JPS61275213A - ｐＨ中介型薬物配達系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬物を連続的にまた比較的遅い速度で投与するのが有利
な場合、制御された薬物の経皮配達（ｔｒａｎｓｄｅｒ
ｍａｌ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　）　　のための持続的放出
装置（５ｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｄｅｖｉ
ｃｅｓ　）　　は非常に有用な薬物供給法である。持続
的放出装置には経皮型または粘膜経由型のパッチまたは
包帯、移植錠、浸透圧装置などがある。

経口投薬の不確実さおよび注射投薬の不便さを避ける手
段として、経皮型のパッチまたは包帯は特に望ましいも
のである。

経皮型または粘膜経由型の配達装置の薬物レザバー（ｒ
ｅｓｅｒｖｏｉｒ　）　　内のｐＨを制御することによ
って、弱酸性または弱塩基性薬物のイオン化されていな
い形の物を所望の一定速度で配達できる薬物配達系がも
たらされることが、本発明によって発見されるに至った
。さらにまた、この薬物レザバー内のｐＨを制御するこ
とによって、薬物のイオン化されていない形の物を、皮
膚に刺激をほとんどまたは全く起こさせないことが判明
している速度にて、皮膚へ配達できる経皮型薬物配達系
がもたらされることも発見されるに至った。本発明はま
た、弱酸性または弱塩基性薬物の制御された放出のだめ
の方法に関するものでもあり、この方法は、ｐ■制御さ
れたレザバーの中へ薬物を供給し、該レザバーはこの薬
物の緩衝された溶液を含み、且つこの薬物を薬物レザバ
ーから、この薬物のイオン化されていない形の物に対し
ては選択的に透過性であるが、この薬物のイオン化され
た形の物に対しては実質的に不透過性である膜を介して
通過させることを特徴とする。本発明の好ましい態様の
一つは、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ　）　　を経皮的
に投薬する方法およびそのだめの配達系である。

「経皮」という表現は「粘膜経由（ｔｒａｎｓｍｕｃ。

ｓａｌ　）　Ｊ　を包含することとする。従って、「経
皮配達系」および「経皮型配達装置」は粘膜経由配達系
および粘膜経由型配達装置を包含していることになる。

薬物のイオン化されていない吸収可能な形の物に対して
は透過性であるが、イオン化された難吸収性の形の物お
よび他の物質に対しては実質的に不透過性である膜によ
って皮膚面から隔離されている、ｐＨ制御されたレザバ
ー内に薬物を提供することによって、配達速度の明確な
制御が達成される。

レザバーすなわち供与体相から、膜を経て、この薬物の
濃度が無視し得る程度すなわち実質的に零でおる受容体
相へ至る、薬物の流れすなわちフラックスの定常速度は
次式にて示される。

−Ｄ−Ｃ Ｊ　＝　　　　　　　　　　　　　（１）式中、Ｊはフ
ラックス、Ｋは薬物レザバーと膜との間の分配係数、Ｄ
は膜中における薬物の拡散係数、Ｃはレザバーにおける
溶液中のイオン化していない薬物の濃度、またｈは膜厚
である。

どんな特定な系においても、膜を介して輸送された薬物
の量と時間との関係を示す線の定常状態における直線部
分を時間軸まで外挿した場合、その切片は下記の関係式
によって示される。

式中、Ｔはタイム・ラグである。そこでＴが決まると、
Ｄが計算できる。フラックスを実験的に測定し、方程式
（１）へ代入すれば、Ｋが得られる。こうしてＫおよび
Ｄが決まると、ｐＨｚそれにともなう濃度および／また
は膜厚の適切な変更を行うことによって所望のフラック
スを達成できる。ｐＨの適切な変更は、種々のｐＨ値に
おいて既知量の薬物の塩形の物を含有する一連の緩衝液
の調製およびヘンダーソンーハツセルバツハ（Ｈｅｎｄ
ｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｃｈ）方程式 への代入によって行なうことができる。イオン化してい
ない形の物の濃度Ｃが計算できる。

ｐｌ（のこの変更は適切な緩衝剤の選択によって達成で
きる。リン酸塩および炭酸塩緩衝系が最適のように思わ
れるが、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよ
びホウ酸／ホウ酸塩緩衝系も使用できる。しかしながら
、下記のように、緩衝系が特定媒体中において溶解度を
低下させると、ｐＨは高フラックス使用に適切であるよ
うに見えても、フラックスは低下するので、特定の液体
、ベヒクルまたは媒体における当該薬物の溶解度は臨界
的である。

