TWI435737B - 經皮遞送醫藥化合物的方法及其組成物 - Google Patents

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Description

經皮遞送醫藥化合物的方法及其組成物
本發明係關於一可經皮遞送之具藥物活性的醫藥化合物的方法及其組合物。
本申請案主張受益於2008年5月30日提出之美國臨性申請案(案號：61/129,015)之權益，並囊括於此處以參考(於2009年已成為正式申請案)。
經皮膚遞送醫藥活性成分可藉由含黏膠基質之皮膚滲透貼布達成。皮膚滲透貼布藉由貼敷於皮膚後可用以治療各類疾病。皮膚滲透貼布可由三層結構所構成：a)一背面層、b)一藥物/黏膠層、與c)一釋放層。
在將皮膚滲透貼布貼敷於施用者皮膚前，需先剝離釋放層以暴露出藥物/黏膠層。該藥物/黏膠層緊密黏著於背面層，隨後將此藥物/黏膠層貼敷於皮膚後並輕壓背面層以確定此皮膚滲透貼布緊密黏於皮膚上。
皮膚滲透貼布配方的效用常因活性成份的皮膚滲透性差而降低。醫藥活性成分之皮膚滲透性主要受皮膚最外層之角質層所影響。於恆定狀況下皮膚滲透性可以Fick的第一定律作最佳闡示：J=P x C/h 等式一其中J為恆定狀況下皮膚的滲透率(permeation flux)，P為滲透物之滲透率，C為起始濃度，h為皮膚厚度。
即使提供於活體狀況下可達成所希望之藥理反應的足量濃度，然而皮膚的低滲透率通常會阻礙藥物穿透病人皮膚。皮膚的穿透可由以下方式強 化，如a.增進皮膚對藥物的滲透率；b.增進藥物於皮膚之擴散；c.增進藥物於皮膚之溶解率。這些技術可使候選藥物穿透病人皮膚並進入血流中，改善藥物效力，並使該藥物成為經皮遞送之潛力候選藥物。
種種專利及文獻探討過可藉由併入皮膚滲透強化物用以增加藥物於皮膚之滲透率。這些強化物滲透入皮膚以反向降低皮膚之屏障阻力。許多化合物包括二甲基亞碸(dimethylsulphoxide，DMSO)、氮酮(Azone(n-dodecyl-cyclazacycloheptan-2-one))、2-吡咯酮.(2-pyrrolidone)、乙醇(ethanol)、正葵醇(decanol)、丙烯乙二醇(propylene glycol)、介面活性劑(surfactants)與萜類化合物(terpenes)等，已被評估其強化穿透活性。許多皮膚滲透強化物其活性潛力位置與模式已被找出，如細胞間脂質基質其中的促進劑(accelerants)可能會破壞該包裝結構單位-細胞間角質蛋白功能區或於膜內藉由作為該滲透物的溶劑，以增加藥物滲入組織。
有專利及文獻探討過併入化學藥品以增加藥物於貼布與皮膚之溶解率。例如丙烯乙二醇、乙醇、以及月桂醇乳酸酯(lauryl lactate)、月桂基乙二醇(lauryl glycol)可作為助溶劑。
然而，由於皮膚滲透強化物可能刺激皮膚，因此，對於具有高皮膚滲透率的皮膚滲透貼布有需要使用其他方法以增加皮膚滲透性。
本發明針對一可經皮遞送之具藥物活性的醫藥化合物的方法及其組合物。在部分實施例中，於皮膚貼布中以加入不具藥物活性之成分取代部分黏膠配方，可增加醫藥化合物滲透皮膚的速率。
特別是指一種皮膚滲透貼布，此貼布含有一背面層；一黏膠藥物基質，其中含有一醫藥活性成分與至少一種醫藥非活性成分，與一釋放層。一種製備貼布/片的方法：包含混合一預定量的至少一種醫藥活性成分與一預定量的至少一種醫藥非活性成分，使成一混合物；將該混合物加入一含有黏膠劑的溶液中；混合該溶液至成均質狀；將該均質溶液覆於一釋放層上後再將其製成皮膚滲透貼布。
前述各項，以及附加目的、特徵、與本發明之優點將於後續伴隨的參考圖示的詳細敘述中更為明確。
本發明之可行實施例係關於經皮遞送醫藥活性化合物的方法及其組合物。其中令人驚訝地發現，若於一皮膚滲透貼布配方中加入醫藥非活性成分以取代部分黏膠劑，可以增加這些醫藥活性化合物的皮膚滲透率。
如此處所用，名詞「皮膚滲透貼布」係指一醫藥黏膠組合物，該醫藥黏膠組合物可貼覆於皮膚上以區域性遞送一劑藥物，及/或將該藥物傳遞至血流中。於部分實施例中，該皮膚滲透貼布由三層結構所構成：一背面層、一藥物/黏膠基質、與一釋放層。
背面層可由任何適當材料所製成，該適當材料係對於使用於藥物/黏膠基質之成分不具通透性，且當貼敷於皮膚上時可以隔絕滲透貼布與環境。適當的背面層材料包含，但不限於以下可購得之聚酯纖維片狀薄膜材料：如由3M所銷售之Scotchpak 9733背面薄膜。
於一些實施例中，該釋放層可由以TeflonTM 或矽(Silicon)塗覆於一邊的聚酯纖維薄片，如此可以輕易與黏膠劑分離。皮膚滲透貼布固定於皮膚之前，先將釋放層自藥物/黏膠基質撥開以使藥物/黏膠基質暴露出。於一些實施例中，用於製備釋放封套之材料可以是市面上可購得的塗覆薄層，該薄層可為塗覆含氟聚合物(fluoropolymer)的聚酯纖維薄膜，如3M所販售的Scotchpak 1022。
