JPH09512006A

JPH09512006A - 時間的に調節された薬物供給システム

Info

Publication number: JPH09512006A
Application number: JP7526829A
Authority: JP
Inventors: アンドリュージアンノス，スティーブン; ダイヌ，スティーブンマイヌ; ベルナー，ブレト
Original assignee: チバ−ガイギーアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1994-04-13
Filing date: 1995-04-03
Publication date: 1997-12-02
Also published as: US6068853A; AU1958295A; CA2187023A1; EP0755244A1; WO1995028144A1

Abstract

(57)【要約】外部からの力の源及び／又は電気的なコントローラーの必要性を回避する薬剤又は活性成分の受容的な定期的開放のための供給機構及び装置が提供される。振動化学システムを利用することによって、経皮投与される活性成分の能力の振動をもたらす、溶液、薬剤、エンハンサー又は可溶化剤のpHをだれでも変えることができる。溶液のpHは、塩、たとえば過マンガン酸塩、ヨウ素酸塩、硫酸塩、塩素酸塩又は臭素酸塩の還元及び酸化（レドックス）反応により２〜10のpH値の範囲にわたって振動され得る。活性化に基づいて、供給システムの条件は振動し始め、そしてそれにより、活性剤の供給が振動する。

Description

【発明の詳細な説明】時間的に調節された薬物供給システム発明の分野本発明は、活性剤供給システムからの活性剤の供給を調節するためにそのようなシステムへの化学的振動反応の適用に関する。本発明は、実質的にいづれのタイプの供給システムでも本発明においては利用され得るけれども、特に、経皮供給システム、注入ポンプ及び移植片の領域における供給システムに関する。本発明はさらに、連続的な投与から経験される活性剤耐性の克服にも関する。本発明はまた、本発明のシステムが生物学的リズムに従って活性剤供給を調節するように企画され得る時計生物学の分野にも関する。発明の背景生物学的リズムは臨床学的薬理学の重要な観点であり、そして薬物供給システムを評価する場合、考慮に入れるべきである事実を示すことが、時間薬理学における新たな興味である(Hrushesky，W., J.Cont.Rel．19 363(1992)及びLemmer， B.，Adv.Drug Del.Rev.6 19(1991))。一定の疾病の開始が強い日周期時間依存性を示すことを、研究が示唆している。これは、一定した薬物開放とは対照的に薬物供給の一定時間でのパターニングの必要性につながっている。現在、薬物供給の調節は、外部的な手段、たとえば超音波調節、磁気調節及びイオン導入により達成されている(Kost，J.，Langer，R.，Adv.Drug Del.Rev．6 19(1991))。つい最近に論じられている自己調節された供給システムは一般的に、官能化されたポリマーの酵素誘発に基づいている(Kost et al.，上記)。定期的な薬物供給のための膜の振動化学反応の理論的なモデルが最近、Siegel及びPittにより公開されている(Siegal，R.A．and Pitt，C.G.，Proceed.Intern.Symp.Control Re l.Bioact.Mater．20（1993）49)。このアプローチは、振動化学反応を利用しての薬物又は活性成分の受動的な定期的開放に関してであり、従って外部からの力の源及び／又は電気コントローラーのための必要性を回避する。換言すれば、振動反応が始められた後すぐに、活性剤の供給がそのシステムの自由エネルギーにより駆動される。化学的振動反応は約100年の間、知られている。最とも広範に研究された発振体、すなわちBelousov-Zhabotinskii(BZ)反応は、化学システムにおける広範囲の種類の時間及び空間の不安定性を研究するためのモデルとして使用されて来た（Zhabotinskii，A.M.Oscillations and Traveling Waves in Chemical Systems ；Field，R.J.，Burger，M.，Eds．；Wiley-Interscience：New York，(1983)）。BZシステムは一般的に、酸性臭素塩酸による有機基質の金属イオン触媒された酸化及び臭素化として許容されている。従来のBZ−反応においては、pHはかなり安定しており、そして反応において駆動力ではない。 pH発振体の種類は、pHにおいて大きな変化が存在し、そしてそのpH変化が単に振動の結果又はインジケーターであるよりもむしろ重要な駆動力であるそれらの振動化学反応から成る(Rabai，G.Orban，M．and Epstein，I.R.，Acc.Chem.Res ．23（1990）258及びLuo, Y．and Epstein，I.R.，J.Amer.Chem.Soc．113（1991 ）1518)。溶液のpHは、塩、たとえば過マンガン酸塩、ヨーソ酸塩、硫酸塩、塩素酸塩又は臭素酸塩の還元及び酸化（レドックス）反応により２〜10のpH値の範囲にわたって振動され得る。最初のpH発振体、すなわち過酸化水素−化物反応は、つい10年ほど前に発見された。約14 のpH発振体システムは知られていない。それらは、ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−チオ尿素システム；ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−チオ硫酸塩システム；ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−フェロシアン化物システム；ヨウ素酸塩−ヒドロキシルアミンシステム；過ヨウ素酸塩−ヒドロキシルアミンシステム；過ヨウ素酸塩−チオ亜硫酸塩システム；過酸化水素−フェロシアン化物システム；過酸化水素−チオ硫酸塩−銅（ II）システム；過酸化水素−亜硫酸水素塩−チオ硫酸塩システム；ペルオキソジスルフェート−チオ硫酸塩−銅（II）システム；亜臭素酸塩−ヨウ素酸塩システム；臭素酸塩−亜硫酸塩−フェロシアン化物システム；臭素酸塩−亜硫酸塩−チオ硫酸塩システム；及びマンガン（II）−過ヨウ素酸塩システムを包含する。(L uo and Epstein，上記を参照のこと)。 CIMA反応(亜塩素酸塩／ヨウ化物／マロン酸)(J.Amer.Chem.Soc. 1990，112，9 104-9110)は、溶液のpHが振動反応に応答して振動する（但し、駆動しない）レドックス反応である。アメリカ特許第 4,756,710号(Bondi et al，1988)は、経皮供給システムにおける弱酸性又は弱塩基性のイオン化されていない薬物が連続的に且つ比較的低い割合で供給される、pH−介在の薬物供給システムを記載する。そこに記載される pH調節は、安定したpHを維持することであって振動pHを維持することではない。本発明に使用するために変性され得る他の典型的な経皮システム（振動反応を言及も又は利用もしていない）は、アメリカ特許第4,781,924号；第3,598,122号；第4,597,961号；第3,996,934号；第4,911,707号；第4,743,249号；第4,917,67 6号；第5,064,654号；第5,073,539号に記載されるものを包含する。れている製品に包含されるシステムは典型的には、装置の内部の材料を溶解するために装置中への流体の浸入を可能にし、そしてより浸透圧を創造し、そして外部環境にオリフィスを通して溶解された材料を押し進める半透膜を有する。それらの装置は、アメリカ特許第 4,326,525号；第 4,439,195号；第 4 ,455,143号及び第 3,916,899号により例示されるが、但しこれらだけには限定されない（ここで、それらのシステムは本発明に使用するために改良され得る）。発明の目的従って、受動的な手段による薬物又は活性成分の一時的な又は定期的な開放をひき起こすために化学的発振体、特にpH発振体を用いる方法を提供することが本発明の目的である。振動反応成分が貯蔵の間、安定化され、そして所望により、時間的に調節された態様で薬物を投与するために活性化される、使用者により活性化される経皮治療システムを用いる方法を提供することが本発明のさらなる目的である。活性剤の一時的な開放を調節することによって活性剤の改良された効能を提供することが本発明のさらなる目的である。さらに、活性剤耐性を回避し又は最少にするために活性剤を受動的且つ定期的に供給する活性剤供給装置を提供することが本発明のさらなる目的である。さらに、特に日周期リズムの障害に関連する疾病の処置のためにリズミカルな身体のサイクルと同時パターンで活性剤を一時的な態様で提供することが本発明のさらなる目的である。発明の要約本発明のそれらの及び他の目的は、振動反応が所望されるまで開始されない条件下で、振動化学反応試薬をその中に組込む活性剤供給装置により達成され得る。少なくとも１つの振動試薬は、反応を始めさせようとするまでその反応を開始するために必要な反応体の残りから物理的に分離されている。それらの成分は、使用者の作用により（使用者の活性化された経皮におけるように）又は環境の変化において（カプセル又は錠剤の飲み込み、貯蔵所配合物(depot formulation)又は坐剤の挿入、局部又は経皮用包帯の適用、光への暴露、等におけるように）一緒にされる。