レザバーベヒクルすなわち薬物の溶媒は、薬物とその塩
とをともに溶解できる物質とする必要があるが、水に限
定されない。逆に、実用的見地から、むしろ水性の系は
限られている。可動性の高い液体を使用する経皮型パッ
チを提供するだめのかさ高さと扱い難さとに加えて、水
性系は防腐剤および多分に微生物生長防止のために滅菌
を必要とする。より好適なレザバーベヒクルは若干のポ
リヒドロキシ化合物または自己滅菌性をもつ部分水性調
製物（ｐａｒｔｉａｌｌｙ　ａｑｕｅｏｕｓ　ｐｒｅｐ
ａｒａｔｉｏｎｓ　）　である。このようなベヒクルに
はソルビトール溶液Ｕ、Ｓ、Ｐ、、　　プロピレングリ
コール、グリセロールなどがある。また、若干の固体お
よび半固体材料もまた明確なｐＨ制御を行うだめの適当
な媒体となる。

レザバーベヒクル用に好ましい材料（まヒドロゲル類す
なわち水中にて膨潤し、またその構造中に多量の水を保
持するが水には溶解しないポリマー材料である。その中
に小型分子を拡散できるヒドロゲルの性質は、薬物を含
有する緩衝液を担持する媒体として有利である。ヒドロ
ゲルはゲル、フィルムおよび多孔性スポンジの形態とし
て調製できる。ヒドロゲルポリマーにはポリ（ヒドロキ
シアルキルメタクリレート）がオシ、その中ではポリ（
２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（グリセ
リルメタクリレート）およびポリ（ヒドロキシプロピル
メタクリレート）がよく知られておシ、また文献におい
て、それぞれ（Ｐ−ＨＥＭＡ　）、（Ｐ−ＧＭＡ　）お
よび（Ｐ−ＨＰＭＡ　）　　として表示されている。そ
の他のヒドロゲルポリマーにはポリ（アクリルアミド）
、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−
ピロリジン）、およびポリ（ビニルアルコール）がある
。

本発明の正しい操作を行うためには、選ばれた膜は薬物
の非イオン化していない形の物だけを拡散させるもので
あること、さらにまたそれは薬物のイオン化した形の物
およびその他のレザバー成分に対しては不透過性である
ことが臨界的かつ本質的である。また、フラックスの大
きさは拡散する薬物種の濃度によって与えられるので、
選ばれた膜はこの薬物に対して無視できる律速効果を持
つものとされなければならない。

本発明の有用な適用例の１つは、パッチまたは包帯の形
での経皮配達系におけるｐ■副制御れたレザバーからの
薬物の供給である。ここで使用する「経皮配達系」とい
う表現は、裏打ち部材、薬物レザバーおよび選択透過膜
を包含したものを意味する。「経皮型パッチ」または「
経皮型包帯」はこの経皮配達系に加えてこの系を皮膚へ
取り付ける諸手段を意味する。この取シ付は手段は、下
記に詳述するように、この系の上から取シ付けるテープ
または好ましくは接着剤塗布層とすることができる。

本経皮配達系は裏打ち部材、薬物レザバーおよび選択透
過膜を含む。「レザバー」という用語はここでは包帯の
全薬物含有部分を指すものとして使用され、またこれは
目的の機能を果すことのできる広汎な類の構造を包括す
る。これは容器の有無にかかわらず薬物含有半固体マト
リクス（レザバーベヒクル）または後述するようなミク
ロ多孔性構造を指す。

薬物レザバーは薬物の緩衝された溶液を含有する。この
レザバーにおける媒体は前述のように液体、半固体また
は固体とすることができる。何を媒体とした場合でも、
イオン化したおよびイオン化していない薬物かつ緩衝剤
の自由な移動性の存在が不可欠である。溶質の自由な移
動という観点からすれば液体系が最も望ましいが、これ
は実用上は不便である。

