JP5591685B2

JP5591685B2 - 経皮吸収製剤

Info

Publication number: JP5591685B2
Application number: JP2010505734A
Authority: JP
Inventors: 東健伊; 榑美穂石
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2008-03-25
Filing date: 2009-03-25
Publication date: 2014-09-17
Anticipated expiration: 2029-03-25
Also published as: AU2009229993A1; US20110104215A1; AU2009229994B2; US20110104247A1; KR20100126830A; WO2009119673A1; US8974817B2; ES2672025T3; CA2719601A1; CA2719605A1; CN102026664B; EP2269593A4; JPWO2009119673A1; WO2009119672A1; EP2269653A4; JP5615697B2; JPWO2009119672A1; EP2269593A1; EP2269653A1; CN102026629B

Description

関連出願の参照

本特許出願は、２００８年３月２５日に出願された日本国特許出願２００８−０７７９０３号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。

本発明は、長期間効率的かつ安定に薬物を生体に投与しうる経皮吸収製剤に関する。

近年、取り扱いの利便性や、投薬量の管理の観点から、薬物を生体内に投与する製剤として、経皮吸収製剤が注目されている。経皮吸収製剤の主な剤型としては、リザーバー型経皮吸収製剤と、マトリックス型経皮吸収製剤とが挙げられる。

リザーバー型経皮吸収製剤は、皮膚側から順に、粘着層、放出制御膜および薬物含有層を備えた製剤である。例えば、特開２００３−６３９５４号には、リザーバー型経皮吸収製剤の粘着層に微粒子状の無機塩または水溶性高分子を均一に分散することにより、粘着層からの薬物の放出性が改善されることが報告されている。しかしながら、リザーバー型経皮吸収製剤では、薬物の性質や放出期間等を勘案して、粘着層の構成の最適化することが必要であり、時間と手間がかかる。また、リザーバー型経皮吸収製剤では、長期投与の場合、薬物等の構成成分が粘着層へ経時的に移行し、粘着層の物性を変化させ、皮膚への付着能および薬物放出能を著しく減少させることが問題となる。

また、マトリックス型経皮吸収製剤は、薬物を含有した粘着層を有する製剤として知られている。マトリックス型経皮吸収製剤は、リザーバー型と比較して製造は簡便である。しかしながら、ＵＳ６，４６５，００４号には、マトリックス型経皮吸収製剤において、使用期間中に薬物の結晶が粘着層から析出し、その結果、皮膚への付着能は損なわれ、薬物放出能が低下することが報告されている。また、マトリックス型経皮吸収製剤では、皮膚への付着能を保つため、薬物や吸収促進剤等の構成成分の使用量が制限される。

また、経皮吸収製剤の実際の使用時には、剥がれないようにするために、運動、入浴が制限されるのが通常である。しかしながら、このような制限を行っても、製剤の薬物放出能や粘着能が経時的に低下することを回避することは困難である。したがって、長期間効率的かつ安定に薬物を生体に投与しうる経皮吸収製剤の創出が依然として望まれているといえる。

発明の概要

本発明者らは、今般、長期間効率的かつ安定に薬物を生体に投与しうる、新規な経皮吸収製剤を得た。本発明は、かかる知見に基づくものである。
したがって、本発明は、長期間効率的かつ安定に薬物を生体に投与しうる新規な経皮吸収製剤の提供をその目的とする。

そして、本発明による経皮吸収製剤は、皮膚側から順に、外膜、薬物含有層、および支持体層を含む積層体と、
該積層体を皮膚上に固定しうる固定手段と
を含んでなる、経皮吸収製剤であって、
外膜が、薬物の皮膚への放出を制御しうる、薬物透過性高分子膜であり、積層体の皮膚接触面に配置されていることを特徴とする。