藥物/黏膠基質可含有具藥物活性化合物混入至少一種黏膠劑。該醫藥活性成分可被溶解、散佈、懸浮或以其他方式分布於黏膠劑中。於一些實施例中，該醫藥活性成分均勻的散佈於黏膠劑中。該藥物/黏膠基質可以包夾於釋放層與背面層以構成一皮膚滲透貼布。
適當的黏膠劑包含，但不限於聚異丁烯(polyisobutylene)、聚丙烯酸酯(polyacrylate)、矽橡膠(silicon elastomers)及其組合。於一些實施例中，黏膠劑為聚異丁烯、聚丙烯酸酯或矽橡膠。聚丙烯酸酯是市面上可購得的如Cytec的Gelva 737、Gelva 788，或國民澱粉化學股份有限公司(National starch and Chemicals)之Dura-Tak溶液如Dura-Tak 87-2852或Dura-Tak 87-2287。這些黏膠劑可以溶液形式取得。其中用以溶解該黏膠劑之有機溶劑須於製造過程中揮發。
於一些實施例中，該黏膠劑為對壓力敏感之黏膠劑。例如，一適用於貼布之壓力敏感黏膠劑為聚丙烯酸酯。聚丙烯酸酯膠黏劑是用以協助貼布貼覆於皮膚上維持一段適當時間。本領域所熟知之技術，其他適當的壓力敏感黏膠劑也可應用於本發明。
該藥物/黏膠基質(層)之黏膠劑可含有非活性成分。於一皮膚滲透貼布配方中加入醫藥非活性成分以取代部分黏膠劑，令人驚人地發現可以增加這些醫藥活性化合物的皮膚滲透率。於本發明的實施例中，不具化學或藥物活性材料可被加入皮膚滲透貼布中以取代部分的黏膠劑，因而增加醫藥活性成分於黏膠劑中的濃度。藉此方式可增進醫藥活性成分的皮膚滲透率。
根據Fick的第一定律(上述之等式一)，滲透率是與滲透物之起始濃度成正比。於開發滲透貼布配方的過程中，儘可能想要將攜帶者如黏膠劑中的醫藥活性成分濃度增加至最大。若黏膠劑中的醫藥活性成分之溶解度過高，則需要加入高量的醫藥活性成分以達到飽和。在這個狀況下，不僅需加入大量的藥物，且將有大部分的活性成分因在一段時間內殘留於黏膠劑中而無法滲透導致浪費。
於本發明現在的實施例中，加入醫藥非活性成分以取代部分黏膠劑。該醫藥非活性成分可被加入並散佈於黏膠劑溶液中，常可為均質狀。此混合物可覆被於一聚酯纖維薄膜並乾燥以揮發溶解黏膠劑的有機溶劑。
本發明中，該黏膠劑為一連續相且該醫藥非活性成分為一不連續相。該醫藥非活性成分後續並不會與醫藥活性成分作用。該醫藥活性成分之濃度於連續相、黏膠劑中是增加的。因為若黏膠劑中醫藥活性成分之C(等式一中的濃度)於同樣填充下是增加，則該醫藥活性成分的皮膚滲透率是也增加的。
於一些實施例中，該醫藥非活性成分可選自由滑石粉、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、二氧化鈦(titanium dioxide)、矽膠、澱粉、二氧化矽(silicon dioxide)或山梨醣醇(sorbitol)。二氧化矽的量可佔重量約0.2%至約5%。如此處所言，「約」是指所示數字正負10%。
二氧化矽的較佳濃度範圍是佔重量的1%至3%。其他醫藥不活性成分的量佔重量的20-75%。較佳者，其他醫藥不活性成分的量是佔重量的40-65%。於一些實施例中，此處所用之百分比係指佔該黏膠劑/藥物基質的重量百分比。
該醫藥活性成分可以是藥物、維他命、或其他藥學可接受之組成，並於施用於哺乳動物(例如人類)具有至少一種療效。該醫藥活性成分在一些實施例中，於皮膚滲透貼布的黏膠劑內具有高溶解度。
在一些實施例中，該醫藥活性成分於其基礎形式是一種化合物。化合物於其基礎形式可以是油或以結晶形式存在，並且可高度溶於黏膠劑(如丙烯酸酯)。例如，利多卡因(lidocaine)與奧昔布寧(oxybutynin)於其基礎形式分別顯示低熔點於68與57℃。卡巴拉汀(rivastigmine)於室溫下呈油狀。托特羅定(tolterodine)於室溫下其基礎形式呈黏綢狀。這些成分於丙烯酸酯黏膠劑的溶解度大於10%。因此，在一些實施例中，這些化學物可利用此處所揭示之組成與方法被傳遞滲透入皮膚。在一些實施例中，該藥物黏膠基質所使用之藥物具有低熔點。
在一些實施例中，該醫藥活性成分為利多卡因(lidocaine)、托特羅定(tolterodine)、奧昔布寧(oxybutynin)或卡巴拉汀(rivastigmine)，這些均可溶於黏膠劑。該醫藥活性成分之量於黏膠劑佔重量範圍約1%至約10%。較佳者，該醫藥活性成分之量佔黏膠劑重量約3%至約6%。