活性化された後すぐに、振動反応は、供給形を離れ、その意図された標的に達する活性剤の能力を変える変化をもたらす。１つの経皮態様においては、pHの変化のために（pHが反応における駆動力であるか否かにかかわらず、振動反応の部分として）、薬物はその薬物のpKa値に関して荷電されるか又は荷電されないままであり得る。荷電されていない形の薬物は親油性膜を通して容易に透過することができるので、定期的な供給プロフィールが得られる。もう１つの態様において、振動反応成分は、少なくとも２つの振動反応体（１つは２つの区画の個々に保持される）に対して不透過性であるが、しかし水和化されなければ不透過性である膜の水和化におけるように、使用者の環境においてそれらの中の少なくとも１つに対して透過性になるバリヤーにより分離されている。そのような膜の最近の例は、Tamada et al，Macromol.Rapid Commun．16，4 7-51（1995）に見出される。さらなる態様において、光開始された振動反応のための反応体は、開始化学線の不在下で適切な形で配合される。使用者は、適切な光にその配合物を暴露し、そして活性化されたシステムを用いる。さらにもう１つの形において、不透過性膜は、振動反応成分の異なった部分を有する２つの成分を分離する。システムの湿気への暴露は、分離用膜を破壊するのに十分な浸透圧を１つの部分に作り出すことができ、それにより振動反応体の混合を引き起こすことができる。開始された後すぐに、反応はシステムの定義された特徴に従って振動する。図面の簡単な説明図１Ａ−１Ｄは、一時的な薬物供給のための手段の展開を示す。図２は、溶液Ａ（0.07ＭのNaOHを含む0.05ＭのNa₂S₂O₃）が溶液Ｂ（0.10ＭのH₂ O₂及び8.8×10^-6ＭのCuSO₄）300ml中に0.225ml／分で導入される条件下で、セミバッチでの過酸化水素−チオ硫酸塩反応において観察されるpH振動を示す。図３Ａ−３Ｂは、ヨウ素酸塩−硫酸塩−チオ硫酸塩pH発振体についてのモデル機構及び略図を示す。図４は、溶液Ａ（0.02ＭのNa₂SO₃、0.015ＭのNa₂S₂O₃及び0.005ＭのH₂SO₄）が溶液Ｂ（0.05ＭのNaIO₃）300ml中に0.225ml／分で導入される条件下で、セミバッチでのヨウ素酸塩−チオ硫酸塩発振体において観察されるpH振動を示す。図５Ａ−５Ｂは、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸(PAMPS)(図５Ｂ)がセミバッチ反応器において硫酸により直接的に置換される場合の反応体のpH振動を比較する。個々の場合、溶液Ａ（0.02ＭのNa₂SO₃、 0.015ＭのNaS₂O₃及びH₂SO₄(0.0050Ｍ)〔図５Ａ〕又はPAMPS(0.0083Ｍ)〔図５Ｂ〕のいづれか）が、500mlの３ツ首丸底フラスコ内の300mlの溶液Ｂ（0.05ＭのNa IO₃）中に撹拌しながら、ぜん動ポンプを用いて0.225ml／分で導入される。図６Ａ−６Ｈは、ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−チオ硫酸塩−PAMPSセミバッチ研究の結果を示す。示される個々のグラフは、異なった濃度のPAMPS成分（６Ａ：0.0 075Ｍ；６Ｂ：0.0080Ｍ；６Ｃ：0.0081 Ｍ；６Ｄ：0.0082Ｍ；６Ｅ：0.0083Ｍ；６Ｆ：0.0084Ｍ；６Ｇ：0.0085Ｍ；６Ｈ：0.0086Ｍ）を用いての結果を報告する。図７Ａ−７Ｄは、種々の濃度の硫酸（７Ａ：0.01680Ｍ；７Ｂ：0.01759Ｍ；７Ｃ：0.01775Ｍ；７Ｄ：0.01800Ｍ）を用いてのヨウ素酸塩−亜硫酸塩−チオ硫酸塩−ニコチンセミバッチ研究の結果を示す。図８Ａ−８Ｂは、溶液Ａ（0.02ＭのNa₂SO₃、0.015ＭのNa₂S₂O₃、0.005ＭのH₂S O₄及び0.02047Ｍの安息香酸ナトリウム）が溶液Ｂ（0.05ＭのNaIO₃）300ml中に0 .225ml／分で導入される条件下でのヨウ素酸塩−チオ硫酸塩−安息香酸ナトリウムセミバッチ研究の結果を示す（８Ａ：サンプル１；８Ｂ：サンプル２）。図９は、32℃で２ミルの28％EVAフィルムを通しての安息香酸塩イオンの流れの研究からの結果を示す（安息香酸の拡散）。図10Ａ−10Ｂは、活性化合物の一時的な開放のための使用者活性化経皮システムの例を示す。図10Ａは経皮装置の上面図（支持層は除かれている）である：１ −経皮装置、２−PAMPS，Na₂SO₃，Na₂S₂O₃及び薬物を含む浸透ポンプ領域、３− 破裂性膜、４−非破裂性膜、５−不活性マトリックス及び酸化剤溶液を含む活性剤開放領域、６−真空受容パウチ、７−超薄型破裂性膜、８−層ラミネート。図 10Ｂは図10Ａに示される装置の側面図である：１〜８（図10Ａの通りである）、９−保護ライナー、10−接着剤層、11−保護層、12−支持層、13−剥離ライナー、14−接着剤。図11Ａ−11Ｃは、セミバッチヨウ素酸塩実験に起因するヨウ素酸塩濃度の変化による周期数頻度の変化を示す。周期数は、ヨウ素酸塩濃度の上昇につれて上昇する(11Ａ：0.100ＭのNaIO₃；11Ｂ：0.050ＭのNaIO₃；11Ｃ：0.025ＭのNaIO₃)。図12Ａ−12Ｆは、安息香酸／安息香酸塩浸透モデルを用いてのセミバッチ条件下でのヨウ素酸塩システムのpH振動を示す。条件は例５及び表３に示されている。図13は、24℃で３ミルの19％EVAフィルム及び75mlのCrownドナー細胞を用いてのCSTR条件下での安息香酸塩の存在下でのpH振動を示す。溶液Ａ（0.06ＭのNa₂S O₃、0.045ＭのNa₂S₂O₃及び0.01512ＭのH₂SO₄を含む）が、ぜん動ポンプを用いて 0.190ml／分で溶液Ｂ(0.025Ｍのヨウ素酸ナトリウム及び3.0mg／mlの安息香酸）に添加され(pH＝5.8)；溶液Ｂは0.095ml／分で添加される。図14Ａ−14Ｂは、溶液Ａ（0.05Ｍのヨウ素酸ナトリウム）が80mlの溶液Ｂ(0.0 2ＭのNa₂SO₃、0.015ＭのNa₂S₂O₃及び0.00602ＭのH₂SO₄(図14Ａ)又は0.01175Ｍの PAMPS(図14Ｂ)のいづれか、0.02047Ｍの安息香酸ナトリウム及び0.5％のPEO(4,0 00,000のMW))にぜん動ポンプを用いて0.080ml／分で導入される条件下で、追加の増粘剤の存在下で100mlの３ツ首丸底フラスコを用いてのセミバッチ条件下でのpH振動を示す。図15は、32℃で２ミルの28％EVAフィルム及び75mlのドナー細胞を用いてヨウ素酸塩にスルホキシドを添加するよりもむしろ、スルホキシドにヨウ素酸塩を添加することによる安息香酸塩のセミバッチ流れ及びpH変動を示し、ここで溶液Ａ（0.05Ｍのヨウ素酸ナトリウム）は溶液Ｂ（0.02ＭのNa₂SO₃、0.015ＭのNa₂S₂O₃ 、0.00604ＭのH₂SO₄及び0.02047Ｍの安息香酸ナトリウム）にぜん動ポンプを用いて0.080ml／分で導入される。図16は、32℃での２ミルの28％EVAフィルム及び75mlのドナー細胞を用いてのp H振動に応答してのセミバッチ条件下での安息香酸塩の拡散を示し、ここで溶液Ａ（0.05Ｍのヨウ素酸ナトリウム）は75mlの溶液Ｂ（0.02ＭのNa₂SO₃、0.015ＭのNa₂S₂O₃、0.00604ＭのH₂SO₄及び0.02047Ｍの安息香酸ナトリウム）にぜん動ポンプを用いて0.080ml／分で導入される。図17は、32℃での２ミルの28％EVAフィルム及び75mlのドナー細胞を用いてのp H振動に応答してのセミバッチ条件下でのニコチン拡散を示し、ここで溶液Ａ（0 .05Ｍのヨウ素酸ナトリウム）は75mlの溶液Ｂ(0.021ＭのNa₂SO₃、0.015ＭのNa₂S₂ O₃、0.03797ＭのH₂SO₄及び0.75mlのニコチン遊離塩基)にぜん動ポンプを用いて 0.080ml／分で導入される。発明の詳細な記載本発明は、受動手段により膜を通しての薬物又は活性成分の一時的な又は定期的な開放を生ぜしめるために、化学的発振体、好ましくはpH発振体を用いる方法に関する。振動性薬物拡散を達成するためには、振動性出力プロフィールを得るために入力物を振動する手段が公式化される。これは、医薬（特に、ぜん息鎮静薬、抗癌剤、抗−AIDS薬剤、抗パーキンソン氏病薬物、抗狭心症剤、アルツハイマー及び発作用薬物、抗ウィルス剤、アンチセンスペプチド、抗潰瘍薬物、PMS 治療薬、鎮痛薬、エンドクリン／生殖治療薬、避妊薬、一般的なホルモン置換治療薬、発作治療薬、抗生物質、免疫化、嗜癖処置、抗不安薬、抗感作薬物、抗刺激剤、及び抗炎症剤、等）、化粧品（たとえば香料及び芳香剤、湿気付与剤、脱臭薬、コンディショナー、等）、農業用活性剤（たとえばフェロモン、殺昆虫剤、除草剤、又は成長調節剤、等）を供給することへの使用のために適切である種々の供給システムに種々の態様で達成され得る。この開示のバランスは医薬製品に調整されるが、しかし開示され、そして例示される発明は、剤の一時的な調整又は定期的な開放が所望されるいづれか他の領域に同等に十分に適用され得る。本発明のための“受動的供給”とは、振動が始められた後すぐに、他のエネルギー源（システム外の）が振動反応を駆動するために必要とされず、そして活性剤の供給が、活性剤の種、システムのpH及び／又は供給装置自体の振動反応敏感性特徴に依存して、受動的拡散原理を従える（すなわち、種の流れがその化学的な電位傾度（高い傾度から低い傾度）を従える）ことを意味する。一般的に、活性剤の本発明の調節は、pH振動反応に特別に関して見出され得る。しかしながら、振動反応におけるいづれか他の振動種も類似する態様で都合良く使用され得る。