本発明による経皮吸収製剤によれば、長期間効率的かつ安定に薬物を生体に投与することができる。

本発明による経皮吸収製剤の一実施形態の断面図である。Ａ〜Ｇは、本発明による経皮吸収剤の好適な実施形態の背面図である。Ａは、製造工程における、本発明による経皮吸収製剤の別の好適な実施形態の断面図である。Ｂは、本発明による経皮吸収製剤の別の好適な実施形態を示す背面図である。Ｃは、皮膚上における、本発明による経皮吸収製剤の別の好適な実施形態の断面図である。本発明による経皮吸収剤を用いたin vitroヒト皮膚透過試験の結果を示すグラフである。本発明による経皮吸収剤を用いた貼付試験の結果を示すグラフである。４０℃、１ヶ月の保存期間の前後における本発明による経皮吸収剤の溶出試験の結果を示すグラフである。

発明の具体的説明

経皮吸収製剤
本発明による経皮吸収製剤は、上述の通り、その皮膚接触面薬物に薬物透過性高分子膜が配置されていることを一つの特徴とするものである。かかる本発明による経皮吸収製剤は、薬物の保持安定性、皮膚上での付着安定性に優れ、薬物放出速度をコントロールすることが容易であり、長期間効率的かつ安定に薬物を生体へ投与する上で有利に利用できる。

以下、本発明による経皮吸収製剤の好ましい態様を模式図により説明する。
図１は、本発明による経皮吸収製剤の一実施形態を示す断面図である。
図１に示される通り、経皮吸収製剤１は、皮膚２側から順に、外膜３、薬物含有層４、および支持体層５を含む積層体６と、積層体６を皮膚２上に固定しうる固定手段７とを備えている。そして、外膜３は、薬物の皮膚２への放出を制御しうる薬物透過性高分子膜により構成されており、積層体６の皮膚接触面８に配置されている。このように、粘着層を介することなく、薬物透過性高分子膜と、皮膚とが直接的に接触するのみで、薬物が皮膚を効率的に透過することは意外な事実である。

また、図１において、固定手段７は、皮膚側から順に、粘着層１０と、カバー層９とを含んでなり、積層体６の皮膚接触面８以外の部分を被覆している。粘着層１０は、積層体６の皮膚接触面８の周縁部・端部において皮膚２と粘着し、経皮吸収製剤１を皮膚２上に固定している。このような粘着層の配置は、薬物その他の構成成分が薬物含有層から粘着層へ移行して粘着層の物性が経時的に変化するのを回避し、経皮吸収製剤の皮膚への粘着安定性を確保する上で有利である。

また、図２Ａ〜Ｇは、本発明による経皮吸収剤の好適な実施形態を示す背面（皮膚接触側）図である。
図２ＡおよびＢに示される通り、経皮吸収製剤における背面（皮膚接触面）は、外膜３と、外膜３の周縁部・端部に配置された粘着層１０とから構成され、外膜３は皮膚２と直接に接触しうるように配置されている。このように、本発明による経皮吸収製剤の皮膚接触面において、粘着層は、その全面ではなく、外膜の周縁部・端部に配置されており、経皮吸収製剤の剥離時の皮膚刺激を低減する上で有利である。

また、図２Ｃ〜Ｇに示される通り、外膜３の皮膚接触面には、皮膚と経皮吸収製剤との粘着を補助するために、所望により補除接着剤１１を塗布してもよい。図２Ｃ〜Ｇに示される通り、補助接着剤１１の配置は、外膜３が皮膚２と直接的に接触しうる限り、適宜変更することができる。このように補助粘着剤１３を用いることは、経皮吸収製剤の皮膚上の安定性をさらに向上させる上で有利である。なお、図２Ｇに示される通り、経皮吸収製剤の皮膚側の片面において、外膜３と、補助粘着剤１３とを交互に配置した、ハニカム状の構造をとることもでき、本発明にはかかる態様も包含される。
なお、経皮吸収製剤の皮膚接触面には、適宜公知のライナーを配置してもよく、製剤使用時にはライナーは剥離される。