それゆえ、ゲルのような半固体材料が最も適当である。

薬物の緩衝された溶液が移動できる固体膜または薬物の
緩衝された溶液が移動できる固体連続気泡マトリクスも
また本発明の企画の範囲内にある。

薬物配達装置へ入れられる薬物の量は薬物の種類、治療
効果および行使時間に応じて変わる。これはまた薬物の
活性にも依存する。

この量は薬物の既知の活性および選ばれだ膜による事前
の生体外拡散試験から容易に決定できる。

選択的に透過できる膜は、前記のように、イオン化して
いない薬物に対しては透過性であるが、薬物のイオン化
した形の物およびその他の非薬物物質に対しては不透過
性である膜とされなければならない。個々の薬物に適当
な膜はその薬物の性質に依存する。しかし、個々の緩衝
された薬物溶液に対する個々の膜の適合性は、拡散セル
（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ　ｃｅｌｌ　）または同様の試験
装置における事前試験によって容易に決定できる。適当
な膜の例としては、鉱油、ポリウレタンおよびエチレン
ビニルアセテートによって飽和されたセルガード（Ｃｅ
ｌｇａｒｄ　）　　を挙げることができ、これらはチモ
ロールが薬物であるときに有用であることがすでに分か
つている。これらの膜はまだインドメタシン、エナラプ
リルマレエート、スフボラミン塩酸塩、クロニジン塩酸
塩、ニフェジピン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩
、ピリラミンマレエート、プロトリブチリン塩酸塩、シ
クロベンザプリン塩酸塩、クロルフェニラミンマレエー
ト、アミトリブチリン塩酸塩、フルフェナジン塩酸塩お
よびその他の塩形成性の酸性および塩基性薬物のような
薬物にも有用であることが期待される。

上記の薬物は抗高血圧薬、鎮静剤、鎮痛剤、抗すューマ
チ薬、抗コリン作用薬、抗片頭痛薬、β−しゃ新薬（β
−ｂｌｏｃｋｅｒｓ　）　、抗アンギーナ薬などのよう
な多種の治療用用途に使われているものである。

不透過性裏打ち部材１１は好ましくはポリエステル閉そ
くフィルム製のものである。裏打ちに適当な他の材料に
ははく、ポリエチレンを被覆したはく、ポリエチレン、
ポリエステル、ポリプロピレンなどがある。他の経皮装
置に適合することがすでに分かつている他の裏打ち部材
も本発明の系に使用できる。

取シ付は手段は系の上から押えつけるテープまたは皮膚
面に接着させるための接着剤塗布層とすることができる
。後者が使われる場合には、薬物が接着剤を通して自由
に拡散することが必要である。この薬物用の接着剤はこ
の薬物を自由に通過させるものとされる。

本経皮配達系および経皮型包帯については図面を参照し
ながらより詳細に述べる。

第１図に示すように、経皮配達系１０は、裏打ち部材１
１を含み、これはその一方の表面に薬物レザバー１２を
有する。この薬物レザバーの裏打ち部材１１とは反対の
側には、選択透過性非律速膜１３が取り付けられている
。薬物レザバーは薬物のｐＨ緩衝された溶液を含有する
。第１図に示した態様においては、緩衝液はゲルマトリ
クスのような半固体マトリクスの中に含有されることが
できる。これはまたポリエチレングリコール４００のよ
うな水と結合する助剤物質をその中に組み入れであるポ
リアクリレートフィルムのようなある種のポリマー材料
の中に含有されることもでき、このようなフィルムはは
じめは固体に見えるが皮膚への適用時には半固体ゲルと
同様に機能する。この緩衝された媒体は、イオンおよび
溶解分子の自由な移動および交換が行われて緩衝機能が
遂行されるように働くものでなければならない。

第２図は、レザバー１２を形成する断面として示された
多孔性マトリクス材料１５のすき間２０の中に薬物の緩
衝された溶液が均一に分布されている態様を示す。この
細孔は緩衝液の自由な動きを許す連続細孔でなければな
らない。不透過性裏打ち１１および選択透過膜１３がこ
の貯蔵所の両側に対面して取り付けられている。

第３図は緩衝液が液体であり、そのため容器におさめら
れねばならない場合に使用される態様を示す。レザバー
１２は薬物溶液を含有する内室をもつ中空容器１６の形
態をとっている。薬物レザバーの壁すなわち表面は美打
ち部材１１から隔離しており、また開口部は選択透過膜
１３によっておおわれている。

