NO311404B1

NO311404B1 - Plaster for transdermal administrering av flyktige, farmasöytisk aktive, kjemisk basiske bestanddeler, samtfremgangsmåte for fremstilling av plasteret

Info

Publication number: NO311404B1
Application number: NO19951523A
Authority: NO
Inventors: Karin Wolter; Walter Mueller; Guenter Simon; Christa Nalbach; Hans-Rainer Hoffmann
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1992-10-22
Filing date: 1995-04-21
Publication date: 2001-11-26
Also published as: KR950703939A; IL107360A0; PL308292A1; JPH08502279A; YU67293A; EP0665745B1; KR100261913B1; SK51595A3; CZ290122B6; ES2116572T3; CA2146645A1; NZ257829A; WO1994008571A3; FI951887A0; HUT71684A; PL173552B1; WO1994008571A2; NO951523L; MY109783A; ZA937807B

Description

Oppfinnelsen angår et nytt plaster for transdermal administrering av flyktige, farmasøytisk virksomme, kjemisk basiske innholdsstoffer, samt en fremgangsmåte for fremstilling av plasteret.

En rekke svært verdifulle farmasøytisk virksomme substanser er kjemisk av basisk natur. Av disse stoffer er et betydelig antall flyktige ved omgivelsesbetingelser, som f.eks. Deprenyl, Tolbuterol, Propanolol, Bupranolol, Arecolin, Verapamil, Methamphetamin og Amphetaminil, og spesielt Deprenyl .(Selegilin), som er en velkjent forbindelse ved behandling av Parkinsons sykdom. Det er kjent å administrere Deprenyl eller et av saltene til Deprenyl på oral måte; det er imidlertid også blitt foreslått å administrere disse transdermalt (US-patenter nr. 4 861 800 og 4 868 218, samt den europeiske ekvivalent av disse, nemlig EP 0 406 488 og den internasjonale søknad WO 89/09051.1 tillegg er det kjent fra US-patent nr. 4 812 481 (EP 0 241 809) å administrere Selegilin sammen med Amantadin, som er en kombinasjon som skal ha en synergistisk virkning, nemlig i medikamenter for oral, parenteral, rektal og vaginal administrering eller administrering på huden og slimhinnene (f.eks. som løsninger, lotioner, emulsjoner, salver (Unguenta), plaster etc).

I US-A 3 797 494 beskrives plaster for transdermal administrering av farmasøytisk virksomme substanser. Det dreier seg der om ikke-flyktige, virksomme stoffer hvor frigivningen stilles inn over et lengre anvendelsestidsrom ved hjelp av kontrollerende midler. Det dreier seg i dette tilfelle om mikroporøst materiale, eksempelvis for et kontrollmembran eller for virkestoffholdige mikrokapsler. Typen av mikroporøse materialer retter seg i dette tilfelle etter virkestoffets spesielle egenskaper, og porene kan ha en effektiv porestørrelse mellom 10 Ångstrøm og 100 um.

Undersøkelser foretatt av søker har imidlertid vist at den i den internasjonale søknad WO 89/09051 beskrevne fremgangsmåte er fullstendig utilfredsstillende og sogar mangelfull. Ifølge eksemplet i denne publikasjon anbringes bestanddelene i et løsemiddel, som f.eks. aceton eller etanol, og blandes til en viskøs masse. Denne masse strykes så under anvendelse av en vanlig innretning på en aluminisert polyesterfolie (tykkelse 23 um), slik at det oppstår en folie som i våt tilstand har en tykkelse på 0,2 mm. Folien tørkes så 4-6 timer ved romtemperatur.

Undersøkelser foretatt av søker har vist at i produktet fremstilt på denne måte går en vesentlig del av virkestoffet tapt ved fordunsting, slik at produktet til slutt inneholder vesentlig mindre virkestoff enn det som ble anvendt i begynnelsen, og dessuten er produktene fra gjentatte forsøk vesentlig forskjellige fra hverandre. I tillegg er det tydelig for fagmannen at en tørking fra 4 til 6 timer ifølge WO 89/09051 er fullstendig utilfredsstillende utfra et teknisk og kommersielt synspunkt.

