HU221594B

HU221594B - Tapasz illó, gyógyászatilag hatásos, bázisos anyagok bőrön keresztül történő bevitelére, valamint eljárás ennek előállítására

Info

Publication number: HU221594B
Application number: HU9501125A
Authority: HU
Inventors: Rainer Hoffmann; Walter Müller; Christa Nalbach; Günter Simon; Karin Wolter
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh. Und Co. Kg.
Priority date: 1992-10-22
Filing date: 1993-10-20
Publication date: 2002-11-28
Also published as: FI951887A0; EP0665745A1; JP3731016B2; DK0665745T3; CA2146645A1; KR950703939A; WO1994008571A3; EP0593807A1; NO951523D0; ATE165001T1; ZA937807B; ES2116572T3; FI112325B; YU48350B; PH30790A; CZ290122B6; IL107360A0; NO951523L; NZ257829A; MY109783A

Abstract

A találmány tárgya tapasz illó, gyógyászatilag hatásos, bázisosanyagok bőrön keresztül történő bevitelére, amely többelemesrendszerként van kialakítva, amely tartalmaz: (a) mátrixot, amelybenhatóanyagként az illó hatóanyagnak a fiziológiailag elfogadható sóivannak elosztva, ahol a mátrix tapadó ragasztót tartalmaz, (b) aszabad bázisnak sójából történő szabaddá tételére alkalmas tapadó-ragadó kompozíciót, amely aminocsoportokat tartalmaz, (c) az (a) és(b) alatti, diffúzióra képes anyagok számára áthatolhatatlanhátréteget és (d) az (a)-ban és (b)-ben lévő, diffúzióra képes anyagokszámára áthatolhatatlan lehúzófóliát, ahol a mátrix (a) vagy a (b)-neklegalább egy része – attól függően, hogy a mátrix (a) vagy a (b)-nek arésze a lehúzófóliával (d) érintkezésben van – a tapasznak a bőrhözvaló rögzítésére elegendő tapadóképességgel van ellátva és ahol (b)-nek mindegyik, a mátrix (a) és a lehúzófólia (d) között elrendezettrésze az illó hatóanyag vagy ennek egyik sójának vagy mindkettővonatkozásában áthatolhatóan van kiképezve, továbbá a mátrix (a) és a(b) részei lami- nálással vannak egyesítve és a laminálás időpontjábana só csak az (a)-ban, az aminocsoportok pedig csak a (b) részeibenvannak jelen. A találmány tárgya továbbá eljárás a találmány szerintitapasz előállítására, amelynek során (i) illó, gyógyászatilag hatásosanyag fiziológiailag elfogadható sójából és oldószert vagy hígítószerttartalmazó tapadó-- ragasztó anyag folyékony kompozíciójából keveréketállítanak elő és ezen keverékből az oldószert vagy hígítószertelpárologtatják, aminek során réteg vagy részecskék alakban homogénszubsztrátumot állítanak elő, (ii) oldószert vagy hígítószert,valamint a fentiekben megnevezett tapadó-ragasztó kompozícióttartalmazó, folyékony kompozíciót állítanak elő, ahol a tapadó-ragasztó kompozíció – sójából szabad bázis előállítására alkalmas –bázisos csoportokat tartalmazhat, a ragasztókompozíciót legalább egyrétegként rendezik el, amely meghatározott geometriai alakúlyuktartományt tartalmazhat, az oldó- vagy hígítószert – egy réteget(b) képezve – ezen rétegből elpárologtatják, (iii) a mátrixot (a) aréteggel (b) laminálással társítják, és (iv) a fentiekben megnevezetthátréteget (c) és a fentiekben megnevezett lehúzófóliát (d) a mátrixra(a) és rétegre (b) felviszik, aminek során vagy a mátrix (a) vagy a(b)-nek egy, a szabad bázis számára áteresztő rétege a lehúzófóliával(d) közvetlen érintkezésbe kerül, ahol a hatóanyaggal megtöltöttmátrix (a) és legalább egy réteg (b) a tapasznak a bőrhöz valórögzítésére elegendő ragadóképességgel rendelkezik és ahol a mátrixot(a) a kompozícióval (b) való feldolgozásig olyan feltételek alatttartják, hogy a fentiekben megnevezett só nem bomlik fel, és ahol az(i) és (ii) eljárási lépéseket tetszőleges sorrendben foganatosítják. ŕ

