra zawierającym się w zakresie 0,05-10 g. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik lub rozcieńczalnik z tej mieszaniny aż do powstania jednorodnej warstwy lub postaci specjalnej tej warstwy.

Kolejno miesza się kompozycję klejącą, która zawiera grupy zasadowe, zdolne do tworzenia wolnej zasady z jej soli, rozpuszczalnik i rozcieńczalnik i formuje tę kompozycję klejącą w postaci co najmniej jednej warstwy, korzystnie zawierającej obszar z wgłębieniem o określonym kształcie geometrycznym i odparowuje z niej rozpuszczalnik lub rozcieńczalnik. Następnie laminuje się warstwę zawierającą sól substancji biologicznie czynnej warstwą klejącą. Warstwy zewnętrzną oraz usuwalnej folii nanosi się na warstwy zawierające sól substancji biologicznie czynnej i na warstwy klejące aż do zetknięcia się warstwy zawierającej sól substancji biologicznie czynnej lub warstwy klejącej, przepuszczalnej dla wolnej zasady bezpośrednio z usuwalną folią,, przy czym warstwy zawierające substancję biologicznie czynną i co najmniej jedna warstwa klejąca wykazują przylepność wystarczającą do umocowania plastra na skórze, a ponadto warstwę zawierającą substancję biologicznie czynną przed obróbką z kompozycją klejącą przechowuje się w warunkach przeciwdziałających rozkładowi substancji biologicznie czynnej.

Substancjami biologicznie czynnymi nadającymi się do stosowania w plastrach według wynalazku są np. tolbuterol, propanolol, arekolina, werapamil, metamfetamina, amfetaminyl, klenbuterol, gallopamil, a zwłaszcza deprenyl, oraz inne substancje znane specjalistom.

Warstwa (a) może od początku lub po składowaniu zawierać również wolną zasadę zamiast lub jako dodatek do soli, korzystne jest jednak, aby z początku przynajmniej część substancji biologicznie czynnej, a bardziej korzystnie cała ilość substancji biologicznie czynnej występowała w postaci fizjologicznie tolerowanej soli, np. wodorofumaranu, wodoromalonianu lub wodorobursztynianu, albo jako sól kwasu mineralnego, jak np. siarczan, fosforan, zwłaszcza jednak jako sól chlorowcowodorkowa, a przede wszystkim jako chlorowodorek lub bromowodorek. Jeśli stosuje się sól, to można powiększyćjej zdolność dyfuzji przez zastosowanie dodatku zwykłego środka solubilizującego, jak np. gliceryny, 1,2-propandiolu, eteru jednometylowego lub jednoetylowego dwuglikolu etylenowego, 2-oktylododekanolu; laurynianu, palmitynianu, stearynianu lub oleinianu D-sorbitu, Cs/Cio-etoksylowanego glicerydu i etoksylowanego glicerydu oleinowego.

Substancja biologicznie czynna w swojej wolnej postaci (zasadowej) może znajdować się tylko w warstwach (b) lub dodatkowo w warstwie (a). Warstwy (b) może tworzyć zdolny do polimeryzacji monomer, zawierający grupy aminowe, lub mieszanina przylepnego polimeru i zasady, albo też ich kombinacja. Odpowiednimi zasadami są nielotne aminy, jak np. aminoalkohole, np. jedno- i dwuetyloamina, zwłaszcza jednak polimery zawierające grupy aminowe. Zasadowe grupy z (b) służą później do uwalniania wolnej zasady z warstwy (a). Warstwy (b) mogą stanowić pojedynczą warstwę lub więcej warstw, zwłaszcza 2 lub 3, z których jedna lub więcej są zasadowe. Warstwy (b) mogą być również ukształtowane kołowo i otaczać warstwę (a), ewentualnie pokrywającją również od strony warstwy zewnętrznej. Inaczej mówiąc warstwa (a) może być otoczona przez (b) ze wszystkich stron z wyjątkiem jednej, przy czym tę stronę przewiduje się również do umocowania plastra na skórze dzięki przylepności warstwy (a). Korzystne jest laminowanie warstwy (a) między obydwiema warstwami (b). Jednak w szczególnie korzystnej postaci rozwiązania jedna warstwa z (b) znajduje się z jednej strony warstwy (a), zaś inna warstwa z (b) znajduje się z drugiej strony warstwy (a). W tym przypadku ta warstwa z (b), która znajduje się bliżej usuwalnej folii (d), wykazuje najczęściej większą przylepność i niższą zawartość aminy niż warstwa (b), która jest bardziej oddalona od usuwalnej folii (d). W korzystnej postaci rozwiązania część składowa (b), styka się bezpośrednio ze usuwalną folią (d).