該醫藥活性成分可以是，但不限於：止痛藥(analgesics)、抗發炎藥、抗精神病劑(antipsychotics)、抗發熱劑、抗生素、抗菌劑、厭食(anorexics)、抗組織胺(antihistamine)、抗氣喘劑(antiasthmatics)、抗利尿劑(antidiuretics)、抗偏頭痛劑(antimigraine agents)、抗痙攣藥(antispasmodics)、鎮靜劑(sedatives)、抗過動劑(antihyperactives)、抗高血壓劑(antihypertensives)、抗焦慮劑(tranquilizers)、解除充血劑(decongestants)、高血壓藥(betablockers)與其組合。其他代表範例包含抗發炎藥劑，如醋氯芬酸(aceclofenac)、雙氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬(flubiprofen)、舒林達酸(sulindac)與塞來西布(celecoxib)；止痛劑如醋氨酚(acetaminophen)與阿斯匹靈(aspirin)；治療勃起困難的藥物如威而鋼(sildenafil)與阿樸嗎啡(apomorphine)；抗偏頭痛劑如舒馬曲坦(sumatriptan)與麥角鹼(ergotamine)；抗副交感神經藥劑如莨菪鹼氫溴酸鹽(scopolamine hydrobromide)；抗組織胺劑如樂雷塔定(loratadine)、非索芬那定(fexofenadine)與西替(cetirizine)；心血管藥如硝化甘油(nitroglycerine)與二硝酸異山梨醇(isosorbide dinitrate)；抗利尿劑如弗西邁(furocemide)與螺環固醇內酮(spironolactone)；抗高血壓劑如尼摩待平(nimodipine)、普潘奈(propranolol)、安洛待平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、尼菲迪平(nifedipine)、卡托普利乙酯(captoprile)、雷米普利(ramiprile)、阿廷諾(atenolol)與迪太贊(diltiazem)；降血脂藥如洛伐司他汀(lovastatine)、辛維司汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atrovastatin)與普伐他丁(pravastatin)；抗潰瘍藥如希美替定(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、啡莫替定(famotidine)、奧美拉唑(omeprazole)與蘭索拉唑(lansoprazol)；止吐劑(antiemetics)如鹽酸美克洛嗪(meclizine hydrochloride)、恩丹西酮(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、雷莫司瓊(ramosetron)與托烷司瓊(tropisetron)；抗氣喘劑如胺非林(aminophylline)、茶葉鹼(theophylline)、特布他林(terbutaline)、酚丙喘寧(fenoterol)、福莫特洛(formoterol)與酮替芬(ketotifen)；抗精神病劑如可那氮平(clonazepam)、奧氮平(olanzapine)與利螺環酮(risperidone)；抗憂鬱劑如米氮平(mirtazapine)、氟西汀(fluoxetine)與舍曲林(sertraline)；維他命如B1、B3、B6、B12與C；抗血栓劑磺吡酮(sulfinpyrazone)、與噻氯匹定(ticlopidine)；化療藥劑氯絲菌素(cefaclor)、巴氨西林(bacampicillin)、美坐磺胺(sulfamethoxazole)與利福平(rifampicin)；賀爾蒙如迪皮質醇(dexamethasone)、與甲基睪固酮(methyltestosterone)；驅蟲劑如六氫吡(piperazine)、依維菌素(ivermectine)與美苯噠唑(mebendazole)；與抗糖尿藥如阿卡波糖(acarbose)、格列齊特(gliclazid)與格列吡嗪(glipizid)；治療愛滋海默症藥如美金胺(memantin)、多奈呱齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、氫溴酸加蘭他敏(galantamine hydrobromide)、卡巴拉汀(rivastigmine)；治療帕金森氏症的藥物如普拉克索(pramipexole)；治療疼痛藥劑如三氮二氮平(alprazolam)、坦索羅辛(tamsolosin)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、芬坦妮(fentanyl)；賀爾蒙、醋酸環妊酮(cyproterone acetate)、氧甲氫龍(oxadralone)；抗高血壓藥如可樂定(clonidine)；神經系統成癮性藥物(psychostimulants)如莫達非尼(modafinil)；治療胃灼熱藥物蘭索拉唑(lanzoprazole)。於此領域所熟知之技術，以上任一化合物可用於此處所描述之皮膚滲透貼布，只要該化合物可以成功地散佈於該膠黏劑。
在一些實施例中，藥物/黏膠基質中之的黏膠劑與醫藥活性成分之重量比例從約9：1至約9.9：0.1(w/w)。例如該比例可以約為9：1、約9.5：0.5或約9.9：0.1(w/w)。