Description

A találmány tárgya továbbá eljárás a találmány szerinti tapasz előállítására, amelynek során (i) illó, gyógyászatilag hatásos anyag fiziológiailag elfogadható sójából és oldószert vagy hígítószert tartalmazó tapadó-ragasztó anyag folyékony kompozíciójából keveréket állítanak elő és ezen keverékből az oldószert vagy hígítószert elpárologtatják, aminek során réteg vagy részecskék alakban homogén szubsztrátumot állítanak elő, (ii) oldószert vagy hígítószert, valamint a fentiekben megnevezett tapadó-ragasztó kompozíciót tartalmazó, folyékony kompozíciót állítanak elő, ahol a tapadó-ragasztó kompozíció - sójából szabad bázis előállítására alkalmas - bázisos csoportokat tartalmazhat, a ragasztókompozíciót legalább egy rétegként rendezik el, amely meghatározott geometriai alakú lyuktartományt tartalmazhat, az oldó- vagy hígítószert - egy réteget (b) képezve - ezen rétegből elpárologtatják, (iii) a mátrixot (a) a réteggel (b) laminálással társítják, és (iv) a fentiekben megnevezett hátréteget (c) és a fentiekben megnevezett lehúzófóliát (d) a mátrixra (a) és réA leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 5 lap ábra)

HU 221 594 B1

HU 221 594 Bl vagy a (b)-nek egy, a szabad bázis számára áteresztő rétege a lehúzófóliával (d) közvetlen érintkezésbe kerül, ahol a hatóanyaggal megtöltött mátrix (a) és legalább egy réteg (b) a tapasznak a bőrhöz való rögzítésére elegendő ragadóképességgel rendelkezik és ahol a mátrixot (a) a kompozícióval (b) való feldolgozásig olyan feltételek alatt tartják, hogy a fentiekben megnevezett só nem bomlik fel, és ahol az (i) és (ii) eljárási lépéseket tetszőleges sorrendben foganatosítják.

A találmány tárgya tapasz illő, gyógyászatilag hatásos, bázisos anyagok bőrön keresztül történő bevitelére, valamint eljárás ennek előállítására. 5

Számos értékes, gyógyászatilag hatásos anyag bázisos jellegű. Ezen anyagok közül igen sok környezeti feltételek mellett illő. Így például deprenil, tolbuterol, propánok)!, bupranolol, arekolin, verapamil, metamfetamin és amfetaminil és különösen deprenil (szelegilin), amely 10 egy közismert vegyület a Parkinson-kór kezelésére.

Ismert továbbá, hogy a deprenilt vagy ennek valamelyik sóját orális bevitelre javasolják. De született olyan javaslat is, hogy ezen anyagokat bőrön keresztül adagolják (vigyék be), ilyen megoldást ismertet például 15 az US 4 861 800 és az US 4 868 218, valamint ezeknek megfelelő, EP 0 406 488 számú európai szabadalom, valamint a WO 89/09051 számú közzétételi irat

Az US 4 812 481 (EP 0 241 809) szerint a szelegilint amantadinnal együtt javasolják adagolni, amely 20 olyan kombinációt képez, amelynek szinergiás hatása van, éspedig orális, parenterális, rektális és vaginális adagolásra vagy a bőrre és a nyálkahártyára történő adagolásra [például oldatként, lottóként emulzióként, kenőcsként (unguentum), tapaszként stb. j alkalmas gyógy- 25 szerekben.

Az US A 3 797 494 lajstromszámú szabadalmi leírás gyógyászatilag hatásos anyagok bőrön keresztül történő bevitelére szolgáló tapaszt ismertet. Ebben az esetben nem illő hatóanyagokat alkalmaznak, amelyek- 30 nek szabaddá tételét ellenőrző eszközök segítségével az alkalmazás hosszabb időtartamán keresztül állítják be.

Itt például ellenőrző membránhoz vagy hatóanyagot tartalmazó mikrokapszulákhoz mikroporózus anyagot alkalmaznak. A mikroporózus anyag fajtája a hatóanyag 35 egyéni tulajdonságainak megfelelően van megválasztva és a pórusok névleges mérete 10 2,34 angström és 100 pm között van.

A bejelentő kísérletei alapján bebizonyosodott, hogy a WO 89/09051 számú közzétételi iratban leírt el- 40 járásmód teljes mértékben elégtelen, sőt hiányos. Ezen közzétételi iratban ismertetett példának megfelelően az alkotórészeket oldószerbe, például acetonba vagy etanolba adagolják és viszkózmasszává keverik össze. Ezen masszát hagyományos berendezés alkalmazású- 45 val alumíniumozott poliészterfóliára (23 pm vastagságú) kenik, úgyhogy vizes állapotban 0,2 mm vastagságú fólia keletkezik. A fóliát ezt követően 4-6 órán keresztül szobahőmérsékleten szárítják.