また、図３Ａ〜Ｃでは、皮膚への付着安定性、薬物の保持安定性に優れた、本発明による経皮吸収製剤の別の好ましい態様を模式図により説明する。
図３Ａは、本発明による経皮吸収製剤の製造工程において、各層が積層された状態を示し、経皮吸収製剤１は積層体６と、固定手段７との間に、内層１２をさらに含んでいることを一つの特徴とする。そして、内層１２は、固定手段７上で、支持体層５の周縁部から外側に向けて延在している。また、内層１２は、リング状に構成され、内側の穴１３を有している。
また、図３Ｂは、内層１２を有する上記経皮吸収製剤１の背面（皮膚接触面）図である。経皮吸収製剤１の皮膚接触面では、外側から順に、粘着層１０、内層１２、および外膜３が配置されている。
さらに、図３Ｃは、内層１２を有する経皮吸収製剤１の皮膚上における断面図である。皮膚２上の経皮吸収製剤１において、内層１２は、薬物含有層４と、粘着層１０とを離隔している。このように、内層１２を配置することは、薬物の粘着層への移行を抑制し、経皮吸収製剤１の付着安定性、さらには薬物の保持安定性を向上する上で有利である。
また、粘着層１０は、内層１２の内側の穴１３を介して、内層１２に囲繞された支持体層５と直接的に接触し、積層体６を内側から固定している。このような構成は、貼付期間中、積層体を安定に皮膚上に固定する上で有利である。

なお、本発明による経皮吸収製剤において、支持体層と、内層とは一体的に構成しても、別体として構成してもよいが、別体として構成することが好ましい。本発明者らの実験から、支持体層と、内層とを別体として構成することは、粘着層と薬物含有層との接触、および薬物含有層の成分の粘着層への移行を防止し、薬物の保存安定性の向上、貼付中の薬物の皮膚吸収の安定化を達成する上で特に有利であることが明らかとなった。

また、本発明による経皮吸収製剤において、薬物含有層における薬物含有量は、従来のリザーバー型製剤やマトリックス型製剤と異なり、皮膚との付着性を勘案せず、設定することができる。かかる薬物含有量は、長期投与を勘案すれば、高用量に設定することが好ましい。具体的には、薬物含有層における薬物量としては、好ましくは１５重量％以上であり、より好ましくは１５〜５０重量％である。

本発明における薬物は、対象疾患・患者の状態等を勘案して適宜決定することができる。
また、薬物は、遊離体であっても塩であってもよい。
薬物の具体例としては、局所麻酔剤（塩酸ブピバカイン、塩酸メピバカイン等）、抗てんかん薬（バルプロ酸ナトリウム等）、鎮痛剤（塩酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル、塩酸ブプレノルフィン等）、解熱鎮痛剤（スルピリン、アンチピリン、アセトアミノフェン）、抗精神病薬（塩酸クロルプロマジン、塩酸レボメプロマジン、塩酸クロカプラミン等）、うつ病治療薬（塩酸イミプラミン、塩酸トラゾドン、マレイン酸フルボキサミン等）、抗不安薬（ジアゼパム、アルプラゾラム、クエン酸タンドスピロン等）、精神安定剤（塩酸ヒドロキシジン等）、脳機能賦活薬（塩酸チアプリド、酒石酸プロチレリン等）、脳循環改善薬（イソソルビド、ペントキシフィリン、塩酸ファスジル等）、パーキンソン治療剤（塩酸ベンセラジド、塩酸アマンタジン、塩酸タリペキソール等）、筋弛緩剤（塩酸エピリゾン、塩酸チザニジン、塩酸トルペリゾン等）、消化性潰瘍治療薬（臭化ブチルスコポラミン、塩酸ピレンゼピン、臭化チメピジウム等）、抗ヒスタミン薬（マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸プロメタジン、塩酸セチリジン等）、化学伝達物質遊離抑制薬（フマル酸エメダスチン、トシル酸スプラタスト、塩酸エピナスチン等）、心疾患治療薬（アミノフィリン、塩酸ジルチアゼム、ニコランジル、塩酸プロプラノロール、塩酸イソプレナリン、リン酸ジソピラミド、塩酸プロカインアミド等）、高血圧治療薬（カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、ウラピジル、塩酸クロニジン等）、血管拡張薬（塩酸トラゾリン等）、血管収縮薬（メチル硫酸アメジニウム、塩酸エチレフリン、塩酸フェニレフリン、塩酸ミドドリン等）、高脂血症治療薬（プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム等）、鎮咳・去痰薬（臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸ホミノベン、アセチルシステイン等）、喘息治療薬（塩酸クレンブテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸プロカテロール等）、Ｈ２遮断薬（塩酸ラニチジン、塩酸ロキサチジンアセテート等）、プロトンポンプ阻害薬（オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール等）、制吐剤（塩酸グラニセトロン、塩酸アザセトロン、塩酸オンダンセトロン、塩酸ラモセトロン等）、非ステロイド性抗炎症剤（ロキソプロフェンナトリウム、フルルビプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、塩酸チアラミド等）、抗リウマチ剤（ブシラミン、ペニシラミン等）、泌尿器疾患用薬（塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、塩酸プロピベリン等）、）、β遮断薬（フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール等）が挙げられるが、これらに限定されない。