在一實施例中，該皮膚滲透貼布包含一不溶於水材質之背面層、一黏膠藥物基質與一釋放層。該黏膠藥物基質含有一醫藥成分如利多卡因(lidocaine)；一醫藥非活性成分以及一對壓力敏感黏膠劑。
在另一實施例中，於該壓力敏感黏膠劑中加入醫藥非活性及惰性成分。醫藥活性成分可高度溶於黏膠劑中。本發明中加入醫藥非活性及惰性成分以取代部分黏膠劑。
使用利多卡因(lidocaine)為模式藥物，藉此證實本發明於此所述部分實施例之優點。於市面可購買到的產品Lidoderm含有5%(w/w)之利多卡因，於此處作為參考藥物。
Lidoderm之黏膠劑材料中含有5%之利多卡因(lidocaine)，該黏膠劑塗覆於一聚酯氈不織布背層其上覆蓋一薄層聚對苯二甲二乙酯(polyethylene terephthalate)釋放封套。每個黏膠劑貼布之水性基質(aqueous base)中含有700毫克的利多卡因與其他醫藥非活性成分。
本發明使用利多卡因(lidocaine)配方於聚丙烯酸酯黏膠劑中。黏膠劑中之利多卡因濃度固定為5%(w/w)。然而，利多卡因於聚丙烯酸酯溶解度很高，可高於10%(w/w)。利多卡因傾向於留在黏膠劑而非釋放至皮膚而導致低皮膚滲透率。加入非活性物質如滑石粉(一由化學式為H2 Mg3 (SiO3 )4 或Mg3 Si4 O10 (OH)2 之水化矽酸鎂所組成的礦物)或二氧化鈦(二氧化鈦,titanium dioxide)取代部分黏膠劑以增加利多卡因於黏膠劑中的濃度或等式中的C值，從而使得利多卡因有較高的皮膚滲透率。
如下範例所顯示之皮膚滲透率研究，在12小時內，來自Lidoderm以及實施例4中的利多卡因(lidocaine)對皮膚的滲透率分別為206.96±31.37以及111.36+1.79 μg/cm2 。來自Lidoderm的利多卡因(lidocaine)對皮膚的滲透率為實施例4的1.86倍。然而，在12小時內，加了二氧化鈦的實施例18、19與20中，其利多卡因對皮膚的滲透率分別為203.45±48.37、215.59±20.31與250.22±88.12 μg/cm2 。於同一研究中，在12小時內來自Lidoderm的利多卡因對皮膚的滲透率為129.36±2.78 μg/cm2 。在這些加了二氧化鈦的貼布中其利多卡因對皮膚的滲透率分別為Lidoderm的1.57、1.67與1.94倍。
於本發明的這些實施例中，於此也特別揭露針對製備此類皮膚滲透貼布的方法。例如，秤取適量的醫藥活性成分及醫藥非活性成分加入至少一容器中，隨後將該些成分溶解或懸浮於含有黏膠劑的溶液中，攪拌此混合物至成均質狀。
放置一片釋放層於一貼布塗層機(例如Warner Mathis coater)上。將均質化的溶液倒在釋放層上以形成一薄膜塗層。將該具有塗層之釋放層至於40-80℃(如60℃)的烤箱中乾燥5-30分鐘(如10分鐘)以揮發其中的溶劑。
乾燥後的具塗層之釋放層與一層背面層壓成薄片。再用如動模切機(die cutter)裁剪此薄片至所需要的大小的皮膚滲透貼布。
本發明亦提及針對使用皮膚滲透貼布治療疾病或功能異常的方法。例如，在需要治療的哺乳動物，此皮膚滲透貼布可於預定時間內傳遞預定劑量的醫藥活性成分。在一些實施例中，視貼布中的醫藥活性成分，該貼布可施用於人類以治療愛滋海默症、帕金森氏症、止痛(如慢性或突發性疼痛)，以及/或治療高血壓。
所有此處所描述種種之實施例或選項可以作任意組合變化。以下所描述之實施例僅僅作為示範闡明本發明，但本發明不受下述實施例所限制。
實施例一 皮膚滲透貼布之製備：
1.於容器中準確秤取適量的醫藥活性成分、醫藥非活性成分與黏膠劑溶液。
2.隨後將這些成分溶解或懸浮於含有黏膠劑的溶液中，攪拌此混合物至成均質狀。
3.放置一片釋放層於一貼布塗層機(例如Warner Mathis coater)上。
4.將均質化的黏膠劑溶液倒在釋放層上以形成一薄膜塗層。
5.將該具有塗層之釋放層送入60℃的烤箱中乾燥10分鐘以揮發其中的溶劑。
6.在乾燥後的黏膠劑層上覆蓋一背面層。
7.使用動模切機裁剪此薄片至所需要的大小。
實施例二 體外皮膚滲透率研究：
評估實施例一所述之利多卡因(lidocaine)滲透貼以確認利多卡因對皮膚的滲透率。Lidoderm於此處作為比較對照。Lidoderm為一10x14公分大小滲透貼，每一份裝載5%利多卡因(或700毫克)。將Lidoderm裁剪為每片5cm2 大小。