簡単には、本発明はpH振動反応に特別に関して記載されるであろう。本発明に使用され得る振動反応における他の振動種は、BZ反応におけるCe⁺³ ，Mn⁺²，Fe⁺²，Li⁺及びRu⁺²錯体、Ｓ⁺²−Ｏ₂−メチレンブル−システム、及び Oscillations and Traveling Waves in Chemical Systems；Field and Burger， Eds；Wiley-Interscience，New York(1983)，P230における表７．１に示されるものを包含するが、但し、これだけには限定されない。触媒性ハロゲン化（好ましくは臭素化）及び有機基質の酸化であるBZ反応においては、有機基質は２つの種、すなわちハロゲン化された化合物とハロゲン化されていない化合物との間で変動する。効果的な供給のために必要とされるいづれかのパラメーターにおけるそれらの２つの種間の差異が、所望する供給調節を得るために開発され得る。この反応への使用のための典型的な基質は、クエン酸、マロン酸、ブロモマロン酸、リンゴ酸、没食子酸、ピルビン酸、蓚酸、２，３− ペンタンジオン、ケルセチン、モリン、アセト酢酸メチルエステル、４−クロロアセト酢酸エチルエステル、アセトンジカルボン酸ジエチルエステル、Ｎ−メチルアセトアセトアミド、アセチルアセトン−クロム複合体、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド、２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド及び（水 −アセトニトリル溶液における）ベラトルム酸及びベラトルアルデヒドの混合物を包含するが、但しこれらだけには限定されない。ポリマーの反復単位の少なくとも40％においてそこに組込まれるそれらの材料（典型的にはペンダント基として）を有するポリマーはまた、さらに下記に記載されるポリマー態様にも使用され得る。医薬情況におけるpH振動システムに関しては、供給されるべき活性剤の環境は、活性剤が、供給装置バリヤー（及び／又は、経皮装置の場合、皮膚）を通してより容易に及びより低い容易さで透過し、又は拡散する種間で移行する値の間で変更されたpHを有することができ；活性剤が通過すべき膜バリヤー又は活性剤が開放されるべきマトリックスはpH変化に応答して変更されたその透過性を有することができ；活性剤から流れエンハンサーを分離するバリヤーは、活性剤に供給される流れエンハンサーの量を制御し、そして結果として、流れエンハンサー依存性の活性剤供給を調節するために変性され得；ポリマーは、より粘性の及びより低い粘性の形（すなわち、Creacenzi et al，Polymer Preprints，August 199 4，407-408におけるようなポリ−γ−グルタメート）、又はより溶解された及びより低い程度で溶解された形又はより飲み込まれる及びより低い程度で飲み込まれる形（すなわち、Kou et al，Pharmaceutical Research 5(9)，1988，592-597 におけるようなポリ（メタ）アクリル酸）の間で移行するように変性され、それにより、適切な活性剤供給、等を有するために水和化される必要があるか又は必要がない活性剤又は他の膜に利用できる水の量を変更することができる。親油性膜が供給装置の一部として、又は活性剤が通過すべき患者の膜として包含される（そして活性剤が装置を去った後、及び親油性膜に達する前、通過する環境により変えられない）場合、活性剤、好ましくは薬剤と化学的pH振動反応との組合せは、それ自身のp Ka値に関して活性剤を荷電せしめることができ又は荷電しないままにすることができる。薬剤の荷電されていない形のみが親油性膜を透過することができるので、定期的な供給プロフィールが、薬剤溶液のpHを振動することによって得られる。同じタイプの最終結果が、活性剤自体又は活性剤供給のために必要とされる流れエンハンサーのいづれかに対する膜の透過性を振動することによって達成され得る。上記成分のいくつか又はすべてはまた、他のタイプの供給装置、たとえばカプセル、錠剤、等への使用のために適合され得る。それらは、システムから急速にクリアランスされ、そして従って、毎日、反復して投与される必要がある活性剤と共に使用するために特に適切である。活性剤（たとえば化学療法剤）の断続的な低い用量により良好に処理されるであろういづれかの疾病状態はまた、本発明から利益を得ることができる。たとえば、拡散性及び非拡散性の形で存在する相溶性活性剤と共にコアにおいて振動反応成分（ここで、その反応は低いpH環境下で開始されるであろう）を有する錠剤が構成され得る。コアは活性剤拡散性形に対して透過できる膜により取り囲まれる。骨に達した後、その酸性環境がコアを拡散し、そして次に、活性剤の定期的な供給を可能にする胃腸環境からの影響を克服するpHの局部的な変化をもたらす振動反応を開始せしめる。活性剤の荷電されていない種に対しては透過できるが、しかし活性剤の荷電された種に対しては透過できず（又は少なくとも実質的にほとんど透過できない）、そして振動反応成分に対しても透過できない（実質的に透過できない）適切な膜は、エチレン／酢酸ビニル(EVA)コポリマーである。他の適切な膜は当業者にとって明らかであろう。もう１つの変法においては、活性剤は振動反応成分と共に同じ区画には含まれず、別の区画に含まれる。両区画は、１つの形の活性剤に対して透過性である（又はより透過性である）もう１つの膜内に含まれる。振動反応のpH振動は、EVA膜を通して活性剤含有区画と通じている。pHの変化に応答して、活性剤は、それがその区画から拡散し、そして外部環境中に拡散するより高い及びより低い能力を有する状態間で移行する。経皮システムに関して記載される態様から適合される他の変動は当業者にとって明らかであろう。カプセルを、上記錠剤のマイクロカプセル封入されたバージョンにより調製することができる。一時的な薬物供給のための手段システムの企画のためのキーパラメーターは、振動駆動力の特徴的な時間に対する透過のための特徴的な時間の比率である。この比率は時間的に調節された供給プロフィールを生成するためには小さくあるべきである（１以下）。例として、定期的な薬剤開放プロフィールは、pH化学発振体の使用を通しての薬剤投与における振動の期間がすべての拡散性バリヤーを通しての薬剤の透過よりも長いことを確かめることによって得られる。次の分析は、このキーパラメーターが膜を通しての薬剤の供給をいかに調節するかを示す。既知のpKaを有する薬剤が不定の溜めに存在する理想的な情況を考慮することができ、ここで溶液のpHはpH化学発振体により定期的に変えられる。疎水性膜を通して透過できる薬物〔Ｃ（ｔ）〕の荷電されていない形の瞬時の濃度は、下記式： C（t）＝C_maxsin(ωt) 〔式中、Ｃ_maxは最大濃度であり、ｔは時間であり、そしてωは振動数である（又は２π／ωは振動の期間である）〕により与えられる。振動数ωは、pH振動の動力学及び従って、化学発振体の選択により調節される。大きさのない形で表わされる、膜を通しての薬剤の流れは、下記式：〔式中、Ｉ，Ｋ，Ｄ及びλ（＝Ｉ²／π²Ｄ）はそれぞれ、膜の厚さ、分配係数、拡散率及び透過の特徴的な時間である〕により与えられる。タイムラグに理論的には比例する特徴的な透過時間は、図１Ａ−１Ｄに示される、拡散率及び膜の厚さにより支配される。上記等式の右側における最初の項は駆動力の強制された定期的変化によりその流れへの寄与を記載し、そして２番目の項は膜による薬剤輸送の緩衝である。結果的に、２番目の項が支配する（λω≫１）ような条件が設定される場合、出力の流れは、拡散のために平均的な駆動力に影響を及ぼす一定の値に膜により常に調節される。しかしながら、最初の項が支配する（λω≪１）ような条件が設定される場合、膜を通しての薬剤の流れは荷電された状態から荷電されていない状態へとドナーの変化において薬剤と同じ振動数で振動するであろう。λω≦１であるような条件のこの明確な設定が、時間的に調節された供給システムの開発のための基礎をなす原理である。化学的発振体の提案された機構酸性溶液において追加の還元体による亜硫酸塩のヨウ素酸塩酸化であるMixed Landoldt発振体は、良く知られたpH振動システムである。チオ硫酸塩が追加の還元体として選ばれる場合、pH調節された振動は6.5〜4.0の値の間で生じ得る。このシステムは、バッチ条件及びContinuously Stirred Tank Reactor(CSTR)条件についてRa bai and Beckにより及びセミバッチ条件についてRabai and Epsteinにより広範に研究されている(Rabai，G．and Epstein，I.R.，J.Amer.Chem.Soc．114（1992 ）1529；Rabai，G．and Beck，M.T.，J.Phys.Chem．92 4831-4835(1988)；及びR abai，G．and Beck，M.T.，J.Phys.Chem．92（1988）2804-2807)。振動化学反応において、触媒又は中間体種、たとえば金属イオンの濃度は時間と共に振動する。それらは、熱力学的平衡とは程遠い存在する全体の化学反応の自由エネルギーの低下により駆動される(Luo and Epstein，上記を参照のこと)。最とも初期の認識された化学的発振体は、Belousov-Zhabotinskii(BZ)反応及びLandoldt又は“ヨウ素時計反応(iodine clock reaction)”である(Nicholos e t al，Chemical Oscillators，Chemical Reviews，1973，Vol.73，No.4，365-38 4ページ)。