この態様は液体の緩衝された溶液だけに制限される必要
はない。ゲルまたは多孔性またはミクロ多孔性マトリク
ス材料もまた中空容器中に含有することができる。この
中空容器は裏打ち部材と同じ不透過性材料のものとして
もよい。たとえば、改変形（図示していない）のものと
して、裏打ち部材のへこみまたは中空化部分を容器とす
るものもアりうる。

第１ａ図は、第１図に示した経皮配達系を組み入れた経
皮型パッチまたは包帯を示す。

選択透過膜１３の薬物レザバーとの隣接側から遠い方の
表面に沿って接着剤塗布１４を施すことによってこのパ
ッチが得られる。この接着剤塗布は経皮装置を皮膚また
は粘膜へ付着させるだめの好ましい手段として働く。そ
の組成および厚みは、それが薬剤に対して大きな透過障
壁とならないようなものとされる。

通常、これの厚みは約０．０１乃至７ミリメードルの範
囲内とされる。

この経皮型包帯に使用する接着剤の選択は部分的には使
用された膜に依存する。すなわち、膜が鉱油によって飽
和されたセルガードであれば、接着剤はゴム基体の接着
剤、まただポリイソブチレンと鉱油との混合物とされな
ければならない。膜がポリウレタンまたはエチレンビニ
ルアセテートであれば、アクリル系接着剤が適当となる
。シリコーン接着剤も有用である。

下記の実施例は本発明を説明するだめのものであシ、制
限するためと受は取られるべきものではない。

実施例１ 下記の操作は、チモロールについて、ｐＨ、レザバー内
の溶液中のチモロール塩基の濃度Ｃお工びそれらのデー
タから計算したフラックス、並びにこの組成物を拡散セ
ル内の選ばれた膜の後背部に入れ、ｐＨ７，４の等張リ
ン酸緩衝液への放出速度を測定することによって得られ
たフラックス測定値の間の関係を示すためのものである
。

アクリル系接着剤は、アクリルまたはメタクリル酸の各
種のエステル、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ
−アルコキシアルキルまたはＮ−アルキル−アクリルア
ミドのポリマーを意味する。ゴム基体接着剤はスチレン
−ブタジェン、ポリイソブチレン、ポリブタジェン、ポ
リイソプレン、５−Ｉ−８（ポリスチレン−ポリイソプ
レン−ポリスチレン）および５−Ｂ−８（ポリスチレン
−ポリブタジェン−ポリスチレン）ブロックコポリマー
ゴムのような多種のゴム；またはポリウレタンゴムのよ
うな他のエラストマーを基体とする接着剤を意味する。

チモロールのｐＨ、濃度、そのｐＫ　　とレザバーのｐ
Ｈとの間の関係を決定する第１工程として、厚みが０．
００３８副　（１，５ミル）のシリコーン膜を取り付け
た拡散測定用セルの中へチモロールの７．０■／−水溶
液を入れ、この試験セルのレザバーからｐｉ　７．４の
等張受容体相へのチモロールの輸送を、この受容体相内
の溶液のサンプリングを行うことによって約８時間にわ
たって測定し、この溶液を直接紫外分析法によって薬物
について分析し、経時的な薬剤濃度を計算してから、平
方センナメートルあたシの薬剤拡散量を時間に対してプ
ロットし、また回帰直線を算出した。得られた読みから
、この系の定常状態フラックスＪは９４３．６７　ｍｃ
ｇ　／ｒ：ｒｌ／ｈｒ　　として得られ、また輸送量対
時間のプロットを時間軸まで外挿してタイムラグを９．
６　Ｘ　１０”　ｈｒ　　として得た。

次に、前記のデータを方程式（１）および（２）へ代入
して２．５Ｘ１０−’ｃＪ／ｌ寺間　というＤ値と２．
０５というに値が得られた。

１５η／−のチモロールマレエートを含有する一連の水
性緩衝液をつぎに調製し、ヘンダーソンーハツセルバッ
ハの方程式（３）および９．２というチモロールの既知
ｐＫａ値を使用してチモロール塩基の濃度を計算した。

算出されたチモロール塩基の濃度、ＤおよびＫについて
前記に求めた値および既知の膜厚がら、定常状態のフラ
ックスを計算した（方程式（１））。

こうしておいてから、各ｐＨにおいてシリコーン膜を介
する緩衝系から等張受容体相へのチモロールの輸送を測
定することによって定常状態フラックスを実験的に求め
た。得られた結果を第１表に示すが、フラックス計算値
とフラックス測定値との良好な一致が見られる。