薬物含有層は、薬物の他、薬物保持を勘案して、基剤をはじめとする他の材料を含むことができる。
薬物含有層における基剤は、薬物の性質・含有量等に応じて適宜決定できるが、好ましくは（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル・コポリマー、（メタ）アクリル酸エステル・ビニルエステル・コポリマー、ポリアクリレート、ポリジメチルシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン・イソプレン・スチレン・ブロックコポリマー、ポリイソプレンまたはそれらの組み合わせ等であり、より好ましくは（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキル・（メタ）アクリル酸アルキル・（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル・コポリマー、（メタ）アクリル酸エステル・ビニルエステル・コポリマーまたはそれらの組み合わせであり、さらに好ましくは（メタ）アクリル酸ジＣ１〜１２アルキルアミノＣ１〜１０アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜１０アルキル・コポリマー、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜１０アルキル・（メタ）アクリル酸ヒドロキシＣ１〜１０アルキル・（メタ）アクリル酸グリシジル・酢酸ビニル・コポリマーまたはそれらの組み合わせであり、さらに好ましくは（メタ）アクリル酸ジＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル・（メタ）アクリル酸Ｃ１〜８アルキル・コポリマー、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜１２アルキル・（メタ）アクリル酸ヒドロキシＣ１〜８アルキル・（メタ）アクリル酸グリシジル・酢酸ビニル・コポリマーまたはそれらの組み合わせであり、さらに好ましくは、（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル・コポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシエチル・（メタ）アクリル酸グリシジル・酢酸ビニル・コポリマーまたはそれらの組み合わせ等である。

また、薬物含有層は、吸収促進剤をさらに含んでいてもよい。かかる吸収促進剤は、薬物の性質、所望の皮膚等加速度等によって適宜選択することができるが、好ましくはアルコール、有機酸、有機酸エステルまたはそれらの組み合わせ等であり、より好ましくは高級アルコール、多価アルコール、２〜４価カルボン酸、脂肪酸、脂肪酸エステルまたはそれらの組み合わせ等であり、さらに好ましくはＣ８〜１８の高級アルコール、２〜３価アルコール、Ｃ６〜１０の２〜３価カルボン酸、Ｃ７〜１９脂肪酸、ソルビタンＣ７〜１９脂肪酸エステル、Ｃ７〜１９脂肪酸Ｃ２〜８アルキルエステルまたはそれらの組み合わせ等である。