これらのいづれもpH駆動された振動システムではない。BZ反応は、今日知られている最とも広範に研究された非直線反応の１つである。適切な条件下で、有機材料は、反応中間体の濃度において自己維持された振動を導びく金属イオン触媒の助けを伴って臭素又は他のハロゲン化物により酸化される。それらの振動は試薬フェロインの添加により可視化され得る（Field，Chem Ed.，Vol49， No5，1972，108ページを参照のこと）。許容されるField，Koros and Noyes(FKN )機構が、1972年、Field，Koros及びNoyes（Tyson，John；Oscillations and Tr aveling Waves in Chemical Systems；Field and Burger Eds.; Wiley-Intersci ence，New York 1983，94ページ）により示された。より単純な形において、それはオレゴネーター(Oregonator)(この同じ文献の108ページを参照のこと)として知られており、そして下記式により示される：このモデルにおいて、Ａ及びＢは反応体であり、Ｐ及びＱは生成物であり、Ｘ，Ｙ及びＺは中間体（臭素性酸、臭素イオン及びCe（IV）、金属イオン触媒）の濃度であり、そしてｆは化学量論因子である(Epstein，I.R.；Orban，M.Oscillati ons and Traveling Waves in Chemical Systems；Fild，R.J.，Burger，M.，Eds .；Wiley-Interscience：New York 1983)。振動システムの研究のための通常の実施は、密閉（バッチ）反応器又は開放システム〔連続流撹拌タンク反応器（CS TR）〕を使用して来た。追加の用具としての“セミバッチ反応器”の使用の最近の記載は、pH振動システムを研究するための興味ある且つ単純な中間方法である (Rabai and Epstein，J.Amer.Chem.Soc．114，上記を参照のこと)。 pH発振体の初期実験は、実験パラメーターを決定するためにチオ硫酸塩のCu（ II）触媒された過酸化水素酸化により開始した。Rabai and Epstein（J.Amer.Ch em.Soc．114，上記）により報告される濃度を用いて、本発明者は同じタイプのp H振動を得た。但し、反応器での異なった滞留時間による長い周期の長さを除く（図２）。詳細な機構がこのシステムについて提案されなかったとしても、その振動は、過酸化水素によるチオ硫酸塩の酸化が下記２種の反応路を通して生じ得る事実により説明され得る： OH^-及びＨ⁺の生成間でのこの競争は一般的に、少なくともCSTR条件下でpH振動を担当する駆動力であると想定されている（Orban and Epstein，J.Amer.Chem.Soc．109（1987）101）。セミバッチ反応器におけるように、過酸化水素が過剰で存在する場合、水素イオン生成反応（反応式２）が卓越する。過酸化物の濃度がチオ硫酸塩に対して低下するにつれて、ヒドロキシ生成反応が支配し始め、そしてpHは上昇する。過酸化物の濃度がチオ硫酸塩に対して有意に低下するとすぐに、水素イオン生成反応が再び開始し、そしてpHは再び低下する。過酸化物の添加は、反応（１）を競争的にするためには必須である (Rabai and Epstein，J.Amer.Chem.Soc．114，上記)。混合されたLandoldt反応（ヨウ素酸塩−チオ硫酸塩−亜硫酸塩）は、6.5〜4.0の間でpHを振動せしめる。この振動システムにより、pH最小値がちょうど4.0以上である特徴的な“スパイク（spike）”が存在する。pHがいづれかの時間で4.0以下に低下する場合、ヨウ素酸塩−ヨウ化物(Dushman)反応が卓越し、そしてその溶液はカッ色に変化する。この反応のためのモデル機構は次の通りである：このモデルにおいて、Ａはヨウ素酸塩に対応し（但し、表わさない）、Ｂはチオ硫酸塩に対応し、Ｙは亜硫酸水素に対応し、Ｘは水素イオンに対応し、Ｐ１はテトラチオネートに対応し、そしてＰ２は硫酸塩に対応する。振動挙動についての基礎は、亜硫酸塩の自触媒作用の変更、水素イオンの消費及び亜硫酸塩の形成である(Rabai and Beck，上記)(図３を参照のこと)。既知の振動反応は下記のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−チオ尿素システム；ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−チオ硫酸塩システム；ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−フェロシアン化物システム；臭素酸塩−亜硫酸塩−フェロシアン化物システム；ヨウ素酸塩−ヒドロキシルアミンシステム；過ヨウ素酸塩−ヒドロキシルアミンシステム；フェノール−亜臭素酸塩−ヒドロキシルアミンシステム（pH３−７）Orban，J.Phys. Chem．1994，98，2930-2935；過ヨウ素酸塩−チオ亜硫酸塩システム；過酸化水素−フェロシアン化物システム；過酸化水素−チオ硫酸塩−銅（II）システム；過酸化水素−亜硫酸塩−フェロシアン化物システム（pH 4.5−７）Rabai et al ，J.Phys.Chem.，1994，98，2592-2594；亜塩素酸塩−チオシアネートシステム（pH１−４）Chinake et al，J.Phys.Chem．1994，98，2908-2916；亜塩素酸塩 −ヨウ化物−マロン酸システム；亜塩素酸塩−チオ尿素システム（pH2.5−4.5） Epstein et al，J.Phys.Chem．1992，96，5852-5856。使用者に依存して、それらのいづれでも本発明の実施のために使用され得る。一般的には、１つのハロゲンが使用される場合、それは他のハロゲンの対応する種により置換され得、たとえば臭素酸塩はヨウ素酸塩により、又は亜臭素酸塩は亜塩素酸塩により置換され得る。好ましくは、医薬への使用のためには、ヨウ素酸塩−ヒドロキシルアミンシステム、ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−チオ硫酸塩システム、臭素酸塩−亜硫酸塩−フェロシアン化物システム及び過酸化水素−チオ硫酸塩−銅（II）システムのpH発振体が使用される。 pH発振体の個々はそれが振動する定義されたpH範囲を有し、これは発振体の選択を供給装置の構成において選択される他の材料の特徴に依存性にする。いくつかのpH振動反応のpH範囲が下記表１に示されている。他は既知の技法を用いて当業者により容易に決定されるであろう。表１は、pH発振体に関して次に続く。振動反応が組込まれ得る供給装置は、錠剤、カプセル、移植物、含浸された包帯、及び経皮供給装置を包含する。pH振動システムに関して、供給装置は少なくとも１つのバリヤー層を有し、これは活性剤が通過すべき被膜又は活性剤が開放されるべきマトリックスである。最とも単純なシステムにおいては、この膜又はマトリックスは１つの種の活性剤に対して透過性であるが、しかし他の種の活性剤に対しては透過性ではなく、そして活性剤は振動反応におけるpH変化に応答してそれらの種間で変化する。そのような経皮システムは、ポリエステル不透過性支持体にヒートシールされる、シリコーン基材の感圧性接着剤を積層されているエチレン／酢酸ビニル膜により形成されるキャビティにより例示される。そのキャビティの内部は活性剤及びpH発振体反応物を含む溜めである。この態様においては、発振体反応物の分離は存在しないので、システムはアセンブリーに対して活性的である。これはいわゆる“充填可能”な経皮システムのために適切であり、ここで１又は複数の発振体反応物が使用までシステム外に放置されている。この時点で、最終反応物が添加され、そしてシステムは活性的である。わずかにより複雑なシステムにおいては、反応物の残りから分離される少なくとも１種の振動反応性反応物を有する複数の区画が存在する。それらの区画間の分離バリヤーは使用者により破壊でき、それにより、経皮への適用の直前、振動反応を活性化する。他方、振動反応が軽い１つの反応物により開始されるか又は光により活性形に転換される場合、振動反応を開始することを所望するまで、開始線が除外される条件下で、すべての反応物が単一の区画に組合され得る。化学線開始される振動反応の例は次に開示されるものであるが、但しこれらだけには限定されない：DD146864(1981年３月４日に公開されている)(光感受性Fe（III）化合物−臭素酸塩−有機酸−ジピリジル複合体形成体 )；Mori et al，J.Phys.Chem．1994，98，12968-12972（フェロシアン化物−過酸化物−硫酸）；Rabai et al，J.Phys.Chem．1994，98，10550-10553(亜塩素酸塩−塩素酸塩−ヨードマロン酸)；及びVanag et al，J.Phys.Chem．1994，98，8 392-8395及びMori，J.Phys.Chem．1992，96，9083-9087（過酸化物−亜硫酸塩− フェロシアン化物）。本発明に使用のために適切である種々の投与形は、錠剤、カプセル、身体中への挿入のためのデポット(depot)配合物、局所用調製物、経皮物、含浸された包帯、浸剤、等を包含する。それぞれの場合、供給装置は、反応が始まることが所望されるまで、振動反応の開始を阻止するための手段を有すべきか、又は装置は振動反応を活性化するために装置の使用者又は投与者のいづれかにより添加される少なくとも１つの成分を有することができる。