173 552

Jeśli substancją biologicznie czynną jest deprenyl, to korzystnie ma on postać L. Z reguły występuje on w ilości od około 5 do,75, korzystnie od około 10 do 50 mg w jednym plastrze, w przeliczeniu na wolną zasadę, przy czym rozmiar plastra leży w zakresie od około 10 do 25, korzystnie od około 12 do 20 cm². Ilości innych substancji biologicznie czynnych zależą od ich wymaganej dawki, mogą one jednak również zmieniać się w dość szerokich granicach, np. w granicach wyżej podanych.

Warstwy (b) mogą zawierać dodatkowe składniki w celu polepszenia permeacji, rozprowadzania i/lub przenikania substancji biologicznie czynnej. Odpowiednimi składnikami polepszającymi permeację są składniki wymienione wyżej jako rozpuszczalniki, a oprócz nich można stosować również inne zwykłe składniki polepszające, jak np. estry o wzorze [CH3(CH2)mCOO]_nR, w których m oznacza liczbę całkowitą od 8 do 16, korzystnie od 8 do 12; n oznacza 1 lub 2, korzystnie 1; zaś R oznacza niższą resztę alkilową (C1-C3), która może być podstawiona grupami hydroksylowymi w liczbie do 2, albo mieszaniny takich estrów lub laurynianu metylu z eterem jednometylowym lub jednoetylowym dwuglikolu etylenowego. Korzystnymi estrami są estry kwasu laurynowego i niższych alkili (C1-C3), jak np. jednolaurynian glikolu propylenowego (PGML). Innymi odpowiednimi składnikami polepszającymi są kwas laurynowy, kwas dekanowy, kwas oleinowy, oleinian gliceryny, wyższe alkohole, jak np. dodekanol, undekanol i oktanol, estry kwasów karboksylowych, w których składnik alkoholowy może być alkoholem polietoksylowanym, dwuestry kwasów dwukarboksylowych, jak np. adypinian dwu-n-butylowy i trój glicerydy, zwłaszcza trójglicerydy kwasów oktanowego/dekanowego o średniej długości łańcucha, albo olej kokosowy, wielowartościowe alkohole, np. gliceryna i 1,2-propandiol, eterowane poliglikolem etylenowym.

Części składowe (a) i/lub (b) mogą zawierać dalsze dodatkowe substancje biologicznie czynne, np. amantadynę wraz z deprenylem, i/lub inne substancje, jak np. barwniki, substancje smakowe i środki konserwujące, napełniacze itd.

Konfiguracja części składowych (a) i (b) może zmieniać się w dużym stopniu. W korzystnej postaci rozwiązania część składowa (b) styka się bezpośrednio z warstwą zewnętrzną (c). Warstwa (c) i/lub usuwalna folia (d) mogą zawierać folię poliestrową, która może być aluminiowana, albo aluminiowaną folię z innej żywicy syntetycznej, jak np. polipropylenu, nylonu, polikaprolaktanu lub folię silikonową.

Masa całego plastra może wahać się od około 0,05 do 10, korzystnie od około 0,1 do 5 g, a grubość od około 0,1 do 10, korzystnie od około 0,5 do 5 mm.

Przedmiot wynalazku jest uwidoczniony w przykładach wykonania na rysunkach, na których fig. 1 przedstawia plaster w przekroju, fig. 2 - plaster w drugim wykonaniu, w przekroju, fig. 3 - kolejne wykonanie plastra, również w przekroju, fig. 4 - plaster w kolejnym czwartym wykonaniu, w przekroju, fig. 5 - plaster w piątym wykonaniu, w przekroju, fig. 6 - plaster w widoku z góry, wzdłuż linii przebiegającej między X i Y i zaznaczonej na fig. 5, fig. 7 oraz fig. 8 pokazują plastry w kolejnych wykonaniach, stanowiących modyfikację plastrów uwidocznionych na fig. 5 i 6, fig. 9 - warstwy z fig. 5 w widoku z góry wzdłuż linii przebiegającej między X i Y lub elementu warstwy (b) z fig. 5, fig. 10 - krzywą podawania in vitro według znanej metody wirującego cylindra z zatemperowanego plastra pokazanego na fig. 1, fig. 11 - krzywą podawania in vitro przez przenikanie, przez skórę myszy z zatemperowanego plastra pokazanego na fig. 1.