A bejelentő által végzett kísérletek azt mutatták ki, 50 hogy az így előállított termékben a hatóanyagnak egy lényeges része elpárolgás révén elvész, úgyhogy a termék végül a bevitt kiinduló mennyiségnél lényegesen kevesebb hatóanyagot tartalmaz. Ezenkívül az ismétlési kísérletek során létrehozott termékek egymástól lényegesen eltértek. Ezenkívül szakember számára nyilvánvaló, hogy műszaki és kereskedelmi szempontból a WO 89/09051 számú közzétételi iratban megadott 4-6 órás szárítás rendkívül hátrányos.

A találmány révén megoldandó feladat, hogy a technika állásához tartozó megoldások hátrányait kiküszöböljük és deprenil bőrön keresztül történő adagolására szabványosított minőségű tapaszt hozzunk létre.

A feladat megoldására iíló, gyógyászatilag hatásos, lúgos anyagok, előnyösen deprenil bevitelére olyan tapaszt hoztunk létre, amely többelemes rendszerként van kiképezve, amely tartalmaz:

(a) mátrixot, amelyben hatóanyagként az illő hatóanyagnak a fiziológiailag elfogadható sói vannak elosztva, ahol a mátrix tapadó ragasztót tartalmaz, (b) tapadó-ragadó kompozíciót, amely a szabad lúgnak a lúg sójából történő szabaddá tételére alkalmas aminocsoportokat tartalmaz, (c) az (a) és (b) alatti, diffúzióra képes anyagok számára áthatolhatatlan hátréteget és (d) az (a)-ban és (b)-ben lévő, diffúzióra képes anyagok számára áthatolhatatlan védő lehúzófóliát, ahol a mátrix (a) vagy a (b)-nek legalább egy része - attól függően, hogy a mátrix (a) vagy a (b)-nek a része a lehúzófóliával (d) érintkezésben van - a tapasznak a bőrhöz való rögzítésére elegendő tapadóképességgel rendelkezik és ahol (b)-nek mindegyik, a mátrix (a) és a lehúzófólia (d) között elrendezett része az illő hatóanyag, előnyösen deprenil vagy ennek egy sója vagy mindkettő vonatkozásában áthatolhatóan van kiképezve, továbbá a mátrix (a) és a (b) részei laminálással vannak egyesítve és a laminálás időpontjában a só csak az (a)-ban, az aminocsoportok pedig csak a (b) részeiben vannak jelen.

A tapasznak a találmány szerinti előállítási folyamata során az (a) elem a (b) elemmel történő feldolgozásáig olyan feltételek alatt van tartva, hogy a só nem bomlik fel, ahol (b)-nek minden egyes rétege az elem (a) és a lehúzófólia (d) között a hatóanyag számára áthatolható.

A találmány továbbá a fenti tapasz előállítására szolgáló eljárást javasol, amelynek során (i) illő, gyógyászatilag hatásos anyag fiziológiailag elfogadható sójából és oldószert vagy higitószert tartalmazó tapadó-ragasztó anyag folyékony kompozíciójából keveréket állítunk elő és ezen keverékből az oldószert vagy higitószert elpárologtatjuk, aminek során réteg vagy részecskék alakjában homogén szubsztrátumot állítunk elő,

HU 221 594 Bl (ii) oldószert vagy hígítószert, valamint a fentiekben megnevezett tapadó-ragasztó kompozíciót tartalmazó, folyékony kompozíciót állítunk elő, ahol a tapadó-ragasztó kompozíció - sójából szabad lúg előállítására alkalmas - lúgos csoportokat tartalmazhat, a ragasztókompozíciót legalább egy rétegként rendezzük el, amely meghatározott geometriai alakú lyuktartományt tartalmazhat, az oldó- vagy hígítószert - egy réteget (b) képezve - ezen rétegből elpárologtatjuk, (iii) a mátrixot (a) a réteggel (b) laminálással egyesítjük, és (iv) a Fentiekben megnevezett hátréteget (c) és a fentiekben megnevezett lehúzófóliát (d) a mátrixra (a) és rétegre (b) felvisszük, aminek során vagy a mátrix (a) vagy a (b)-ből egy, a szabad lúg számára áteresztő réteg a lehúzófóliával (d) közvetlen érintkezésbe kerül, ahol a hatóanyaggal megtöltött mátrix (a) és legalább egy réteg (b) a tapasznak a bőrhöz való rögzítésére elegendő ragadóképességgel rendelkezik és ahol a mátrixot (a) a kompozícióval (b) való feldolgozásig olyan feltételek alatt tartjuk, hogy a fentiekben megnevezett só nem bomlik fel, és ahol az (i) és (ii) eljárási lépéseket tetszőleges sorrendben foganatosítjuk.