それらの基準以外では、及び選択された振動反応と適合できる装置成分以外では、いづれかの標準の供給装置材料が使用され得る。経皮領域に関しては、典型的な装置は図１Ａに示されている。それは調節膜にシールされる不透過性支持層又はラミネートを有し、そして溜め領域を一緒に定義する。支持層から遠く離れた調節膜上に、接着剤が存在する。図１Ａは、使用者の皮膚に適用される場合の装置を示す。皮膚への装置の適用の前、典型的な経皮装置は、図１Ａにおける皮膚の代わりに除去しうる層又はラミネートを有する。その溜めは供給されるべき薬剤を含むことができ、又は薬剤は調節膜又は接着剤のいづれか内に存在できる。振動反応の反応物は、いづれか適切な手段（たとえば反応物を挿入するための適切な入口部分）により溜め領域に配置される。振動反応の反応物がすべて存在するとすぐに、振動反応が開始する。得られる振動は、薬物自体又は供給をもたらすための必要とされる流れエンハンサー（たとえばジメチルスルホキシド、アゾン、リモネン、等）を変性することができ；薬剤又は必要とされる流れエンハンサーのいづれかへの調節膜“ゲート”を開け、そして閉じるために膜を変性し(すなわち、それらを通して拡散すべきである種のための膜の孔サイズ変性及び／又は化学的適合性 −Islam et al，Journal of Applied Polymer Science，Vol.45，1485-1490（19 92）−ポリエチレン；Israels et al，Macromolecules 1994，27，6679-6682；L ee et al，J．of Controlled Release，6,（1987）3-13)；又は薬剤及び／又はエンハンサーの濃度を変性するための利用できる溶媒（たとえばポリアクリルアミドゲル、ポリビニルアルコールゲル、PAMPSゲル、等）を変える。より典型的な経皮装置は図10に示される。この装置は不透過性支持体及び剥離ライナー又は膜、又はラミネートを有する。それらの２つの層は、少なくとも３種の別々の区画をそれらの間で定義するために一緒に密封される。１つの区画においては、多量の振動反応成分が存在する。この場合、これはPAMPS，Na₂SO₃，N a₂S₂O₃及び供給されることが所望される薬剤である。これは、マトリックス及びそこに含まれる酸化剤溶液を有する第２区画に隣接している。図10における特定の例においては、酸化剤はIO₃であろう。この区画は活性剤開放領域に対応する。第１区画から遠く離れているが、第２区画に隣接する、真空受容区画である第３区画が存在する。薬剤の不適切な移動を防ぐために、区画１及び３は、薬剤に対して不透過性である剥離層（前記区画自体から遠く離れている）上にオーバーレイヤーを有する。前記区画からさらに離れて、そして前記オーバーレイヤー及び前記剥離層の残りを被覆する適切な経皮用接着剤が存在する。接着剤上の最終被覆は、処理されるべき身体へのその適用の直前、装置の使用者により除去される除去可能保護層である。この態様においては、区画１及び２は破壊できる不透過性膜により分離される。この破壊できる膜は、剥離層の除去の直前又は直後（好ましくは直前）、使用者の処置により破壊される。次の非制限的な例は、本発明をさらに記載する。使用された化合物：すべての化学物質は試薬用のものであり、そしてさらなる精製なしに使用された。ヨウ素酸ナトリウム、硫酸（容積標準0.5Ｎ及び0.1Ｎ）、ポリ（エチレンオキシド）−MW4,000,000及び900,000、及び水中、10wt.％のポリ(２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸)(PAMPS)が、A ldrich Chemical Co.，Milwaukee，WIから得られた。チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、（−）−ニコチン（遊離塩基）、硫酸第II 銅、マロン酸、クエン酸、硝酸セリウムアンモニウム及び過酸化水素（30％ｗ／ｗ溶液）は、Sigma Chemical Co.，St.Louis，MOから得られた。ポリ（アクリル酸）−MW450,000及び250,000は、Polysciences Inc.，Warrington，PAから得られた。臭素酸カリウム、硫酸（18Ｍ）、pH緩衝標準液（4.00及び7.00）及び１， 10−フェナントロリン硫酸第Ｉ鉄複合体(Ferroin 0.025Ｍ溶液)は、Fisher Scie ntific，Pittsburgh，PAから得られた。pH発振体実験は、単純なセミバッチ反応器又はCrown Bio-Scienceから得られた特注のスーパーセル拡散セル(super cell diffusion cell)装置において行なわれた。反応器、すなわち500mlの３ツ首丸底フラスコは、Elkayポンプ管(i.d．1.14mm)を用いてRainin Rabbitぜん動ポンプにより供給された。反応器は磁気撹拌機により連続的に撹拌された。反応器中の溶液のpHは、Orion 520A pHメーターに連結されるROSS組合せのpH電極を用いてモニターされた。標準化のために、フタル酸水素カリウム緩衝液(pH4.0及び7. 0)が用いられた。データ獲得はKaleidagraphソフトウエアによりApple Mac intoshコンピューターを用いて達成され、これによりpHプロットを行なった。追加のPCデータ獲得ソフトウエア、HT BASICが用いられ、そしてプロットはPS PLO Tプロッティングプログラムを用いて行なわれた。例１：セミバッチ反応器においてのpH振動チオ硫酸塩のCu（II）触媒された過酸化水素酸化−pHセミバッチ実験は、セミバッチ反応器についてRabai and Epstein(J.A.C.S 114，1529(1992))により記載される条件に従った。反応を、脱イオン化された蒸留水により調製された、0.10 Ｍの過酸化水素（H₂O₂）、0.10Ｍのチオ硫酸ナトリウム(Na₂S₂O₃)、0.14Ｍの水酸化ナトリウム（NaOH）及び8.83×10^-6Ｍの硫酸第II銅(CuSO₄)の原液を用いて行なった。手短に言えば、２種の原液（チオ硫酸ナトリウム及び水酸化ナトリウム）50.0mlを、125mlの三角フラスコ中で組合した。次に、この溶液を、0.225ml ／分で、ぜん動ポンプを用いて、0.10Ｍの過酸化水素溶液300ml及び硫酸第II銅溶液1.0mlを含む500mlの三ツ首丸底フラスコ中に導入した。反応器を室温で使用し、そして溶液を磁気撹拌により混合した。ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−チオ硫酸塩−反応を、0.05Ｍのヨウ素酸ナトリウム(N aIO₃)、0.045Ｍのチオ硫酸ナトリウム(Na₂S₂O₃)、0.06Ｍの亜硫酸ナトリウム（N a₂SO₃）、0.015Ｍの硫酸及び脱イオン化された蒸留水により調製されたいくつかの水溶性ポリマーの原液を用いて行なった。NaIO₃，Na₂S₂O₃及びNa₂SO₃の溶液を週ごとに新しく製造し、そして貯蔵の間、光から保護した。pHセミバッチ実験は、少々の変化を伴って、セミバッチ反応器についてのRabai and Epstein（J.Ame r.Chem.Soc．114，上記）により記載される条件に従った。手短に言えば、３種の原液（亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、及び硫酸又は水溶性ポリマー）40.0mlアリコートを、125mlの三角フラスコ中で組合した。チオ硫酸塩の酸性分解を回避するために、酸及び亜硫酸塩溶液を最初に測定し、そして次に、チオ硫酸塩を添加した。次に、この溶液を、0.225ml／分で、ぜん動ポンプを用いて、0.05Ｍのヨウ素酸ナトリウム300mlを含む500mlの三ツ首丸底フラスコ中に導入した。再び、反応器を室温で使用し、そして溶液を磁気撹拌により混合した。pH振動を、硫酸(0.005Ｍ )が添加溶液において酸成分として使用される場合に得た（図４）。pHは、拡張された最少の誘導期間の後、6.5〜4.0の値の間で８回、振動することが見出された。個々のサイクルは、長及び実験の最後の方に向かって約30分であり、そして減衰された振動は振幅において低下し、そしてサイクル時間において上昇した。この反応は、確実に反復性であり、そして室温において変動に対して敏感でないことが見出された。さらに、反応の濃度は独立していることが見出された。たとえば、チオ硫酸塩濃度は７％又はそれ以上減じられ、pHは誘導期間の間、4.0以下に低下し、そしてヨウ素元素の存在が現われる。チオ硫酸塩濃度が16％又はそれ以上、高められる場合、pHは5.5以上にとどまり、そして振動の数は減じられる。同じ効果が、硫酸濃度が変えられる場合に見出された。例２：ポリマーを伴ってのセミバッチ反応器におけるpH振動ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−チオ硫酸塩及びPAMPS−いくつかの水溶性ポリマーを、ヨウ素酸塩発振体システム内の粘度エンハンサーのための可能性ある候補体として試験した。ポリ（アクリル酸）は有望な結果を付与したが、しかし振動は生成されなかった。水中、10wt.％のポリ(２−アクリルアミノ−２−メチル−１− プロパンスルホン酸)(PAMPS)は、Aldrich Chemical Co.から遊離酸形で容易に入手できることが見出された。他のポリマースルホン酸は、精製及び特徴化を必要とするナトリウム塩形でのみ入手できる。