Det er oppfinnelsens oppgave å overvinne ulempene ifølge teknikkens stand og å stille til disposisjon et plaster av standardisert kvalitet for den transdermale administrering av Deprenyl.

Foreliggende oppfinnelse vedrører plaster for transdermal administrering av flyktige, farmasøytisk virksomme, kjemisk basiske innholdsstoffer, og i form av et flerelement-system, omfattende (a) en matriks i hvilken det som virksomt stoff er fordelt fysiologisk akseptable salter av det flyktige, virksomme stoff, idet matriksen inneholder et

kontaktklebemiddel,

(b) en kontaktklebende sammensetning som inneholder amingrupper, for

frigivning av den frie base fra basens salt,

(c) et bakskikt som er ugjennomtrengelig for de diffunderbare innholdsstoffer fra

(a) og (b), og

(d) en beskyttelsesfolie som kan trekkes av, og som er ugjennomtrengelig for de

diffunderbare innholdsstoffer fra (a) og (b),

idet matriksen (a) eller minst en del av (b), alt ettersom om matriksen (a) eller delen av (b) er i kontakt med avtrekksfolien (d), oppviser en klebrighet (Tack) som er tilstrekkelig for festing av plasteret på huden, og at hver del av (b) som er anbrakt mellom matriks (a) og avtrekksfolie (d) er gjennomtrengelig for det flyktige, virksomme stoff eller et av stoffets salter eller begge deler, idet matriksen (a) og delene av (b) er laminert sammen, og at saltet ved lamineringstidspunktet bare befinner seg i (a) og amingruppene bare befinner seg i delene av (b).

Ved fremgangsmåten for fremstilling av plasteret ifølge oppfinnelsen holdes element (a) inntil bearbeidingen med element (b) under slike betingelser at saltet ikke dekomponeres, idet hvert skikt av (b) mellom element (a) og avtrekksfolie (d) er gjennomtrengelig for det virksomme stoff.

I én bestemt utførelsesform angår oppfinnelsen dessuten en fremgangsmåte for fremstilling av et plaster ifølge kravene 1-9, omfattende (i) fremstilling av en blanding av et fysiologisk akseptabelt salt av et flyktig,

farmasøytisk virksomt innholdsstoff og en flytende sammensetning av et

kontaktklebemateriaie med et løse- eller fortynningsmiddel, og fordamping av løse- eller fortynningsmidlet fra denne blanding, slik at det oppstår en matriks (a) av et homogent substrat i skikt- eller partikkelform, (ii) fremstilling av en flytende sammensetning som inneholder et løse- eller fortynningsmiddel og den ovenfor nevnte kontaktklebende sammensetning, som kan inneholde basiske grupper som er egnet for dannelse av den frie base fra basens salt, skiktpåføring av klebemiddel-sammensetningen til minst ett skikt som kan oppvise et hullområde av definert geometrisk form, og fordamping av løsemidlet eller fortynningsmidlet fra dette skikt, slik at det

oppstår et skikt (b),

(iii) laminering av matriksen (a) med skikt (b),

(iv) påføring av det ovenfor nevnte bakskikt (c) og den ovenfor nevnte avtrekksfolie (d) på matriks (a) og skikt (b), slik at enten matriksen (a) eller et skikt av (b) som er gjennomtrengelig for den frie base er i direkte kontakt

med avtrekksfolien (d),

idet matriksen (a) som inneholder det virksomme stoff og minst ett skikt (b) oppviser en klebrighet som er tilstrekkelig til å feste plasteret på huden, slik at matriksen (a) inntil bearbeiding med sammensetningen (b) holdes under slike betingelser at det ovenfor nevnte salt ikke dekomponeres, idet fremgangsmåte-trinnene (i) og (ii) gjen-nomføres i hvilken som helst rekkefølge.