Obydwie krzywe z fig. 10 i 11 podają przeciętne wyniki z trzech powtarzanych prób.

Na fig. 1 przedstawiono plaster według wynalazku, zawierający dającą się oddzielać usuwalną folię 40, do której przylega warstwa 41, która początkowo nie zawiera substancji biologicznie czynnej. Do warstwy 41 przylega warstwa 42 tj. warstwa (a), która zawiera substancję biologicznie czynną w postaci soli. Ta z kolei ma na sobie nalaminowaną warstwę klejącą 43 tj. warstwę (b), która przylega do nieprzepuszczalnej warstwy zewnętrznej 44.

W wariancie według fig. 2 warstwy 42 oraz 43 są wzajemnie zamienione; konieczne jest jednak, aby warstwa 42 przylegała do warstwy zewnętrznej 44 albo dzięki właściwej jej zdolności przylepnej albo przez dodatkowy klej przylepcowy (nie pokazany).

W wariancie według fig. od 5 do 9 warstwa (b) pokrywa warstwę (a) od strony warstwy zewnętrznej, ale warstwa (a) może również bezpośrednio stykać się z warstwą zewnętrzną.

173 552

Nieodłączną cechą tego rozwiązania jest to, że fragment warstwy (b), wystarczający do zapewnienia zadowalającej przyczepności do skóry, otacza warstwę (a). Warstwa (a) może mieć kształt przedstawiony na fig. 6, albo odpowiadający fig. 9B-J (kształt według fig. 9A jest identyczny, jak na fig. 6).

Przykład

1.1. Nieusieciowany klej przylepcowy na bazie akrylanu, bazujący na rozpuszczalniku, rozpuszczalny w octanie etylu (nazwa handlowa DURO-TAK 280-2287), o zawartości ciał stałych 50-52% i lepkości 10000-24000 mPa x s w 25°C, rozpuszcza się w octanie etylu w stężeniu 50% wagowych. 800 g tego roztworu łączy się z 2000 g chlorowodorku deprenylu i 3700 g octanu etylu tworząc zawiesinę. Do zawiesiny tej dodaje się podczas mieszania i ogrzewania jeszcze około 7200 g roztworu polimeru akrylanowego, a następnie odparowuje się 1400 g octanu etylu.

1.2 Oddzielnie rozpuszcza się 3200 g kopolimeru metakrylanu dwumetyloaminoetylu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego (handlowa nazwa eudragit E), np. estrów alkoholi alkilowych zawierających od 1 do 4 atomów węgla, jak np. metylowego, etylowego i izopropylowego, różnych butylowych (n-, sec-, izo-, tert-butylowego) i heksylowych w 3200 g ketonu metyloetylowego. Następnie dodaje się 22800 g samousieciowanego kleju przylepcowego na bazie akrylanowej (nazwa handlowa DURO-TAK 280-2516), o zawartości ciał stałych 41-43%, w mieszaninie rozpuszczalników, złożonej z 64% octanu etylu, 25% etanolu, 9% heptanu i 2% metanolu, o lepkości od 3000 do 7000 mPa x s w 25°C.

1.3. Roztworem z 1.2 powleka się pierwszą, dającą się zdejmować folię i odparowuje rozpuszczalnik, pozostawiając 64 g/m² ciał stałych. Na powleczoną stronę pierwszej folii nanosi się poliestrową warstwę zewnętrzną (c) o grubości 15 gm.

1.4. Oddzielnie nanosi się warstwami zawiesinę z 1.1 na drugą dającą się zdejmować folię w ilości, która zawiera 62 g/m2 nielotnego materiału. Rozpuszczalnik odparowuje się. Powłoką naniesioną na drugą folię laminuje się, po usunięciu pierwszej folii z produktu z 1.3, powleczoną stronę poliestrowej warstwy zewnętrznej (c). W tej fazie produkt pośredni zawiera poliestrową warstwę zewnętrzną, wolną od deprenylu zasadową warstwę polimeryczną, warstwę polimeru zawierającą deprenyl oraz tymczasowo drugą folię.