このポリマーは、ペンダントスルホン酸基を有し、そして最近、Gooda and Huglin(Gooda ，S.R．and Huglin，M.B.J．of Polym.Sci．Part A, 30 1549-1557(1992)及びGo oda，S.R．and Huglin，M.B.Macromolecules，Vol.25，No.16，4215-4217(1992) )により研究されている。初期実験は、pH振動がヨウ素酸塩発振体において硫酸によるPAMPSの可能な置換であることを示した（図５Ａ−５Ｂ）。従って、PAMPS の濃度の関数として振動を同定するための研究が行なわれ、この結果は図６に示される。pHは6.5〜4.0の間で振動するが、しかしながら、振動のパターンはPAMP Sの濃度に対してひじょうに敏感である。このタイプの挙動は非直線状システムにおいては、まれではない。pH値の振幅及び周期数は、PAMPSの濃度が0.0001Ｍのインクレメントで0.0075Ｍから0.0087Ｍに変化されるにつれて有意に変化した。PAMPSのモル濃度は反復単位に基づいて計算された。PAMPS濃度が臨界の酸濃度以下である場合、pHは5.5以上にとどまり、そして振動は開始され得ない。逆に言えば、PAMPS濃度がより高められ過ぎる場合、pHは4.0又はそれ以下に低下し、生じるヨウ素酸塩−ヨウ化物反応を刺激し、そして／又はpHが5.5に戻ることを阻害する。従って、0.0080Ｍの濃度で、振動を可能にする十分な利用できる酸が存在する。濃度が高められる場合、振動数は上昇する。0.0083の濃度以上で、反応器の溶液は酸性になり、そして振動は減衰される。有用な薬剤供給システムを開発するためには、粘度変性剤が必要とされる。いくつかの合成及び天然の水溶性ポリマーが現在、研究下に存在する。ポリ（２−アクリルアミド−２−メチル −１−プロパンスルホン酸）又はPAMPSが硫酸により直接的に置換される場合、同じ期間及び振幅のpH振動が観察された。これは、ポリマーが不活性反応媒体として作用する代わりに、反応において活性的に参加する化学的振動システムにおけることを知っている最初のポリマー置換である。最近、Prem Mohan 〔Drug Dev.Res．29（1993）1-17及びD rugs of the Future 18(4)(1993)351-358〕による２つの文献は、選択的な抗−H IV-1剤としてスルホン酸誘導体の可能性ある使用を論じている。PAMPS、すなわち、ヨウ素酸塩発振体反応において硫酸のために置換され得るポリマースルホン酸は抗−HIV-1活性を示す。発振体システム中に組込まれ得る他の小さなスルホン酸もまた、抗−HIV-1活性を示す。例３：薬剤を伴ってのセミバッチ反応器におけるpH振動ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−チオ硫酸塩及びニコチン−（−）−ニコチン実験のために使用される方法は、ニコチン遊離塩基の酸化に対する感受性を考慮するために、上記方法のわずかに変性されたバージョンであった。硫酸原液の40.0mlアリコートをまず、125mlの三角フラスコ中に計量した。0.5mlの（−）−ニコチン遊離塩基を使い捨てガラスピペットを用いて測定し、そして硫酸溶液に添加した。ニコチンスルフェート塩は直ちに形成されたと思われる。無水アルゴンガスを用いて、ニコチン試薬ボトルをフラッシュし、ニコチン遊離塩基の酸化分解を回避した。次に、残る２つの原液（亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム）の40.0 mlアリコートを、125mlの三角フラスコに添加した。この透明で無色の均質溶液を、0.225ml／分で、ぜん動ポンプを用いて、0.05Ｍのヨウ素酸ナトリウム300ml を含む500mlの三ツ首丸底フラスコ中に導入した。反応器を室温で保持し、そしてその溶液を磁気撹拌により混合した。次に、ヨウ素酸塩pH発振体中への医薬活性化合物の組込みに対する実験を開始した。ニコチンが次の理由のためにモデル化合物として提案された：１）それが水に相溶性であり、２）それがほとんどすべての酸と安定した塩を形成し、３）pKaがプロトン化されたピリジン及びピロリジン窒素の脱プロトン化のためにそれぞれ3.4及び7.9であり、４）模大な量の情報が物理化学性質及び分析技術に関して容易に入手でき、そして５）合成及び生物学的膜を通してのニコチン透過性が十分に証明される。ニコチン（遊離塩基）は、ヨウ素酸塩システムにおいて適合できることが見出された。遊離塩基は硫酸への添加に基づいて硫酸塩を形成したことが予測された。最少のニコチン酸化を示す、添加溶液又は反応器溶液のいづれかの変色は存在しなかった。pH振動は図７に示される。遊離塩基は硫酸への添加に基づいて硫酸塩を形成したことが予測された。ニコチンが発振体実験の間に酸化される場合、最とも可能性ある生成物は、無色であることが報告されているＳ−コチニン及びＳ −ニコチン−Ｎ′−オキシドである。ヨウ素酸塩発振体へのニコチン遊離塩基の添加を調べる研究の結果が図７に示されている。ニコチンが添加される場合、そのシステムは種の濃度の変動に対してより一層敏感になる。この研究においては、酸濃度のみが変えられた。pH振動が観察されたが、しかし個々の成分の量及び実験技法に対してひじょうに敏感であり、これは振動を達成する上で困難性の原因であると思われる。ニコチン遊離塩基及びPAMPSの組合せによる追加の実験は、ヨウ素酸塩発振体システムにおいて溶液の変色又はポリマー沈殿を示さなかった。これは、PAMPS及びニコチン（遊離塩基）の両者が適合性であることを示唆する。ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−チオ硫酸塩及び安息香酸ナトリウム−安息香酸は成分の供給を調節するためにpH発振体の適用を示すためのモデル化合物として研究されて来た。実験は、安息香酸ナトリウムがヨウ素酸塩発振体システムに添加される場合、pH振動の反復できる生成を表わした（図８）。これは、安息香酸がヨウ素酸塩システムにおいて適合性であり、そして安息香酸が時間的な態様で開放され得ることを示唆する。例４：一定のpH値での透過された安息香酸塩イオンの決定 Morimoto et al.(Morimoto et al.，Chem.Pharm.Bull．39(9)(1991)2412-2416 )により記載される方法に従って、変性されたアッセイ法が一定のpH値でのEVA膜を通しての安息香酸透過の決定のために開発された。さらなる方法論は、Maurin （Maurin，M.B.，Dittert，L.W.，Hussain，A.A.，J.Pharm.Sci．Vol.81，No.1( 1992)）から入手された。モデル膜（28％EVA、２ミルの厚さ、32℃）を通してのモデル化合物（安息香酸）の透過性が別々のpH値で特徴づけられた。表２は、膜を通しての透過物の実際の濃度及びその対応する流れを示す。ドナー溶液は、0. 05Ｍのヨウ素酸ナトリウム及び0.02047Ｍの安息香酸ナトリウムであった。pHは硫酸の添加により調節された。受容溶液は0.05Ｍのリン酸塩緩衝液（pH2.4）であった。得られる流れは、温度が高められる事実及びより高い酢酸ビニル含有率 (EVA、28％酢酸ビニル含有率、２ミルの厚さのフィルムが25％EVAよりもむしろ使用された)のために予期されるよりも高かった。これはMaurin（1992）と一致する。図９は、異なったpH値で28％EVAフィルムの５cm²を通して拡散される安息香酸塩の定常状態の流れを示す。例５：振動pH値での透過された安息香酸塩の決定Ａ：ヨウ素酸塩システム（混合されたLandoltシステム）におけるpH振動の周期を、セミバッチ条件下で安息香酸塩イオン透過を評価する上でのさらなる使用のためにまず第１に評価した。定常及び反復された振動が得られた。図11に示されるその結果は、pH振動の周期がヨウ素酸塩濃度の関数であり、そして振動の振動数がヨウ素酸塩濃度の上昇と共に上昇することを示唆する。このデータに基づけば、0.025Ｍのヨウ素酸濃度がこの実験のバランスのために使用された。Ｂ：それらの実験のためには、２ミルの28％エチレン／酢酸ビニル(EVA)膜が使用された。モデル活性剤（安息香酸、0.02047Ｍ）を、ヨウ素酸塩溶液に添加し、そしてpHを水酸化ナトリウムを用いて5.8の値に調節した。硫酸、亜硫酸ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムを１：４：３の比で含むスルホキシド添加溶液を、0.225ml／分の速度で添加した。スルホキシド成分の特定濃度が下記表３に示される。 pH振動が確実に得られた。図12に示される結果は、pH振動の振幅及び周期数がこの場合におけるスルホキシド濃度の関数であることを示唆する。３倍（表３、Ｆ）の通常の濃度（表３、Ａ）で、システムは過負荷され、そして添加速度は減じられた。Ｃ：流れ実験においては、２ミルの28％EVAフィルムをセミバッチ条件を伴って32℃で使用し、75mlのドナー細胞を用いた。スルホキシド溶液は、0.02Ｍの亜硫酸ナトリウム、0.015Ｍのチオ硫酸ナトリウム及び0.005Ｍの硫酸、並びに0.02 047Ｍの安息香酸ナトリウムを含み、そしてぜん動ポンプを用いて0.225ml／分の速度で0.025Ｍのヨウ素酸ナトリウム溶液に添加された。その結果は、安息香酸塩の流れがpH変化に応答し、すなわちその流れはpHが下降するにつれて上昇し、そしてpHが上昇する場合、下降する。Ｄ：上記実験Ｃの変動（図14に示される結果）は、ヨウ素酸塩溶液に添加される安息香酸塩約20％により始まった。