Det er mulig å behandle pasienter som lider av Parkinsons eller Alzheimers

sykdom med et plaster som definert ovenfor.

Egnede virksomme stoffer for innarbeidelse i plastrene ifølge oppfinnelsen er f.eks. Tolbuterol, Propanolol, Arecolin, Verapamil, Methamphetamin, Amphetaminil, Clenbuterol, Gallopamil og fortrinnsvis Deprenyl, samt andre substanser som er kjent av fagmannen.

Matriksen (a) kan fra begynnelsen eller etter lagringen også inneholde den frie base i stedet for eller i tillegg til saltet, men det er foretrukket at minst en del av det virksomme stoff, fortrinnsvis hele mengden av det virksomme stoff, i begynnelsen foreligger i form av et fysiologisk akseptabelt salt, f.eks. hydrogenfumarat, hydrogenmalonat eller hydrogensuksinat, eller i form av et salt av en mineralsyre, så som sulfat, fosfat, men spesielt et halogenhydrogensalt og fremfor alt hydrokloridet eller hydrobromidet. Dersom det anvendes et salt, så kan diffusjonsevnen forhøyes ved den ledsagende anvendelse av en vanlig løs-ningsformidler, som f.eks. glycerol, 1,2-propandiol, monometyl- eller monoetyleter av dietylenglykol, 2-oktyldodekanol, sorbitol-laurat, -palmitat, -stearat eller -oleat, Cs /C-io etoksylerte glycerider og etoksylerte oleinglycerider.

Det virksomme stoff i den frie (base-) form kan befinne seg bare i element (b) eller i tillegg til matriksen (a). Element (b) kan være dannet av en aminholdig polymeriserbar monomer eller en blanding av en adhesiv polymer og en base eller en kombinasjon av disse. En egnet base er et ikke-flyktig amin, så som f.eks. aminoalkoholer, f.eks. mono- og dietylamin, spesielt imidlertid en aminholdig polymer. De basiske grupper av (b) tjener til slutt til frisettelse av den frie base fra skiktet (a).

Element (b) kan omfatte et enkelt skikt eller flere, spesielt 2 til 3, skikt, av hvilke ett eller flere er basiske. Element (b) kan likeledes være kretsformig og omgi matriksen (a) og muligens også avdekke denne mot bakskiktets side. Uttrykt på en annen måte kan matriksen (a) være omgitt av element (b) på alle sider unntatt én side, idet den gjenværende side er ment for anbringelse på huden ved hjelp av klebeaktiviteten for element (a). Det er imidlertid fordelaktig dersom matriksen (a) er laminert mellom de to skikt av (b). I en foretrukket utførelsesform er imidlertid ett skikt (b) på én side av matriksen (a) og et andre skikt (b) er på den andre side av matriksen (a). I dette tilfelle oppviser skiktet (b) som befinner seg nærmere avtrekksfolien (d) ofte en større klebrighet og et lavere amininnhold enn skiktet (b) som har en større avstand fra avtrekksfolien (d). I en foretrukket utførelsesform er element (b) i direkte kontakt med avtrekksfolien (d).

Dersom det virksomme stoff er Deprenyl, så er det fordelaktig dersom dette har L-form. Det foreligger som regel i en mengde fra ca. 5 til 75, fortrinnsvis ca. 10 til 50 mg pr. plaster, beregnet som fri base, idet plasterets størrelse ligger i et område fra ca. 10 til 25, fortrinnsvis ca. 12 til 20 cm<2>. Mengden av de øvrige virksomme stoffer er avhengig av stoffenes virksomme dose; de kan imidlertid også variere innenfor vide grenser, f.eks. innenfor de ovenfor angitte grenser.