利多卡因之體外皮膚滲透試驗係利用人類之大體(屍體)皮膚為樣品，以VC滲透實驗裝置，來進行皮膚穿透實驗。活性滲透面積為0.64平方公分。將人類大體的皮膚裁剪至所要的大小，放置於VC滲透實驗裝置上，將帶有角質層之皮膚面朝外。將釋放層自聚丙烯酸酯藥物基質撕開。並將該藥物基質貼敷於該皮膚角質層上。重複上述步驟於另一組VC滲透實驗裝置。隨後將這兩組夾住，於滲透實驗裝置之接受端中加上3.5毫升含20%聚乙二醇(Polyethylene glycol)之蒸餾水溶液以開始進行皮膚滲透試驗。該溶液以循環水浴方式維持於37℃。於預設之時間間隔，如：4、8、12小時，各抽出0.5毫升之受體媒液(receptor vehicle)。每次於抽出後再加入新鮮的溶液以維持3.5毫升之等體積。樣本中的利多卡因以高效能液相層析儀分析。計算與紀錄皮膚滲透結果於受體隔間(receptor compartment)累積的利多卡因量。下表顯示利多卡因於皮膚滲透研究結果。
實施例三 高效能液相層析分析(HPLC Assay)(利多卡因(lidocaine))：
以高效能液相層析方法分析於皮膚滲透樣本之利多卡因(lidocaine)濃度。該高效能液相層析試驗條件列示如下：層析管柱：C18，250 x 4.6毫米(mm)，5μ移動相：36%甲醇與含0.1%三乙醇胺(Triethanolamine)的64% 0.1M的磷酸鹽緩衝溶液(pH 3.0)波長：210奈米(nm)注入體積：10微升(μ1)
高效能液相層析分析(HPLC Assay)(托特羅定(tolterodine))：
以高效能液相層析方法分析於皮膚滲透樣本之托特羅定(Tolterodine)濃度。該高效能液相層析試驗條件列示如下：層析管柱：C18，250x4.6毫米(mm)，5μ移動相：46%甲醇與含0.1%三乙醇胺(Triethanolamine)的54% 0.1M的磷酸鹽緩衝溶液(pH 3.0)波長：230奈米(nm)注入體積：10微升(μl)
實施例四
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、10%(w/w)丙烯乙二醇與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例四經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為111.36±1.79(1.6%)μg/cm2 。
實施例五
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、8%(w/w)丙烯乙二醇與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例五經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為124.24±1.79(1.4%)μg/cm2 。
實施例六
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、10%(w/w)十四酸異丙酯(Isopropyl Myristate)與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例六經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為377.47±36.78(9.7%)μg/cm2 。
實施例七
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、15%(w/w)十四酸異丙酯與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例七經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為386.93±18.89(4.9%)μg/cm2 。
實施例八
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、5%(w/w)十四酸異丙酯、5%(w/w)丙烯乙二醇與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例八經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為232.67±19.37(8.3%)μg/cm2 。
實施例九
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、5%(w/w)丙烯乙二醇、5.0%(w/w)Tween-80與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例九經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為229.94±49.88(21.7%)μg/cm2 。
實施例十
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、3%(w/w)1,2-丙二醇單十二酸酯(lauroglycol)、30.0%(w/w)滑石粉與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例十經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為238.76±21.08(8.8%)μg/cm2 。