この添加に基づいて、ヨウ素酸塩溶液のpH が7.6に上昇し、これを少量の硫酸により5.84に調節した。ヨウ素酸塩溶液の添加速度は0.11ml／分であるが、しかし他の点では、上記Ｃにおける条件と同じであった。得られるプロフィールは、より短い遅れ時間を示し、そしてpH振動に対する活性剤拡散の明確な応答が見られる。Ｅ：この実験における変動は、基本的には、ヨウ素酸溶液におけるすべての安息香酸塩の包含であった。これは、スルホキシド溶液が0.06Ｍの亜硫酸ナトリウム、0.045Ｍのチオ硫酸ナトリウム及び0.015Ｍの硫酸を含むが、ところがヨウ素酸塩溶液が0.025Ｍのヨウ素酸ナトリウム及び0.02047Ｍの安息香酸を含むことにおいて上記Ｃとは異なった。ヨウ素酸溶液を、せん動ポンプを用いて0.175ml／分の速度でスルホキシド溶液に添加した。その結果は、初期遅れ時間の排除（上記Ｃ及びＤに見られる）及びpHに応答する安息香酸塩拡散（pHが上昇する場合、拡散は上昇し、そしてpHが上昇する場合、下降する）を示す。例６：CSTR条件下でのpH振動同じシステムの４種の試験を、３ミルの19％EVA膜及び75mlのCr own Donor Cellを用いて、CSTR条件下で行なった。濃度及び添加の速度は下記表４に特定されている。サンプルＤにより得られた結果は図13に報告されている。すべての場合において、下記溶液（ａ）を溶液（ｂ）に添加する。例７：添加反応体の順序の逆転の効果この実験は、32℃での２ミルの28％EVAフィルム及び75mlのドナー細胞によりセミバッチ条件を用いて行なわれた。0.05Ｍのヨウ素酸ナトリウム（溶液Ａ）を、0.02Ｍの亜硫酸ナトリウム、0.015Ｍのチオ硫酸ナトリウム、0.00604Ｍの硫酸及び0.02097Ｍの安息香酸ナトリウムを含むスルホキシド溶液75ml中に、0.080ml ／分の速度で、ぜん動ポンプを用いて導入した。その結果は図15に示される。添加の順序の逆転は単一期間をもたらした。添加される溶液におけるすべての安息香酸塩の存在は存在するすべての安息香酸塩の環境における変化への反応を可能にし、これはpHが下降するにつれて、安息香酸塩流は上昇し、そしてpHが上昇するにつれて、安息香酸塩流は下降することを示す。EVA膜を通しての安息香酸塩の透過に相関的である20分の拡散の遅れがまた見られる。例８この実験は、32℃での２ミルの28％EVAフィルム及び75mlのドナー細胞によりセミバッチ条件を用いて行なわれた。0.05Ｍのヨウ素酸ナトリウム（溶液Ａ）を、0.021Ｍの亜硫酸ナトリウム、0.015Ｍのチオ硫酸ナトリウム、0.03797Ｍの硫酸及び0.75mlのニコチン遊離塩基を含むスルホキシド溶液75ml中に、0.080ml／分の速度で、ぜん動ポンプを用いて導入した。その結果は図17に示されている。この実験においては、ドナー溶液は、前記膜を通して受動的にニコチンが拡散するよう適切に60分間、放置される。この期間の後、ヨウ素酸溶液を添加し、そして振動反応が始まった。添加の順序の逆転は単一の期間をもたらした。添加される溶液におけるすべてのニコチンの存在は、存在するすべてのニコチンの環境における変化への反応を可能にし、これはpHが下降するにつれて、ニコチンの流れが下降し、そしてpHが上昇するにつれて、ニコチンの流れが上昇することを示す。EVA膜を通してのニコチンの透過に相関的である30分の拡散の遅れがまた見られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ベルナー，ブレトアメリカ合衆国，カリフォルニア 94018, ルグラナダ，タルマストリート 438

Claims

【特許請求の範囲】１．初期振動数を有する化学振動反応を用いる方法であって、前記振動反応を、供給されるべき活性剤を含んで成る活性剤供給システム内で活性化することを含み、ここで前記活性剤の供給が前記振動反応の少なくとも１種の反応体又は生成物に対して敏感であり、そして前記振動数が供給されるべき前記活性剤の供給可能な種の供給を可能にする振動反応の条件下でそのような種のために必要な時間の1.5倍よりも少なくない振動期間に対応し、前記供給が、前記振動反応が活性化された直後に受動的に生じる方法。２．前記振動反応がpH振動反応である請求の範囲第１項記載の方法。３．前記pH振動反応が、ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−チオ尿素；ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−チオ硫酸塩；ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−フェロシアン化物；ヨウ素酸塩−ヒドロキシルアミン；過ヨウ素酸塩−ヒドロキシルアミン；過ヨウ素酸塩−チオ亜硫酸塩；過酸化水素−フェロシアン化物；過酸化水素−チオ硫酸塩−銅（II）；過酸化水素−亜硫酸水素塩−チオ硫酸塩；ペルオキソジスルフェート−チオ硫酸塩−銅（II）；亜臭素酸塩−ヨウ素酸塩；臭素酸塩−亜硫酸塩−フェロシアン化物；臭素酸塩−亜硫酸塩−チオ硫酸塩；及びマンガン（II）−過ヨウ素酸塩から成る群から選択される請求の範囲第２項記載の方法。４．前記活性剤が、医薬用活性剤、化粧用活性剤及び農業用活性剤から成る群から選択される請求の範囲第１項記載の方法。５．前記医薬用活性剤がぜん息鎮静薬、抗不整脈薬、抗癌剤、抗−AIDS薬剤、抗パーキンソン氏病薬物、抗狭心症剤、アルツハイマー及び発作用薬物、ソマトメジン、抗ウィルス剤、アンチセンスペプチド、抗潰瘍薬物、PMS治療薬、鎮痛薬、エンドクリン／生殖治療薬、避妊薬、一般的なホルモン置換治療薬、発作治療薬、抗生物質、免疫化、嗜癖処置、抗不安薬、抗感作薬物、抗刺激剤、及び抗炎症剤から選択される請求の範囲第４項記載の方法。６．前記医薬用活性剤が、LHRH，PTH、PTHフラグメント、PTH類似体、ソマチスタチン、ソマチスタチン類似体、メラトニン、インスリン、IGF-I、ニコチン、ニトロソ尿素、抗不整脈薬、胃酸インヒビター、硝酸塩、β−ブロッカー、プロゲステロン及びアルダクトンから選択される請求の範囲第５項記載の方法。７．前記農業用活性剤がフェロモン、除草剤、殺昆虫剤、成長調節剤から選択される請求の範囲第１項記載の方法。８．前記活性剤供給システムが、錠剤、カプセル、移植物、含浸された包帯、及び経皮用物から成る群から選択され、前記活性剤供給システムが、前記振動反応の活性化が所望されるまで、前記振動反応の初期反応体を分離して維持するための手段をさらに含む請求の範囲第１項記載の方法。９．前記振動反応に対する前記活性剤供給感受性が、ａ）前記活性剤が前記振動反応の振動に応答して供給可能種及びそれよりも有意に低い供給可能種又は非供給可能種を変え；ｂ）前記供給システムが前記振動反応の振動に応答して活性剤透過性又は開放性形とそれよりも実質的に低い透過性又は開放性形との間で変化する、前記活性剤供給に対するバリヤーをさらに含み；ｃ）前記供給システムが前記振動反応の振動に応答して多かれ少なかれ可溶性、膨潤性、又は粘性であり、それにより前記活性剤の溶解のための利用できる溶媒が相応して変更され、その結果、前記活性剤の輸送適性及び／又は活性剤の濃度が前記振動活性剤の振動に応答して変性される種間で変化する粘度エンハンサーを含み；ｄ）前記供給システムが、前記振動反応の振動に応答して増強形（供給促進形）と非増強形（非供給促進形）との間で変化し、それにより、活性剤の供給が前記振動反応の振動に応答して変性されるような流れエンハンサー又は供給促進剤を任意にさらに含み；そしてｅ）前記供給システムが、ｉ）流れエンハンサー又は供給促進剤、及びii）前記振動反応の振動に応答してエンハンサー／供給促進透過形とエンハンサー／供給促進非透過形との間で変化する、前記活性剤から前記流れエンハンサー又は供給促進剤を分離する分離バリヤーをさらに含む、ことの少なくとも１つの結果である請求の範囲第１項記載の方法。 10．前記粘度エンハンサーが、カルボン酸、スルホン酸、アクリルアミド、ヒドロキシルアミン、ホスホン酸、アミノ酸、ビニルアルコール、及びＮ−ビニル −２−ピロリジノンから成る群から選択されたペンダント基を有するそのモノマー単位の40％を有するそれらのポリマーから成る群から選択されたポリマーである請求の範囲第９項記載の方法。 11．前記粘度エンハンサーが、ポリ（スルホン酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（カルボン酸）、ポリ（ヒドロキシルアミン）、ポリ（ホスホン酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（ビニルアルコール）及びポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）から成る群から選択されたポリマーである請求の範囲第10項記載の方法。 12．前記粘度エンハンサーが、ポリ（メタ）アクリレート、セルロース系誘導体、アルギネート、キトサン、スターチ、ヒアルロン酸、コラーゲン及びポリ（エチレンオキシド）から成る群から選択される請求の範囲第９項記載の方法。 13．前記バリヤー及び前記分離バリヤーが、カルボン酸、スルホン酸、アクリルアミド、ヒドロキシルアミン、ホスホン酸、アミノ酸、ビニルアルコール、及びＮ−ビニル−２−ピロリジノンから成る群から選択されたペンダント基を有するそのモノマー単位の少なくとも40％を有するそれらのポリマーから成る群からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第９項記載の方法。 