1.5. Roztwór z 1.2 nanosi się warstwami na usuwalną folię (grubość warstwy poliestrowej 200 mikrometrów), uzyskując 64 g/m2 nielotnego materiału. Po odparowaniu lotnych składników na pozostałym materiale umieszcza się trzecią folię dającą się zdejmować.

1.6. Usuwa się tymczasową drugą folię z 1.4 i trzecią folię z 1.5 i laminuje pozostały materiał. Otrzymany produkt przedstawia fig. 1.

Produkt ten tnie się na pojedyncze plastry o wymiarach 41 x 41 mm i pakuje. Po składowaniu przez kilka tygodni plastry nadają się do stosowania; czas składowania zależy od zastosowanej temperatury przechowywania. Takie produkty są w dużej mierze jednakowe i zawierają przeważnie całą początkowo dodaną substancję biologicznie czynną.

W podobny sposób można otrzymywać produkty z fig. 2, 3 i 4.

Produkty przedstawione na fig. 3 i 4 można otrzymywać następująco: obydwie warstwy 42 i 43 otrzymuje się w podobny sposób, jak odpowiadające im warstwy na fig. 1 i 2, a następnie znów przygotowuje się system, jak to opisano odnośnie fig. 1.

Produkty przedstawione na fig. 5 i 7 można otrzymywać podobnie, jak to opisano wyżej odnośnie do fig. 3 i 4. Obydwie warstwy dobiera się jednak tak, aby w rozwiązaniu z fig. 5 warstwa obciążona substancją biologicznie czynną, a w rozwiązaniu według fig. 7 jedna z warstw klejących (b) były wycinane w jednym -z geometrycznych kształtów z fig. 9A-J, a otrzymywany produkt laminuje się następnie jedną z warstw (b) w przypadku z fig. 5 i warstwą (a) w przypadku

Claims

1. Plaster do podawania przez skórę lotnych substancji biologicznie czynnych, farmaceutycznie aktywnych, o charakterze zasadowym, wybranych z grupy obejmującej deprenyl, tolbuterol, propanolol, arekolina, werapamil, metamfetamina, amfetaminil, klenbuterol, gallopamil i bupranolol, uformowany z warstwy zewnętrznej nieprzepuszczalnej dla składników zdolnych do dyfuzji, z co najmniej dwuwarstwowej matrycy zawierającej substancję biologicznie czynną i polimerową kompozycję klejącą zapewniającą dostateczną przylepność do skóry, oraz nieprzepuszczalnej, usuwalnej folii, znamienny tym, że warstwa znajdująca się pomiędzy warstwą zewnętrzną i usuwalną folią stanowi laminat wytworzony z dwóch warstw (a) i (b) niezależnie ukształtowanych z polimerycznych materiałów klejących z dodatkiem rozpuszczalnika i/lub rozcieńczalnika oraz ewentualnie substancji pomocniczych i dodatkowych, przy czym w warstwie (a) rozprowadzona jest fizjologicznie tolerowana sól lotnej substancji biologicznie czynnej w ilości 5-75 mg w jednym plastrze przy ciężarze plastra zawierającym się w zakresie 0,05-10 g, a warstwa powierzchniowa (b) zawiera wprowadzone z polimerami grupy zasadowe i/lub rozprowadzone w polimerach wolne związki zasadowe a ponadto każda część z (b) znajdująca się między warstwą matrycy (a) i usuwalną folią jest przepuszczalna dla lotnej substancji biologicznie czynnej i ewentualnie jej soli.

2. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jedna warstwa zawiera substancję biologicznie czynną dodatkowo w postaci wolnej zasady.

3. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że wprowadzoną sól stanowi chlorowodorek, bromowodorek albo obydwa.

4. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwa (a) zawiera środek solubilizujący dla fizjologicznie tolerowanej soli substancji biologicznie czynnej, środek polepszający permeację, albo obydwa.

5. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że wprowadzaną substancję biologicznie czynną stanowi deprenyl, zwłaszcza w postaci L, przy czym składnik deprenylowy występuje korzystnie w ilości od około 5 do około 75 mg w przeliczeniu na zasadę deprenylową.

6. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwy zawierające kompozycję klejącą obejmują kilka warstw, zwłaszcza 2 do 3, z których co najmniej jedna zawiera grupy zasadowe, przy czym warstwa (a), do której wprowadzona jest substancja biologicznie czynna korzystnie znajduje się pomiędzy dwoma warstwami klejącymi (b) zawierającymi kompozycję klejącą z tym, że korzystnie jedną warstwę klejącą umieszcza się na usuwalnej folii a drugą na warstwie zewnętrznej, a pierwsza z tych warstw wykazuje większą przylepność niż druga i zawiera mniejszą ilość grup zasadowych niż druga, która jest bardziej oddalona od folii.

7. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwa (a) z substancją biologicznie czynną, zawiera również kompozycję klejącą i jest otoczona przez warstwy klejące (b) ze wszystkich stron oprócz jednej, przy czym ta strona jest również mocowana na skórze dzięki przylepności warstwy (a) albo też warstwy klejące (b) otaczają warstwę (a) w ten sposób, że warstwa (a) styka się bezpośrednio z warstwą zewnętrzną.

8. Plaster według zastrz. 1 albo 7, znamienny tym, że warstwy klejące (b) zawierają w kompozycji klejącej polimer z grupami aminowymi, które stanowią grupy zasadowe do uwalniania wolnej zasady z soli oraz stykają się bezpośrednio z usuwalną folią przy czym spośród warstwy zewnętrznej i usuwalnej folii co najmniej jedna zawiera folię z żywicy syntetycznej, zwłaszcza folię aluminiowaną, a folia z żywicy syntetycznej korzystnie składa się z poliestru.

173 552

9. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że jego rozmiar, jeżeli jest on przewidziany do kontaktowania ze skórą, wynosi od około 10 do 25 cm².

10. Sposób otrzymywania plastra do podawania przez skórę lotnych substancji biologicznie czynnych, o charakterze zasadowym, farmaceutycznie aktywnych, wybranych z grupy obejmującej deprenyl, tolbuterol, propanolol, arekolina, werapamil, metamfetamina, amfetaminil, klenbuterol, gallopamil i bupranolol przez nalaminowanie na warstwę zewnętrzną nieprzepuszczalną dla składników zdolnych do dyfuzji co najmniej dwuwarstwowej matrycy, zawierającej substancję biologicznie czynną i polimerową kompozycję klejącą zapewniającą dostateczną przylepność do skóry i nieprzepuszczalnej, usuwalnej folii, znamienny tym, że

- miesza się fizjologicznie tolerowaną sól lotnej substancji biologicznie czynnej i ciekłej kompozycji klejącej z rozpuszczalnikiem lub rozcieńczalnikiem, przy czym ilość wprowadzanej do jednego plastra soli lotnej substancji biologicznie czynnej wynosi 5-75 mg przy ciężarze plastra zawierającym się w zakresie 0,05-10 g,

- odparowuje się rozpuszczalnik lub rozcieńczalnik z tej mieszaniny aż do powstania jednorodnej warstwy lub postaci specjalnej tej warstwy,

- miesza się kompozycję klejącą, która zawiera grupy zasadowe, zdolne do tworzenia wolnej zasady z jej soli, rozpuszczalnik i rozcieńczalnik,

- formuje tę kompozycję klejącą w postaci co najmniej jednej warstwy, korzystnie zawierającej obszar z wgłębieniem o określonym kształcie geometrycznym i odparowuje z niej rozpuszczalnik lub rozcieńczalnik,

- laminuje się warstwę zawierającą sól substancji biologicznie czynnej warstwą klejącą,

- nanosi się warstwy zewnętrzną oraz usuwalnej folii na warstwy zawierające sól substancji biologicznie czynnej i warstwy klejące aż do zetknięcia się warstwy zawierającej sól substancji biologicznie czynnej, albo warstwy klejącej, przepuszczalnej dla wolnej zasady bezpośrednio z usuwalną folią, przy czym warstwy zawierające substancję biologicznie czynną i co najmniej jedna warstwa klejąca wykazuje przylepność wystarczającą do umocowania plastra na skórze, a ponadto warstwę zawierającą substancję biologicznie czynną przed obróbką z kompozycją klejącą przechowuje się w warunkach przeciwdziałających rozkładowi substancji biologicznie czynnej.