A találmánynak egy további célja Parkinson-kórban vagy Alzheimer-kórban szenvedő betegek kezelésére való eljárás létrehozása, amely a betegeknek a fentiekben leírt tapasszal való kezelését foglalja magában.

A találmány szerinti tapaszokhoz alkalmas hatóanyagok például a tolbuterol, propanolol, arekolin, verapamil, metamfetamin, amfetaminil, klenbuterol, gallopamil és előnyösen deprenil, valamint más, szakember számára ismert anyagok.

A mátrix kiinduláskor vagy tárolás után a só helyett vagy a sóhoz kiegészítésképpen a szabad lúgot is tartalmazhatja, viszont előnyös, ha kiinduláskor a hatóanyagnak legalább egy része, előnyösen a hatóanyag teljes mennyisége, egy fiziológiailag elfogadható só alakjában van jelen, mint például hidrogén-fumarát, hidrogén-malonát vagy hidrogén-szukcinát vagy egy minerálsav sójaként mint szulfát, foszfát, különösen hidrogén-halogeniddel képzett só, különösen hidroklorid vagy hidrobromid. Amennyiben sót alkalmazunk, ebben az esetben ennek diffúzióra való képessége hagyományos oldódást közvetítő, mint például glícerol, 1,2-propandiol, dietilénglikolból való monometíl- vagy monoetil-éter, 2oktil-dodekanol, szorbitol-laurát, -palmitát, -sztearát vagy -oleát, Cg/C₁₀-etoxilezett gliceridek és etoxilezett oleingliceridek alkalmazásával növelhető.

A hatóanyag szabad (lúgos) formában a (b) elemben egyedül vagy az (a) mátrixhoz járulékosan lehet jelen. A (b) elem aminotartalmú polimerizálható monomerből vagy adhezív polimert és lúgot tartalmazó keverékből vagy ezekből kombinált összetételből állhat. Alkalmas lúg lehet például egy nem illő amin, mint például az amino-alkoholok, például mono- és dietil-amin, különösen előnyösen viszont egy aminotartalmú polimer. A (b) lúgos csoportjai a szabad lúgnak az (a) rétegből való szabaddá tételére szolgálnak.

A (b) elem egyetlenegy réteget vagy több, különösen két vagy három réteget tartalmazhat, amelyek közül egy vagy több lúgos. A (b) elem szintén kör alakú lehet és a mátrixot (a) körülvehet! és ezt lehetőség szerint a hátréteg oldala felé lefedheti. Másképpen kifejezve a mátrix (a) egy oldalt kivéve minden oldalról a (b) elemmel lehet körülvéve, ahol a fennmaradó oldal az (a) elem ragasztóaktivitásának segítségével a bőrhöz való rögzítésére alkalmasan van kiképezve. Előnyös, ha a mátrix (a) a (b) két rétege között laminálva van.

Egy előnyös kiviteli példa esetén egy réteg (b) a mátrix (a) egyik oldalán és egy másik réteg (b) a mátrix (a) másik oldalán van elrendezve. Ebben az esetben azon réteg (b), amely a lehúzófóliához (d) közelebb helyezkedik el, gyakran nagyobb tapadóképességgel és kisebb amintartalommal rendelkezik, mint a lehúzófóliától (d) távolabb elhelyezkedő réteg (b). Egy előnyös kiviteli alak esetén a (b) elem a lehúzófóliával (d) közvetlen érintkezésben van.

Amennyiben a hatóanyag deprenil, úgy ez előnyösen L alakban van jelen. Ez a hatóanyag rendszerint tapaszonként - szabad lúgként számítva - hozzávetőlegesen 5-75, előnyösen hozzávetőlegesen 10-15 mg mennyiségben van jelen, ahol a tapasz mérete hozzávetőlegesen 10-25, előnyösen hozzávetőlegesen 12-20 cm²-t kitevő tartományba esik. Az egyéb hatóanyagok mennyisége hatásos dózisuktól függ és tág határokon, például a fentieken megadott határértékeken belül változhat.