實施例十一
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、4%(w/w)1,2-丙二醇單十二酸酯(lauroglycol)、30.0%(w/w)滑石粉與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例十一經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為197.81±31.64(16.0%)μg/cm2 。
實施例十二
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、2%(w/w)1,2-丙二醇單十二酸酯(lauroglycol)、1.5%(w/w)矽膠、35.0%(w/w)硬脂酸鎂與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例十二經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為207.76±38.37(18.5%)μg/cm2 。
實施例十三
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、10%(w/w)丙烯乙二醇與Duro-tak 87-2852黏膠劑溶液(35%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例十三經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為79.22±7.76(9.8%)μg/cm2 。
實施例十四
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、5%(w/w)丙烯乙二醇與Duro-tak 87-2852黏膠劑溶液(35%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例十四經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為53.73±4.59(8.6%)μg/cm2 。
實施例十五
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、10%(w/w)lauroglycol與Duro-tak 87-2852黏膠劑溶液(35%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例十五經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為36.18±2.43(6.7%)μg/cm2 。
實施例十六
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、5%(w/w)丙烯乙二醇、5%(w/w)lauroglycol與Duro-tak 87-2852黏膠劑溶液(35%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例十六經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為33.81±0.88(2.6%)μg/cm2 。
實施例十七
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、2%(w/w)丙烯乙二醇、3%(w/w)Tween-80、5%(w/w)lauroglycol與Duro-tak 87-2852黏膠劑溶液(35%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例十七經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為46.58±15.33(32.9%)μg/cm2 。
實施例十八
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、55%(w/w)二氧化鈦與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例十八經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為203.45±48.37(23.8%)μg/cm2 。
實施例十九