また、本発明による経皮吸収製剤では、外膜を構成する薬物透過性高分子膜を直接皮膚上に配置することから、従来のリザーバー型製剤やマトリックス製剤と異なり、粘着層等の性質を考慮せず、薬物透過性高分子膜の種類によって薬物の放出速度を容易にコントロールすることができる。
薬物透過性高分子膜は、薬物の皮膚への放出をコントロールしうる限り特に限定されないが、好ましくは薬物を透過しうる細孔を有する微孔質膜である。微孔質膜における孔径および孔密度は、所望の薬物皮膚透過速度等を勘案して適宜決定することができるが、例えば、細孔の平均孔径としては、０．０３〜０．２５μｍである。また、薬物透過性膜の皮膚側片面の面積についても所望の薬物放出速度、貼付部位等を勘案して適宜決定することができる。

また、薬物透過性高分子膜の構成材料の好ましい例としては、ＥＶＡ（エチレン−酢酸ビニル共重合体）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、またはそれらの組み合わせ等が挙げられる。

また、本発明による経皮吸収製剤において、内層は、固定手段の粘着層と、薬物含有層とを離隔するのに好適に用いられる。
このような内層の材料としては、好ましくは薬物不透過性材料であり、具体的には、ポリエチレンテレフラレート、ポリエステル、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリプロピレン、およびエチレン−酢酸ビニル共重合体等が挙げられる。
また、支持体層は、内層と同様の材料を用いて構成することができる。

また、カバー層の構成材料としては、伸縮性であっても非伸縮性であってもよいが、好ましくは、薬物非透過性の材料である。カバー層を構成する材料の具体例としては、織布、不織布、PET（ポリエチレンテレフタレート）、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエチレンまたはそれらの複合素材等が挙げられる。

また、粘着層は、皮膚と経皮吸収製剤を接着しうる生体適合性材料であれば特に限定されないが、好ましくは感圧性接着剤であり、より好ましくはポリアクリレート、ポリジメチルシロキサン、ポリイソブチレンまたはそれらの組み合わせ等である。さらに、粘着層の構成材料には、例えば、公知のタッキファイヤー等を適宜加えてもよい。上述の材料は、薬物透過性膜の表面に添加する補助粘着剤としても用いることができる。

また、粘着層の皮膚への接触面積は、薬物透過性膜の面積、投与期間等、貼付部位等を勘案して適宜決定することができる。

製造方法
本発明による経皮吸収製剤の好ましい製造方法としては、以下の通りである。
まず、薬物含有層を構成する材料を混合して得られる膏体溶液を、ライナー上に塗布する。次に、膏体溶液を６０〜１２０℃程度で乾燥させて薬物含有層を得、その上に支持体層をラミネートする。次に、薬物含有層からライナーを剥離し、ライナーが配置されていた薬物含有層の片面に外膜をラミネートし、積層体を得る。次に、片面に粘着層が配置されたカバー層を用意する。この際、粘着層上には、所望により、内部の穴を有する内層をさらに配置してよい。次に、カバー層によって積層体の皮膚接触面以外を被覆し、経皮吸収製剤を得る。この際、粘着層は、外膜の皮膚接触面の周縁部または端部に配置されるように、固定手段の位置・サイズを予め設定する。また、内層を設ける場合には、内層は、支持体層と粘着層との間で、支持体層の周縁部から外側に向けて延在し、貼付時には、粘着層と、薬物含有層とを離隔するように、予め設定する。

上記製造方法において、薬物含有層および粘着層を調製する際に用いられる溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。

用途
本発明による経皮吸収製剤は、薬物を安定かつ効率的に生体に投与しうることから、長期間の薬物投与を必要とする疾患に好ましく用いられる。
また、経皮吸収製剤の貼付期間は、単回投与であっても長期間に設定をすることができ、好ましくは３〜７日間、より好ましくは１週間程度である。具体的な投与計画は、薬物の種類、患者の症状、投与期間、製剤のサイズ等に応じ、当業者によって適宜決定される。

また、本願発明による経皮吸収製剤を貼付する生体としては、例えば、ウサギ、イヌまたはヒト等が挙げられるが、好ましくはヒトである。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
実施例１：経皮吸収製剤（内層なし）の調製
積層体の調製
処方：薬物含有層