第　　１　　表 ７．５　２１４．８　２９　２５ ７．８　４１７．７　５６　５５ ８．０　６４８．７　８７　９０ ８．５　１８１６　２４４　２２３ ９．０　４２０９　５６６　５７５ 実施例２ ミクロ細孔に親油性材料を含浸させることによって、本
発明の実施に親油性ミクロ多孔性膜を使用することもで
きる。これはチモロールとチモロールマレエートとの溶
解度の差によって可能となる。チモロールは鉱油中３２
℃においておよそ７ｍｙ／ａｔの溶解度を持つが、チモ
ロールマレエートは実質的に鉱油に不溶である。そこで
、たとえば、ミクロ多孔性ポリプロピレン膜〔セルガー
ド２４００（Ｃｅｌｇａｒｄ　２４００　）、セラニー
ズ社（Ｃｅ１ａｎｅｓｅ　Ｃｏｒｐ、　）の製品〕のミ
クロ細孔に鉱油を含浸させ、チモロールまたはチモロー
ルマレエートの多種の緩衝組成物のフラックスを測定し
て、この膜を横切る輸送を観測した。このミクロ細孔に
鉱油を含浸させないと膜を横切るチモロールの選択的輸
送は起こらない。上記の方法によって調製した膜を横切
る良好な輸送は、下記に示す代表的なフラックス測定値
、Ｊｏｂ８（第２表）が物語っている。

第　　２　　表 １０．４　　　８７＋ｖ／−のチモロール（塩基）　　
　　　６６．０９．２　　７０■／−のチモロールマレ
エート　　１８．１７．５　　１１６η／ゴ　のチモロ
ールマレエート　　１０．３６．８　　７０■／−のチ
モロールマレエート　　　２．８実施例３ 非水性または水性グリコールベヒクルとさまざまな緩衝
剤とを使用し、同様の方法によって数糧のｐＨ制御式レ
ザバー系を調製した。

この実施例においては、ソルビトールＵＳＰと７０％水
性プロピレングリコールとを使用した。ｐｎはＮａ　２
　ＨＰＯ４またはＮａ、Ｃｏ３のどちらかによって調整
した。ｐＨの測定は標準ガラス電極を備えたｐＨメータ
によって行い、またフラックスは鉱油中に浸漬させてお
いたセルガード膜を使用して緩衝されたレザバーを受容
体相から隔離する拡散セルの中で測定した。結果を第３
表に示す。

第　　３　　表 グリコール　　　　　　７．６　　　１２４．５　　　
　　７．４十Ｎａ２ＣＯ３ 上表から緩衝剤の選択が臨界的であることが分かるが、
これは緩衝剤がレザバー相中の塩の溶解度を変えること
によってフラックスに影響を与えるためと考えられる。

実施例４ 本実施例は、スリンダック（５ｕｌｉｎｄａｃ　）を例
として、薬物が酸性官能基を有する場合のｐＨ制御され
たレザバーの操作を説明するものである。

第１工程として、３０容量／容量（ｖ／ｖ）パーセント
エタノール水容液中のスリンダック遊離酸の４５０μｆ
／−溶液を、３２℃に維持した側連型（５ｉｄｅ　ｂｙ
　５ｉｄｅ　）拡散セルの供与体室へ入れた。０．００
３８ｍ　（１，５ミル）のポリエーテル基体ポリウレタ
ン膜によって、この供与体相はｐｎ　７．４の等張リン
酸塩緩衝剤中３０パーセント（ｖ／ｖ）エタノールの受
容体相から隔離された。

供与体相と受容体相とをともに１５０ＯＲＰＭにおいて
かきまぜ、２時間までは３０分間毎にまた５時間までは
１時間毎にこの受容体相のサンプル採取を行った。直接
紫外吸収分光分析によってこのサンプルを分析し、経時
的な薬剤濃度を計算した。こうしてから、実施例１にお
いて述べたと同様の方法によって、各時間間隔における
平方センナメートルあたシの平均薬剤拡散量に基づいて
平均薬剤フラックスを計算した。得られた読みから、こ
の系の定常状態フラックスＪは１１６．４　ｍｃｇ／ａ
ｔ／ｈｒとなることが分かった。

３０パーセントエタノール水溶液中のスリンダックはす
べて供与体相中においてイオン化されていないと想定し
た。３０パーセントエタノール／水中の濃度は４５０μ
？／−である。