A (b) elem a hatóanyagok permeációjának, eloszlásának és/vagy penetrációjának javítására járulékos anyagokat tartalmazhat. Alkalmas permeációjavító anyagok például a fentiekben oldószerként említett anyagok. Ezenkívül más, hagyományos hatásjavító szerek is alkalmazhatók, mint például [CH₃(CH₂)_mCOO]_nR képlettel kifejezhető észterek, ahol m 8-tól 16-ig, előnyösen 8-tól 12-ig teijedő egész szám, n 1-gyel vagy 2-vel, előnyösen 1-gyel egyenlő, R pedig rövid szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely két hidroxilcsoportig terjedően lehet helyettesítve, vagy egy ilyen észterből vagy metil-laurátból és dietilénglikol-monometil vagy -monoetil-éterből álló keverék. Előnyösek az olyan észterek, mint a laurinsavnak a rövid szénláncú, 1-3 szénatomos alkil-észterei, mint például a propilénglikol-monolaurát (PGML). Más alkalmas hatásfokozó szerek például a laurinsav, kaprinsav, olajsav, glicerin-oleát, hosszabb szénláncú alkoholok, mint dodekanol, undekanol, oktanol, karbonsavak észterei, amelyekben az alkoholos összetevő egy polietoxilezett alkohol lehet, dikarbonsavak diészterei, mint di-n-butil-adipát és trigliceridek, különösen közepes lánchosszúságú kapril/kaprinsav trigliceridei vagy kókuszolaj, több vegyértékű alkoholok, például glícerol és 1,2-propándiol, amelyek polietilénglikolokkal vannak éterezve.

Az (a) elemek és/vagy (b) elemek ezenkívül járulékos hatóanyagokat is tartalmazhatnak, például deprenillel együtt amantadint és/vagy más anyagokat, mint például színezőanyagokat, ízanyagokat és konzerválószereket, töltőanyagokat stb.

HU 221 594 Β1

Az (a) és (b) elemek elrendezése vonatkozásában számos variáció létezhet. Egy előnyös kiviteli alak esetén a (b) elem a (c) hátréteggel közvetlen érintkezésben vaa A (c) hátréteg és/vagy a (d) lehúzófólia poliészterfóliát tartalmazhat, amely aluminiumozott lehef vagy egy szinteti- 5 kus gyanta, mint például polipropilén, nejlon, polikapralaktán aluminiumozott fóháját vagy szilikonfóliát.

A tapasz össztömege hozzávetőlegesen 0,05 és 10, előnyösen hozzávetőlegesen 0,1 és 5 g közötti tartományba eshet, míg a tapasz vastagsága hozzávetőlege- 10 sen 0,1 és 10, előnyösen hozzávetőlegesen 0,5 és 5 mm közötti tartományban lehet.

A találmányt az alábbiakban a mellékelt rajz alapján részletesebben is ismertetjük, ahol a rajzon az

1. ábrán egy találmány szerinti tapasz keresztmet- 15 szete, a

2. ábrán a találmány szerint kialakított tapasz másik kiviteli alakjának keresztmetszete, a

3. ábrán egy találmány szerinti tapasz további kiviteli alakjának keresztmetszete, amely- 20 nél a (b) elem a hátréteggel határosán és a mátrix (a) a (b) elem és a lehúzófólia között van elrendezve, a

4. ábrán a találmány szerinti tapasz egy további kiviteli alakjának keresztmetszete, 25 amelynél a (b) elem és az (a) mátrix helyzete a 3. ábrához képest egymással fel van cserélve, az

5. ábrán a találmány szerinti tapasz egy további kiviteli alakjának keresztmetszete, 30 amelynél a (b) elem az (a) mátrixot körülveszi és ezt a hátréteg felé lefedi, a

6. ábrán a tapasznak az 5. ábrán jelölt X és Y közötti vonal mentén vett felülnézete, a

7. ábrán és a 35

8. ábrán az 5. és 6. ábrán bemutatott kiviteli alakokhoz hasonló kiviteli alakok, ahol viszont az (a) mátrix és a (b) elem helyzete fel van cserélve, a

9. ábrán az 5. ábra szerinti mátrixrész különböző 40 felülnézetei az X és Y közötti vonal mentén, illetve a (b) elem részei, a

10. ábrán az 1. ábra szerinti, „hőkezelt” tapasz in vitro adagolásának görbéje az ismert, rotációs hengert alkalmazó eljárás szerint, 45 és a

11. ábrán az 1. ábra szerinti, „hőkezelt” tapasz vonatkozásában egérbőrőn való penetráció in vitro kísérletének görbéje látható.