14．前記バリヤー及び前記分離バリヤーが、ポリ（スルホン酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（カルボン酸）、ポリ（ヒドロキシルアミン）、ポリ（ホスホン酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（ビニルアルコール）及びポリ（Ｎ−ビニル −２−ピロリジノン）から成るポリマーメンバーの群からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第13項記載の方法。 15．前記バリヤー及び前記分離バリヤーが、ポリ（メタ）アクリレート、セルロース系誘導体、アルギネート、キトサン、スターチ、ヒアルロン酸、コラーゲン及びポリ（エチレンオキシド）から成る群から独立して選択される請求の範囲第９項記載の方法。 16．前記活性剤が、供給可能形及び非供給可能変型で存在し、そして前記振動反応の振動の間に消費され又は生成される１又は複数の化学種との相互作用の結果として前記供給可能形と非供給可能変型との間で変化し、ここで前記のような相互作用はpHの変化以外である請求の範囲第１項記載の方法。 17．活性剤の供給の受動的な時間又は定期的調節のための活性剤供給装置であって、ａ）前記装置から供給されるべき活性剤である第１種、又は前記第１種中に現場変性されるべき第２種；ｂ）前記振動反応が所望まで開始されないような振動反応のいくつかの又はすべての初期反応体；及びｃ）前記装置内の前記振動反応の活性化の前、前記初期反応体の残りから前記初期反応体の少なくとも１つを分離するための手段（前記反応体のすべては、活性化の前、ｂにおいて前記装置内に含まれる場合）、又は活性化の前、前記装置に存在しない前記振動反応の前記初期反応体のいづれかを導入するための手段を含み、それにより前記振動反応が前記初期反応体のすべてを一緒にし、又は活性化条件に前記初期反応体を暴露することによって適切に活性化され得、そして前記第１種の前記供給が前記振動反応の振動に応答して受動的に調節される装置。 18．前記振動反応がpH振動反応である請求の範囲第17項記載の装置。 19．前記pH振動反応が、ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−チオ尿素；ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−チオ硫酸塩；ヨウ素酸塩−亜硫酸塩−フェロシアン化物；ヨウ素酸塩−ヒドロキシルアミン；過ヨウ素酸塩−ヒドロキシルアミン；過ヨウ素酸塩−チオ亜硫酸塩；過酸化水素−フェロシアン化物；過酸化水素−チオ硫酸塩−銅（II）；過酸化水素−亜硫酸水素塩−チオ硫酸塩；ペルオキソジスルフェート−チオ硫酸塩−銅（II）；亜臭素酸塩−ヨウ素酸塩；臭素酸塩−亜硫酸塩−フェロシアン化物；臭素酸塩−亜硫酸塩−チオ硫酸塩；及びマンガン（II）−過ヨウ素酸塩から成る群から選択される請求の範囲第18項記載の装置。 20．前記活性剤が、医薬用活性剤、化粧用活性剤及び農業用活性剤から成る群から選択される請求の範囲第17項記載の装置。 21．前記医薬用活性剤がぜん息鎮静薬、抗不整脈薬、抗癌剤、抗−AIDS薬剤、抗パーキンソン氏病薬物、抗狭心症剤、アルツハイマー及び発作用薬物、ソマトメジン、抗ウィルス剤、アンチセンスペプチド、抗潰瘍薬物、PMS治療薬、鎮痛薬、エンドクリン／生殖治療薬、避妊薬、一般的なホルモン置換治療薬、発作治療薬、抗生物質、免疫化、嗜癖処置、抗不安薬、抗感作薬物、抗刺激剤、及び抗炎症剤から選択される請求の範囲第17項記載の装置。 22．前記医薬用活性剤が、LHRH，PTH、PTHフラグメント、PTH類似体、ソマチスタチン、ソマチスタチン類似体、メラトニン、インスリン、IGF-I、ニコチン、ニトロソ尿素、抗不整脈薬、胃酸インヒビター、硝酸塩、β−ブロッカー、プロゲステロン及びアルダクトンから選択される請求の範囲第21項記載の装置。 23．前記活性剤がフェロモン、除草剤、殺昆虫剤、成長調節剤から選択された農業用活性剤である請求の範囲第17項記載の装置。 24．錠剤、カプセル、移植物、含浸された包帯、及び経皮用物から成る群から選択され、前記活性剤供給システムが、前記振動反応の活性化が所望されるまで、前記振動反応の初期反応体を分離して維持するための手段をさらに含む請求の範囲第17項記載の装置。 25．前記振動反応に対する前記活性剤供給感受性が、ａ）前記活性剤が前記振動反応の振動に応答して供給可能種及びそれよりも有意に低い供給可能種又は非供給可能種を変え；ｂ）前記供給システムが前記振動反応の振動に応答して活性剤透過性又は開放性形とそれよりも実質的に低い透過性又は開放性形との間で変化する、前記活性剤供給に対するバリヤーをさらに含み；ｃ）前記供給システムが前記振動反応の振動に応答して多かれ少なかれ可溶性、膨潤性、又は粘性であり、それにより前記活性剤の溶解のための利用できる溶媒が相応して変更され、その結果、前記活性剤の輸送適性及び／又は活性剤の濃度が前記振動活性剤の振動に応答して変性される種間で変化する粘度エンハンサーを含み；ｄ）前記供給システムが、前記振動反応の振動に応答して増強形（供給促進形）と非増強形（非供給促進形）との間で変化し、それにより、活性剤の供給が前記振動反応の振動に応答して変性されるような流れエンハンサー又は供給促進剤を任意にさらに含み；そしてｅ）前記供給システムが、ｉ）流れエンハンサー又は供給促進剤、及びii）前記振動反応の振動に応答してエンハンサー／供給促進透過形とエンハンサー／供給促進非透過形との間で変化する、前記活性剤から前記流れエンハンサー又は供給促進剤を分離する分離バリヤーをさらに含む、ことの少なくとも１つの結果である請求の範囲第17項記載の装置。 26．前記粘度エンハンサーが、カルボン酸、スルホン酸、アクリルアミド、ヒドロキシルアミン、ホスホン酸、アミノ酸、ビニルアルコール、及びＮ−ビニル −２−ピロリジノンから成る群から選択されたペンダント基を有するそのモノマー単位の40％を有するそれらのポリマーから成る群から選択されたポリマーである請求の範囲第25項記載の装置。 27．前記粘度エンハンサーが、ポリ（スルホン酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（カルボン酸）、ポリ（ヒドロキシルアミン）、ポリ（ホスホン酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（ビニルアルコール）及びポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）から成る群から選択されたポリマーである請求の範囲第26項記載の装置。 28．前記粘度エンハンサーが、ポリ（メタ）アクリレート、セルロース系誘導体、アルギネート、キトサン、スターチ、ヒアルロン酸、コラーゲン及びポリ（エチレンオキシド）から成る群から選択される請求の範囲第25項記載の装置。 29．前記バリヤー及び前記分離バリヤーが、カルボン酸、スルホン酸、アクリルアミド、ヒドロキシルアミン、ホスホン酸、アミノ酸、ビニルアルコール、及びＮ−ビニル−２−ピロリジノンから成る群から選択されたペンダント基を有するそのモノマー単位の少なくとも40％を有するそれらのポリマーから成る群からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第25項記載の装置。 30．前記バリヤー及び前記分離バリヤーが、ポリ（スルホン酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（カルボン酸）、ポリ（ヒドロキシルアミン）、ポリ（ホスホン酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（ビニルアルコール）及びポリ（Ｎ−ビニル −２−ピロリジノン）から成るポリマーメンバーの群からそれぞれ独立して選択される請求の範囲第29項記載の装置。 31．前記バリヤー及び前記分離バリヤーが、ポリ（メタ）アクリレート、セルロース系誘導体、アルギネート、キトサン、スターチ、ヒアルロン酸、コラーゲン及びポリ（エチレンオキシド）から成る群から独立して選択される請求の範囲第25項記載の装置。 32．前記活性剤が、供給可能形及び非供給可能変型で存在し、そして前記振動反応の振動の間に消費され又は生成される１又は複数の化学種との相互作用の結果として前記供給可能形と非供給可能変型との間で変化し、ここで前記のような相互作用はpHの変化以外である請求の範囲第17項記載の装置。 33．ａ）それが接触する装置の成分に対して不透過性である支持層又はラミネート；ｂ）活性剤が移動すべきである膜又はマトリックス層；ｃ）開始された直後に、振動反応が起こり得る振動反応領域；ｄ）必要な振動反応の反応体；及びｅ）経皮的に適切な接着剤層を含んで成る、活性剤の供給を調節するために振動反応と共に使用するための経皮用装置である請求の範囲第17〜32のいづれか１項記載の装置。 34．前記振動反応の反応体の少なくとも１種が前記装置の使用者又は管理者により添加される請求の範囲第33項記載の装置。 35．前記振動反応の反応体のすべてが前記装置内に存在するが、しかし前記反応体のうちの少なくとも２種が前記振動反応の発生を阻止するために分離手段により物理的に分離され、前記装置が前記振動反応の開始を可能にするために前記装置の使用者又は管理者の処置により前記物理的分離を変性するための手段をさらに含む請求の範囲第33項記載の装置。