これらのＪおよびＣ値および０．００３８ｃｍ　　とい
う膜厚値りを方程式（１）へ代入して、積ＫＤを計算し
、９．３８　Ｘ　１０　”　ａｌｌ／ｈｒ　　として得
られた。

次に、生成した拡散種（イオン化していない酸）の濃度
をｐＨを上げることによって減少させながらスリンダッ
クの一連の緩衝された水性アルコール溶液を調製した。

３０パーセントｖ／ｖエタノール水溶液を含有するこの
溶液を、モル比が１／１５　の−塩基性リン酸カリウム
と二塩基性リン酸ナトリウムとによって緩衝化して特定
のｐＨ値を達成させた。各溶液とも合計スリンダック濃
度（イオン化しているものおよびイオン化していないも
の非イオン化）は４５０／ｊｔ／−であった。方程式中
ではイオン化していないスリンダックの表示にＳＨを、
またイオン化している物にはＳ−を使用する。各溶液の
ｐＨは、標準水溶液によって較正を済ませたｐＨメータ
によシ、測定した。

この場合、真の水素イオン活動度ｐａイ　　はアール・
ジー・ベイン（Ｒ，Ｇ、Ｄａｔｅａ　）のｒｐＨ測定の
理論と実際（Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐＨ
Ｔｈｅｏｒｙａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　）　Ｊ第１版
、　１９６４年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ（
Ｊｏｈｎ　ＶＡ　１ａｙａｎｄ　５ｏｎＢ　）　、ニュ
ーヨーク（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）　＊ニューヨーク洲（
Ｎ、Ｙ、　）　、　２２３〜２２４頁　に詳述されてい
るようにして推定することができる。それによると、ｐ
ａＨ＝ｐＨ−δ　であシ、３０パ一セントエタノール／
水混合物の場合にはδはほぼ０．１　ｐＨ単位となる。

０．００３８ｃ１ｎ（１，５ミル）のポリウレタン膜を
介する緩衝された溶液からのイオン化していないスリン
ダックの拡散速度は緩衝されていない溶液について述べ
た方法によって測定した。

理論拡散速度は、エタノール／水中のスリンダックのイ
オン化定数（ＫａｓＨ）　　を、ＫａＫｗ／〔ｏＨ−〕 として想定することによって推定したが、これは水溶液
中ではｐＨ＝　ｐＫａまた水性アルコール溶液中ではｐ
Ｈ＝　ｐＫａ　　　となる場合であシ、ＳＨ また式中、Ｋａは水中におけるスリンダックのイオン化
定数、Ｋ＆　ｓＨは３０パーセントエタノール／水中の
スリンダックのイオン化定数であシ、またＫＳＨおよび
Ｋｗは、それぞれ、３０パーセントエタノール／水共溶
媒および純水の自動プロトン分解定数である。溶媒の脱
プロトン化された物の濃度である［Ｓ”−］と［：ＯＨ
”−）　　とは無視できるほど小さく、またｐＨ４乃至
５においては、同程度なので上記方程式は Ｋａ　　　　　　　　Ｋｗ となり、ＫＳＨはエタノール／水混合物について報告さ
れた文献値〔ライチネンら（Ｌａｉｔｉｎｅｎｅｔａｌ
）　の［化学分析（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｎａｌｙｓｉ
ｓ月第２版、　　１９７５年、マグロ−ヒル社（ＭｅＧ
ｒａｗ　−Ｈｌｌｌ、　Ｉｎｃ、　）　、　二：Ｌ−ヨ
ーク、ニューヨーク州、８４頁〕から１４．５と推定さ
れた。２５℃の水中においてスリンダックについて報告
されたｐＫａ値４．７と２５℃における水の既知ｐＫａ
値１４とからｐＫａ　ｓＨ値を計算して５．２として得
られた。つぎにイオン化していない拡散種の理論濃度を
計算し、またｐＨ値を因子δによって補正した。温度に
たいする補正は行わなかった。つぎにさきに決定したＫ
Ｄ値を使用し、方程式（３）からイオン化した酸の濃度
を、また方程式（１）から予想されるフラックスを計算
することによって理論値を決定した。