A 10. és 11. ábrán látható görbék három 50 kísérlet átlagolt eredményeit mutatják

Az alábbiakban részletesebben ismertetjük az ábrákat. Az 1. ábrán látható egy találmány szerint kialakított tapasz, amely egy újra leszedhető 40 lehúzófóliával van ellátva, amelyhez (b) elem 41 rétege tapad, amely 55 kiindulási állapotban hatóanyagot nem tartalmaz.

A 41 réteghez az (a) mátrix 42 rétege tapad, amely hatóanyagot só alakjában tartalmaz. A 42 réteg a (b) elemnek egy adhezív 43 rétegét hordozza, amely egy nem áteresztő (c) 44 hátréteghez tapad. 60

A 2. ábrán bemutatott kiviteli példa esetén az (a) mátrix 42 rétege és a (b) elem 43 rétege egymással fel van cserélve, viszont szükség van arra, hogy a 42 réteg a 44 hátréteghez tapadjon, vagy a vele szervesen összefüggő ragasztóképessége vagy egy hozzáadagolt ragasztó (az ábrán nem szerepel) révén.

Az 5-9. ábrákon bemutatott kiviteli alak esetén a (b) elem az (a) mátrixot a hátréteg felőli oldalon lefedi, az (a) mátrix viszont közvetlen érintkezésben is lehet a hátréteggel. Ezen kiviteli alaknak egy sajátos jellemzője, hogy a (b) elemnek egy része - mely a bőrhöz való megfelelő hozzátapadás biztosítására képes az (a) mátrixot veszi körül. Az (a) mátrix különböző alakokkal lehet kiképezve, például a 6. ábra szerinti alakkal vagy a 9B-J. ábrákon bemutatott alakokkal (a 9A. ábra szerinti alak azonos a 6. ábrán bemutatott alakkal).

A találmányt az alábbiakban példák kapcsán részletesebben is ismertetjük.

1. példa

1.1 Egy oldószeren alapuló, nem térhálósodó akrilátbázisú tapadó ragasztót, amely etil-acetátban (kereskedelmi neve: DURO-TAK 280-2287) oldható és 50-52% szilárd anyagot tartalmaz és amelynek 25 °C hőmérsékleten mért viszkozitása 10 000-24 000 mPa st tesz ki, 50 tömeg%-os koncentrációval etil-acetátban oldunk. Ezen oldatból 800 g-ot 2000 g deprenil-hidrokloriddal és 3700 g etil-acetáttal egyesítünk és diszperziót hozunk létre. Az akrilátpolimer-oldatból járulékosan hozzávetőlegesen 7200 g-ot keverés é& felmelegítés alatt a diszperzióhoz hozzáadunk, majd 1400 g etil-acetátot elpárologtatunk.

1.2 Ettől elkülönítve dimetil-amino-etil-metakrilátból és semleges metakrilsav-észterekből (kereskedelmi neve: eudragit E), például alkil-alkoholoknak 1-4 szénatomos észtereiből, mint metil-, etil-, izopropil- és különböző butil- (η-, szék-, izo-, tere-,) és hcxilészterből, álló kopolimerből 3200 g-ot 3200 g metiletil-ketonban oldunk. Ezt követően öntérhálósodó, akrilbázisú tapadó ragasztóból (kereskedelmi neve: DURO-TAK 280-2516) 22 800 g-ot hozzáadunk, amelynek 64% etil-acetátból, 25% etanolból, 9% heptánból és 2% metanolból álló oldószerkeverékben mért szilárdanyag-tartalma 41 -43% és 25 °C hőmérsékleten mért viszkozitása 3000-7000 Mpas.

1.3 Az 1.2 szerinti oldatot egy első, újra lehúzható fóliára visszük fel, az oldószert addig párologtatjuk, míg 64 g/m² szilárdanyag-tartalom alakul ki. Az első fólia réteggel bevont oldalát 15 pm vastag poliészterből álló (c) hátrétegre visszük fel.

1.4 Ettől elkülönítve az 1.1 szerinti diszperziót 62 g/m² nem illó anyagot tartalmazó mennyiségben réteg alakjában egy második, újra lehúzható fóliára visszük fel. Az oldószert elpárologtatjuk. A második fólia bevonatát az első fóliának az 1.3 szerinti terméktől való eltávolítása után a poliészterből való (c) hátréteg bevont oldalára visszük fel. A közbenső termék ebben a fázisban egy poliészterből való hátréteget, egy deprenilt nem tartalmazó lúgos polimerréteget, egy

HU 221 594 Bl deprenilt tartalmazó polimerréteget és az ideiglenes második fóliát tartalmazza.