Elementet (b) kan dessuten inneholde stoffer for forbedring av gjennomtrengelighet, fordeling og/eller penetrering av de virksomme stoffer. Egnede gjennomtrengelighets-forbedrere er de stoffer som ovenfor er nevnt som løsemidler; i tillegg kan det også anvendes andre vanlige forbedrere, så som estere med formelen [CH3(CH2)mCOO]nR, hvor m er et helt tall fra 8 til 16, fortrinnsvis fra 8 til 12; n er 1 eller 2, fortrinnsvis 1, og R er en lavere alkylrest (C1-C3), som kan være substituert med inntil 2 hydroksylgrupper, eller en blanding av en slik ester, eller metyllaurat og dietylenglykolmonometyl- eller -monoetyleter. Foretrukne estere er lave alkylestere (C1-C3) av laurinsyre, så som propylenglykolmonolaurat (PGML). Andre egnede forbedrere er laurinsyre, kaprinsyre, oljesyre, glycerololeat, høyere alkoholer, så som dodekanol, undekanol, oktanol, estere av karboksylsyrer, hvor den alkoholiske bestanddel kan være en polyoksyetylert alkohol, diestere av dikarboksylsyrer, så som di-n-butyladipat og triglycerider, spesielt triglycerider av kapryl/kaprin-syre med midlere kjedelengde, eller kokosolje, flerverdige alkoholer, f.eks. glycerol og 1,2-propandiol, som kan være foretret med polyetylenglykoler.

Elementer (a) og/eller (b) kan dessuten inneholde ytterligere virksomme stoffer, f.eks. Amantadin sammen med Deprenyl, og/eller andre substanser som f.eks. farvestoffer, smaksstoffer og konserveringsmidler, fyllstoffer, etc.

Anordningen av elementene (a) og (b) kan variere i høy grad. I en foretrukket utførelsesform har element (b) direkte kontakt med bakskiktet (c). Skiktet (c) og/eller avtrekksfolien (d) kan inneholde en polyesterfolie som kan være aluminisert, eller en aluminisert folie av en syntetisk harpiks, så som polypropylen, nylon, polykaprolaktam eller silikonfolie.

Vekten for hele plasteret kan variere mellom ca. 0,05 og 10, fortrinnsvis ca. 0,1 og 5 g, og tykkelsen mellom ca. 0,1 og 10, fortrinnsvis ca. 0,5 til 5 mm.

I det følgende beskrives oppfinnelsen med grunnlag i de vedlagte tegninger, hvor

fig. 1 viser et tverrsnitt gjennom en utførelsesform av et plaster ifølge

oppfinnelsen;

fig. 2 viser et tverrsnitt gjennom en annen utførelsesform av plasteret ifølge

oppfinnelsen;

fig. 3 viser et tverrsnitt gjennom en ytterligere utførelse av plasteret ifølge oppfinnelsen, hvor element (b) er anordnet tilgrensende bakskiktet og

matriksen (a) er anordnet mellom element (b) og avtrekksfolien;

fig. 4 viser et tverrsnitt gjennom en ytterligere utførelsesform av plasteret ifølge oppfinnelsen, hvor posisjonene av element (b) og matriksen (a)

er ombyttet sammenlignet med fig. 3;

fig. 5 viser et tverrsnitt gjennom en ytterligere utførelsesform av plasteret ifølge oppfinnelsen, hvor element (b) omgir matriksen (a) og dekker denne til mot bakskiktets side;

fig. 6 viser plasteret sett ovenfra langs linjen mellom X og Y i fig. 5;

fig. 7 og

fig. 8 viser utførelsesformer som utførelsesformene i fig. 5 og 6, men med

ombyttede posisjoner av matriksen (a) og elementet (b);

fig. 9 viser forskjellige matriksdeler fra fig. 5 sett ovenfra langs linjen mellom

X og Y, hhv. elementdei (b) i fig. 5;

fig. 10 viser en kurve for in-vitro-avgivning ifølge den kjente rotasjonssylinder-metode for det "tempererte" plaster ifølge fig. 1;

fig. 11 viser en kurve for in-vitro-musehudpenetrering for det tempererte plaster ifølge fig. 1. Kurvene i figurene 10 og 11 gjengir begge gjennomsnittsresultatene fra tre forsøk.