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、2.0%(w/w)1,2-丙二醇單十二酸酯(lauroglycol)、60.0%(w/w)二氧化鈦與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例十九經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為215.59±20.31(9.4%)μg/cm2 。
實施例二十
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5%(w/w)利多卡因、2%(w/w)丙烯乙二醇、55%(w/w)二氧化鈦與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例二十經12小時的體外皮膚滲透率研究，其利多卡因累積量為250.22±88.12(35.2%)μg/cm2 。
實施例二十一
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、55%(w/w)硬脂酸鎂與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。
實施例二十二
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、60%(w/w)硬脂酸鎂與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。
實施例二十三
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、55%(w/w)滑石粉與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。
實施例二十四
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、60%(w/w)滑石粉與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。
實施例二十五
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、55%(w/w)澱粉與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。
實施例二十六
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、60%(w/w)澱粉與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。
實施例二十七
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、55%(w/w)山梨醣醇(sorbitol)與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。
實施例二十八
混合80%(w/w)Gelva 737黏膠劑溶液與20%(w/w)Duro-tak 87-2852黏膠劑溶液至均質狀以製備黏膠劑溶液A。
實施例二十九
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、20.0%(w/w)滑石粉、40.0%(w/w)澱粉與35%黏膠劑溶液A之黏膠基質。
實施例三十
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、1.0%(w/w)二氧化矽、20.0%(w/w)滑石粉、39.0%(w/w)澱粉與35%黏膠劑溶液A之黏膠基質。
實施例三十一
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、2.0%(w/w)二氧化矽、20.0%(w/w)滑石粉、38.0%(w/w)澱粉與35%黏膠劑溶液A之黏膠基質。
實施例三十二
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、20.0%(w/w)硬脂酸鎂、40.0%(w/w)澱粉與35%黏膠劑溶液A之黏膠基質。
實施例三十三
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、1.0%(w/w)二氧化矽、20.0%(w/w)硬脂酸鎂、39.0%(w/w)澱粉與35%黏膠劑溶液A之黏膠基質。
實施例三十四
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、2.0%(w/w)二氧化矽、20.0%(w/w)硬脂酸鎂、38.0%(w/w)澱粉與35%黏膠劑溶液A之黏膠基質。
實施例三十五