7.5 Az 1.2 szerinti oldatot réteg alakjában lehúzófóliára (200 pm vastag poliészterréteg) visszük fel, ami g/m² nem illó anyagot eredményez. Az illó anyagok 5 elpárolgása után a fennmaradó anyagra egy harmadik, újra lehúzható fóliát helyezünk.

1.6 Az 1 -4-ből való ideiglenes második fóliát és az 1.5-ból való harmadik fóliát eltávolítjuk és a fennmaradó anyagot lamináljuk. Az így nyert terméket az l.ábra 10 mutatja.

A terméket 41 x41 mm méretű tapaszokra vágjuk és csomagoljuk. A tapaszok néhány hetes tárolás után felhasználásra alkalmassá válnak. A tárolás időtartama az alkalmazott tárolási hőmérséklettől függ. Az ilyen jellegű termékek lényegében egyformák és lényegében a teljes, kiinduláskor bevitt hatóanyag-mennyiséget tartalmazzák.

Általában hasonló módon állíthatók elő a 2., 3. és 4. ábrán látható termékek.

A 3. és 4. ábrán bemutatott termékek az alábbiak szerint állíthatók elő:

A két, 42, 43 réteget hasonlóképpen állítjuk elő, mint az 1. és 2. ábrán bemutatott tennék esetében, és az így létrehozott rendszer továbbkezelése során ugyanúgy járunk el, mint ahogy a fentiekben az 1. ábra kapcsán már ismertettük.

Az 5. és 7. ábrán bemutatott termékek hasonlóképpen állíthatók elő, mint ahogy a 3. és 4. ábrák kapcsán a fentiekben már leírtuk. A két réteget viszont úgy kombináljuk, hogy az 5. ábra szerinti kiviteli példánál a hatóanyaggal töltött mátrixot és a 7. álra szerinti kiviteli alaknál a tapadó-ragasztó (b) elemet a 9A-J. ábrákon bemutatott geometriai alakok egyike szerint kistancoljuk. Az így kapott terméket az 5. ábra szerinti kiviteli példa esetén a tapadó-ragasztó (b) elemmel és a 7. ábra szerinti kiviteli példa esetén az (a) mátrixszal lamináljuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Tapasz illó, gyógyászatilag hatásos, bázisos anyagok bőrön keresztül történő bevitelére, amely többelemes rendszerként van kialakítva, amely tartalmaz:

(a) mátrixot, amelyben hatóanyagként az illó hatóanyagnak a fiziológiailag elfogadható sói vannak elosztva, ahol a mátrix tapadó ragasztót tartalmaz, (b) a szabad bázisnak sójából történő szabaddá tételére alkalmas tapadó-ragadó kompozíciót, amely aminocsoportokat tartalmaz, (c) az (a) és (b) alatti, diffúzióra képes anyagok számára áthatolhatatlan hátréteget és (d) az (a)-ban és (b)-ben lévő, diffúzióra képes anyagok számára áthatolhatatlan lehúzófóliát, ahol a mátrix (a) vagy a (b)-nek legalább egy része - attól függően, hogy a mátrix (a) vagy a (b)-nek a része a lehúzófóliával (d) érintkezésben van - a tapasznak a bőrhöz való rögzítésére elegendő tapadóképességgel van ellátva és ahol (b)-nek mindegyik, a mátrix (a) és a lehúzófólia (d) között elrendezett része az illó hatóanyag vagy ennek egyik sójának vagy mindkettő vonatkozásában áthatolhatóan van kiképezve, továbbá a mátrix (a) és a (b) részei laminálással vannak társítva és a laminálás időpontjában a só csak az (a)-ban, az aminocsoportok pedig csak a (b) részeiben vannak jelen.
2. Az 1. igénypont szerinti tapasz, azzal jellemezve, hogy az (a) vagy (b) vagy mindkettő a hatóanyagot járulékosan szabad bázis alakjában tartalmazza.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti tapasz, azzal jellemezve, hogy a só hidrokloridot vagy hidrobromidot vagy mindkettőt tartalmaz.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti tapasz, azzal jellemezve, hogy a mátrix (a) a fiziológiailag elfogadható só számára oldódást közvetítő szert vagy per15 meációt javító szert vagy mindkettőt tartalmaz.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti tapasz, azzal jellemezve, hogy a deprenil hatóanyag előnyösen L formában van jelen, ahol a deprenil összetevő - deprenilbázisra számítva - előnyösen körülbelül 5 és körül20 belül 75 mg közötti mennyiségben van jelen.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti tapasz, azza/ jellemezve, hogy az elem (b) nagyszámú réteget tartalmaz, előnyösen 2-3 rétegből áll, amelyek közül legalább egy bázisos csoportokat tartalmaz, ahol az mát25 rix (a) célszerűen az elem (b) két rétege között van laminálva, amely rétegek közül előnyösen az egyik réteg (B_t) a lehúzófólián (d) és egy másik réteg (B₂) a hátrétegen (c) van elrendezve, ahol az egyik réteg (B,) nagyobb ragasztóaktivitással rendelkezik, mint a másik ré30 teg (B₂), és ahol azon réteg (b), amely a lehúzófóliához (d) közelebb van, előnyösen kisebb mennyisében tartalmaz lúgos csoportokat, mint azon réteg (b), amely a lehúzófóliától (d) távolabb helyezkedik el.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti tapasz,