フマル酸ビソプロロール（パームケムアジア社）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE（デグサ社）、クエン酸トリエチル（和光純薬工業）、ミリスチン酸イソプロピル（日光ケミカルズ）およびオレイルアルコール（高級アルコール工業）を上記処方の割合で用意し、これらを適量の酢酸エチル中で混合、撹拌した。得られた混合液に、Duro-Tak^（商標） 387-2516（National Starch & Chemical製)を上記処方の割合で加え、膏体溶液を得た。

上記膏体溶液を、ポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、７０℃１５分間乾燥させ、薬物含有層を得た。乾燥後の薬物含有層の重量は１００ｇ／ｍ^２となるように調整した。
次に、薬物含有層のライナーと反対側の片面に支持体層(Scotchpak^（商標）9732、3M製)をラミネートした。その後、薬物含有層からライナーを剥離し、薬物含有層と、微孔性ポリプロピレン膜（外膜）とを貼り合わせ、積層体を得た。

固定手段の設置
Duro-Tak^（商標）87-2287（National Starch & Chemical製)をポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、８０℃１５分間乾燥させ、粘着層を得た。乾燥後の粘着層の重量は、１００ｇ／ｍ^２とした。次に、ライナーと反対側の粘着層の片面にカバー層（ポリエステル製織布）をラミネートし、固定手段を得た。
次に、固定手段の粘着層上のライナーを剥離し、予め４５×４５ｍｍに裁断しておいた積層体の支持体層と、固定手段の粘着層とを貼り合わせた。次に、粘着層および微孔質ポリプロピレン膜により形成される面に、ポリエチレンテレフタレート製ライナーを貼り合わせ、皮膚接触面を整え、裁断を行い、経皮吸収製剤（形状：正方形、６５×６５ｍｍ）を得た。

実施例２：経皮吸収製剤（内層なし）の調製
積層体の調製
処方：薬物含有層

フマル酸ビソプロロール（パームケムアジア社）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、クエン酸トリエチル、ミリスチン酸イソプロピルを上記処方の割合で用意し、これらを適量の酢酸エチル中で混合、撹拌した。得られた混合液に、Duro-Tak^（商標） 387-2516（National Starch & Chemical製)を上記処方の割合で加え、膏体溶液を得た。
この膏体溶液を、ポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、７０℃１５分間乾燥させ、薬物含有層を得た。乾燥後の薬物含有層の重量は１００ｇ／ｍ^２となるように調整した。

次に、薬物含有層のライナーと反対側の片面に支持体層(Scotchpak^（商標） 9732、3M製)をラミネートした。その後、薬物含有層の片面上のライナーを剥離し、薬物含有層と微孔性ポリプロピレン膜（外膜）とをラミネートし、積層体（１０ｃｍ^２）を得た。次に、実施例１と同様に、固定手段を用意して上記積層体に設置し、経皮吸収製剤を得た。

実施例３：経皮吸収製剤（内層なし）の調製
積層体の調製
処方：薬物含有層

フルルビプロフェン、ミリスチン酸イソプロピル、グリセリンおよびソルビタンモノラウレートを上記処方の割合で混合し、均一に分散させた。次に、得られた混合液に、Duro-Tak^（商標） 87-2194（National Starch & Chemical製)を上記処方の割合になるように加え、膏体溶液を得た。

上記膏体溶液をポリエチレンテレフタレート製ライナー上に塗工し、８０℃で１５分間乾燥させ、薬物含有層を得た。乾燥後の薬物含有層の重量は１００ｇ／ｍ^２となるように調製した。
次に、薬物含有層のライナーと反対側の片面に支持体層(Scotchpak^（商標）9732、3M製)をラミネートした。その後、薬物含有層からライナーを剥離し、薬物含有層と微孔性ポリプロピレン膜とをラミネートし積層体を得た。
次に、実施例１と同様に、固定手段を用意して上記積層体に設置し、経皮吸収製剤を得た。