I det følgende vil tegningene bli nærmere forklart. I fig. 1 er det vist et plaster ifølge oppfinnelsen, og omfattende en avtrekksfolie 40 som kan løsnes og til hvilken elementets (b) skikt 41 kleber, og som i utgangspunktet er fritt for virksomt stoff. Til skikt 41 kleber et skikt 42 i matriksen (a), og som inneholder det virksomme stoff i saltform. Dette igjen bærer et adhesivskikt 43 for elementet (b), som er klebet til et ugjennomtrengelig bakskikt 44 (c).

I varianten ifølge fig. 2 er skiktene 42 i matriksen (a) og 43 i elementet (b) ombyttet; det er imidlertid nødvendig at 42 kleber til bakskiktet 44, enten ved hjelp av den forekommende klebeevne eller ved hjelp av et påført klebemiddel (ikke vist).

I varianten ifølge figurene 5-9 tildekker element (b) matriksen (a) mot bakskiktets side; matriksen (a) kunne imidlertid også ha direkte kontakt med bakskiktet. Det er et iboende kjennetegn for denne utførelse at en del av element (b) som er tilstrekkelig for en tilfredsstillende adhesjon til huden, omgir matriksen (a). Matriks (a) kan være formet som vist i fig. 6 eller være formet tilsvarende en av figurene 9B-J (formen ifølge fig. 9A er identisk med formen i fig. 6).

Oppfinnelsen skal beskrives nærmere med utgangspunkt i de følgende forklarende eksempler.

EKSEMPLER

1.1 Et løsemiddelbasert, ikke-tverrbindende kontaktklebemiddel på akrylatbasis, løselig i etylacetat (handelsnavn DURO-TAK 280-2287) og med et faststoffinnhold på 50-52% og en viskositet på 10000-24000 mPas ved 25°C løses i en kon-sentrasjon på 50 vekt% i etylacetat. 800 g av denne løsning forenes med 2000 g

Deprenyl-hydroklorid og 3700 g etylacetat, og det fremstilles en dispersjon. Ytterligere ca. 7200 g av akrylatpolymerløsningen settes til dispersjonen under omrøring og oppvarming, og så fordampes 1400 g etylacetat.

1.2 Adskilt fra dette løses 3200 g av en kopolymer av dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale metakrylsyreestere (handelsnavn Eudragit E), f.eks. estere av alkylalkoholer med 1-4 karbonatomer, så som metyl-, etyl- og isopropylalkohol, de forskjellige butyl- (n-, sek-, iso-, tert-) og heksyl-, i 3200 g metyletylketon. Deretter tilsettes 22800 g av et selvtverrbindende kontaktklebemiddel på akrylatbasis (handelsnavn DURO-TAK 280-2516) med et faststoffinnhold på 41-43% i en løsemiddelblanding av 64% etylacetat, 25% etanol, 9% heptan og 2% metanol, og med en viskositet fra 3000 til 7000 mPa s ved 25°C.

1.3 Med løsningen fra (1.2) påføres det et skikt av en gjenavtrekkbar folie, og løsningsmidlet fordampes inntil det er 64 g/m<2> faste stoffer igjen. Den side av den første folie som er påført skikt anbringes på et 15 um tykt polyester-bakskikt (c).

1.4 Adskilt fra dette påføres en dispersjon av (1.1) på en andre gjenavtrekkbar folie i en mengde som inneholder 62 g/m<2> ikke-flyktig materiale, på skiktformig måte. Løsemidlet fordampes. Skiktpåføringen på den andre folie lamineres på etter fjerning av den første folie av produktet fra (1.3) på den beskiktede side av polyester-bakskiktet (c). Mellomproduktet omfatter i denne fase et polyester-bakskikt, et Deprenyl-fritt basisk polymerskikt, et Deprenyl-holdig polymerskikt og den todelte andre folie.