35 azzal jellemezve, hogy a mátrix (a) tapadó ragasztót tartalmaz, továbbá az elem (a) előnyösen vagy egy oldal kivételével minden oldalról az elemmel (b) van körülvéve, ahol a fennmaradó oldal az elem (a) ragasztóaktivitásának segítségével a bőrre való rögzítésére alkalma40 san van kiképezve, vagy az elemmel (b) úgy van körülvéve, hogy a mátrix (a) a hátréteggel (c) közvetlen érintkezésben van.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti tapasz, azzal jellemezve, hogy az elem (b) adhezív polimert tar45 talmaz, amely aminocsoportokat tartalmaz, amelyek a szabad bázisnak a sóból való szabaddá tételére alkalmas lúgos csoportokat képeznek, ahol továbbá az elem (b) célszerűen közvetlen érintkezésben van a lehúzófóliával (d), továbbá a hátréteg (c) és a lehúzófólia (d) kö50 zül legalább egy, előnyösen egy fólia műgyanta fóliát, különösen aluminiumozott fóliát tartalmaz, a műgyanta fólia pedig előnyösen poliészterből áll.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti tapasz, azzal jellemezve, hogy a bőrrel való érintkeztetésre al55 kalmas tapasz mérete hozzávetőlegesen 10 és hozzávetőlegesen 25 cm² között van.
10. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti tapasz előállítására, amelynek során (i) illő, gyógyászatilag hatásos anyag fiziológiailag el60 fogadható sójából és oldószert vagy hígítószert tarBl

HU 221 594 Bl talmazó tapadó-ragasztó anyag folyékony kompozíciójából keveréket állítunk elő és ezen keverékből az oldószert vagy hígítószert elpárologtatjuk, aminek során réteg vagy részecskék alakban homogén szubsztrátumot állítunk elő, (ii) oldószert vagy hígítószert, valamint a fentiekben megnevezett tapadó-ragasztó kompozíciót tartalmazó, folyékony kompozíciót állítunk elő, ahol a tapadó-ragasztó kompozíció - sójából szabad bázis előállítására alkalmas - bázisos csoportokat tartalmazhat, a ragasztókompozíciót legalább egy rétegként rendezzük el, amely meghatározott geometriai alakú lyuktartományt tartalmazhat, az oldó- vagy hígítószert - egy réteget (b) képezve - ezen rétegből elpárologtatjuk, (iii) a mátrixot (a) a réteggel (b) laminálással összetársitjuk, és (iv) a fentiekben megnevezett hátréteget (c) és a fentiekben megnevezett lehúzófóliát (d) a mátrixra (a) és rétegre (b) felvisszük, aminek során vagy a mátrix (a) vagy a (b)-ből egy, a szabad bázis számára áteresztő réteg a lehúzófóliával (d) közvetlen érintkezésbe kerül, ahol a hatóanyaggal megtöltött mátrix (a) és legalább egy réteg (b) a tapasznak a bőrhöz való rögzítésére elegendő tagadóképességgel rendelkezik és ahol a mátrixot (a) a kompozícióval (b) való feldolgozásig a fentiekben megnevezett só felbomlását megakadályozó feltételek alatt tartjuk, és ahol az (i) és (ii) eljárási lépéseket tetszőleges sorrendben foganatosítjuk.