実施例４：経皮吸収製剤（内層あり）の調製
まず、正方形状の穴を有する内層（Scotchpak^（商標）9732；５０mm×５０mm、穴；４０mm×４０mm)を用意し、内層と、実施例１と同様にして調製した固定手段（６５mm×６５mm)の粘着層とを張り合わせた。次に、実施例１と同様にして調製した積層体（４５mm×４５mm)の支持体層と、内層とを張り合わせ、経皮吸収製剤を得た。なお、この経皮吸収製剤において、内層は支持体層の周縁部から外側に向けて延在するように配置し、支持体層は、内層の有する穴を介して、固定手段の粘着層と直接に接触するようにした。

実施例５：経皮吸収製剤（内層あり）の調製
まず、正方形状の穴を有する内層（Scotchpak^（商標）9732；５０mm×５０mm、穴；４０mm×４０mm)を用意し、固定手段として、フォームテープ（６５mm×６５mm)を用意した。次に、内層と、フォームテープの粘着層とを張り合わせた。次に、実施例１と同様にして調製した積層体（４５mm×４５mm)の支持体層と、内層とを張り合わせ、経皮吸収製剤を得た。なお、この経皮吸収製剤において、内層は支持体層の周縁部から外側に向けて延在するように配置し、支持体層は、内層の有する穴を介して、フォームテープの粘着層と直接に接触するようにした。

参考例1：リザーバー型経皮吸収製剤
処方４：粘着層

Duro-Tak^（商標）387-2516、ミリスチン酸イソプロピルおよびオレイルアルコールを処方４に記載の割合で混合し、膏体溶液を得た。
上記膏体溶液をポリエチレンテレフタレート製ライナー上に、乾燥後の重量が５０ｇ／ｍ^２となるように塗工し、７０℃で１０分間乾燥させ、粘着層を得た。
この粘着層を実施例1の製造工程中に得られた積層体の外膜に貼りあわせ、リザーバー型経皮吸収製剤を得た。

試験例1
in vitro ヘアレスマウス皮膚透過試験
ヘアレスマウス（７週齢、メス、ｎ＝３）の皮膚の角質層上に、実施例１〜３の製造工程中に得られた積層体または参考例1のリザーバー型経皮吸収製剤（いずれも適用面積４．５cm²）を配置し、これを皮膚表面が約３２℃となるように温水を循環させたフロースルーセルにセットした。レシーバー液としてりん酸緩衝生理食塩液(pH ７．４)を使用し、5ｍL／ｈｒで２時間毎に２４時間までレシーバー液を回収した。回収した溶液について流量を測定し、HPLCにより薬物量を測定した。得られた結果から、1時間当たりの皮膚透過速度および薬物含有層中の薬物利用率（２４時間総計）を算出した。

実施例１〜３の積層体の皮膚透過速度および薬物利用率は、表１に示される通りであった。実施例１〜３の積層体の皮膚透過速度および薬物利用率は、リザーバー型経皮吸収製剤である参考例１と比較して高かった。

試験例２
in vitro ヒト皮膚透過試験
ヒト皮膚の角質層上に実施例２の積層体（適用面積4.5cm²）を配置し、皮膚表面が約３２℃となるように温水を循環させたフロースルーセルにセットした。レシーバー液としてりん酸緩衝生理食塩液(pH ７．４)を使用し、５ｍL/hrで2時間毎に１６８時間までレシーバー液を回収した。回収した溶液について流量を測定し、HPLCにより薬物量を測定した。得られた結果から、1時間当たりの皮膚透過速度および製剤中の薬物利用率（１週間総計）を算出した。

1時間当たりの皮膚透過速度および製剤中の薬物利用率（１週間総計）は表２に示される通りであった。
また、累積の薬物透過量は図４に示される通りであった。実施例２の積層体は1週間（１６８時間）、ほぼ一定の皮膚透過速度にて薬物を皮膚へ放出することが確認された。

試験例３：経皮吸収製剤の皮膚上における安定性の確認
プラセボ製剤（内層あり）の調製
薬物含有層の処方からフマル酸ビソプロロールを除いた以外、実施例４と同様にして、プラセボ製剤を調製した。