1.5 Løsningen fra (1.2) påføres skiktformig på en avtrekksfolie (polyesterskikt med tykkelse 200 um), og gir 64 g/m<2> ikke-flyktig materiale. Etter fordamping av de flyktige stoffer anbringes det på det gjenværende materiale en tredje, gjenavtrekkbar folie.

1.6 Den temporære andre folie fra (1.4) og en tredje folie fra (1.5) fjernes, og det gjenværende materiale lamineres. Det oppnådde produkt er vist i fig. 1.

Produktet skjæres til enkeltplaster med størrelse 41 x 41 mm og pakkes. Plastrene er egnet for anvendelse etter en lagring på noen uker; varigheten av lagringen er avhengig av den anvendte lagringstemperatur. Slike produkter er i høy grad ensartede og inneholder i det vesentlige hele den i begynnelsen anvendte virkestoffmengde.

På generelt lignende måte kan produktene ifølge fig. 2, 3 og 4 fremstilles.

De produkter som er vist i figurene 3 og 4 kan fremstilles som følger: De to skikt 42 og 43 fremstilles på en måte som ligner på den i fig. 1 og 2, og systemet viderebehandles slik som beskrevet med referanse til fig. 1.

De i figurene 5 og 6 viste produkter kan fremstilles på lignende måte som det som er beskrevet under henvisning til figurene 3 og 4. De to skikt kombineres imidlertid slik at i utførelsesformen ifølge fig. 5 stanses den virkestoffholdige matriks og i utførelsesformen ifølge fig. 7 kontaktklebeelementet (b) ut i en av de geometriske former ifølge figurene 9A-J. Det resulterende produkt lamineres så når det gjelder fig. 5 med et kontaktklebende element (b) og når det gjelder fig. 7 med en matriks (a).

Claims

1. Plaster for transdermal administrering av flyktige, farmasøytisk virksomme, kjemisk basiske innholdsstoffer, og i form av et flerelement-system, karakterisert ved at det omfatter (a) en matriks i hvilken det som virksomt stoff er fordelt fysiologisk akseptable salter av det flyktige, virksomme stoff, idet matriksen inneholder et kontaktklebemiddel, (b) en kontaktklebende sammensetning som inneholder amingrupper, for frigivning av den frie base fra basens salt, (c) et bakskikt som er ugjennomtrengelig for de diffunderbare innholdsstoffer fra (a) og (b), og (d) en beskyttelsestolle som kan trekkes av, og som er ugjennomtrengelig for de diffunderbare innholdsstoffer fra (a) og (b), idet matriksen (a) eller minst en del av (b), alt ettersom om matriksen (a) eller delen av (b) er i kontakt med avtrekksfolien (d), oppviser en klebrighet (Tack) som er tilstrekkelig for festing av plasteret på huden, og at hver del av (b) som er anbrakt mellom matriks (a) og avtrekksfolie (d) er gjennomtrengelig for det flyktige, virksomme stoff eller et av stoffets salter eller begge deler, idet matriksen (a) og delene av (b) er laminert sammen, og at saltet ved lamineringstidspunktet bare befinner seg i (a) og amingruppene bare befinner seg i delene av (b).

2. Plaster ifølge krav 1, karakterisert ved at (a) eller (b) eller begge i tillegg inneholder det virksomme stoff i form av den frie base.

3. Plaster ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at saltet omfatter hydrokloridet eller hydrobromidet eller begge.

4. Plaster ifølge ett eller flere av kravene 1-3, karakterisert ved at matriksen (a) inneholder en løsningsformidler for det fysiologisk akseptable salt eller en gjennomtrengnings-forbedrer eller begge deler.