混合70%(w/w)Gelva 737黏膠劑溶液與30%(w/w)Duro-tak 87-2852黏膠劑溶液至均質狀以製備黏膠劑溶液B。
實施例三十六
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、20.0%(w/w)滑石粉、40.0%(w/w)澱粉與35%黏膠劑溶液B之黏膠基質。
實施例三十七
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、1.0%(w/w)二氧化矽、20.0%(w/w)滑石粉、39.0%(w/w)澱粉與35%黏膠劑溶液B之黏膠基質。
實施例三十八
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、2.0%(w/w)二氧化矽、20.0%(w/w)滑石粉、38.0%(w/w)澱粉與35%黏膠劑溶液B之黏膠基質。
實施例三十九
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、20.0%(w/w)硬脂酸鎂、40.0%(w/w)澱粉與35%黏膠劑溶液B之黏膠基質。
實施例四十
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、1.0%(w/w)二氧化矽、20.0%(w/w)硬脂酸鎂、39.0%(w/w)澱粉與35%黏膠劑溶液B之黏膠基質。
實施例四十一
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有5.0%(w/w)利多卡因、2.0%(w/w)二氧化矽、20.0%(w/w)硬脂酸鎂、38.0%(w/w)澱粉與35%黏膠劑溶液B之黏膠基質。
實施例四十二
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有6%(w/w)托特羅定(tolterodine)與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例四十二經24小時的體外皮膚滲透率研究，其托特羅定累積量為176.4±14.1(8.0%)μg/cm2 。
實施例四十三
根據實施例一所描述的製造程序製備一含有6%(w/w)托特羅定、2%油醇(oleyl alcohol)與Gelva 737黏膠劑溶液(32.3%聚丙烯酸酯)之黏膠基質。由實施例四十三經24小時的體外皮膚滲透率研究，其托特羅定累積量為122.2±23.4(19.1%)μg/cm2 。
本發明將於以下藉由數個示範可行實施例與所附圖示作詳細探討，其中：圖一為本發明之一可行實施例，以及一可得之商品化產品-Lidoderm，兩者皮膚滲透貼布的利多卡因(lidocaine)皮膚滲透數據圖。(●)代表Lidoderm，(○)實施例四之配方。
圖二為本發明之一可行實施例，以及一可得之商品化產品-Lidoderm，兩者皮膚滲透貼布的利多卡因(lidocaine)皮膚滲透數據圖。(●)代表Lidoderm，(○)實施例十之配方。
圖三為本發明之一可行實施例，以及一可得之商品化產品-Lidoderm，兩者皮膚滲透貼布的利多卡因(lidocaine)皮膚滲透數據圖。(●)代表Lidoderm，(○)實施例十五之配方。
圖四為本發明之一可行實施例，以及一可得之商品化產品-Lidoderm，兩者皮膚滲透貼布的利多卡因(lidocaine)皮膚滲透數據圖。(●)代表Lidoderm，(○)實施例十八之配方。

Claims (4)

  1. 一種皮膚滲透貼布，包含：一背面層包含聚酯纖維薄片；一黏膠藥物基質，其中含有醫藥活性成分重量百分比為0.1%-15%、至少一種醫藥非活性成分重量百分比為40%-70%及至少一種黏膠劑重量百分比為15%-59.9%，其中該醫藥活性成分包含奧昔布寧(oxybutynin)、卡巴拉汀(rivastigmine)、或托特羅定(tolterodine)，其中該醫藥非活性成分包含滑石粉、二氧化鈦、矽膠、硬脂酸鎂、澱粉、葡萄糖及其至少一種以上組合，其中該黏膠劑包含聚異丁烯、聚丙烯酸酯、矽橡膠及其至少一種以上組合；與一釋放層包含聚酯纖維薄片。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之貼布，其中該奧昔布寧(oxybutynin)佔該黏膠藥物基質重量的1%至10%間。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之貼布，其中該卡巴拉汀(rivastigmine)佔該黏膠藥物基質重量的1%至10%間。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之貼布，其中該托特羅定(tolterodine)佔該黏膠藥物基質重量的1%至10%間。
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