測定値および理論値を下表に示す。

第　　４　　表 ４．９７　４．８７　８０．２　７９．１５．５０　５
．４０　４５．１　４４．９６．４４　６．３４　１２
．０　　７．８

【図面の簡単な説明】

第１図は経皮配達系の不可欠な要素を画いた断片的な拡
大断面図である。 第１ａ図は皮膚へ付着させる手段として機能する接着層
を包含する第１図と同様の図である。 第２図は薬物レザバーに変更を施した本発明の他の実施
態様の断片的な拡大断面図である。 第３図は薬物レザバーのさらに別の変更を例示する別の
実施態様の拡大断面図である。 １０・・・経皮配達系 １１・・・裏打ち部材 １２・・・薬物レザバー １３・・・選択透過性非律速膜 １４・・・接着剤塗膜 １５・・・多孔質マトリクス材料 １６・・・中空容器 ２０・・・多孔質マトリクス材料のすき間手続補正書 昭和６１年５月３０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、弱酸性または弱塩基性の実質的にイオン化していな
   い薬物の制御された放出を行う 方法において、ｐＨ制御されたレザバーの中へ薬物を供
   給し、該レザバーは薬物の緩衝 された溶液を含み、この薬物を薬物レザバ ーから、この薬物のイオン化していない形 の物に対しては選択的に透過性であるが、 この薬物のイオン化した形の物に対しては 実質的に不透過性である膜を介して、通過 させることを特徴とする制御された放出方 法。 ２、制御された条件のもとで遊離塩基としてチモロール
   を経皮的に投薬する方法におい て、ｐＨ制御されたレザバーの中へチモロールを供給し
   、チモロールをこのレザバーか ら皮膚面まで、チモロールのイオン化して いない遊離塩基形の物に対しては、選択的 に透過性であるが、チモロールのイオン化 した塩形の物に対しては不透過性である膜 を介して、通過させることを特徴とする投 薬方法。 ３、弱酸性または弱塩基性薬物の投薬に適合する経皮配
   達系において、 ａ）実質的に不透過性の裏打ち部材、 ｂ）薬物、ヒドロキシル化されている溶媒 および緩衝剤を含む薬物レザバー、およ び ｃ）薬物のイオン化していない形の物に対 しては選択的に透過性であるが、薬物の イオン化した形の物および緩衝塩類に対 しては実質的に不透過性である膜、 を含むことを特徴とする経皮配達系。 ４、薬物がチモロールであることを特徴とする特許請求
   の範囲第３項に記載の系。 ５、酸性または塩基性薬物を配達する経皮配達系におい
   て、 ａ）薬物に対して実質的に不透過性の裏打 ち部材、 ｂ）裏打ち部材に隣接し、担体の中に分散 された薬物を含み、該担体は薬物に対し て透過性である薬物レザバー、および ｃ）イオン化していない形の物としての薬 物の濃度Ｃと膜厚ｈとは方程式 Ｊ＝（Ｋ・Ｄ・Ｃ）／ｈ （式中、Ｋは薬物レザバーと膜との間の 分配係数であり、またＤは膜中における 薬物の拡散係数である。） に従つてフラックスＪを提供するような 関係にある、薬物のイオン化していない 形の物に対して選択的に透過性の膜 を含むことを特徴とする経皮配達系。 ６、酸性または塩基性薬物を配達する経皮配達系におい
   て、 ａ）実質的に不透過性の裏打ち部材、 ｂ）裏打ち部材に隣接し、ｐＨ制御された緩衝系内に薬
   物を含み、該系は薬物のイオ ン化していない塩基性または酸性形の物 の濃度を制御するｐＨ環境を提供する薬物 レザバー、および ｃ）イオン化していない形の物としての薬 物の通過に対しては透過性であり、イオ ン化した形の物としての薬物の通過に対 しては実質的に不透過性である膜、 を含むことを特徴とする経皮配達系。 ７、塩基性または酸性薬物を配達する改良された経皮型
   包帯において ａ）不透過性裏打ち部材、 ｂ）薬物およびｐＨ制御型レザバーベヒクルを含む薬物
   レザバー、および ｃ）選択透過性膜 を含むことを特徴とする経皮型包帯。 ８、皮膚または粘膜へ付着させるために、選択透過膜の
   表面に沿つて接着剤塗膜をさら に有することを特徴とする特許請求の範囲 第７項に記載の包帯。 ９、薬物がスリンダツクであることを特徴とする特許請
   求の範囲第３項に記載の系。