貼付試験
プラセボ製剤をそれぞれ、成人男性（４名）の胸部左または右に１週間貼付した。試験期間中、被験者は２４時間毎にシャワーを浴びた。
貼付開始後、２４時間おきに（シャワー前に）、プラセボ製剤の貼付面積に対する、実際に皮膚に付着していた面積の割合（付着率）を、以下の式に従い、測定した。
［式１］
（付着率）＝（実際に皮膚に付着していた面積）／（プラセボ製剤の貼付面積）×１００

結果は、図５に示される通りであった。
内層を有する上記プラセボ製剤は、１週間９０％以上の付着率を維持していた。

試験例４：経皮吸収製剤の薬物保存安定性
４−１：保存安定性試験
試験対象として、内層を有する実施例５の経皮吸収製剤を選択し、経皮吸収製剤をアルミニウム包装袋に封入し、４０℃で１ヶ月間保存した。そして、保存前後における経皮吸収製剤の薬物放出率を、以下に記載の手法により測定した。
まず、試験液として脱気した精製水（９００ｍＬ）を用意し、溶出液用容器に注ぎ、液温を３２±０．５℃に保った。次に、保存前または保存後の経皮吸収製剤を用意し、経皮吸収製剤の支持体層側の片面と、溶出試験機（機器名ＶＫ７０１０、Ｖａｎｋｅｌ社製）における回転シリンダーの下端の面とを両面テープ（ナイスタック^（商標）、ニチバン株式会社）により張り合わせ、経皮吸収製剤のライナーを剥離した。次に、回転シリンダーの下端と、溶出液用容器の内側の底との距離を２５±２ｍｍとなるように固定し、回転シリンダーの回転数を毎分５０回転に設定し、第１４改正日本薬局方に準じて、溶出試験を行った。
試験開始後、１、３、６、１２、２４時間において、試験液５ｍＬを採取し、採取後、試験液を直ちに試験溶液に補充した。
ＨＰＬＣにより各サンプリング時間におけるフマル酸ビソプロロールの放出量を算出し、さらに、経皮吸収製剤中の薬物量を基準として、フマル酸ビソプロロールの放出率を算出した。

結果は、図６に示される通りであった。
内層を有する実施例５の経皮吸収製剤を用いた場合、４０℃、１ヶ月保存後のフマル酸ビソプロロールの放出率は、初期値（４０℃、１ヶ月保存前）と比較して、有意な低下は見られず、上記経皮吸収製剤の保存安定性が確認された。

Claims

皮膚側から順に、外膜、薬物含有層、および支持体層を含んでなる積層体と、
皮膚側から順に、粘着層およびカバー層を含んでなる、固定手段であって、前記積層体を被覆し、かつ皮膚上に固定しうる固定手段と
前記支持体層と、前記粘着層との間に配置され、前記支持体層の周縁部から外側に向けて延在する内層と
を含んでなる、経皮吸収製剤であって、
前記外膜が、薬物の皮膚への放出を制御しうる、薬物を透過しうる細孔を有する微孔質高分子膜であり、前記積層体の皮膚接触面に配置され、
前記内層および支持体層が、薬物不透過性材料からなり、
前記粘着層が、感圧性接着剤を含んでなり、
前記内層に囲繞された支持体層の片面に、前記粘着層が直接的に接触して前記積層体を固定してなり、
前記内層が、前記経皮吸収製剤の貼付時に、前記粘着層と、前記薬物含有層の側面部とを離隔しうる、経皮吸収製剤。
前記内層および支持体層が、ポリエチレンテレフラレート、ポリエステル、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリプロピレン、およびエチレン−酢酸ビニル共重合体からなる群から選択される少なくとも一つの材料からなる、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
前記薬物透過性高分子膜が、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレートおよびそれらの架橋体からなる群から選択される少なくとも一つの材料からなる、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
前記薬物含有層が、該薬物含有層の１５質量％以上の薬物を含んでなる、請求項1に記載の経皮吸収製剤。