5. Plaster ifølge ett eller flere av kravene 1-4, karakterisert ved at det inneholder det virksomme stoff Deprenyl, fortrinnsvis i L-form, idet Deprenyl-bestanddelen på hensiktsmessig måte foreligger i en mengde fra 5 til 75 mg, beregnet som Deprenyl-base.

6. Plaster ifølge ett eller flere av kravene 1 -5, karakterisert ved at elementet (b) omfatter flere skikt og fortrinnsvis består av 2-3 skikt, av hvilke minst ett inneholder basiske grupper, idet matriksen (a) hensiktsmessig er laminert mellom to skikt av elementet (b), av hvilke det er fordelaktig at ett skikt B-j er anordnet på avtrekksfolien (d) og ett skikt B2 på bakskiktet (c), idet skiktet B-| oppviser en større klebeaktivitet enn skikt B2, og hvor skiktet (b) som ligger nærmere avtrekksfolien (d) fortrinnsvis oppviser et lavere innhold av basiske grupper enn skiktet (b) som ligger i større avstand fra avtrekksfolien (d).

7. Plaster ifølge ett eller flere av kravene 1-6, karakterisert ved at matriksen (a) inneholder et kontaktklebemiddel, og at element (a) fortrinnsvis er omgitt av element (b) på alle sider med unntak av én side, idet den gjenværende side er ment for festing på huden ved hjelp av klebeaktiviteten for elementet (a), eller er omgitt av element (b) på en slik måte at matriksen (a) er i direkte kontakt med bakskiktet (c).

8. Plaster ifølge ett eller flere av kravene 1-7, karakterisert ved at elementet (b) inneholder en adhesiv polymer, som inneholder amingrupper som utgjør de basiske grupper for frigivningen av den frie base fra saltet, og ved at elementet (b) på hensiktsmessig måte er i direkte kontakt med avtrekksfolien (d), idet minst én av bakskiktet (c) og avtrekksfolien (d) med fordel omfatter en folie av en kunstharpiks, spesielt en aluminisert folie, og at kunstharpiksfolien fortrinnsvis består av polyester.

9. Plaster ifølge ett eller flere av kravene 1-8, karakterisert ved at plasterets størrelse, dersom det er ment å komme i kontakt med huden, er mellom 10 og 25 cm<2>.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av et plaster ifølge ett eller flere av kravene 1-9, karakterisert ved at den omfatter (i) fremstilling av en blanding av et fysiologisk akseptabelt salt av et flyktig, farmasøytisk virksomt innholdsstoff og en flytende sammensetning av et kontaktklebemateriale med et løse- eller fortynningsmiddel, og fordamping av løse- eller fortynningsmidlet fra denne blanding, slik at det oppstår en matriks (a) av et homogent substrat i skikt- eller partikkelform, (ii) fremstilling av en flytende sammensetning som inneholder et løse- eller fortynningsmiddel og den ovenfor nevnte kontaktklebende sammensetning, som kan inneholde basiske grupper som er egnet for dannelse av den frie base fra basens salt, skiktpåføring av klebemiddel-sammensetningen til minst ett skikt som kan oppvise et hullområde av definert geometrisk form, og fordamping av løsemidlet eller fortynningsmidlet fra dette skikt, slik at det oppstår et skikt (b), (iii) laminering av matriksen (a) med skikt (b), (iv) påføring av det ovenfor nevnte bakskikt (c) og den ovenfor nevnte avtrekksfolie (d) på matriks (a) og skikt (b), slik at enten matriksen (a) eller et skikt av (b) som er gjennomtrengelig for den frie base er i direkte kontakt med avtrekksfolien (d), idet matriksen (a) som inneholder det virksomme stoff og minst ett skikt (b) oppviser en klebrighet som er tilstrekkelig til å feste plasteret på huden, slik at matriksen (a) inntil bearbeiding med sammensetningen (b) holdes under slike betingelser at det ovenfor nevnte salt ikke dekomponeres, idet fremgangsmåte-trinnene (i) og (ii) gjen-nomføres i hvilken som helst rekkefølge.